Fampridin - OCT2-Inhibitoren
Fampridin wird durch den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) aktiv ausgeschieden. Substanzen, die dieses Transportprotein hemmen, können daher die Bioverfügbarkeit von Fampridin erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Fampridin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Substanzen, die den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) hemmen, kann möglicherweise die Wirkungen von Fampridin verstärken. Symptome einer akuten Fampridin-Überdosierung entsprechen einer Erregung des zentralen Nervensystems, z. B. Verwirrtheit, Nervosität, Schweissabsonderung, Krampfanfälle und Amnesie.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Isavuconazol - Ketoconazol
Ketoconazol hemmt CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Isavuconazol katalysiert. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC einer 200-mg-Einzeldosis Isavuconazol um ca. 422 %.
Verstärkte Wirkungen von Isavuconazol
Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol kann die Wirkungen von Isavuconazol verstärken. Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörungen, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit, Diarrhoe, Erbrechen, Hitzewallungen, Angst, Unruhe, Palpitationen, Tachykardie, Photophobie und Arthralgie traten bei Isavuconazol-Überdosierung häufiger auf.
Die gleichzeitige Behandlung mit Isavuconazol und Ketoconazol ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Isavuconazol - Enzyminduktoren (CYP3A4)
Die genannten Arzneistoffe induzieren CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Isavuconazol katalysiert. Eine signifikante Verringerung der Isavuconazol-Plasmakonzentration ist möglich. Beispielsweise verringert Rifampcin die AUC von Isavuconazol im Durchschnitt um 90 % und die Cmax um 75 % .
Verminderte Wirksamkeit von Isavuconazol
Bei gleichzeitiger Behandlung von Isavuconazol und starken bis mässig starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut, Etravirin, Nevirapin) kann die Wirkung von Isavuconazol verringert werden.
Die genannten starken bis mässig starken CYP3A4-Induktoren sind während der Behandlung mit Isavuconazol kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Azol-Antimykotika - Efavirenz
Vermutlich induziert Efavirenz den oxidativen Metabolismus der betroffenen Azol-Antimykotika durch CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz reduzierte die Bioverfügbarkeit von Itraconazol um durchschnittlich 39 % während die Bioverfügbarkeit von Efavirenz unverändert blieb. Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von Ketoconazol (200 mg) wurde durch Efavirenz (600 mg täglich über 14 Tage) um 77 % verringert. Efavirenz (400 mg einmal täglich) reduzierte die Bioverfügbarkeit von Posaconazol um 50 %. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Efavirenz wurde bei gesunden Probanden keine pharmakokinetische Interaktion festgestellt.
Verminderte Wirksamkeit der Azol-Antimykotika
Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz kann die antimykotische Wirksamkeit der Azol-Antimykotika beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz und Itraconazol, Posaconazol oder Ketoconazol ist zu vermeiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Azol-Antimykotika - Ritonavir (hoch dosiert)
Der HIV-Protease-Hemmer Ritonavir kann CYP-Isoenzyme sowohl induzieren als auch hemmen. In verschiedenen Untersuchungen wurden entgegengesetzte Ergebnisse gefunden: Hohe Ritonavir-Dosen (zweimal täglich 400 mg) reduzierten unter Steady-state-Bedingungen die Bioverfügbarkeit von peroralem Voriconazol um durchschnittlich 82 %, niedrige Ritonavir -Dosen (zweimal täglich 100 mg) um durchschnittlich 39 %. In beiden Studienarmen wurde jeweils ein Proband mit erhöhten Voriconazol-Plasmakonzentrationen beobachtet. In einer anderen Studie erhöhte Ritonavir zweimal täglich 300 mg über 2 Tage die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Voriconazol auf durchschnittlich mehr als das Doppelte. Dieser Effekt beruht vermutlich auf einer Hemmung des Isoenzyms CYP3A4, das wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von Isacvuconazol bzw. Voriconazol hat. Die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol können durch hohe Dosen Ritonavir verringert werden.
Verminderte oder verstärkte Wirkungen von Isavuconazol bzw. Voriconazol möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit therapeutischen (hohen) Dosen von Ritonavir kann die Wirksamkeit von Voriconazol bzw. Isavuconazol stark beeinträchtigen oder es können verstärkte Wirkungen von Voriconazol auftreten. Bei niedrig dosiertem Ritonavir ist die Interaktion geringer ausgeprägt.
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol bzw. Isavuconazol mit hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. Auch die gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) ist zu vermeiden, es sei denn, sie ist durch eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung gerechtfertigt (siehe auch die Monographie HIV-Protease-Hemmer - Azol-Antimykotika).
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Immunsuppressiva - Azol-Antimykotika
Die Azol-Antimykotika hemmen mit CYP3A4 das Isoenzym, das am oxidativen Metabolismus von Ciclosporin bzw. Tacrolimus massgeblich beteiligt ist. Posaconazol erhöhte die AUC von Tacrolimus durchschnittlich auf das 4,6-Fache, bei grossen interindividuellen Unterschieden. Isavuconazol erhöhte die Ciclosporin-AUC nur geringfügig (plus 29 %), die Tacrolimus-AUC aber im Schnitt um 125 %.
Bei bukkaler Anwendung von Miconazol muss ebenfalls mit einer Interaktion gerechnet werden, weil dabei auch eine relevante Enzymhemmung auftreten kann.
Verstärkte Toxizität der Immunsuppressiva - Einschränkung der Nierenfunktion
Azol-Antimykotika (Isavuconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) können die Wirkungen von Ciclosporin und Tacrolimus innerhalb einiger Tage verstärken. Die jeweiligen unerwünschten Wirkungen der Immunsuppressiva können vermehrt und verstärkt auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität sowie zu Blutdruckanstieg, Hyperglykämie und Erbrechen kommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (inklusive Ketoconazol beim Cushing-Syndrom und bukkaler Anwendung von Miconazol) unerlässlich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva und ggf. die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Immunsuppressiva ist nach Bedarf zu reduzieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Posaconazol wird eine Verminderung der Ciclosporin-Dosis auf etwa drei Viertel und der Tacrolimus-Dosis auf etwa ein Drittel empfohlen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol wird eine Verminderung der Ciclosporin-Dosis auf etwa die Hälfte und der Tacrolimus-Dosis auf etwa ein Drittel empfohlen.
Bei Haut- und Nagelmykosen kommt als alternatives Antimykotikum Terbinafin in Frage.
Beim Absetzen der Azol-Antimykotika müssen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin bzw. Tacrolimus wieder sorgfältig überwacht und die Dosierungen ggf. wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vinca-Alkaloide - Azol-Antimykotika
Die Azol-Antimykotika können den oxidativen Metabolismus von Vincristin und möglicherweise weiteren Vinca-Alkaloiden durch CYP3A4 hemmen. Itraconazol und Posaconazol sind ausserdem Inhibitoren des Transportproteins P-Glycoprotein, das den Efflux von Vincristin bewerkstelligt, so dass dies als weiterer Interaktionsmechanismus in Frage kommt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Vinflunin-Plasmakonzentrationen im Schnitt um 30 % und die seines aktiven Metaboliten DVFL um 50 %. Darüber hinaus ist die Interaktion durch Fallberichte, vor allem mit Vincristin und verschiedenen Azol-Antimykotika, beschrieben.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) bzw. Ketoconazol kann nach einigen Tagen die Toxizität von Vinca-Alkaloiden verstärken: Periphere Neuropathien, Parästhesien, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg und Hyponatriämie wurden beobachtet.
Von der gleichzeitigen Behandlung mit Azol-Antimykotika und Vinca-Alkaloiden wird in der Regel abgeraten. Falls im Einzelfall der Nutzen grösser eingeschätzt wird als die Risiken, soll die Dosierung des Vinca-Alkaloids verringert und der Patient besonders sorgfältig überwacht werden. Enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen können auch nach bukkaler Applikation von Miconazol auftreten; bei vaginaler Anwendung von Miconazol muss ebenfalls mit einer Wechselwirkung gerechnet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Colchicin ist Substrat von P-Glycoprotein, so dass bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glycoprotein-Inhibitoren eine Hemmung der Elimination zu erwarten ist.
Erhöhtes Risiko einer Colchicin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor kann das Risiko einer Colchicin-Intoxikation erhöhen. Überdosierungssymptome sind: Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, hämorrhagische Gastroenteritis, Hypovolämie, Elektrolytstörungen; in einer späteren Phase können sich lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln: akutes Nierenversagen, Koma, periphere sensomotorische Neuropathie, Herzinsuffizienz, Arrhythmie, respiratorische Insuffizienz, Verbrauchskoagulaopathie.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten hinsichtlich unerwünschter Wirkungen von Colchicin überwacht werden; eine Verringerung der Colchicin-Dosis könnte nötig sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Midazolam, Triazolam (peroral) - Azol-Antimykotika
Vermutlich hemmen die genannten Azol-Antimykotika den oxidativen Metabolismus von Midazolam und Triazolam: Fluconazol, 200 mg peroral, erhöhte die AUC und die Halbwertszeit einer peroralen 7,5-mg-Einzeldosis Midazolam im Schnitt um das 3,7- bzw. 2,2-Fache. Fluconazol, 200 mg peroral, erhöhte die AUC und die Halbwertszeit einer peroralen 0,25-mg Einzeldosis Triazolam im Schnitt um das 4,4- bzw. 2,3-Fache, dabei wurde eine Potenzierung und Verlängerung der Wirkungen von Triazolam beobachtet. Isavuconazol erhöhte die AUC von peroralem Midazolam im Schnitt um 103%.
Verstärkte Wirkungen von Midazolam bzw. Triazolam
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol, Isavuconazol oder Posaconazol kann die Wirkungen von peroral angewandtem Midazolam bzw. Triazolam verstärken. Es besteht das Risiko einer länger anhaltenden Sedierung sowie einer Atemdepression.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit peroralem Midazolam oder Triazolam und den genannten Azol-Antimykotika nötig, muss der Patient besonders sorgfältig klinisch überwacht werden. Dosisanpassungen können nötig werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fentanyl und -Derivate - Isavuconazol
Isavuconazol hemmt als mässig starker CYP3A4/5-Inhibitor die Metabolisierung von CYP3A4/5-Substraten wie Fentanyl und Alfentanil und kann so deren Plasmakonzentrationen erhöhen. Die Interaktionen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von kurz wirksamen Opioiden
Isavuconazol kann die Wirkungen kurz wirksamer Opioide (Alfentanil, Fentanyl) möglicherweise verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Atemdepression und Sedation können vermehrt, verstärkt oder verlängert werden.
Die Patienten sollen sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Alfentanil bzw. Fentanyl überwacht sowie ggf. deren Dosis reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
HIV-Protease-Inhibitoren - Isavuconazol
Induzierende und hemmende Effekte auf CYP3A4 spielen eine Rolle. Die Kombination aus Lopinavir und Ritonavir (400 / 100 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Isavuconazol (100 mg) um ca. 113 %. Die Bioverfügbarkeiten von Lopinavir und Ritonavir wurde von Isavuconazol um ca. 27 % bzw. 31 % verringert.
Veränderte Wirkungen der HIV-Protease-Hemmer bzw. von Isavuconazol
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol sind sowohl verstärkte als auch verminderte Wirkungen der HIV-Protease-Hemmer (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir (niedrig dosiert), Saquinavir, Tipranavir) als auch verstärkte Wirkungen von Isavuconazol möglich.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Isavuconazol und HIV-Protease-Hemmern nötig, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf ausreichende antivirale Wirksamkeit und auf eventuell toxische Effekte der beteiligten Arzneistoffe überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Midazolam, parenteral/bukkal - Azol-Antimykotika
Die Azol-Antimykotika hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus von Midazolam durch CYP3A4. Ketoconazol erhöhte die Plasmakonzentrationen von Midazolam i.v. um das Fünffache, während die terminale Halbwertszeit um etwa das Dreifache anstieg.
Verstärkte sedative Wirkungen von Midazolam
Midazolam, das weit überwiegend oxidativ metabolisiert wird, kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika verstärkt bzw. verlängert sedativ und atemdepressiv wirken.
Wird Midazolam bukkal oder intravenös während einer Behandlung mit Azol-Antimykotika angewandt, dann nur in einer Einrichtung, in der sichergestellt ist, dass der Patient engmaschig überwacht und im Falle von Atemdepression oder verlängerter Sedierung entsprechend behandelt wird (z. B. Intensivstation). Zeitversetzte Dosierung und Dosisanpassung sind zu erwägen, vor allem, wenn parenterales oder bukkales Midazolam mehrmals appliziert wird.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - Diuretika
Azol-Antimykotika können Elektrolytstörungen (einschliesslich Hypokaliämie) verursachen, wahrscheinlich indem sie mit der Aldosteron-Biosynthese interferieren. Die Diuretika können ebenfalls zu einer Hypokaliämie führen. Es wird daher erwartet, dass diese Wirkungen additiv sind.
Erhöhtes Risiko für Elektrolytstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika und Diuretika kann es zu klinisch relevanten Elektrolytstörungen (insbesondere Hypokaliämie) kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika und Diuretika sollen die Elektrolyte, insbesondere Kalium, kontrolliert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) bei nicht langsamen Metabolisierern wird eine bis zu 3-fache Erhöhung der Eliglustat-Plasmakonzetrationen erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 2,4-fache bzw. 3,0-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren Vorsicht geboten.
Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wird die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren nicht empfohlen.
Kontraindikation
Gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Rosuvastatin - Isavuconazol
Isavuconazol ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Durch Hemmung von BCRP kann Isavuconazol die Plasmakonzentration von Rosuvastatin erhöhen. Die erhöhte Plasmakonzentration wird mit Myopathien in Verbindung gebracht.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol und Rosuvastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol und Rosuvastatin muss gegebenenfalls die Dosis von Rosuvastatin reduziert werden.
Zudem sollen Patienten über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Metformin - OCT2-Inhibitoren
Die tubuläre Sekretion von Metformin durch den organischen Kationen-Transporter OCT2 wird durch OCT2-Inhibitoren gehemmt. Ranolazin, zweimal täglich 500 mg bzw. 1000 mg, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Metformin, 1000 mg zweimal täglich, im Schnitt um das 1,4- bzw. 1,8-Fache; Cimetidin, 400 mg zweimal täglich, erhöhte die Metformin-AUC etwa um 50 %. Vandetanib erhöhte die AUC von Metformin im Schnitt um 74 %. Isavuconazol erhöhte die Metformin-AUC um etwa 52 %. Dolutegravir, einmal bzw. zweimal täglich 50 mg, erhöhte die AUC von Metformin im Schnitt um 79 % bzw. 145 %.
Metformin löst abhängig von der Plasmakonzentration Stoffwechselveränderungen aus, die eine Laktatazidose auslösen können: verminderte Gluconeogenese und vermehrte anaerobe Glykolyse sowie gehemmter Laktatabbau. Erschwerend kann als seltene unerwünschte Wirkung von Cimetidin eine akute Pankreatitis hinzukommen, die eine Laktatazidose und Nierenfunktionsstörungen auslösen kann.
Verstärkte Wirkungen von Metformin möglich (Laktatazidose)
OCT2-Inhibitoren (Cimetidin, Co-trimoxazol, Crizotinib, Dolutegravir, Isavuconazol, Lamotrigin, Mexiletin, Olaparib, Pyrimethamin, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib) können die Wirkungen von Metformin verstärken und das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen. Eine Laktatazidose unter Metformin ist selten aber schwerwiegend mit Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Muskelschmerzen und -schwäche, Unruhe, später Hyperventilation, Hypothermie, Koma und hoher Mortalität, falls nicht rasch behandelt wird.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metformin und OCT2-Hemmern sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden, da eine Reduktion der Metformin-Dosierung nötig werden kann. Bei Verdacht auf eine Laktatazidose soll Metformin sofort abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
CYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer seine Bioverfügbarkeit erhöhen können. Die Bioverfügbarkeit von Darifenacin, 30 mg, war um ca. 95 % erhöht, wenn gleichzeitig Erythromycin gegeben wurde.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Aprepitant, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Fosamprenavir, Imatinib, Isavuconazol, Ribociclib, Telithromycin) kann möglicherweise die Wirkungen von Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation und Miktionsstörungen, Tachykardie und Schweissminderung können häufiger und stärker auftreten. Vor allem bei älteren Patienten könnten delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Darifenacin-Anfangsdosis wie sonst auch 7,5 mg täglich betragen. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bupropion - Enzyminduktoren (CYP2B6)
Bupropion wird vor allem über CYP2B6 zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion metabolisiert. Seine therapeutische Wirksamkeit wird sowohl von Bupropion als auch von seinen aktiven Metaboliten Hydroxybupropion und den Aminoalkohol-Isomeren Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion getragen. Wird der oxidative Metabolismus von Bupropion induziert, so verändert sich das Metabolitenmuster und der resultierende Effekt ist nicht vorhersehbar. Isavuconazol, 200 mg, verringerte die Bioverfügbarkeit von Bupropion, 100 mg, um ca. 42 %.
Verminderte Wirksamkeit bzw. verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bupropion möglich
CYP2B6-Induktoren (Carbamazepin, Efavirenz, Isavuconazol, Lumacaftor, Metamizol, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Ritonavir, Telotristat) können die Wirksamkeit von Bupropion beeinträchtigen und dessen unerwünschte Effekte (Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle) verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Bupropion und CYP2B6-Induktoren ist Vorsicht geboten, da nicht vorhersehbar ist, wie diese die Wirkungen von Bupropion verändern; eine verminderte therapeutische Wirksamkeit und schwere unerwünschte Effekte sind nicht auszuschliessen. Wird dennoch gleichzeitig mit einem CYP2B6-Induktor therapiert, können höhere Bupropion-Dosen erforderlich sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir sollen die empfohlenen Bupropion-Höchstdosen aber nicht überschritten werden.
Vorsichtshalber überwachen
Digoxin und -Derivate - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Digoxin ist ein Substrat von P-Glycoprotein; P-Glycoprotein-Inhibitoren können daher die Elimination von Digoxin hemmen.
Ranolazin erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentrationen durchschnittlich um das 1,5-Fache.
Ticagrelor erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin im Schnitt um 28%; die mittlere Talkonzentration stieg um ca. 30%, in Einzelfällen auf das Doppelte.
Daclatasvir, 60 mg/Tag, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,125 mg, auf etwa das 1,27-Fache.
Canagliflozin, 300 mg einmal täglich für 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,5-mg-Einzeldosis gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage, im Schnitt um 20%.
Lapatinib erhöhte die AUC von peroralem Digoxin um ungefähr 80%.
Venetoclax, 100-mg-Einzeldosis, erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentration durchschnittlich um 35% und die AUC von Digoxin, 0,5 mg, im Schnitt um 9%.
Telmisartan erhöhte die maximale bzw. minimale Digoxin-Plasmakonzentration um ca. 49% bzw. ca. 20%.
Bei einigen Stoffen kann es auch zu additiven kardialen Effekten kommen (z.B. Bradykardie bei Vandetanib). Vemurafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um ca. 80%.
Verstärkte Digoxin-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor sind verstärkte Digoxin-Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle, Herzrhythmusstörungen) nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten klinisch sorgfältig überwacht und die Digoxin-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden. Eine Verringerung der Digoxin-Dosis kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Dabigatran - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Dabigatran ist Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Dieser vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Dabigatran erwartet.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Alectinib, Boceprevir, Cabozantinib, Cariprazin, Crizotinib, Daclatasvir, Elbasvir, Enzalutamid, Fidaxomicin, Idebenon, Isavuconazol, Ivacaftor, Lapatinib, Mirabegron, Netupitant, Olaparib, Osimertinib, Ponatinib, Rolapitant, Ruxolitinib, Tolvaptan, Velpatasvir, Vemurafenib, Ginkgo) werden verstärkte Wirkungen von Dabigatran befürchtet, vor allem eine erhöhte Inzidenz von Blutungen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatran und P-Glycoprotein-Inhibitoren werden eine engmaschige Überwachung auf Blutungs- bzw. Anämiezeichen sowie ggf. Dosisanpassungen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Sirolimus - Isavuconazol
Isavuconazol ist ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und kann den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Sirolimus hemmen. Die gleichzeitige Behandlung mit Isavuconazol erhöhte die Sirolimus-AUC im Schnitt um 84 %.
Verstärkte Wirkungen von Sirolimus möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol sind verstärkte unerwünschte Wirkungen von Sirolimus nicht auszuschliessen. Zu den unerwünschten Wirkungen von Sirolimus gehören u. a. Fieber, Hypertonie, Bauchschmerzen, periphere Ödeme, Arthralgie, Akne, Diarrhoe, Verstopfung, Übelkeit, Kopfschmerzen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol soll vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen von Sirolimus geachtet und dessen Dosis nach Bedarf reduziert bzw. nach Absetzen von Isavuconazol wieder erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Isavuconazol - Clarithromycin
Clarithromycin hemmt CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Isavuconazol katalysiert. Eine Erhöhung der Isavuconazol-Plasmakonzentration ist möglich.
Verstärkte Wirkungen von Isavuconazol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin sind verstärkte Wirkungen von Isavuconazol möglich.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Isavuconazol und Clarithromycin ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Mycophenolat mofetil - Isavuconazol
Isavuconazol ist ein schwacher Inhibitor von UDP-Glucuronyltransferasen (UGT) und kann so die Elimination von UGT-Substraten hemmen: Isavuconazol erhöhte die AUC des aktiven Metaboliten von Mycophenolat mofetil, Mycophenolsäure, im Schnitt um 35 %.
Verstärkte Wirkungen von Mycophenolat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Isavuconazol kann die Wirkungen von Mycophenolat mofetil möglicherweise verstärken (z. B. Diarrhoe, Erbrechen, Leukopenie, Infektionen).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol wird empfohlen, die Patienten besonders auf unerwünschte Wirkungen des bekannten Sicherheitsprofils von Mycophenolat zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Isavuconazol
Isavuconazol hemmt CYP3A4, durch das Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol sind daher erhöhte Plasmakonzentrationen der betroffenen Statine bzw. ihrer Metaboliten zu erwarten. Die erhöhten Plasmakonzentrationen werden mit Myopathien in Verbindung gebracht. Eine Erhöhung der AUC von Atorvastatin um ca. 37% wurde gemessen.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol und den genannten Statinen ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol und den genannten Statinen sollen Patienten über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Cobimetinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Hemmung des oxidativen Metabolismus von Cobimetinib durch CYP3A4. Die möglichen Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Cobimetinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Cobimetinib möglicherweise verstärken.
Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Cobimetinib und den genannten CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Cobimetinib überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Kontrazeptiva, hormonale - Azol-Antimykotika
Vermutlich liegt eine beiderseitige Hemmung von CYP3A4 vor: Die gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol bzw. Norethisteron um ca. 61 % bzw. 53 %; die Bioverfügbarkeit von Voriconazol erhöhte sich dabei um ca. 46 %. Verstärkte unerwünschte Wirkungen wurden dabei nicht festgestellt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Drospirenon/Ethinylestradiol und Ketoconazol über 10 Tage erhöhte sich die AUC von Drospirenon etwa um das 2,7-Fache und von Ethinylestradiol etwa um das 1,4-Fache. Bei der Kombination mit Isavuconazol ist eine Erhöhung der AUC von Ethinylestradiol bzw. Norethisteron von ca. 8 % und ca. 16 % beschrieben.
Verstärkte Wirkungen der hormonalen Kontrazeptiva nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (Voriconazol, Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol) kann die unerwünschten Wirkungen der Gestagene und Estrogene in hormonalen Kontrazeptiva (z. B. Kopfschmerzen, Übelkeit, Brustspannen) möglicherweise verstärken.
Vorsichtshalber soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika auf verstärkte unerwünschte Wirkungen der hormonalen Kontrazeptiva geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
