Мабтера инъекционный концентрат для подкожных инъекций 1600 мг / 13,4 мл 1 флакон 13,4 мл

состав

Действующее вещество:  ритуксимаб.

Вспомогательные вещества : рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, моногидрат гидрохлорида L-гистидина, α, α-трегалоза дигидрат, L-метионин, полисорбат 80 (изготовленный из генетически модифицированной кукурузы), вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

1 флакон с 11,7 мл раствора для подкожных инъекций содержит 1400 мг ритуксимаба.

1 флакон с 13,4 мл раствора для подкожных инъекций содержит 1600 мг ритуксимаба.

Показания к применению / Применение

Неходжкинская лимфома:

Лечение ранее нелеченных пациентов с CD20-положительными фолликулярными неходжкинскими лимфомами (стадии III-IV) с высокой опухолевой нагрузкой в ​​сочетании с CVP или CHOP. Если терапия дает ответ, поддерживающую терапию монотерапией ритуксимабом можно назначать в течение 2 лет.

Поддерживающая терапия для пациентов с CD20-положительными рецидивирующими или рефрактерными фолликулярными неходжкинскими лимфомами (стадии III-IV), которые ответили на индукционную терапию CHOP с ритуксимабом или без него.

Лечение пациентов с CD20-положительной диффузной крупной B-клеточной неходжкинской лимфомой (DLBCL) в сочетании со стандартным CHOP (8 циклов циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, преднизона).

Хронический лимфобластный лейкоз:

Мабтера подкожно в сочетании с химиотерапией ФК показана для лечения пациентов с ранее нелеченным и рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфобластным лейкозом (ХЛЛ).

Дозировка / Применение

Важно проверить этикетки препарата, чтобы убедиться, что пациент получает правильную лекарственную форму (внутривенно или подкожно), которая им прописана.

Мабтера должна вводиться подкожно в медицинском учреждении, где средства для эффективной реанимации могут использоваться немедленно под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт в соответствующей области применения.

Перед каждым введением Мабтеры подкожно всегда следует вводить премедикацию, состоящую из анальгетика / жаропонижающего средства (например, парацетамола / ацетаминофена) и антигистамина (например, дифенгидрамина).

Также следует учитывать премедикацию глюкокортикоидами, особенно если Мабтера не вводится подкожно в сочетании со стероидсодержащей химиотерапией (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Корректировка дозы во время лечения:

Не рекомендуется уменьшать дозу Мабтеры подкожно. Когда Мабтера вводят подкожно в сочетании с химиотерапией, следует проводить обычное снижение дозы для химиотерапевтических препаратов.

Мабтера подкожно не предназначена для внутривенного введения и должна использоваться только как подкожная инъекция.

Мабтера подкожная 1400 мг предназначена только для неходжкинской лимфомы (НХЛ).

Мабтера подкожная 1600 мг предназначена только для лечения хронического лимфобластного лейкоза (ХЛЛ).

Мабтера подкожно следует вводить подкожно в брюшную стенку и никогда не наносить на участки, где кожа покраснела, повреждена, чувствительна или закалена, или в области печени или шрамов. Нет данных для инъекции в другие части тела. Следовательно, инъекция должна быть ограничена брюшной стенкой.

Мабтера 1400 мг подкожные инъекции должны осуществляться в течение примерно 5 минут.

Мабтера 1600 мг подкожные инъекции должны осуществляться в течение примерно 7 минут.

Другие подкожные лекарственные средства желательно вводить в другом месте во время лечения подкожно Мабтерой.

Если инъекция прервана, ее можно продолжить в том же месте или, если необходимо, в другом месте.

Подкожное введение Мабтеры в определенной дозе (1400 мг или 1600 мг) приводит к более высокому системному воздействию ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы или хронического лимфолейкоза, чем при использовании внутривенной лекарственной формы Мабтера в рекомендуемых дозах , Это увеличение системного воздействия может наблюдаться как у пациентов с маленькими, так и у пациентов со средней и большой площадью поверхности тела (КОФ) (см. «Нежелательные эффекты»).

Чтобы обеспечить отслеживаемость биотехнологически произведенных лекарств, рекомендуется документировать торговое название и номер партии для каждой обработки.

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Фолликулярная неходжкинская лимфома (ФЛ)

Всем пациентам всегда следует вводить первую дозу Мабтеры внутривенно. Риск реакции инфузии / администрации для пациента является самым высоким в первом цикле. Начав терапию Мабтерой в / в инфузией, можно лучше контролировать реакции, связанные с инфузией / введением, путем замедления, прерывания или остановки внутривенной инфузии (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Подкожная форма введения может использоваться только во втором или последующих циклах.

Первое применение: Внутривенная лекарственная форма:

Первое введение Мабтеры всегда должно проводиться в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг / м 2 поверхности тела. Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг / ч; через первые 60 минут его можно постепенно увеличивать каждые 30 минут на 50 мг / час до максимального значения 400 мг / час.

Дальнейшие администрации: Форма для подкожного введения:

Пациентам, которые не смогли получить полную внутривенную инфузионную дозу Мабтеры, также следует назначать последующие циклы внутривенных доз Мабтеры до тех пор, пока не будет успешно введена полная внутривенная доза.

Пациенты, которым была введена полная внутривенная инфузия дозы Мабтеры, могут также получать вторую дозу и / или последующие дозы Мабтеры подкожно, используя подкожный препарат Мабтера.

Первичное лечение

Подкожная комбинированная терапия

Мабтеру следует вводить подкожно в день 0 или день 1 каждого цикла химиотерапии после введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, если это применимо.

Для индукционной терапии в сочетании с химиотерапией рекомендуемая доза Мабтеры предназначена для начального лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, а также для пациентов с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой: первый цикл с внутривенной лекарственной формой Мабтера 375 мг / м 2 поверхности тела, последующие циклы с подкожной лекарственной формой Мабтеры в виде фиксированной дозы 1400 мг на цикл, независимо от поверхности тела пациента, на срок до восьми циклов лечения.

поддерживающее лечение

Ранее нелеченных пациентов, после ответа на индукционное лечение в смысле поддерживающей терапии Мабтерой подкожно в фиксированной дозе 1400 мг, можно лечить один раз каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или до максимальной продолжительности в два года (всего 12 введений). В поддерживающей терапии в рамках лечения рецидивов, Мабтера вводят подкожно один раз каждые 3 месяца. Поддерживающая терапия должна проводиться до прогрессирования заболевания или максимум до двух лет (всего 8 приемов).

Диффузная крупная B-клеточная неходжкинская лимфома (DLBCL)

Первичное лечение

Подкожная комбинированная терапия

Всем пациентам всегда следует вводить первую дозу Мабтеры внутривенно. Риск реакции инфузии / администрации для пациента является самым высоким в первом цикле. Начав терапию Мабтерой в / в инфузией, можно лучше контролировать реакции, связанные с инфузией / введением, путем замедления, прерывания или остановки внутривенной инфузии (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Подкожная форма введения может использоваться только во втором или последующих циклах.

MabThera следует использовать в сочетании с химиотерапией CHOP у пациентов с диффузной крупной B-клеточной неходжкинской лимфомой.

Первое применение: Внутривенная лекарственная форма:

Первое введение Мабтеры всегда должно проводиться в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг / м 2 поверхности тела. Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг / ч; через первые 60 минут его можно постепенно увеличивать каждые 30 минут на 50 мг / час до максимального значения 400 мг / час.

Дальнейшие администрации: Форма для подкожного введения:

Последующие циклы доз Мабтеры в/в следует давать пациентам, которые не смогли получить полную дозу Мабтеры для внутривенного вливания до тех пор, пока не будет успешно введена полная внутривенная доза.

Пациенты, которым была введена полная внутривенная инфузия дозы Мабтеры, могут также получать вторую дозу и / или последующие дозы Мабтеры подкожно, используя подкожный препарат Мабтеры.

Мабтера вводится подкожно в 1-й день каждого цикла химиотерапии в виде фиксированной дозы 1400 мг за цикл, независимо от поверхности тела пациента, в течение 8 циклов после внутривенной инфузии глюкокортикоидного компонента терапии CHOP.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Для пациентов с ХЛЛ рекомендуется начинать профилактику с адекватной гидратацией и приемом уростатических агентов за 48 часов до начала терапии, чтобы снизить риск синдрома лизиса опухоли. У пациентов с ХЛЛ с количеством лимфоцитов> 25 × 10 9 / л рекомендуется вводить преднизон / преднизолон 100 мг внутривенно незадолго до Мабтеры, чтобы снизить частоту и тяжесть острых инфузионных реакций и / или синдрома высвобождения цитокинов.

Подкожная лекарственная форма (1600 мг)

Всем пациентам всегда следует вводить первую дозу мабтеры внутривенно. Риск реакции инфузии / администрации для пациента является самым высоким в первом цикле. Начав терапию Мабтерой в / в инфузией, можно лучше контролировать реакции, связанные с инфузией / введением, путем замедления, прерывания или остановки внутривенной инфузии (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Подкожная лекарственная форма может использоваться только во втором или последующих циклах.

Первое применение: Внутривенная лекарственная форма:

Первое введение Мабтеры всегда должно проводиться в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг / м 2 поверхности тела .

Дальнейшие администрации: Форма для подкожного введения:

Пациенты, которые не смогли получить полную внутривенную дозу Мабтеры, должны продолжать получать внутривенные циклы Мабтеры до тех пор, пока не будет успешно введена полная внутривенная доза.

Пациенты, которым была введена полная доза Мабтеры для инфузии, могут также получать вторую дозу или последующие дозы Мабтеры подкожно, используя подкожно лекарственную форму Мабтера (см. « Предупреждения и меры предосторожности»).

Рекомендуемая доза Мабтеры подкожно в сочетании с химиотерапией представляет собой фиксированную дозу 1600 мг, независимо от поверхности тела пациента, вводимую в 1-й день каждого цикла химиотерапии в течение 5 циклов (1-й цикл Мабтера внутривенно + 5 циклов Мабтера подкожно; всего 6 циклов) , Химиотерапию следует назначать после Мабтеры.

Специальные инструкции по дозировке

Использование у детей и подростков

Использование и безопасность Мабтеры у детей и подростков еще не проверено.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов (> 65 лет).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к одному из наполнителей в зависимости от композиции.

Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (IV стадия NYHA). Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией, включая метотрексат во время беременности и кормления грудью.

Предупреждения и меры предосторожности

Инфузия / администрации, связанные с реакциями:

Введение Мабтеры связано с инфузионными реакциями, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может не отличаться клинически от реакций острой гиперчувствительности.

Инфузионные реакции на Мабтеру внутривенно:

Серьезные фатальные инфузионные реакции (IRR) были зарегистрированы после запуска. Серьезный IRR, характеризующийся легочными явлениями, обычно начинался в течение от 30 минут до 2 часов после первой инфузии Мабтеры внутривенно и в некоторых случаях также включал быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли в дополнение к лихорадке, ознобу, гипотонии, крапивнице , Ангионевротический отек и другие симптомы (см. Раздел «Нежелательные эффекты»). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой или большим количеством ( > 25 × 10 9 / л). Злокачественные клетки крови, например, пациенты с ХЛЛ, могут увеличить риск развития серьезных IRR. Симптомы инфузионной реакции обычно обратимы, когда инфузия остановлена. Рекомендуется лечить инфузионные реакции дифенгидрамином и парацетамолом / ацетаминофеном. Может потребоваться дополнительное лечение бронходилататорами или внутривенным физиологическим раствором. В большинстве случаев инфузия может быть замедлена на 50% ( например, со 100 мг / час до 50 мг / час).) после того, как симптомы полностью утихли. Если не возникли опасные для жизни IRR, большинство пациентов смогли завершить полный курс терапии Мабтерой внутривенно. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов редко приводило к серьезным IRR.

Пациентов с большим количеством ( > 25 × 10 9 / л ) злокачественных клеток в крови или высокой опухолевой нагрузкой, например пациентов с ХЛЛ, у которых может быть повышен риск развития особенно серьезного IRR, следует лечить с особой осторожностью , Эти пациенты должны тщательно контролироваться в течение всего первого вливания. Рассмотрите возможность введения этим пациентам первой инфузии с пониженной скоростью или распределите дозу в течение первого цикла и последующих циклов в течение двух дней, если количество лимфоцитов остается> 25 × 10 9 / л.

Аллергические реакции / анафилаксии:

Анафилактические и другие реакции гиперчувствительности были зарегистрированы после внутривенного введения белка пациентам. В случае реакции гиперчувствительности на MabThera iv адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды должны быть доступны для немедленного использования.

Связанные с введением Мабтеры подкожно:

Местные кожные реакции, в том числе реакции в месте инъекции, были зарегистрированы у пациентов, получавших Мабтеру подкожно. Симптомы включали боль, отек, отвердение, кровотечение, эритему, зуд и сыпь (см. Раздел «Нежелательные эффекты»). Некоторые локальные кожные реакции возникали более чем через 24 часа после подкожного введения препарата. Большинство местных кожных реакций, возникающих после подкожного введения, были от слабых до умеренных и заживали без специальной терапии.

Все пациенты должны всегда получать свою первую дозу Мабтеры внутривенно, чтобы предотвратить необратимое введение полной дозы Мабтеры подкожно в течение цикла 1. Во время этого цикла пациенты подвергаются наибольшему риску развития IRR, который можно хорошо лечить, замедляя или останавливая инфузию. Подкожная лекарственная форма может использоваться только во втором или последующих циклах. Пациентам, которые не смогли получить полную внутривенную инфузионную дозу Мабтеры внутривенно, также следует назначать последующие циклы Мабтеры внутривенно  до успешного введения всей внутривенной дозы. Пациенты, которые получили полную инфузионную дозу Мабтеры внутривенно. Вторую дозу или последующие дозы Мабтеры также можно вводить подкожно, используя подкожно лекарственную форму Мабтеры (см. Раздел «Дозировка / применение»). Как и в случае внутривенной лекарственной формы, Мабтеру следует также вводить подкожно в среде с легкодоступными комплексными средствами реанимации и под пристальным наблюдением медицинского работника. Премедикация, состоящая из анальгетика / жаропонижающего средства и антигистамина, всегда должна проводиться перед каждой дозой Мабтеры подкожно. Премедикация с глюкокортикоидами также должна быть рассмотрена. Как и в случае внутривенной лекарственной формы, Мабтеру следует также вводить подкожно в среде с легкодоступными комплексными средствами реанимации и под пристальным наблюдением медицинского работника. Премедикация, состоящая из анальгетика / жаропонижающего средства и антигистамина, всегда должна проводиться перед каждой дозой Мабтеры подкожно. Премедикация с глюкокортикоидами также должна быть рассмотрена. Как и в случае внутривенной лекарственной формы, Мабтеру следует также вводить подкожно в среде с легкодоступными комплексными средствами реанимации и под пристальным наблюдением медицинского работника. Премедикация, состоящая из анальгетика / жаропонижающего средства и антигистамина, всегда должна проводиться перед каждой дозой Мабтеры подкожно. Премедикация с глюкокортикоидами также должна быть рассмотрена. состоящий из обезболивающего / жаропонижающего и антигистаминного. Премедикация с глюкокортикоидами также должна быть рассмотрена. состоящий из обезболивающего / жаропонижающего и антигистаминного. Премедикация с глюкокортикоидами также должна быть рассмотрена.

Пациентов следует контролировать в течение не менее 15 минут после подкожного введения Мабтеры. Пациентам с повышенным риском реакций гиперчувствительности может потребоваться более длительное время наблюдения.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу или поставщику медицинских услуг, если в любой момент времени после приема препарата появились симптомы, свидетельствующие о серьезной реакции гиперчувствительности или синдроме высвобождения цитокинов.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) во время или после применения Мабтеры. Кроме того, два случая смертельного ПМЛ у пациентов с НХЛ, которые произошли после прогрессирования заболевания и повторного лечения, были зарегистрированы в фазе III клинического испытания. Большинство пациентов получали Мабтера в сочетании с химиотерапией или в качестве части трансплантата гемопоэтических стволовых клеток. При дифференциальной диагностике пациентов, у которых развиваются неврологические симптомы, следует учитывать возможность ПМЛ.

Пациенты должны периодически проверяться на наличие или ухудшение симптомов, которые могут указывать на ПМЛ. ПМЛ часто смертелен и устойчив ко всем методам лечения. Симптомы ПМЛ разнообразны, прогрессируют от нескольких дней до недель и могут включать в себя усиливающуюся слабость на одной стороне тела или неуклюжесть в конечностях, нарушения равновесия, нарушения зрения и изменения в мышлении, памяти и ориентации, которые приводят к путанице и изменениям личности.

Если есть сомнения, следует рассмотреть возможность дальнейших исследований, включая МРТ-сканирование, предпочтительно с контрастными средами, исследование спинномозговой жидкости на наличие ДНК-вируса JC и повторные неврологические оценки. Врач должен обращать внимание на симптомы, которые указывают на ПМЛ, особенно те, которые пациент не замечает (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или опекуна об их лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Если есть подозрение на ПМЛ, необходимо немедленно провести неврологическую оценку и прервать терапию до тех пор, пока ПМЛ не будет исключена. Если есть PML, применение Мабтеры должно быть окончательно прекращено.

После восстановления иммунной системы у пациентов с иммунодефицитом с ПМЛ наблюдалась стабилизация или улучшение. Неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и прекращение терапии Мабтерой привести к сопоставимой стабилизации или улучшению.

Синдром лизис опухолей

Мабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-позитивных клеток и может вызвать синдром лизиса опухоли с гиперурикемией, гиперкалиемией, гипокальциемией, гиперфосфатемией, повышенным уровнем ЛДГ и острой почечной недостаточностью. Пациенты с большим количеством (> 25 000 / мм 3 ) злокачественных клеток в кровообращении или с высокой опухолевой нагрузкой (поражения> 10 см), которые подвергаются повышенному риску синдрома лизиса опухоли, должны лечиться с особой осторожностью. Надлежащую профилактику следует рассмотреть у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли. У этих пациентов количество лимфоцитов должно оставаться> 25 000 / мм 3 в первом цикле и во всех последующих циклахскорость инфузии снижается или инфузия распространяется на два дня. Во время первого вливания следует тщательно следить за пациентами.

Легочные события

Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность произошли как легочные события. Некоторым из этих событий предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. В некоторых случаях симптомы ухудшались с течением времени, в то время как в других первоначальное улучшение сопровождалось клиническим ухудшением. Поэтому пациенты с легочными явлениями или другими тяжелыми инфузионными реакциями должны тщательно контролироваться, пока их симптомы не исчезнут. Пациенты с легочной недостаточностью в анамнезе или с опухолью легочной артерии подвержены большему риску неблагоприятного исхода, и поэтому к таким пациентам следует относиться с повышенной осторожностью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими событиями, как легочная интерстициальная инфильтрация или отек, видимый на рентгенограмме грудной клетки. Синдром обычно возникает в течение одного-двух часов после начала первой инфузии. У пациентов с тяжелыми легочными явлениями инфузия должна быть немедленно прекращена и начато симптоматическое лечение.

сердечно-сосудистый

Поскольку во время инфузии Мабтеры может произойти временное падение артериального давления, следует рассмотреть возможность прерывания приема гипотензивных препаратов на время инфузии, если это необходимо, за 12 часов до инфузии. При введении Мабтеры наблюдались случаи ранее существовавшей ишемической болезни сердца, что приводило к таким симптомам, как стенокардия и инфаркт миокарда, а также мерцательная аритмия и трепетание предсердий. Пациенты с историей сердечно-сосудистых заболеваний (например, стенокардия, сердечные аритмии, такие как трепетание предсердий и фибрилляция, сердечная недостаточность или инфаркт миокарда) должны тщательно контролироваться во время инфузии. Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (стадия IV по NYHA) не должны проходить лечение.

Мониторинг крови

Лечение пациентов с количеством нейтрофилов <1,5 × 10 9 / л и / или количеством тромбоцитов <75 × 10 9 / л следует проводить только с осторожностью, так как клинический опыт у этих пациентов ограничен.

Показана регулярная проверка полного анализа крови, включая количество тромбоцитов, как и при других методах лечения опухолей.

вакцинаций

Безопасность иммунизации вакцинами, особенно живыми вакцинами, после терапии Мабтерой не исследовалась. Также не было исследовано, возможен ли первичный гуморальный ответ на вакцины.

Пациентам, получающим лечение Мабтерой, нельзя давать живые вакцины. При необходимости они могут получать прививки неживыми вакцинами, но можно ожидать снижения показателя ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты, получавшие монотерапию Мабтерой, имели более низкий уровень ответа на тестирование с использованием антигена столбняка (16% против 81%) и гемоцианина лимфы улитки (KLH) (4% против 76) по сравнению с необработанными контролями. %). Увеличение> 2-кратного увеличения титров антител оценивали как частоту ответа.

Средние титры антител для предварительной терапии против селекции антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп A, Mumps, Rubella, Varicella) сохранялись в течение по меньшей мере 6 месяцев после лечения Мабтерой.

кожные реакции

О серьезных слизисто-кожных реакциях, некоторые из которых закончились смертельным исходом, сообщалось у изолированных пациентов с Мабтерой. Эти реакции возникали между 1 и 13 неделями после начала лечения. Пострадавшие пациенты могут больше не получать дальнейшие вливания и должны быть немедленно обследованы с медицинской точки зрения. Биопсия кожи помогает дифференцировать различные кожные реакции и определять последующее лечение.

Описанные слизисто-кожные реакции включали паранеопластическую пузырчатку, лихеноидный дерматит и везикулобуллезный дерматит. В этих случаях ничего не известно о безопасности повторного лечения Мабтерой.

Сообщалось о серьезных кожных реакциях, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые из которых закончились смертельным исходом (см. Раздел «Нежелательные эффекты»). В случае такого события и при подозрении на связь с Мабтерой лечение следует прекратить на постоянной основе.

Тяжелые вирусные инфекции

Пациенты с тяжелыми вирусными инфекциями не должны лечиться Мабтерой. При терапии ритуксимабом сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, которые были либо новыми инфекциями, либо реактивацией или обострением инфекций, но иногда приводили к летальному исходу. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в составе трансплантата гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются: инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегалия, опоясывающий лишай, простой герпес), вирусом JC (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML)) и вирусами гепатита B и гепатита C.

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, включая молниеносный гепатит, некоторые из которых закончились смертельным исходом; большинство больных также получали цитостатическую химиотерапию. Причинность не может быть четко разграничена.

Все пациенты должны пройти обследование на наличие вируса гепатита В (ВГВ) в соответствии с местными правилами до начала лечения Мабтерой. Это должно включать как минимум одно определение HBsAg и анти-HBc и должно быть дополнено дополнительными маркерами. Пациенты с активным гепатитом В не должны лечиться Мабтерой. Пациенты с положительной серологией против гепатита В должны проконсультироваться с гепатологом перед началом лечения и должны подвергаться мониторингу и лечению для предотвращения реактивации гепатита В в соответствии со стандартной медицинской практикой на месте.

Желудочно-кишечный тракт

Желудочно-кишечная перфорация или обструкция, приводящая к смерти в единичных случаях, наблюдалась у пациентов, получавших ритуксимаб в сочетании с химиотерапией для лечения неходжкинской лимфомы. Если пациенты жалуются на боли в животе, особенно в начале лечения, следует провести тщательную оценку и соответствующее лечение.

Расстройства нервной системы

В постмаркетинговом опыте были зарегистрированы случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Признаки и симптомы включали ухудшение зрения, головную боль, судороги и измененное психическое состояние с или без сопровождающей гипертонии. Для диагностики PRES / RPLS требуется подтверждение с помощью визуализации мозга. В зарегистрированных случаях были выявлены факторы риска для PRES / RPLS, включая основное заболевание пациента, гипертонию, иммуносупрессивную терапию и / или химиотерапию.

взаимодействия

В настоящее время имеется мало данных о возможном взаимодействии Мабтеры с другими лекарственными средствами. В частности, взаимодействия ритуксимаба в сочетании с химиотерапией (например, CHOP, CVP) не были исследованы.

Одновременное введение флударабина или циклофосфамида с ритуксимабом не влияет на фармакокинетику отдельных компонентов, равно как и одновременное введение метотрексата с ритуксимабом.

У пациентов с титрами человеческого анти-мышиного антитела или человеческого антихимерного антитела (HAMA / HACA) могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, если они также лечатся другими диагностическими или терапевтическими моноклональными антителами.

Беременность / Грудное вскармливание

беременность

Известно, что иммуноглобулины класса G проходят через плацентарный барьер. В связи с длительным временем удержания Мабтеры у пациентов с истощением В-клеток, женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в течение и до 12 месяцев после лечения Мабтерой.

В исследованиях репродуктивной токсикологии на обезьянах не было обнаружено повреждений плода. В постнатальном периоде у новорожденных дамб, подвергшихся воздействию Мабтеры во время беременности, были обнаружены популяции, истощенные по В-клеткам. Исследования популяции В-клеток у новорожденных после воздействия Мабтерой на организм матери не проводились. Имеются недостаточные и хорошо контролируемые данные исследований на беременных женщинах, но временное истощение В-клеток и лимфоцитопения наблюдались у некоторых матерей, получавших ритуксимаб во время беременности. По этим причинам Мабтера не следует применять беременным женщинам, если в этом нет явной необходимости.

Подкожная лекарственная форма содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20). Возможное влияние rHuPH20 на репродуктивные параметры и эмбриональное развитие у животных см. В разделе «Доклинические данные». Влияние нейтрализующих антител против rHuPH20 или эндогенной гиалуронидазы на параметры размножения неизвестно.

лактация

Не известно ли Мабтера из организма в материнском молоке. Тем не менее, поскольку материнский IgG выделяется с молоком, а Мабтера обнаруживается в молоке кормящих самок обезьян, женщинам не следует кормить грудью при подкожном введении Мабтеры.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Не было проведено исследований влияния Мабтеры на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами. Фармакологические эффекты и неблагоприятные лекарственные эффекты, наблюдаемые до настоящего времени, не предполагают таких эффектов. Тем не менее, влияние премедикации с антигистаминными препаратами следует учитывать. После инфузионных реакций пациент должен дождаться стабилизации, прежде чем управлять машиной или работать с ней.

Неблагоприятные эффекты

Опыт клинических исследований с НХЛ

Частота побочных реакций на лекарственные средства, сообщаемые при монотерапии Мабтерой или в сочетании с химиотерапией, обобщены ниже. Нежелательные эффекты препарата перечислены в каждой группе частоты в порядке убывания серьезности. Частоты определены как очень распространенные (≥1 / 10), общие (≥1 / 100 до <1/10), необычные (≥1 / 1000 до <1/100), редкие (≥1 / 10000) до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Неблагоприятные эффекты лекарств всех степеней тяжести в приведенном ниже списке основаны на данных исследований, в которых Мабтера применялась в виде монотерапии или в сочетании с химиотерапией.

Побочные эффекты, отмеченные при использовании подкожного препарата Мабтера

Местные кожные реакции, включая реакции в месте инъекции, были очень частыми (≥1 / 10) у пациентов, получавших Мабтера подкожно. В фазе 3 исследования SABRINA (BO22334, 197 пациентов с Мабтерой, подвергшихся подкожному воздействию фолликулярной лимфомы), кожные реакции регистрировались у 23% пациентов, получавших Мабтеру подкожно. Наиболее частыми местными кожными реакциями на руке, обработанной подкожно Мабтерой, были: эритема в месте инъекции (13%), боль в месте инъекции (8%) и отек в месте инъекции (4%). Подобные события наблюдались в исследовании SAWYER (BO25341) и регистрировались у 42% пациентов с ХЛЛ в подкожной клетке Мабтера. Наиболее частыми местными кожными реакциями были: эритема в месте инъекции (26%),Боль в месте инъекции (16%) и опухоль в месте инъекции (5%). События, наблюдаемые после подкожного применения, были легкой или средней тяжести, за исключением одного пациента в исследовании SABRINA, который сообщил о локальной кожной реакции 3 степени (сыпь в месте инъекции) и двух пациентов в исследовании SAWYER, которые испытали местные кожные реакции Степень 3 ( эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции и опухание в месте инъекции ). Местные кожные реакции любой степени были наиболее частыми в руке, получавшей Мабтеру в первом подкожном цикле (цикл 2), а затем во втором; Заболеваемость снизилась с последующими инъекциями.

В исследованиях SparkThera и SABRINA доза Мабтеры в 1400 мг подкожно по сравнению с внутривенной дозой Мабтеры 375 мг / м 2 приводила к более высокому системному воздействию MabThera. Имеющиеся в настоящее время данные из программы клинического развития подкожной терапии Мабтеры показывают, что более высокая экспозиция, возникающая после подкожного введения Мабтеры, особенно у пациентов с низким KOF, не связана со значительно повышенным риском побочных эффектов по сравнению с Мабтерой внутривенно.

Хотя исследование SABRINA имело более высокое численное число нежелательных явлений (включая ≥3 степени и тяжелые нежелательные явления) в группе, получавшей Мабтеру, процент пациентов в каждой группе, которые испытали такие неблагоприятные явления, был сопоставим. Анализ подгрупп также выявил, что частота нежелательных явлений ≥3 и серьезных нежелательных явлений, как правило, была выше у женщин, чем у мужчин (63% против 50% и 44% против 28% у женщин и мужчин соответственно). Тем не менее, женщины в этом исследовании, как правило, были старше и имели более высокую степень лимфомы и оценки риска FLIPI, чем мужчины.

Анализ данных по безопасности, обобщенных на этапах 1 и 2 исследования SABRINA, указывает на возможность того, что нейтропения встречается чаще подкожно при использовании фиксированной дозы 1400 мг Мабтеры, чем при использовании лекарственной формы для внутривенного вливания. В индукционных циклах 2-8 открытого исследования SABRINA нейтропения наблюдалась у 23% пациентов в группе IV и у 27% пациентов в группе SC. Из этих пациентов 14% в группе внутривенного введения и 21% в группе sc имели нейтропению 3 степени или выше. Серьезные неблагоприятные нейтропенические события были зарегистрированы у 1/210 пациентов (<1%) в группе внутривенного введения по сравнению с Сообщалось о 5/197 пациентах (3%) в области подкожных мышц.

Побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях у пациентов с неходжкинской лимфомой или у пациентов с ХЛЛ, получавших Мабтеру внутривенно

Инфекции и заражения

Очень часто: бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит.

Общие: сепсис, пневмония, фебрильная инфекция, опоясывающий лишай, респираторные инфекции, микозы, инфекции неизвестной этиологии, синусит, гепатит В, острый бронхит.

Отдельные случаи цитомегаловирусной инфекции, герпетической инфекции, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с вирусом ЯК (см. «Предупреждения и меры предосторожности»), гепатит С, молниеносный гепатит.

Расстройства крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения (возможно, длительная и / или отсроченная после завершения цикла лечения), лейкопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения.

Общие: анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Нечасто: нарушения коагуляции, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Расстройства иммунной системы

Очень часто: ангионевротический отек.

Общие: реакции гиперчувствительности.

Очень редко: васкулит.

Отдельные случаи реакций аналогичны сывороточной болезни.

Метаболизм и нарушения питания

Общие: гиперурикемия, гипергликемия, потеря веса, повышение ЛДГ, гипокальциемия.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия, нервозность.

Расстройства нервной системы

Общие: парестезия, гипоэстезия, беспокойство, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревожные расстройства.

Нечасто: дисгевзия.

Отдельные случаи: периферическая невропатия, сенсорные расстройства, паралич лица.

В постмаркетинговом опыте были зарегистрированы случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Симптомы включают помутнение зрения, головную боль, судороги и измененное психическое состояние с сопровождающей гипертонией или без нее. Диагноз PRES / RPLS должен быть подтвержден визуальным исследованием головного мозга. В зарегистрированных случаях были выявлены факторы риска для PRES / RPLS, включая гипертонию, иммуносупрессивную терапию и / или другие сопутствующие терапии.

заболевания глаз

Общие: недостаток ликвора, конъюнктивит.

Отдельные случаи тяжелой потери зрения.

Неисправности уха и внутреннего уха

Общие: звон в ушах, боль в ухе.

Отдельные случаи потери слуха.

Дисфункция сердца

Общие: инфаркт миокарда, аритмия, мерцательная аритмия, тахикардия, сердечная недостаточность.

Нечасто: недостаточность левого желудочка, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, стенокардия, ишемия миокарда, брадикардия.

Функциональные нарушения сосудов

Общие: гипертония, ортостатическая гипотензия, гипотония.

дыхательная система

Общие: бронхоспазм, боль в груди, одышка, кашель, насморк.

Нечасто: астма, облитерирующий бронхиолит, дыхательная недостаточность, гипоксия.

Редкий: отек легких.

Очень редко: смерть от дыхательной недостаточности.

Частота неизвестна: интерстициальные заболевания легких, некоторые из них смертельные.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота.

Общие: рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение горла.

Нечасто: увеличение живота.

Отдельные случаи желудочно-кишечной перфорации или обструкции.

Заболевания печени и желчи

Очень редко: гепатит.

Дисфункция кожи и подкожной клетчатки

В клинических исследованиях с Мабтерой во внутривенной или подкожной лекарственной форме наблюдались следующие побочные эффекты с частотой, указанной в каждом случае:

Очень часто: зуд, сыпь, эритрема в месте введения, боль в месте введения.

Общие: крапивница, алопеция, потливость, ночные поты, отеки в месте инъекции, отек в месте введения.

Отдельные случаи: индурация, синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), паранеопластическая пузырчатка, лихеноидный дерматит, везикулобуллезный дерматит.

Опорно-двигательная система

Общие: миалгия, артралгия, боль в спине, боль в шее / шее, боль.

почка

Очень редко: острая почечная недостаточность (связана с синдромом лизиса опухоли).

Общие неисправности и реакции на сайте приложения

Очень часто: жар (48,3%), озноб (31,3%), астения, головная боль.

Общие: усталость, тремор, опухолевая боль, покраснение, недомогание, синдром простуды, периферические отеки, отек лица.

Нечасто: боль в месте инфузии.

исследования

Очень часто: падение уровня IgG.

передозировка

Клинические испытания на людях имеют ограниченный опыт применения доз, превышающих утвержденную дозу внутривенной лекарственной формы Мабтеры. Самая высокая доза Мабтеры для человека, протестированная на сегодняшний день, составляет 5000 мг (2250 мг / м 2 ) и была протестирована в исследовании по увеличению дозы у пациентов с хроническим лимфобластным лейкозом. Никаких дополнительных сигналов безопасности обнаружено не было.

У пациентов, которые получили передозировку, настой следует немедленно прекратить и указывается тщательный мониторинг пациента.

Три пациента в подкожном исследовании Мабтеры SABRINA (BO22334) случайно получили до 2780 мг подкожного пути внутривенным путем без побочных эффектов. Пациенты, которые испытывают передозировку или ошибку лекарства после Мабтеры, должны тщательно наблюдаться.

У пациентов с истощением В-клеток необходимо регулярно проверять показатели крови и учитывать повышенный риск заражения.

Свойства / Действие

Код ATC: L01XC02

Механизм действия

Ритуксимаб представляет собой моноклональное химерное антитело (мышь / человек), которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Это локализовано на пре-В и зрелых В-лимфоцитах, но не на гемопоэтических стволовых клетках, про-В клетках, нормальных плазматических клетках или других нормальных тканях. Антиген экспрессируется на> 95% всех клеток неходжкинской лимфомы (НХЛ) типа В-клеток. После связывания антител CD20 не интернализуется и не выделяется в окружающую среду из клеточной мембраны. CD20 не циркулирует в плазме как свободный антиген и, следовательно, не конкурирует за связывание антитела. В предыдущих исследованиях не было обнаружено связи между интенсивностью экспрессии CD20 на злокачественных клетках и ответом на терапию.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и ​​вызывает лизис В-клеток. Возможными механизмами лизиса клеток являются комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC), а также антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) и индукция апоптоза. Наконец, исследования in vitro показали, что ритуксимаб повышает чувствительность устойчивых к лекарствам линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиопрепаратов.

Количество периферических В-клеток упало ниже нормы после первой дозы Мабтеры. У пациентов, лечившихся от гематологических злокачественных новообразований, В-клетки начали регенерировать в течение 6 месяцев после окончания терапии, при этом нормальные значения снова измеряются в течение 12 месяцев после окончания лечения, хотя у некоторых пациентов это может занять больше времени. , Человеческие антимышиные антитела (HAMA) не были обнаружены ни у одного из 67 обследованных пациентов. Человеческие антихимерные антитела (НАСА) были обнаружены у 4 из 356 обследованных пациентов (1,1%) с неходжкинской лимфомой.

Клиническая эффективность

Подкожный путь введения BO22334 (САБРИНА)

Ранее не леченная фолликулярная неходжкинская лимфома

Двухэтапное международное многоцентровое рандомизированное контролируемое открытое исследование фазы 3 было проведено на пациентах с ранее не подвергавшейся лечению фолликулярной лимфомой, чтобы оценить неснижаемость фармакокинетического профиля, а также безопасность и эффективность Мабтеры подкожно в сочетании с CHOP или CVP по сравнению с Мабтерой внутривенно. в сочетании с CHOP или CVP с последующей поддерживающей терапией Мабтерой.

Целью первого этапа было определение подкожной дозы Мабтеры подкожно, которая, по сравнению с Мабтерой внутривенно, приводит к сравнимым уровням минимума (C минимума ) в сыворотке ритуксимаба, получаемых в течение трех недель в течение восьми циклов как часть индукционного лечения. На стадии 1 были включены ранее нелеченные пациенты (n = 127) с CD20-положительной фолликулярной лимфомой (ФЛ) 1, 2 или 3а степени. Пациенты, у которых ответ наблюдался до конца индукционной терапии, получали поддерживающую терапию каждые восемь недель в течение 24 месяцев с лекарственной формой (внутривенной или подкожной), используемой в индукционной терапии.

Целью этапа 2 было получение дополнительных данных об эффективности и безопасности для Мабтеры подкожно по сравнению с Мабтерой внутривенно с использованием подкожной дозы 1400 мг, определенной на этапе 1. На стадии 2 были включены ранее нелеченные пациенты (n = 283) с CD20-позитивной фолликулярной лимфомой (ФЛ) 1, 2 или 3а степени.

Общий дизайн исследования был идентичен на уровнях 1 и 2, и пациенты были рандомизированы в одну из следующих двух групп лечения:

• Группа, получавшая MabThera подкожно (n = 205): первый цикл Мабтеры внутривенно плюс 7 циклов Мабтеры подкожно в сочетании с 8 циклами химиотерапии CHOP или CVP каждые 3 недели. Мабтера внутривенно использовалась в стандартной дозе 375 мг / м 2 . Мабтера использовалась подкожно в фиксированной дозе 1400 мг. Пациентам, которые достигли по крайней мере частичного ответа (PR) к концу индукционной терапии, затем вводили подкожно один раз каждые 8 ​​недель в течение 24 месяцев в качестве поддерживающей терапии.
• Группа, получавшая Мабтеру внутривенно (n = 205): 8 циклов Мабтеры внутривенно в комбинации с 8 циклами химиотерапии CHOP или CVP каждые 3 недели. iv Мабтера использовалась в стандартной дозе 375 мг / м 2 . Пациентам, которые достигли хотя бы одного PR к концу индукционной терапии, затем вводили внутривенно Мабтеру один раз каждые 8 ​​недель в течение 24 месяцев.

Общий коэффициент ответа (ORR: полный ответ [CR], неподтвержденный полный ответ [CRu] и частичный ответ [PR]) в конце индукционной терапии рассчитывали на основе оцененного исследователем ответа в популяции ITT и основывались на объединенных данных уровня 1 и 2. Кроме того, были проанализированы ORR и частота полного ответа (CRR: CR и CRu) в конце поддерживающей терапии и время до связанных с событием конечных точек (выживаемость без прогрессирования [PFS] и общая выживаемость [OS]).

PFS (выживаемость без прогрессирования) и OS (общая выживаемость) в реальных числах

На дату клинического прекращения этого анализа (11 января 2016 г.) событие PFS (прогрессирование / рецидив заболевания или смерть от любой причины) произошло у 107/410 пациентов (26%) в среднем после 37 месяцев наблюдения: 57 / 205 пациентов (27,8%) в группе, получавших ритуксимаб внутривенно, и 50/205 пациентов (24,4%) в группе, получавших ритуксимаб sc. Большинство событий были прогрессированием / рецидивом.

Во время анализа произошло 36 смертей: 20 (9,8%) в группе, получавшей ритуксимаб, и 16 (7,8%) в группе, получавшей ритуксимаб.

Результаты PFS и OS были сопоставимы при Мабтере внутривенно и Мабтере подкожно.

ORR (общий коэффициент ответа) в поддерживающей терапии

Общий ответ в конце поддерживающего периода оценивался для тех пациентов, которые вошли в поддерживающую фазу и получили по крайней мере один цикл поддерживающей терапии в цикле 9-20. Точечные оценки общего уровня ответа составили 78,1% (95% ДИ 71,3, 83,9) для Мабтера внутривенно и 77,9% (95% ДИ 71,0, 83,9) для Мабтера sc полные ответы составили 56,2% (95% ДИ 48,6, 63,6) в группе Мабтера внутривенно и 50,6% (95% ДИ 42,9, 58,3) в группе Мабтера -arm.

В объединенном анализе 410 пациентов точечные оценки общего уровня ответа в группах лечения с помощью Мабтеры внутривенно или подкожно составили 84,4% (95% ДИ: 78,7; 89,1) и 83,4% (95% ДИ: 77,6; 88,2). Точечные оценки для полного ответа были 31,7% (95% ДИ: 25,4; 38,6) и 32,7% (95% ДИ: 26,3; 39,6) в IV IV. sc лечение рук. Поисковый анализ показал, что показатели ответов в подгруппах по КОФ, химиотерапии и полу не заметно отличались от популяции ITT.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - BO25341 (СОЙЕР)

Двухэтапное, многоцентровое, рандомизированное, открытое, параллельное исследование группы Ib фазы было проведено на пациентах с ранее нелеченным ХЛЛ, чтобы исследовать неполноценность фармакокинетического профиля, а также эффективность и безопасность Мабтеры подкожно в сочетании с химиотерапией.

Целью Части 1 было выбрать дозу подкожной лекарственной формы Мабтеры, которая, по сравнению с внутривенной лекарственной формой Мабтеры, приводит к аналогичным минимальным уровням ритуксимаба в сыворотке (от C до ). Ранее необработанные пациенты с ХЛЛ (n = 64) были включены в исследование в любое время (до цикла 5) с Мабтерой в / в в сочетании с химиотерапией. Для второй части исследования подкожно была выбрана фиксированная доза Мабтеры 1600 мг.

Целью Части 2 было продемонстрировать не уступающую выбранную дозу Мабтеры в дозе 1600 мг подкожно в отношении наблюдаемых минимальных уровней ритуксимаба по сравнению с контрольной внутривенной дозой Мабтеры.

Ранее нелеченные пациенты с ХЛЛ (n = 176) были случайным образом распределены по следующим двум группам лечения:

• Мабтера подкожно обрабатывала группа (п = 88): в первую Мабтера внутривенно 375 мг / м 2 в комбинации с химиотерапией плюс последующих циклов (цикл 2 до 6) с Мабтерой подкожно 1600 мг в комбинации с химиотерапией.
• Группа, получавшая Мабтеру внутривенно (n = 88): первый цикл с Мабтерой внутривенно 375 мг / м 2 в сочетании с химиотерапией, затем до пяти циклов Мабтеры внутривенно 500 мг / м 2 в сочетании с химиотерапией.

Ни одного рандомизированного дель (17) p пациента не было назначено в группу исследователей SAWYER.

Частота ответов была одинаковой для группы Мабтеры внутривенной и подкожной: общий уровень ответа составил 80,7% в внутривенной группе (ДИ 95% : 70,9; 88,3) и 85,2% в подкожной группе ( CI 95% : 76,1; 91,9). Оценка полных ответов составила 33,0% в группе внутривенного введения (ДИ 95% : 23,3; 43,8) и 26,1% в группе подкожного введения (ДИ 95% : 17,3 ; 36,6). В целом, результаты подтверждают, что MabThera 1600 мг подкожно имеет отношение риск-польза, аналогичное Мабтере внутривенно 500 мг / м 2 .

PFS (выживаемость без прогрессирования) и OS (общая выживаемость) в реальных числах

На дату оценки 8 апреля 2016 г. во второй части исследования SAWYER наблюдалось событие PFS (прогрессирование / рецидив заболевания или смерть по любой причине) после медианного наблюдения в течение 36 месяцев у 42/176 пациентов (24%): у 23/88 пациентов. (26,1%) в руке, получавшей ритуксимаб внутривенно, и у 19/88 пациентов (21,6%) в руке, получавшей ритуксимаб sc. Большинство событий были прогрессированием или рецидивом.

На момент анализа произошло 19 случаев смерти: у 12/88 пациентов (13,6%) в группе, получавшей ритуксимаб-iv, и у 7/88 пациентов (8,0%) в группе, получавшей ритуксимаб-sc.

Результаты PFS и OS были сопоставимы для Мабтеры внутривенно и Мабтеры подкожно.

иммуногенность

Данные из программы развития подкожного введения подкожной лекарственной формы показывают, что образование антител против ритуксимаба (НАСА) после подкожного введения сопоставимо с тем, которое можно наблюдать после внутривенного введения. В исследовании SABRINA (BO22334) частота вызванных лечением или повышенных антител к ритуксимабу в группе подкожной терапии была низкой и сходной с таковой в группе внутривенно (1,5% внутривенно против 2% подкожно). Частота вызванных лечением или усиленных антител против rHuPH20 составила 8% в группе внутривенного введения по сравнению с 13% в группе sc, и ни у одного из пациентов с положительным обнаружением антител против rHuPH20 не было нейтрализующих антител.

В исследовании SAWYER (BO25341) частота вызванных лечением / усиленных антител против ритуксимаба в двух группах лечения была сходной; 6,7% в / в против 2,4% подкожно. Частота индуцированных лечением / усиленных антител против rHuPH20, измеренная только в подкожной клетке, составила 10,6%. Ни один из пациентов, которые дали положительный результат на антитела против rHuPH20, не был положительным на нейтрализующие антитела.

Клиническая значимость образования антител против ритуксимаба или против rHuPH20 после лечения подкожно Мабтерой неизвестна. Присутствие антител к ритуксимабу или rHuPH20 не влияло на эффективность или безопасность ни в одном исследовании.

Фармакокинетика

поглощение

SparkThera (BP22333)

Мабтера подкожно (SC) вводили в фиксированной дозе 1400 мг в виде однократной подкожной инъекции на поддерживающей фазе после, по меньшей мере, одного цикла Мабтеры внутривенно в дозе 375 мг / м 2 , у пациентов с FL, которые ранее полагались на Мабтеру внутривенно для индукции. обратился. Прогнозирующее среднее и прогнозируемое геометрическое среднее значения C через значения в цикле 2 были выше в подкожной группе Мабтеры, чем в группе внутривенного введения Мабтеры. Среднее геометрическое значение при Мабтере составляло 32,2 мкг / мл подкожно каждые 2 месяца и 25,9 мкг / мл каждые 2 месяца при Мабтере внутривенно.

САБРИНА (BO22334)

Мабтера вводилась подкожно в фиксированной дозе 1400 мг в виде подкожной инъекции в брюшную полость с трехнедельными интервалами. Ранее нелеченным пациентам с 1, 2 или 3-й степенью CD20 + FL давали соотношение 1: 1 для лечения подкожно Мабтерой (первый цикл Мабтеры внутривенно, затем 7 циклов с Мабтерой подкожно) или Мабтерой внутривенно (8 циклов) в сочетании с рандомизировали до 8 циклов химиотерапии CHOP или CVP каждые 3 недели в рамках индукционной терапии. Прогнозирующее среднее и прогнозирующее геометрическое среднее от c доЗначения до введения дозы в 8-м цикле были выше в подкожной группе Мабтеры, чем в группе Мабтеры внутривенной. Среднее геометрическое значение составляло 134,6 мкг / мл в подкожной группе Мабтеры и 83,1 мкг / мл в внутривенной группе Мабтеры. Модельные оценки среднего геометрического (CV) стабильного состояния AUC тау составили 3624 (0,22) мкг / мл * день для Мабтеры внутривенно и 5189 (0,31) мкг / мл * день для Мабтеры подкожно.

Биодоступность Мабтеры подкожно оценивается на основе популяционного фармакокинетического анализа составляет 71% (95% ДИ: 70,0 - 72,1).

СОЙЕР (BO25341)

Мабтера в фиксированной дозе 1600 мг вводилась в виде подкожной инъекции через каждые 4 недели в брюшную полость. Ранее нелеченные пациенты с CD20-положительным Мабтеры внутривенно были рандомизированы 1: 1 и получали либо 6 циклов Мабтеры подкожно (1-й цикл Мабтеры внутривенно в дозе 375 мг / м 2 с последующими 5 циклами Мабтеры подкожно), либо Мабтеры внутривенно ( 1-й цикл Мабтера в / в в дозе 375 мг / м 2 с последующими 5 циклами Мабтера в / в в дозе 500 мг / м 2 в сочетании с до 6 циклов химиотерапии ФК, вводимых каждые 4 недели. Среднее геометрическое значение впадины-Значения в цикле 5 (до введения дозы в цикле 6) были выше в подкожной группе Мабтеры, чем в группе внутривенного введения Мабтеры (97,5 мкг / мл против 61,5 мкг / мл). Аналогичным образом, среднее геометрическое значение AUC в цикле 6 было выше в подкожной группе MabThera, чем в группе внутривенного введения Мабтеры (4088 мкг • день / мл против 3630 мкг • день / мл).

распределение

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ФЛ, которые получали однократное или многократное вливание Мабтеры в качестве единственного агента или в сочетании с химиотерапией (в исследованиях SparkThera и SABRINA), популяционная оценка объема распределения в центральном компартменте составила (V1) 4 37 л.

СОЙЕР (BO25341)

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ХЛЛ, получавших одну или несколько инфузий Мабтеры в сочетании с химиотерапией, популяционная оценка объема распределения в центральном компартменте (V1) составила 4,65 л.

устранение

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с FL, которые получали однократное или многократное вливание MabThera в качестве единственного агента или в сочетании с химиотерапией (в исследованиях SparkThera и SABRINA), популяционная оценка для конкретного клиренса составляла 0,535 л / день. Расчетный средний период полувыведения MabThera подкожно составил 29,7 дня (от 9,9 до 91,2 дня).

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ХЛЛ (в исследовании SAWYER), которые получали однократную или многократную инфузию Мабтеры в сочетании с химиотерапией, расчетный клиренс, зависящий от времени, для популяции составлял 1180 л / день. Предполагаемый средний период полувыведения Мабтеры был около 20 дней.

Анализ населения PK

В наборе данных окончательного анализа 403 пациентов, которым вводили Мабтеру подкожно и / или Мабтеру внутривенно в исследованиях BP22333 (277 пациентов) или BO22334 (126 пациентов), средняя масса тела составляла 74,4 кг (диапазон от 43,9 до 130 кг). и средняя площадь поверхности тела составляет 1,83 м 2 (от 1,34 до 2,48 м 2).). Средний возраст составлял 57,4 года (от 23 до 87 лет). Не было различий между демографическими характеристиками и лабораторными параметрами двух исследований. Тем не менее, количество B-клеток в начале исследования было значительно ниже в исследовании BP22333, чем в исследовании BO22334, потому что в исследование были включены пациенты, которые получили по меньшей мере четыре в / в цикла Мабтеры в фазе индукции и по меньшей мере один в / в цикл Мабтеры в фазе поддерживающей терапии. в то время как пациенты в исследовании BO22334 не получали Мабтеру до входа в исследование. Данные по опухолевой нагрузке в начале исследования были доступны только у пациентов в исследовании BO22334.

КОФ был определен как наиболее важный ковариат. Все параметры клиренса и объема увеличиваются с поверхностью тела. Помимо других зависимостей от ковариат, центральный объем увеличивался с возрастом, а константа скорости поглощения уменьшалась с возрастом (у пациентов старше 60 лет). Однако эти возрастные зависимости привели только к незначительным изменениям в воздействии Мабтеры. Антитела, направленные против препарата, были обнаружены только у 13 пациентов и не привели к клинически значимому увеличению клиренса.

Набор данных окончательного анализа (исследования SAWYER) включал 80 пациентов, которым вводили подкожно и / или MabThera IV для лечения ХЛЛ. Среднее КОФ составляло 1,91 м 2 (диапазон 1,43 м 2 - 2,40 м 2 ).

Все параметры клиренса и объема увеличились с KOF.

Особые группы населения

Возраст, пол, этническая принадлежность и состояние здоровья ВОЗ не влияли на фармакокинетику ритуксимаба.

Фармакокинетические данные у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью отсутствуют.

Доклинические данные

Мутагенность и канцерогенность не изучены. Сочетание Мабтеры и метотрексата не было исследовано доклинически.

Исследования токсичности развития были проведены на больших белых обезьянах, получавших дозы до 100 мг на кг массы тела (лечение с 20 дня до 50 дня) без доказательств связанной с ритуксимабом токсичности для плода. Однако связанное с лекарством дозозависимое истощение В-клеток наблюдалось в лимфатических органах плода. Это сохранялось даже после рождения и было связано с уменьшением концентрации IgG у пораженных новорожденных животных. Количество В-клеток у этих животных нормализовалось в течение 6 месяцев после рождения и не влияло на реакцию на иммунизацию.

Подкожная лекарственная форма Мабтеры содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20), фермент, который используется для увеличения дисперсии и абсорбции одновременно вводимых лекарств. Системная абсорбция rHuPH20 вряд ли произойдет после подкожного введения.

В исследованиях развития эмбриона и плода на мышах rHuPH20 приводил к снижению массы плода и увеличению смертности плода от системных воздействий, которые были значительно выше, чем терапевтическое воздействие на человека. Нет данных о дисморфогенезе (то есть тератогенезе) из-за системного воздействия rHuPH20.

Конкретные исследования для определения влияния ритуксимаба или rHuPH20 на фертильность не проводились. В общих исследованиях токсичности обезьян Cynomolgus не наблюдалось вредного воздействия на репродуктивные органы самцов или самок животных. Кроме того, не было обнаружено влияния rHuPH20 на качество спермы.

Другие уведомления

несовместимость

Не было обнаружено несовместимости между Мабтерой подкожно и материалом шприца, содержащим иглы для переноса или инъекции полипропилена или поликарбоната или нержавеющей стали.

Влияние диагностических методов

До настоящего времени возможные воздействия на защиту от вакцинации и диагностические процедуры, основанные на обнаружении антител, не исследовались.

долговечность

Лекарственное средство следует использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Специальные инструкции по хранению

Хранить в холодильнике (2–8 ° C). Не замерзай. Храните контейнер во внешней коробке, чтобы защитить содержимое от света.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если не используется немедленно, подготовка должна проводиться в контролируемых и проверенных асептических условиях. Время хранения и условия хранения перед использованием являются обязанностью пользователя. Период 48 часов при 2 ° C - 8 ° C и еще 8 часов при 30 ° C при непрямом дневном свете обычно не следует превышать.

Инструкция по обращению и утилизации

Мабтера подкожно представляет собой прозрачную опалесцирующую жидкость от бесцветного до желтоватого цвета, которая поставляется в стерильных апирогенных флаконах без консервантов для одноразового использования.

Раствор Мабтера для подкожного введения (сразу после переноса из флакона в шприц) физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 ° C, затем в течение 8 часов при температуре 30 ° C при непрямом дневном свете.

Следующие пункты должны строго соблюдаться при обращении и утилизации шприцев и других острых или острых медицинских принадлежностей:

• Иглы и шприцы никогда не следует использовать более одного раза.
• Все иглы и шприцы должны храниться в проколозащищенном контейнере для утилизации.

После завершения терапии или истечения срока хранения неиспользованные остатки лекарственного средства должны быть утилизированы в соответствии с применимыми местными правилами.

регистрационный номер

65813 (Swissmedic).

держатель разрешения

Roche Pharma (Швейцария) AG, Базель.