Состав:

Действующее вещество: Фолиниевая кислота (и Фолинат кальция).

Вспомогательные вещества: Натряи Хлорид, Вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу:

Раствор для парентерального применения: флаконы с активным веществом 50 мг / 5 мл, 100 мг / 10 мл, 200 мг / 20 мл, 300 мг / 30 мл или 500 мг / 50 мл (концентрация = 10 мг / мл).

Показания / возможные применения:

В качестве специфического антидота антагониста фолиниевой кислоты метотрексата для снижения гемопоэтической токсичности или для нейтрализации действия этого цитостатика.

В случае лечения высокими дозами метотрексата последующее введение фолината кальция («Спасение») абсолютно необходимо, так как цитостатический агент вводится в токсичных дозах по соответствующим показаниям.

Было показано, что фолинат кальция эффективен при лечении запущенного колоректального рака (стадия: Dukes C) в сочетании с 5-фторурацилом (5-FU).

Дозировка / применение

Лейковорин Тева можно вводить внутривенно в виде инъекции или инфузии, либо внутримышечно. НЕ вводить интратекально.

Для внутривенного введения из-за содержания кальция в фолинате следует вводить не более 160 мг в минуту.

По возможности следует отдавать предпочтение пероральному применению, поскольку фолиниевая кислота превращается в физиологическую форму хранения в кишечнике. У пациентов с синдромами мальабсорбции или другими нарушениями желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея, субилеус и т. Д.), Для которых безопасное энтеральное всасывание не гарантируется, защита фолината кальция всегда должна осуществляться парентерально.

Описаны различные схемы применения и дозировки, поэтому следующие можно использовать только в качестве рекомендаций:

В качестве антидота при возникновении побочных эффектов антагониста фолиниевой кислоты метотрексата.

С терапией низкими дозами метотрексата (100 мг / м² поверхности тела)

Если возникают побочные эффекты метотрексата, введение следует начинать как можно скорее. Поскольку пациенты часто страдают изъязвлениями слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта (диарея), в этих случаях рекомендуется парентеральное введение; например, 6–12 мг Лейковорина Тева внутривенно, затем несколько раз (как минимум 4 раза) ту же дозу с интервалами 3–6 часов.

С терапией метотрексатом в средних и высоких дозах

При использовании Лейковорина Тева в качестве противоядия при шоковой терапии метотрексатом в средней дозе (0,1–1 г / м²) и при высокой дозе (> 1 г / м² поверхности тела) необходимо принять все меры предосторожности, которые необходимо соблюдать во время этого лечения. знать точно.

Не существует фиксированных рекомендаций относительно того, какую дозу метотрексата следует соблюдать после последующего приема Лейковорина Тева, поскольку толерантность к антагонисту фолиниевой кислоты зависит от различных факторов и, следовательно, варьируется.

В случае дозы метотрексата более 500 мг / м² площади поверхности обычно обычно применяется защита с помощью фолината кальция; в случае дозы метотрексата 100–500 мг / м² площади поверхности тела это следует рассматривать индивидуально. Из различных рекомендаций по дозировке во многих случаях зарекомендовали себя следующие. Для получения различных рекомендаций обратитесь к специальной литературе.

Начало оказания помощи: не позднее чем через 24 часа после начала инфузии метотрексата.

Обычная дозировка фолината кальция: 6–15 мг / м² площади поверхности тела каждые 3–6 часов.

Примерно через 48 часов после начала инфузии метотрексата дальнейшее введение Лейковорина Тева основано на уровне метотрексата в сыворотке крови. Если концентрация превышает 1 мкмоль / л, следует ожидать повышенной токсичности и следует увеличить прием Лейковорина Тева.

Продолжительность спасения: по крайней мере, до 72 часов после начала инфузии метотрексата и до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не упадет до нетоксичных значений (0,01–0,1 мкмоль / л). У большинства пациентов эти значения появляются через 72 часа.

Комбинация с 5-фторурацилом

Фолинат кальция увеличивает токсичность 5-ФУ. Поэтому при комбинировании этих веществ в паллиативной терапии запущенного колоректального рака доза 5-ФУ должна быть ниже, чем обычно.

Фолинат кальция здесь чаще всего вводят внутривенно. Эти два вещества не следует смешивать; их можно вводить болюсно или вводить непрерывно. В литературе описаны дозировки от 60 мг / м² / день до 500 мг / м² / день. При запущенном колоректальном раке (стадия: Dukes C) можно использовать следующие схемы:

Низкая доза фолината кальция

Лейковорин Тева 20 мг / м² в виде внутривенной инъекции с последующим внутривенным введением фторурацила 425 мг / м². Это лечение повторяют ежедневно в течение 5 дней. Дальнейшие периоды лечения могут проводиться через 4–5-недельные перерывы без лечения.

Средняя доза фолината кальция

Лейковорин Тева в дозе 200 мг / м² внутривенно. Сразу после этого была сделана внутривенная инъекция 5-фторурацила в дозе 370 мг / м². Это лечение повторяют ежедневно в течение 5 дней. Дальнейшие периоды лечения могут проводиться только после того, как исчезнут возможные желудочно-кишечные жалобы, поскольку при приеме высоких доз (болюс фолината кальция 500 мг / м²) сообщалось о фатальных желудочно-кишечных симптомах. Дальнейший период лечения в любом случае может быть проведен не ранее чем после перерыва в 21–28 дней без лечения.

Особые инструкции по дозировке

Дети и подростки

В качестве антидота для высоких доз метотрексата фолинат кальция дозируется в соответствии с уровнем метотрексата, как и у взрослых.

Дозировка при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью выведение метотрексата может задерживаться. В этом случае фолинат кальция необходимо вводить внутривенно; доза должна быть соответственно увеличена (выше, чем рекомендуется для перорального применения) или продолжительность инфузии должна быть увеличена.

При острой почечной недостаточности

• Уровень метотрексата в плазме ≥50 мкмоль / л через 24 часа, ≥5 мкмоль / л через 48 часов.
• Креатинин сыворотки увеличился более чем на 100% через 24 часа после приема метотрексата.

Фолинат кальция 150 мг внутривенно каждые 3 часа до тех пор, пока уровень метотрексата не станет <1 мкмоль / л; затем фолинат кальция 15 мг каждые 3 часа до тех пор, пока уровень метотрексата не станет <0,05 мкмоль / л.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к фолинату кальция или любому из вспомогательных веществ.
• Пернициозная анемия и другие мегалобластные анемии, вызванные дефицитом витамина B 12 .
• Не применяется интратекально.

Предупреждения и меры предосторожности

Должны быть предоставлены точные знания в этой специальной области противоопухолевой химиотерапии и необходимые средства для контроля и мер безопасности.

Особая осторожность требуется пожилым пациентам, поскольку они могут подвергаться повышенному риску токсичности.

«Спасение от метотрексата» должно проводиться только опытными врачами и только в том случае, если есть возможность определить уровень метотрексата в крови. Уровни метотрексата в сыворотке необходимо тщательно контролировать, чтобы определить оптимальную дозу и продолжительность лечения фолинатом кальция.

Переход от метотрексата к жидкости в «третьем отсеке» (асцит, излияния) и перераспределение происходят медленно. Это может привести к «эффекту депо», который увеличивает токсичность продукта за счет увеличения фазы выведения. Следовательно, может быть целесообразно соответствующее увеличение дозы фолината кальция и увеличенная продолжительность лечения, хотя рекомендуемая доза не должна быть превышена.

Лейковорин Тева не следует назначать пациентам с необъяснимой анемией (риск маскировки пернициозной анемии с одновременным прогрессированием неврологических осложнений, возможно, вплоть до фуникулерного миелоза).

Комбинированную терапию 5-фторурацилом при лечении запущенного колоректального рака может проводить только врач, имеющий опыт онкологии.

Лейковорин Тева следует вводить раньше, чем 5-фторурацил (см. «Дозировка / применение»). При появлении диареи и / или стоматита дозу 5-ФУ следует уменьшить.

Эти два лекарства нельзя смешивать в одной инъекции / инфузии.

Фолинат кальция увеличивает токсичность 5-ФУ. Поэтому при комбинировании этих веществ в паллиативной терапии запущенного колоректального рака доза 5-ФУ должна быть ниже, чем обычно, и должны строго соблюдаться меры предосторожности для дозы 5-ФУ (генетический и приобретенный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы и т. Д.). Хотя токсические эффекты при комбинированной терапии качественно сравнимы с монотерапией 5-ФУ, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (в частности, стоматит и диарея) могут наблюдаться чаще, а также быть более тяжелыми и продолжительными.

Комбинированное лечение фолинатом кальция / 5-ФУ нельзя продолжать или начинать у пациентов с симптомами желудочно-кишечной токсичности, пока они не исчезнут. Пациентов с диареей следует сопровождать с особой осторожностью до тех пор, пока она не исчезнет, ​​так как может наступить быстрое клиническое ухудшение состояния и смерть. Пациенты пожилого возраста и инвалиды подвержены повышенному риску желудочно-кишечных токсических эффектов.

В случае случайной передозировки антагонистом фолиниевой кислоты лечение препаратом Лейковорин Тева следует начать как можно скорее. Защитный эффект фолината кальция снижается с увеличением времени между процедурами.

Когда кальций фолинат сочетается с 5-FU, гипераммониемия, миелосупрессия (иногда со смертельным исходом) и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии также представляют собой важные риски (см. «Побочные эффекты»).

Взаимодействия

При одновременной терапии антагонистом фолиниевой кислоты эффективность антагониста фолиниевой кислоты может быть либо снижена, либо полностью устранена.

Если Лейковорин Тева вводится одновременно с 5-фторурацилом, цитотоксические эффекты 5-фторурацила усиливаются (см. «Побочные эффекты»).

В более высоких дозах фолиниевая кислота ослабляет действие фенобарбитала, фенитоина и примидона, что может увеличить частоту эпилептических припадков, особенно у детей.

Беременность / период лактации

Нет никаких исследований на животных или контролируемых клинических исследований по лечению беременных или кормящих женщин комбинацией цитостатиков с фолинатом кальция. Поэтому препарат следует использовать в этих ситуациях только в случае крайней необходимости. Поскольку цитостатическое лечение вообще противопоказано при беременности и кормлении грудью, профилактика его последствий фолинатом кальция не применяется.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Соответствующих исследований не проводилось.

Побочные эффекты

Со стороны иммунной системы:

Очень редко (<0,01%): аллергические реакции, включая анафилактоидные / анафилактические реакции и крапивницу.

Психиатрические расстройства:

Редко (0,01–0,1%): нарушения сна, возбуждение, депрессия после приема высоких доз.

Желудочно-кишечные расстройства:

Редко (0,01–0,1%): желудочно-кишечные расстройства после приема высоких доз.

Неврологические расстройства:

Редко (0,01–0,1%): судороги (например, эпилептические припадки) и обмороки (в основном при сочетании с фторпиримидинами, такими как 5-ФУ, и особенно у пациентов с метастазами в ЦНС или другими ранее существовавшими факторами; причинно-следственная связь отсутствует. доказано); см. также раздел «Взаимодействия».

Комбинированная терапия с 5-фторурацилом

В сочетании с 5-фторурацилом цитотоксический эффект 5-фторурацила увеличивается, что также может усиливать его побочные эффекты. Наиболее часто наблюдаемые тяжелые реакции: лейкопения (9–18%), мукозит / стоматит (11–30%) и / или диарея (10–24%) (см. Также информацию о препарате 5-фторурацила). В целом выраженность побочных эффектов зависит от применяемой дозы 5-фторурацила из-за усиления токсичности, вызванной 5-фторурацилом:

Нарушения обмена веществ:

Частота неизвестна: гипераммонемия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто (> 10%): миелосуппрессия с иногда летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто (1–10%): синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Режимы приема высоких доз фолината кальция (более 50 мг / м² / день)

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто (> 10%): мукозит, включая стоматит и хейлит, а также фарингит, эзофагит, проктит и диарею. Сообщалось о смертельных исходах, связанных с терапией, при комбинации высоких доз фолината кальция с 5-фторурацилом.

Передозировка

Пока ничего не известно о последствиях острой или хронической передозировки. В случае передозировки никаких специальных мер не требуется.

Свойства / эффекты

Код УВД: V03AF03

Механизм действия / фармакодинамика

Фолиниевая кислота (5-формилтетрагидрофолевая кислота) - одна из биологически активных форм фактора питания фолиниевой кислоты, незаменимой для человеческого организма. Он участвует во многих основных метаболических процессах. К ним относятся синтез пуринов, синтез пиримидиновых нуклеотидов и метаболизм аминокислот, где фолиниевая кислота участвует в качестве кофермента в переносе молекулярных строительных блоков C1 (метиловых, формильных, формиатных и гидроксиметильных остатков) в биосинтезе нуклеиновых кислот и метионина. В высоких дозах предотвращает гематопоэтические и ретикулоэндотелиальные токсические эффекты антагониста фолиниевой кислоты метотрексата.

Фолинат кальция компенсирует внутриклеточный дефицит тетрагидрофолиевой кислоты, вызванный метотрексатом, поскольку метотрексат только ингибирует тетрагидрофолатредуктазу, необходимую для восстановления фолиевой кислоты до фолиниевой кислоты (и других производных тетрагидрофолиевой кислоты), но не влияет на эффект фолиевой кислоты.

Фолинат кальция усиливает действие антагониста пиримидина 5-фторурацила за счет образования относительно стабильного тройного комплекса с 5-фторурацилом и тимидилатсинтетазой и, таким образом, расширяет ингибирующее действие 5-фторурацила на тимидилатсинтетазу. Это увеличивает цитотоксический эффект 5-фторурацила.

Фармакокинетика

Всасывание

При пероральном приеме 25 мг фолината кальция примерно 90% всасывается из желудочно-кишечного тракта. После перорального приема максимальный уровень в плазме достигается в среднем через 100 минут. Возникающие низкие уровни в плазме предполагают быстрое поглощение фолиниевой кислоты клетками.

После приема внутрь биодоступность резко снижается с увеличением дозы, а именно с 97% при дозе 25 мг, до 75% при дозе 50 мг и до 37% при дозе 100 мг.

После перорального введения площадь под кривой (AUC) примерно такая же, как после внутривенного введения.

Он действует через 20-30 минут после приема внутрь и менее чем через 5 минут после внутривенного введения. Продолжительность действия составляет около 3–6 часов, независимо от способа применения.

Распределение

Тетрагидрофолевая кислота и ее производные, включая 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту, распространяются во всех тканях организма, но в основном (около 50%) хранятся в печени.

Тетрагидрофолиевая кислота проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Фолинат также переходит в ликворное пространство, через 2 часа после внутривенного введения уровни ликвора и плазмы соответствуют.

Метаболизм

Метаболизм происходит в основном в кишечнике, большая часть которого восстанавливается до метилтетрагидрофолиевой кислоты. Метильное производное тетрагидрофолиевой кислоты в основном обнаруживается в сыворотке крови.

Метаболическое превращение фолиниевой кислоты в биологически активный 5-метилтетрагидрофолат больше (более 90%) и быстрее (в течение 30 минут) после перорального введения, чем после внутривенного введения (66% после более чем 30 минут).

Выведение

Фолиниевая кислота и ее метаболиты в основном выводятся почками (80–90%) и с калом (5–18%).

Минимальные количества 5-формилтетрагидрофолата в фекалиях после перорального приема указывают на почти полное всасывание.

Конечный период полувыведения всех восстановленных фолатов составляет 6,2 часа после внутривенного введения и 5,7 часа после перорального приема.

Из-за более высоких уровней в сыворотке выведение через почки после внутривенного введения относительно выше, чем при пероральном введении.

Доклинические данные

Исследования после перорального или внутривенного введения мышам и крысам показали только низкую токсичность фолината кальция (> 1 г / кг). Необходимо соблюдать специальную информацию о введенных цитостатиках.

Прочие примечания

Несовместимость

Лейковорин Тева нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость была обнаружена с дромперидолом, 5-фторурацилом, фоскарнетом и метотрексатом.

Растворы фолината кальция не следует смешивать с растворами для инфузий, содержащими гидрокарбонат, поскольку эти растворы не являются химически стабильными.

Срок годности

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP». Раствор для инъекций может пожелтеть, особенно после воздействия света.

Особые инструкции по хранению

Хранить в холодильнике (2–8 °C) в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкции по использованию

Приготовление раствора для инфузий

Лейковорин Тева следует разбавлять 0,9% NaCl или 5% глюкозой. Обратите внимание на асептическую подготовку и удаление.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно и не хранить. Препарат не содержит консервантов. Открытые флаконы следует выбросить.

Формы выпуска

• Лейковорин Тева раствор для инъекций 50 мг / 5 мл 1 флакон 5 мл
• Лейковорин Тева раствор для инъекций 100 мг / 10 мл 1 флакон 10 мл
• Лейковорин Тева раствор для инъекций 200 мг / 20 мл 1 флакон 20 мл
• Лейковорин Тева раствор для инъекций 300 мг / 30 мл 1 флакон 30 мл
• Лейковорин Тева раствор для инъекций 500 мг / 50 мл 1 флакон 50 мл

Номер разрешения

58499 (Swissmedic).

Держатель торговой лицензии

Teva Pharma AG, Базель.