Фоскавир раствор для инфузий 6 г / 250 мл флакон 250 мл

состав

а) Действующее вещество: фоскарнет натрий гексагидрит.

б) Вспомогательные вещества: гидрохлоридная кислота; вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Инфузионный раствор для внутривенного введения, 1 мл содержит 24 мг (= 80 мкмоль / мл) фоскарнета натрия гексагидрита или 6000 мг / 250 мл (общий объем на контейнер)

Показания / возможные применения

Индукционная терапия и поддерживающая терапия угрожающих глазных заболеваний, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ), у больных СПИДом.

Индукционная терапия (3 x 40 мг / кг / день) у пациентов с ослабленным иммунитетом и клинически или лабораторно подтвержденной ацикловир-резистентной слизисто-кожной инфекцией простого герпеса.

Дозировка / применение

Следующая рекомендация по дозировке относится к взрослым:

Индукционная терапия при ЦМВ-ретините

Фоскавир будет вводиться в виде периодической инфузии в течение примерно 2-3 недель в зависимости от клинического ответа.

Пациентам с нормальной функцией почек назначают лечение Фоскавиром 60 мг / кг массы тела 3 раза в день (2,5 мл Фоскавира / кг массы тела 3 раза) в течение не менее 1 часа с интервалом в 8 часов или 90 мг два раза в день. / кг массы тела Фоскавира (2,75 мл Фоскавира / кг массы тела) в течение не менее 2 часов с интервалом в 12 часов.

Поддерживающая терапия при ЦМВ-ретините

Для поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита инфузию вводят один раз в день после проведения индукционной терапии в течение всего необходимого времени. Дозировка для пациентов с нормальной функцией почек находится в диапазоне 90-120 мг / кг массы тела (3,75-5 мл Фоскавира / кг массы тела) в течение 2 часов. Рекомендуется начальная доза 90 мг / кг массы тела. Доза может быть увеличена до 120 мг / кг массы тела у пациентов, которые показали, что терапия хорошо переносится при дозе 90 мг / кг массы тела. Пациенты, у которых на поддерживающей терапии развивается ретинит, могут снова пройти индукционную терапию. После стабилизации прогрессирования заболевания следует начать поддерживающую терапию Фоскавиром.

Лечение устойчивых к ацикловиру ВПГ инфекций слизистой оболочки

Фоскавир вводят в виде периодической инфузии до полной регенерации эпителия. Обычно это занимает 2-3 недели, но зависит от размера начального поражения. Однако клиническое улучшение должно быть очевидным уже после 1 недели лечения Фоскавиром. Если это не так, терапию следует прекратить.

Пациентам с нормальной функцией почек лечение назначают Фоскавиром 40 мг / кг массы тела 3 раза в день (Фоскавир 1,7 мл / кг массы тела 3 раза) в течение не менее 1 часа с интервалом в 8 часов.

В исследованиях продолжительность лечения была ограничена максимум 6 неделями. После прекращения лечения рецидив наблюдался почти у всех пациентов, хотя и через разные интервалы времени после прекращения лечения (от 1 недели до 3 месяцев).

Приведенные рекомендации по дозировке относятся к пациентам с нормальной функцией почек. Если функция почек нарушена, дозировку необходимо скорректировать в соответствии с функцией почек (см. Таблицы 1-3).

Клиренс креатинина (мл / мин / кг) может быть рассчитан с использованием формулы Кокрофта-Голта (Cockcroft DW, Gault MH: Nephron 16: 31, 1976) исходя из концентрации креатинина в сыворотке (мкмоль / л) следующим образом:

Для женщин применяется поправочный коэффициент 0,85.

Табл.1

Индукционная терапия при ЦМВ-ретините

График дозирования при нарушении функции почек

Табл.2

Поддерживающая терапия при ЦМВ-ретините

График дозирования при нарушении функции почек

Таб.3

Индукционная терапия кожно-слизистой HSV-инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом и штаммами простого герпеса, устойчивых к ацикловиру

График дозирования при нарушении функции почек

Тип настоя

ВНИМАНИЕ: Фоскавир нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции.

Фоскавир предназначен для внутривенной инфузии через центральную или периферическую вену. При инфузии через центральные вены разбавлять раствор для инфузии не нужно. Чтобы снизить риск развития флебита, когда Фоскавир вводится через периферическую вену, раствор необходимо разбавить с 24 мг / мл до 12 мг / мл или менее 5% глюкозой или физиологическим раствором непосредственно перед применением. .

Дети и подростки: безопасность и эффективность фоскарнета у детей и подростков еще не проверены. См. Разделы «Предупреждения и меры предосторожности» и «Доклинические данные».

Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с почечной недостаточностью дозу следует уменьшить в соответствии с уровнем клиренса креатинина, как описано в таблице выше. См. Также раздел «Предупреждения и меры предосторожности».

Противопоказания

Фоскавир не следует применять пациентам с гиперчувствительностью к фоскарнету.

Предупреждения и меры предосторожности

Нет клинического опыта применения Фоскавира у детей и подростков. Поэтому его использование у этой группы пациентов нельзя рекомендовать.

Растворы глюкозы 30% или более, амфотерицин B, ацикловир-Na, ганцикловир, пентамидинизетионат, котримоксазол, ванкомицин-HCl или растворы электролитов, которые содержат двухвалентные катионы, такие как Ca 2+ , Mg 2+ , Zn 2+ и т. Д. не следует использовать для разбавления или одновременной инфузии Фоскавира.

Если не имеется соответствующего опыта, Фоскавир не следует вводить одновременно с другими лекарственными средствами через ту же иглу для инфузии.

Почечная токсичность может быть значительно снижена путем адекватной гидратации. Поэтому рекомендуется давать 0,5 - 1 литр физиологического раствора за 1 час до и во время каждой инфузии Фоскавира.

Пациентам с хорошей комплаентностью можно также назначить соответствующую гидратацию перорально. Однако в этом случае следует тщательно контролировать функцию почек (во время индукционной терапии и во время поддерживающей терапии), а дозу Фоскавира следует скорректировать до уровня клиренса креатинина (см. Таблицы 1-3).

Перед началом терапии необходимо компенсировать клинически выраженный дефицит жидкости с помощью Фоскавира.

Адекватное потребление жидкости должно быть обеспечено всем пациентам на протяжении всего курса терапии.

Фоскавир не рекомендуется пациентам на гемодиализе из-за отсутствия рекомендаций по дозировке.

Фоскавир следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек. Поскольку во время лечения Фоскавиром следует ожидать нарушения функции почек, следует проводить повторные тесты функции почек (сывороточный креатинин) во время лечения (каждые 2 дня во время индукционной терапии и один раз в неделю во время поддерживающей терапии), чтобы дозу можно регулировать в зависимости от функции почек (см. Таблицы 1-3). У всех пациентов должна быть обеспечена адекватная гидратация.

Необходимо тщательно контролировать функцию почек у пациентов, страдающих заболеванием почек или получающих лечение другими нефротоксическими препаратами (см. Раздел «Взаимодействие»).

Особая осторожность требуется при одновременном введении других потенциально нефротоксичных веществ (см. «Взаимодействие»).

Из-за содержания натрия (240 мкмоль (5,5 мг) натрия на мл) следует избегать применения Фоскавира, если организм не переносит инфузию физиологического раствора (например, при кардиомиопатии). Это также следует учитывать пациентам с регулируемым потреблением натрия в рационе.

Фоскарнет образует хелатные комплексы с двухвалентными ионами (например, Ca 2+ ). Следовательно, Фоскавир может привести к резкому снижению ионизированного кальция в сыворотке крови, пропорциональному скорости инфузии с нормальным общим содержанием кальция в сыворотке. Уровень электролитов в сыворотке, особенно кальция и магния, следует измерять до и во время терапии Фоскавиром, чтобы исправить дефицит электролитов.

Фоскавир был связан с увеличением интервала QT на электрокардиограмме.

Во время постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших Фоскавир, очень редко сообщалось о удлинении интервала QT и torsades de pointes. Эти отчеты включают пациентов, у которых определенные факторы риска, электролитические нарушения и сопутствующие лекарства могли быть способствующими факторами.

Пациенты с известным существующим удлинением интервалов сердечной проводимости (особенно QTc), со значительными электролитными нарушениями (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или брадикардией, а также с сердечными заболеваниями, такими как застойная сердечная недостаточность, должны находиться под тщательным наблюдением из-за повышенного риска желудочковой аритмии. Известно, что нарушение электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или брадикардия увеличивает риск проаритмий.

Пациенты должны быть проинструктированы немедленно сообщать о сердечных симптомах.

Фоскавир откладывается в зубах, костях и хрящах. Применение на животных показало, что у более молодых животных отложений было больше. Безопасность Фоскавира и его влияние на развитие скелета у детей не изучались. См. Раздел «Доклинические данные».

В результате снижения ионизированного кальция в сыворотке крови могут возникнуть тетания, судороги или сердечные нарушения.

Фоскавир выводится с мочой в высоких концентрациях и может вызвать значительное раздражение и / или изъязвление половых органов (включая изъязвление полового члена). Рекомендуется тщательно соблюдать личную гигиену, чтобы избежать раздражения или образования язв. Область гениталий также следует очищать после каждого мочеиспускания.

Если пациент жалуется на нарушение чувствительности в руках или ногах или на тошноту, рекомендуется более низкая скорость инфузии.

Прямой контакт Foscarnet с кожей или глазами может вызвать местное раздражение или ощущение жжения. Пораженный участок следует смыть водой. Если показано дополнительное лечение диуретиками, рекомендуются тиазиды. Петлевые диуретики из-за их механизма действия не следует использовать во время терапии Фоскавиром, так как может увеличиться токсичность.

Безопасность и эффективность Фоскавира для лечения других инфекций HSV (например, ретинита, энцефалита), врожденных или неонатальных заболеваний или HSV у пациентов с интактной иммунной системой не изучались.

Поскольку во время терапии Фоскавиром часто возникают желудочно-кишечные кровотечения, у предрасположенных пациентов рекомендуется соблюдать осторожность (см. Раздел «Побочные эффекты»).

Судороги

При лечении Фоскавиром наблюдались церебральные судороги, которые возникают из-за изменений минералов и электролитов, присутствующих в плазме крови. Различные случаи церебральных судорог закончились смертельным исходом. Сообщалось о случаях эпилептического статуса. Почечная недостаточность, низкий уровень общего кальция и ранее существовавшие нарушения ЦНС были определены как факторы риска церебральных судорог.

Поэтому за пациентами необходимо внимательно наблюдать на предмет возникновения таких изменений и их потенциальных последствий. Может потребоваться введение дополнительных минералов и электролитов.

Резистентная к ацикловиру кожно-слизистая инфекция ВПГ

Польза поддерживающей терапии против рецидива ацикловир-резистентной инфекции ВПГ не установлена. Кроме того, повторное использование Фоскавира может привести к развитию резистентности и снижению эффективности. Поэтому в случае рецидива следует еще раз проверить чувствительность изолята вируса на ацикловир и фоскарнет.

Если использование Фоскавира не дает терапевтического ответа или если ответ ухудшается после первоначального ответа, это может быть связано с пониженной восприимчивостью вируса к фоскарнету. Чувствительность изолята вируса следует проверить на фоскарнет и, при необходимости, прекратить лечение Фоскавиром и перейти на другой подходящий препарат.

Взаимодействия

Поскольку функция почек может ухудшиться во время терапии Фоскавиром, комбинация с другими нефротоксическими веществами (например, амфотерицином B, аминогликозидами, пентамидином, циклоспорином A, ацикловиром, метотрексатом и такролимусом) может привести к дополнительным нефротоксическим эффектам. При одновременном приеме циклоспорина А наблюдались случаи острой почечной недостаточности.

Поскольку фоскарнет может снизить уровень ионизированного кальция в сыворотке крови, рекомендуется повышенная осторожность при его сочетании с веществами, влияющими на уровень кальция в сыворотке (например, пентамидином внутривенно). При одновременном применении Фоскавира и пентамидина (в / в) наблюдалось ухудшение функции почек и симптоматическая гипокальциемия (признаки Труссо и Хвостека).

При использовании фоскарнета в сочетании с ритонавиром и / или саквинавиром или индинавиром наблюдались нарушения функции почек.

Нет фармакокинетических взаимодействий или указаний на повышенную миелотоксичность при сочетании с зидовудином (AZT).

Существенных фармакокинетических взаимодействий с диданозином (ddI) или залцитабином (ddC) нет. Ганцикловир и пробенецид не влияют на фармакокинетику фоскарнета.

Фармацевтические взаимодействия (несовместимость инфузий) описаны в разделе «Предупреждения и меры предосторожности».

Беременность / период лактации

Нет данных о влиянии Фоскавира на фертильность. В исследованиях на животных не наблюдалось влияния на фертильность (см. «Доклинические данные»).

Кроме того, контролируемых исследований на беременных женщинах нет. По этой причине применять препарат нельзя.

Женщинам детородного возраста во время лечения следует использовать эффективные средства контрацепции. Мужчины, принимающие Фоскавир, не должны отцовствовать во время лечения и в течение 6 месяцев после него.

Клинических исследований Фоскавира у кормящих женщин не проводилось. Поэтому их не следует лечить с помощью Foscarnet.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Нежелательные эффекты, такие как головокружение и судороги, которые могут возникнуть во время терапии фоскарнетом, могут стать помехой при вождении и использовании машин. Врач рекомендуется посоветовать пациенту индивидуально в зависимости от стадии заболевания и переносимости Фоскавира.

нежелательные эффекты

Большинство пациентов, получавших Фоскавир, страдают тяжелым иммунодефицитом и серьезными вирусными инфекциями.

Физический статус, тяжесть заболевания, другие инфекции и сопутствующие лекарства влияют на профиль побочных эффектов фоскарнета.

Используются следующие частотные характеристики:

Очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), необычно (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко ( <0,01%).

Опыт клинических исследований

Перечисленные здесь нежелательные эффекты и частота основаны на исходной базе данных клинических испытаний фоскарнета. Сюда входят все побочные эффекты во время индукционной, поддерживающей или последующей терапии в 5 клинических исследованиях с участием 188 пациентов с ЦМВ-ретинитом. В этих клинических исследованиях не всегда наблюдались адекватная гидратация или электролитный баланс. Следовательно, частота некоторых нежелательных эффектов будет ниже при соблюдении текущих рекомендаций (см. Разделы «Дозировка / использование» и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: гранулоцитопения (1-17%), анемия (33%).

Часто: лейкопения, тромбоцитопения.

У 90% пациентов в начале терапии была лейкопения, которая была более серьезной или тяжелой в 8% случаев. было опасно для жизни. При приеме Фоскавира наблюдалось как увеличение, так и уменьшение количества лейкоцитов. В клинических исследованиях, независимо от причинно-следственной связи, наблюдалась 10% депрессия костного мозга.

Нечасто: аномалии тромбоцитов, аномалии лейкоцитов, лимфаденопатии и лимфомоподобные заболевания.

Сообщалось о панцитопении в единичных случаях.

Со стороны иммунной системы

Часто: сепсис.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия (15%), гипокалиемия (16-40%), гипомагниемия (15-22%), гипокальциемия (14-24%).

Часто: гипофосфатемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия, повышение щелочной фосфатазы и повышение ЛДГ.

Нечасто: потеря веса, повышение уровня азота мочевины крови, ацидоз, кахексия, жажда и гиперкальциемия (см. Главу «Предупреждения и меры предосторожности»).

В отдельных случаях из практики сообщалось о повышении уровня амилазы и креатининфосфокиназы.

Психиатрическое заболевание

Часто: депрессия, беспокойство, нервозность, спутанность сознания, агрессивное поведение, возбужденное состояние.

Нечасто: бессонница, амнезия, галлюцинации.

Расстройства нервной системы

Очень часто: парестезия (3-10%), головная боль (17-25%), головокружение (1-12%).

Часто: непроизвольные мышечные сокращения, тремор, гипестезия, невропатия, нарушения координации, эпилептические припадки, включая большие и зрительные расстройства.

Нечасто: атаксия, деменция, ступор, генерализованные спазмы, сенсорные расстройства, менингит, афазия, судороги ног и изменения ЭЭГ.

Редко: эпилептический статус.

В 5 исследованиях повышенная частота эпилептических припадков наблюдалась при лечении пациентов со СПИДом Фоскавиром (18/189 пациентов = 10%). Факторами риска, связанными с эпилептическими припадками, являются снижение функции почек, низкий уровень кальция в сыворотке и факторы, предрасполагающие ЦНС к эпилептическим припадкам.

При длительном применении Фоскавира увеличения количества приступов не наблюдалось. Три случая произошли из-за передозировки (см. Главу «Передозировка»).

Глазные болезни

Нечасто: патологические изменения в глазах, боль в глазах и конъюнктивит.

Сердечное заболевание

Часто: сердцебиение.

Нечасто: отклонения ЭКГ, включая синусовую тахикардию, АВ-блокаду 1 степени, неспецифические изменения сегмента ST-T.

Остановка сердца произошла в отдельных случаях.

Сосудистые заболевания

Часто: тромбофлебит, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нечасто: тромбоз, гиперемия и цереброваскулярные нарушения.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Часто: кашель и одышка.

Нечасто: пневмония, синусит, фарингит, ринит, респираторные нарушения, одышка, инфильтрация легких, звуки дыхания, пневмоторакс, кровохарканье, бронхоспазм и образование саркомы.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота (24-45%), рвота (14-25%), диарея (5-32%).

Часто: боль в животе, запор, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение.

Нечасто: дисфагия, ректальное кровотечение, сухость слизистой оболочки полости рта, мелена, метеоризм и язвенный стоматит.

Поражения печени и желчного пузыря.

Часто: повышенные уровни ALAT и ASAT в сыворотке, нарушение функции печени и повышение гамма-GT.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь (8-16%).

Нечасто: кожный зуд, изъязвление кожи, себорея, эритематозная сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, изменение цвета кожи, фасциальный отек, крапивница и ангионевротический отек.

После введения Фоскавира сообщалось о единичных сообщениях о везикулобулоидных высыпаниях, включая мультиформную эритему, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона. В большинстве случаев пациенты принимали другие лекарства, связанные с эпидермальным некролизом или синдромом Стивенса-Джонсона.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Нечасто: боль в суставах.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Очень часто: повышение креатинина сыворотки (6-19%).

Часто: снижение функции почек, острая почечная недостаточность, дизурия, полиурия, протеинурия.

Нечасто: альбуминурия, заболевание уретры, задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, никтурия, гломерулонефрит, нефротический синдром.

Репродуктивная система и заболевания груди

Часто: раздражение и изъязвление половых органов.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: повышение температуры (10-60%), усталость (20%), озноб (13%), астения (1-12%).

Часто: недомогание, отеки.

Нечасто: боль в спине, боль в груди, симптомы гриппа, бактериальные инфекции, кандидозные микозы, грибковые инфекции и абсцессы, боль и воспаление в месте инъекции, изменение вкуса.

Расследования

Часто: снижение почечного клиренса креатинина, отклонения ЭКГ.

Другие побочные эффекты

Во время проведения исследований возникали случайные нежелательные эффекты с частотой менее 1%: нарушения секреции антидиуретического гормона, гематурия, обезвоживание, гипопротеинемия, кома и другие сердечно-сосудистые и неврологические осложнения.

Пост-маркетинг, а также другие данные

Следующие побочные реакции на лекарства происходят из источников, отличных от 5 клинических исследований, упомянутых выше, и из постмаркетинговых отчетов:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Редко: гиперчувствительность (включая анафилактические реакции).

Очень редко: анафилактоидные реакции.

Эндокринные расстройства

Редко: несахарный диабет.

Нарушения обмена веществ и питания

Редко: гипернатриемия.

Психиатрическое заболевание

Редко: изменения психического состояния.

Расстройства нервной системы

Редко: энцефалопатия.

Сердечное заболевание

Очень редко: удлинение интервала QT на ЭКГ а , желудочковые аритмии, пуанты.

Желудочно-кишечные расстройства

Редко: панкреатит.

Очень редко: изъязвление пищевода.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: крапивница, ангионевротический отек.

Редко: кожный зуд.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Редко: миалгия.

Очень редко: мышечная слабость, миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Часто: боль в почках b .

Редко: почечный канальцевый ацидоз, некроз почечных канальцев, дисфункция почечных канальцев, острый тубулярный некроз.

Очень редко: кристаллическая нефропатия, приобретенный синдром Фанкони.

Общие расстройства и нарушения в месте инъекции c

Нечасто: локализованный отек.

Редко: экстравазация.

Расследования

Часто: повышенная липаза.

Редко: повышение амилазы крови.

Очень редко: повышение креатинфосфокиназы.

a Информация о частоте основана на 3 спонтанных сообщениях о удлинении интервала QT (всего 80 000 пациентов).

b Частота основана на 7 отчетах о боли в почках из двух проспективных клинических исследований с участием 107 пациентов. В основной базе данных клинических испытаний не было отчетов; частота постмаркетинговых отчетов - «очень редко».

c Сообщалось о преходящей боли в груди как части инфузионных реакций.

Передозировка

Симптомы интоксикации

При использовании Фоскавира наблюдались передозировки, максимальная из которых была примерно в 20 раз больше рекомендуемой. В некоторых случаях это была относительная передозировка, что означало, что использованная дозировка препарата не была немедленно скорректирована с учетом сниженной функции почек пациента.

Были случаи, когда не возникало клинических последствий даже после передозировки.

Форма побочных эффектов, которые могут быть связаны с передозировкой Фоскавира, согласуется с известным профилем побочных эффектов препарата. Пациенты с передозировкой, которые умерли от 3 дней до 3 месяцев после прекращения или продолжения терапии в правильной дозе, наблюдались в 8% отчетов.

Конкретный антидот неизвестен.

Гемодиализ увеличивает выведение фоскарнета и может быть полезен в соответствующих случаях.

Свойства / эффекты

Код УВД: J05AD01

Механизм действия / фармакодинамика

Фоскавир представляет собой противовирусное средство со спектром активности, которое in vitro содержит все вирусы герпеса человека, такие как Herpes Simplex Type 1 (HSV-1) и 2 (HSV-2), вирус герпеса человека 6 (HHV-6), ветряная оспа zoster (VZV). , Вирус Эпштейна-Барра (EBV), цитомегаловирус (CMV) и некоторые ретровирусы, включая ВИЧ. Кроме того, фоскарнет подавляет ДНК-полимеразу вируса гепатита В (HBV). Фоскарнет оказывает специфическое и прямое ингибирующее действие на вирусные ДНК-полимеразы и обратные транскриптазы в концентрациях, которые не ингибируют клеточную ДНК-полимеразу.

Фоскарнет не требует активации (фосфорилирования) тимидинкиназой (ТК) или другими киназами. Следовательно, фоскарнет активен in vitro против тимидинкиназонегативных мутантов HSV. Штаммы ЦМВ, устойчивые к ганцикловиру, могут подавляться фоскарнетом. Результаты исследований чувствительности, выраженные в концентрациях фоскарнета, которые необходимы in vitro для 50% ингибирования роста (IC 50 ), сильно различаются в зависимости от метода и типа клеток. Некоторые чувствительные вирусы и их IC 50 перечислены в таблице 6 .

Таб.6

Фоскарнет: подавляет рост вирусов в клеточных культурах.

* среднее значение IC 50 (113 изолятов ЦМВ) = 269 мкМ.

** 97% синтеза вирусного антигена ингибируется при 500 мкМ.

Средняя концентрация фоскарнета (IC 50 ), которая подавляет рост ЦМВ на 50% в культуре клеток, составляет примерно 270 мкМ / л. Однако IC 50 нормального роста человеческих клеток составляет 1000 мкМ / л фоскарнета.

Вполне возможно, что во время лечения фоскарнетом не будет клинических улучшений, поскольку задействованы штаммы вирусов с пониженной чувствительностью к фоскарнету. В этом случае терапию фоскарнетом следует прекратить.

Клиническая эффективность

ЦМВ ретинит у больных СПИДом

В проспективном, рандомизированном и контролируемом клиническом исследовании с участием 24 больных СПИДом с ЦМВ-ретинитом они получали либо Фоскавир, либо не получали лечения. Лечение Фоскавиром состояло из индукционной терапии Фоскавиром 60 мг / кг массы тела каждые 8 ​​часов в течение 3 недель с последующей поддерживающей терапией 90 мг / кг массы тела один раз в день до тех пор, пока ретинит не прогрессировал. 13 пациентов, получавших Фоскавир, показали значительную задержку прогрессирования ЦМВ-ретинита по сравнению с пациентами без лечения. Среднее время от начала исследования до прогрессирования ретинита составило 93 дня (от 21 до <364) с лечением и 22 дня (7-42 дня) без лечения.

Устойчивые к ацикловиру кожно-слизистые инфекции HSV у пациентов с ослабленным иммунитетом

В контролируемом клиническом исследовании у больных СПИДом с устойчивой к ацикловиру кожно-слизистой простым герпесом, пациенты были рандомизированы для получения либо фоскарнета (40 мг / кг массы тела каждые 8 ​​часов, n = 8), либо видарабина 15 мг / кг массы тела в день (n = 8). = 6). 11 пациентов не были рандомизированы для лечения Фоскавиром, поскольку они не переносили видарабин. Поражения у 8 пациентов, рандомизированных для получения фоскавира, зажили в течение 11-25 дней. У 7 из 11 пациентов, которые не были рандомизированы для приема фоскавира, поражения зажили в течение 10–30 дней. Видарабин был отменен у 4 пациентов из-за непереносимости и у 2 из-за плохого ответа на терапию.

В другом исследовании с участием 40 пациентов со СПИДом и 3 пациентов с трансплантатом костного мозга с кожно-слизистой, устойчивой к ацикловиру HSV, пациенты были рандомизированы для получения фоскавира в дозе 40 мг / кг массы тела два или три раза в день. У 15 пациентов поражения зажили в течение 11-72 дней без разницы между группами лечения.

Фармакокинетика

распространение

В условиях устойчивого состояния для среднего объема распределения можно рассчитать значения от 0,4 до 0,6 л / кг.

Значения в спинномозговой жидкости 10-70% от соответствующих концентраций в плазме наблюдались у пациентов с ВИЧ.

Распределение фоскарнета в спинномозговой жидкости предположительно связано с изменениями гематоэнцефалического барьера, вызванными основным заболеванием.

Фоскарнет откладывается в костной ткани.

Связывание с белками плазмы составляет <20%.

метаболизм

Фоскарнет не метаболизируется.

устранение

Фоскарнет выводится почками, в основном за счет клубочковой фильтрации. Около 85% фоскарнета выводится с мочой в неизмененном виде. Плазменный клиренс после внутривенного введения составляет примерно 130-160 мл / мин .; почечный клиренс составляет около 130 мл / мин. Период полувыведения Фоскавира составляет 2-4 часа у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакокинетические параметры Фоскавира показали некоторую вариабельность у пациентов с ВИЧ.

Таб.7

Фармакокинетические рекомендации по применению фоскарнета у больных СПИДом

* Среднее ± стандартное отклонение (количество испытуемых)

** 50 мг / кг массы тела 3 раза в день в течение 28 дней; Отбор проб через 3 часа после окончания одночасовой инфузии.

*** 90 мг / кг массы тела 2 раза в сутки в течение 28 дней; Отбор пробы через 1 час после окончания двухчасовой инфузии.

1) C Ø = средняя концентрация в плазме

2) ЦСЖ = колониестимулирующий фактор

Кинетика особых групп пациентов

При снижении функции почек период полувыведения фоскарнета увеличивается. В результате, в случае нарушения функции почек, дозировка должна быть скорректирована до уровня креатинина сыворотки (см. «Дозировка / применение»).

Доклинические данные

Наиболее выраженные эффекты, зарегистрированные во время исследований общей токсичности Фоскавира, включают нарушения в некоторых электролитах сыворотки и изменения в почках и костях.

Наблюдаемое снижение уровня электролитов в сыворотке, таких как кальций и магний, можно объяснить свойством Фоскавира образовывать хелаты с ионами двухвалентных металлов. Снижение уровня ионизированного кальция и магния, скорее всего, объясняет припадки / судороги, наблюдаемые во время и вскоре после инфузии высокой дозы Фоскавира. Это снижение также может повлиять на функцию сердца (например, ЭКГ), хотя проведенные токсикологические исследования не выявили таких эффектов. Скорость инфузии Фоскавира имеет решающее значение в отношении нарушений гомеостаза некоторых двухвалентных катионов в сыворотке крови.

Механизм изменений в почках, например: B атрофия канальцев, ограниченная в основном юкстамедуллярными нефронами, менее выражена. Изменения зафиксированы у всех изученных видов. Известно, что другие хелаторы двухвалентных катионов (ЭДТА и бисфосфонаты) могут вызывать изменения в почках, аналогичные тем, которые вызывает Фоскавир. Было показано, что гидрирование для индукции диуреза значительно снижает изменения в почках во время лечения Фоскавиром.

Изменения в костях характеризуются повышенной активностью остеокластов и резорбцией кости. Около 20% введенного препарата всасывается костями и хрящами, а у молодых и подростков увеличиваются отложения. Этот эффект наблюдался только у собаки. Причиной этих изменений может быть то, что Фоскавир, который имеет структурное сходство с фосфатом, вместо этого включен в гидроксиапатит. Авторадиографические исследования показали, что Фоскавир имеет сильное сродство с костной тканью. Фазы исследований токсичности без лечения показали, что изменения в кости обратимы. Фоскарнет натрия оказывает неблагоприятное воздействие на формирование зубной эмали у мышей и крыс.

Тесты на мутагенность показали, что фоскарнет обладает генотоксическим потенциалом. Возможное объяснение эффекта, наблюдаемого в исследованиях мутагенности, заключается в том, что ДНК-полимераза ингибируется в используемой клеточной линии. Фоскарнет действует как лекарство для людей, блокируя вирус-специфическую ДНК-полимеразу. Полимераза-α, обнаруженная в клетках человека, примерно в 100 раз менее чувствительна к фоскарнету.

Исследования канцерогенности показали отсутствие опухолевой способности. Данные исследований тератогенности и фертильности не выявили неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию. Однако эти результаты имеют ограниченную ценность, поскольку дозировки были ниже или, самое большее, равны дозировкам, используемым при лечении ЦМВ-ретинита (75–150 мг / кг подкожно).

Прочие примечания

Несовместимости

Допускаются 30% -ные растворы глюкозы, амфотерицин B, ацикловир-Na, ганцикловир, пентамидинизетионат, котримоксазол, ванкомицин-HCl или растворы электролитов, содержащие двухвалентные катионы, такие как Ca 2+ , Mg 2+ , Zn 2+ и т. Д. не следует использовать для разбавления или одновременной инфузии Фоскавира.

Фоскавир не следует вводить одновременно с любым другим лекарственным средством с использованием той же иглы для инфузии.

долговечность

Фоскавир можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

После того, как печать стерильности нарушена, раствор необходимо использовать в течение 24 часов, поскольку Фоскавир не содержит консервантов.

Хранить Фоскавир при комнатной температуре (15–30 ° C) в недоступном для детей месте. Фоскавир не следует хранить в холодильнике, так как при более низких температурах может образоваться осадок. Если он случайно хранился при температуре холодильника или если инфузионный раствор подвергался воздействию температур ниже точки замерзания, Foscavir может быть снова готов к использованию путем достаточно длительного хранения при комнатной температуре. Затем флакон необходимо энергично встряхнуть, чтобы осадок полностью растворился, прежде чем использовать раствор для инфузии.

Фоскавир можно разливать в пакеты из ПВХ в асептических условиях. В этих условиях Фоскавир (24 мг / мл), а также раствор (12 мг / мл), разбавленный 0,9% NaCl или 5% глюкозой, стабильны в течение 7 дней при комнатной температуре (минимальный объем 100 мл).

Номер разрешения

52357 (Swissmedic)

Владелец торговой лицензии

Curatis AG, 4410 Liestal.