Antidiabetika - Glukokortikoide
Glukokortikoide erhöhen dosisabhängig die Blutglucose-Konzentration über mehrere Mechanismen um ca. 10-20 %: Sie stimulieren die Gluconeogenese und vermindern die Insulin-Empfindlichkeit der Gewebe sowie die Glucosetoleranz. Der Glucoseumsatz wird gesteigert. Durch Glukokortikoide kann ein Prädiabetes in einen klinisch manifesten Diabetes überführt werden.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung - Gefahr einer Hyperglykämie
Die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika kann durch Glukokortikoide in pharmakologischen Dosen vermindert werden. Hyperglykämien können zu Beginn und im Verlauf der gemeinsamen Behandlung auftreten.
Wenn Diabetiker eine systemische oder intraartikuläre Glukokortikoid-Therapie erhalten, soll die Blutglucosekonzentration und eventuell das Glykohämoglobin HbA1c über mehrere Wochen besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung der Antidiabetika angepasst werden. Nach dem Absetzen der Glukokortikoide ist der Effekt in der Regel reversibel.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - Chinolone
Der Mechanismus ist unklar. Hypoglykämische Effekte der Chinolone könnten eine Rolle spielen. Möglicherweise hemmt Ciprofloxacin den oxidativen Metabolismus von Glibenclamid durch CYP3A4. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Glibenclamid wurden gemessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Moxifloxacin verminderte die maximalen Plasmakonzentrationen von Glibenclamid um ca. 21%, was theoretisch zu einer leichten und vorübergehenden Hyperglykämie führen könnte.
In Einzelfällen Hypoglykämien oder Hyperglykämien möglich
In Einzelfällen traten bei Patienten unter der Behandlung mit Chinolonen (Gyrasehemmern) und Antidiabetika teils schwere Hypoglykämien, seltener Hyperglykämien auf, meist an den ersten beiden Tagen der Behandlung.
Patienten unter Antidiabetika, die Chinolone erhalten, sollen auf die Möglichkeit von Hypoglykämien und Hyperglykämien aufmerksam gemacht werden. In den ersten 3 Tagen sowie beim Absetzen der gleichzeitigen Behandlung sollen die Blutglucose-Konzentration besonders sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - Hepatitis-C-Virustatika
Direkt wirkende HCV-Virustatika vermindern die Viruslast in der Leber, wodurch die metabolische Funktion der Leber verbessert wird, sodass die Blutzuckerspiegel absinken können. Eine Kombination mit Antidiabetika kann somit den Blutzuckerspiegel zusätzlich reduzieren. Mehrere klinische Studien zeigten, dass sich sowohl der Wert der Nüchternglucose als auch der Hb1Ac verbesserten. Über 20 % der Patienten mussten ihre antidiabetische Therapie reduzieren oder beenden.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung - Hypoglykämien nicht auszuschliessen
Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer Verbesserung des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. In 2 Einzelfällen wurde von Hypoglykämien berichet.
Zu Beginn der antiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Therapie vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt soll über die Einleitung einer antiviralen Therapie in Kenntnis gesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Tucatinib
Tucatinib ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Tucatinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Tucatinib (300 mg 2mal täglich) erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich auf das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tucatinib und CYP3A4-Substraten wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte eine Dosisverminderung des CYP3A4-Substrates in Betracht gezogen werden und auf mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - Schilddrüsenhormone
Schilddrüsenhormone erhöhen über mehrere Mechanismen die Verfügbarkeit von Glucose, die für den beschleunigten Stoffwechsel benötigt wird. Erhöhte Kohlenhydratabsorption, gesteigerte Gluconeogenese und Glykolyse sowie vermehrte Reabsorption von Glucose in der Niere sind wahrscheinlich beteiligt. Die Glucose-induzierte Insulin-Sekretion wird durch Schilddrüsenhormone vermindert.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Bei Patienten, die mit Antidiabetika eingestellt sind, kann die Behandlung mit Schilddrüsenhormonen die blutzuckersenkende Wirkung im Verlauf von einigen Tagen abschwächen. Hyperglykämien können auftreten. Bei Gabe von Antidiabetika an Patienten, die mit Schilddrüsenhormonen dauerhaft euthyreot eingestellt sind, tritt keine Wechselwirkung auf.
Bei jeder Veränderung des Schilddrüsenhormon-Status durch Schilddrüsenhormone oder Thyreostatika muss die Blutglucose besonders engmaschig überwacht und die Dosis der Antidiabetika nach Bedarf angepasst werden.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - Glukokortikoide, inhalative
Inhalative Glukokortikoide können dosisabhängig die Blutglucose-Konzentration erhöhen: Glukokortikoide stimulieren die Gluconeogenese und vermindern die Insulin-Empfindlichkeit der Gewebe sowie die Glucosetoleranz. Der Glucoseumsatz wird gesteigert.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika kann auch durch inhalative Glukokortikoide in hoher Dosierung vermindert werden; sehr vereinzelt wurden Hyperglykämien berichtet.
Bei Diabetikern, die eine hochdosierte, inhalative Glukokortikoid-Therapie erhalten, sollen die Blutglucosekonzentrationen und eventuell das Glykohämoglobin HbA1c sorgfältiger überwacht werden, um eine eventuell verminderte Wirksamkeit der Antidiabetika frühzeitig zu erkennen und die Dosierung entsprechend anpassen zu können.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - Thiazid-Diuretika und Analoge
Die verminderte Glucosetoleranz scheint mit der Hypokaliämie durch die kaliuretischen Diuretika in Zusammenhang zu stehen: Je niedriger die Kalium-Plasmakonzentration desto wahrscheinlicher ist eine Hyperglykämie. Bei einer Hypokaliämie sind die Glucoseutilisation, die Insulinsekretion sowie die Wirksamkeit des Insulins vermindert.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung
Thiazid-Diuretika können die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann es zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen. Ein latenter Diabetes mellitus kann im Verlauf einer Dauertherapie mit Thiazid-Diuretika manifest werden.
Bei Diabetes mellitus (besonders mit Proteinurie) soll Bluthochdruck bevorzugt mit RAS-Blockern (ACE-Hemmer, Angiotensin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren) behandelt werden. Aber auch Thiazid-Diuretika kommen in Frage. Wenn Diabetiker mit Thiazid-Diuretika behandelt werden, sollen die Glucose- und die Kalium-Konzentrationen besonders engmaschig überwacht und bei Bedarf die Dosis des Antidiabetikums angepasst bzw. Kalium-Supplemente gegeben werden. Die zusätzliche Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika oder ACE-Hemmern kann sinnvoll sein.
Bei Schleifendiuretika ist das Ausmass dieser Interaktion geringer, so dass diese, unter Beachtung der Indikation, als alternative Diuretika in Frage kommen.
Die Kombination aus einem ACE-Hemmer mit Hydrochlorothiazid kann die Blutglucose sowohl erhöhen als auch senken, da ACE-Hemmer hypoglykämisch wirken können (siehe Monographie Antidiabetika-ACE-Hemmer).
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Estrogene, Gestagene
Wie Estrogene und Gestagene den Glucosestoffwechsel beeinflussen, ist nicht geklärt. Einflüsse auf Blutlipide, Cortisolsekretion, Leberfunktion, Gewebeutilisation, Konzentrationen an Sexualhormon-bindendem Globulin oder Wachstumshormon wurden diskutiert. In Studien mit niedrig dosierten kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (<50 myg Ethinylestradiol) wurden in der Regel keine hyperglykämischen oder diabetogenen Effekte gefunden; Einzelfälle sind aber nicht auszuschliessen. Sogenannte Minipillen mit einer geringen Gestagen-Dosis haben nur minimale Effekte auf die periphere Insulinresistenz. Bei Gestagenen mit ausgeprägteren androgenen Eigenschaften wie Levonorgestrel scheint der hypergkylämische Effekt stärker zu sein.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Estrogene und Gestagene können dosisabhängig die Glucosetoleranz und die periphere Insulinresistenz verändern, allerdings nur selten in klinisch relevantem Ausmass. Selten kann im Verlauf der Behandlung eine Hyperglykämie, noch seltener eine Hypoglykämie auftreten.
Der Blutzucker soll bei Diabetikerinnen und Frauen, von denen ein früherer Schwangerschaftsdiabetes bekannt ist, vorsichtshalber überwacht werden, wenn sie Estrogene und/oder Gestagene erhalten. Dies gilt auch für Diabetiker, die mit dem zytostatischen Estrogen-Derivat Estramustin behandelt werden.
Diabetikerinnen sollen - auch wegen ihres erhöhten kardiovaskulären Risikos - prinzipiell niedrigst dosierte hormonale Kontrazeptiva erhalten.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Carboanhydrase-Hemmer
Die verminderte Glucosetoleranz scheint mit der möglichen Hypokaliämie durch Acetazolamid in Zusammenhang zu stehen: Je niedriger die Kalium-Serumkonzentration desto wahrscheinlicher ist eine Hyperglykämie. Bei einer Hypokaliämie sind die Glucoseutilisation, die Insulinsekretion sowie die Wirksamkeit des Insulins vermindert.
Verminderte blutglucosesenkende Wirkung - Hyperglykämie
Carboanhydrase-Hemmer können die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann es zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage und somit zu einer verminderten Wirkung von Antidiabetika kommen. Ein latenter Diabetes mellitus kann im Verlauf einer Dauertherapie mit Carboanhydrase-Hemmern manifest werden.
Werden Diabetiker systemisch mit Carboanhydrase-Hemmern behandelt, sollen die Glucose- und die Kalium-Serumkonzentrationen langfristig überwacht und bei Bedarf die Dosis des Antidiabetikums erhöht bzw. Kalium-Supplemente gegeben werden.
Vorsichtshalber überwachen
Gliptine - Enzyminduktoren (CYP3A4)
Die gleichzeitige Anwendung mit dem starken CYP3A4/5-Induktor Rifampicin, 600 mg täglich über 6 Tage, verminderte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer 5-mg-Einzeldosis von Saxagliptin im Schnitt um 76 %. Der Anteil des aktiven Metaboliten und die Hemmung der Plasma-DPP-4-Aktivität wurden durch Rifampicin nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin mit Rifampicin senkte die AUC von Linagliptin im Gleichgewicht um etwa 39,6 % und verringerte die DPP-4-Inhibition um etwa 30 % (Talspiegel). Untersuchungen an Patienten und mit weiteren CYP3A4-Induktoren liegen nicht vor.
Bei den Gliptinen Alogliptin, Sitagliptin und Vildagliptin spielt CYP3A4 keine oder eine untergeordnete Rolle.
Verminderte oder verstärkte Wirkungen von Linagliptin bzw. Saxagliptin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) kann die Plasmakonzentrationen von Linagliptin und Saxagliptin senken und die Plasmakonzentration des Saxagliptin-Hauptmetaboliten erhöhen. Die Netto-Auswirkungen auf die Aktivität der Dipeptidylpeptidase-4 (DDP-4) und die Blutzuckerspiegel sind schwer abschätzbar.
Wenn Linagliptin bzw. Saxagliptin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet wird, sollen die Blutzuckerspiegel sorgfältig kontrolliert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Es ist zu erwarten, dass der Metabolismus von bekannten CYP3A4-Substraten durch bekannte CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Nur wenige Substrat/Inhibitor-Paarungen wurden aber bislang darauf untersucht: Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, zeigte bei gesunden Probanden nur minimale Veränderungen der maximalen Plasmakonzentrationen von Paricalcitol; erhöhte aber die Bioverfügbarkeit um fast das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 5 Tage, erhöhte die AUC von Tasimelteon um etwa 50 %. Ketoconazol erhöhte die AUC von Saxagliptin im Schnitt um das 2,5-Fache, die AUC des aktiven Metaboliten sank dabei um ca. 88 %; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Apalutamid, Nitisinon, Paricalcitol, Rucaparib, Saxagliptin, Tasimelteon) können möglicherweise durch CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und bekannten CYP3A4-Inhibitoren soll sorgfältig bedacht werden und mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Serotonin-Reuptake-Hemmer können selbst die Blutglucose beeinflussen, meist in Form einer Hypoglykämie. In klinischen Studien wurde dies als verbesserte glykämische Kontrolle beschrieben. Vereinzelt wurden Hypoglykämien oder Hyperglykämien beschrieben, teils war auch die Wahrnehmung von Hypoglykämien beeinträchtigt.
Verstärkte hypoglykämische oder hyperglykämische Wirkungen möglich
Serotonin-Reuptake-Hemmer können die hypoglykämische Wirkung der Antidiabetika verstärken oder abschwächen. In Einzelfällen kann es zu Hypoglykämien kommen. Noch seltener wurden auch Hyperglykämien beobachtet, vor allem bei Duloxetin und Fluvoxamin.
Bei Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern sollen bei Diabetikern die Blutglucosekonzentrationen besonders sorgfältig beobachtet werden. Eine Anpassung der Antidiabetika-Dosierung kann nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
ACE-Hemmer - Gliptine
ACE-Hemmer können im gesamten Verlauf der Therapie Angioödeme hervorrufen, indem sie u. a. den Abbau von Bradykinin hemmen und die Bradykinin-Konzentration im Gewebe erhöhen; Bradykinin erhöht die vaskuläre Permeabilität, so dass vermehrt Wasser in das Gewebe austritt. Gliptine hemmen mit der Dipeptidylpeptidase 4 ein weiteres Enzym, das am Abbau von Bradykinin beteiligt ist.
Eine erhöhte Insulin-Empfindlichkeit unter ACE-Hemmern wird diskutiert: In mehreren Fällen wurden nach Einleitung einer Therapie mit ACE-Hemmern bei Diabetikern zum Teil schwere Hypoglykämien beobachtet. In einer retrospektiven Untersuchung waren bis zu 13,8 % aller Krankenhauseinweisungen von Diabetikern auf Grund von Hypoglykämien durch ACE-Hemmer mitverursacht.
Erhöhtes Angioödem-Risiko, verstärkte blutzuckersenkende Wirkung
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem Gliptin ist das Risiko für ein Angioödem erhöht. Angioödeme (angioneurotische Ödeme), die während einer ACE-Hemmer-Therapie mit einer Häufigkeit von etwa 0,1-1 % auftreten, sind rasch sich entwickelnde Schwellungen der Schleimhaut und angrenzender Gewebe, vorwiegend an Augenlidern, Lippen, Kinn, Wangen, Zunge oder Genitalien. Bei Beteiligung der Atemwege drohen Atembeschwerden. In Einzelfällen kann ausserdem zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern und Gliptinen eine Hypoglykämie auftreten (Tachykardie, Blässe, Tremor, Schwitzen, Verwirrung).
Die Patienten sollen sorgfältig auf Symptome eines Angioödems achten und bei Atembeschwerden umgehend ärztliche Hilfe aufsuchen. Ausserdem sollen sie auf die Möglichkeit einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden, die besonders zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung auftreten kann. Die Blutglucose-Konzentrationen sollen während des ersten Monats der gleichzeitigen Behandlung besonders sorgfältig überwacht und die Dosis des Gliptins nach Bedarf gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Somatostatin-Analoge
Somatostatin-Analoge hemmen die Sekretion von Glucagon und Insulin und können so den Glucosehaushalt beeinflussen. Die postprandiale Glucosetoleranz kann abnehmen; persistierende Hyperglykämien können auftreten. Auch Hypoglykämien können vorkommen.
Verminderte oder verstärkte Blutzuckersenkung möglich
Die Behandlung mit Somatostatin-Analogen (Lanreotid, Octreotid, Pasireotid) kann bei Patienten mit Diabetes mellitus die Blutzuckersenkung durch Antidiabetika verringern oder verstärken.
Nach Beginn der Behandlung mit Somatostatin-Analogen kann eine Dosisanpassung von Antidiabetika nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
