Клексан Мульти раствор для инъекций 300 мг / 3 мл флакон 3 мл

состав

Действующее вещество: эноксапарин натрия.

Добавки: Клексан Мульти, многодозовые контейнеры: Консерв.: Бензиловый спирт 45 мг, водный раствор в достаточном количестве.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Показания / возможное использование

Профилактика тромбоэмболических заболеваний венозного происхождения, особенно в ортопедической или общей хирургии.

Профилактика тромбоэмболических заболеваний венозного происхождения у лежачих больных с острыми заболеваниями, такими как:

• Сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA).
• Острая дыхательная недостаточность.
• Острые инфекционные или ревматические заболевания, связанные с другим фактором / факторами риска тромбоэмболии.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q как комбинированное лечение ацетилсалициловой кислотой.

Терапия острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST).

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее. У пациентов с тромбоэмболией легочной артерии без клинического диагноза тромбоза глубоких вен эффективность эноксапарина в предотвращении рецидивов тромбоза не установлена, и таких пациентов следует лечить нефракционированным гепарином.

Пациенты с тромбоэмболией легочной артерии, для которых планируется хирургическая тромбэктомия или фибринолитическая терапия, а также пациенты из группы высокого риска с нестабильными нарушениями кровообращения должны быть исключены из лечения эноксапарином.

При тромбозе тазовых вен, пациентам с повторной тромбоэмболией легочной артерии в анамнезе и пациентам с повышенным риском кровотечения лечение нефракционированным внутривенным гепарином следует проводить до тех пор, пока не будут получены дополнительные данные.

Профилактика тромбозов в экстракорпоральном контуре при гемодиализе.

Дозировка / применение

Профилактика венозного тромбоза в хирургии

У пациентов с низким риском тромбоэмболии эффективная профилактика тромбоэмболии достигается ежедневным введением 20 мг (0,2 мл = 2000 МЕ анти-Ха) подкожно (СК). В общей хирургической практике первую инъекцию делают примерно за 2 часа до операции.

Ежедневная инъекция 40 мг SK (0,4 мл = 4000 МЕ анти-Ха) эноксапарина рекомендуется пациентам с высоким риском тромбоэмболии, особенно во время вмешательств в ортопедической и онкологической хирургии в области живота и таза. При ортопедической и онкологической хирургии в области живота и таза первая инъекция вводится за 12 часов до процедуры.

Продолжительность лечения должна быть продолжена до тех пор, пока существует риск тромбоэмболии, и обычно распространяется на всю фазу иммобилизации (в среднем 7-10 дней после операции). В ортопедической хирургии продолжение профилактики 40 мг SK 1 × / день в течение еще 3 недель после первоначального лечения оказалось эффективным. Для онкологических вмешательств в области живота и таза рекомендуется расширенная тромбопрофилактика (4 недели), во время которой нет повышенного риска кровотечения (на основании литературы и руководств). Если антикоагуляция запланирована на более длительный период времени, следует своевременно применять пероральные антикоагулянты.

Особые рекомендации по интервалам дозирования применяются при спинальной / эпидуральной анестезии и чрескожной коронарной реваскуляризации (см. «Меры предосторожности»).

Профилактика венозного тромбоза в общей медицине

Рекомендуемая доза эноксапарина составляет 40 мг СК, вводимая в виде подкожной инъекции один раз в день. Продолжительность лечения составляет не менее 6 дней и должна продолжаться до достижения полной подвижности, но не более 14 дней.

При нормальных условиях использования эноксапарин не изменяет параметры свертывания. Поэтому нет необходимости и невозможно контролировать лечение с помощью таких тестов (см. «Меры предосторожности»).

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Рекомендуемая доза эноксапарина составляет 1 мг / кг SK каждые 12 часов в сочетании с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты (от 100 до 325 мг один раз в сутки).

Эноксапарин следует назначать таким пациентам не менее 2 дней и продолжать до стабилизации клинических симптомов. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.

Терапия острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST)

Рекомендуемая доза составляет 30 мг эноксапарина в виде однократного внутривенного болюса (IV) и доза 1 мг / кг подкожно, затем инъекция 1 мг / кг подкожно каждые 12 часов (максимум 100 мг для каждой из первых двух доз SK, затем 1 мг / кг для следующих доз SK). Для пациентов в возрасте 75 лет и старше см. «Особые указания по дозировке», Пожилые люди.

Когда эноксапарин используется в сочетании с тромболитическим агентом (специфичным для фибрина или нефибринспецифическим), эноксапарин следует вводить от 15 минут до до 30 минут после начала фибринолитического лечения. После постановки диагноза ИМпST пациентам следует назначить ацетилсалициловую кислоту. Если нет противопоказаний, лечение следует продолжить в дозе от 75 до 325 мг один раз в сутки.

Рекомендуется вводить эноксапарин до выписки из больницы или в течение максимум 8 дней.

Пациенты с чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ): если последняя подкожная доза эноксапарина была менее чем за 8 часов до надувания баллона, дополнительное введение не требуется. Если последняя подкожная доза эноксапарина была введена более чем за 8 часов до надувания баллона, следует ввести дозу эноксапарина 0,3 мг / кг в виде болюса внутривенно.

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее

Эноксапарин вводят подкожно в виде двух инъекций по 1 мг / кг массы тела в день. С другой стороны, однократная ежедневная инъекция 1,5 мг / кг массы тела возможна только у пациентов без сложных тромбоэмболических проблем. Пациентам с осложненными тромбоэмболическими проблемами рекомендуется вводить 1 мг / кг массы тела два раза в день.

У пациентов с ожирением и у онкологических больных эффективность однократной дозы эноксапарина, вводимой в дозе 1,5 мг / кг массы тела в день, была снижена. Поэтому этим пациентам рекомендуется применение эноксапарина в виде двух инъекций по 1 мг / кг массы тела в день.

Начальная терапия эноксапарином длится в среднем около 10 дней. Пероральная антикоагулянтная терапия (антагонисты витамина К) начинается с перекрытия, т.е. эноксапарин продолжается до тех пор, пока тромбопластиновое время не достигнет терапевтического диапазона, на который намечено.

Профилактика тромбозов в экстракорпоральном контуре при гемодиализе

Рекомендуемая доза составляет 1 мг / кг эноксапарина. Как правило, внутривенное введение не требуется из-за высокой биодоступности эноксапарина.

У пациентов с повторным гемодиализом профилактика коагуляции в экстракорпоральном контуре может быть достигнута путем инъекции 1 мг (= 100 МЕ анти-Ха) / кг эноксапарина в артериальную часть диализного контура в начале диализа. Обычно этой дозы хватает на 4-часовой сеанс гемодиализа. Если образуются отложения фибрина (например, во время более продолжительного, чем обычно, сеанса), необходима дополнительная инъекция 0,5–1 мг (= 50–100 МЕ анти-Ха) / кг, в зависимости от времени до окончания диализа.

У пациентов, находящихся на гемодиализе с высоким риском кровотечения (особенно при пред- или послеоперационном диализе) или с активным геморрагическим синдромом, диализ в дозе 0,5 мг (= 50 МЕ анти-Ха) / кг (с двойным сосудистым доступом) или 0,75 мг (= 75 МЕ анти-Ха) / кг (при сосудистом доступе).

Особые инструкции по дозировке

Пожилые пациенты

• Для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST):

Пациенты в возрасте 75 лет и старше не получают начальный болюс внутривенного введения. 0,75 мг / кг вводят подкожно каждые 12 часов (максимум 75 мг для каждой из первых двух доз SK, затем 0,75 мг / кг для остальных доз SK).

• Другие показания:

Если почечной недостаточности нет, коррекция дозы не требуется. (см. «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

дети

Эффективность и безопасность эноксапарина у детей недостаточно изучены.

Почечная недостаточность

См. Также «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика».

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) показано тщательное наблюдение. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл / мин) необходима корректировка дозы из-за значительно повышенного воздействия эноксапарина:

Лечебные дозы

Профилактические дозы

Эти рекомендуемые корректировки дозы не применимы для тромбопрофилактики при гемодиализе.

Печеночная недостаточность

При отсутствии соответствующих клинических исследований эноксапарин следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени (см. «Меры предосторожности»).

Спинальная / эпидуральная анестезия

В случае спинальной или эпидуральной анестезии, пожалуйста, обратитесь к разделу «Меры предосторожности».

администрация

Подкожная инъекция

Эноксапарин вводится подкожно и показан в следующих случаях: профилактика тромбоэмболических заболеваний венозного происхождения, лечение тромбоза глубоких вен, лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Введение болюса в / в

При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST первоначальным лечением должна быть однократная инъекция в виде болюса внутривенно с последующей подкожной инъекцией.

Пациенты в возрасте 75 лет и старше не получают начальный болюс внутривенного введения (см. «Особые инструкции по дозировке»).

Инъекция в артериальную часть диализного контура

Эноксапарин вводится в артериальную часть диализного контура, чтобы предотвратить коагуляцию в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа.

Эноксапарин нельзя вводить внутримышечно.

Предварительно заполненный шприц готов к использованию. В случае контейнеров с несколькими дозами рекомендуется использование туберкулинового шприца или аналогичного шприца, чтобы можно было вывести адекватное количество эноксапарина.

Техника подкожной инъекции

Чтобы избежать случайного укола иглой после инъекции, предварительно заполненные шприцы оснащены автоматической системой безопасности.

Система безопасности активируется во время инъекции, когда поршень шприца достигает упора, таким образом защищая зараженную иглу, не беспокоя пациента.

Для срабатывания предохранительной системы необходимо полностью нажать на поршень.

Примечание: система безопасности может быть активирована только тогда, когда шприц полностью пустой.

Эноксапарин предпочтительно вводить подкожно в переднебоковую или заднебоковую ткань поясной зоны, когда пациент лежит в положении лежа, с последующими инъекциями, чередующимися влево и вправо.

Предварительно заполненные шприцы готовы к использованию; Любой воздух, который может присутствовать, не следует удалять перед применением.

Сама инъекция проводится вертикально, вводя иглу на всю длину в складку кожи, захватываемую большим и указательным пальцами. Кожную складку необходимо удерживать в течение всего времени укола. Место инъекции нельзя тереть / массировать после нанесения.

Инъекционная техника для внутривенного болюсного введения (только для показаний с ИМпST)

Многодозовый контейнер следует использовать для внутривенного введения. Эноксапарин нельзя смешивать с другими лекарствами или назначать вместе с ними. Чтобы избежать возможного смешивания эноксапарина с другими лекарствами, выбранный венозный доступ следует промыть достаточным количеством физиологического раствора или раствора глюкозы до и после введения эноксапарина в виде болюса внутривенно. Эноксапарин можно безопасно вводить с 0,9% физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы.

Противопоказания

Клексан противопоказан при гиперчувствительности к эноксапарину, гепарину и его производным и другим низкомолекулярным гепаринам, бензиловому спирту (при использовании Клексана мульти), остром бактериальном эндокардите и тромбоцитопении с положительным тестом агрегации in vitro в присутствии эноксапарина.

Клексан противопоказан, если иммуноопосредованная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) произошла за последние 100 дней или если в крови циркулируют антитела.

Клексан противопоказан при активном, сильном кровотечении и в условиях с повышенным риском неконтролируемого кровотечения, включая недавний геморрагический инсульт.

Если есть повышенный риск кровотечения, предпочтительнее внутривенное введение стандартного гепарина (преимущество из-за короткого периода полувыведения и возможности быстрой нейтрализации протамином).

К противопоказаниям также можно отнести следующие состояния: активная язвенная болезнь, цереброваскулярные судороги (за исключением системной эмболии).

Тромбоз тазовых вен.

Предупреждения и меры предосторожности

Относительные противопоказания

Различные низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми, и не следует переключаться с одного препарата на другой во время терапии, поскольку они различаются с точки зрения производственного процесса, молекулярной массы, специфической анти-Ха активности, единицы измерения и дозировки.

Эноксапарин нельзя вводить внутримышечно.

Его следует использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью, гипертонией или язвой желудочно-кишечного тракта в анамнезе, нарушением гемостаза, диабетической ретинопатией, недавно перенесенным ишемическим инсультом или недавними неврологическими или офтальмологическими операциями.

Меры предосторожности

Кровотечение

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение. В случае кровотечения необходимо начать соответствующие терапевтические меры. Клексан, как и другие антикоагулянты, следует назначать с осторожностью в ситуациях, когда существует повышенный риск кровотечения.

Следует избегать приема Клексана 1,5 мг / кг один раз в день пациентам с повышенным риском кровотечения, поскольку риск кровотечения может быть выше, чем при приеме 1 мг / кг два раза в день.

Спинальная / эпидуральная анестезия / люмбальная пункция

Сообщалось о случаях спинномозговой или эпидуральной гематомы при использовании эноксапарина в сочетании со спинальной / эпидуральной анестезией.

Такие гематомы могут привести к длительному или постоянному параличу. Риск таких событий повышается, когда используется послеоперационный постоянный эпидуральный катетер или когда одновременно вводятся другие препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (см. «Взаимодействие»). Риск, по-видимому, увеличивается после травматической или повторной пункции спинномозговой жидкости, а также у пациентов, которые уже перенесли операцию на позвоночнике или у которых есть деформация позвоночника.

Чтобы снизить потенциальный риск кровотечения у пациентов, получающих эноксапарин в условиях эпидуральной / спинальной анестезии или анальгезии, наложение и удаление эпидурального катетера следует проводить, когда уровень эноксапарина в плазме самый низкий (см. «Фармакокинетика»); однако точный момент времени, в который достигается достаточно низкий антикоагуляционный эффект у отдельного пациента, неизвестен.

Катетер следует вводить или удалять не ранее чем через 12 часов после введения самой низкой дозы эноксапарина (20 мг один раз в день, 30 мг один-два раза в день или 40 мг один раз в день) и не ранее чем через 24 часа после введения более высоких доз эноксапарина (0, 75 мг / кг дважды в сутки, 1 мг / кг два раза в сутки или 1,5 мг / кг один раз в сутки).

На данный момент уровень анти-Ха еще можно обнаружить, и указанные сроки не являются гарантией того, что можно избежать гематом возле спинного мозга. Пациентам, получающим дозу 0,75 мг / кг дважды в день или 1 мг / кг дважды в день, нельзя давать вторую дозу эноксапарина, чтобы продлить период ожидания перед введением или удалением катетера. Даже если не может быть дано никаких конкретных рекомендаций по введению следующей дозы эноксапарина после удаления катетера, следующую дозу также следует ввести не менее чем через четыре часа после удаления катетера. основанный на взвешивании соотношения риска и пользы и принятии во внимание риска тромбоза, с одной стороны, и риска кровотечения, с другой, в контексте процедуры и специфических для пациента факторов риска. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин также необходимо учитывать задержку выведения эноксапарина. Рассмотрите возможность увеличения вдвое времени для удаления катетера, по крайней мере, до 24 часов для минимальной предписанной дозы эноксапарина (30 мг один раз в день) и до 48 часов для самой сильной дозы (1 мг / кг / день).

Если врач решает провести спинальную / эпидуральную анестезию или люмбальную пункцию в сочетании с антикоагулянтной терапией, необходимы максимально возможная осторожность и тщательное наблюдение, чтобы избежать каких-либо обнаружений и симптомов неврологического расстройства, таких как боль в спине по средней линии, сенсорный и моторный дефицит (онемение или слабость в Ноги), а также функциональные нарушения кишечника и / или мочевого пузыря. Пациенты должны быть проинструктированы немедленно сообщить своему врачу, если возникнут какие-либо из вышеперечисленных открытий или симптомов. Подозрение на спинальную или эпидуральную гематому требует срочной диагностики и лечения, включая декомпрессию спинного мозга.

Процедура чрескожной коронарной реваскуляризации (ЧКВ)

Чтобы снизить риск кровотечения после сосудистого вмешательства во время лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q или острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, следует строго соблюдать рекомендуемые интервалы между инъекциями эноксапарина. После чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) важно установить гемостаз в месте пункции. Если используется система окклюзии, сосудистый доступ может быть немедленно удален. Если используется ручной метод компрессии, сосудистый доступ следует удалить через 6 часов после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина. Если лечение эноксапарином необходимо продолжить, следующую дозу не следует вводить в течение 6-8 часов после удаления сосудистого доступа.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

Использование эноксапарина натрия противопоказано пациентам с иммуноопосредованной ГИТ в анамнезе в течение последних 100 дней или с циркулирующими антителами. Циркулирующие антитела могут жить несколько лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе (более 100 дней) без циркулирующих антител. Решение о назначении эноксапарина натрия в таком случае следует принимать только после тщательной оценки риска и после использования альтернативных методов лечения без гепарина.

Пожилые пациенты

При использовании эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений не наблюдается повышенной тенденции к кровотечениям. В диапазоне терапевтических доз пожилые пациенты (особенно старше 70 лет) могут иметь повышенный риск кровотечений (см. «Дозировка» и «Фармакокинетика»). Показан соответствующий сердечно-сосудистый мониторинг.

Почечная недостаточность

Воздействие эноксапарина и риск кровотечения увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл / мин) воздействие эноксапарина значительно увеличивается, и показана коррекция дозы для терапевтического и профилактического применения (см. «Фармакокинетика»). В случае легкой или умеренной почечной недостаточности (30-80 мл / мин) коррекции дозы не требуется, но следует тщательно контролировать введение (см. «Фармакокинетика» и «Дозировка»).

недовес

Увеличение экспозиции эноксапарина наблюдалось у женщин с недостаточным весом (<45 кг) и мужчин (<57 кг) в профилактических дозах. Это может привести к повышенному риску кровотечения. Этим пациентам рекомендуется тщательный мониторинг и, возможно, снижение дозы.

избыточный вес

Риск тромбоэмболических осложнений повышен у пациентов с избыточной массой тела. Безопасность и эффективность профилактических доз у пациентов с избыточной массой тела (ИБМИ> 30 кг / м 2 ) до конца не изучены, и в настоящее время нет единого мнения относительно корректировки дозы. В этой популяции следует тщательно контролировать признаки и симптомы тромбоэмболической болезни.

Лабораторные тесты

В дозах для профилактики венозного тромбоза эноксапарин не оказывает значительного влияния на время кровотечения и общие показатели свертывания крови, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов или связывание фибриногена с тромбоцитами.

При более высоких дозах может произойти увеличение aPTT (активированного частичного тромбопластинового времени) и ACT (активированного времени коагуляции). Повышение АЧТВ и АКТ не коррелируют линейно с повышением антитромботической активности эноксапарина и поэтому не подходят и ненадежны для мониторинга активности эноксапарина.

Протезы клапанов сердца

Использование клексана для профилактики тромбоэмболии у пациентов с протезами клапанов сердца не изучено должным образом. Имеются отдельные сообщения о тромбозах протезов клапанов сердца после приема эноксапарина для профилактики тромбоэмболии. Различные обстоятельства (основное заболевание и неполные отчеты о случаях) не позволяют провести четкую оценку (см. «Беременность / период лактации»).

В клиническом исследовании с участием 8 беременных с протезами клапанов сердца у 2 из 8 женщин развились сгустки крови после приема 1 мг / кг эноксапарина два раза в день в качестве профилактического средства против тромбоэмболии, что привело к закупорке сердечных клапанов и смерти матери и плода. Кроме того, есть единичные аналоговые спонтанные сообщения от беременных. Известно, что беременные женщины с протезами сердечных клапанов имеют повышенный риск тромбоэмболии (см. «Беременность / кормление грудью»).

дети

Clexane multi содержит бензиловый спирт в качестве консерванта и не должен применяться у новорожденных. Прием препаратов, содержащих бензиловый спирт, приводил к фатальному респираторному дистресс-синдрому у недоношенных детей.

взаимодействия

Рекомендуется прекратить прием веществ, влияющих на гемостаз (свертывание крови), до начала терапии эноксапарином, если это не строго показано. Эти вещества включают препараты, такие как системно вводимые салицилаты, ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты, включая кеторолак, декстран, тиклопидин и клопидогрель, глюкокортикоиды, вводимые системно, тромболитики и антикоагулянты, другие ингибиторы антагонистов коагрегации тромбоцитов / IIIb. Если показана комбинация, эноксапарин следует применять с осторожностью, т. Е. Следует проводить соответствующий клинический мониторинг и лабораторный контроль.

Беременность / кормление грудью

В экспериментах на животных эноксапарин не оказывал ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия. Исследования крови плода у беременных показали, что эноксапарин не проникает через плацентарный барьер во 2 и 3 триместрах. О применении эноксапарина во время беременности у людей сообщалось в более чем 200 публикациях. Эти исследования включают проспективные и ретроспективные исследования, серии случаев и отчеты о случаях. В этих исследованиях рассматривается использование эноксапарина более чем 4000 беременных женщин во всем мире.

В большом ретроспективном исследовании было проанализировано 624 беременности у 604 женщин, которые привели к 693 родам. В этом исследовании эноксапарин вводили для лечения острой ВТЭ в дозе 1 мг / кг два раза в день и для профилактики тромбоэмболии в суточной дозе 20 или 40 мг. Кроме того, были опубликованы пять проспективных исследований по лечению TEV и четыре проспективных исследования по профилактике VTE во время беременности, которые позволили собрать данные о 285 беременностях. Используемые дозы сопоставимы с дозами, указанными в ретроспективном исследовании.

В целом, исследования показывают, что нет доказательств повышенного риска кровотечения, тромбопении или остеопороза у беременных женщин по сравнению с небеременными. Это отличается от беременных с протезами сердечных клапанов (см. Ниже). Также можно сделать вывод об отсутствии доказательств того, что применение эноксапарина во время беременности связано с повышенной вероятностью врожденных аномалий плода. Поскольку существует риск кровотечения у всех пациентов, получающих антикоагулянты, включая беременных женщин, эноксапарин следует использовать во время беременности только в том случае, если это клинически определено врачом.

Во время родов перидуральная анестезия противопоказана беременным женщинам, принимающим антикоагулянты. Во время родов перидуральную анестезию следует применять не ранее, чем через 24 часа после введения последней дозы низкомолекулярного гепарина, скорректированной с учетом массы тела (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Следует рассмотреть возможность замены низкомолекулярного гепарина нефракционированным гепарином. В случае введения низкомолекулярного гепарина и даже после преждевременного прекращения приема низкомолекулярного гепарина рекомендуется проверять анти-Ха активность до установки катетера для перидуральной анестезии. Следует рассмотреть возможность консультации со специалистом по свертыванию крови.

Антикоагулянтная терапия противопоказана, если есть склонность к кровотечению, например, в случае аборта (неизбежный выкидыш).

Острое лечение гепарином в случае диссеминированного внутрисосудистого свертывания с коагулопатией потребления, например преждевременной отслойки плаценты, во время беременности является спорным вопросом. Сегодня здесь используются синтетические антифибринолитики.

В клиническом исследовании с участием 8 беременных с протезами сердечных клапанов у 2 из 8 женщин развились тромбы после введения 1 мг / кг эноксапарина два раза в день для профилактики тромбоэмболии, что привело к закупорке сердечных клапанов и смерти матери и плода. Кроме того, есть единичные аналоговые спонтанные сообщения от беременных. Известно, что беременные женщины с протезами клапанов сердца имеют повышенный риск тромбоэмболии (см. «Предупреждения и меры предосторожности - меры предосторожности»).

Опыт использования эноксапарина в период грудного вскармливания ограничен. В проспективном исследовании, в котором 12 кормящих женщин получали профилактические дозы эноксапарина, анти-Ха активности не было обнаружено. Пероральное всасывание эноксапарина новорожденным маловероятно. Однако, поскольку многие лекарства проникают в грудное молоко, в качестве меры предосторожности рекомендуется не кормить грудью.

Многодозовый контейнер содержит бензиловый спирт. Поскольку бензиловый спирт может проникать через плаценту, Клексан мульти следует применять с осторожностью во время беременности (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Не подходит.

нежелательные эффекты

Эноксапарин прошел клинические испытания на более чем 15 000 пациентов.

Из них 1776 человек с повышенным риском тромбоэмболических осложнений после ортопедической или абдоминальной хирургии прошли профилактическое лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ). Еще 1169 пациентов, которые также получали профилактику ТГВ, были серьезно ограничены в подвижности из-за острых заболеваний. 559 пациентов прошли курс лечения по поводу тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, 1578 пациентов - с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q и 10 176 пациентов - с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Кровотечение было наиболее частой реакцией, о которой сообщалось в этих клинических исследованиях. У не более 4,2% пациентов кровотечение было сильным, некоторые из которых закончились смертельным исходом. (У хирургических пациентов геморрагические осложнения классифицировались как тяжелые, если кровотечение (1) вызвало клинически значимое событие, или (2) было связано с потерей гемоглобина ≥2 г / дл, или требовало переливания не менее 2 единиц продукта крови. Забрюшинные и внутричерепные кровотечения были классифицированы как тяжелые.

Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникать при приеме эноксапарина при наличии сопутствующих факторов риска, таких как поражение органов, подверженных кровотечению, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдаемые во время клинических испытаний или зарегистрированные посредством фармаконадзора.

Применяются следующие определения частоты: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), иногда (≥1 / 1000 до <1/100), редко (≥1 / 10,000). до <1/1'000), очень редко (<1/10'000).

Нежелательные эффекты, о которых сообщается в ходе фармаконадзора, перечислены в разделе «редкие».

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто: тромбоцитоз (повышенное количество тромбоцитов> 400 г / л).

Часто: тромбоцитопения.

Часто: кровоточащая анемия.

Редкие:

• Случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органа или ишемией конечности (см. «Меры предосторожности», гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT)).
• Эозинофилия.

Со стороны иммунной системы

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактическая или анафилактоидная реакция, анафилактический шок.

Расстройства нервной системы

Часто: головная боль.

Функциональные нарушения сосудов

Очень часто: кровотечение .

Нечасто: забрюшинное кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние.

Редко: случаи спинальной или эпидуральной гематомы во время анестезии, спинальной или эпидуральной пункции (связанные с неврологическими поражениями различной степени, включая стойкий или постоянный паралич).

Нарушение функции печени и желчи

Очень часто: повышение ферментов печени (особенно трансаминаз: уровень трансаминаз> 3 раза выше нормы).

Редкие:

• Гепатоцеллюлярное поражение печени.
• Холестатическое поражение печени.

Заболевания скелетных мышц

Редко: остеопороз после длительного лечения более 3 месяцев.

Нарушение функции кожи и подкожной клетчатки

Часто: крапивница, кожный зуд, эритема.

Нечасто: буллезный дерматоз.

Дальнейшие сообщения от фармаконадзора

Редкие:

• Кожный васкулит, некроз кожи, обычно возникающий в месте инъекции. (Обычно этим симптомам предшествует пурпура или болезненные инфильтрованные эритематозные бляшки.) Рекомендуется прекратить лечение эноксапарином натрия.
• Узлы в месте инъекции (воспалительные узелки и некистозные включения эноксапарина). Они проходят через несколько дней и не должны приводить к прекращению лечения.
• Алопеция.

Общие нарушения и реакции на сайте приложения

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другие реакции в месте инъекции (например, отек, кровотечение, гиперчувствительность, воспаление, узелки, неаллергическая боль или реакции в месте инъекции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте введения.

исследования

Редко: гиперкалиемия.

передозировка

Массовый пероральный прием эноксапарина (случаи неизвестны) теоретически не должен иметь серьезных последствий из-за чрезвычайно низкой абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Однако это должно быть подтверждено путем измерения плазматической активности против FXa и против FIIa.

Внутривенная или подкожная передозировка может привести к более легким или более тяжелым геморрагическим осложнениям. В случае передозировки показана нейтрализация путем осторожного медленного внутривенного введения протамина.

В течение первых 8 часов после введения эноксапарина вводимая доза составляет 1 мг протамина на 1 мг введенной дозы эноксапарина. Если активированное частичное тромбопластиновое время, измеренное через 2–4 часа после инфузии протамина, остается значительно увеличенным / пролонгированным, следует провести вторую инфузию с дозой 0,5 мг протамина на 1 мг эноксапарина.

Доза протамина 0,5 мг на 1 мг эноксапарина вводится для нейтрализации через> 8 и <12 ч с момента введения эноксапарина; если прошло более 12 ч, введение протамина больше не показано.

Полная нейтрализация анти-Ха активности никогда не достигается даже при введении протамина (макс. 60%).

Следует избегать передозировки протамином, поскольку это может привести к гипотензивным и анафилактическим реакциям и чрезмерной свертываемости крови.

Свойства / эффекты

Код УВД: B01AB05

Механизм действия / фармакодинамика

Эноксапарин представляет собой низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой примерно 4500 дальтон (<2000 дальтон ≤20%, от 2000 до 8000 дальтон ≥68%,> 8000 дальтон ≤18%).

Эноксапарин натрия получают щелочной деполимеризацией бензилового эфира гепарина биологического происхождения. Его структура характеризуется группой 2-O-сульфо-4-енепиранозуроновой кислоты на невосстанавливающем конце и 2-N, 6-O-дисульфо-D-глюкозамином на восстанавливающем конце цепи. Около 20% (15-25%) структуры эноксапарина содержит производное 1,6-ангидрида на невосстанавливающем конце полисахаридной цепи.

Эноксапарин проявляет сильный анти-Ха-эффект (примерно 100 МЕ / мг) и слабый анти-IIa или антитромбиновый эффект (примерно 28 МЕ / мг). Отношение активности против фактора Ха к активности против фактора IIa составляет от 3,3 до 5,3. Эти антикоагулянтные эффекты регулируются антитромбином III (ATIII), который подавляет свертывание крови у людей.

Помимо своего анти-Xa / IIa эффекта, эноксапарин обладает и другими антитромботическими свойствами, включая (ATIII-зависимое) ингибирование других факторов свертывания, таких как фактор VIIa, индукцию ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) и снижение высвобождения фон Виллебранда. Фактор (vWF) из эндотелия сосудов попадает в кровоток. Известно, что эти факторы способствуют общему антитромботическому эффекту эноксапарина.

В экспериментах на животных эноксапарин показал выраженный антитромботический эффект с очень незначительным влиянием на кровотечение. Кроме того, эноксапарин обладает тромболитическими свойствами.

Клиническая эффективность

У людей было подтверждено, что эноксапарин обладает пролонгированной антитромботической активностью, хотя он не оказывает значительного влияния на параметры свертывания крови в обычной дозировке. Он не влияет на агрегацию тромбоцитов или на связывание фибриногена с тромбоцитами.

Клинические данные при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

В большое многоцентровое исследование был включен 3171 пациент с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q. Стационарное лечение эноксапарином или нефракционированным гепарином длилось от 2 до 8 дней. В группе, получавшей эноксапарин, рецидивирующие приступы стенокардии, инфаркт миокарда или смерть (комбинированная тройная конечная точка) возникали значительно реже в течение первых 14 дней по сравнению с группой плацебо.

Клинических исследований эноксапарина для лечения тромбоэмболии легочной артерии нет. Был проведен только метаанализ, в который были включены пациенты с тромбозом глубоких вен и связанной с ним тромбоэмболией легочной артерии, включенные в терапевтические исследования. Этот метаанализ показал сопоставимую частоту рецидивов тромбоза для подгрупп пациентов с тромбозом глубоких вен и дополнительной тромбоэмболией легочной артерии, как и для всех пациентов с тромбозом глубоких вен, включенных в эти терапевтические исследования.

Клинические данные для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ)

900 пациентов с симптоматическим ТГВ нижних конечностей с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) или без нее были включены в многоцентровое рандомизированное исследование с параллельными группами в больнице: 1) Клексан 1,5 мг / кг подкожно один раз в день или 2) Клексан 1 мг / кг подкожно. каждые 12 часов или 3) стандартное в / в болюсное введение гепарина (5000 МЕ) с последующей непрерывной инфузией (дозированной так, чтобы было достигнуто АЧТВ 55-85 секунд). Все пациенты также получали антагонист витамина К в течение 72 часов после начала лечения Клексаном или стандартным гепарином и в течение 90 дней с корректировкой дозы в зависимости от протромбинового времени, так что был достигнут INR от 2,0 до 3,0. Лечение Клексаном или стандартным гепарином проводили в течение не менее 5 дней до достижения целевого значения INR антагониста витамина К. Обе дозы Клексана снижали риск рецидива венозной тромбоэмболии (ТГВ с или без ТЭЛА), аналогично лечению стандартным гепарином. Данные по эффективности и безопасности представлены в таблице 1 ниже.

Таблица 1: Эффективность и безопасность Клексана для лечения ТГВ с или без ПЭ

* 95% доверительный интервал различий между группами лечения по отношению к общему количеству венозных тромбоэмболических событий:

Клексан 1 раз в день по сравнению с гепарином: от -3,0% до + 3,5%

Клексан дважды в день по сравнению с гепарином: от -4,2% до + 1,7%

Клексан один раз в день по сравнению с Клексаном два раза в день: от -1,5% до + 4,5%

DVT = тромбоз глубоких вен, PE = тромбоэмболия легочной артерии, sc = подкожный, aPTT = активированное частичное тромбопластиновое время, PT = протромбиновое время, INR = международное нормализованное отношение

Клинические данные о лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST)

В большом многоцентровом исследовании (ЭКСТРАКТ) 20 479 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), которые подходили для фибринолитической терапии, были рандомизированы для приема либо эноксапарина (один болюс 30 мг внутривенно и доза 1 мг / сут). кг СК с последующими подкожными инъекциями 1,0 мг / кг каждые 12 часов) или нефракционированного гепарина внутривенно (скорректированная доза на основе активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в течение 48 часов). Все пациенты также получали аспирин не менее 30 дней. Доза эноксапарина была скорректирована для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и для пациентов в возрасте 75 лет и старше. Подкожные инъекции эноксапарина вводились до выписки из больницы или в течение максимум 8 дней.

У 4716 из 20 479 пациентов чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) было выполнено с антитромботическим лечением, которое проводилось с тем же активным ингредиентом, что и после рандомизации. В соответствии с этим, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) у пациентов, получавших эноксапарин, должно было проводиться при лечении эноксапарином в соответствии с дозой, установленной в предыдущих исследованиях (без изменений): без дополнительной дозы, если последняя подкожная инъекция была введена менее чем за 8 часов до надувания баллона. или инъекция эноксапарина 0,3 мг / кг в виде болюса, если последняя подкожная инъекция была сделана более чем за 8 часов до надувания баллона.

Эноксапарин значительно снизил частоту основного критерия оценки - комбинированную частоту смертей (от всех причин) и рецидивов инфаркта миокарда в первые 30 дней после рандомизации - по сравнению с нефракционированным гепарином [9,9% в группе эноксапарина по сравнению с 12,0% в группе с нефракционированным гепарином], в результате чего риск был снижен на 17% по сравнению с нефракционированным гепарином (P <0,001).

Анализ подгрупп по одному и тому же комбинированному критерию эффективности «смерть / рецидив инфаркта миокарда» не выявил каких-либо статистически значимых различий между пациентами с вмешательством ЧКВ и пациентами с консервативной терапией в группе эноксапарина или в группе НФГ. Пациенты с вмешательством ЧКВ не показали более высокого риска большого кровотечения при приеме эноксапарина, чем при НФГ.

Преимущества лечения эноксапарином очевидны по ряду показателей эффективности. Через 48 часов снижение риска рецидива инфаркта миокарда по сравнению с лечением нефракционированным гепарином составляет 35% (P <0,001).

Положительный эффект эноксапарина на первичную конечную точку был постоянным во всех наиболее важных подгруппах (возраст, пол, локализация инфаркта, диабет, перенесенный инфаркт миокарда, тип введенного фибринолитического агента и время между первыми клиническими признаками и началом лечения).

Частота комбинированных показателей смертности, рецидива инфаркта миокарда и внутримозгового кровотечения (критерий чистой клинической пользы) была значительно ниже (P <0,0001) в группе эноксапарина (10,1%), чем в группе нефракционированного гепарина ( 12,2%), что на 17% снижает относительный риск в пользу лечения Клексаном.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эноксапарина были получены из изменений анти-FXa активности плазмы.

После подкожной инъекции всасывание быстрое и полное. Абсорбция прямо пропорциональна введенной дозе и, следовательно, линейна в отличие от нефракционированного гепарина.

Биодоступность близка к 100% в зависимости от активности против Ха.

поглощение

Средняя максимальная активность анти-Ха в плазме достигается через 3-5 часов; после дозы 20 мг (= 2000 МЕ анти-Ха) оно составляет в среднем 0,2 анти-Ха МЕ / мл и после 40 мг (= 4000 МЕ анти-Ха) 0,4 анти-Ха МЕ / мл.

Средняя максимальная активность анти-IIa достигается после подкожного введения 40 мг примерно через 4 часа; при дозе 20 мг его нельзя измерить обычным методом (амидолитическим методом). После введения 1 мг / кг средняя максимальная анти-IIa активность в плазме составляет приблизительно 0,1 анти-IIa МЕ / мл.

Средний максимум анти-IIa активности в плазме после повторного введения 1 мг / кг два раза в день составляет приблизительно 0,13 МЕ анти-IIa / мл, а после повторного введения 1,5 мг / кг один раз в день приблизительно 0,19 МЕ. анти-IIa / мл.

Внутривенное болюсное введение 30 мг с последующим подкожным введением 1 мг / кг каждые 12 часов привело к начальному максимальному значению уровня анти-фактора Ха 1,16 МЕ / мл (n = 16) и соответствует в среднем воздействию 88% от уровня в устойчивом состоянии. Устойчивое состояние было достигнуто на второй день лечения.

распределение

Кажущийся объем распределения анти-Ха активности эноксапарина примерно соответствует объему крови. Анти-FXa активность эноксапарина локализована во внутрисосудистом пространстве.

Метаболизм / Выведение

Эноксапарин - это вещество с низким клиренсом анти-Ха активности. После п / к введения она составляет около 0,7-1 л / ч. Выведение является монофазным с периодом полувыведения около 4 часов после п / к однократной дозы и около 7 часов после нескольких доз.

Эноксапарин расщепляется в основном в печени путем десульфатирования и / или деполимеризации на субъединицы гепарина с более низкой молекулярной массой и со значительно сниженной биологической активностью. Почечный клиренс активных фрагментов составляет около 10% от введенной дозы.

Почечная экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.

Кинетика в особых клинических ситуациях

Почечная недостаточность: наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Ха активности из плазмы и стационарным клиренсом креатинина. Это означает пониженное выведение эноксапарина с пониженной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) стабильная AUC увеличивается в среднем на 65% после повторного ежедневного приема 40 мг подкожно (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Дозировка / применение», Особые инструкции по дозировке, почечная недостаточность) ,

Печеночная недостаточность: нет информации.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется (см. «Дозировка / применение», Особые инструкции по дозировке, Пациенты пожилого возраста и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Гемодиализ: Скорость выведения у пациентов на диализе не меняется.

Фармакокинетические взаимодействия

При одновременном применении эноксапарина с тромболитическими средствами фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Доклинические данные

Нет никаких известных доклинических данных, относящихся к использованию Clexane / Clexane multi.

Прочие примечания

Несовместимость

СК для инъекций: не смешивать с другими препаратами.

Внутривенное введение (болюс): только при указании ИМпST. Эноксапарин можно безопасно вводить с 0,9% физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы, но его нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

долговечность

Обратите внимание на срок годности «EXP» на упаковке.

Флакон Clexane multi не следует хранить более 28 дней после открытия.

Специальные инструкции по хранению

Хранить при комнатной температуре (15-25 ° C). Не замораживать!

Номер разрешения

49456, 54297 (Swissmedic).

Держатель торговой лицензии

Санофи-Авентис (Швейцария) АГ, 1214 Vernier / GE.