Цисплатин Аккорд инфузионный концентрат 50 мг / 50 мл флакон 50 мл

состав

Действующее вещество: цисплатин.

Вспомогательные вещества : хлорид натрия, гидроксид натрия (регулирование pH), соляная кислота (регулирование pH), вода для инъекций .

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Флаконы по 10 мг / 10 мл, 25 мг / 25 мл, 50 мг / 50 мл и 100 мг / 100 мл (концентрация = 1,0 мг / мл).

Показания к применению / Применение

Комбинированная терапия метастатического рака яичка, метастатического рака яичника, плоскоклеточного рака в области ORL после резекции и / или лучевой терапии, остеосаркомы и мелкоклеточного или немелкоклеточного рака легкого в дополнение к хирургии или лучевой терапии.

Монотерапия при раке яичников после рецидива до предшествующей терапии, не содержащей цисплатин.

Монотерапия или комбинированная терапия рака мочевого пузыря, если местное лечение больше не является возможным.

Паллиативная терапия цисплатином показана в виде монотерапии или комбинированной терапии рака шейки матки, рака предстательной железы, рака пищевода, лимфомы, саркомы и злокачественной меланомы, если другие варианты терапии не предлагаются.

Дозировка / Применение

Использование этого препарата в основном предназначено для врачей и медсестер, которые имеют опыт противоопухолевой химиотерапии.

Введение осуществляется исключительно путем внутривенного вливания после предварительного разведения концентрата для вливания цисплатина (см. «Другая информация: Инструкции по обращению»).

Обычная дозировка

Наиболее распространенная доза в монотерапии - 50-100 мг / м 2 поверхности тела в виде разовой дозы или 15-20 мг / м 2 / день в течение 5 последовательных дней. Перерыв в 4 недели абсолютно необходим после каждого цикла лечения.

Консультируйтесь со специальной литературой для дозировки для различных показаний.

Не следует повторять цикл лечения до нормализации значений креатинина и параметров анализа крови (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Гидратация, диурез (для снижения нефротоксичности)

До, во время и до получаса после лечения потребление воды и диурез у пациента должны быть высокими. Количество мочи должно составлять 100-150 мл / час. Для этой цели в качестве предварительной гидратации вводят 2 литра подходящего инфузионного раствора, после обработки цисплатином - 2,5 л / м² / 24 ч инфузионного раствора. При необходимости можно вводить маннит. Потеря калия и магния также должна быть компенсирована или предотвращена. Цисплатин никогда не следует вводить без адекватного диуреза, а также в растворах без достаточного количества хлорида натрия (не менее 0,3% NaCl, из-за нестабильности и нефротоксичности комплекса).

Профилактика рвоты

Профилактические меры против рвоты, которая часто интенсивна, должны быть приняты до лечения.

Специальные инструкции по дозировке

Пожилые пациенты: у пожилых нет опыта.

Дети и подростки: следует проконсультироваться со специальной литературой по дозированию у детей и подростков.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к цисплатину или другим производным платины
• миелосупрессии
• невропатия, связанная с цисплатином
• нарушение функции почек (существующее или ранее диагностированное)
• эксикоз
• серьезное нарушение слуха
• тяжелая дисфункция печени
• Беременность и кормление грудью

Предупреждения и меры предосторожности

Тщательное лечение рекомендуется при снижении резервов костного мозга, периферических невропатий и сердечной недостаточности.

Тщательное исследование слуха, включая аудиограмму, должно проводиться перед началом лечения и перед каждым циклом. В настоящее время неизвестно, является ли повреждение слуха, вызванное цисплатином, полностью обратимым.

Важно проверять функцию почек, уровень креатинина в сыворотке, уровень азота мочевины, клиренс креатинина, уровни магния, натрия, калия и кальция, показатели крови и функции печени до и во время лечения, особенно перед каждым циклом лечения. Неврологические проверки должны проводиться регулярно. Если сывороточный креатинин находится на пределе нормального диапазона, как у пожилых людей, клиренс креатинина следует регулярно проверять. В ходе терапии анализ крови следует проверять каждую неделю. Дальнейший цикл лечения может быть рассмотрен только в том случае, если были достигнуты следующие значения:

Креатинин сыворотки: ≤130 мкмоль / л или 1,5 мг / 100 мл.

Тромбоциты:> 100 000 / мкл или> 100 × 10 9 / л.

Лейкоциты:> 4000 / мкл или> 4,0 × 10 9 / л.

Аудиометрия: нормализованная.

Лечение следует прекратить, если возникают почки, тяжелая печень или серьезные нарушения слуха (см. «Противопоказания»).

нефротоксичность

Цисплатин вызывает тяжелую кумулятивную нефротоксичность, которая ограничивает дозу.

При одновременном назначении с аминогликозидами следует отметить, что может иметь место повышение почечной и ототоксичности (см. «Взаимодействия»).

невропатии

Характеристики нейропатии, вызванной цисплатином, могут проявляться в парестезии, отсутствии саморефлексов, потере проприоцептивных и моторных свойств, нарушении восприятия вибрации, покалывании в лейкоэнцефалопатии или судорогах.

Токсичность зависит от дозы, симптомы обычно появляются у пациентов, которые получили кумулятивные дозы от 300 до 600 мг / м 2 поверхности тела. Нейропатия может быть необратимой. Однако при обратимой невропатии выздоровление может занять год и более.

ототоксичность

Ототоксичность проявляется в виде шума в ушах и / или нарушения слуха на более высоких частотах (4000-8000 Гц). Также сообщалось о возникновении вестибулярной токсичности (см. «Нежелательные эффекты»). Изредка может быть снижение слуха в области громкости разговора.

Перед началом терапии цисплатином и перед введением дальнейших доз или циклов лечения необходимо провести тщательную аудиометрическую проверку, при необходимости аудиограмму.

Аллергические реакции

Реакции гиперчувствительности наблюдались во время лечения цисплатином. Они могут включать местные реакции гиперчувствительности в месте инъекции или анафилактические реакции.

Перекрестные реакции происходили со всеми соединениями платины, которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу (см. «Противопоказания» и «Нежелательные эффекты»).

Функция печени и гематологические показатели

Функцию печени и гематологические параметры необходимо проверять через регулярные промежутки времени.

Канцерогенный потенциал

Существуют доказательства того, что цисплатин связан с развитием вторичной лейкемии. Цисплатин обладает мутагенными и тератогенными свойствами.

Тошнота и рвота

Тошнота, рвота и диарея часто встречаются после применения цисплатина (см. «Нежелательные эффекты»). Эти симптомы исчезают через 24 часа у большинства пациентов. Менее тяжелая анорексия может сохраняться до семи дней после лечения.

Администрация вакцин

Введение живых или аттенуированных вакцин пациентам с иммуносупрессией при химиотерапии (включая цисплатин) может вызвать серьезные или смертельные инфекции. Следует избегать иммунизации живыми вакцинами у пациентов, получающих цисплатин. При использовании неактивных или мертвых вакцин следует учитывать, что защита от вакцинации может быть снижена.

Дети и подростки

У детей и подростков ограниченный опыт. Из отдельных сообщений известно, что ототоксичность более выражена у детей, чем у взрослых.

взаимодействия

Сочетание с другими миелотоксическими веществами или лучевая терапия усиливает миелотоксичность.

Почечные вещества

Одновременное использование нефротоксичных веществ (например, цефалоспоринов, аминогликозидов, амфотерицина В; контрастных веществ) или лекарств, обладающих почечными эффектами (например, фуросемида, гидралазина, диазоксида или пропранолола), может усиливать нефротоксические эффекты цисплатина.

Ограничение функции почек, которое иногда следует за терапией, может влиять на кинетику других веществ, выделяемых почками (например, блеомицин, метотрексат), и тем самым изменять их эффективность и токсичность. Повреждение канальцев, вызванное цисплатином, ускоряет выведение других веществ.

Пациенты, получающие цисплатин, должны избегать нефротоксичных и ототоксичных лекарственных средств - особенно аминогликозидов, цефалотина и пеницилламина.

Ототоксичные вещества и вещества, маскирующие ототоксичность

Когда ототоксичные лекарственные средства (например, аминогликозиды, петлевые диуретики) вводят одновременно, токсическое действие цисплатина на функцию слуха усиливается.

Одновременное лечение антигистаминными препаратами, меклозином, фенотиазинами или тиоксантенами может маскировать симптомы ототоксичности (такие как головокружение или шум в ушах).

Хелатообразующие вещества

Хелатообразующие вещества, такие как пеницилламин, не следует использовать во время терапии цисплатином, поскольку они снижают эффективность цисплатина.

противосудорожные

При одновременном лечении антиконвульсантами их уровень в плазме может снизиться до субтерапевтического уровня. Их доза, возможно, должна быть скорректирована.

При использовании фенитоина в комбинации с цисплатином необходимо тщательно контролировать концентрацию фенитоина в сыворотке.

пиридоксин

В рандомизированном исследовании при распространенном раке яичников сопутствующее введение пиридоксина отрицательно сказалось на продолжительности ответа на терапию цисплатином.

Сочетание блеомицина и винбластина

Феномен Рейно может возникнуть в комбинированной терапии с блеомицином или винбластином.

Беременность / Грудное вскармливание

Беременность: есть признаки риска для плода у животных (тератогенный и фетотоксический). На это также указывает опыт людей. Цисплатин противопоказан беременным женщинам (см. «Противопоказания»). Женщинам детородного возраста и пациентам мужского пола половозрелого возраста следует, если необходимо лечение, использовать надежный метод против зачатия в течение и до 6 месяцев после лечения цисплатином. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимых противозачаточных мерах.

Грудное вскармливание: было описано, что цисплатин выделяется с грудным молоком. Поэтому грудное вскармливание не следует делать во время лечения цисплатином.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Нет данных из исследований влияния цисплатина на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной.

Из-за профиля побочных эффектов (например, тошнота, рвота, усталость, нарушения слуха), управление транспортным средством и эксплуатационными машинами не рекомендуется.

Неблагоприятные эффекты

Большинство побочных эффектов зависят от дозы, как с точки зрения количества разовой дозы, так и суммарной общей дозы при многократных дозах.

Наиболее распространенными побочными эффектами, возникающими при лечении цисплатином, являются гематологические (лейкопения, тромобоцитопения и анемия), а также желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота) заболевания, нарушения слуха, заболевания почек (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия).

Нежелательные эффекты со стороны системы органов перечислены ниже, которые наблюдались в клинических исследованиях и при надзоре за рынком при лечении цисплатином. Частоты определяются следующим образом: «очень часто» (≥1 / 10); «Часто» (<1/10, ≥1 / 100); «Изредка» (<1/100, ≥1 / 1000); «Редкий» (<1/1000, ≥1 / 10000); «Очень редко» (<1/10000), «не известно»: частота не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекции и заражения

Не известно: инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: острый лейкоз (после комбинированной терапии).

Расстройства крови и лимфатической системы

Очень часто встречаются: лейкопения, тромбоцитопения, анемия (25-30%), недостаточность костного мозга.

С лейкоцитами, надир достигается в течение 2 недель, с тромбоцитами в течение 3 недель после лечения; большинство пациентов выздоравливают в течение 5-6 недель после лечения.

Редко: у Кумбса положительная гемолитическая анемия, обратимая после прекращения.

Расстройства иммунной системы

Редкие: анафилактические реакции с тахикардией, снижением артериального давления, одышкой, отеком лица, хрипом и т. Д. (Могут возникнуть в течение нескольких минут после введения).

Длительная терапия может привести к иммуносупрессии.

Эндокринные расстройства

Редкий: синдром ADH.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: гипонатриемия, гиперурикемия (25-30%), гипомагниемия.

Редко: гиперхолестеринемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия с мышечными спазмами (тетания) с изменениями ЭКГ и без, дегидратация.

Очень редко: повышенный уровень железа в крови.

Расстройства нервной системы

Общие: Периферические невропатии с парестезией, мышечной слабостью, покалыванием, мышечными спазмами и потерей тактильных ощущений являются дозозависимыми токсическими эффектами цисплатина. Чаще всего они возникают после длительного лечения (4-7 месяцев) с накопленной дозой 300-600 мг / м², но могут также возникнуть после однократного приема. Нейротоксичность может сохраняться в течение нескольких недель после последней дозы и может продолжаться после прекращения лечения. Часто наблюдается признак Лермитта (знак сгибания шеи), миелопатия в области позвоночника и вегетативная невропатия. Лечение следует прекратить при первых признаках нейротоксичности.

Редкие: лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Очень редко: потеря вкуса, эпилептические припадки, коматозные состояния; эти явления были обратимыми. Тяжелые невропатии и кратковременные мышечные спазмы имели место у пациентов, которые получали цисплатин в более высоких дозах или чаще, чем рекомендовано. Эти невропатии могут быть необратимыми и проявляться в виде парестезий в области ног и рук, при отсутствии рефлексов и потере проприоцепторов и восприятии вибраций. Также сообщалось о потере моторной функции.

глазные болезни

Очень часто: дозозависимое помутнение зрения и дозозависимое изменение восприятия цвета (23%) с потерей цветового различия в сине-желтом диапазоне; это может продолжаться более года.

Редкие: неврит зрительного нерва, отек сосочка и корковая слепота, обратимые после немедленного прекращения терапии.

Неизвестно: пигментация сетчатки.

Расстройства уха и лабиринта

Очень часто: шум в ушах и потеря слуха на частотах 4000-8000 Гц (31%), чаще встречается у детей, чем у взрослых.

Нечасто: онемение, вестибулярная токсичность (головокружение).

Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней, при повторном использовании она ухудшается и встречается чаще. Ототоксичность может возникнуть после первой дозы. Это усугубляется предыдущим или одновременным облучением черепа и, вероятно, коррелирует с максимальным уровнем сыворотки.

болезнь сердца

Общие: нерегулярное сердцебиение, аритмия, брадикардия, тахикардия.

Редкие: сердечная недостаточность, усиление сердечной недостаточности, стенокардия, инфаркт миокарда, апоплексия.

Неизвестно: остановка сердца.

сосудистое заболевание

Редко: артериальный и венозный тромбоз, тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром), артериит, феномен Рейно (в сочетании с блеомицином и винбластином).

Неизвестно: цереброваскулярное инсульт, геморрагическое инсульт, ишемическое инсульт, церебральный артрит.

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Неизвестно: легочная эмболия.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота и рвота у большинства пациентов в течение первых 4 часов, продолжительностью до 24 часов, в некоторых случаях до недели. Тошнота и рвота также могут быть отсрочены (начало или продолжительность 24 часа или более после химиотерапии).

Редко: диарея, повышенная сывороточная амилаза.

Неизвестно: икота, анорексия.

Заболевания печени и желчного пузыря

Редкие: увеличение трансаминаз и билирубина.

Очень редко: некроз печени.

Неизвестно: повышение уровня печеночных ферментов.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Редкие: сыпь, алопеция.

Заболевания скелетных мышц, соединительной ткани и костей

Редкие: мышечные спазмы (тетания).

Почечные и мочевые расстройства

Очень часто: (острая) почечная недостаточность, тубулярный почечный некроз, нефротоксичность без адекватного водоснабжения и форсированный диурез 25-33%, особенно после многократного введения (см. «Дозировка / применение»).

Репродуктивная система и заболевания молочной железы

Нечасто: ненормальный сперматогенез.

Неизвестно: гинекомастия.

Общие расстройства и жалобы администрации сайта

Очень часто: лихорадка.

Редко: недомогание, астения, в случае случайного внесосудистого введения местные раздражения тканей, такие как болезненное воспаление, эритема, целлюлит тканей, фиброз или некроз.

передозировка

Передозировка в первую очередь вызывает депрессию костного мозга (инфекции, кровотечение и т. Д.) И почечную недостаточность, которые необходимо лечить в каждом конкретном случае. Принудительный диурез может быть полезен на ранних стадиях. Основной проблемой является длительное удержание вещества в тканях.

Также наблюдалась печеночная недостаточность, глухота, токсичность для глаз (отслоение сетчатки), ненасытная рвота или тошнота и / или неврит и смерть от передозировки.

Из-за высокого связывания белка гемодиализ, даже в течение первых 4 часов после передозировки, оказывается неэффективным.

В случае передозировки, как правило, указываются симптоматические и поддерживающие меры. Особого противоядия нет.

Свойства / Действие

Код ATC: L01XA01

Цисплатин (молекулярная масса 300,1) представляет собой плоское неорганическое комплексное соединение металла с атомом платины в центре. Вокруг этого катиона Pt ++ находятся 2 хлора и 2 аммиачных лиганда в цис-положении друг к другу.

Механизм действия подобен механизму алкилирования в том, что цисплатин образует связи между и внутри цепей ДНК. Это также создает боковые цепи ДНК. Цисплатин также ингибирует включение ДНК, РНК и белков-предшественников в макромолекулы. Эффект, по-видимому, не зависит от клеточного цикла.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль для внутривенного введения является двухфазным.

Если равные дозы цисплатина вводят путем быстрой внутривенной инфузии или инфузии в течение 2–3 или 24 ч у пациентов с нормальной функцией почек и печени, то соответствующие области под кривой плазмы (AUC) небелково-связанной платины являются эквивалентными.

распределение

Объем распределения платины у взрослых после внутривенного введения цисплатина составлял 20-80 л / м², в среднем 41 л / м².

Цисплатин и платиносодержащие метаболиты быстро и широко связываются с тканями и белками плазмы. Это связывание белка, по-видимому, в значительной степени необратимо. Связывание с белками увеличивается со временем. Через несколько часов после внутривенного вливания цисплатина менее 2-10% платины в крови находится в несвязанной форме.

Платина накапливается в тканях организма и может быть обнаружена во многих тканях вплоть до 6 месяцев после введения последней дозы.

В спинномозговой жидкости концентрация платины составляет 2,5-5% от концентрации в плазме крови. Однако это часто не относится к наличию опухоли головного мозга, поскольку это значительно изменяет проницаемость, так что высокие концентрации могут возникать в опухоли и в соседней ткани мозга.

метаболизм

Метаболизм цисплатина до сих пор не выяснен. На сегодняшний день нет никаких доказательств того, что расщепление является ферментативным. Считается, что хлоридные лиганды гидролитически расщепляются и замещаются молекулами воды, создавая положительно заряженные комплексы платины, которые реагируют с нуклеофильными функциональными группами.

устранение

Экскреция почечная, особенно клубочковая, но и трубчатая.

Общая платина удаляется из плазмы с начальным периодом полураспада (t ? ) 25-49 минут ( фаза распределения). Конечный период полураспада (t? Β ) общей платины (после фазы распределения) составляет 58-73 часа. Период полувыведения платины, связанной с белками плазмы, составляет не менее 5 дней.

10-40% платины выводится с мочой в течение 24 часов, особенно цисплатин выделяется в течение первого часа. Только от 27 до 43% радиоактивно меченного цисплатина восстанавливается в моче в течение 5 дней после приема. Желчные и фекальные элиминации платины, по-видимому, незначительны.

Кинетика особых групп пациентов

При наличии почечной недостаточности период элиминации значительно удлиняется.

Доклинические данные

Цисплатин является мутагенным для бактерий и вызывает хромосомные аберрации в клетках животных. В экспериментах на животных цисплатин показал канцерогенные свойства. У мышей цисплатин является тератогенным и эмбриотоксичным.

Другие уведомления

несовместимость

При контакте с алюминием цисплатин может образовывать черный осадок. Необходимо следить за тем, чтобы алюминийсодержащие материалы (наборы для внутривенного вливания, иглы, катетеры, шприцы) не соприкасались с цисплатином.

Срок годности / специальные инструкции по хранению

Лекарственное средство следует использовать только до даты, обозначенной «EXP» на контейнере.

Хранить в оригинальной упаковке при комнатной температуре (15-25 ° С) и в защищенном от света месте. Не хранить в холодильнике и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Это лекарство не содержит консерванта. После вскрытия флакона раствор следует использовать немедленно по микробиологическим причинам, любые остатки следует утилизировать надлежащим образом.

После разбавления 0,9% раствором хлорида натрия и смешанным раствором, содержащим 5% глюкозы и не менее 0,3% хлорида натрия (см. «Инструкции по обращению»), рабочий раствор находится при температуре 20-25 ° С в течение 24 часов. стабильный.

По микробиологическим причинам разбавленный раствор следует использовать немедленно. Любые остатки должны быть утилизированы надлежащим образом.

Инструкция по обращению

Обработка цитостатика

При работе с цисплатином, приготовлении инфузионного раствора и его утилизации следует соблюдать рекомендации по цитостатикам.

Приготовление и введение инфузионного раствора

Цисплатин назначается в виде быстрой или длительной инфузии внутривенно. Быстрое вливание происходит в течение 30 минут или меньше. Концентрат для приготовления раствора для инфузии во флаконе разбавляют 0,9% раствором хлорида натрия или смешанным раствором, содержащим 5% глюкозы и, по крайней мере, 0,3% хлорида натрия.

Концентрация должна быть <100 мг цисплатина / 250 мл.

Для более длительной инфузии в течение 1-8 часов в концентрат для инфузии добавляют 1-2 л физиологического раствора. Цисплатин можно вводить со скоростью инфузии 1 мг / мин. быть под управлением. Альтернативно, цисплатин можно вводить с достаточным количеством жидкости в течение 6-8 часов для поддержания адекватного выделения мочи во время и после введения.

Гидратация: см. «Дозировка / применение».

Экстравазация может вызвать болезненное воспаление или некроз. Боль или эритема могут иногда появляться вокруг места инъекции. В целях безопасности следует избегать неразбавленного вливания.

регистрационный номер

66809 (Swissmedic).

держатель разрешения

Accord Healthcare AG, 6330 Cham.