Леветирацетам Мефа инфузионный концентрат 500 мг / 5 мл 10 флаконов по 5 мл

состав

Действующее вещество: леветирацетам.

Вспомогательные вещества: тригидрат ацетата натрия, натрия хлорид, уксусная кислота ледяная, вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Флакон с концентратом для инфузий 500 мг / 5 мл.

Показания / возможные применения

Концентрат для инфузий Леветирацетам Мефа показан в качестве монотерапии при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте 16 лет и старше с эпилепсией.

Инфузионный концентрат Леветирацетам Мефа показан для дополнительного лечения:

• парциальные припадки с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте 16 лет и старше с эпилепсией.
• миоклонические припадки у пациентов старше 16 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией,
• первично-генерализованные тонико-клонические приступы у пациентов 16 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Концентрат для инфузий Леветирацетам Мефа - краткосрочная альтернатива для пациентов, у которых пероральный прием временно невозможен.

Дозировка / применение

Терапию Леветирацетамом Мефа можно начинать как внутривенно, так и перорально. Переход от перорального к внутривенному или наоборот может осуществляться напрямую без титрования, при этом следует поддерживать суточную дозу и частоту использования.

Концентрат для инфузий  Леветирацетам Мефа предназначен только для внутривенного введения. После разбавления его вводят внутривенно в течение 15 минут (см. «Прочая информация» / «Инструкции по применению»).

Согласно текущим исследованиям, нет опыта внутривенного введения леветирацетама более 4 дней.

Поэтому следующая информация получена в основном из клинических исследований орального галенового препарата.

Взрослые и подростки от 16 лет

Монотерапия

Лечение следует начинать с 2 х 250 мг / день, а через 2 недели дозу увеличивать до 2 х 500 мг / день. В зависимости от клинического ответа доза может увеличиваться с шагом 2 × 250 мг / день каждые 2 недели до максимального значения 2 × 1500 мг / день.

Дополнительная терапия

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости суточная доза может быть увеличена до 1500 мг два раза в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать с шагом 500 мг два раза в день каждые 2–4 недели.

Подростки от 16 лет с массой тела менее 50 кг: начальная терапевтическая доза составляет 10 мг / кг массы тела два раза в день.

В зависимости от клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 30 мг / кг дважды в день. Корректировку дозы (увеличение и уменьшение) следует производить с шагом не более 10 мг / кг два раза в день каждые 2–4 недели.

Следует использовать самую низкую эффективную дозу.

Особые инструкции по дозировке

Дети

Безопасность и эффективность инфузионного концентрата леветирацетама-мефа у пациентов младше 16 лет не изучались и, следовательно, не доказаны.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов рекомендуется корректировка дозы на основе клиренса креатинина (см. «Пациенты с нарушением функции почек»).

Пациенты с нарушением функции почек

Суточная доза (поддерживающая доза) Леветирацетама Мефа должна определяться индивидуально в зависимости от функции почек.

При использовании приведенной ниже таблицы необходимо оценить клиренс креатинина пациента (CL cr ) в мл / мин. CL cr в мл / мин можно оценить, определив уровень креатинина сыворотки (мг / дл) по следующей формуле:

CL cr (мл / мин) = [140 - возраст (лет)] × вес (кг): [72 × креатинин сыворотки (мг / дл)] (× 0,85 для женщин).

Затем CL cr корректируется для площади поверхности тела (KOF) следующим образом:

CLcr (ml/min/1.73 m²) = CLcr (ml/min) : KOF Patient (m²) × 1.73

Коррекция дозы для взрослых и подростков в возрасте 16 лет и старше с нарушением функции почек и весом более 50 кг:

* В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется начальная доза 750 мг.

** После диализа рекомендуется дополнительная доза 250–500 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может привести к неправильной оценке почечной недостаточности.

Поэтому рекомендуется уменьшить вдвое дневную поддерживающую дозу, если клиренс креатинина меньше 60 мл / мин / 1,73 м 2 .

Прекращение приема лекарств

Если прием Леветирацетама Мефа необходимо отменить, это следует делать постепенно в соответствии с текущей клинической практикой.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или родственным веществам или одному из вспомогательных веществ.

Предупреждения и меры предосторожности

Генеральный:

Утверждение «Инфузионный концентрат Леветирацетам Мефа - краткосрочная альтернатива для пациентов, для которых пероральный прием временно невозможен» подразумевает нестабильные, в любом случае новые, измененные, различные клинические ситуации. Кроме того, если Леветирацетам Мефа используется в качестве дополнительной терапии, первичную терапию также необходимо будет переключить на внутривенный препарат или, если он недоступен, даже на другой активный ингредиент. Для изменившейся общей ситуации пациента нет опыта относительно безопасности и эффективности комбинированной противосудорожной терапии. Поэтому врач должен очень внимательно следить за пациентом и при необходимости вносить дополнительные изменения в противосудорожную терапию.

Накопление:

Увеличение частоты приступов более чем на 25% было зарегистрировано у 14% взрослых и педиатрических пациентов с парциальными припадками, получавших леветирацетам, по сравнению с 26% и 21% взрослых и педиатрических пациентов, получавших плацебо, соответственно.

Абсансы:

Когда Леветирацетам Мефа применялся для лечения первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией, не наблюдалось никакой эффективности в снижении частоты абсансов.

Эпилептический статус:

Его эффективность при эпилептическом статусе не доказана. Поэтому использование концентрата для инфузий Леветирацетам Мефа при эпилептическом статусе не рекомендуется.

Анализ крови

Сообщалось о случаях снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) при применении леветирацетама, обычно в начале лечения. Полный анализ крови рекомендуется пациентам с тяжелой слабостью, гипертермией, рецидивирующими инфекциями или нарушениями свертывания крови (см. «Побочные эффекты»).

Самоубийство:

Сообщалось о самоубийствах, попытках самоубийства и суицидных мыслях у пациентов (взрослых и детей), получавших леветирацетам. Поэтому пациенты и их родственники или лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы в ходе подробного обсуждения, особенно перед началом терапии, о том, что если их настроение ухудшается и / или социальная изоляция и / или появление депрессивных симптомов и / или раздражение на враждебное поведение или y также другие изменения в поведении или личности, но особенно при выражении суицидальных мыслей, следует немедленно обратиться к врачу. Следует иметь в виду, что в некоторых случаях о самоубийстве можно заявить только по изменению поведения. Перед началом терапии следует уточнить

Тяжелые кожные реакции:

Сообщалось о случаях опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN) у пациентов (взрослых и детей), получавших леветирацетам. Риск развития SJS или TEN наиболее высок в первые несколько недель лечения (среднее начало было от 14 до 17 дней).

Однако такие случаи продолжали возникать после приема в течение 4 месяцев и позже.

Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах этих серьезных побочных эффектов и, особенно в начале лечения, следует внимательно следить за любыми кожными реакциями. Если появляются признаки или симптомы SJS или TEN (например, прогрессирующая сыпь, часто с пузырями или сопутствующими поражениями слизистой оболочки), терапию леветирацетамом необходимо прекратить, если только сыпь явно не связана с лекарством. Течение SJS и TEN в значительной степени определяется ранней диагностикой и немедленным прекращением приема всех подозрительных препаратов, т.е. раннее прекращение лечения улучшает прогноз. Если SJS или TEN возникли при использовании леветирацетама, пациента нельзя повторно лечить леветирацетамом.

Реакции гиперчувствительности с системным проявлением:

Генерализованная экзантема также может быть связана с синдромом гиперчувствительности в сочетании с любыми из следующих системных симптомов, таких как лихорадка, лимфаденопатия, лейкоцитоз, эозинофилия, атипичные лимфоциты, аномальные показатели печени или почек или с другими симптомами, которые предполагают системное воздействие (см. «Побочные эффекты - DRESS : Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами »). Этот синдром значительно варьируется в зависимости от его клинической тяжести, некоторые из которых заканчиваются летальным исходом. Важно отметить, что системные признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут уже проявляться, даже если изменений кожи не видно.

При появлении симптомов, указывающих на реакцию гиперчувствительности, всегда следует немедленно прекратить прием леветирацетама.

Натрий:

Содержание натрия во флаконе объемом 5 мл составляет примерно 19 мг (0,8 ммоль). Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

Взаимодействия

In vitro показано, что леветирацетам и его основной метаболит не влияют на активность основных изоформ цитохрома P 450 у человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) или эпоксидной кислоты. тормозит. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro и практически не влияет на конъюгацию этинилэстрадиола в культурах гепатоцитов человека. Леветирацетам вызывает мягкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4 в высоких концентрациях (680 мкг / мл); Однако при концентрациях C max , таких как повторяющиеся дозы 1500 мг два раза в день, эти эффекты не были оценены как клинически значимые.

Взаимодействие леветирацетама с другими веществами очень маловероятно из-за ингибирования или индукции ферментов.

Пробенецид снижает почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Однако концентрация основного метаболита остается низкой. Считается, что другие вещества, выделяемые при активной канальцевой секреции, также снижают почечный клиренс этого метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось, а влияние леветирацетама на другие активно секретируемые препараты, такие как НПВП, сульфаниламиды и метотрексат, неизвестно.

При одновременном применении других противоэпилептических препаратов (карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, примидон и габапентин) фармакокинетические параметры леветирацетама не изменяются, и, наоборот, леветирацетам не влияет на концентрации этих противоэпилептических препаратов в сыворотке крови.

Фармакокинетические исследования не показывают взаимодействия с дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) и варфарином. Эндокринные параметры (ЛГ и прогестерон) и протромбиновое время не изменяются.

Нет данных о возможном взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Беременность / период лактации

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует обратиться за консультацией к специалисту. На время лечения рекомендуется безопасный метод контрацепции. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует забеременеть. Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, следует избегать внезапного прекращения приема леветирацетама, поскольку это может привести к приступам отмены или эпилептическому статусу, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. Насколько это возможно, предпочтительнее монотерапия, поскольку терапия несколькими противоэпилептическими препаратами, в зависимости от комбинации, может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия.

Беременность

Большая доля постмаркетинговых данных о беременных, получавших монотерапию леветирацетамом (более 1800, из которых 1500 были приняты в первом триместре беременности), не указывают на повышенный риск тяжелого заболевания. врожденные пороки развития. Имеется мало данных о неврологическом развитии детей, подвергшихся внутриутробной терапии монотерапией препаратом Кеппра. Текущие эпидемиологические исследования (с участием около 100 детей) не указывают на повышенный риск расстройств или задержки неврологического развития.

Леветирацетам можно использовать во время беременности, если после тщательной оценки это будет сочтено клинически необходимым. В этом случае рекомендуется минимальная эффективная доза.

Как и в случае с другими противоэпилептическими лекарственными средствами, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама в плазме.

Сообщалось о снижении концентрации леветирацетама в плазме во время беременности.

Это снижение гораздо более выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до наступления беременности).

Следует обеспечить соответствующий клинический мониторинг беременных женщин, получающих леветирацетам.

Использование во время кормления грудью

Леветирацетам выделяется с грудным молоком. Поэтому кормить грудью не рекомендуется. Тем не менее, если лечение леветирацетамом необходимо во время грудного вскармливания, польза и риск лечения должны быть сопоставлены друг с другом, принимая во внимание важность грудного вскармливания для младенца.

Плодородие

Клинических данных нет. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Из-за возможных различий в чувствительности у разных людей некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие расстройства центральной нервной системы в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность в действиях, требующих высокого уровня навыков, таких как вождение автомобиля или работа с механизмами.

нежелательные эффекты

Нежелательные эффекты, возникающие при внутривенном введении леветирацетама, аналогичны таковым при пероральном приеме. Наиболее частыми побочными эффектами были сонливость, сонливость, головная боль и головокружение.

Поскольку леветирацетам вводился ограниченно, а пероральные и внутривенные лекарственные формы биоэквивалентны, информация о безопасности при внутривенном применении леветирацетама распространяется на те, которые предназначены для перорального применения.

Лечащий врач должен учесть, что следующие данные получены из исследований, в которых леветирацетам сочетался с другими противоэпилептическими препаратами. Следовательно, не во всех случаях было возможно отнести наблюдаемые побочные эффекты к конкретному препарату.

Данные, собранные в ходе исследований безопасности и переносимости пероральных лекарственных форм леветирацетама при парциальных припадках, показали, что 46,4% взрослых пациентов в группе леветирацетама и 42,2% пациентов в группе плацебо испытывали побочные эффекты; 2,4% и 2,0% пациентов в группах леветирацетама и плацебо, соответственно, испытали серьезные побочные эффекты.

Наиболее частыми побочными эффектами у взрослых пациентов были сонливость, астения и сонливость.

При всестороннем анализе данных о безопасности и переносимости не удалось установить четкую взаимосвязь между дозой и побочными эффектами. Однако частота и тяжесть побочных эффектов со стороны центральной нервной системы со временем снизились.

49,8% пациентов, получавших монотерапию, испытали хотя бы один побочный эффект. Наиболее частыми побочными реакциями были утомляемость и сонливость.

Сообщалось также о психопатологических симптомах, таких как возбуждение, деперсонализация, возбужденное состояние (гиперкинезия) и расстройства личности. Такие поведенческие и психопатологические события чаще встречались у детей, чем у взрослых (38,6% против 18,6%).

Исследование с участием взрослых и подростков с миоклоническими припадками (от 12 до 65 лет) показало, что у 33,3% пациентов в группе леветирацетама и 30,0% пациентов в группе плацебо наблюдались побочные эффекты, которые считались связанными с лечением. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль и сонливость. Частота побочных эффектов у пациентов с миоклоническими припадками была ниже, чем у пациентов с парциальными припадками (33,3% против 46,4%).

Исследование у взрослых и детей (от 4 до 65 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с первичными генерализованными тонико-клоническими припадками) показало, что у 39,2% пациентов в группе лечения леветирацетамом и у 29,8% в группе лечения плацебо наблюдались побочные эффекты, связанные с лечением. Наиболее частым побочным эффектом была утомляемость.

Побочные эффекты, полученные в результате клинических исследований и опыта после утверждения, перечислены в следующей таблице системных классов органов в зависимости от частоты. Для клинических испытаний частота определяется следующим образом: очень часто: ≥1 / 10; часто: от ≥1 / 100 до <1/10; нечасто: от ≥1 / 1000 до <1/100; редко: от ≥1 / 10,000 до <1/1000; очень редко: <1/10 000, включая отдельные случаи.

Недостаточно данных из опыта после одобрения, чтобы дать оценку заболеваемости в популяции, прошедшей лечение.

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто: назофарингит.

Редко: инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения.

Опыт после утверждения: панцитопения (в некоторых случаях отмечалось угнетение костного мозга), агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Опыт после авторизации: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), см. «Предупреждения и меры предосторожности»); анафилактические реакции.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нечасто: увеличение веса.

Опыт после утверждения: похудание, гипонатриемия.

Психиатрическое заболевание

Часто: депрессия, враждебность, агрессия, бессонница, нервозность, раздражительность.

Нечасто : эмоциональная лабильность / перепады настроения, возбуждение.

Редко : изменения личности, ненормальное мышление.

Переживания после одобрения: ненормальное поведение, гнев, паническая атака, тревога, замешательство, галлюцинации, психотические расстройства, суицидальные мысли, попытка самоубийства, самоубийство, делирий.

Расстройства нервной системы

Очень часто: сонливость, головная боль.

Часто: судороги, сонливость, тремор, нарушение равновесия.

Нечасто : амнезия, нарушение координации движений / атаксия, синдром дефицита внимания, нарушение памяти.

Редко : гиперкинез.

Опыт после утверждения: хореоатетоз, дискинезия, парестезия, летаргия, нарушения походки.

Глазные болезни

Нечасто: диплопия, нечеткость зрения.

Заболевания уха и лабиринта

Часто: головокружение.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Часто: кашель.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Опыт после утверждения: панкреатит.

Заболевания печени и желчного пузыря

Опыт после утверждения: печеночная недостаточность, гепатит, аномальные функциональные пробы печени.

Почки и мочевыводящие пути

Опыт после утверждения: острое поражение почек.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь.

Нечасто : экзема, зуд.

Пост-авторизационный опыт: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона (см. «Предупреждения и меры предосторожности»), многоформная эритема и алопеция (улучшение наблюдалось в нескольких случаях алопеции после отмены леветирацетама), ангионевротический отек.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Нечасто: миалгия.

Поставторизационный опыт: мышечная слабость, рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови¹.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто: астения, утомляемость.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Нечасто: травмы.

Описание выбранных нежелательных эффектов

¹ Рабдомиолиз и повышенная креатинфосфокиназа в крови значительно чаще встречаются у японских пациентов по сравнению с неяпонскими пациентами.

Передозировка

Симптомы

При передозировке леветирацетама наблюдались случаи сонливости, возбуждения, агрессии, нарушения сознания, угнетения дыхания и комы.

Меры при передозировке

Специфического антидота леветирацетама не существует. Лечение передозировки симптоматическое и может включать гемодиализ. Степень экстракции при диализе составляет 60% для леветирацетама и 74% для метаболита.

Свойства / эффекты

Код УВД: N03AX14

Активный ингредиент леветирацетам представляет собой производное пирролидона, S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида, и химически не связан с известными противоэпилептическими препаратами.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама еще предстоит полностью выяснить, но, по-видимому, он отличается от механизмов действия известных противоэпилептических препаратов. Эксперименты in vitro и in vivo показывают, что леветирацетам не изменяет основные функции клеток или нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам влияет на уровни внутринейронального Ca 2+ , частично подавляя поток Ca 2+, опосредованный каналами N-типа, и уменьшая высвобождение Ca 2+ из внутринейрональных запасов. Он также частично обращает вспять снижение контролируемых ГАМК и глицином токов, вызванных цинком и β-карболинами. Кроме того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с определенным участком в ткани мозга грызунов. Этот сайт связывания представляет собой белок синаптических везикул 2A, который, как полагают, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейромедиаторов.

Леветирацетам и аналоги демонстрируют ранжирование с точки зрения аффинности связывания с белком синаптических везикул 2A, которое в модели аудиогенной эпилепсии у мышей коррелирует с эффективностью их противосудорожной защиты. Это открытие указывает на то, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A, по-видимому, способствует антиэпилептическому механизму действия вещества.

Фармакодинамика

Леветирацетам не активен в классических моделях скрининга противосудорожных препаратов. Однако на большом количестве животных моделей леветирацетам обеспечивает сильную защиту от парциальных и в первую очередь генерализованных приступов в сочетании с необычно высоким пределом безопасности между терапевтическими дозами и дозами, при которых могут возникать побочные эффекты.

Клиническая эффективность

Клинические исследования с концентратом настоя

Данные об использовании концентрата для инфузий ограничены. Данные получены в основном из клинических исследований пероральной лекарственной формы (таблетки с пленочным покрытием).

Исследования на взрослых с концентратом для инфузии длились максимум 4 дня и были основаны на сравнении фармакокинетических параметров между различными фармацевтическими составами.

Для оценки безопасности и переносимости было проведено открытое индивидуальное исследование с участием 25 пациентов, получавших леветирацетам в дозах от 1000 до 3000 мг / день. Вместо обычной пероральной дозы такую ​​же дозу леветирацетама вводили путем внутривенной инфузии в течение 15 минут взрослым пациентам с парциальными припадками в качестве дополнительного лечения (4 дня дважды в день). Во время этого клинического исследования и краткосрочного наблюдения обострения приступов не наблюдалось.

Наблюдаемые побочные эффекты соответствовали известному профилю побочных эффектов леветирацетама. Кроме того, наблюдались изменения ЭКГ и падение артериального давления (диастолическое ниже 40 мм рт. Ст.).

Клинические исследования пероральной лекарственной формы

Дополнительное лечение парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей от 4 лет с эпилепсией

Терапевтическая эффективность и безопасность леветирацетама была изучена на более чем 3000 пациентов и добровольцев, получавших пероральную лекарственную форму (таблетки с пленочным покрытием). Основное доказательство эффективности было предоставлено тремя рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями с участием 904 взрослых пациентов. Участниками исследования были пациенты с рефрактерной эпилепсией, у которых развились судороги с вторичной генерализацией или без нее, несмотря на то, что они находились на стабильном графике доз максимум двух стандартных противоэпилептических препаратов. Клинически значимое преимущество леветирацетама было продемонстрировано в этой популяции пациентов. Леветирацетам в качестве дополнительного лечения в суточных дозах от 1000 до 3000 мг смог значительно снизить частоту приступов у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией по сравнению с плацебо. Снижение частоты приступов составило от 17% до 40% от исходного уровня по сравнению с 6-7% для плацебо. Частота ответа в активной группе составляла от 22% до 42% (плацебо: 10–16%).

Дополнительное лечение миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше с различными синдромами идиопатической генерализованной эпилепсии с миоклоническими припадками. Большинство пациентов страдали ювенильной миоклонической эпилепсией. В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг / день, разделенная на два приема. У 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, получавших плацебо, количество дней миоклонических припадков сокращалось как минимум на 50% в неделю. При продолжении длительного лечения у 28,6% пациентов миоклонические судороги отсутствовали в течение как минимум 6 месяцев, а у 21,0% пациентов - как минимум 1 год.

Дополнительное лечение первично генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама оценивалась в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали взрослые пациенты, подростки и ограниченное количество детей с различными синдромами идиопатической генерализованной эпилепсии с первичными генерализованными тонико-клоническими (PGTK) приступами (ювенильные миоклонические приступы). Эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большими припадками после пробуждения).

В этом исследовании взрослые и подростки получали 3000 мг / день, а дети - 60 мг / кг / день. Препарат вводили в двух равных суточных дозах. 72,2% пациентов, получавших леветирацетам, и 45,2% пациентов, получавших плацебо, имели 50% или более снижение приступов PGTK в неделю. При продолжении длительного лечения у 47,4% пациентов не было тонико-клонических приступов в течение как минимум шести месяцев и 31,5% - как минимум в течение одного года.

Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией и без нее у пациентов в возрасте 16 лет и старше с эпилепсией

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была продемонстрирована в исследовании не меньшей эффективности по сравнению с карбамазепином с контролируемым высвобождением (CR) в двойной слепой параллельной группе у 576 пациентов в возрасте 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией.

Пациенты должны были иметь либо неспровоцированные парциальные припадки, либо генерализованные тонико-клонические припадки.

Пациенты были рандомизированы для приема карбамазепина CR 400–1200 мг / день или леветирацетама 1000–3000 мг / день.

Продолжительность лечения составляла до 121 недели в зависимости от ответа. У 73,0% пациентов, получавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, получавших карбамазепин CR, было достигнуто отсутствие приступов в течение 6 месяцев; рассчитанная абсолютная разница между обработками составила 0,2% (95% ДИ: -7,8 8,2). Более чем у половины пациентов не было приступов в течение 12 месяцев (56,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 58,5% пациентов, получавших карбамазепин CR).

Переход на монотерапию

У 36 из 69 пациентов (52%) с фокальной эпилепсией, которые успешно ответили на дополнительную терапию леветирацетамом, этот эффект был обнаружен даже после перехода на монотерапию леветирацетамом в течение 12 недель.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль был установлен после приема внутрь. Разовая доза 1500 мг леветирацетама, разведенная в 100 мл совместимого разбавителя, вводимая внутривенно в течение 15 минут, является биоэквивалентной пероральной дозе 1500 мг леветирацетама в виде 3 таблеток по 500 мг.

Фармакокинетический профиль характеризуется линейностью доз в сочетании с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Клиренс не меняется после многократного использования. Независимый от времени фармакокинетический профиль леветирацетама был также подтвержден после внутривенных инфузий 1500 мг два раза в день в течение 4 дней. Нет свидетельств соответствующих гендерных или этнических различий или циркадных колебаний. Фармакокинетический профиль у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией сопоставим.

Распределение

Максимальная концентрация в плазме (C max ), наблюдаемая после однократного внутривенного введения 1500 мг в течение 15 минут, составляла 51 ± 19 мкг / мл.

Ни леветирацетам, ни его основной метаболит существенно не связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно 0,5–0,7 л / кг; значение, близкое к объему внутри- и внеклеточной жидкости. Можно было показать значительную корреляцию между концентрациями в слюне и плазме (отношение концентрации слюны к плазме составляло от 1 до 1,6).

Метаболизм

Основным метаболическим путем является ферментативный гидролиз ацетамидной группы леветирацетама (24% дозы) до неактивного метаболита. Изоформы системы цитохрома Р 450 печени не участвуют в образовании этого метаболита . Гидролиз ацетамидной группы происходит в различных тканях и в цельной крови, но не в плазме. Также были идентифицированы два вторичных метаболита. Один создается путем гидроксилирования кольца пирролидина (1,6% дозы), другой - путем раскрытия кольца пирролидина (0,9% дозы). Другие, неустановленные продукты распада составляют 0,6% от дозы.

Не было обнаружено, что ни леветирацетам, ни его основной неактивный метаболит превращают энантиомеры друг в друга in vivo .

Устранение

Период полувыведения из плазмы составляет 7,2 часа.

Общий клиренс составляет в среднем 0,96 мл / мин / кг.

Примерно 95% дозы выводится в основном с мочой. Только 0,3% дозы выводится с фекалиями. Кумулятивная экскреция леветирацетама и его основного метаболита почками в течение первых 48 часов составляет 66% и 24% от введенной дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и метаболита составляет 0,6 и 4,2 мл / мин / кг соответственно. Эти значения показывают, что леветирацетам выводится через клубочковую фильтрацию, а затем реабсорбируется по канальцам, в то время как основной метаболит фильтруется через клубочки и дополнительно активно секретируется канальцами. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Кинетика особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Период полувыведения леветирацетама увеличивается примерно на 40% до 10-11 часов у пожилых пациентов. Это связано со сниженной функцией почек у этой группы людей (см. «Дозировка / Применение»).

Дети и молодежь

Эффективность и безопасность концентрата леветирацетама для инфузий у детей и подростков младше 16 лет не установлены. Таким образом, доступны только данные исследований пероральных лекарственных форм (см. Информацию для медицинских работников о Леветирацетам-Мефа, Тева Лактаб и растворе Леветирацетам-Мефа).

Пациенты с нарушением функции почек

Общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать суточную поддерживающую дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. «Дозировка / применение»).

У взрослых пациентов с анурией и терминальной стадией болезни почек период полувыведения составляет примерно 25 часов между двумя процедурами диализа или 3,1 часа во время диализа. Во время типичного 4-часового сеанса диализа 51% дозы леветирацетама выводится из плазмы.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени клиренс леветирацетама изменяется незначительно. Напротив, клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% у большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью из-за сопутствующего нарушения функции почек (см. «Дозировка / применение»).

Доклинические данные

Основываясь на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, доклинические данные не показывают особого риска для человека.

Исследования на мышах и крысах не выявили канцерогенного потенциала леветирацетама. Побочные эффекты, которые возникали у крыс и, в меньшей степени, также у мышей после воздействия в терапевтической области человека и которые не наблюдались в клинических исследованиях, но которые могут быть оценены как имеющие отношение к клиническому применению, были изменениями печени, указывающими на адаптивный ответ, например усиление Вес печени, центролобулярная гипертрофия, жировая инфильтрация и повышение ферментов печени в плазме.

В исследованиях репродуктивной токсикологии на крысах с уровнями лекарств, подобными или более высокими, чем у людей, леветирацетам был токсичен для развития (усиление изменений скелета / незначительные аномалии скелета, задержка роста, повышенная смертность молодых животных). У кроликов вредное воздействие на эмбрион наблюдалось после токсичных для матери доз (гибель эмбриона, увеличение скелетных аномалий и увеличение пороков развития).

Уровень активного вещества, при котором у кроликов не наблюдалось токсического действия, был примерно в 4-5 раз выше уровня активного вещества у человека.

Исследования на неонатальных и молодых крысах и собаках не показали влияния на человека на какие-либо конечные точки развития или созревания при дозах до 1800 мг / кг / день. Воздействие на животных было значительно выше воздействия, обнаруженного на людях после максимальной рекомендованной дозы.

Прочие примечания

Несовместимости

Концентрат для инфузии Леветирацетам Мефа можно смешивать только с лекарственными средствами, указанными в разделе «Инструкции по применению».

Влияние на диагностические методы

Леветирацетам-Мефа не влияет на методы диагностики.

Долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Концентрат для инфузий Леветирацетам Мефа не содержит консервантов. После вскрытия флакона его следует использовать немедленно. Любые останки следует выбросить. Химическая и физическая стабильность готового к употреблению препарата (см. Ниже «Инструкцию по применению») продемонстрирована в течение 24 ч при 25 ° C. По микробиологическим причинам его следует использовать сразу после разведения.

Особые инструкции по хранению

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Инструкции по применению

Один флакон 5 мл с концентратом для инфузий Леветирацетам Мефа содержит 500 мг леветирацетама. Необходимый объем отбирают из флакона (ам) и разбавляют 100 мл 0,9% хлорида натрия, 5% глюкозы или раствора Рингера с лактатом. Применение происходит внутривенно в течение 15 минут. Объем инфузионного концентрата, который необходимо отобрать для определенной дозы, показан в таблице ниже:

Инфузионный концентрат Леветирацетам Мефа совместим со следующими препаратами: лоразепам, диазепам, вальпроат натрия.

Номер разрешения

62615 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Mepha Pharma AG, Базель.