Fluoropyrimidine - Brivudin
Brivudin bzw. dessen Metabolit (Bromvinyluracil) hemmen irreversibel die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), die zu mehr als 80 % für den Abbau der Fluoropyrimidine verantwortlich ist. Nach einem 7-tägigen Behandlungszyklus mit Brivudin ist die volle Aktivität der DPD nach etwa 18 Tagen wieder hergestellt.
Das Antimykotikum Flucytosin wird selektiv von Pilzen aufgenommen, desaminiert und als Fluorouracil in die Pilz-RNS eingebaut, wo es eine fehlprogrammierte Proteinbiosynthese induziert; vom Menschen wird Flucytosin praktisch nicht metabolisiert: im Serum wird nur unverändertes Flucytosin gefunden.
Verstärkte Toxizität der Fluoropyrimidine
Die gleichzeitige Behandlung mit Brivudin kann die Toxizität von Fluoropyrimidinen (Fluorouracil und seine Prodrugs Capecitabin und Tegafur sowie das Antimykotikum Flucytosin) erheblich verstärken: Schwere unerwünschte Wirkungen wie Diarrhoen, Erbrechen, Mukositis, Knochenmark- und Blutbildschäden sowie ausgeprägte Anorexie sind in vielen Fällen beschrieben und haben zum Teil innerhalb weniger Tage zum Tode geführt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Brivudin und einem Fluoropyrimidin ist streng kontraindiziert; die Kontraindikation gilt auch für äusserlich angewandtes Fluorouracil und für das Antimykotikum Flucytosin. Eine Fluorouracil-Vergiftung kann bei verminderter DPD-Aktivität (durch angeborenen Mangel oder Einnahme von Brivudin) auch bei lokaler Anwendung von Fluorouracil auftreten. Das Interaktionsrisiko mit Flucytosin ist allerdings gering.
Zwischen der Behandlung mit Brivudin und Fluoropyrimidinen muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Als zusätzliche Vorsichtsmassnahme soll bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die Aktivität der DPD bestimmt werden.
Im Falle einer versehentlichen gleichzeitigen Behandlung sollen sofort Massnahmen ergriffen werden: Einweisung ins Krankenhaus, Verhütung von systemischen Infektionen sowie Flüssigkeits- und Elektrolytersatz.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe
Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren.
Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Flucytosin - Cytarabin
Verminderte Flucytosin-Plasmakonzentrationen wurden in einem Fall gemessen. Aber auch ein kompetitiver Antagonismus kommt in Frage.
Antimykotische Wirkung von Flucytosin möglicherweise vermindert
Ein Einzelfall weist darauf hin, dass die antimykotische Wirkung von Flucytosin durch Cytarabin möglicherweise beeinträchtigt werden kann.
In der Regel soll nicht gleichzeitig mit Flucytosin und Cytarabin behandelt werden; die gleichzeitige Behandlung kann aber unter mikrobiologischer Kontrolle für besondere Situationen in Betracht gezogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - Fluoropyrimidine
Einer Hypothese zufolge interferieren die Fluoropyrimidine mit der Synthese von CYP2C9, das den Metabolismus von Phenytoin katalysiert. Dieser Mechanismus erklärt zumindest den protrahierten Verlauf der Wechselwirkung.
Verstärkte Wirkungen von Phenytoin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluorouracil oder seinen Prodrugs (Capecitabin, Tegafur) bzw. dem verwandten Antimykotikum Flucytosin können verstärkte Wirkungen von Phenytoin auftreten: Nystagmus, Ataxie, Dysarthrie sowie Tremor, Übelkeit und Somnolenz. Die Wechselwirkung kann mit einer Verzögerung von etwa 4 Wochen in Erscheinung treten.
Patienten, die gleichzeitig mit Fluoropyrimidinen (inkl. Flucytosin) behandelt werden, sollen über mehrere Wochen sorgfältig auf eventuelle Überdosierungssymptome von Phenytoin überwacht werden. Bei Bedarf sind die Phenytoin-Plasmakonzentrationen zu kontrollieren und die Phenytoin-Dosierung anzupassen. Die Kontrollen und Dosisanpassungen sind nach dem Absetzen des Fluoropyrimidins über etwa 4 Wochen bis zur Stabilisierung fortzuführen. Die Vorsichtsmassnahmen gelten auch für die lokale Anwendung von Fluorouracil.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
