Акласта раствор для инфузий 5 мг / 100 мл 1 ампула 100 мл

состав

Действующее вещество: золедроновая кислота (в виде золедрона монохлорида).

Вспомогательные вещества: натрия цитрат, маннитол, вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Раствор для инфузий, 5 мг золедроной кислоты на 100 мл.

Показания / возможные применения

Лечение остеопороза у женщин и мужчин в постменопаузе.

Лечение остеопении у женщин в постменопаузе при наличии хотя бы одного фактора риска.

Профилактика клинических переломов после перелома шейки бедра у мужчин и женщин.

Лечение и профилактика остеопороза, вызванного глюкокортикоидами, у женщин и мужчин.

Лечение костной болезни Педжета (деформирующая остеодистрофия).

Дозировка / применение

Акласту необходимо вводить с постоянной скоростью не менее 15 минут.

Необходимо обеспечить адекватное поступление кальция и витамина D. (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

При остеопорозе рекомендуется однократная внутривенная инфузия 5 мг Акласты один раз в год. Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами неизвестна. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии через 3-5 лет для пациентов с низким риском переломов. Пациентам, которые прерывают терапию, следует регулярно оценивать риск переломов.

Для лечения остеопении у женщин в постменопаузе рекомендуемая схема включает однократную внутривенную инфузию 5 мг Акласта. Ежегодная оценка риска перелома пациента и реакции на лечение должна определять решение о повторении лечения.

Для лечения болезни Педжета рекомендуется однократная внутривенная инфузия 5 мг Акласта.

Последующее лечение болезни Педжета: после первоначального лечения Акластой у пациентов с болезнью Педжета, отвечающих на лечение, наблюдалось увеличение времени ответа. У пациентов с рецидивом последующее лечение с помощью дополнительной внутривенной инфузии 5 мг Акласты не должно проводиться не ранее, чем через 1 год после первоначального лечения. (см. «Клиническая эффективность»).

Акласту должны назначать только врачи, имеющие опыт лечения болезни Педжета.

Особые группы населения

Пациенты с почечной недостаточностью

Акласта противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <35 мл / мин.

Коррекция дозы не требуется, если клиренс креатинина ≥35 мл / мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

Коррекция дозы не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение у пожилых пациентов аналогичны таковым у более молодых пациентов.

Дети и подростки

Из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности Акласта не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Противопоказания

• Тяжелая почечная недостаточность с клиренсом креатинина <35 мл / мин.
• Повышенная чувствительность к активному ингредиенту, любому из вспомогательных веществ или другим бисфосфонатам.
• Гипокальциемия.
• Беременность и кормление грудью (см. «Беременность / кормление грудью»).

Предупреждения и меры предосторожности

Акласта содержит то же действующее вещество, что и Зомета (золедроновая кислота), который используется в онкологии. Пациентам, принимающим Зомету, не следует лечиться Акластой.

Дисфункция почек

Применение Акласты противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <35 мл / мин) из-за повышенного риска почечной недостаточности.

Почечная недостаточность наблюдалась после приема Акласты (см. «Побочные эффекты»), особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или с другими рисками, включая пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических препаратов, сопутствующую терапию диуретиками (см. «Взаимодействие»). , или обезвоживание, которое произошло после введения Акласты. Почечная недостаточность наблюдалась у пациентов после однократного приема Акласты. Почечная недостаточность, требующая диализа, или почечная недостаточность со смертельным исходом, наблюдались у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью или другими факторами риска, описанными выше.

Чтобы снизить риск побочных реакций со стороны почек, необходимо принять следующие меры предосторожности:

• Клиренс креатинина следует рассчитывать перед каждой дозой Акласты по формуле Кокрофта-Голта [(140 - возраст пациента в годах) × вес пациента в кг] / [72 × креатинин сыворотки в мг / дл] × (0,85, для женщин) .
• Кратковременное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть больше у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. У пациентов с повышенным риском следует контролировать уровень креатинина в сыворотке.
• Латентный период между началом терапии и началом острой почечной недостаточности в большинстве случаев составлял две недели после инфузии Акласты.
• Акласту следует применять с осторожностью, если одновременно используются другие лекарственные средства, которые могут повлиять на функцию почек (например, НПВП, диуретики, аминогликозиды или рентгеноконтрастные средства) (см. «Взаимодействие»).
• Пациенты, особенно пожилые люди и пациенты, принимающие диуретики, должны получить адекватную гидратацию до приема Акласты.
• Разовая доза Акласты не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 минут (см. «Дозировка / Применение»). Существовавшую ранее гипокальциемию следует лечить адекватным приемом кальция и витамина D перед началом терапии Акластой (см. «Противопоказания»). Также следует эффективно лечить другие нарушения минерального баланса (например, снижение резервов паращитовидных желез; хирургия щитовидной железы, операция на паращитовидных железах, мальабсорбция кальция в кишечнике). Врач должен рассмотреть возможность клинического наблюдения за этими пациентами.
• Достаточное потребление кальция и витамина D важно для нормального формирования костей во время лечения бисфосфонатами; рекомендуется дополнительный прием.
• Пациентам с недавним переломом шейки бедренной кости перед инфузией Акласты рекомендуется от 50 000 до 125 000 МЕ витамина D 3 (перорально или внутримышечно).

Повышенный метаболизм костной ткани характерен для болезни Педжета. Здесь очень важно достаточное количество кальция и витамина D. Эти пациенты должны получать 1000 мг кальция и суточную дозу витамина D в течение первых 10 дней после приема Акласты. Из-за быстрого начала действия золедроновой кислоты на ремоделирование костей может развиться преходящая, иногда симптоматическая гипокальциемия, максимум которой обычно наступает в течение 10 дней после инфузии.

Пациенты должны быть проинформированы о симптомах гипокальциемии и должны находиться под адекватным клиническим наблюдением в период риска.

У пациентов, получающих бисфосфонаты (включая Акласту), редко наблюдались тяжелые и иногда приводящие к инвалидности боли в костях, суставах и / или мышцах.

Остеонекроз

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти был зарегистрирован в основном у онкологических больных, получавших бисфосфонаты. Факторами риска остеонекроза в области челюсти являются диагностика рака, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия, терапия кортикостероидами, плохая гигиена полости рта, местные инфекции, включая остеомиелит. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды.

Пациентам с сопутствующими факторами риска перед лечением золедроновой кислотой рекомендуется стоматологическое обследование с профилактическим лечением зубов и индивидуальная оценка риска. Во время лечения золедроновой кислотой целесообразно поддерживать хорошую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах в полости рта. Во время лечения следует избегать стоматологических вмешательств (например, удаления зубов).

Большинство зарегистрированных случаев были связаны с стоматологическими процедурами, такими как удаление зубов, или имеющимися стоматологическими заболеваниями. У многих наблюдались признаки местных инфекций, включая остеомиелит.

Остеонекроз других костей

Сообщалось также о случаях остеонекроза других костей (включая бедренную, тазовую, коленную и плечевую кости); однако причинно-следственная связь не была обнаружена в популяции, получавшей Акласту.

Остеонекроз слухового прохода

Сообщалось о некрозе костей наружного слухового прохода при применении бисфосфонатов, в основном в связи с длительным лечением. Возможные факторы риска некроза костей наружного слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапевтических процедур и / или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Возможность некроза костей наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты и у которых наблюдаются симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщалось об атипичных подквертельных и диафизарных переломах бедренной кости у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, особенно у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или косые переломы могут возникать в любом месте бедренной кости от малого вертела до выше мыщелков бедренной кости. Переломы возникают без травм или с минимальной травмой. Некоторые пациенты испытывали боль в бедре или паху в течение недель или месяцев до того, как произошел полный перелом бедренной кости.

Переломы часто бывают двусторонними; поэтому у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию, которые уже перенесли перелом шейки бедра, следует обследовать контралатеральную бедренную кость. Сообщалось также о плохом заживлении переломов. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения бисфосфонатами после обследования пациента на основе индивидуальной оценки пользы и риска. Причинно-следственная связь пока не обнаружена, поскольку такие переломы также возникают у пациентов, которые не лечились бисфосфонатами.

Пациентам, принимающим бисфосфонаты (включая Акласту), следует проинструктировать обращаться за медицинской помощью, если они испытывают боль в бедре, бедре или паху; любой пациент с такими симптомами должен быть обследован на предмет возможных переломов бедренной кости.

Перед началом лечения бисфосфонатами пациенты с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, кортикостероиды, плохая гигиена полости рта) должны пройти стоматологическое обследование с учетом соответствующей стоматологической профилактики. Во время лечения пациенты должны по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых на фоне лечения бисфосфонатами развивается остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может ухудшить состояние.

Общий

Частоту симптомов, связанных с приемом лекарств, которые возникают в течение первых трех дней после приема Акласты, можно уменьшить, назначив ацетаминофен или ибупрофен вскоре после приема Акласты.

Взаимодействия

Специфические исследования лекарственного взаимодействия с золедроновой кислотой не проводились. Золедроновая кислота не метаболизируется системно и не влияет на ферменты цитохрома P450 человека in vitro (см. «Фармакокинетика»). Золедроновая кислота плохо связывается с белками плазмы (примерно от 23 до 40%), поэтому взаимодействия в результате вытеснения лекарств с высокой степенью связывания с белками маловероятны.

Золедроновая кислота выводится через почки. Следует соблюдать осторожность, если Акласта используется вместе с другими лекарственными средствами, которые могут существенно повлиять на функцию почек (например, аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызывать обезвоживание) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

У пациентов с нарушением функции почек может увеличиваться системное воздействие сопутствующих лекарственных средств, которые в основном выводятся через почки.

Беременность / период лактации.

Женщины детородного возраста

Существует потенциальный риск повреждения плода (например, скелетных и других аномалий), если женщина забеременеет во время лечения бисфосфонатом. Если лечение неизбежно или его нельзя отложить, женщинам детородного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Акластой.

Золендронат накапливается в костном матриксе и постепенно высвобождается снова после завершения лечения, что может занять от нескольких недель до нескольких лет. Размер высвобождаемого количества зависит от общей введенной дозы. Системное воздействие из-за этого выброса неизвестно, и связанный с этим риск в случае беременности не может быть оценен.

беременность

Акласта противопоказана при беременности (см. «Противопоказания»). Нет данных о применении золедроновой кислоты беременными. Репродуктивная токсичность была обнаружена в исследованиях на крысах (см. «Доклинические данные»). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли золедроновая кислота с грудным молоком. Акласта противопоказана кормящим женщинам (см. «Противопоказания»).

Фертильность

Золендроновая кислота снижает фертильность крыс (см. «Доклинические данные»). Нет данных по человеку.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Нет информации о том, что Акласта влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Нежелательные эффекты

Акласта чаще всего ассоциировалась со следующими симптомами после применения: лихорадка (18,1%), миалгия (9,4%), гриппоподобные симптомы (7,8%), артралгия (6,8%) и головная боль (6,5%), из которых большинство проявляется в течение первых 3 дней после приема Акласты. Большинство симптомов были от легкой до умеренной по своей природе и исчезли в течение 3 дней с момента появления.

Частоту этих симптомов можно уменьшить, если при необходимости назначить ацетаминофен или ибупрофен вскоре после приема Акласты.

«Очень часто» (≥1 / 10), «часто» (≥1 / 100, <1/10), «необычно» (≥1 / 1000, <1/100), «редко» (≥1 / 10 000, <1/1000), «очень редко» (<1/10 000), «неизвестно» (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека, а также очень редкие случаи анафилактической реакции / шока.

Инфекции и паразитарные заболевания

Нечасто : грипп, ринофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто : анемия.

Нарушения обмена веществ и питания

Нечасто : снижение аппетита, гипокальциемия.

Психиатрическое заболевание

Нечасто : бессонница, беспокойство.

Расстройства нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: вялость, парестезия, гипестезия, сонливость, тремор, обморок, дисгевзия.

Глазные болезни

Нечасто: конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения.

Редко: увеит , эписклерит, ирит.

Неизвестно : склерит, панофтальм.

Заболевания уха и лабиринта

Нечасто: головокружение.

Болезнь сердца

Нечасто : гипертония, приливы крови, мерцательная аритмия.

Неизвестно : артериальная гипотензия (у некоторых пациентов были факторы риска).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.

Нечасто : кашель, одышка.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Нечасто: диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит, гастрит.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: ночная потливость.

Нечасто: сыпь, гипергидроз, эритема, зуд.

Болезни скелетных мышц, соединительной ткани и костей

Часто: миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях, боль в челюсти.

Нечасто: боль в шее , жесткость опорно-двигательного аппарата, отек суставов, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль в груди, скелетно-мышечная боль, жесткость суставов, артрит, мышечная слабость, боль в боку.

Неизвестно : остеонекроз челюсти.

Неизвестно : Сообщалось об атипичных подквертельных и диафизарных переломах бедренной кости (классовый эффект бисфосфонатов) у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Нечасто: повышение креатинина сыворотки, поллакиурия, протеинурия.

Неизвестно **: нарушение функции почек.

Почечная недостаточность наблюдалась даже после приема разовой дозы.

В редких случаях ** у пациентов с ранее существовавшим нарушением функции почек или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических препаратов, сопутствующая диуретическая терапия или обезвоживание в течение периода после инфузии, почечная недостаточность, требующая диализа, или почечная недостаточность с летальным исходом. было сообщено.

** На основе отчетов после запуска. Частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: гипертермия (13,8%).

Часто: гриппоподобное заболевание, чувство холода, усталость, астения, боль, недомогание.

Нечасто: периферический отек, жажда, реакция острой фазы, некардиальная боль в груди, реакции в месте инъекции, такие как покраснение, отек и / или боль.

Неизвестно: обезвоживание в результате постинфузионных симптомов, таких как лихорадка, рвота и диарея, гипофосфатемия.

Передозировка

Опыта острой интоксикации Акластой нет. Пациенты, получившие дозу выше рекомендованной, должны находиться под тщательным наблюдением. Клинически значимую гипокальциемию следует компенсировать инфузией глюконата кальция.

Свойства / эффекты

Код УВД: M05BA08

Механизм действия

Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует в первую очередь на кости. Это ингибитор резорбции костной ткани, опосредованной остеокластами.

Избирательное действие бисфосфонатов на кости основано на их высоком сродстве с минерализованной костью. После внутривенного введения золедроновая кислота быстро накапливается в костях, предпочтительно - как и другие бисфосфонаты - в областях с высоким метаболизмом костной ткани. Основной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокластах является фермент фарнезилпирофосфат (FPP) синтаза, что не исключает других механизмов действия. Относительно длительная активность золедроновой кислоты объясняется ее высокой аффинностью связывания с каталитическим сайтом связывания FPP-синтазы и ее высоким сродством к минералам костной ткани.

В долгосрочных исследованиях золедроновая кислота подавляет резорбцию костей, не оказывая отрицательного воздействия на формирование костей, минерализацию или механические свойства костей. Гистоморфометрические данные показали дозозависимое снижение активности остеокластов и уменьшение активации новых зон ремоделирования в губчатой ​​кости и компакте.

Клиническая эффективность

Постменопаузальный остеопороз

Основное исследование

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании (HORIZON-PFT) с участием 7736 женщин в возрасте от 65 до 89 лет с одним из следующих показателей: Т-показатель МПК шейки бедренной кости ≤-1,5 и по крайней мере два легких или один средний балл. переломы позвонков или Т-оценка МПК шейки бедренной кости ≤-2,5 с или без признаков существующего перелома позвонка. Принимали 5 мг Акласта один раз в год в течение трех лет подряд. Все женщины ежедневно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 400 до 1200 МЕ добавок витамина D. В страте I (Акласта 3'045, плацебо 3'039) не разрешалось принимать другие сопутствующие препараты от остеопороза, пациенты из страты II (Акласта 830; плацебо 822) могли получать дополнительную терапию остеопороза, но другие бисфосфонаты были исключены.

По частоте морфометрических переломов позвоночника в популяции I слоя можно было оценить 5661 пациента. Акласта значительно снизила риск одного или нескольких новых переломов позвонков в течение 3 лет: события составили 3,3% по сравнению с плацебо 10,9% для Акласты (p <0,0001, ОР 0,30 (ДИ 0,24, 0,38)).

Частота переломов бедра в общем исследовании составила 1,44% для пациентов с Акластой по сравнению с 2,49% для пациентов, получавших плацебо (p = 0,0024). В страте I снижение риска составило 40%, в страте II - 42%.

Клинические переломы произошли во время лечения Акластой у 8,4% пациентов по сравнению с плацебо у 12,8% (p <0,0001), клинические переломы позвонков у 0,5% против 2,6% (p <0,0001) и периферические переломы у 8,0% против 10,7% пациентов. пациенты (p <0,001).

Акласта значительно увеличивал МПК в поясничном отделе позвоночника, бедра и дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо во всех временных точках (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение Акластой в течение 3 лет по сравнению с плацебо увеличивало МПК в поясничном отделе позвоночника на 6,7%, в тазобедренном суставе на 6,0%, шейке бедра на 5,1% и в дистальном отделе лучевой кости на 3,2%.

Гистоморфометрические анализы были выполнены в подгруппе исследования (n = 89). Значения для Акласты были значительно лучше, чем для плацебо.

Уменьшение роста при приеме Акласты через 3 года было меньше, чем при приеме плацебо (4,2 мм против 7,0 мм, p <0,0001).

Акласта сократила как количество дней ограниченной активности, так и количество дней постельного режима из-за боли в спине и переломов по сравнению с плацебо (все p <0,01).

Расширенное исследование

В расширении основного исследования те пациенты, которые получали золедроновую кислоту в основном исследовании, были рандомизированы в соотношении 1: 1 в группу с золедроновой кислотой (группа исследования Z6) или в группу с плацебо (группа исследования Z3P3). . Пациенты, получавшие плацебо в основном исследовании, получали золедроновую кислоту (группа P3Z3) в дополнительном исследовании, чтобы не раскрывать распределение лечения в основном исследовании, пока оно все еще продолжалось и было слепым. В расширенном исследовании наблюдалось статистически значимое снижение риска нового морфометрического перелома позвонка (52%, 95% ДИ: от 10% до 74%, p <0,05) и риска одного в группе с золедроновой кислотой по сравнению с к плацебо - новый или ухудшающийся морфометрический перелом позвонков (51%, 95% ДИ: от 13% до 63%, p <0,05). Также наблюдалось значительное влияние на МПК шейки бедренной кости, которая была определена как основная конечная точка расширенного исследования (разница 1,04%, ДИ: от 0,43% до 1,65%, p <0,01) и на МПК других цифр (всего МПК бедра: разница 1,22%; МПК поясничного отдела позвоночника: разница 2,03%). Не наблюдалось значительных различий между группой золедроновой кислоты и группой плацебо в отношении переломов бедра и других клинических переломов. Профиль безопасности расширенного исследования был аналогичен профилю безопасности основного исследования. Разница 1,22%; МПК поясничного отдела позвоночника: разница 2,03%). Не наблюдалось значительных различий между группой золедроновой кислоты и группой плацебо в отношении переломов бедра и других клинических переломов. Профиль безопасности расширенного исследования был аналогичен профилю безопасности основного исследования. Разница 1,22%; МПК поясничного отдела позвоночника: разница 2,03%). Не наблюдалось значительных различий между группой золедроновой кислоты и группой плацебо в отношении переломов бедра и других клинических переломов. Профиль безопасности расширенного исследования был аналогичен профилю безопасности основного исследования.

Лечение остеопении у женщин в постменопаузе

Основное исследование

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 581 женщина в постменопаузе; Слой I (n = 224) <5 лет после менопаузы; Уровень II (n = 357) женщинам старше 5 лет после менопаузы, Акласту давали в виде однократной дозы 5 мг или плацебо. Все женщины получали от 500 до 1200 мг элементарного кальция и от 400 до 800 МЕ витамина D в день.

Первичной переменной эффективности было процентное изменение минеральной плотности костной ткани (МПК) через 24 месяца от исходного уровня.

Было увеличение МПК на 6,9% у пациентов из страты I и на 6,2% у пациентов из страты II (оба p <0,0001) по сравнению с плацебо.

Также наблюдалось значительное увеличение МПК бедра на 4,8% у пациентов со стратой I и на 4,1% у пациентов со стратой II.

Маркеры ремоделирования кости (резорбция костной ткани b-CTx и BSAP образования кости, P1NP) были исследованы у 571 пациента. Произошло снижение всех маркеров.

Профилактика клинических переломов после перелома шейки бедра

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 2127 мужчин и женщин в возрасте 50-95 лет (средний возраст 74,5 года) оценивалась эффективность и безопасность Акласты для предотвращения клинических переломов у пациентов, недавно перенесших перелом шейки бедра после небольшой травмы.

Лечение Акластой снизило частоту клинических переломов с 13,9% до 8,6%. HR 0,65 (0,50, 0,84) p = 0,001. Для подгруппы клинических переломов позвонков HR составил 0,54 (0,32, 0,92) p = 0,021; для невертебральных переломов HR составил 0,73 (0,55, 0,98) p = 0,034, а для переломов бедра HR составил 0,70 (0,41, 1,19) p = 0,18.

Общая смертность в группе, получавшей Акласту, составила 10% (101 пациент) по сравнению с 13% (141 пациент) в группе плацебо.

Лечение Акластой привело к увеличению МПК на 5,4% в тазобедренном суставе и на 4,3% в шейке бедра по сравнению с плацебо в течение 24 месяцев.

Лечение остеопороза у мужчин

Эффективность и безопасность Акласты у мужчин с остеопорозом или остеопорозом, вторичным по отношению к гипогонадизму, оценивалась в двухлетнем двойном слепом сравнительном исследовании по сравнению с алендронатом один раз в неделю у 302 мужчин в возрасте 25-86 лет (средний возраст 64 года).

Процентное изменение МПК в поясничном отделе позвоночника через 24 месяца от исходного уровня составило 6,1% для Акласты по сравнению с 6,2% для алендроната.

Лечение и профилактика остеопороза, вызванного глюкокортикоидами

Акласту сравнивали с ризедронатом в двойном слепом, активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет (средний возраст 54,4 года).

Увеличение МПК через 12 месяцев в группе акласты было значительно больше в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, бедренной кости, вертлуге и дистальном отделе лучевой кости, чем в группе ризедроната (все p <0,03).

Через 12 месяцев биопсия костей была взята у 23 пациентов (12 акласта и 11 ризедронат). Качественная и количественная оценки показали, что кости нормальной архитектуры и качества без дефектов минерализации.

Болезнь Педжета

Эффективность была исследована в двух двойных слепых исследованиях с участием 357 пациентов с болезнью Педжета, в которых однократное введение 5 мг золедроновой кислоты внутривенно сравнивалось с 60-дневным лечением ризедронатом в дозе 30 мг перорально. Половина пациентов предварительно лечилась бисфосфонатами. Большую часть исследуемой популяции составляли мужчины со средним возрастом 70 лет. 26,7% имели в анамнезе переломы или потерю слуха.

Первичной конечной точкой была частота ответа с определением ответчика: «либо нормализация сывороточной щелочной фосфатазы, либо снижение по крайней мере 75% специфической для кости щелочной фосфатазы через 6 месяцев». В обоих исследованиях это было значительно выше для золедроновой кислоты, чем для вещества сравнения: 97% против 73% и 95% против 75%, p <0,0001. Результаты для золедроновой кислоты также были значительно лучше по вторичным конечным точкам, таким как биохимические маркеры костей C-телопептид и N-концевой пропептид коллагена 1 типа, а также по среднему снижению или нормализации щелочной фосфатазы.

Терапевтический ответ сохранялся у 135 из 153 пациентов, за которыми наблюдали в среднем 3,8 года (среднее значение). Раннее последующее лечение потребовалось 11 пациентам (7,2%). Пациенты с болезнью Педжета нуждались в последующем лечении в среднем в течение 7,7 лет (среднее значение) после начальной дозы Акласты.

6 пациентов, которые показали терапевтический эффект через 6 месяцев после первоначального лечения Акластой, позже испытали рецидив и прошли лечение в среднем через 6,5 лет (среднее значение) после первоначального лечения Акластой. У 5 из этих 6 пациентов уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови был в пределах нормы через 6 месяцев.

Влияние на ремоделирование кости в здоровой кости оценивали у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцев после введения 5 мг золедроновой кислоты. Биопсия кости показала качественно нормальную ткань без нарушения ремоделирования кости и дефектов минерализации. Влияние на патологический костный процесс не исследовалось гистоморфометрическими данными биопсии кости.

Фармакокинетика

поглощение

После начала инфузии золедроновой кислоты уровень активного вещества в плазме быстро повышался и достигал пика в конце инфузии.

распределение

В первые 24 часа 39 ± 16% введенной дозы обнаруживается в моче, а оставшаяся часть в основном связана с костной тканью. Активный ингредиент очень медленно высвобождается обратно в большой круг кровообращения из костной ткани и выводится через почки. Только от 23 до 40% золедроновой кислоты связывается с белками плазмы, и связывание не зависит от концентрации.

метаболизм

Золедроновая кислота не метаболизируется. Общий клиренс составляет 5,04 ± 2,5 л / ч независимо от дозы и не зависит от пола, возраста, расы или массы тела.

Золедроновая кислота в основном связана с костной тканью. Поглощение костями типично для всех бисфосфонатов и, вероятно, является следствием их структурного сходства с пирофосфатом. Как и другие бисфосфонаты, золедроновая кислота остается в костях очень долго.

выведение

Золедроновая кислота выводится почками в неизмененном виде. Золедроновая кислота, вводимая внутривенно, выводится в три фазы: быстрое двухфазное исчезновение из большого кровотока с периодом полураспада t ½ α = 0,24 часа и t ½ β = 1,87 часа, после чего следует длительная фаза выведения с конечным периодом полувыведения t ½. γ = 146 ч. После приема нескольких доз каждые 28 дней в плазме не наблюдалось накопления активного ингредиента.

Кинетика особых групп пациентов

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, а именно 75 ± 33% от клиренса креатинина, и составлял в среднем 84 ± 29 мл / мин (диапазон 22–143 мл / мин) у 64 обследованных пациентов. В случае почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести наблюдалось небольшое увеличение AUC (0-24 часа) примерно на 30-40% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, и, независимо от функции почек, не было накопления препарата после нескольких доз. . Отсюда следует, что легкая (Cl = 50-80 мл / мин) или умеренная (Cl = 30-50 мл / мин) почечная недостаточность не требует коррекции дозы золедроновой кислоты.

Доклинические данные

Токсикологические исследования

В болюсных исследованиях золедроновую кислоту вводили подкожно крысам и внутривенно собакам в дозах до 0,02 мг / кг / день в течение 4 недель, и она хорошо переносилась. Введение 0,001 мг / кг / день подкожно крысам и 0,005 мг / кг один раз каждые два-три дня внутривенно собакам на срок до 52 недель также хорошо переносилось.

В исследованиях парентерального введения золедроновой кислоты почки были идентифицированы как орган-мишень для токсичности. Внутривенное вливание до 0,6 мг / кг крысам и до 0,25 мг / кг собакам переносилось хорошо с различными интервалами введения. Наиболее частой находкой в ​​исследованиях с повторным введением почти всех доз было увеличение первичной губчатой ​​кости в метафизе длинных костей у растущих животных, что отражает фармакологическую антирезорбтивную активность вещества.

Мутагенность

В проведенных тестах на мутагенность золедроновая кислота не оказалась мутагенной ни in vitro, ни in vivo .

Канцерогенность

В исследованиях канцерогенности на грызунах не было доказательств канцерогенного потенциала после перорального приема золедроновой кислоты.

Репродуктивная токсикология

В исследовании фертильности и эмбрионального развития крыс золедроновая кислота, вводимая подкожно в дозе 0,1 мг / кг / день, снижала фертильность. Потери до и после имплантации наблюдались на уровне 0,03 мг / кг / день.

Исследования тератогенности были проведены на двух видах животных, каждый с подкожным введением золедроновой кислоты. Тератогенность проявлялась у крыс в дозах 0,2 мг / кг / сут и выше в виде внешних и внутренних (висцеральных) пороков развития и скелета. Патологический процесс родов (дистоция) наблюдался при самой низкой дозе, испытанной на крысах (0,01 мг / кг / день).

У кроликов не было тератогенного воздействия на эмбрионы или плоды, но наблюдалась выраженная материнская токсичность при дозе 0,1 мг / кг / день с абортами и смертями, что означало, что количество плодов, которые можно было оценить, было низким. Неблагоприятное воздействие на плотину могло быть вызвано лекарственной гипокальциемией.

Прочие примечания

Несовместимости

Раствор Акласты для инфузий не должен контактировать с растворами, содержащими кальций, или с другими растворами, содержащими двухвалентные катионы.

Акласта совместима с инфузионными трубками из поливинилхлорида (ПВХ), полиуретана (PUR) и полиэтилена (PE).

Долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Не хранить при температуре выше 30 ° C.

Препарат не содержит консервантов. По микробиологическим причинам готовый к употреблению препарат следует использовать сразу после открытия.

Лекарства следует хранить в недоступном для детей месте.

Инструкции по применению

Акласту нельзя смешивать или вводить внутривенно с другими лекарственными средствами. Для использования Акласты (готовый раствор для инфузий, 5 мг на 100 мл) требуется отдельная вентилируемая инфузионная линия и постоянная скорость инфузии . Продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). В случае хранения в холодильнике раствор перед инфузией должен достичь комнатной температуры. Настой необходимо готовить в асептических условиях.

Только для одноразового использования. Любой неиспользованный раствор следует выбросить. Следует использовать только прозрачный раствор без частиц и обесцвечивания.

Номер разрешения

57363 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Новартис Фарма Швайц АГ, Риш; 6343 Роткройц.