Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke
Die CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus der CYP3A4-Substrate:
- Rifampicin verringerte die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib um ca. 95 %.
- Rifampicin, 600 mg täglich über 31 Tage, senkte bei gesunden Probanden die AUC einer Einzeldosis von Cabozantinib im Schnitt um 77 %.
- Rifampicin, 600 mg täglich für 14 Tage, reduzierte die AUC einer 750-mg-Einzeldosis Ceritinib bei gesunden Probanden um ca. 44 %.
- Rifampicin-Mehrfachdosen verringerten die AUC einer Einzeldosis Naloxegol im Schnitt um 89 %.
- Rifampicin senkte die AUC von Netupitant im Schnitt um den Faktor 5,2.
- Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, verringerte bei gesunden Probanden die AUC einer 600-mg-Einzeldosis Ribociclib um ca. 89 %.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten (Abemaciclib, Cabozantinib, Ceritinib, Naloxegol, Netupitant, Ribociclib, Tasimelteon) beeinträchtigen.
Während der Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten sollen starke CYP3A4-Induktoren möglichst vermieden werden. Alternative Arzneimittel ohne oder mit nur minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A4 sind in Erwägung zu ziehen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ribociclib - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässige
Der Effekt von mässigen CYP3A4-Induktoren auf die Bioverfügbarkeit von Ribociclib wurde nicht untersucht. Simulationen lassen vermuten, dass ein mässiger CYP3A4-Induktor die AUC von Ribociclib im Gleichgewicht um ca. 70 % verringern könnte.
Verminderte Wirksamkeit von Ribociclib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Etravirin, Modafinil, Oxcarbazepin, Rifabutin) beeinträchtigt möglicherweise die Wirksamkeit von Ribociclib, vor allem bei Patientinnen, die mit reduzierten Dosen von 400 mg oder 200 mg Ribociclib einmal täglich behandelt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und mässigen CYP3A4-Induktoren ist möglichst zu vermeiden, vor allem bei Patientinnen, die reduzierte Dosen von 400 mg oder 200 mg Ribociclib (statt 600 mg) einmal täglich erhalten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Fentanyl und -Derivate - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus von Fentanyl und Fentanyl-Derivaten kann durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin verlängerte die Halbwertszeit des kurzwirksamen Opioid-Analgetikums Alfentanil von im Mittel 84 min auf 131 min. Ritonavir verlängerte die Halbwertszeit von Fentanyl von durchschnittlich 9,4 auf 20,1 h und erhöhte die Bioverfügbarkeit um ca. 80 %. In 2 kleinen Studien hatte Erythromycin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Sufentanil. Remifentanil wird nicht durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme metabolisiert und ist daher nicht von dieser Interaktion betroffen.
Verstärkte Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Indinavir, Netupitant, Ribociclib, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Verapamil) kann die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten innerhalb weniger Tage verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Juckreiz können vermehrt vorkommen; Analgesie, Atemdepression und Sedation können verstärkt und verlängert werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren sollen die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen bzw. Dosierungsintervalle gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Ribociclib
Ribociclib ist dosisabhängig ein mässiger bis starker CYP3A4-Hemmer und kann daher die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Teilweise spielt auch die Hemmung von Transportproteinen (P-Glycoproteine, OATP, OCT) eine Rolle. Ribociclib in mehreren 400-mg-Dosen erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Midazolam im Schnitt auf das 3,8-Fache. PBPK-Simulationen deuten darauf hin, dass Ribociclib in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam auf das 5,2-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfuzosin, Amiodaron, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Everolimus, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Ribociclib gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten; die Patienten sollen sorgfältig auf verstärkte, unerwünschte Wirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib in der therapeutisch relevanten Dosis von 600 mg und den folgenden CYP3A4-Substraten soll vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate von Transportproteinen - Ribociclib
In vitro hemmte Ribociclib in klinisch relevanten Konzentrationen die Aktivität der Transportproteine P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich
Die Behandlung mit Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Ribociclib und die genannten sensitiven Substrate dieser Transporter (Digoxin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Metformin) sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der Toxizität gleichzeitig angewandt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die arrhythmogenen Wirkungen von Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Ribociclib verlängert das frequenzkorrigierte QTc-Intervall konzentrationsabhängig: Die empfohlene Dosis von 600 mg verlängerte das QTc-Intervall im Gleichgewicht bei einer mittleren maximalen Plasmakonzentration von 2237 ng/ml im Schnitt um 22,87 ms.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls wird eine häufige Kontrolle von EKG, Kaliämie und Magnesiämie empfohlen. Bei einer Verlängerung des QTcF-Intervalls müssen folgende Massnahmen beachtet werden:
- QTcF 481–500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis; gleiches Vorgehen bei Wiederauftreten von QTcF >=481 ms.
- QTcF >500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis. Das endgültige Absetzen von Ribociclib ist erforderlich bei QTcF >500 ms in Verbindung mit Torsades de pointes, polymorphen ventrikulären Tachykardien oder Zeichen/Symptomen schwerer Arrhythmie.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Hemmung von CYP3A4: Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, die Bioverfügbarkeit von Ribociclib erhöhen. Ritonavir, zweimal täglich 100 mg über 14 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber einer 400-mg-Einzeldosis Ribociclib im Schnitt um das 3,21-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ribociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Verapamil, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Ribociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden; Arzneimittel mit geringerem Potential für eine CYP3A4-Hemmung sind zu bevorzugen. Ist dies nicht möglich, soll die Ribociclib-Dosis auf 400 mg/Tag verringert werden. Wenn die Dosis bereits auf 400 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Dosis weiter auf 200 mg/Tag reduziert werden. Dabei sollen die Patienten engmaschig auf Toxizitätszeichen überwacht werden. Wenn die Dosis bereits auf 200 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Behandlung unterbrochen werden. Wird der CYP3A4-Hemmer abgesetzt, soll die Ribociclib-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Hemmers (siehe Fachinformationen) wieder auf die ursprüngliche Dosis angehoben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung bei nicht langsamen Metabolisierern mit Ketoconazol (einmal täglich 400 mg), einem starken CYP3A-Inhibitor, und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) führte zu einer 3,8- bzw. 4,3-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–12 von Eliglustat.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 4,3-fache bzw. 6,2-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren Vosicht geboten.
Kontraindikationen
Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Tucatinib
Tucatinib ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Tucatinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Tucatinib (300 mg 2mal täglich) erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich auf das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tucatinib und CYP3A4-Substraten wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte eine Dosisverminderung des CYP3A4-Substrates in Betracht gezogen werden und auf mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
CYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer seine Bioverfügbarkeit erhöhen können. Die Bioverfügbarkeit von Darifenacin, 30 mg, war um ca. 95 % erhöht, wenn gleichzeitig Erythromycin gegeben wurde.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Aprepitant, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Fosamprenavir, Imatinib, Isavuconazol, Ribociclib, Telithromycin) kann möglicherweise die Wirkungen von Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation und Miktionsstörungen, Tachykardie und Schweissminderung können häufiger und stärker auftreten. Vor allem bei älteren Patienten könnten delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Darifenacin-Anfangsdosis wie sonst auch 7,5 mg täglich betragen. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
Remdesivir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Remdesivir ist in-vitro ein Substrat von CYP3A4; starke CYP3A4-Inhibitoren könnten daher die Exposition gegenüber Remdesivir erhöhen. Das Risiko für eine klinisch signifikative Interaktion ist unbekannt.
Verstärkte Wirkungen von Remdesivir möglich
Die Wirkungen von Remdesivir können möglicherweise durch starke CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir und starken CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
