DRETINELLE 21

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir - Ethinylestradiol (hormonale Kontrazeptiva)

Additive hepatotoxische Wirkungen werden vermutet: Bei ca. 26% der Teilnehmerinnen in klinischen Studien mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir stiegen die ALT-Werte über das Fünffache der oberen Norm (asymptomatisch) bei gleichzeitiger Behandlung mit Ethinylestradiol-haltigen hormonalen Kontrazeptiva mit. Bei Nichtanwenderinnen von Ethinylestradiol war dies nur bei 1% der Frauen der Fall.

Erhöhte Inzidenz von Anstieg der ALT-Werte

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Ethinylestradiol wurden vermehrt Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Zeichen einer Leberschädigung beobachtet.

Nach Angaben der Hersteller ist die gleichzeitige Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und kombinierten hormonalen Kontrazeptiva mit Ethinylestradiol kontraindiziert. Kombinierte hormonale Kontrazeptiva mit Ethinylestradiol dürfen frühestens 2 Wochen, besser jedoch 4 Wochen, nach Absetzen der antiviralen Behandlung wieder eingesetzt werden. Als Alternative kommen nur Gestagen enthaltende Minipillen oder nicht-hormonale Methoden in Frage.  Estradiol-haltige hormonale Kontrazeptiva sollen mit Vorsicht eingesetzt werden, da nur wenige Daten vorliegen.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Glecaprevir/Pibrentasvir - Ethinylestradiol (hormonale Kontrazeptiva)

Additive hepatotoxische Effekte werden vermutet: Erhöhte ALT-Werte wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Ethinylestradiol beobachtet.

Erhöhtes Risiko von Leberschäden

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Ethinylestradiol wurden vermehrt Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Zeichen einer Leberschädigung beobachtet.

Nach Angaben der Hersteller ist die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Ethinylestradiol kontraindiziert.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir - Ethinylestradiol (hormonale Kontrazeptiva)

Additive hepatotoxische Wirkungen werden vermutet: Erhöhte ALT-Werte wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Ethinylestradiol beobachtet.

Erhöhtes Risiko von Leberschäden

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Ethinylestradiol wurden vermehrt Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Zeichen einer Leberschädigung beobachtet.

Nach Angaben der Hersteller ist die gleichzeitige Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Ethinylestradiol kontraindiziert. Als Alternative kommen nur Gestagen enthaltende Minipillen oder nicht-hormonale Methoden in Frage. 

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Tizanidin - Enzyminhibitoren (CYP1A2)

Die CYP1A2-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus von Tizanidin. Tizanidin hat einen grossen First-pass-Effekt, dessen Hemmung durch die genannten CYP1A2-Hemmer die Bioverfügbarkeit stark erhöhen kann. In einer Studie war die Bioverfügbarkeit von Tizanidin bei Verwenderinnen von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol) fast auf das 4-Fache erhöht. Wiederholte Dosen von Vemurafenib, 960 mg zweimal täglich, erhöhten die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Tizanidin von 2 mg im Schnitt auf das 4,7-Fache.

Möglicherweise verstärkte unerwünschte Wirkungen von Tizanidin

Die gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Hemmern (Amiodaron, Cimetidin, Ethinylestradiol, Methoxsalen, Norfloxacin, Osilodrostat, Phenylpropanolamin, Propafenon, Rucaparib, Tiabendazol, Ticlopidin, Vemurafenib, Verapamil) kann die unerwünschten Wirkungen von Tizanidin verstärken bzw. vermehren: QT-Zeit-Verlängerungen, Hypotonie, Bradykardie, Mundtrockenheit, Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel.

Während der Behandlung mit dem zentralen Muskelrelaxans Tizanidin sollen CYP1A2-Hemmer vermieden werden. Alternative Arzneimittel für Tizanidin oder den jeweiligen CYP1A2-Inhibitor sollen erwogen werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Selegilin - Estrogene, Gestagene

Vermutlich hemmen exogene weibliche Sexualhormone den oxidativen Metabolismus von Selegilin in der Darmwand und vermindern damit den enteralen First-pass-Effekt. Selegilin hat eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 10 %. Bei Probandinnen, die hormonale Kontrazeptiva einnahmen, wurde eine auf das 20-Fache erhöhte Bioverfügbarkeit von Selegilin gemessen, bei grosser interindividueller Streuung. Eine Hormonersatztherapie mit 2 mg Estradiolvalerat und 250 myg Levonorgestrel vergrösserte die Bioverfügbarkeit von Selegilin nicht-signifikant im Schnitt nur um ca. 60 %.

Erhöhte Bioverfügbarkeit von Selegilin

Hormonale Kontrazeptiva können die Bioverfügbarkeit von Selegilin um ein Vielfaches erhöhen. Dies gilt eventuell auch für Präparate zur Hormonsubstitution. Konzentrationsabhängige Risiken von Selegilin können vermehrt auftreten, darunter auch die Interaktion mit Tyramin-haltigen Nahrungsmitteln, da Selegilin in höheren Konzentrationen seine MAO-B-Selektivität verliert.

Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin mit hormonalen Kontrazeptiva und vorsichtshalber auch mit Präparaten zur Hormonsubstitution soll vermieden werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Tofacitinib - Kontrazeptiva, hormonale, Hormonersatztherapie

Beide Arzneimittelgruppen erhöhen das Risiko für eine Lungenembolie. Die erwartete Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Erhöhte Gefahr für das Auftreten einer Lungenembolie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tofacitinib und kombinierten hormonellen Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie ist ein erhöhtes Thromboserisiko zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib zweimal täglich 10 mg und kombinierten hormonellen Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie ist kontraindiziert.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Estrogene - COX-2-Hemmer

Etoricoxib hemmt offenbar die Konjugation der Estrogene durch die Sulfotransferase. Etoricoxib, 60 mg täglich über 21 Tage, erhöhte die AUC von Ethinylestradiol in einem hormonalen Kontrazeptivum mit 35 myg Ethinylestradiol und 0,5-1 mg Norethisteron im Schnitt um 37 %. Die gleichzeitige oder um 12 Stunden versetzte Einnahme von 120 mg Etoricoxib mit demselben hormonalen Kontrazeptivum erhöhte die AUC um 50-60 %. Etoricoxib, 120 mg täglich über 28 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von unkonjugiertem Estron, Equilin bzw. 17-beta-Estradiol (Hormonersatz mit 0,625 mg konjugierten Estrogenen) im Schnitt um ca. 41%, 76 % bzw. 22 %. Die Auswirkungen der zur Langzeittherapie empfohlenen Dosen von 30 mg, 60 mg und 90 mg Etoricoxib wurden nicht untersucht. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhungen der Estrogenspiegel ist nicht bekannt.

Verstärkte Wirkungen der Estrogene möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Etoricoxib kann möglicherweise vermehrt unerwünschte Effekte von Estrogenen hervorrufen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Etoricoxib sollen niedriger dosierte hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatzpräparate bevorzugt werden. Der COX-2-Hemmer Celecoxib ist vermutlich nicht von der Interaktion betroffen und kommt gegebenenfalls als Alternative in Frage.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Kontrazeptiva, orale - Anionenaustauscher

Colestyramin und Colesevelam können nicht nur Gallensäuren sondern auch anionische Arzneistoffe im Darm binden und so deren Absorption beeinträchtigen. Bei Arzneistoffen, die wie Ethinylestradiol einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen, kann auch die Reabsorption vermindert sein. In einer Studie verringerte Colesevelam geringfügig die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen, wenn sie es gleichzeitig mit dem hormonalen Kontrazeptivum einnahmen. Auch wenn Colesevelam eine Stunde nach dem Kontrazeptivum eingenommen wurde, trat dies auf; keine Wechselwirkung wurde beobachtet, wenn Colesevelam vier Stunden nach dem Kontrazeptivum eingenommen wurde. Colestyramin, dreimal täglich 4 g, verringerte die Halbwertszeit von Ethinylestradiol von im Schnitt 8,2 h auf 4,8 h.

Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Anionenaustauschern ist eine beeinträchtigte empfängnisverhütende Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva nicht auszuschliessen.

Colesevelam soll mindestens 4 Stunden nach dem hormonalen Kontrazeptivum eingenommen werden. Für Colestyramin gibt es keine konkreten Empfehlungen, da hier keine Untersuchungen vorliegen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Kontrazeptiva, hormonale - Cobicistat

Cobicistat (150 mg) verringerte die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol im Schnitt um 25 % und erhöhte die Bioverfügbarkeit von Norgestimat um durchschnittlich 126 %. Vermutlich hemmt Cobicistat den oxidativen Metabolismus von Norgestimat; wie Cobicistat die Biovefügbarkeit von Ethinylestradiol vermindert, ist nicht bekannt. Die Wechselwirkung von Drospirenon mit Cobicistat ist nicht untersucht.

Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit und verstärkte Gestagen-Wirkungen möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat/Elvitegravir/Emtricitabin/Tenofovir kann möglicherweise die kontrazeptive Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigen und die Plasmakonzentration von Norgestimat, Drospirenon und eventuell weiterer Gestagene erhöhen. Bei Drospirenon-haltigen Kontrazeptiva ist auf eine mögliche Hyperkaliämie zu achten. Wie sich die erhöhten Gestagen-Plasmakonzentrationen langfristig auswirken, ist nicht bekannt.

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollen entweder ein hormonelles Kontrazeptivum mit mindestens 30 myg Ethinylestradiol und mit Norgestimat oder Drospirenon als Gestagen oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat und hormonalen Kontrazeptiva mit einem anderen Gestagen als Norgestimat oder Drospirenon wurde nicht untersucht und soll daher vermieden werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Somatropin - Estrogene

Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Somatropin möglich

Orale Östrogene können die IGF-1-Konzentration im Serum reduzieren und dadurch die Wirksamkeit von Somatropin abschwächen.

Bei Patientinnen, die mit Somatropin behandelt werden und eine Östrogentherapie beginnen, muss daher möglicherweise die Dosis von Somatropin erhöht werden, um die IGF-1- Serumspiegel im normalen, altersentsprechenden Bereich zu halten. Umgekehrt muss beim Absetzen einer Östrogentherapie die Somatropin-Dosis möglicherweise reduziert werden. Zur Kontrazeption sind nicht-hormonale Methoden zu bevorzugen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir

In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen.  Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.

Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.

Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Kontrazeptiva, hormonale - Topiramat

Vermutlich hat Topiramat eine schwache CYP3A4-induzierende Wirkung, so dass der oxidative Metabolismus von Ethinylestradiol beschleunigt wird. Topiramat in Tagesdosen ab 200 mg verminderte dosisabhängig die Ethinylestradiol-Bioverfügbarkeit um etwa 18-30 %; die kontrazeptive Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva wird dadurch möglicherweise beeinträchtigt. Die Pharmakokinetik von Norethisteron wurde durch Topiramat-Dosierungen von 100 bis 400 mg täglich nicht signifikant verändert.

Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit möglich

Topiramat in Tagesdosen über 200 mg kann möglicherweise die kontrazeptive Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigen. Blutungsunregelmässigkeiten können vorkommen; eine Schwangerschaft ist nicht auszuschliessen.

Eine möglicherweise verminderte kontrazeptive Wirksamkeit und vermehrte Durchbruchblutungen sollen bei Patientinnen berücksichtigt werden, die Topiramat und hormonale Kontrazeptiva anwenden. Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva einnehmen, sollen jede Änderung ihrer Menstruationsblutung ihrem Arzt berichten. Bei Topiramat-Dosierungen ab etwa 200 mg täglich können zusätzliche kontrazeptive Massnahmen erwogen werden.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Schilddrüsenhormone - Estrogene

Estrogene erhöhen die Konzentration des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich aber in der Regel kaum. In einer Studie an 25 postmenopausalen Frauen mit Hypothyreose sanken allerdings die Plasmakonzentrationen an freiem Thyroxin im Verlauf von 12 Wochen signifikant, aber nur eine Patientin zeigte nicht näher genannte Symptome einer Hypothyreose.

Verminderte Wirksamkeit der Schilddrüsenhormone möglich

Im Verlauf von einigen Wochen nach Beginn einer Behandlung mit Estrogenen (Hormonersatz oder hormonale Kontrazeptiva) kann bei Patientinnen mit Hypothyreose der Bedarf an Schilddrüsenhormonen steigen. Eine hypothyreote Stoffwechsellage zeigt sich durch Müdigkeit, Obstipation, Blässe, Myxödem, Kälteintoleranz und Gewichtszunahme sowie durch verminderte kognitive Leistungen und depressive Verstimmungen, erhöhte TSH-Plasmakonzentrationen.

Wird eine Behandlung mit Estrogenen (Hormonersatz oder hormonale Kontrazeptiva) begonnen, soll bei Patientinnen mit Hypothyreose vorsichtshalber die Schilddrüsenfunktion (TSH) monatlich bis zur Stabilisierung kontrolliert und die Levothyroxin-Dosis nach Bedarf erhöht werden. Wenn umgekehrt eine Therapie mit Schilddrüsenhormonen während der Behandlung mit Estrogenen begonnen wird, sind keine Massnahmen erforderlich.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Glukokortikoide - Estrogene

Wahrscheinlich hemmen die Estrogene den oxidativen Metabolismus der betroffenen Glukokortikoide. In mehreren Studien war die Clearance von freiem Prednisolon um 30 bis 50 % verringert, wenn gleichzeitig hormonale Kontrazeptiva eingenommen wurden; die Bioverfügbarkeit war um 60 bis 100 % vergrössert. Eine verminderte Prednisolon-Clearance wurde auch unter konjugierten Estrogenen gefunden.

Möglicherweise verstärkte Wirkungen der Glukokortikoide

Die gleichzeitige Behandlung mit Estrogenen kann möglicherweise die Wirkungen von Glukokortikoiden in geringem Ausmass verstärken (z. B. Blutdruckanstieg, Gewichtszunahme, Hautveränderungen, verminderte Glucosetoleranz).

Patientinnen unter hormonalen Kontrazeptiva oder Estrogensubstitution sollen auf unerwünscht starke Glukokortikoid-Wirkungen besonders beobachtet werden. Verstärkten Glukokortikoid-Wirkungen ist durch Dosisreduktion zu begegnen.

Vorsichtshalber überwachen

Melatonin-Agonisten - Enzyminhibitoren (CYP1A2)

Die genannten Arzneistoffe hemmen mit CYP1A2 einen der Hauptmetabolisierungswege der Melatonin-Agonisten. Frauen, die orale Kontrazeptiva einnahmen, hatten eine um ca. das 4-5 fache erhöhte Bioverfügbarkeit von Melatonin (6 mg) als Frauen, die keine oralen Kontrazeptiva einnahmen.

Verstärkte Wirkungen der Melatonin-Agonisten möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP1A2-Inhibitoren wie Ethinylestradiol (hormonale Kontrazeptiva), Cimetidin, Psoralenen oder bestimmten Chinolonen (Gyrasehemmern) ist mit erhöhten Bioverfügbarkeiten von Melatonin, Agomelatin und Tasimelteon zu rechnen. Diese können mit vermehrter Schläfrigkeit einhergehen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten CYP1A2-Inhibitoren soll auf eventuell verstärkte schlafinduzierende Wirkungen der Melatonin-Agonisten geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Kontrazeptiva, hormonale - Leflunomid, Teriflunomid

Wiederholte Gaben von Teriflunomid, dem Hauptmetaboliten von Leflunomid, erhöhten die Bioverfügbakeit von Ethinylestradiol etwa 1,54-fach und von Levonorgestrel ca. 1,41-fach. Der genaue Mechanismus dieser veränderten Pharmakokinetik ist nicht bekannt.

Verstärkte Wirkungen der Hormone nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Levonorgestrel gemessen. Vermehrte unerwünschte Effekte der Sexualhormone könnten damit einhergehen. Eine verminderte kontrazeptive Wirksamkeit ist nicht zu erwarten.

Patientinnen, die Leflunomid bzw. Teriflunomid und hormonale Kontrazeptiva erhalten, sollen besonders sorgfältig auf mögliche unerwünschte Wirkungen der Sexualhormone achten und gegebenfalls mit ihrem Arzt über einen Wechsel auf ein niedriger dosiertes Präparat oder eine andere Verhütungsmethode sprechen.

Vorsichtshalber überwachen

Antifibrinolytika - Kontrazeptiva, hormonale

Beide Arzneimittelgruppen wirken prokoagulatorisch: Die Antifibrinolytika verhindern die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin, das Fibrin spaltet. Estrogenhaltige Kontrazeptiva wirken akut prokoagulatorisch; die Konzentration der Gerinnungsfaktoren VII und VIII steigt; nach dem Absetzen des Kontrazeptivums ist das Risiko nicht mehr erhöht. Die erwartete Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Erhöhte Gefahr thromboembolischer Ereignisse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antifibrinolytika und estrogenhaltigen Kontrazeptiva ist ein erhöhtes Thromboserisiko zu erwarten.

Antifibrinolytika sollen bei Patientinnen, die estrogenhaltige Kontrazeptiva erhalten, auf Grund des erhöhten Thromboserisikos mit Vorsicht angewendet werden. Dies ist besonders zu beachten, da beide Arzneimittel zur Behandlung der Hypermenorrhoe eingesetzt werden können.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Kontrazeptiva, hormonale

Klinische Daten legen nahe, dass Ethinylestradiol die Clearance von CYP1A2-Substraten hemmt und so die Bioverfügbarkeit von Theophyllin leicht erhöhen kann: In 2 Studien waren die Theophyllin-Halbwertszeiten bei Frauen unter Dauergebrauch von hormonalen Kontrazeptiva um etwa 33-35 % verlängert, verglichen mit Frauen, die keine hormonalen Kontrazeptiva einnahmen. In einer weiteren Studie wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede gefunden bei gleichzeitiger Anwendung nierdrig dosierter oraler Kontrazeptiva und Theophyllin. Über vermehrte unerwünschte Wirkungen wurde bislang nicht berichtet.

Verstärkte Theophyllin-Wirkungen nicht auszuschliessen

Hormonale Kontrazeptiva können die Bioverfügbarkeit von Theophyllin leicht erhöhen. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Vorsichtshalber soll bei gleichzeitiger Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Theophyllin geachtet, und falls nötig, die Dosierung gesenkt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)

Apalutamid, Deferasirox und Telotristat sind moderate bis schwache CYP3A4-Induktoren. Apalutamid verringerte die AUC von Midazolam um ca. 92 %. Deferasirox verringerte bei gesunden Probanden die Exposition einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam peroral im Schnitt um 17 %. Klinisch kann dieser Effekt stärker ausgeprägt sein und vor allem CYP3A4-Substrate mit kleinem therapeutischen Index betreffen. Die 5-tägige Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg dreimal täglich (das Doppelte der empfohlenen Dosis) verringerte die mittlere AUC einer 3-mg-Einzeldosis Midazolam um ca. 48 %. Die mittlere AUC des aktiven Metaboliten 1'-Hydroxymidazolam wurde ebenfalls um ca. 48 % verringert.

Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Apalutamid, Deferasirox bzw. Telotristat kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischem Index (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam) sowie von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Apalutamid, Deferasirox bzw. Telotristat und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten. Frauen im gebährfähigen Alter, die Deferasirox bzw. Telostristat erhalten, werden zusätzliche oder alternative nicht-hormonale Methoden der Schwangerschaftsverhütung empfohlen.

Vorsichtshalber überwachen

Valproinsäure - Estrogene

Estrogene beschleunigen die Elimination von Valproinsäure vermutlich durch Induktion von UGT-Enzymen. In zwei Studien waren die Blutkonzentrationen von Valproinsäure während der Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva im Schnitt um ca. 17 % bzw. 23 % verringert, mit teilweise klinisch relevanten Folgen.

Verminderte Wirksamkeit von Valproinsäure

Estrogene können bei Patientinnen unter Valproinsäure-Therapie die Anfallshäufigkeit erhöhen. Valproinsäure beeinflusst jedoch nicht die Wirksamkeit der Estrogene.

Zu Beginn bzw. nach Absetzen der Therapie mit estrogenhaltigen Arzneimitteln sollen das klinische Ansprechen auf Valproinsäure (Anfallskontrolle) sowie die Valproinsäurespiegel überwacht werden. Die Dosis von Valproinsäure ist ggf. anzupassen.

Vorsichtshalber überwachen

Kontrazeptiva, hormonale - Antibiotika

Zu dieser Wechselwirkung liegen nur Einzelfallberichte über Zyklusstörungen und unerwünschte Schwangerschaften vor, bei denen der Zusammenhang mit der Antibiotika-Anwendung nicht gesichert ist. In klinischen Studien wurden keine verminderten Estrogen-Plasmakonzentrationen oder Anstiege des Progesterons als sicheres Zeichen einer Ovulation nachgewiesen. Die Unterbrechung des entero-hepatischen Kreislaufs wurde als möglicher Mechanismus für eine Interaktion vermutet: Demnach könnten Antibiotika über eine Dezimierung von Darmbakterien die Rückresorption dekonjugierter Estrogen-Glucuronide bzw. -Sulfate beeinträchtigen. Diese Hypothese konnte nie bestätigt werden; prospektive klinische Studien, die einen Zusammenhang zwischen nicht-enzyminduzierenden Antibiotika und kontrazeptivem Versagen zeigen, liegen nicht vor. Allerdings könnten Durchfälle, ebenfalls ausgelöst durch eine geschädigte Darmflora, die Absorption der Estrogene beeinträchtigen.

Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit in Einzelfällen nicht auszuschliessen

Lange Zeit wurde angenommen, dass die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Antibiotika beeinträchtigt werden kann. Blutungsunregelmässigkeiten (Schmierblutungen, Durchbruchblutungen) und Schwangerschaft könnten dann eintreten. Die normale Versagerrate (Pearl-Index) von bis zu 0,7 pro 100 Frauenjahre für Kombinationspräparate steigt aber wahrscheinlich unter Antibiotika nicht an.

Wenn es innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Kontrazeptiva zu Erbrechen oder Durchfall (jeglicher Ursache) kommt, sollen zusätzlich Barrieremethoden angewandt werden. Die Einnahme des Kontrazeptivums soll dennoch fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Vorsichtshalber sollen aber bis zum Ende des Zyklus und eine Woche zusätzlich nicht-hormonale Methoden angewendet werden.

In der Regel keine Massnahmen erforderlich

Benzodiazepine - Kontrazeptiva, hormonale

Hormonale Kontrazeptiva können die oxidative Metabolisierung einiger Benzodiazepine (Chlordiazepoxid, Clobazam, Diazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Prazepam) wahrscheinlich über CYP2C19 hemmen bzw. die Glucuronidierung einiger Benzodiazepine (Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam) induzieren. Die Datenlage zu dieser Interaktion ist unklar und wird von den Herstellern unterschiedlich angegeben. In einer Studie mit 20 Probanden war die Eliminationsrate von Lorazepam bei Frauen erhöht, die orale Kontrazeptiva einnahmen (ca. plus 29 %) und die Bioverfügbarkeit von Temazepam nahm ab (ca. minus 39 %). Eine weitere Studie zeigte, dass die Einnahme von oralen Kontrazeptiva die Clearance von Lorazepam (ca. plus 270 %) und Oxazepam (ca. plus 160 %) erhöhte, allerdings war die Clearance dieser Benzodiazepine, die glucuronidiert werden, in einer anderen Studie nicht signifkant verändert. In einer Studie hatten Frauen, die orale Kontrazeptiva einnahmen, einen erhöhten Plasmaspiegel von ungebundem Nitrazepam (ca. plus 9 %), aber die Eliminationsrate war nicht verändert. In weiteren Studien verringerte die Anwendung von oralen Kontrazeptiva die Diazepam- (ca. minus 40 %) und die Chlordiazepoxid-Clearance (ca. minus 66 %), während in anderen Studien die Diazepam- und Chlordiazepoxid-Clearance nicht signifikant verändert waren. Keine Unterschiede wurden für Alprazolam, Bromazepam, Midazolam und Triazolam in klinischen Studie gefunden. Diese Benzodiazepine werden hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt.

Verstärkte/verminderte Wirkung der Benzodiazepine möglich

Hormonale Kontrazeptiva können die Wirkung von Benzodiazepinen verstärken (Chlordiazepoxid, Clobazam, Diazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Prazepam) oder vermindern (Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam).

In der Regel sind keine Massnahmen erforderlich. Auf eine verringerte bzw. verstärkte Wirkung der Benzodiazepine ist zu achten.

In der Regel keine Massnahmen erforderlich

Gestagene - Ulipristal (Myombehandlung)

Ulipristal wird mit hoher Affinität an den Progesteron-Rezeptor gebunden und kann daher die Wirkungen Gestagen-haltiger Arzneimittel beeinträchtigen. Umgekehrt könnten Gestagene durch Konkurrenz um den Progesteron-Rezeptor die Ulipristal-Wirkungen abschwächen.

Verminderte Wirksamkeit der Gestagene bzw. von Ulipristal

Ulipristal und Gestagene können sich in ihrer Wirksamkeit gegenseitig beeinträchtigen. Dies betrifft auch die Anwendung von Ulipristal zur Behandlung von Uterusmyomen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Ulipristal und Gestagenen wird nicht empfohlen. Arzneimittel, die Gestagene (u. a. hormonale Kontrazeptiva) enthalten, sollen bis 12 Tage nach Ende der Ulipristal-Gabe zur Behandlung von Myomen nicht angewandt werden. Obwohl die meisten mit Ulipristal behandelten Frauen keine Ovulationen haben, wird für die Dauer der Ulipristal-Therapie eine nicht hormonale Verhütungsmethode empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Gestagene (Kontrazeptiva, Notfallkontrazeption) - Ulipristal (Notfallkontrazeption)

Ulipristal wird mit hoher Affinität an den Progesteron-Rezeptor gebunden und kann daher die Wirkungen Gestagen-haltiger Arzneimittel beeinträchtigen. Umgekehrt könnten Gestagene durch Konkurrenz um den Progesteron-Rezeptor die Ulipristal-Wirkungen abschwächen.

Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit

Ulipristal kann sowohl die kontrazeptive Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva mit Gestagenen als auch diejenige von Notfallkontrazeptiva mit Levonorgestrel beeinträchtigen. Umgekehrt können Gestagen-haltige Kontrazeptiva die Wirkung von Ulipristal auf die Ovulation hemmen.

Hormonale Kontrazeptiva können am Tag nach der Anwendung von Ulipristal weiter angewandt werden; allerdings sollen Frauen nach einer Notfallkontrazeption mit Ulipristal bei jedem weiteren Geschlechtsverkehr bis zum Beginn der folgenden Menstruationsblutung eine zuverlässige Barrieremethode anwenden. Wenn eine Frau mit hormonalen Kontrazeptiva beginnen möchte, so ist dies nach der Einnahme von Ulipristal möglich; sie soll aber bis zum nächsten Menstruationszyklus eine zuverlässige Barrieremethode einsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von Ulipristal- und Levonorgestrel-haltigen Notfallkontrazeptiva wird nicht empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Gestagene - Efavirenz

Vermutlich induziert Efavirenz den oxidativen Metabolismus der Gestagene durch CYP3A4. Während der Behandlung mit Efavirenz wurden verminderte Bioverfügbarkeiten von Levonorgestrel und Norelgestromin gemessen. Ausserdem wurde bei einigen mit Efavirenz behandelten Patientinnen über das Versagen von Kontrazeptiva berichtet, die Etonogestrel enthielten. Bei 3 von 16 HIV-positiven Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum einnahmen (20 myg Ethinylestradiol/150 myg Desogestrel), wurden unter der Behandlung mit Efavirenz erhöhte Progesteron-Plasmakonzentrationen gefunden, was auf eine unzureichende Unterdrückung der Ovulation hinweist.

Verminderte Wirksamkeit der Gestagene

Die Wirkungen von Gestagenen (die kontrazeptive Wirkung der hormonalen Kontrazeptiva, die Wirkungen der Hormonsubstitution, die Wirkungen von Megestrol und Cyproteronacetat bei den verschiedenen Indikationen) können durch Efavirenz beeinträchtigt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva können Blutungsunregelmässigkeiten (Schmierblutungen, Durchbruchblutungen) und Schwangerschaft eintreten. Bei Hormonsubstitution in der Menopause können wieder verstärkt klimakterische Symptome auftreten.

Patientinnen unter Efavirenz müssen zur Empfängnisverhütung zusätzlich zu hormonalen Kontrazeptiva eine zuverlässige Barriere-Methode anwenden. Notfallkontrazeption mit Levonorgestrel: Falls eine Kupferspirale nicht in Frage kommt, sollen Frauen, die während der letzten 4 Wochen Efavirenz angewandt haben, die Levonorgestrel-Dosis verdoppeln (3000 myg innerhalb von 72 h nach dem ungeschützten Verkehr). Bei Anwendung von Gestagenen in anderen Indikationen soll auf ausreichende Wirksamkeit geachtet werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Stoffe, die hyperkaliämisch wirken können - Drospirenon

Ein additiver hyperkaliämischer Effekt wird angenommen, denn Drospirenon hat Aldosteron-antagonistische Eigenschaften. In der Regel ist kein Anstieg des Serumkaliums zu erwarten; die gleichzeitige Behandlung postmenopausaler Frauen mit Drospirenon und Indometacin über 5 Tage erhöhte das Serumkalium nicht. In einer klinischen Studie stiegen aber bei einigen Frauen mit leichter bzw. mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung unter kaliumretinierenden Arzneimitteln und Drospirenon die Kalium-Serumkonzentrationen leicht, aber nicht signifikant an.

Möglicherweise erhöhte Kalium-Serumkonzentrationen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit hormonalen Kontrazeptiva bzw. Hormonersatzpräparaten, die das Gestagen Drospirenon enthalten, und hyperkaliämisch wirkenden Arzneistoffen wie ACE-Hemmern, Angiotensin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, nicht-steroidalen Antiphlogistika, Heparinoide oder kaliumretinierenden Diuretika ist ein Anstieg der Kalium-Serumkonzentration nicht auszuschliessen, wenn gleichzeitig eine Niereninsuffizienz vorliegt.

Bei Frauen mit Niereninsuffizienz, die Drospirenon-haltige und regelmässig weitere hyperkaliämisch wirkende Arzneimittel erhalten, sollen im ersten Behandlungszyklus die Serumkaliumwerte kontrolliert und bei Bedarf geeignete Massnahmen ergriffen werden.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Drospirenon - Boceprevir

Das HC-Virustatikum Boceprevir ist ein starker Inhibitor von CYP3A4/5 und kann so den oxidativen Metabolismus von Drospirenon hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Drospirenon/Ethinylestradiol 3 mg/0,02 mg und Boceprevir 800 mg dreimal täglich wurden um 99 % erhöhte Drospirenon-Plasmakonzentrationen gefunden. Drospirenon hat aldosteronantagonistische und damit kaliumretinierende Eigenschaften.

Verstärkte Wirkungen von Drospirenon möglich - Hyperkaliämie

Im Verlauf einer gleichzeitigen Behandlung mit Drospirenon und Boceprevir sind erhöhte Kaliumserumkonzentrationen nicht auszuschliessen.

Boceprevir und Drospirenon-haltige Arzneimittel sollen vor allem dann mit Vorsicht gleichzeitig angewandt werden, wenn weitere Risikofaktoren für eine erhöhte Kaliumserumkonzentration vorliegen. Andere hormonale Kontrazeptiva sind für diese Patientinnen zu erwägen.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig