Онкаспар раствор для инъекций 3750 МЕ / 5 мл флакон 5 мл

состав

Действующее вещество: пегаспаргаза*.

добавки:

Раствор для инъекций: Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatriihosphas anhydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Порошок для приготовления раствора для инъекций: Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloricum.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Раствор для инъекций (в/в, в/м)

Один флакон с 5 мл раствора для инъекций содержит 3750 МЕ пегаспаргазы (750 ед/мл)

Порошок для приготовления раствора для инъекций (в/в, в/м)

Один флакон порошка для раствора для инъекций содержит 3750 ед. пегаспаргазы. После восстановления 1 мл раствора содержит 750 ед. Пегаспаргазы (750 ед. / мл).

* Действующее вещество представляет собой ковалентный конъюгат L-аспарагиназы, полученной из Escherichia coli с монометоксиполиэтиленгликолем

* Одна единица определяется как количество фермента, необходимое для высвобождения 1 мкмоль аммиака в минуту при рН 7,3 и 37°С.

Сила лекарственного средства не должна сравниваться с таковой других пегилированных или непегилированных белков того же класса лекарственных средств.

Показания к применению / Применение

Онкаспар показан как часть комбинированной противоопухолевой терапии при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ).

Дозировка / Применение

Онкаспар рекомендуется назначать и назначать только врачам и другим медицинским работникам, которые знакомы с использованием противоопухолевых препаратов. Его следует применять только в больнице, где имеется соответствующее реанимационное оборудование.

Онкаспар обычно используется как часть протокола комбинированной химиотерапии вместе с другими противоопухолевыми средствами (см. Также раздел « Взаимодействия» ).

Онкаспар можно вводить либо внутримышечно, либо внутривенно.

Онкаспар следует вводить с интервалом не менее 14 дней (см. Также « Клиническая эффективность» ).

дозировка

Пациенты до 21 года

Рекомендуемая доза для пациентов с площадью поверхности тела ≥0,6 м 2 и возрастом ≤21 года составляет 2500 Е пегаспаргазы (что соответствует 3,3 мл Онкаспара) / м² площади поверхности тела каждые 14 дней.

Взрослые пациенты> 21 года

Если иное не предусмотрено, то рекомендуемая доза для взрослых в возрасте> 21 лет в 2000 I / м 2 каждые 14 дней.

Особые группы пациентов

дети

Дети с площадью поверхности тела <0,6 м² должны получать 82,5 Е пегаспаргазы (что соответствует 0,1 мл Онкаспара) / кг массы тела каждые 14 дней.

почечная недостаточность

Пегаспаргаза является высокомолекулярным белком и не выводится через почки. Нет необходимости менять дозу Онкаспара у пациентов с почечной недостаточностью.

печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью изменение дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Имеются ограниченные данные об использовании у пациентов старше 65 лет.

Тип приложения

Предпочтительным способом использования для меньших количеств Oncaspar является внутримышечная инъекция. Когда онкаспар вводится внутримышечно, объем, вводимый в одной точке, не должен превышать 2 мл у детей и подростков и 3 мл у взрослых. Если необходимо ввести больший объем, дозу следует распределить по нескольким участкам инъекции.

Внутривенная инфузия Онкаспара обычно происходит в течение 1-2 часов в 100 мл физиологического раствора (9 мг / мл или 0,9%) или 5% раствора глюкозы вместе с уже запущенной инфузией.

Никакие другие лекарства не следует вводить в одну и ту же внутривенную линию во время приема Онкаспара.

Лечение может контролироваться с использованием минимальной сывороточной активности аспарагиназы, определенной до следующего введения пегаспаргазы. Если значения активности аспарагиназы не достигают целевого значения, можно рассмотреть возможность перехода на другой препарат аспарагиназы (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Инструкции по разведению и разбавлению Онкаспара перед использованием см. в разделе «Другая информация».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пегаспаргазе или любому другому ингредиенту Онкаспара.

Тяжелая печеночная недостаточность (билирубин > в 3 раза превышает верхнюю границу нормального диапазона (OGN); трансаминазы> в 10 раз превышают OGN).

Предыдущая история тяжелого тромбоза с терапией L-аспарагиназой.

История панкреатита, включая панкреатит, связанный с предшествующей терапией L-аспарагиназой (см. «Предупреждения и меры предосторожности» ).

Тяжелые геморрагические явления с предшествующей историей терапии L-аспарагиназой (см. «Предупреждения и меры предосторожности» ).

Предупреждения и меры предосторожности

Чтобы исключить быстрое снижение активности аспарагиназы, можно определить степень активности аспарагиназы в сыворотке или плазме.

Антитела против аспарагиназы могут быть связаны с низкой активностью аспарагиназы из-за потенциально нейтрализующего действия этих антител. В таких случаях следует рассмотреть возможность перехода на другой препарат аспарагиназы.

Реакции гиперчувствительности к pegaspargase, включая опасную для жизни анафилаксию, могут возникнуть во время терапии. Обычная мера предосторожности должна состоять в том, чтобы контролировать пациентов через один час после введения с помощью реанимационного оборудования и других средств, необходимых для лечения анафилаксии (адреналин, кислород, внутривенные стероиды и т.д.). Онкаспар следует прекратить у пациентов с тяжелыми аллергическими реакциями (см. Разделы «Противопоказания» и «Нежелательные эффекты» ). В зависимости от тяжести симптомов, введение антигистаминных препаратов, кортикостероидов и вазопрессоров указывается в качестве контрмеры.

Тяжелые тромботические явления, включая тромбоз сагиттального синуса, могут наблюдаться у пациентов, получающих Онкаспар. Применение Онкаспара следует прекратить у пациентов с тяжелыми тромботическими явлениями.

Пациенты, получающие пегаспаргазу, могут испытывать увеличение протромбинового времени (PT), увеличение частичного времени тромбопластина (PTT) и гипофибриногенемию. Параметры коагуляции следует контролировать в начале терапии и регулярно во время и после терапии, особенно если одновременно используются другие лекарственные средства с антикоагулянтными свойствами, такие как ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты (см. «Взаимодействия» ).

Необходим регулярный мониторинг профиля коагуляции. Фибриноген можно рассматривать как параметр про и антикоагулянтной системы. В случае значительного снижения дефицита фибриногена или антитромбина III (ATIII) следует рассмотреть возможность целенаправленной замены (например, свежезамороженной плазмы).

Онкаспар может обладать иммунодепрессивной активностью. Таким образом, существует вероятность того, что использование этого лекарства может способствовать инфекции у пациентов.

Комбинированная терапия, которая включает Онкаспар, может сопровождаться тяжелой печеночной токсичностью и токсичностью центральной нервной системы. Онкаспар может привести к дисфункции ЦНС, которая может проявляться как судороги и реже спутанность сознания и сонливость (легкое нарушение сознания). Обратимый синдром задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) встречается редко. В очень редких случаях было зарегистрировано легкое дрожание пальцев.

Следует соблюдать осторожность при назначении Онкаспара в сочетании с другими гепатотоксическими средствами, особенно если печень уже существует. В этом случае пациенты должны быть проверены на предмет нарушения функции печени.

Если возникают симптомы гипераммонемии (например, тошнота, рвота, вялость, раздражительность), следует тщательно контролировать уровень аммиака.

Почечные и мочевые расстройства

В редких случаях во время лечения L-аспарагиназой может развиться острая почечная недостаточность.

Безопасность и эффективность у пациентов с положительной хромосомой Филадельфии не установлена. Если рассматривается комбинация терапии иматинибом и аспарагиназой, следует подумать о возможном повышенном риске токсичности для печени, прежде чем принять решение об использовании Онкаспара в этой группе пациентов.

Снижение количества циркулирующих лимфобластов часто довольно выражено; В первые дни после начала терапии часто наблюдаются нормальные или слишком низкие значения лейкоцитов. Это может сопровождаться заметным увеличением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Возможно развитие нефропатии мочевой кислоты. В качестве контроля терапевтического эффекта следует тщательно контролировать концентрации клеток крови (уровень периферической крови) и костного мозга пациента.

Есть сообщения о панкреатите как о побочном эффекте. Пациентов следует информировать о характерных симптомах панкреатита, которые, если их не лечить, могут привести к летальному исходу: постоянные боли в животе, которые могут быть сильными и могут распространяться в спину. Если подозревается панкреатит, онкаспар должен быть прекращен, а если подозрение подтверждено, лечение онкаспаром не следует возобновлять. Следовательно, подходящие обследования (например, УЗИ) должны проводиться в течение четырех месяцев после завершения терапии Онкаспаром. Поскольку точный патогенез неизвестен, можно рекомендовать только поддерживающие меры. Нарушения экзокринной функции поджелудочной железы могут привести к диарее.

Определение сывороточной амилазы должно проводиться часто для выявления ранних признаков панкреатита.

Фатальный геморрагический или некротический панкреатит был зарегистрирован в единичных случаях. Уровни сахара в крови и моче должны контролироваться на предмет любого увеличения во время лечения Онкаспаром.

Безопасная не оральная контрацепция должна быть обеспечена во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после отмены Онкаспара. Поскольку нельзя исключать возможность косвенного взаимодействия между оральными контрацептивами и пегаспаргазой, оральные контрацептивы не считаются приемлемым методом контрацепции в такой клинической ситуации (см. Разделы « Взаимодействия» и « Беременность / Лактация» ).

Гипергликемия может возникнуть во время терапии. Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная гипергликемия были описаны. Они обычно отвечают на введение экзогенного инсулина.

Это лекарство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, поэтому оно практически не содержит натрия.

взаимодействия

Снижение сывороточного белка с помощью пегаспаргазы может увеличить токсичность других препаратов на основе белка.

Кроме того, ингибируя синтез белка и деление клеток, пегаспаргаза может нарушать механизм действия других веществ, таких как метотрексат, которые требуют деления клеток для развития их эффекта.

Метотрексат и цитарабин могут мешать по-разному: предварительное введение этих веществ может синергетически усилить действие Онкаспара. Если эти вещества вводить последовательно, действие пегаспаргазы можно ослабить антагонистически.

Пегаспаргаза может нарушать ферментативный обмен других лекарств, особенно в печени.

Использование Oncaspar может вызвать колебания факторов свертывания. Это может способствовать кровотечению и / или тромбозу. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении антикоагулянтов, таких как кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота или нестероидные противовоспалительные препараты.

При одновременном введении глюкокортикоидов (например, преднизона) и пегаспаргазы изменения параметров коагуляции (например, снижение дефицита фибриногена и антитромбина III (ATIII)) могут происходить в большей степени.

Немедленное или одновременное лечение винкристином может повысить токсичность пегаспаргазы и повысить риск развития анафилактических реакций. По этой причине винкристин следует назначать своевременно до введения Онкаспара, чтобы снизить токсичность до минимума.

Косвенное взаимодействие между пегаспаргазой и оральными контрацептивами не может быть исключено из-за токсичности пегаспаргазы для печени и, как следствие, возможного нарушения печеночного клиренса оральных контрацептивов. Из-за риска увеличения воздействия оральных контрацептивов комбинация Онкаспара и оральной контрацепции не рекомендуется. Вместо этого женщины детородного возраста должны выбрать другую форму контрацепции (см. Разделы «Предупреждения и меры предосторожности» и « Беременность / лактация» ).

Из-за иммуносупрессивного эффекта Онкаспара и наличия основного заболевания, а также комбинированной химиотерапии одновременная вакцинация живыми вакцинами увеличивает риск серьезных инфекций (см. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности» ). Следовательно, вакцинация живыми вакцинами не должна проводиться ранее, чем через 3 месяца после окончания всего курса лечения против лейкемии.

Беременность / Грудное вскармливание

Женщины детородного потенциала / контрацепция у мужчин и женщин

Мужчины и женщины должны использовать безопасный метод контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после прекращения приема онкаспара. Поскольку косвенное взаимодействие между компонентами орального контрацептива и пегаспаргазы не может быть исключено, оральные контрацептивы не считаются достаточно безопасными в такой клинической ситуации. Вместо этого женщины детородного возраста должны выбрать другую форму контрацепции (см. Разделы «Предупреждения и меры предосторожности» и « Взаимодействие» ).

беременность

До настоящего времени существует ограниченный опыт применения L-аспарагиназы и отсутствует опыт применения онкаспара у беременных. Не были проведены исследования на животных репродукции с пегаспаргазой, но исследования на животных с L-аспарагиназой показали тератогенность (см. Раздел « Доклинические данные» ). По этой причине и в связи с фармакологическими свойствами Онкаспар не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо.

лактация

Неизвестно, из организма ли Онкаспар в материнском молоке. Из-за фармакологических свойств нельзя исключать риск для новорожденных / детей, находящихся на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить лечение, сопоставляя преимущества грудного вскармливания для ребенка и преимущества лечения для матери.

фертильность

Никаких исследований влияния пегаспаргазы на фертильность не проводилось.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Oncaspar может изменить вашу способность реагировать и, таким образом, оказать большое влияние на вашу способность управлять автомобилем и пользоваться машинами.

Пациентам следует рекомендовать не водить и не использовать машины во время введения Онкаспара, если они испытывают замешательство, сонливость или другие побочные эффекты, которые могут повлиять на их способность управлять автомобилем и пользоваться машинами.

Неблагоприятные эффекты

Краткое описание профиля безопасности

Побочные эффекты, описанные в этом разделе, состоят из сочетания побочных эффектов у ВСЕХ пациентов из клинических испытаний и постмаркетингового опыта Oncaspar.

Анализ безопасности проводился с учетом побочных эффектов лекарств в клинических исследованиях 1 [CCG-1962] и 2 [AALL07P4] (см. Раздел « Свойства / эффекты» ). Кроме того, были рассмотрены постмаркетинговые отчеты Oncaspar, включая спонтанные отчеты и серьезные побочные эффекты в клинических испытаниях.

В целом, наиболее частым нежелательным явлением, о котором сообщалось как о степени ХТК 2 или выше, была гиперчувствительность ≥20%, включая анафилактическую реакцию, фебрильную нейтропению, анемию, гипергликемию, снижение количества тромбоцитов, снижение количества нейтрофилов и повышение билирубина в крови.

Нежелательные эффекты и их частота перечислены в списке ниже.

Частота была определена с использованием следующих критериев: очень часто (≥10%), часто (от ≥1% до <10%), редко (от ≥0.1% до <1%), редко (от ≥0.01% до <0.1%) очень редко (<0,01%), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной группы побочные эффекты даны в соответствии с уменьшением серьезности.

Инфекции и заражения

Очень часто: сепсис (15,7%).

Расстройства крови и лимфатической системы

Очень часто: фебрильная нейтропения (39,2%), анемия (23,5%).

Расстройства иммунной системы

Очень часто: анафилактические реакции (19,6%).

Общие: гиперчувствительность (включая крапивницу, сыпь).

Эндокринные расстройства

Очень часто : гипергликемия (45,1%).

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: гипонатриемия (13,7%) , гиперкальциемия (11,8%).

Распространенные : гипокалиемия, дегидратация, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия.

Расстройства нервной системы

Очень часто: периферическая моторная невропатия (19,6%).

Общие: судороги, обмороки.

сосудистое заболевание

Общие: гипертония, тромбоз.

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Очень часто: гипоксия (11,8%)

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Очень часто: боль в животе (11,8%).

Общие: рвота, панкреатит, стоматит, диарея.

Заболевания скелетных мышц, соединительной ткани и костей

Общее : боль.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Изменения параметров печени очень распространены. Часто наблюдается дозозависимое увеличение сывороточных трансаминаз и сывороточного билирубина.

Жирная печень встречается очень часто. В редких случаях могут возникнуть холестаз, желтуха и некроз клеток печени, а также печеночная недостаточность со смертельным исходом.

Нарушение синтеза белка может привести к снижению сывороточных белков. Сывороточный альбумин уменьшается с дозой, независимой от лечения у большинства пациентов.

передозировка

Поступали сообщения об отдельных случаях передозировки Онкаспара в результате случайного применения. После передозировки наблюдается повышение уровня ферментов печени, сыпь и гипербилирубинемия. Специального фармакологического лечения передозировки не существует. В случае передозировки, пациенты должны быть тщательно проверены на наличие признаков и симптомов побочных эффектов, которые являются соответственно симптоматическими или поддерживающими.

Свойства / Действие

Код ATC: L01XX24

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства и иммуномодуляторы, другие противоопухолевые средства

Механизм действия

Механизм действия L-аспарагиназы заключается в ферментативном расщеплении аминокислоты L-аспарагина на аспарагиновую кислоту и аммиак. Дефицит L-аспарагина в сыворотке крови приводит к ингибированию синтеза белка, синтеза ДНК и РНК, особенно в лейкозных клетках, которые не способны синтезировать сам L-аспарагин, что приводит к апоптозу.

Напротив, нормальные клетки способны синтезировать L-аспарагин и меньше подвержены быстрому изъятию во время лечения ферментом L-аспарагиназой. Пегилирование не влияет на ферментативные свойства L-аспарагиназы, но влияет на фармакокинетику и иммуногенность фермента.

Фармакодинамические эффекты

Противолейкозный эффект L-аспарагиназы связан с постоянным истощением L-аспарагина.

В исследовании 1 оценивалась фармакодинамика у 57 недавно диагностированных педиатрических пациентов со стандартным риском ОЛЛ, которые получали три дозы Онкаспара (2500 единиц / м 2 ) внутримышечно, по одной в фазе индукции и во время двух фаз лечения с поздней интенсификацией. Фармакодинамическую активность оценивали с использованием серийных измерений аспарагина в сыворотке (n = 57) и спинномозговой жидкости (CSF) (n = 50).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность Онкаспара оценивали с использованием двух клинических исследований с использованием раствора Онкаспар для инъекций в качестве лечения первой линии для ALL: исследование 1 с пациентами со стандартным риском ALL и исследование 2 с пациентами с высоким риском ALL.

Эффективность Онкаспара при ОЛЛ у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным заболеванием и историей клинических аллергических реакций на нативную L-аспарагиназу E.coli была основана на пуле из 94 пациентов из 6 открытых исследований [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 и ASP-001C / 003C].

Первая линия (ВСЕ пациенты не гиперчувствительны к нативной L-аспарагиназе кишечной палочки)

Безопасность и эффективность Онкаспара оценивались в открытом многоцентровом рандомизированном активно контролируемом исследовании (исследование 1). В этом исследовании 118 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 9 лет с ранее не леченным стандартным риском ОЛЛ были рандомизированы в рамках комбинированной терапии 1: 1 в Онкаспаре или нативной L-аспарагиназе Е. coli. Онкаспар вводили внутримышечно в 3-й день 4-недельной фазы индукции и в 3-й день каждой из двух 8-недельных фаз с поздним усилением в дозе 2500 единиц / м 2 . Родной кишечной палочки -L аспарагиназа была в три раза в неделю в общей сложности 9 раз в общей сложности 6 раз / м во время фазы индукции и в течение каждой фазы с усиления позже в дозе 6000 единиц 2 вводить внутримышечно.

Определение эффективности было основано главным образом на обнаружении аналогичного истощения аспарагина (степени и продолжительности) в руках под Oncaspar и нативной E.coli -L-аспарагиназой. Целью, указанной в плане тестирования, было снижение содержания аспарагина до уровня сыворотки ≤1 мкМ. Доля пациентов с этим обнищанием в двух группах исследования была одинаковой на трех этапах лечения в моменты времени, указанные в плане тестирования.

На всех этапах лечения уровень сыворотки аспарагина снижался в течение 4 дней после первой дозы фазы аспарагиназы и оставался низким как в группе Oncaspar, так и в группе, получавшей нативную L-аспарагиназу E.coli, в течение приблизительно 3 недель.

Выживаемость без событий (EFS) через 3, 5 и 7 лет (95% ДИ) для группы Онкаспар по сравнению с группой нативной L-аспарагиназы E.coli составила 83% (73, 93) против 79% (68, 90), 78% (67, 88) против 73% (61, 85) и 75% (63, 87) против 66% (52, 80).

Наиболее распространенными побочными эффектами в исследовании 1 были инфекции, включая две опасные для жизни инфекции (по 1 пациенту в каждой руке). В целом, частота и тип побочных эффектов в 3 или 4 степени были одинаковыми в двух группах лечения. Два пациента в группе Oncaspar показали аллергические реакции во время первой отсроченной интенсификации (DI) DI # 1 (аллергические реакции с тяжестью 1 и крапивницей с тяжестью 3).

Пилотное исследование было проведено с недавно диагностированными пациентами в возрасте от 1 до 30 лет с В-предшественником ОЛ с характеристиками высокого риска (Исследование 2). В этом контролируемом рандомизированном исследовании Онкаспар использовался с другим пегилированным аспарагиназным продуктом в сочетании с полихимиотерапией с множественными цитостатиками в качестве лечения первой линии. Критериями лейкоцитов были: а) возраст 1 - 10 лет: лейкоциты ≥50 000 / мкл; б) возраст 10 - 30 лет: все лейкоциты; в) предыдущая стероидная терапия: все лейкоциты. Пациенты с предыдущей цитотоксической химиотерапией, за исключением стероидов и интратекального цитарабина, не подходили. Всего 166 пациентов были включены в это исследование; 54 пациента были включены в группу лечения при 2500 ед / м2 Онкаспаром и 111 пациентов были рандомизированы в группу с другим пегилированным аспарагиназным продуктом. Онкаспар вводили в фазе индукции, фазе консолидации, DI и в фазах поддерживающей терапии в дозе 2500 единиц / м 2 пациентам с ОЛЛ высокого риска при интенсивной терапии Берлин-Франкфурт-Мюнстер. Через три года EFS и общая выживаемость (общая выживаемость, OS) в группе лечения Oncaspar составили 85,1% [95% CI: 72 92%] и 92,4% [95% CI: 81 97%]. В целом, частота гиперчувствительности любой степени тяжести составила 9,8% в группе Онкаспара, 19,6% анафилактических реакций и 5,9% панкреатита. Частота 3-й степени или выше фебрильной нейтропении составила 37,9%.

ВСЕ пациенты с гиперчувствительностью к нативной L-аспарагиназе кишечной палочки

Онкаспар изучался в шести открытых исследованиях у пациентов с рецидивирующими / рефрактерными гематологическими нарушениями. В этих исследованиях онкаспар лечил в общей сложности 94 пациента с диагнозом ОЛЛ и историей клинических аллергических реакций на нативную L-аспарагиназу E.coli. Один пациент получал Онкаспар в дозах 250 и 500 ед / м 2 внутривенно. Остальные пациенты получали 2000 или 2500 ед / м2 вводится внутримышечно или внутривенно. Пациенты получали Онкаспар в качестве единственного активного ингредиента или в сочетании с полихимиотерапией. В целом, на основе анализа пяти исследований с общим количеством 65 пациентов с ОЛЛ и использованием самого высокого показателя терапевтического ответа на протяжении всего исследования, полный ответ у 30 пациентов (46%), частичный ответ у 7 пациентов (11%) и один Гематологическое улучшение наблюдалось у 1 пациента (2%). Во втором исследовании с участием 29 пациентов с ОЛЛ с Онкаспаром была оценена реакция 11 пациентов в фазе индукции. Полная ремиссия (27%) была достигнута у 3 из этих пациентов, частичная ремиссия у 9 пациентов (9%), улучшение гематологических показателей у 1 пациента (9%) и терапевтическая эффективность у 2 пациентов (18%). Терапевтическая эффективность определялась как клиническое улучшение, которое не соответствовало критериям других благоприятных исходов. Девятнадцать пациентов были оценены во время поддерживающей фазы, 17 пациентов достигли полной ремиссии (89%) и 1 пациент показал терапевтическую эффективность (5%).

Фармакокинетика

Фармакокинетические оценки Онкаспара основаны на ферментном тесте для определения активности аспарагиназы.

У взрослых с лейкемией начальная активность фермента после внутривенного введения Онкаспара была пропорциональна дозе. Период полувыведения из плазмы составлял от 1 до 6 дней; это казалось незатронутым дозировкой.

Оно также не зависело от возраста, пола, площади поверхности тела, функции почек и печени, диагностики и тяжести заболевания. Однако конечный период полувыведения был короче у пациентов с аллергией, чем у неаллергических пациентов, и может быть уменьшен из-за образования высоких концентраций антител против лекарственного средства.

Объем распределения находился в пределах предполагаемого объема плазмы. После часа внутривенной инфузии активность аспарагиназы наблюдалась в течение, по меньшей мере, 15 дней после первой обработки Онкаспаром.

Пациенты с недавно диагностированным ОЛЛ получали однократную внутримышечную инъекцию Онкаспара (2500 Ед / м 2 поверхности тела) или нативной аспарагиназы из Е.coli (25 000 Ед / м 2 поверхности тела) или из Эрвинии (25 000 Ед / м 2 поверхности тела). Период полувыведения из плазмы Онкаспара был статистически значимо более длинным (5,7 дня), чем период полувыведения из плазмы нативных аспарагиназ из E.coli (1,3 дня) и Эрвинии (0,65 дня). Немедленная гибель лейкозных клеток in vivo , определенная с помощью флуоресценции родамина, была одинаковой для трех препаратов L-аспарагиназы.

ВСЕ пациенты с множественными рецидивами получали лечение Онкаспаром или нативной аспарагиназой E.coli в рамках индукционной терапии. Онкаспар вводили внутримышечно в дозе 2500 Ед / м 2 площади поверхности тела в день 1 и день 15 индукции. Средний период полувыведения из плазмы Онкаспара составлял 8 дней у неаллергических пациентов (AUC 10,35 Ед / мл / день) и 2,7 дня у пациентов с аллергией (AUC 3,52 ЕД / мл / день).

Пегаспаргаза является высокомолекулярным белком и не выводится через почки. Изменения фармакокинетики Онкаспара не ожидается у пациентов с почечной недостаточностью.

Поскольку протеолитические ферменты для метаболизма Онкаспара находятся повсюду в ткани, точная роль печени неизвестна: однако снижение функции печени вряд ли приведет к клинически значимым проблемам с Онкаспаром.

Нет данных об использовании у пожилых людей.

Доклинические данные

Острая токсичность

Пегаспаргаза хорошо переносилась крысами и собаками, получавшими разовые дозы до 500 ед / кг внутривенно.

Повторная токсичность дозы

Четырехнедельное исследование на крысах с дозой пегаспаргазы 400 Ед / кг / день внутрибрюшинно показало снижение потребления пищи и массы тела по сравнению с контрольной группой.

Трехмесячное исследование пегаспаргазы в дозах до 500 ед / кг внутрибрюшинно или внутримышечно у мышей показало незначительные гепатоцеллюлярные изменения только в самой высокой внутрибрюшинной дозе.

Временное снижение прироста массы тела и небольшое временное уменьшение общего количества лейкоцитов наблюдались у собак, получавших 1200 ед / кг пегаспаргазы в неделю в течение 2 недель. Кроме того, повышенная сывороточная глутамат-пируваттрансаминазная активность наблюдалась у каждой четвертой собаки.

иммуногенность

В 12-недельном исследовании на мышах, которым вводили пегаспаргазу внутримышечно или внутрибрюшинно в дозе 10,5 ед / мышь в неделю, иммуногенная реакция не обнаружена.

репродуктивная токсичность

Не было проведено исследований репродуктивной токсичности с пегаспаргазой.

Исследования эмбриотоксичности с L-аспарагиназой показали наличие тератогенного потенциала у крыс, получавших лечение в период с 6 по 15 день беременности, при этом значение NOEL для тератогенных эффектов составляло 300 ед / кг внутривенно. У кроликов внутривенные дозы 50 или 100 ед / кг вызывали жизнеспособные плоды с врожденными пороками развития на 8 и 9 день беременности: значение NOEL не определялось. Множественные пороки развития и эмбриональные эффекты наблюдались при уровнях терапевтической дозы. Исследования влияния на фертильность и пери-постнатальное развитие не проводились.

Канцерогенность, мутагенность

Долгосрочные исследования канцерогенности не были проведены с pegaspargase.

В тесте Эймса со штаммами Salmonella typhimurium пегаспаргаза не была мутагенной.

Другие уведомления

несовместимость

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме перечисленных ниже.

Раствор может быть разбавлен 5% раствором для инъекций глюкозы или 9 мг / мл (0,9%) раствора для инъекций хлорида натрия перед внутривенной инъекцией.

долговечность

Лекарственное средство следует применять только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Специальные инструкции по хранению

Хранить в холодильнике (2–8 ° C).

Не замерзай.

Не используйте, если раствор мутный или образовался осадок.

Не трясите.

Онкаспар предназначен только для одноразового использования. Любые неиспользованные препараты или отходы должны быть утилизированы в соответствии с национальными требованиями.

Восстановленное решение

Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре ниже 25 ° C. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно, если только метод восстановления не исключает риск микробного загрязнения. Если оно не используется немедленно, за условия хранения и время готового к применению решения несет ответственность пользователь.

Разбавленный раствор

Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 ° C. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если он не используется сразу, за условия хранения и время готового к применению раствора несет ответственность пользователь, и обычно он не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 ° C, если только раствор / разбавление не контролируется и не проверяется асептические условия.

Инструкции по эксплуатации

Это лекарство может вызвать раздражение при прикосновении. Поэтому решение должно обрабатываться и применяться с особой осторожностью. Избегайте вдыхания паров и контакта с кожей и слизистыми оболочками, особенно с глазами. В случае контакта промыть большим количеством воды не менее 15 минут.

Инструкции по эксплуатации

1. Сотрудники должны быть обучены обращению и передаче лекарств (беременные женщины должны быть исключены из работы с этим лекарством).
2. Асептическая процедура должна быть использована.
3. Должны соблюдаться процедуры правильного обращения с противоопухолевыми средствами.
4. При работе с Онкаспаром рекомендуется использовать одноразовые перчатки и защитную одежду.
5. Все административные или чистящие материалы, включая перчатки, следует утилизировать в специальные мешки для мусора для сжигания при высокой температуре.

Порошок для приготовления раствора для инъекций:

восстановление

1. Добавьте всего 5,2 мл воды для инъекций во флакон, используя шприц и иглу 21-го калибра.
2. Аккуратно закрутите флакон, пока порошок не восстановится. Флакон содержит 4050 ед. Пегаспаргазы в виде раствора до 750 ед. / Мл (300 ед. пегапаргазы остаются в ампуле, так что можно вводить 3750 ед. пегаспаргазы).
3. После восстановления раствор должен быть прозрачным, бесцветным и без видимых посторонних частиц. Не используйте, если восстановленный раствор мутный или образовался осадок. Не трясите.

введение

1. Парентеральные препараты должны быть оценены для твердых частиц до введения. Следует использовать только прозрачный бесцветный раствор без видимых посторонних частиц.
2. Администрирование внутривенно или внутримышечно. Раствор следует вводить медленно. При внутримышечной инъекции не следует превышать объем 2 мл у детей и подростков и 3 мл у взрослых.

Для внутривенного введения восстановленный раствор следует разбавить в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора для инъекций глюкозы.

Разбавленный раствор можно вводить в течение 1-2 часов с постоянной инфузией либо изотонического раствора натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствора для инъекций глюкозы. Не вводите другие лекарственные средства через одну и ту же внутривенную линию при введении Онкаспара (см. Раздел «Дозировка / Применение»).

регистрационный номер

66178 (Swissmedic).

66934 (Swissmedic).

держатель разрешения

Servier (Suisse) SA, 1242 Сатиньи.