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Qu’est-ce que l’Isentress et quand doit-il être utilisé?

Isentress est utilisé pour le traitement de l'infection à VIH chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de l'âge de 2 ans, en association avec d'autres médicaments également dirigés contre le VIH.

Isentress contient comme principe actif le raltégravir. Celui-ci est efficace contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'agent responsable du syndrome d'immunodéficience acquise (sida).

Isentress ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Votre médecin vous a prescrit Isentress pour un meilleur contrôle de votre infection à VIH.

Isentress ne guérit pas l'infection à VIH ou le sida. Il est important que vous restiez suivi(e) par votre médecin pendant votre traitement par Isentress.

Isentress ne réduit pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes lors d'un contact sexuel, d'un contact sanguin ou d'une utilisation commune d'aiguilles d'injection. Vous devez donc continuer à prendre les mesures utiles de protection lors de rapports sexuels. Utilisez des préservatifs en latex ou en polyuréthane ou d'autres méthodes de barrière mécaniques de manière à réduire au minimum le risque d'un contact avec des fluides corporels tels que le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang lors de rapports sexuels. N'utilisez jamais une aiguille d'injection déjà usagée.

Si vous avez des questions concernant la protection lors des rapports sexuels ou de la prévention de la transmission du VIH à d'autres personnes, adressez-vous à votre médecin.

Quand Isentress ne doit-il pas être utilisé?

Ne prenez pas Isentress si vous êtes allergique au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Isentress?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Isentress?

Contactez immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas de réactions cutanées et de réactions allergiques, sévères, et mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés chez quelques patients prenant Isentress.

Certains médicaments ne sont pas recommandés en association avec Isentress. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment des antiacides, de l'atazanavir, de la rifampicine (un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections comme la tuberculose), du tipranavir/ritonavir ou des médicaments utilisés dans le traitement des ulcères gastriques ou des brûlures d'estomac (tels que: oméprazole, cimétidine, ranitidine). Gardez une liste de tous vos médicaments afin de pouvoir montrer celle-ci à votre médecin et à votre pharmacien. Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien une liste de tous les médicaments qui interagissent avec Isentress. Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans en avoir informé votre médecin. Votre médecin peut vous dire si la prise d'Isentress avec d'autres médicaments est sans danger.

Isentress contient du lactose. Si vous savez que vous avez une intolérance à certains sucres, consultez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Si vous remarquez de quelconques symptômes d'une infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin. Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant alors à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes sans symptôme évident.

Si vous souffrez ou avez souffert d'une maladie du foie, y compris l'hépatite B ou C, parlez-en à votre médecin. Votre médecin peut évaluer la gravité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre Isentress.

Dans le cadre du traitement par Isentress, on a rapporté des effets secondaires qui peuvent affecter votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Les réactions à Isentress peuvent varier d'un patient à l'autre.

Certains patients traités par une association d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort de tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une importante suppression du système immunitaire ou un indice de masse corporelle élevé (indice évaluant le poids corporel par rapport à la taille) peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque, parmi d'autres, de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur, des troubles et des douleurs articulaires (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés à se mouvoir. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Phénylcétonurie (PCU)

Les comprimés à mâcher d'Isentress contiennent de la phénylalanine, un composant de l'édulcorant artificiel aspartame. Cet édulcorant artificiel peut être nocif pour les personnes présentant une PCU.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Pour les enfants pesant au moins 25 kg, Isentress est disponible sous forme de comprimés pelliculés de 400 mg.

Pour les enfants âgés d'au moins 2 ans et pesant au moins 10 kg, Isentress est disponible sous forme de comprimés à mâcher (de 25 mg et de 100 mg).

Le médecin de votre enfant vous dira combien de comprimés pelliculés ou de comprimés à mâcher votre enfant doit prendre.

Les formulations étant différentes, les comprimés pelliculés de 400 mg ne doivent pas être remplacés par des comprimés à mâcher, et inversement.

Les comprimés à mâcher d'Isentress n'ont pas encore été étudiés chez les enfants de moins de 2 ans.

Veuillez informer votre médecin ou pharmacien, si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!). Certains médicaments ne sont pas recommandés en association avec Isentress.

Isentress peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Il est impératif que vous informiez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous allaitez.

L'utilisation d'Isentress 400 mg deux fois par jour peut être envisagée pendant la grossesse en cas de nécessité. Veuillez consulter votre médecin à ce sujet.

On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour chez les femmes enceintes.

La prise d'Isentress est déconseillée pendant l'allaitement.

En raison de la possibilité d'une transmission du VIH au bébé par le lait maternel, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter. Parlez-en à votre médecin et faites-vous conseiller sur la meilleure façon de nourrir votre bébé.

Comment utiliser Isentress?

Prenez Isentress exactement comme prescrit par votre médecin, par voie orale, avec ou sans nourriture.

Isentress doit être pris en association avec d'autres médicaments dirigés contre le VIH.

Ne modifiez pas la dose, ne remplacez pas le comprimé de 400 mg par le comprimé de 600 mg ou par le comprimé à mâcher, ou n'arrêtez pas la prise d'Isentress sans en avoir discuté d'abord avec votre médecin.

Adultes

• Prenez un comprimé de 400 mg deux fois par jour ou deux comprimés de 600 mg une fois par jour, selon les instructions de votre médecin.

Enfants et adolescents

• Le médecin de votre enfant vous communiquera le dosage et la forme corrects d'Isentress (comprimé ou comprimé à mâcher), en fonction de son âge et de son poids.
• Le comprimé à mâcher de 100 mg est sécable et peut être divisé en deux moitiés égales.
• Si vous utilisez les comprimés à mâcher, vous ne devez pas prendre plus de 300 mg deux fois par jour.

Il est très important que vous preniez chacun de vos médicaments anti-VIH à la dose prescrite et à l'heure du jour prévue. Ce n'est qu'ainsi que vous pourrez tirer le meilleur profit du traitement. En même temps, vous réduisez ainsi le risque d'une perte d'efficacité de vos médicaments contre le VIH (résistance aux médicaments).

Si vous constatez que vos réserves d'Isentress seront bientôt épuisées, demandez un nouvel emballage à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci est très important, parce que la quantité de virus dans votre sang peut augmenter à nouveau, même lors d'une interruption de courte durée de votre traitement. Le VIH peut développer une résistance à Isentress et devenir ainsi plus difficile à traiter.

N'interrompez pas de votre propre chef le traitement par Isentress ou par d'autres médicaments anti-VIH sans l'avis de votre médecin.

Que dois-je faire dans le cas d'un surdosage?

Si vous avez pris une dose d'Isentress supérieure à la dose prescrite, contactez votre médecin.

Que dois-je faire si j'ai oublié de prendre une dose?

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous en rendez compte qu'au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée et poursuivez votre traitement selon le schéma de prise habituel. Ne prenez pas une double dose d'Isentress.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Isentress peut-il provoquer?

Comme la plupart des médicaments, Isentress peut provoquer des effets secondaires, même s'ils ne se manifestent pas chez tous les patients. Dans les études, les effets secondaires n'ont généralement pas conduit à l'arrêt du traitement par Isentress chez les patients. Les effets secondaires les plus fréquents sont des nausées, des diarrhées, des maux de tête, de la fièvre, une toux, des infections des voies respiratoires supérieures, des inflammations des voies nasales et de la gorge, une fatigue, des troubles du sommeil, des éruptions cutanées, une bronchite, des douleurs dorsales et une dépression.

Chez certains patients souffrant d'une infection à VIH avancée (sida), on observe au début d'un traitement antirétroviral associé des signes et symptômes d'une inflammation provoquée par des germes opportunistes. Informez immédiatement votre médecin si vous observez chez vous les symptômes d'une infection.

Effets indésirables fréquents (survenant chez 1 à 10 patients sur 100): sensation de vertiges, douleurs à l'estomac, pesanteur d'estomac, constipation, démangeaisons, répartition inhabituelle de la graisse au niveau du corps ou du visage, transpiration excessive, douleurs articulaires, épuisement (fatigue), fatigabilité anormale ou faiblesse, symptômes grippaux.

Effets indésirables occasionnels (survenant chez 1 à 10 patients sur 1000): prise ou perte de poids, infarctus du myocarde, essoufflement et pâleur à l'effort, baisse du taux de globules blancs (cellules combattant l'infection), inflammation de la muqueuse gastrique, vomissements, ballonnements, maladie rénale, contraction involontaire d'un muscle, douleurs musculaires, douleurs aux bras et aux jambes, autres douleurs, taux élevés de graisse (triglycérides) dans le sang, infections herpétiques, réactions allergiques, inflammation du foie.

En outre, depuis que le médicament a été mis sur le marché, les effets secondaires suivants ont été rapportés: dépression, pensées suicidaires et tentatives de suicide, baisse du nombre de plaquettes sanguines, maladresse et difficultés de coordination, éruption cutanée avec ou sans élévation de certains globules blancs sanguins, réactions cutanées sévères, défaillance hépatique.

Contactez votre médecin si vous remarquez une douleur, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquée, pendant votre traitement par Isentress.

Contactez votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas de réactions cutanées et de réactions allergiques, sévères, et mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés chez quelques patients traités par Isentress.

Dans des études cliniques, il a été observé que le nombre de cancers était analogue chez les patients traités par Isentress et les patients traités par d'autres médicaments contre le VIH. Le lien entre ces cancers et le traitement par Isentress n'est pas établi.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, si vous développez des symptômes inhabituels ou si vous constatez qu'un symptôme connu persiste ou s'aggrave, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver Isentress au-dessus de 30 °C. Conserver Isentress dans l'emballage d'origine dans le flacon bien fermé. Conserver le produit dessiccatif dans le flacon afin de protéger le contenu de l'humidité. Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Isentress?

Chaque comprimé pelliculé d'Isentress de 600 mg est jaune, ovale, et porte le logo MSD et «242» sur une face et contient 600 mg de raltégravir, ainsi que du lactose et d'autres excipients.

Chaque comprimé pelliculé d'Isentress de 400 mg est de couleur rose, ovale, et porte «227» sur une face et contient 400 mg de raltégravir, ainsi que du lactose et d'autres excipients.

Chaque comprimé à mâcher d'Isentress de 100 mg, sécable, contient 100 mg de raltégravir, les édulcorants aspartame et saccharine sodique, des arômes naturels et artificiels (orange, banane, et masquant) et d'autres excipients.

Chaque comprimé à mâcher d'Isentress de 25 mg contient 25 mg de raltégravir, les édulcorants aspartame et saccharine sodique, des arômes naturels et artificiels (orange, banane, et masquant) et d'autres excipients.

Numéro d’autorisation

58267, 62946 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Isentress? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Isentress est disponible sous forme de comprimés pelliculés de 600 mg en flacons de 60 comprimés, sous forme de comprimés pelliculés de 400 mg en flacons de 60 comprimés et sous forme de comprimés à mâcher au goût d'orange-banane de 100 mg (sécables) et de 25 mg en flacons de 60 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

S-WPPI-MK0518-MF-052017/MK0518-CHE-2017-016141

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Che cos'è Isentress e quando si usa?

Isentress è utilizzato per il trattamento dell'infezione da HIV in combinazione con altri medicamenti altrettanto efficaci contro l'HIV, negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni.

Isentress contiene il principio attivo raltegravir, che è efficace contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'agente patogeno responsabile della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Isentress deve essere assunto solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Il suo medico le ha prescritto Isentress per controllare meglio la sua infezione da HIV.

Isentress non porta alla guarigione dall'infezione da HIV né alla guarigione dall'AIDS. È importante che nel corso del trattamento con Isentress lei continui ad essere seguito dal suo medico.

Isentress non riduce il rischio di una trasmissione dell'HIV ad altre persone attraverso contatto sessuale, contatto con il sangue o attraverso l'uso in comune di aghi da iniezione. Continui ad adottare idonee misure precauzionali che garantiscono rapporti sessuali protetti. Utilizzi profilattici in lattice o poliuretano, oppure altri metodi di barriera meccanici, per ridurre il rischio di un contatto con liquidi organici quali sperma, secreto vaginale o sangue durante il rapporto sessuale. Non utilizzi mai aghi da iniezione già usati.

In caso di domande sui rapporti sessuali protetti o su come impedire una trasmissione dell'HIV ad altre persone, si rivolga al suo medico.

Quando non si può assumere Isentress?

Non prenda Isentress se è allergico al principio attivo o a una o più sostanze ausiliarie (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Isentress?»).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Isentress?

Se manifesta un'eruzione cutanea, contatti immediatamente il suo medico. In alcuni pazienti che assumevano Isentress è stato riferito il manifestarsi di reazioni cutanee gravi e potenzialmente mortali e reazioni allergiche.

Alcuni medicamenti non sono raccomandati con Isentress. Informi il suo medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto antiacidi, atazanavir, rifampicina (medicinale usato per il trattamento d'alcune infezioni, quali la tubercolosi), tipranavir/ritonavir oppure medicinali usati per trattare l'ulcera o il bruciore dello stomaco (p.e. omeprazolo, cimetidina, ranitidina). Prepari un elenco di tutti i suoi medicamenti, da poter mostrare al suo medico e al suo farmacista. Può chiedere al suo medico o al suo farmacista di fornirle un elenco di tutti i medicamenti in grado di interagire con Isentress. Non inizi ad assumere un nuovo medicamento senza informare il suo medico, che le potrà dire se l'assunzione di Isentress assieme ad altri medicamenti è sicura.

Isentress contiene lattosio. Se si conosce che ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere questo medicinale.

Informi immediatamente il suo medico se nota qualsiasi sintomo di infezione. In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV e con una storia di infezioni opportunistiche, subito dopo aver iniziato il trattamento anti-HIV, possono insorgere segni e sintomi infiammatori di precedenti infezioni. Si ritiene che tali sintomi siano dovuti ad un miglioramento della risposta immunitaria dell'organismo, che gli permette di combattere le infezioni che possono essersi presentate senza chiari sintomi.

Se soffre attualmente o ha sofferto di una malattia al fegato, fra cui epatite B o C, si rivolga al suo medico, che potrà valutare la gravità della malattia prima di decidere se prescriverle Isentress.

Durante la terapia con Isentress sono stati segnalati effetti collaterali che possono ridurre la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare macchine. Le reazioni a Isentress possono essere diverse da paziente a paziente.

In alcuni pazienti che assumono un trattamento antiretrovirale di combinazione può insorgere una malattia delle ossa chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo per mancanza di apporto di sangue all'osso). Fra i vari fattori di rischio di insorgenza di questa malattia vi sono la durata del trattamento antiretrovirale di combinazione, l'uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, una forte soppressione del sistema immunitario o un indice di massa corporea (misura di valutazione del peso basata sul rapporto fra peso e statura) più elevato. I segni di una osteonecrosi sono rigidità, sofferenza e dolore articolari, (in particolare dell'anca, del ginocchio e della spalla) e difficoltà di movimento. Se osserva uno di questi segni, si rivolga al medico.

Fenilchetonuria (PKU)

Le compresse masticabili di Isentress contengono fenilalanina, che è una componente dell'aspartame (dolcificante artificiale). Questo dolcificante artificiale può essere nocivo per persone affette da fenilchetonuria.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Per i bambini con un peso corporeo di almeno 25 kg, è disponibile Isentress compresse rivestite da 400 mg.

Per i bambini di almeno 2 anni d'età e con un peso corporeo di almeno 10 kg, è disponibile Isentress compresse masticabili (25 mg e 100 mg).

Il medico del vostro bambino stabilirà quante compresse rivestite o compresse masticabili deve assumere il vostro bambino.

Siccome le formulazioni non sono identiche, le compresse masticabili non possono sostituire le compresse rivestite da 400 mg e viceversa.

Finora non è stato ancora studiato l'impiego di Isentress compresse masticabili in bambini di età inferiore a 2 anni.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui: soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa). Alcuni medicamenti non sono raccomandati con Isentress.

Si può assumere Isentress durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi immediatamente il suo medico nel caso in cui sia in gravidanza, sospetti di essere in gravidanza oppure qualora stia allattando al seno.

Se necessario, durante la gravidanza si può prendere in considerazione l'uso di Isentress 400 mg due volte al giorno. Chieda consiglio al suo medico.

Non sono disponibili dati sull'uso di Isentress 1200 mg (2× 600 mg) una volta al giorno in gravidanza.

Durante l'allattamento si sconsiglia di assumere Isentress.

A causa della possibilità di una trasmissione dell'HIV al lattante attraverso il latte materno, le donne con infezione da HIV dovrebbero astenersi dall'allattamento al seno. Consulti il suo medico riguardo al modo migliore per alimentare il suo bambino.

Come usare Isentress?

Assuma Isentress esattamente come le è stato prescritto dal suo medico, per bocca, con o senza cibo.

Isentress deve essere preso in combinazione con altri medicamenti contro l'HIV.

Non modifichi la dose, non cambiare la compressa da 600 mg con la compressa da 400 mg o con la compressa masticabile, o non interrompa l'assunzione di Isentress senza aver prima consultato il suo medico.

Adulti

• Prenda una compressa da 400 mg due volte al giorno o due compresse da 600 mg una volta al giorno, secondo le istruzioni del medico.

Bambini e adolescenti

• Il medico del suo bambino le indicherà la corretta posologia e la forma farmaceutica di Isentress (compressa o compressa masticabile) sulla base dell'età e del peso del bambino.
• Le compresse masticabili da 100 mg hanno una linea di frattura e possono essere suddivise in due metà uguali.
• Non assuma più di 300 mg di compresse masticabili due volte al giorno.

È molto importante che lei assuma ognuno dei suoi medicamenti contro l'HIV nelle dosi prescritte e all'ora del giorno prefissata. Solo così potrà trarre il maggior beneficio dal trattamento. In tal modo si riduce contemporaneamente il rischio che i suoi medicamenti perdano la loro efficacia contro il virus HI (resistenza ai medicamenti).

Se le sue scorte di Isentress sono prossime all'esaurimento, richieda una nuova confezione al suo medico o al suo farmacista. Ciò è molto importante, dal momento che anche in caso di una breve interruzione del trattamento la quantità di virus nel sangue può aumentare di nuovo. Il virus HI può sviluppare una resistenza contro Isentress e quindi diventare di più difficile trattamento.

Non interrompa di propria iniziativa, e senza aver prima consultato il suo medico, il trattamento con Isentress o con gli altri medicamenti che assume contro l'HIV.

Che cosa devo fare in caso di sovradosaggio?

Qualora abbia preso una dose di Isentress superiore a quella prescritta, si rivolga al suo medico.

Che cosa devo fare se dimentico di assumere una dose?

Nel caso in cui abbia omesso l'assunzione di una dose, prenda la dose corrispondente non appena si accorge della dimenticanza. Qualora dovesse accorgersi della dimenticanza solo nel momento in cui dovrebbe già assumere la dose successiva, non prenda la dose omessa e prosegua secondo l'abituale schema di assunzione. Non prenda una dose doppia di Isentress.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta per Isentress. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Isentress?

Come la maggior parte dei medicamenti anche Isentress può causare effetti collaterali, sebbene non si manifestino in tutti i pazienti. Negli studi, gli effetti collaterali non hanno indotto di regola i pazienti ad interrompere il trattamento con Isentress. Gli effetti collaterali più frequenti sono nausea, diarrea, mal di testa, febbre, tosse, infezioni delle vie respiratorie superiori, infiammazione dei meati nasali e della gola, stanchezza, disturbi del sonno, eruzioni cutanee, bronchite, mal di schiena e depressione.

In alcuni pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato (AIDS) si manifestano all'inizio di una terapia antiretrovirale combinata segni e sintomi di un'infiammazione da agenti infettivi opportunisti. Informi immediatamente il suo medico nel caso dovesse manifestare sintomi di un'infezione.

Effetti indesiderati comuni (si verificano con una frequenza compresa tra 1 e 10 pazienti su 100): capogiri, mal di stomaco, sensazione di pienezza, stipsi, prurito, distribuzione atipica dell'adipe nel corpo e nel viso, sudorazione eccessiva, dolore alle articolazioni, affaticamento (fatigue), stanchezza o debolezza insolite, sintomi influenzali.

Effetti indesiderati non comuni (si verificano con una frequenza compresa tra 1 e 10 pazienti su 1000): aumento o perdita di peso, infarto cardiaco, affanno respiratorio e pallore durante uno sforzo, basso numero dei globuli bianchi del sangue che combattono le infezioni, infiammazione della mucosa gastrica, vomito, flatulenze, malattie renali, spasmi muscolari involontari, dolore muscolare, dolore a braccia o gambe, dolori di altro tipo, livelli di trigliceridi alti nel sangue, infezioni da herpes, reazione allergica, infiammazione del fegato.

Dopo l'immissione in commercio del medicamento sono stati inoltre segnalati i seguenti effetti collaterali: depressione, pensieri suicidari e tentativi di suicidio, basso numero di piastrine, movimenti goffi e difficoltà di coordinazione, eruzioni cutanee con o senza aumento di determinati globuli bianchi del sangue, reazioni cutanee gravi, insufficienza epatica.

Si rivolga al suo medico nel caso avverta dolore, dolorabilità o debolezza muscolari inspiegabili durante il trattamento con Isentress.

Si rivolga al suo medico se manifesta un'eruzione cutanea. Durante il trattamento con Isentress, in determinati pazienti sono state osservate gravi reazioni cutanee potenzialmente fatali e reazioni allergiche.

Negli studi clinici si è osservato che nei pazienti in trattamento con Isentress sono insorte malattie tumorali con la stessa frequenza che nei pazienti in trattamento con altri agenti anti-HIV. La correlazione fra questi casi di tumore e il trattamento con Isentress non è stata chiarita.

Qualora osservasse effetti collaterali qui non descritti o sviluppasse sintomi insoliti, oppure nel caso in cui un sintomo noto persistesse o peggiorasse, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Tenere il medicamento fuori della portata dei bambini.

Non conservare Isentress a temperature superiori a 30 °C. Conservare Isentress nella confezione originale nel flacone ben chiuso. L'essiccante deve essere conservato nel flacone per proteggere il contenuto dall'umidità. Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Isentress?

La compressa rivestita di Isentress da 600 mg è gialla, ovale, contrassegnata dal logo MSD e dal numero «242» su un lato, e contiene 600 mg di raltegravir, lattosio e altre sostanze ausiliarie.

La compressa rivestita di Isentress da 400 mg è rosa, ovale, contrassegnata dal numero «227» su un lato, e contiene 400 mg di raltegravir, lattosio e altre sostanze ausiliarie.

La compressa masticabile di Isentress da 100 mg con linea di incisione contiene 100 mg di raltegravir, i dolcificanti aspartame e saccarina sodica, aromi naturali e artificiali (arancia, banana e agente mascherante) e altre sostanze ausiliarie.

La compressa masticabile di Isentress da 25 mg contiene 25 mg di raltegravir, i dolcificanti aspartame e saccarina sodica, aromi naturali e artificiali (arancia, banana e agente mascherante) e altre sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

58267, 62946 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Isentress? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Isentress è disponibile sotto forma di compresse rivestite da 600 mg in flaconi da 60 compresse, sotto forma di compresse rivestite da 400 mg in flaconi da 60 compresse e sotto forma di compresse masticabili da 100 mg (con linea di incisione) e da 25 mg, al gusto di arancia-banana in flaconi da 60 compresse.

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

S-WPPI-MK0518-MF-052017/MK0518-CHE-2017-016141

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Raltegravir.

Hilfsstoffe:

600 mg Filmtablette:

Kern: mikrokristalline Cellulose, Hypromellose 2910, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose 2910, Titandioxid, Triacetin, gelbes Eisenoxid, schwarzes Eisenoxid.

Die Tablette kann auch Spuren von Carnaubawachs enthalten.

400 mg Filmtablette:

Kern: mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407 (enthält 0,01% butyliertes Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel, E 321), Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol 3350, Talkum, rotes Eisenoxid und schwarzes Eisenoxid.

Kautablette:

Hydroxypropylcellulose, Sucralose, Saccharin-Natrium, Natriumzitratdihydrat, Mannitol, rotes Eisenoxid (nur bei 100 mg Dosierung), gelbes Eisenoxid, Monoammoniumglycyrrhizinat, Sorbitol, Fructose, natürliche und künstliche Aromen (Orange, Banane, und Maskierung, die Aspartam enthält), Crospovidon, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Ethylcellulose 20 cP, Ammoniumhydroxid, mittelkettige Triglyceride, Ölsäure, Hypromellose 2910/6 cP, Macrogol/PEG 400.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten enthalten 600 mg oder 400 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.

Eine Kautablette enthält 100 mg (mit Bruchrille) oder 25 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Isentress ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt zur Behandlung der humanen Immunodeficiency Virus (HIV-1) Infektion.

Die Therapie mit Isentress sollte beim derzeitigen Wissensstand ausschliesslich von Ärzten erstmalig verschrieben werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen. Isentress sollte nur in Kombination mit anderen sorgfältig ausgewählten antiretroviralen Arzneimitteln (ART) angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Isentress muss im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden.

Die Einnahme von Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Isentress ist in den folgenden Dosisstärken erhältlich:

• 600 mg Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1200 mg (2× 600 mg)
• 400 mg Filmtablette für den zweimal täglichen Gebrauch
• Kautablette zu 100 mg (mit Bruchrille) und zu 25 mg für den zweimal täglichen Gebrauch

Da die Formulierungen nicht bioäquivalent sind, darf die 600 mg Tablette nicht durch die 400 mg Tablette ersetzt werden um eine Dosis von 1200 mg einmal täglich zu erzielen, und die 400 mg oder 600 mg Tabletten dürfen nicht durch Kautabletten ersetzt werden.

Die Maximaldosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal pro Tag.

Zur Behandlung von Patienten mit einer HIV-1 Infektion lautet die Dosierung wie folgt:

Anwendung bei Erwachsenen

* Die 600 mg Tablette darf nicht durch die 400 mg Tablette ersetzt werden um eine Dosis von 1200 mg einmal täglich zu erzielen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Tabelle 1:

Empfohlene Dosis* der Isentress Kautabletten für pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg

* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautablette basiert auf ca. 6 mg/kg/Dosis zweimal täglich

^† Die 100 mg Kautablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress zweimal täglich wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT P1066 bei HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosisempfehlungen für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Die Isentress 600 mg Tablettenformulierung wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

Es liegen eingeschränkte Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei beeinträchtigter Nierenfunktion

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz liegen derzeit keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeit zur Verfügung stehenden antiretroviralen Therapieoptionen keine Heilwirkung auf HIV haben und die HIV-Übertragung auf andere Personen durch Blut oder sexuellen Kontakt nicht nachweislich verhindern. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher weiterhin erforderlich.

Es gibt nur sehr begrenzte Daten bezüglich einer Anwendung von Raltegravir bei Patienten mit HIV und Hepatitis-B-Virus(HBV)- oder Hepatitis-C-Virus(HCV)-Koinfektion. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte und potenziell tödliche hepatische Ereignisse.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Schwerwiegende Hautreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

Über schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen wurde bei Patienten berichtet, welche Isentress gleichzeitig mit Arzneimitteln einnahmen, welche mit solchen Reaktionen assoziiert sein können. Solche Reaktionen beinhalten Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse. Es wurde auch über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, welche durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organdysfunktion inklusive Leberversagen charakterisiert waren. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschliesslich, aber nicht begrenzt auf schwerwiegenden Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeiner Malaise, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) sollen Isentress und andere in Verdacht stehende Substanzen sofort abgesetzt werden. Der klinische Status einschliesslich die Lebertransaminasen sollten überwacht und eine angemessene Therapie initiiert werden. Ein verspätetes Absetzen der Behandlung mit Isentress oder anderen in Verdacht stehenden Substanzen nach dem Auftreten eines schwerwiegenden Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Interaktionen

Antazida

Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und Magnesium-Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und/oder Magnesium-Antazida ist nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Kalziumkarbonat und Aluminium/Magnesium enthaltenden Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.

Atazanavir

Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Atazanavir hatte erhöhte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Tipranavir/Ritonavir

Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir könnte im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Isentress 400 mg zweimal täglich mit starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z.B. Rifampicin) aufgrund von reduzierten Plasma-Konzentrationen von Raltegravir (siehe «Interaktionen»).

Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme (z.B. Rifampicin) wurden nicht mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich untersucht, könnten aber im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.

Immun-Reaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine schwere Immundefekt aufweisen, kann das Aufflammen einer entzündlichen Reaktion bei bislang asymptomatischen Infektionen oder Residualinfektionen mit opportunistischen Pathogenen ein schweres klinisches Bild bzw. eine Verschärfung der Symptome hervorrufen. In der Regel werden derartige Reaktionen innerhalb der ersten Wochen bzw. Monate nach CART-Einleitung beobachtet. Entsprechende Beispiele sind: Zytomegalie-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Infektionen durch Mykobakterien sowie Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci (ältere Bezeichnung: Pneumocystis carinii) oder Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus. Allfällige Entzündungssymptome müssen beurteilt und erforderlichenfalls entsprechende Behandlungsmassnahmen eingeleitet werden.

Im Zusammenhang mit Immunrekonstitutionssyndrom wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen das Arzneimittel nicht einnehmen.

Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir wenn immer es möglich ist, mit mindestens zwei anderen sorgfältig ausgewählten aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren. In zwei Studien (SWITCHMRK) wurden Patienten randomisiert, die stabil auf ein Kaletra enthaltendes Therapieregime eingestellt waren, und erhielten entweder weiterhin Kaletra oder wurden auf Raltegravir umgestellt. Wenn Raltegravir mit den vorher verwendeten NRTIs kombiniert wurde, war die Wirksamkeit in der Raltegravir-Gruppe verglichen mit der Kaletra-Gruppe geringer (siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten», Abschnitt 3 und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Phenylketonurie

Isentress Kautabletten enthalten Phenylalanin, ein Aspartam-Bestandteil. Jede 25 mg Isentress Kautablette enthält ca. 0,05 mg Phenylalanin. Jede 100 mg Isentress Kautablette enthält ca. 0,10 mg Phenylalanin. Phenylalanin kann für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.

Interaktionen

Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Raltegravir bewirkt in vitro keine Hemmung (IC₅₀ >100 µM) von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A. Darüber hinaus bewirkt Raltegravir in vitro keine CYP3A4-Induktion. Der geringe Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die in vivo dem Abbau durch CYP3A4 unterliegen, wurde im Rahmen einer Midazolam-Interaktionsstudie bestätigt, in der kein bedeutender Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Midazolam als empfindlichem CYP3A4-Substrat nachgewiesen werden konnte.

Raltegravir ist kein Inhibitor (IC₅₀ >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und kein Inhibitor (IC₅₀ >100 µM) von P-Glykoprotein (P-Gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3, Organic Anion Transporter (OAT)1, Organic Cation Transporter (OCT)1 und OCT2, oder der Multidrug And Toxin Extrusion Proteine (MATE)1 und MATE2-K. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion). In vitro hat Raltegravir OAT3 mit einer IC₅₀ von 18.8 µM inhibiert. Die klinische Relevanz dieser Inhibition ist unbekannt.

In Arzneimittelinteraktionsstudien mit der 400 mg zweimal täglichen Dosis hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: hormonale Kontrazeptiva, Methadon, Maraviroc, Tenofovir, Midazolam, Lamivudin, Etravirin, Darunavir/Ritonavir und Boceprevir. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen lagen bei Koadministration mit Raltegravir die AUC-Werte von Ethinylestradiol und Norelgestromin bei 98% bzw. 114% der entsprechenden Werte ohne Raltegravir Verabreichung. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen erreichten AUC und Talspiegel von Tenofovir bei Koadministration mit Raltegravir 90% bzw. 87% der entsprechenden Werte bei Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie. In einer weiteren Interaktionsstudie belief sich die AUC von Midazolam bei Koadministration auf 92% des entsprechenden Wertes mit Midazolam alleine. Im Rahmen einer Phase-II-Studie war die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Patienten, die Lamivudin in Kombination mit Raltegravir oder mit Efavirenz erhielten, vergleichbar. Die Ergebnisse der klinischen Studien, welche für Isentress 400 mg zweimal täglich durchgeführt wurden um den Einfluss von Raltegravir auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu ermitteln, sind in Tabelle 2 dargestellt und können auf Raltegravir 1200 mg einmal täglich ausgedehnt werden, sofern nicht anders vermerkt.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir

Raltegravir ist kein Substrat des Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystems. Raltegravir ist ein Substrat von P-Gp.

Auf der Grundlage von In-vivo- und In-vitro-Studien erfolgt die Elimination von Raltegravir in erster Linie durch Metabolisierung auf einem UGT1A1-vermittelten Glucuronidierungsweg.

Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme

Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die starke UGT1A1-Induktoren sind, beispielsweise Rifampicin (ein Induktor von vielen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen), reduziert die Plasmakonzentrationen von Raltegravir. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Rifampicin oder anderen starken UGT1A1-Induktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Einfluss von anderen starken Induktoren von Arzneimittel metabolisiernden Enzymen, wie z.Bsp. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosierung von Isentress 400 mg zweimal täglich verwendet werden.

Die Auswirkung von Arzneimitteln, welche starke Induktoren von UGT1A1 wie z.B. Rifampicin sind, auf Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich ist unbekannt. Wie nach Gabe von Isentress 400 mg zweimal täglich, ist auch nach Gabe von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine Verminderung der Plasma-Talspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken Induktoren von UGT1A1 zu erwarten. Da die Talspiegel nach einmal täglicher Dosierung niedriger als nach zweimal täglicher Dosierung sind, wird die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.

Die Auswirkung von anderen starken Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme, wie z.B. Phenytoin oder Phenobarbital, auf UGT1A1 ist unbekannt, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen. In Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Efavirenz keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, deshalb können andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich verwendet werden.

Inhibitoren von UGT1A1

Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, deren starke Hemmwirkung auf UGT1A1 bekannt ist (z.B. Atazanavir), erhöht die Plasmaspiegel von Raltegravir. Es handelt sich dabei allerdings um einen relativ geringfügigen Anstieg; in den klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit diesen Inhibitoren gut vertragen, so dass keine Dosisanpassung von Isentress 400 mg zweimal täglich erforderlich ist.

Die Koadministration von Atazanavir mit Isentress 1200 mg einmal täglich erhöhte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg einmal täglich und Atazanavir ist deshalb nicht empfohlen.

Antazida

Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden zur Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.

Die Koadministration von Isentress 1200 mg einmal täglich mit Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida führt zu einer Verringerung der Plasma-Talspiegel von Raltegravir. Beruhend auf diesen Ergebnissen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida mit Raltegravir 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.

Substanzen, die den gastrischen pH erhöhen

Bei Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermassen den gastrischen pH-Wert steigern (z.B. Omeprazol) kann es zur Erhöhung der Raltegravir-Plasmakonzentrationen kommen, da Isentress bei höheren pH-Werten eine bessere Löslichkeit aufweist. Bei Studienteilnehmern, die Isentress 400 mg zweimal täglich im Rahmen von Protokoll 018 und Protokoll 019 in Kombination mit Protonenpumpenhemmern (PPIs) oder H2-Antagonisten erhielten, wurden in dieser Subgruppe gegenüber Studienteilnehmern, die nicht mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt wurden, vergleichbare Sicherheitsprofile beobachtet. Angesichts dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten ohne erforderliche Dosisanpassung gleichzeitig mit Isentress 400 mg zweimal täglich verabreicht werden.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von ONCEMRK (Protokoll 292) zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit PPIs oder H2-Antagonisten nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Raltegravir führte. Vergleichbare Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden in Ab- oder Anwesenheit dieser Substanzen, welche den gastrischen pH ändern, erhalten. Beruhend auf diesen Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten gleichzeitig mit Isentress 1200 mg einmal täglich verwendet werden.

Zusätzliche Hinweise

In Arzneimittelinteraktionsstudien von Isentress 400 mg zweimal täglich hatten Atazanavir, Efavirenz, Ritonavir, Tenofovir und Tipranavir/Ritonavir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Raltegravir. Rifampicin als starker Induktor von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen verursachte einen Rückgang der Trough-Konzentrationen von Raltegravir.

Es wurden keine Studien durchgeführt um die Arzneimittelinteraktionen von Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zu beurteilen. Während das Ausmass der Änderung auf die Raltegravirexposition mit Isentress 400 mg zweimal täglich verursacht durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin klein war, war die Auswirkung durch Tipranavir/Ritonavir grösser (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die C_min = 0,45, Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die AUC = 0,76). Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich und Tipranavir/Ritonavir ist nicht empfohlen.

Frühere Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Koadministration von Tenofovirdisoproxilfumarat (ein Bestandteil von Truvada) die Raltegravirexposition erhöhte. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde aufgezeigt, dass Truvada die Bioverfügbarkeit von Raltegravir 1200 einmal täglich um 12% erhöhte, jedoch war die Auswirkung klinisch nicht bedeutend. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung von Truvada und Isentress 1200 mg einmal täglich erlaubt.

Alle Interaktions-Studien wurden bei Erwachsenen durchgeführt. Die nachfolgende Tabelle 2 enthält eine nähere Beschreibung der Interaktionen.

Tabelle 2:

Einfluss anderer Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Erwachsenen

* Verglichen mit 400 mg zweimal täglich

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bei Schwangeren.

Eine moderate Datenmenge zu Schwangeren (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsverläufe) weist darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder fetale bzw. neonatale Toxizität in Verbindung mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich aufgetreten sind. In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen von unerwünschten Entwicklungsergebnissen beobachtet, wenn Raltegravir während der Organogenese zu Dosen, die Expositionen bis zu ungefähr der 4-fachen empfohlenen Maximaldosis beim Menschen erzielten, oral verabreicht wurde (siehe Präklinische Daten). Deshalb kann die Anwendung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich während der Schwangerschaft falls nötig in Betracht gezogen werden. Bestehende Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von Raltegravir 400 mg zweimal täglich bei Schwangeren der Verträglichkeit und Sicherheit bei anderen Populationen entsprechen.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Isentress wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen gegebenenfalls in dieses Register einzutragen.

Aufgrund von prospektiven Berichten aus dem APR zu mehr als 500 Expositionen gegenüber Raltegravir während Schwangerschaften, die zu Lebendgeburten geführt hatten (einschliesslich über 250 Expositionen im ersten Trimester), wurde kein Unterschied zum Gesamtrisiko für Geburtsfehler unter Raltegravir festgestellt verglichen mit der natürlichen Grundrate für Geburtsfehler von 2,7% in der U.S. Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir in die Milch ausgeschieden wird(siehe «Präklinische Daten»). Unter der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Isentress kann bei manchen Patienten die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen beeinflussen. Die Patienten müssen darüber informiert sein, dass unter Isentress über Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene

Vorbehandelte Patienten

Die Beurteilung der Sicherheit von Isentress bei vorbehandelten Patienten basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten der randomisierten klinischen Studien P018 und P019, die an 462 Patienten unter der empfohlenen Dosierung von 400 mg Isentress zweimal täglich in Kombination mit der optimierten Basistherapie (OBT) gewonnen wurden, gegenüber 237 Patienten, die zur OBT ein Placebo erhielten. Die gesamte Beobachtungszeit während der doppelblinden Behandlung belief sich auf 1051 Patientenjahre in der Gruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und auf 322 Patientenjahre in der Placebogruppe.

Bei den Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg zweimal täglich + OBT (mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) traten laut der gepoolten Analyse der klinischen Studien P018 and P019 folgende klinische unerwünschte Reaktionen unabhängig von ihrer Stärke und Kausalität am häufigsten auf (>10% in beiden Gruppen): Durchfall bei 26,6% bzw. 24,9%, Übelkeit bei 13,6% bzw. 16,0%, Kopfschmerz bei 12,1% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 14,3% bzw. 8,9%, Ermüdung (Fatigue) bei 12,1% bzw. 5,9%, Infektion des oberen Respirationstraktes bei 15,8% bzw. 10,1%, Bronchitis bei 12,1% bzw. 6,8%, Fieber bei 9,7% bzw. 13,9%, Erbrechen bei 8,9% bzw. 11,0% der Patienten. In dieser gepoolten Analyse betrugen die Abbrecherraten aufgrund unerwünschter Reaktionen (klinisch und laborbezogen) 4,5% bei den Patienten unter Isentress + OBT und 5,5% bei den Patienten unter Placebo + OBT.

Arzneimittelbedingt

Die unten aufgeführten klinischen unerwünschten Ereignisse wurden von Studienärzten als moderat bis schwer in ihrer Ausprägung und in Zusammenhang mit Isentress oder Placebo allein oder in Kombination mit OBT eingestuft.

Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse mittlerer bis schwerer Ausprägung, die laut der gepoolten Analyse bei ≥2% der vorbehandelten erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg + OBT (N = 462, mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (N = 237, mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) auftraten, waren Durchfall (1,5% bzw. 2,1%) und Kopfschmerz (2,2% bzw. 0,4%).

Klinische unerwünschte Reaktionen, die bei weniger als 2% der vorbehandelten Patienten (N = 462) unter Isentress + OBT in mittlerer bis schwerer Ausprägung auftraten, sind im Anschluss nach Organklassen aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes genitalis, Gastroenteritis.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Diabetes mellitus, Dyslipidämie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Insomnie, abnormes Träumen, Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Parästhesie, Polyneuropathie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehschwäche.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Myokardinfarkt, Palpitationen, ventrikuläre Extrasystolen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Nasenbluten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastro-ösophagale Reflux-erkrankung, Mundtrockenheit, Aufstossen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hyperhidrose, akneiforme Dermatitis, Erythem, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, nächtliche Schweissausbrüche, Prurigo, makulöse Effloreszenzen, makulopapulöse Effloreszenzen, juckender Hautausschlag, Xerodermie, Lipathrophie, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Myositis, Muskelatrophie, Amyotrophie, Osteoporose, Kompressionsfraktur, Polyarthritis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Toxische Nephropathie, nephrotisches Syndrom, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Pollakisurie, akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, tubulointerstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie, Ermüdung.

Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost, Gesichtsödem, peripheres Ödem, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Schwerwiegende Ereignisse

Die nachfolgend aufgeführten schwerwiegenden klinischen unerwünschten Reaktionen wurden aus den klinischen Studien gemeldet: Gastritis, Hepatitis, Niereninsuffizienz, Genitalherpes.

Behandlungsnaive Patienten

Die Sicherheit von Isentress wurde in zwei Phase-III-Studien mit HIV-infizierten, behandlungsnaiven Patienten beurteilt: STARTMRK (Protokoll 021) beurteilte Isentress 400 mg zweimal täglich gegenüber Efavirenz, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und ONCEMRK (Protokoll 292) beurteilte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.

STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)

Die folgende Sicherheitsbewertung von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten basiert auf der randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Studie Protokoll 021 (STARTMRK) an behandlungsnaiven Patienten, bei der Isentress 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fest dosiertem Emtricitabin 200 mg (+) Tenofovirdisoproxilfumarat 245 mg (N = 281) verglichen wurde mit Efavirenz (EFV) 600 mg zur Nacht in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282). Insgesamt betrug die Beobachtungsdauer in der doppelblinden Behandlung 1104 Patientenjahre für Patienten unter Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und 1036 Patientenjahre für Patienten unter Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.

Klinische unerwünschte Wirkungen und arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen traten, bei Zugrundelegung der nominalen p-Werte (0,325 bzw. <0,001) in der Gruppe mit Isentress weniger häufig (% Patienten) auf als in der Gruppe mit Efavirenz. In dieser Studie betrug die Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen (klinisch und laborbezogen) 5,0% bei Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat und 10% bei Patienten unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.

Die in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. in der Gruppe mit der Vergleichssubstanz Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat am häufigsten (>10% in beiden Gruppen) aufgetretenen klinischen unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade und Ursachen waren: Durchfall bei 25,6% bzw. 27,0%, Nausea bei 16,7% bzw. 14,5%, Erbrechen bei 8,2% bzw. 10,6%, Kopfschmerzen bei 26,0% bzw. 28,4%, Ermüdung bei 9,3% bzw. 13,5%, Influenza bei 11,7% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 26,7% bzw. 22,3%, Infektionen der oberen Atemwege bei 21,4% bzw. 20,2%, Arthralgie bei 8,5% bzw. 11,7%, Rückenschmerzen bei 12,1% bzw. 9,9%, Schwindel bei 16,4% bzw. 38,3%, abnormes Träumen bei 8,2% bzw. 13,1%, Angst bei 8,9% bzw. 11,0%, Depression bei 10,3% bzw. 11,7%, Schlaflosigkeit bei 15,7% bzw. 14,9%, Husten bei 16,7% bzw. 12,1%, Pyrexia bei 15,7% bzw. 13,8% sowie Hautausschlag bei 7,8% bzw. 13,8% der Patienten.

Arzneimittelbedingt

Die unten aufgelisteten, klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden von den jeweiligen Prüfärzten im Schweregrad als mässig bis schwer und in kausalem Zusammenhang stehend mit Isentress oder Efavirenz alleine oder in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eingestuft.

Arzneimittelbedingte, klinisch relevante unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Ausprägung, die bei ≥2% der behandlungsnaiven erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 281) bzw. im Arm mit Efavirenz 600 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282) auftraten, waren auf Basis der gepoolten Analyse Durchfall (1,1% bzw. 2,8%), Übelkeit (2,8% bzw. 3,5%), Ermüdung (1,8% bzw. 2,8%), Schwindel (1,8% bzw. 6,4%), Kopfschmerz (3,9% bzw. 5,0%), Schlaflosigkeit (3,6% bzw. 3,9%), Hautausschlag (0,0% bzw. 2,8%) und makulopapulöser Ausschlag (0,0% bzw. 2,5%).

Arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen, die in mässiger bis schwerer Ausprägung bei weniger als 2% der behandlungsnaiven Patienten (N = 281) unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat auftraten, sind im Anschluss nach Organsystemklassen aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Herpes zoster, Gastroenteritis, Folliculitis, Lymphknotenabszess.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Schmerzende Lymphknoten, Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Körperfettstörung.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Abnormes Träumen, Albträume, Depression.

Gelegentlich: Angst, psychische Störungen, Verwirrtheit, Major Depression, Suizidversuch.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl.

Gelegentlich: Hypersomnie, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie, erosive Duodenitis, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, aufgetriebenes Abdomen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Alkoholhepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Akne, Haarausfall, Hautläsion, Lipathrophie.

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthritis, Myalgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nephrolithiasis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Ermüdung, Asthenie.

Gelegentlich: Submandibuläre Masse.

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen

Die folgenden schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen wurden aus der klinischen Studie P021 bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet: Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, psychische Störungen, Suizidversuch, Depression.

Zentralnervöse Wirkungen

Bei behandlungsnaiven Patienten (P021) wurden unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) in Bezug auf den Anteil der Patienten mit mindestens 1 zentralnervösen Symptom (Beschreibung siehe unten) signifikant seltener unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet als unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, mit p-Werten von <0,001, <0,001 und <0,001 für die kumulativen Ereignisse bis Woche 8, 48 bzw. 96. In der Gruppe mit Isentress lag bei Woche 8 der prozentuale Anteil der Patienten mit mindestens einem zentralnervösen Symptom bei 20,3%, gegenüber 52,1% in der Gruppe unter Efavirenz; bei Woche 48 betrugen die entsprechenden Anteile 26,3% gegenüber 58,5% und bei Woche 96 28,8% gegenüber 60,6%. Als unerwünschte zentralnervöse Wirkungen waren in dieser Analyse definiert: Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit, Depression, Albträume, Verwirrtheit, Suizidgedanken, Störungen des Nervensystems, psychotische Störung, abnormes Träumen, Suizidversuch, akute Psychose, Delirium, Bewusstseinsbeeinträchtigung, Halluzinationen, Stimmenhören, vollendeter Suizid und Major Depression.

ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] einmal täglich)

Die Sicherheit von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wurde in einer randomisierten doppelblinden aktivkontrollierten Studie mit 797 behandlungsnaiven HIV-1 infizierten Patienten beurteilt. 531 Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, wurden mit 266 Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, verglichen. Die gesamte Beobachtungszeit für Patienten mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich belief sich auf 913,3 Patientenjahre und für Isentress 400 mg zweimal täglich auf 450,1 Patientenjahre.

Das Verhältnis der Patienten mit arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen und Laborauffälligkeiten in der Behandlungsgruppe mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, und in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich war im Allgemeinen vergleichbar (26,0%, 1,3% gegenüber 26,7%, 2,3%).

Die Therapieabbruchraten aufgrund unerwünschter klinischer und laborbezogener Ereignisse waren 0,9% bzw. 0,4% bei Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und 2,3% bzw. 0% bei Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten.

Die am häufigsten gemeldeten klinischen unerwünschten Ereignisse (>10% in einer der beiden Behandlungsarme) jeglicher Stärke und unabhängig der Kausalität waren Kopfschmerzen (16,0% gegenüber 13,9%), Nausea (13,6% gegenüber 12,8%) Diarrhoe (13,4% gegenüber 12,8%), obere Atemwegsinfektion (12,6% gegenüber 10,2%) und Nasopharyngitis (12,2% versus 9,8%).

In beiden Behandlungsgruppen wurden keine arzneimittelbedingte klinischen unerwünschte Ereignisse von mässiger bis schwerer Intensität, welche in ≥2% der Patienten auftraten, gemeldet.

Die Häufigkeit von schwerwiegenden klinischen unerwünschten Ereignissen war vergleichbar zwischen Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und Patienten, welche Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten (9,2% bzw. 15,8%). Die Häufigkeit von schwerwiegenden arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen war auch vergleichbar in den beiden Behandlungsgruppen (0,2% bzw. 0,8%).

Ausgewählte unerwünschte Wirkungen

In Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich traten Krebserkrankungen bei vorbehandelten Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat begannen, auf, die mitunter auch rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4-Konzentrationen unter 50 Zellen/mm³; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz. Gesamthaft gesehen ist gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.

Bei Studienteilnehmern unter Behandlung mit Isentress wurden Auffälligkeiten vom Grad 3 bis 4 bei den Kreatinkinase-Werten beobachtet (siehe Tabelle 3). Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse wurden gemeldet. Vorsicht ist daher geboten bei der Anwendung von Isentress bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Myopathie oder Rhabdomyolyse, beispielsweise Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die derartige Störungen hervorrufen können.

Hautausschlag trat häufiger bei vorbehandelten Patienten unter einem Behandlungsregime, das Isentress + Darunavir enthielt, auf, als bei Patienten unter Isentress ohne Darunavir oder Darunavir ohne Isentress. Hingegen trat Hautausschlag, welcher als arzneimittelbedingt betrachtet wurde, in allen drei Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf. Solche Hautausschläge waren leicht bis mässig in ihrer Ausprägung und nicht therapielimitierend; es gab keine Therapieabbrüche aufgrund von Hautausschlag. Hautausschlag trat weniger häufig bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress als unter Efavirenz auf, beides kombiniert mit Emtricitabine (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Patienten mit Koinfektion durch Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Viren

In Phase-III-Studien mit Isentress, waren Patienten mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion für die Teilnahme geeignet, sofern die Leberfunktionstests bei Baseline das Fünffache der oberen Normbereichsgrenze nicht überschritten. In den Studien mit vorbehandelten Patienten, BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (Protokoll 018 und Protokoll 019), waren 16% aller Patienten (114/699) koinfiziert und in den Studien mit behandlungsnaiven Patienten, STARTMRK (Protokoll 021) und ONCEMRK (Protokoll 292), waren 6% (34/563) bzw. 2,9% (23/797) koinfiziert. Im Allgemeinen ergab sich für Isentress bei Patienten mit oder ohne Hepatitis-B- bzw. Hepatitis-C-Koinfektion ein vergleichbares Sicherheitsprofil, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in beiden Behandlungsarmen häufiger auffällige AST- und ALT-Werte beobachtet wurden.

Pädiatrische unerwünschte Wirkungen

Isentress wurde bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in IMPAACT P1066 untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern und Jugendlichen», «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Von den 126 Patienten, erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress.

Bei den 96 Kindern und Jugendlichen war die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der arzneimittel-bedingten unerwünschten Wirkungen bis Woche 24 vergleichbar mit jenen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 psychomotorische Hyperaktivität, abnormales Verhalten und Schlaflosigkeit; ein Patient verzeichnete einen schwerwiegenden arzneimittelbedingten allergischen Hautausschlag vom Grad 2.

Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte Laborauffälligkeiten, AST-Werte vom Grad 4 und ALT-Werte vom Grad 3, die als schwerwiegend eingestuft wurden.

Laborauffälligkeiten

Vorbehandelte Patienten

In Tabelle 3 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten vom Grad 3-4 dargestellt, die bei ≥2% der vorbehandelten Patienten der Behandlungsgruppen in den klinischen Studien P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber Baseline darstellen.

Tabelle 3:

Ausgewählte Laborauffälligkeiten^† vom Grad 3-4 bei ≥2% der vorbehandelten Patienten

^† Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der vorbehandelten Patienten in P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.

^§ Isentress 400 mg und Placebo wurden jeweils mit der optimierten Basistherapie (OBT) verabreicht.

ULN = obere Normbereichsgrenze.

Behandlungsnaive Patienten

STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)

In Tabelle 4 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.

Tabelle 4:

Ausgewählte Laborauffälligkeiten^† von Grad 3 bis 4 bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten

^† Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten in P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.

^§ Isentress 400 mg bid und Efavirenz 600 mg qhs wurden jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat verabreicht.

ULN = obere Normbereichsgrenze.

ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)

In Tabelle 5 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P292 eine Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.

Tabelle 5:

Ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 bei behandlungsnaiven Patienten, Wochen 0-96

ULN = obere Normbereichsgrenze.

Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden zusammen mit Truvada^® verabreicht.

Postmarketing Erfahrungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurde nach Einführung im Markt unabhängig von der Kausalität, berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie.

Psychiatrische Erkrankungen: Depression (im Speziellen bei Patienten mit einer psychischen Erkrankung in der Vorgeschichte), einschliesslich Suizidgedanken und suizidales Verhalten.

Erkrankungen des Nervensystems: zerebelläre Ataxie.

Leber- und Gallenerkrankungen: Leberversagen (mit oder ohne assoziierter Überempfindlichkeit) bei Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung und/oder gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson Syndrom, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse.

Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus Phase-I-Studien gingen bei Mehrfachdosen von 1800 mg (3× 600 mg) q.d. während 28 Tagen und 800 mg b.i.d. keine Hinweise auf Toxizität hervor. In Phase-III-Studien wurden gelegentliche Dosen von 2400 mg täglich ohne Anzeichen von Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die eine 50-70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf, daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.

Im Falle einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, z.B. Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung (einschliesslich Herzstromkurve); erforderlichenfalls ist eine unterstützende Therapie einzuleiten. In welchem Umfang Isentress dialysierbar ist, ist bislang nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX08

Isentress (Raltegravir) ist ein Strangtransfer-Inhibitor der HIV-Integrase mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1).

Wirkungsmechanismus

Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der HIV-Integrase, die als HIV-kodiertes Enzym für die Virusreplikation benötigt wird. Die Integrasehemmung verhindert die kovalente Insertion (Integration) des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom während der Frühphase der Infektion. Werden HIV-Genome nicht integriert, können keine neuen infektiösen Viruspartikel gebildet werden; mit der Hemmung der Genomintegration wird daher die Ausbreitung der Virusinfektion verhindert. Die humanen Phosphoryltransferasen, einschliesslich der DNA-Polymerasen α, β und γ, erfuhren durch Raltegravir keine signifikante Hemmung.

Antivirale Aktivität in vitro

In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der Zelllinien-adaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung (IC₉₅) der Virusausbreitung gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir in Konzentrationen von 6 bis 50 nM zu 95% die Virusausbreitung in Kulturen mitogenaktivierter humaner peripherer mononukleärer Blutzellen, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch mit Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen, sowie Isolate, die gegenüber Hemmern der reversen Transkriptase und Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Ein-Zyklus-Infektionsassay hemmte Raltegravir die Infektion bei 23 HIV-Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen und 5 zirkulierenden, rekombinanten Formen, bei einer IC50 zwischen 5 und 12 nM. Raltegravir hemmte ausserdem im Test mit CEMx174-Zellen die Replikation eines HIV-2-Isolats (IC₉₅ = 6 nM). Eine additive bis synergistische antiretrovirale Aktivität war feststellbar, wenn mit der HIV-1-Variante H9IIIB infizierte humane T-Lymphozyten inkubiert wurden mit Raltegravir in Kombination mit nukleosidanalogen Hemmern der reversen Transkriptase (Zidovudin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Didanosin oder Lamivudin), in Kombination mit nichtnukleosidischen Hemmern der reversen Transkriptase (Efavirenz, Nevirapin oder Delavirdin), in Kombination mit Proteasehemmern (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Amprenavir, Lopinavir, Nelfinavir oder Atazanavir) oder in Kombination mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid.

Resistenz

Zu den beobachteten Mutationen der HIV-1-Integrase, die mit verantwortlich für eine Resistenz gegen Raltegravir waren und entweder in vitro oder bei mit Raltegravir behandelten Patienten aufgetreten waren, gehörten in der Regel eine Substitution entweder an Y143 (durch C, H oder R) oder an Q148 (durch H, K oder R) oder an N155 (durch H) plus eine bis mehrere weitere Mutationen (z.B. L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S oder V151I).

Rekombinante Viren mit einzelner Primärmutation (Q148H, K oder R, oder N155H) zeigten in vitro eine herabgesetzte Replikationsfähigkeit und eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Sekundärmutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir und verhielten sich manchmal wie kompensatorische Mutationen für die virale Replikationsfähigkeit.

Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, führen üblicherweise auch zu einer Resistenz gegen den Integrase Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen der Aminosäure 143 führen zu einer grösseren Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir und die E92Q-Mutation führt zu einer grösseren Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation der Aminosäure 148 zusammen mit einer oder mehreren anderen Raltegravir-Resistenz-Mutationen können möglicherweise auch eine klinisch signifikante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 31 gesunden Probanden eine orale, supratherapeutische Einzeldosis Isentress von 1600 mg sowie ein Placebo verabreicht. Auswirkungen auf das QTc-Intervall wurden dabei nicht festgestellt. Die Plasma-Konzentrationsspitzen von Raltegravir betrugen ungefähr das Vierfache gegenüber denen nach Verabreichung einer Dosis von 400 mg.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene

Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal täglich stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, der Analyse der 240-Wochen-Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021), die Isentress 400 mg zweimal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt, sowie auf der Analyse der 96-Wochen Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie ONCEMRK (P292), die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt.

Wirksamkeit von Isentress bei vorbehandelten Patienten

Bei BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 handelt es sich um zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Beurteilung der Sicherheit und der antiretroviralen Wirksamkeit von Isentress 400 mg b.i.d. bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit gesicherter Resistenz gegenüber jeweils mindestens 1 Wirkstoff aus 3 verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Isentress in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBT) wurde gegen eine Kontrollgruppe verglichen, die ausschliesslich die optimierte Basistherapie erhielt. Die OBT für jeden Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Krankengeschichte sowie der bei Baseline durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und Rasse) sowie Baseline-Werte waren bei den Patienten unter Isentress 400 mg b.i.d. und bei den Patienten der Placebogruppen vergleichbar. Die Patienten in den Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 waren zuvor über einen Median von 10 Jahren mit einem Median von 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden; ca. 17% der Patienten wiesen eine Koinfektion mit Hepatitis B (8%), Hepatitis C (8%) oder beiden (1%) auf. Tabelle 6 fasst die prognostisch relevanten Faktoren bei Baseline für die Behandlungsgruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und die Kontrollgruppe zusammen.

Tabelle 6:

Merkmale der optimierten Basistherapie bei Baseline

^† Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten wurde als ein aktiver PI eingestuft.

^‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat des Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für den GSS bzw. den PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als eine aktive OBT-Komponente eingestuft.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

Bemerkung: Isentress und Placebo wurden zusammen mit Optimized Background Therapy (OBT) verabreicht.

n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Unterkategorie.

Ergebnisse der 48- und 96-Wochen-Analysen

Die 48- und 96-Wochen-Outcomes aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für die 699 randomisierten und behandelten Patienten unter der empfohlenen Isentress-Dosis von 400 mg b.i.d. oder einer Vergleichssubstanz sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7:

Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 96

^* Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der log₁₀ HIV RNA und der Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).

^† Virologisches Versagen: definiert als Non-Responder, die die HIV RNA Reduktion von >1.0 log₁₀ oder die HIV RNA <400 Kopien/ml bis Woche 16 nicht erreicht haben, oder viraler Rebound, definiert als: (a) HIV RNA >400 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <400 Kopien/ml, oder (b) Anstieg der HIV RNA >1.0 log₁₀ oberhalb Nadir-Level (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche).

^‡ Ergebnisse bei Woche 48 beinhalteten Daten von mindestens 48 Wochen. Ergebnisse bei Woche 96 beinhalteten Daten bis zur Woche 96.

^§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.

Beachte: Isentress und Plazebo wurden mit optimierter Background Therapie (OBT) verabreicht.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

Der prozentuale Anteil (95%-Vertrauensintervall) der Patienten, die im Verlauf der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) HIV-RNA-Werte von <50 Kopien/ml erreichten, ist in Abbildung 1 als Non-Completer = Failure Approach (NC=F) dargestellt.

Abbildung 1:

Anteil Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml (95%-Konfidenzintervall) im Zeitverlauf (NC=F)

Ergebnisse der genotypischen bzw. phänotypischen virologischen Resistenzbestimmungen bei Baseline

Das virologische Ansprechen in Woche 96 der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) ist entsprechend dem geno- bzw. phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8:

Virologisches Ansprechen in Woche 96 nach dem geno-/phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline^†

^† Observed Failure Approach

^‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für GSS bzw. PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als ein aktives OBT-Arzneimittel eingestuft.

Umstellung von supprimierten Patienten von Lopinavir (+) Ritonavir auf Raltegravir

Die SWITCHMRK 1 & 2 Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n=174 bzw. n= 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n=174 bzw. n=176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.

Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten.

In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4% der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6% der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe, (Non-Completer = Failure) erreicht worden. Siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.

Wirksamkeit von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten

STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)

STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50000 Kopien/ml und >50000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Isentress 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar.

In der STARTMRK Studie zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten Patienten zeigte Isentress zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat im Vergleich zu Efavirenz zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich: Ausgangswerte der Plasma HIV RNA >100'000 Kopien/ml, Ausgangswerte der CD4 Zellen ≤50 Zellen/mm³, demographische Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Region, Rasse), viraler Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C) und virale Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).

Isentress zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV Subtypen mit 89,6% (155/173) und 87,0% (40/46) der Patienten mit B bzw. non-B Subtypen, indem <50 Kopien/ml HIV RNA zur Woche 240 erreicht wurden (Observed Failure Approach).

Ergebnisse der 48- und 240-Wochen-Analysen

In der 240-Wochen-Analyse war das Behandlungsregime mit Isentress demjenigen mit Efavirenz bezüglich virologischer und immunologischer Wirksamkeit überlegen. 48- und 240-Wochen-Ergebnisse der STARTMRK-Studie für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Isentress von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9:

Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 240*

^* Isentress gilt gegenüber Efavirenz als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls für die Differenz der Antwort in Prozent über -12 Prozentpunkten liegt. Desweiteren gilt Isentress Efavirenz als überlegen, falls die untere Grenze Null überschreitet.

^† Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).

^‡ Virologisches Versagen: Non-Responder definiert als (1) HIV RNA >50 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Abbruchs bei Patienten, die vorzeitig die Studientherapie abbrechen oder (2) HIV RNA >50 Kopien/ml bei Woche 24; oder virologischer Rebound für jene mit HIV RNA >50 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <50 Kopien/ml.

^§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.

Beachte: Isentress und Efavirenz wurden mit Truvada^® verabreicht.

n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Kategorie.

ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] einmal täglich)

ONCEMRK ist eine Phase-III-Studie um die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV RNA ≥1000 Kopien/ml zu beurteilen. Die Randomisierung wurde durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤100'000 Kopien/ml; und >100'000 Kopien/ml) und des Hepatitis Status stratifiziert.

Demographische Patientenmerkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) und Ausgangswerte waren vergleichbar zwischen der Gruppe, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielt, und der Gruppe, die 400 mg zweimal täglich erhielt.

In der ONCEMRK Studie zeigte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich Ausgangswerten der HIV RNA >100'000 Kopien/ml und >500'000 Kopien/ml, Ausgangswerten der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm³, demographischer Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Region), viralen Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C), gleichzeitiger Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren/H2-Antagonisten und viraler Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).

Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV Subtypen mit 94,6% (296/313) und 93,6% (175/187) der Patienten mit B bzw. non-B Subtypen, indem <40 Kopien/ml HIV RNA zur Woche 48 erreicht wurden (Observed Failure Approach).

Ergebnisse der 48-Wochen-Analysen

Das Behandlungsregime mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich war demjenigen mit Isentress 400 mg zweimal täglich in Woche 48 und 96 nicht-unterlegen. In Woche 48 hatten 88,9% der Patienten mit Isentress einmal täglich <40 Kopien/ml HIV RNA gegenüber 88,3% mit Isentress zweimal täglich. Eine Zusammenfassung des antiretroviralen Ansprechens und der immunologischen Wirkung in Woche 96 ist in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10:

Wirksamkeitsanalyse nach Behandlungsgruppe bei Woche 96

* Die 95%-Konfidenzintervalle für den Behandlungsunterschied bezüglich prozentualem Ansprechen wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet mit der Differenz gewichtet nach dem harmonischen Mittel der Probengrösse pro Arm für jedes Stratum (Screening der HIV-1 RNA <=100,000 Kopien/ml oder HIV-1 RNA >100,000 Kopien/ml). Das 95%-Konfidenzintervall für die mittlere Differenz in CD4 Veränderung basierte auf der t-Verteilung.

^† NC=F: Non-Completer=Failure, wie gemäss FDA Snapshot Approach definiert.

^‡ OF: Observed Failure Approach.

^§ Raltegravir 1200 mg einmal täglich gilt gegenüber Raltegravir 400 mg zweimal täglich als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls für die Differenz des Ansprechens in Prozent über -10 Prozentpunkten liegt.

Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden mit Truvada^® verabreicht.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

Pädiatrische Patienten

IMPAACT P1066 ist eine Phase I/II unverblindete Multizenter-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. Diese Studie umfasste 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Patienten wurden nach Alter gestaffelt, wobei zuerst Jugendliche und darauf sukzessive jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) oder die Kautablette (2–11 Jahre). Raltegravir wurde mit OBT angewendet.

Die initiale Dosisfindung beinhaltete eine umfangreiche pharmakokinetische Beurteilung. Die Wahl der Dosis basierte darauf, ähnliche Raltegravir Plasmaexpositionen und Konzentrations-Talspiegel wie bei Erwachsenen zu erreichen, sowie eine vertretbare Kurzzeit-Sicherheit. Nach Dosisselektion wurden zusätzliche Patienten zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit aufgenommen. Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Diese 96 Patienten hatten einen Altersmedian von 13 (von 2-18) Jahren, waren zu 51% weiblichen Geschlechts, zu 34% Kaukasier und zu 59% Schwarze. Der Ausgangswert der Plasma HIV-1 RNA war im Mittel 4.3 log₁₀ Kopien/ml, der Ausgangswert der CD4 Zellzahl war im Median 481 Zellen/mm³ (von 0–2361) und der Ausgangswert der CD4% war im Median 23,3% (von 0–44). Gesamthaft hatten 8% einen Plasma HIV-1 RNA Ausgangswert >100'000 Kopien/ml und 59% hatten eine CDC HIV klinische Klassifizierung der Kategorie B oder C. Die meisten Patienten hatten zuvor mindestens ein NNRTI (Nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor, 78%) oder ein PI (Protease-Inhibitor, 83%) verwendet.

93 Patienten (97%) im Alter von 2 bis 18 Jahren vollendeten 24 Behandlungswochen (3 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 24 erreichten 72% eine Senkung der HIV RNA ≥1 log₁₀ zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 54% erreichten HIV RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 24 betrug 119 Zellen/mm³ (3,8%).

72 Patienten (95%) im Alter von 6 bis 18 Jahren vollendeten 48 Behandlungswochen (4 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 48 erreichten 77% eine Senkung der HIV RNA ≥1 log₁₀ zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 56% erreichten HIV RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 48 betrug 155 Zellen/mm³ (4,7%).

Pharmakokinetik

Absorption

Wie mit gesunden Freiwilligen, denen einzelne orale Dosen von Raltegravir (400 mg Filmtablette) nüchtern verabreicht wurden, gezeigt wurde, wird Raltegravir 400 mg zweimal täglich rasch resorbiert, mit einer T_max von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und C_max von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an. Die C_{12 h} von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC_{0-12 h} von 14,3 µM × hr und für C_12h von 142 nM.

Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und C_max zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C_{12 h} liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.

Raltegravir 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wird im nüchternen Zustand auch rasch resorbiert mit einem Median der T_max von ~1,5 bis 2 Stunden und generiert eine bis zu 6-fach höhere C_max im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich (1× 400 mg Tablette zweimal täglich). Darüber hinaus, verglichen mit der Raltegravir 400 mg Formulierung (3× 400 mg), hat die Raltegravir 600 mg Formulierung, welche für die 1200 mg (2 x 600 mg) einmal tägliche Verabreichung gebraucht wird, eine höhere relative Bioverfügbarkeit ( C_max 46% ↑, AUC 22% ↑. ). Bei den Patienten betrug nach der einmal täglichen Dosierung von 1200 mg Raltegravir die Steady-State AUC_{0-24 h} 53,7 μM•h, die C_{24 h} 75,6 nM und der Median der T_max 1,50 h. Der Steady-State wird normalerweise nach zwei Tagen erreicht mit wenig bis gar keiner Akkumulation während der Verabreichung von Mehrfachdosen.

Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C_{12 h} in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.

Einfluss von Nahrung auf die orale Resorption

Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Raltegravir wurde in den pivotalen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten ohne Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrung verabreicht. An gesunden Probanden wurde untersucht, welchen Einfluss Mahlzeiten mit geringem, mässigem und hohem Fettgehalt unter Steady-state-Bedingungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir haben. Die Verabreichung von Mehrfachdosen Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit hatte mit einem Anstieg von 13% gegenüber Nüchternverabreichung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Raltegravir. C_{12 h} und C_max von Raltegravir waren nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit gegenüber Nüchternverabreichung um 66% bzw. 5% erhöht. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhöhten sich AUC und C_max um ungefähr das Doppelte, C_{12 h} um den Faktor 4,1. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt zeigte sich ein Rückgang von AUC und C_max um 46% bzw. 52%; die C_{12 h} blieb im Wesentlichen unverändert.

Eine Studie, die den Einfluss von hoch fetthaltiger und gering fetthaltiger Nahrung auf die Einzeldosis untersuchte, zeigte, dass die Nahrung bei 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich einen vergleichbaren oder kleineren Einfluss hatte verglichen mit 400 mg zweimal täglich. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich resultierte in einer Abnahme der AUC_0-last um 42%, der C_max um 52% und der C_{24 h} um 16%. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt resultierte in einer Zunahme der AUC_0-last um 1,9%, einer Abnahme der C_max um 28% und einer Abnahme der C_{24 h} um 12%.

Distribution

Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu 83% an humane Plasmaproteine gebunden.

Raltegravir erwies sich bei der Ratte als leicht plazentagängig, passierte jedoch nicht in nennenswertem Umfang die Blut-Hirn-Schranke.

In zwei Studien mit HIV-1 infizierten Patienten, die zweimal täglich 400 mg Raltegravir erhielten, war Raltegravir im Liquor leicht nachweisbar. In der ersten Studie (n=18) war die mediane Konzentration im Liquor 5,8% (Bereich 1 bis 53,5%) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n=16) war die mediane Konzentration im Liquor 3% (Bereich 1 bis 61%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Proportionen sind ca. 3- bis 6-fach tiefer als der freie Anteil an Raltegravir im Plasma.

Metabolismus

Basierend auf Daten der Harnausscheidung ist die Metabolisierung durch Glucuronidierung der wichtigste Mechanismus für die Ausscheidung von Raltegravir. Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glucuronyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glucuronid verantwortliche Enzym ist.

Elimination

Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir ist ungefähr 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase Halbwertszeit (~1 Stunde), die das meiste der AUC ausmacht. Nach Verabreichung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51% respektive 32% der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glucuronid nachgewiesen, die ca. 9% bzw. 23% der verabreichten Dosis ausmachten.

Spezielle Patientengruppen

Anwendung bei älteren Patienten

Der altersbedingte Einfluss (18 Jahre und älter) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir wurde im Rahmen der zusammengesetzten Analyse sowie der pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Gemäss einer Studie in der die galenischen Formen in gesunden erwachsenen Probanden verglichen wurden, hat die Kautablette eine höhere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur 400 mg Tablette erreicht. In dieser Studie führte die Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt zu einer mittleren Senkung der AUC um 6%, zu einer mittleren Senkung der C_max um 62% und zu einem mittleren Anstieg der C_12h um 188% im Vergleich zur Verabreichung in nüchternem Zustand. Die Einnahme der Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt beinträchtigt die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmass und die Kautablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten. Tabelle 11 zeigt pharmakokinetische Parameter für die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) und für die Kautablette (2–11 Jahre) nach Körpergewicht.

Tabelle 11:

Raltegravir Pharmakokinetische Parameter IMPAACT P1066 nach Verabreichung der Dosen gemäss «Dosierung/Anwendung»

* Anzahl Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Ergebnissen bei der final empfohlenen Dosis.

^† Geometrischer Variationskoeffizient.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Die Elimination über die Niere ist für das unveränderte Arzneimittel als Ausscheidungsweg von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Niereninsuffizienz auch im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Eine Dosierungsanpassung ist daher nicht erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss erwartet. Da der Grad der Dialysierbarkeit von Isentress nicht bekannt ist, sollte die Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Die Elimination von Raltegravir erfolgt hauptsächlich nach Glucuronidierung in der Leber. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Leberinsuffizienz im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss einer leicht und mässig beeinträchtigten Leberfunktion erwartet. Der Einfluss einer hochgradigen Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI

Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.

Präklinische Daten

Die in den nichtklinischen Studien untersuchten Wirkungen wurden ausschliesslich bei Arzneimittelkonzentrationen beobachtet, die für ausreichend weit über der für den Menschen relevanten maximalen Exposition erachtet wurden, und lassen somit kaum Rückschlüsse auf den klinischen Einsatz zu.

Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden durchgeführt an Ratten (Dauer: 6 Monate) und Hunden (Dauer: 1 Jahr). Beim Hund wurden mit Dosen von 360 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen beobachtet (9fache Exposition gegenüber der klinischen Dosis). Bei der Ratte kam es zu Todesfällen mit vorausgehenden körperlichen Anzeichen einer Arzneimittelunverträglichkeit bei Dosen von 600 mg/kg/Tag (4,4fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosis beim Menschen), jedoch nicht bei 120 mg/kg/Tag (1,6fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung). Bei der Ratte traten bei 120 mg/kg/Tag Nasenhöhlenentzündungen sowie Magenschleimhautschäden auf, was darauf hinweist, dass das Arzneimittel Reizungserscheinungen hervorrufen kann.

Mutagenität

Alle genotoxischen Studien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenität waren negativ.

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien mit Raltegravir an Mäusen und Ratten zeigten kein karzinogenes Potenzial von Relevanz für den Menschen.

Entwicklungstoxizität

In einer embryonalen fetalen Toxizitätsstudie wurde eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC_{0-24 h}) entsprechen. Beim 3,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC_{0-24 h}) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Raltegravir ging nach oraler Verabreichung (600 mg/kg/Tag) von Gestationstag 6 bis Laktationstag 14 in die Milch von stillenden Ratten über. Die Konzentrationen in der Milch waren ungefähr 3-mal so hoch wie die mütterlichen Plasmakonzentrationen, die 2 Stunden nach der Verabreichung am Laktationstag 14 verzeichnet wurden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Isentress ist in der Originalverpackung in der fest verschlossenen Flasche aufzubewahren. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Das Arzneimittel muss für Kinder unzugänglich gelagert werden.

Zulassungsnummer

58267, 62946 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Juli 2018.

WPC-MK0518-MF-012018/MK0518-CHE-2018-017276

OEMéd

Composition

Principe actif: Raltégravir.

Excipients:

Comprimé pelliculé de 600 mg:

Noyau: Cellulose microcristalline, hypromellose 2910, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir.

Le comprimé peut également contenir des traces de cire de carnauba.

Comprimé pelliculé de 400 mg:

Noyau: Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium anhydre, hypromellose 2208, poloxamère 407 (contient 0,01% d'hydroxytoluène butylé comme antioxydant, E 321), stéarylfumarate de sodium, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol 3350, talc, oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir.

Comprimé à mâcher:

Hydroxypropylcellulose, sucralose, saccharine sodique, citrate de sodium dihydraté, mannitol, oxyde de fer rouge (seulement pour le dosage de 100 mg), oxyde de fer jaune, glycyrrhizinate de monoammonium, sorbitol, fructose, arômes naturels et artificiels (orange, banane et masquant contenant de l'aspartame), crospovidone, stéarate de magnésium, stéarylfumarate de sodium, éthylcellulose 20 cP, hydroxyde d'ammonium, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique, hypromellose 2910/6 cP, macrogol/PEG 400).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Les comprimés pelliculés contiennent 600 mg ou 400 mg de raltégravir sous forme de raltégravir potassique.

Un comprimé à mâcher contient 100 mg (comprimé sécable) ou 25 mg de raltégravir sous forme de raltégravir potassique.

Indications/Possibilités d’emploi

Isentress est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine).

Selon l'état actuel des connaissances, la première prescription d'un traitement par Isentress doit rester réservée aux médecins expérimentés dans le traitement des patients infectés par le VIH. Isentress ne doit être utilisé qu'en association avec d'autres agents antirétroviraux (ART) soigneusement sélectionnés (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Isentress doit être administré dans le cadre d'un traitement associé, avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Isentress peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Isentress est disponible dans les dosages suivants:

• Comprimé pelliculé de 600 mg, pour la prise journalière unique de 1200 mg (2× 600 mg)
• Comprimé pelliculé de 400 mg, à prendre deux fois par jour
• Comprimé à mâcher (sécable) de 100 mg et de 25 mg, à prendre deux fois par jour

Les formulations n'étant pas bioéquivalentes, le comprimé de 600 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé de 400 mg pour l'obtention d'une dose de 1200 mg à prendre une fois par jour et les comprimés de 400 mg ou 600 mg ne doivent pas être remplacés par des comprimés à mâcher.

La dose maximale pour le comprimé à mâcher est de 300 mg deux fois par jour.

La posologie pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 est la suivante:

Utilisation chez l'adulte

* Le comprimé de 600 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé de 400 mg pour l'obtention d'une dose de 1200 mg à prendre une fois par jour.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Tableau 1:

Dose recommandée* de comprimés à mâcher Isentress chez les patients pédiatriques âgés d'au moins 2 ans et pesant au moins 10 kg

* La dose recommandée en fonction du poids pour le comprimé à mâcher est basée sur env. 6 mg/kg/dose deux fois par jour.

^† Le comprimé à mâcher de 100 mg peut être partagé en deux moitiés de même taille.

La sécurité, la tolérance, le profil pharmacocinétique et l'efficacité d'Isentress deux fois par jour ont été évalués dans le cadre de l'étude IMPAACT P1066, une étude clinique multicentrique, ouverte, réalisée auprès d'enfants et adolescents de 2 à 18 ans et infectés par le VIH-1 (voir «Propriétés/Effets, Patients pédiatriques»). Le profil de sécurité était comparable à celui chez l'adulte (voir «Effets indésirables»). Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les recommandations posologiques pour les enfants de 2 ans ou plus. La sécurité et l'efficacité d'Isentress chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas encore été étudiées. La formulation des comprimés d'Isentress à 600 mg n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques.

Utilisation chez les patients âgés

On ne dispose que d'informations limitées sur l'utilisation chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).

Utilisation chez les insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir «Pharmacocinétique»).

Utilisation chez les insuffisants hépatiques

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe pas encore de données sur l'utilisation chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés que les options thérapeutiques antirétrovirales actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection à VIH, qu'il n'est pas démontré qu'elles empêchent la transmission du VIH à d'autres personnes par voie sanguine ou par contact sexuel. Des précautions appropriées restent par conséquent nécessaires.

Il n'existe que des données très limitées concernant l'utilisation du raltégravir chez les patients atteints d'une infection à VIH et co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC). Les patients souffrant d'une hépatite chronique de type B ou C qui reçoivent une association antirétrovirale ont un risque accru de subir des effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.

Ostéonécrose

Bien que l' étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été traités à long terme par une association antirétrovirale (ART). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter le médecin en cas d'apparition de symptômes, douleurs ou raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Réactions cutanées graves et réactions d'hypersensibilité

Des réactions cutanées graves, susceptibles d'engager le pronostic vital ou ayant conduit au décès du patient, ont été rapportées chez des patients qui avaient pris Isentress simultanément à des médicaments pouvant être associés à de telles réactions. Ces réactions englobent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. On a également rapporté des réactions d'hypersensibilité caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels et parfois par un dysfonctionnement d'organe, y compris une défaillance hépatique. Si des signes ou symptômes d'une réaction cutanée sévère ou d'une réaction d'hypersensibilité se manifestent (incluant, sans y être limités: éruption cutanée grave ou éruption cutanée accompagnée de fièvre; malaise général; fatigue; douleurs musculaires ou articulaires; phlyctènes; lésions buccales; conjonctivite; œdème facial; hépatite; éosinophilie, angiœdème), l'administration d'Isentress et de toute autre substance suspectée doit être arrêtée immédiatement. L'état clinique, y compris les transaminases hépatiques, devront être surveillés et un traitement approprié devra être instauré. Un arrêt trop tardif de l'administration d'Isentress ou d'une autre substance suspectée lors de l'apparition d'une éruption cutanée grave peut conduire à une réaction engageant le pronostic vital.

Interactions

Antiacides

L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec des antiacides contenant du carbonate de calcium et de l'aluminium et/ou du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée.

Atazanavir

L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec l'atazanavir a entraîné des augmentations du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).

Tipranavir/Ritonavir

L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec le tipranavir/ritonavir pourrait entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).

Inducteurs enzymatiques puissants

La prudence est de rigueur lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des inducteurs puissants de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (p.ex. rifampicine) parce que ceux-ci entraînent des concentrations plasmatiques réduites de raltégravir (voir «Interactions»).

Les inducteurs enzymatiques puissants (p.ex. rifampicine) n'ont pas été étudiés avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour, mais ils pourraient entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour. La co-administration avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est donc pas recommandée.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH qui présentent une immunodéficience sévère au moment de l'instauration d'un traitement antirétroviral associé (combined anti-retroviral therapy, CART), une poussée inflammatoire d'infections jusque-là asymptomatiques ou résiduelles à germes pathogènes opportunistes peut provoquer un tableau clinique sévère ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions sont observées pendant les premières semaines ou les premiers mois après l'instauration du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (autrefois: Pneumocystis carinii) ou une réactivation du virus varicelle zona. Les éventuels symptômes inflammatoires doivent être évalués et les mesures thérapeutiques correspondantes instaurées au besoin.

On a également rapporté l'apparition de maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Basedow) dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire. Le temps écoulé jusqu'à l'apparition de ces maladies est toutefois plus variable et peut éventuellement être de plusieurs mois après le début du traitement.

Les patients souffrant d'un trouble héréditaire rare tel qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre le médicament.

Le raltégravir présente une barrière génétique à la résistance relativement basse. Le raltégravir doit donc toujours, à chaque fois que cela est possible, être utilisé en association avec au moins deux autres ART actifs soigneusement sélectionnés afin de réduire au minimum le risque d'échec virologique et le développement de résistances. Dans deux études (SWITCHMRK), des patients stables sous un régime thérapeutique contenant Kaletra ont été assignés par randomisation soit à la poursuite du traitement contenant Kaletra, soit à un remplacement du traitement au Kaletra par le raltégravir. Lors d'une administration de raltégravir en association avec des INTI utilisés antérieurement, l'efficacité dans le groupe sous raltégravir était plus faible par rapport au groupe sous Kaletra (voir «Indications/Possibilités d'emploi», paragraphe 3 et «Propriétés/Effets»).

Phénylcétonurie

Les comprimés à mâcher d'Isentress contiennent de la phénylalanine, un composant de l'aspartame. Chaque comprimé à mâcher d'Isentress de 25 mg contient environ 0,05 mg de phénylalanine. Chaque comprimé à mâcher d'Isentress de 100 mg contient environ 0,10 mg de phénylalanine. La phénylalanine peut nuire aux patients atteints de phénylcétonurie.

Interactions

Influence du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le raltégravir ne provoque in vitro aucune inhibition (CI₅₀ >100 µM) des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. En outre, le raltégravir ne provoque in vitro aucune induction du CYP3A4. La faible influence du raltégravir sur la pharmacocinétique de médicaments soumis in vivo à une dégradation par le CYP3A4 a été confirmée dans le cadre d'une étude d'interaction avec le midazolam. Celle-ci n'a constaté aucune influence significative du raltégravir sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.

Le raltégravir n'est pas un inhibiteur (CI₅₀ >50 µM) des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) examinées – UGT1A1 et UGT2B7 – et n'est pas un inhibiteur (CI₅₀ >100 µM) de la glycoprotéine P (P-gp), de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), des Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP)1B1 et OATP1B3, de l'Organic Anion Transporter (OAT)1, de l'Organic Cation Transporter (OCT)1 et OCT2, ou des protéines Multidrug And Toxin Extrusion (MATE)1 et MATE2-K. Sur la base de ces données, il n'est pas à craindre qu'Isentress exerce une influence sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats des enzymes ou transporteurs mentionnés (p.ex. inhibiteurs de la protéase, INNTI, méthadone, antalgiques opiacés, statines, antifongiques azolés, inhibiteurs de la pompe à protons et médicaments contre la dysfonction érectile). In vitro, le raltégravir a inhibé l'OAT3 avec une CI₅₀ de 18,8 µM. L'importance clinique de cette inhibition n'est pas connue.

Dans les études d'interactions avec la dose de 400 mg deux fois par jour, le raltégravir n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: contraceptifs hormonaux, méthadone, maraviroc, ténofovir, midazolam, lamivudine, étravirine, darunavir/ritonavir et bocéprévir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, les valeurs d'AUC de l'éthinylestradiol et de la norelgestromine lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 98% et 114% des valeurs correspondantes sans administration de raltégravir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, l'AUC et les concentrations résiduelles de ténofovir lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 90% et 87% des valeurs correspondantes obtenues lors d'une administration de fumarate de ténofovir disoproxil seul. Dans une autre étude d'interactions, l'AUC du midazolam lors d'une co-administration a atteint 92% de la valeur correspondante obtenue sous midazolam seul. Dans le cadre d'une étude de phase II, la pharmacocinétique de la lamivudine était comparable chez les patients traités par la lamivudine en association avec du raltégravir ou de l'éfavirenz. Les résultats des études cliniques menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour pour déterminer l'effet du raltégravir sur des médicaments administrés simultanément sont présentés dans le Tableau 2 et ils peuvent être appliqués au raltégravir 1200 mg une fois par jour sauf remarque contraire.

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir

Le raltégravir n'est pas un substrat du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP). Le raltégravir est un substrat de la P-gp.

Selon les études in vivo et in vitro, le raltégravir est éliminé essentiellement par voie métabolique par un mécanisme de glucurono-conjugaison par l'UGT1A1.

Inducteurs enzymatiques

Une co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine (un inducteur d'enzymes impliquées dans la métabolisation de nombreux médicaments) réduit la concentration plasmatique du raltégravir. La prudence est donc de mise lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec la rifampicine ou un autre inducteur puissant de l'UGT1A1 (voir «Mises en garde et précautions»). L'influence exercée sur l'UGT1A1 par d'autres inducteurs enzymatiques puissants – p.ex. la phénytoïne ou le phénobarbital – est inconnue. D'autres inducteurs moins puissants (p.ex. éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée d'Isentress 400 mg deux fois par jour.

L'influence des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l'UGT1A1, tels que la rifampicine, sur Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas connue. Tout comme après l'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour, il faut aussi s'attendre à une baisse des taux plasmatiques résiduels après l'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants de l'UGT1A1. Ces taux résiduels étant plus bas après une administration journalière unique qu'après une administration deux fois par jour, l'administration concomitante avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.

L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu; par conséquent la co-administration avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée. Dans les études d'interactions, l'éfavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour; par conséquent, d'autres inducteurs moins puissants (tels que: éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour.

Inhibiteurs de l'UGT1A1

La co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (p.ex. l'atazanavir) entraîne une augmentation du taux plasmatique du raltégravir. Cette augmentation est cependant relativement faible; dans les études cliniques, le traitement associé à ces inhibiteurs a été bien toléré, au point de ne pas nécessiter l'adaptation de la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour.

La co-administration d'atazanavir avec Isentress 1200 mg une fois par jour, a significativement augmenté les taux plasmatiques de raltégravir. La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec l'atazanavir n'est donc pas recommandée.

Antiacides

Lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant des cations métalliques bivalents, la formation de complexes par chélation pourrait réduire l'absorption du raltégravir et conduire ainsi à de plus faibles taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'un antiacide contenant de l'aluminium et du magnésium avec un écart de moins de 6 heures par rapport à la prise d'Isentress a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est donc pas recommandée. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec un antiacide à base de carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Cette interaction n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour lors de la co-administration d'un antiacide contenant du carbonate de calcium.

La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium, entraîne une diminution des taux plasmatiques résiduels de raltégravir. Sur la base de ces résultats, la co-administration d'antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium avec le raltégravir à la dose de 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.

Agents qui augmentent le pH gastrique

Lors d'une co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments connus pour élever le pH intragastrique (p.ex. l'oméprazole), il se peut que les concentrations plasmatiques du raltégravir soient augmentées en raison de la meilleure solubilité d'Isentress lors d'un pH plus élevé. Chez les participants aux études ayant reçu Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre des protocoles 018 et 019 en association avec un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) ou un antagoniste des récepteurs H2, les profils de sécurité observés dans ce sous-groupe étaient comparables à ceux des participants qui n'avaient pas reçu d'inhibiteur de la pompe à protons ou d'antagoniste des récepteurs H2. Au regard de ces données, les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés simultanément à Isentress 400 mg deux fois par jour sans nécessiter d'adaptation posologique.

L'analyse pharmacocinétique de population de l'étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la co-administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H2 n'a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d'efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l'absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec Isentress 1200 mg une fois par jour.

Autres considérations

Dans des études d'interactions avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'atazanavir, l'éfavirenz, le ritonavir, le ténofovir et le tipranavir/ritonavir n'ont pas eu d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du raltégravir. La rifampicine, inducteur enzymatique puissant, a provoqué une réduction des concentrations résiduelles de raltégravir.

Aucune étude n'a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du bocéprévir ou de l'étravirine avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour. Alors que le ritonavir, le bocéprévir ou l'étravirine n'ont modifié que faiblement l'exposition au raltégravir avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'effet du tipranavir/ritonavir a été plus important (rapport des moyennes géométriques pour la C_min = 0,45; rapport des moyennes géométriques pour l'AUC = 0,76). La co-administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.

Des études précédentes conduites avec Isentress 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de Truvada) a augmenté l'exposition au raltégravir. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que Truvada a augmenté de 12% la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1200 mg une fois par jour, cependant son effet n'était pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-administration de Truvada et d'Isentress 1200 mg en une prise par jour est autorisée.

Toutes les études d'interactions ont été faites auprès d'adultes. Le tableau suivant (Tableau 2) présente une description détaillée des interactions.

Tableau 2:

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir chez l'adulte

* En comparaison avec 400 mg deux fois par jour

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données sur l’utilisation d’Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour chez les femmes enceintes.

Une quantité modérée de données sur des femmes enceintes (entre 300 et 1000 déroulements de grossesses) laisse supposer qu’il n’est pas apparu de malformations ni de toxicité néonatale ou fœtale en lien avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour. Dans des études menées chez l’animal sur la toxicité pour la reproduction chez des rats et des lapins, on n’a pas observé de signes d’événements indésirables lors du développement, lorsque le raltégravir a été administré par voie orale pendant l’organogenèse à des doses correspondant jusqu’à environ quatre fois la dose maximale recommandée chez l’être humain (voir «Données précliniques»). Il est donc possible, en cas de nécessité, d’envisager l’utilisation du raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant la grossesse. Des données obtenues après la commercialisation indiquent que la tolérance et la sécurité du raltégravir 400 mg deux fois par jour chez la femme enceinte correspondent à la tolérance et à la sécurité observées chez d’autres populations.

Registre des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) a été créé pour surveiller les conséquences chez les mères et chez les fœtus de patientes enceintes traitées par Isentress. Les médecins sont priés d’inscrire les patientes correspondantes dans ce registre.

Dans des rapports prospectifs tirés de l’APR concernant plus de 500 expositions au raltégravir pendant des grossesses ayant mené à des naissances d’enfants viables (y compris 250 expositions pendant le premier trimestre), aucune différence n’a été constatée dans le risque global de malformations congénitales sous raltégravir par rapport au taux de base naturel de malformations congénitales de 2,7% relevé dans la population de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program aux États-Unis (MACDP).

Allaitement

On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du raltégravir dans le lait (voir «Données précliniques»). Il est donc déconseillé d’allaiter pendant un traitement par Isentress. Par ailleurs, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter afin d’éviter le risque de transmission postnatale du VIH à l’enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Chez certains patients, Isentress peut influencer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées sous Isentress (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Adultes

Patients prétraités

L'évaluation de la sécurité d'Isentress chez les patients prétraités repose sur des données de sécurité cumulées, issues des études cliniques randomisées P018 et P019, totalisant 462 patients traités à la dose recommandée de 400 mg d'Isentress deux fois par jour en association avec le traitement de base optimisé (TBO), par comparaison avec 237 patients traités par TBO en association avec un placebo. La durée totale d'observation pendant le traitement en double aveugle a atteint 1051 patients-années dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour, et 322 patients-années dans le groupe sous placebo.

Chez les patients traités par Isentress 400 mg deux fois par jour + TBO (suivi moyen de 118,7 semaines) par rapport au groupe de comparaison recevant le placebo + TBO (suivi moyen de 71,0 semaines), l'analyse des données cumulées des études cliniques P018 et P019 a montré que les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% dans les deux groupes), indépendamment de leur intensité et causalité, étaient les suivants: diarrhées chez 26,6% vs 24,9% des patients, nausées chez 13,6% vs 16,0%, céphalées chez 12,1% vs 13,5%, rhinopharyngite chez 14,3% vs 8,9%, fatigue chez 12,1% vs 5,9%, infection des voies respiratoires supérieures chez 15,8% vs 10,1%, bronchite chez 12,1% vs 6,8%, fièvre chez 9,7% vs 13,9%, vomissements chez 8,9% vs 11,0% des patients. Dans cette analyse des données cumulées, les taux d'arrêts dus à des effets indésirables (cliniques ou biochimiques) ont été de 4,5% sous Isentress + TBO et de 5,5% sous placebo + TBO.

Effets indésirables dus au médicament

Les effets indésirables cliniques ci-dessous ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou le placebo seul, ou en combinaison avec le TBO. Les effets indésirables cliniquement significatifs d'intensité modérée à sévère qui ont été observés, selon l'analyse des données cumulées, chez ≥2% des patients adultes prétraités dans le groupe sous Isentress 400 mg + TBO (n = 462, suivi moyen de 118,7 semaines) en comparaison avec le groupe sous placebo + TBO (n = 237, suivi moyen de 71,0 semaines) étaient des diarrhées (1,5% vs 2,1%) et des céphalées (2,2% vs 0,4%).

Les effets indésirables cliniques, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients prétraités (n = 462) sous Isentress + TBO sont indiqués ci-après par classes de systèmes d'organes.

Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100)

Infections et infestations

Occasionnels: herpès simplex, herpès génital, gastroentérite.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité au médicament.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: diabète sucré, dyslipidémie, augmentation de l'appétit, perte d'appétit.

Affections psychiatriques

Occasionnels: dépression, insomnie, rêves anormaux, états anxieux.

Affections du système nerveux

Occasionnels: sensations vertigineuses, neuropathie périphérique, paresthésie, polyneuropathie, somnolence, céphalées de tension, tremblements.

Affections oculaires

Occasionnels: déficience visuelle.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges.

Affections cardiaques

Occasionnels: infarctus du myocarde, palpitations, extrasystoles ventriculaires.

Affections vasculaires

Occasionnels: épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, nausée.

Occasionnels: douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, vomissements, constipation, troubles abdominaux, dyspepsie, flatulences, gastrite, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, éructation.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: hépatite, hépatomégalie, hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: hyperhidrose, dermatite acnéiforme, érythème, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, efflorescences maculeuses, efflorescences maculopapuleuses, éruption cutanée avec démangeaison, xérodermie, lipoatrophie, prurit.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: arthralgie, myalgie, douleurs dorsales, spasmes musculaires, myosite, atrophie musculaire, amyotrophie, ostéoporose, fracture par compression, polyarthrite.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: néphropathie toxique, syndrome néphrotique, néphrite, néphrolithiase, nycturie, pollakiurie, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique, néphrite tubulo-interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: dysfonction érectile, gynécomastie.

Troubles généraux

Fréquents: asthénie, fatigue.

Occasionnels: fièvre, frissons, œdème facial, œdème périphérique, prise de poids, perte de poids

Effets indésirables graves

Les effets indésirables cliniques graves suivants ont été signalés dans des études cliniques: gastrite, hépatite, insuffisance rénale, herpès génital.

Patients naïfs de traitement

La sécurité d’Isentress a été évaluée dans deux études de phase III menées chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement: STARTMRK (protocole 021) a évalué Isentress 400 mg deux fois par jour en comparaison avec l’éfavirenz, tous deux associés à l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, et ONCEMRK (protocole 292) a évalué Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, tous deux associés à l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)

L’évaluation suivante de la sécurité d’Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l’étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec l’emtricitabine à la dose fixe de 200 mg (+) fumarate de ténofovir disoproxil 245 mg (n = 281), en comparaison avec l’éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282). La durée totale d’observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 1036  patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Les effets indésirables cliniques et les effets indésirables liés au médicament ont été moins fréquents, conformément aux valeurs p nominales (respectivement 0,325 et <0,001), dans le groupe sous Isentress (% de patients) que dans le groupe sous éfavirenz. Dans cette étude, la fréquence des arrêts du traitement pour cause d’effets indésirables (cliniques ou biochimiques) a été de 5,0% chez les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 10% chez les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% des patients dans les deux groupes) (indépendamment du degré de sévérité et de la cause) dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et dans le groupe de comparaison sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil ont inclus: diarrhée (respectivement 25,6% et 27,0% des patients), nausées (16,7% et 14,5%), vomissements (8,2% et 10,6%), céphalées (26,0% et 28,4%), fatigue (9,3% et 13,5%), influenza (11,7% et 13,5%), rhinopharyngite (26,7% et 22,3%), infections des voies respiratoires supérieures (21,4% et 20,2%), arthralgies (8,5% et 11,7%), douleurs dorsales (12,1% et 9,9%), vertiges (16,4% et 38,3%), rêves anormaux (8,2% et 13,1%), anxiété (8,9% et 11,0%), dépression (10,3% et 11,7%), insomnies (15,7% et 14,9%), toux (16,7% et 12,1%), pyrexie (15,7% et 13,8%) et éruption cutanée (7,8% et 13,8%).

Effets liés au médicament

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d’intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou l’éfavirenz seul ou en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Les effets indésirables liés au médicament, cliniquement significatifs, modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282) ont inclus, selon l’analyse des données cumulées: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).

Les effets indésirables cliniques liés au médicament, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients naïfs de traitement (n = 281) sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d’organes.

Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100).

Infections et infestations

Occasionnels: zona, gastro-entérite, folliculite, abcès d'un ganglion lymphatique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: ganglions lymphatiques douloureux, neutropénie, anémie, lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: syndrome de reconstitution immunitaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: réduction de l'appétit, hypercholestérolémie, trouble de la répartition des graisses corporelles.

Affections psychiatriques

Fréquents: rêves anormaux, cauchemars, dépression.

Occasionnels: anxiété, troubles psychiques, confusion, dépression majeure, tentative de suicide.

Affections du système nerveux

Fréquents: sensations vertigineuses.

Occasionnels: hypersomnie, somnolence, troubles de la mémoire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphènes, vertiges.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales.

Occasionnels: vomissements, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, duodénite érosive, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: hépatite alcoolique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: acné, chute des cheveux, lésions cutanées, lipoatrophie.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: arthrite, myalgie, spasmes musculaires, douleurs de la nuque.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: néphrolithiase.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: dysfonction érectile.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue, asthénie.

Occasionnels: masse sous-mandibulaire.

Effets indésirables graves

Les effets indésirables médicamenteux graves suivants ont été signalés dans l’étude clinique P021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles psychiques, tentative de suicide, dépression.

Effets sur le système nerveux central

Chez les patients naïfs de traitement (étude P021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les événements cumulés respectivement jusqu’à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, versus 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, troubles de la concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.

ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)

La sécurité d’Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, menée auprès de 797 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement. 531 patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour ont été comparés à 266 patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux groupes recevant en association emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil. La durée d’observation totale a été de 913,3 patients-années pour les patients recevant Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de 450,1 patients-années pour ceux recevant Isentress 400 mg deux fois par jour.

Les pourcentages de patients présentant des effets indésirables cliniques et des anomalies biochimiques liés au médicament dans le groupe traité par Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et dans le groupe traité par Isentress 400 mg deux fois par jour étaient généralement comparables (26,0%, 1,3% versus 26,7%, 2,3%).

Les arrêts du traitement dus à des effets indésirables cliniques et biochimiques étaient respectivement de 0,9% et 0,4% chez les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de 2,3% et 0% chez les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour.

Les effets indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés (>10% dans un des deux bras de traitement), indépendamment du degré de sévérité et de la cause, étaient: céphalées (16,0% versus 13,9%), nausées (13,6% versus 12,8%) et diarrhée (13,4% versus 12,8%), infection des voies respiratoires supérieures (12,6% versus 10,2%) et rhinopharyngite (12,2% versus 9,8%). Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable clinique d’intensité moyenne à sévère, lié au médicament et survenu chez ≥2% des patients, n’a été signalé.

La fréquence des effets indésirables cliniques graves a été comparable entre les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour (respectivement 9,2% et 15,8%). La fréquence des effets indésirables cliniques graves liés au médicament était aussi comparable dans les deux groupes de traitement (respectivement 0,2% et 0,8%).

Effets indésirables sélectionnés

Dans des études menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour, des maladies cancéreuses, dans certains cas récidivantes, ont été observées chez des patients prétraités qui entreprenaient un traitement par Isentress ou placebo (dans les deux cas avec TBO), ainsi que chez des patients naïfs de traitement qui entreprenaient un traitement par Isentress ou éfavirenz (dans les deux cas en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil). Le type et l'incidence de ces maladies cancéreuses correspondaient aux attentes chez une population fortement immunodéficiente (de nombreux patients avaient des concentrations de CD4 inférieures à 50 cellules/mm³; un sida avait déjà été diagnostiqué auparavant chez la plupart d'entre eux). Dans ces études, le risque de développer un cancer a été similaire dans les groupes sous Isentress et dans le groupe recevant la substance de comparaison. Globalement, les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour exclure entièrement un risque accru de cancer associé à l'utilisation du raltégravir.

Des anomalies de grades 3 à 4 des taux de créatine kinase ont été observées chez les participants d'études traités par Isentress (voir le Tableau 3). Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation d'Isentress chez des patients présentant un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse, par exemple chez les patients recevant parallèlement un médicament susceptible de provoquer de telles pathologies.

Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez les patients prétraités avec un schéma thérapeutique contenant Isentress + darunavir que chez les patients sous Isentress sans darunavir ou sous darunavir sans Isentress. Par contre, des éruptions cutanées considérées comme liées au médicament sont survenues dans tous les trois groupes avec une fréquence comparable. Ces éruptions étaient d'intensité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement; il n'y a pas eu d'interruption du traitement en raison d'éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont survenues moins fréquemment chez les patients naïfs de traitement sous Isentress que sous éfavirenz, tous les deux associés à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Patients souffrant de maladies concomitantes

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C

Les études de phase III avec Isentress incluaient des patients souffrant d'une co-infection chronique (mais non aiguë) active par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C, pour autant que les valeurs initiales des tests fonctionnels hépatiques ne dépassaient pas cinq fois la valeur supérieure de la norme. Dans les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (protocoles 018 et 019) menées chez des patients prétraités, 16% des patients (114/699) étaient co-infectés. Dans les études STARTMRK (protocole 021) et ONCEMRK (protocole 292) menées chez des patients naïfs de traitement, respectivement 6% (34/563) et 2,9% (23/797) des patients étaient co-infectés. D'une façon générale, les patients sous Isentress co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C ont présenté un profil de sécurité comparable à celui des patients non co-infectés, bien que des valeurs anormales d'ASAT et d'ALAT aient été observées plus souvent chez les patients du sous-groupe co-infecté par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables en pédiatrie

Dans l'étude IMPAACT P1066, Isentress a été examiné en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 126 enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1 et déjà prétraités par des antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi, Utilisation chez les enfants et les adolescents», «Propriétés/Effets, Patients pédiatriques»). Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress.

Chez ces 96 enfants et adolescents, l'incidence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu'à la semaine 24 étaient similaires aux observations correspondantes faites chez les adultes.

Un patient a subi des effets indésirables cliniques liés au médicament de grade 3 sous forme d'hyperactivité psychomotrice, de comportement anormal et d'insomnies; un patient a subi un effet indésirable grave lié au médicament sous forme d'éruption cutanée allergique de grade 2.

Un patient a présenté des effets indésirables liés au médicament et considérés comme graves sous forme d'anomalies biochimiques: taux d'ASAT de grade 4 et taux d'ALAT de grade 3.

Anomalies biochimiques

Patients prétraités

Le tableau 3 présente une sélection d'anomalies biochimiques de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients prétraités des groupes de traitement inclus dans les études cliniques P 018 et P 019 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.

Tableau 3:

Anomalies biochimiques^† sélectionnées, de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients prétraités

^† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients prétraités dans les études P018 et P019.

^§ Isentress 400 mg et le placebo ont chacun été administrés en plus du traitement de base optimisé (TBO).

LSN = limite supérieure de la norme

Patients naïfs de traitement

STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)

Le tableau 4 présente des anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients naïfs de traitement de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P021 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.

Tableau 4:

Anomalies biochimiques^† sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients naïfs de traitement

^† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients naïfs de traitement dans l'étude P021.

^§ ISENTRESS 400 mg 2× par jour et éfavirenz 600 mg au coucher ont chacun été administrés en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

LSN = limite supérieure de la norme.

ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)

Le tableau 5 présente des anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez des patients de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P292 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.

Tableau 5:

Anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez des patients naïfs de traitement, semaines 0-96

LSN = limite supérieure de la norme.

NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada^®.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après l'introduction sur le marché, indépendamment de la causalité:

Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie.

Affections psychiatriques: dépression (en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique), y compris idées et comportement suicidaires.

Affections du système nerveux: ataxie cérébelleuse.

Affections hépatobiliaires: défaillance hépatique (avec ou sans hypersensibilité associée) chez des patients souffrant d'une maladie hépatique préexistante et/ou prenant parallèlement d'autres médicaments.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, éruption cutanée due au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse.

Surdosage

On ne dispose pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage d'Isentress. Les études de phase I n'ont fourni aucun indice de toxicité pour les doses multiples de 1800 mg (3× 600 mg) une fois par jour pendant 28 jours et de 800 mg deux fois par jour. Dans les études de phases III, des doses occasionnelles de 2400 mg par jour ont été administrées sans signes de toxicité. Sur la base des données disponibles, le raltégravir est manifestement bien toléré à des doses jusqu'à 800 mg deux fois par jour et en association avec des médicaments provoquant une augmentation de 50 à 70% de l'exposition (p.ex. ténofovir et atazanavir). Le raltégravir a eu une marge thérapeutique large et ne présente donc qu'un potentiel de toxicité par surdosage limité.

Dans le cas d'un surdosage, on prendra les mesures de soutien usuelles comme l'élimination du médicament non absorbé du tube digestif, une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et, au besoin, l'instauration d'un traitement de soutien. On ne sait pas encore dans quelle mesure Isentress est dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AX08

Isentress (raltégravir) est un inhibiteur du transfert de brins de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine VIH-1.

Mécanisme d'action

Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH, enzyme codée par le VIH et nécessaire à la réplication du virus. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente (intégration) du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte pendant la phase précoce de l'infection. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses. Par conséquent, l'inhibition de l'intégration au génome empêche la propagation de l'infection virale. Les phosphoryltransférases humaines, y compris les ADN polymérases α, β et γ, n'ont pas été significativement inhibées par le raltégravir.

Activité antivirale in vitro

Dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par une lignée cellulaire adaptée, le variant H9IIIB du VIH-1, le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nM a provoqué une inhibition de 95% (CI₉₅) de la propagation du virus en comparaison avec une culture infectée correspondante non traitée. En outre, le raltégravir à des concentrations de 6 à 50 nM a provoqué une inhibition de 95% de la propagation du virus dans des cultures de cellules mononucléaires humaines du sang périphérique activées par un mitogène, infectées par différents isolats primaires cliniques de VIH-1, dont des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase. Dans un test d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection par 23 isolats de VIH de 5 sous-types non-B et de 5 formes recombinantes circulantes, avec une CI₅₀ située entre 5 et 12 nM. Le raltégravir a également inhibé la réplication d'un isolat de VIH-2 (CI₉₅ = 6 nM) dans un test sur des cellules CEMx174. Une activité antirétrovirale additive à synergique a pu être constatée lorsque des lymphocytes T humains infectés par le variant H9IIIB du VIH-1 ont été incubés avec le raltégravir en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, stavudine, abacavir, ténofovir, didanosine ou lamivudine), en association avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz, névirapine ou delavirdine), en association avec des inhibiteurs de la protéase (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprénavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir) ou en association avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide.

Résistances

Les mutations de l'intégrase du VIH-1 observées, coresponsables d'une résistance au raltégravir et apparues soit in vitro, soit chez des patients traités par le raltégravir, englobaient en général une substitution au niveau de Y143 (par C, H ou R), de Q148 (par H, K ou R) ou de N155 (par H), plus une à plusieurs autres mutations (par exemple L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I).

Les virus recombinants avec une mutation primaire unique (Q148H, K ou R, ou N155H) ont présenté in vitro une capacité de réplication réduite et une sensibilité réduite au raltégravir. Des mutations secondaires ont entraîné une réduction supplémentaire de la sensibilité au raltégravir et ont parfois agi comme des mutations compensatrices de la capacité de réplication virale.

Les mutations responsables d'une résistance au raltégravir entraînent en général également une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur du transfert de brin catalysé par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir tandis que la mutation E92Q entraîne une plus grande résistance à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude randomisée croisée, contrôlée par placebo, 31 volontaires sains ont reçu une dose orale unique d'Isentress de 1600 mg (dose supérieure à la dose thérapeutique) et un placebo. Aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été constaté. Les pics de concentration plasmatique du raltégravir étaient environ quatre fois plus importants que ceux observés après administration d'une dose de 400 mg.

Efficacité clinique

Adultes

La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress 400 mg deux fois par jour repose sur l'analyse des données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019), effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, sur l'analyse des données à 240 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif STARTMRK (P 021) qui évalue Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement, ainsi que sur l'analyse des données à 96 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif ONCEMRK (P292), qui évalue Isentress 1200 mg (2 x 600 mg ) une fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement..

Efficacité d'Isentress chez les patients prétraités

Les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux études de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo, destinées à évaluer la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients d'au moins 16 ans, infectés par le VIH et présentant une résistance confirmée à au moins un principe actif de chacune des 3 classes différentes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Les patients sous Isentress en association avec un traitement de base optimisé (TBO) ont été comparés à un groupe de contrôle recevant uniquement le traitement de base optimisé. Le TBO de chaque patient a été défini par le médecin investigateur avant la randomisation, sur la base de l'histoire médicale individuelle et des résultats des tests génotypiques et phénotypiques de résistance réalisés à l'inclusion.

Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et race) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre les patients sous Isentress 400 mg deux fois par jour et les patients des groupes sous placebo. Les patients des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 avaient été traités avant l'étude pendant une durée médiane de 10 ans par un nombre médian de 12 médicaments antirétroviraux; environ 17% des patients présentaient une co-infection par le virus de l'hépatite B (8%), le virus de l'hépatite C (8%) ou les deux (1%). Le tableau 6 résume les facteurs pronostiques pertinents au début des études dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour et dans le groupe de contrôle.

Tableau 6:

Caractéristiques initiales du traitement de base optimisé

^† Le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un IP actif.

^‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d'ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l'isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques. L'enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu d'enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.

N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.

Remarque: Isentress et le placebo ont été administrés en association avec le traitement de base optimisé (TBO).

n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.

Résultats des analyses à 48 et 96 semaines

Les résultats à 48 et 96 semaines obtenus à partir des données cumulées des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 pour les 699 patients randomisés et traités à la dose recommandée d'Isentress (400 mg deux fois par jour) ou par une substance de comparaison sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7:

Résultats d'efficacité à 48 et 96 semaines

^* Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), sortie d'étude = échec (Non-Completer = Failure). Pour les variations versus valeur initiale du log₁₀ d'ARN du VIH et les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'analyse en échec observé (Observed Failure, OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause de manque d'efficacité que l'analyse des données utilise les valeurs initiales comme valeurs finales (baseline carried forward).

^† Échec virologique défini comme les non-répondeurs n'ayant pas atteint la réduction de l'ARN du VIH >1,0 log₁₀ ou le nombre de copies d'ARN du VIH <400/ml à 16 semaines, ou rebond viral défini comme (a) nombre de copies d'ARN du VIH >400/ml (lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN du VIH <400/ml, ou (b) augmentation de la concentration d'ARN du VIH >1,0 log₁₀ au-dessus du nadir (lors de 2 mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine).

^‡ Les résultats à 48 semaines incluaient les données d'au moins 48 semaines. Les résultats à 96 semaines incluaient les données jusqu'à la semaine 96.

^§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, les patients non-observants et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.

À noter: Isentress et le placebo ont été administrés avec un traitement de base optimisé (TBO).

N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.

Le pourcentage (intervalle de confiance à 95%) des patients ayant atteint des taux d'ARN du VIH <50 copies/ml au cours des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est présenté dans la Figure 1 en analyse sortie d'étude = échec (Non-Completer = Failure Approach (NC=F)).

Figure 1:

Pourcentage des patients avec une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml (intervalle de confiance à 95%) en fonction du temps (NC=F)

Résultats des tests génotypiques et phénotypiques de résistance virologique à l'inclusion

La réponse virologique à la semaine 96 des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est représentée dans le tableau 8 en fonction des scores de sensibilité génotypique et phénotypique à l'inclusion.

Tableau 8:

Réponse virologique à 96 semaines en fonction des scores de sensibilité génotypique et phénotypique à l'inclusion^†

^† Analyse en échec observé «Observed Failure»

^‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d'ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l'isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques. L'enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu d'enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.

Passage du lopinavir (+) ritonavir au raltégravir chez les patients sous traitement suppresseur

Les études SWITCHMRK 1 et 2 ont évalué des patients présentant une infection à VIH sous traitement suppresseur (lors de la sélection: ARN du VIH <50 copies/ml; schéma thérapeutique stable >3 mois) par lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimés 2 fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été assignés, après randomisation selon un rapport de 1:1, soit à la poursuite du traitement par lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés 2 fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement), soit à un remplacement de lopinavir (+) ritonavir par raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients avec un antécédent d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux déjà reçus par le passé n'était pas limité.

Ces études ont été arrêtées après la première analyse d'efficacité à 24 semaines, car elles ne permettaient pas de démontrer une non-infériorité du raltégravir par rapport au lopinavir (+) ritonavir.

Dans les deux études, une réduction de l'ARN du VIH à moins de 50 copies/ml était atteinte à 24 semaines chez 84,4% des patients sous raltégravir versus 90,6% des patients sous lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec). Voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Mises en garde et précautions» au sujet de la nécessité d'associer le raltégravir à deux autres principes actifs.

Efficacité d'Isentress chez les patients naïfs de traitement

STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)

STARTMRK (une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg (administré au coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN du VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤50'000 copies/ml et >50'000 copies/ml) et du statut de l'hépatite B ou C (positif ou négatif).

Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et origine ethnique) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre le groupe traité par Isentress (400 mg deux fois par jour) et le groupe traité par éfavirenz (600 mg au coucher).

Dans l'étude STARTMRK sur la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients naïfs de traitement, Isentress en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à l'éfavirenz associé à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 de ≤50 cellules/mm³, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, région et race), le statut de co-infection par un virus de l'hépatite (B et/ou C) et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).

Isentress a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH en atteignant <50 copies/ml d'ARN du VIH à 240 semaines (analyse en échec observé = Observed Failure Approach) chez 89,6% (155/173) des patients avec le sous-type B et 87,0% (40/46) des patients avec le sous-type non-B.

Résultats des analyses à 48 et 240 semaines

Dans l'analyse à 240 semaines, le schéma de traitement par Isentress était supérieur à celui par éfavirenz en termes d'efficacité virologique et immunologique. Les résultats à 48 et 240 semaines de l'étude STARTMRK pour les patients ayant reçu la dose recommandée d'Isentress de 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9:

Résultats d'efficacité à 48 et 240 semaines*

* Isentress est considéré comme étant non-inférieur à l'éfavirenz si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les réponses (en %) est supérieure à -12%. Isentress est considéré comme supérieur à l'éfavirenz si la limite inférieure dépasse zéro.

^† Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), sortie d'étude = échec. Pour les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'analyse en échec observé (Observed Failure, OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause manque d'efficacité que l'analyse des données utilise les valeurs initiales comme valeurs finales (baseline carried forward).

^‡ Échec virologique: non-répondeurs définis comme (1) nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml à la date d'arrêt prématuré chez les patients abandonnant le traitement prématurément ou (2) nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml à 24 semaines, ou rebond viral avec nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml (lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN du VIH <50/ml.

§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, les patients non-observants et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.

À noter: Isentress et l'éfavirenz ont été administrés en association avec Truvada^®.

n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque catégorie.

ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)

ONCEMRK est une étude de phase III destinée à évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour versus Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH, naïfs de traitement avec un ARN du VIH >1000 copies/ml. La randomisation était stratifiée sur la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤100'000 copies/ml et >100'000 copies/ml) et le statut de l'hépatite.

Les caractéristiques démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les valeurs initiales étaient similaires entre le groupe recevant Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour, et celui recevant 400 mg deux fois par jour.

Dans l'étude ONCEMRK, Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux traitements étant combinés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml et >500'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4≤50 cellules/mm³, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, race, origine ethnique et région), le statut de co-infection par le virus de l'hépatite (hépatite B et/ou C), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons/d'antagonistes H2 et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).

Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH, en atteignant <40 copies/ml d'ARN du VIH à la semaine 48 (analyse en échec observé, Observed Failure Approach) chez 94,6% (296/313) des patients avec le sous-type B et 93,6% (175/187) des patients avec le sous-type non-B).

Résultats de l'analyse à 48 semaines

Le schéma thérapeutique avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'était pas inférieur au schéma avec Isentress 400 mg deux fois par jour à la semaine 48 et à la semaine 96. À la semaine 48, 88,9% des patients sous Isentress une fois par jour avaient <40 copies/ml d'ARN du VIH, par rapport à 88,3% des patients sous Isentress deux fois par jour. Un résumé de la réponse antirétrovirale et de l'effet immunologique à la semaine 96 est présenté dans le Tableau 10.

Tableau 10:

Analyse d'efficacité en fonction du groupe de traitement à la semaine 96

* Les intervalles de confiance à 95% pour la différence entre les traitements en ce qui concerne le pourcentage de réponse ont été calculés selon la méthode d'ajustement des variables de stratification de Mantel-Haenszel, avec la différence pondérée selon la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque variable (lors de la sélection: ARN du VIH-1<=100000 copies/ml ou ARN du VIH-1>100000 copies/ml). L'intervalle de confiance à 95% pour la différence moyenne dans la variation des CD4 était basé sur la distribution de t.

^† NC=F: sortie d'étude = échec (Non-Completer=Failure), comme défini selon l'analyse snapshot FDA.

^‡ OF: analyse en échec observé (Observed Failure Approach).

^§ Le raltégravir 1200 mg une fois par jour est considéré comme non inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour si la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence de réponse (en %) est supérieure à -10%.

NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada^®.

N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.

Patients pédiatriques

IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phases I/II en ouvert, destinée à évaluer le profil pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. L'étude a inclus 126 enfants et adolescents prétraités de 2 à 18 ans. Les patients ont été inclus en plusieurs phases selon l'âge: d'abord les adolescents, puis successivement des enfants plus jeunes. Les patients ont reçu soit le comprimé de 400 mg (de 6 à 18 ans), soit le comprimé à mâcher (de 2 à 11 ans). Le raltégravir a été administré en association avec un traitement de base optimisé (TBO).

La détermination initiale de la dose a inclus une évaluation pharmacocinétique approfondie. La dose a été choisie avec l'objectif d'atteindre des expositions plasmatiques et des taux résiduels de raltégravir similaires à ceux atteints chez l'adulte tout en maintenant un niveau acceptable de sécurité à court terme. Après la sélection de la dose, des patients supplémentaires ont été inclus pour l'évaluation de la sécurité à long terme, de la tolérance et de l'efficacité. Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'âge médian de ces 96 patients était de 13 ans (2 à 18 ans). Il y avait 51% de filles, 34% de caucasiens et 59% de Noirs. La concentration plasmatique initiale d'ARN du VIH-1 était en moyenne de 4,3 log₁₀ copies/ml, le nombre initial médian de cellules CD4 était de 481 cellules/mm³ (de 0 à 2361) et le nombre initial médian de CD4% était de 23,3% (de 0 à 44). Au total, 8% présentaient une concentration plasmatique initiale de >100'000 copies/ml d'ARN du VIH et 59% appartenaient à la catégorie B ou C de la classification clinique CDC de l'infection à VIH. La plupart des patients avaient déjà été traités auparavant par au moins un INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, 78%) ou un IP (inhibiteur de protéase, 83%).

93 patients (97%) âgés de 2 à 18 ans ont complété 24 semaines de traitement (3 ont arrêté prématurément à cause d'une non-observance). À 24 semaines, 72% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN du VIH ≥1 log₁₀ par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 54% avaient atteint une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 24 semaines par rapport à la valeur initiale était de 119 cellules/mm³ (3,8%).

72 patients (95%) âgés de 6 à 18 ans ont complété 48 semaines de traitement (4 ont arrêté prématurément à cause d'une non-observance). À 48 semaines, 77% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN du VIH ≥1 log₁₀ par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 56% avaient atteint une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 48 semaines par rapport à la valeur initiale était de 155 cellules/mm³ (4,7%).

Pharmacocinétique

Absorption

Comme il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir (comprimés pelliculés de 400 mg) par voie orale à jeun, le raltégravir 400 mg deux fois par jour est rapidement absorbé, avec un T_max d'environ 3 h après administration d'une dose à jeun. L'AUC et la C_max du raltégravir augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. La C_{12 h} du raltégravir augmente proportionnellement à la dose dans la plage de doses de 100 à 800 mg, et de façon légèrement sous-proportionnelle dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. Chez les patients traités par le raltégravir en monothérapie à la dose de 400 mg deux fois par jour, l'exposition au raltégravir se caractérisait par des moyennes géométriques de 14,3 µM × h pour l'AUC_{0-12 h} et de 142 nM pour la C_{12 h}.

Lors d'une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement, en l'espace d'environ 2 jours après la première dose. L'AUC et la C_max ne révèlent aucune ou presque aucune accumulation, tandis qu'une légère accumulation a été démontrée pour la C_12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été déterminée.

Le raltégravir 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour à jeun est également rapidement absorbé avec un T_max médian d'environ 1,5 à 2 heures et génère une C_max jusqu'à 6 fois supérieure en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1 comprimé de 400 mg deux fois par jour). De plus, en comparaison à la formulation de raltégravir 400 mg (3× 400 mg), la formulation de raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma thérapeutique à 1200 mg une fois par jour (2× 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (C_max 46% ↑, AUC 22% ↑). Chez les patients ayant reçu 1200 mg de raltégravir une fois par jour, l'AUC_{0-24 h} à l'état d'équilibre était de 53,7 μM.h, la C_{24 h} de 75,6 nM, et le T_max médian de 1,50 h. L'état d'équilibre est normalement atteint après deux jours, avec une accumulation faible voire nulle pendant l'administration de doses multiples.

D'une manière générale, une variabilité considérable de la pharmacocinétique du raltégravir a été observée. Pour la C_12h observée dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité interindividuelle était de 212%, et le CV de la variabilité intra-individuelle de 122%. Cette variabilité peut être due à des différences dans la combinaison du traitement avec les repas et les médications concomitantes.

Influence de la nourriture sur l'absorption d'une prise orale

Isentress peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Le raltégravir a été administré sans tenir compte de l'alimentation dans les études pivots sur la sécurité et l'efficacité chez les patients VIH-positifs. L'influence de repas avec une faible, moyenne ou forte teneur en graisses sur la pharmacocinétique du raltégravir a été examinée chez des volontaires sains à l'état d'équilibre. Avec une augmentation de 13% en comparaison avec une administration à jeun, l'administration de doses multiples de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas modérément riche en graisses n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'AUC du raltégravir. La C_12h et la C_max du raltégravir ont augmenté respectivement de 66% et de 5% après un repas modérément riche en graisses par rapport aux valeurs obtenues après une administration à jeun. L'administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas à forte teneur en graisses a conduit environ à un doublement de l'AUC et de la C_max tandis que la C_12h était multipliée par 4,1. L'administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas à faible teneur en graisses a diminué l'AUC et la C_max respectivement de 46% et de 52%, tandis que la C_12h restait essentiellement inchangée.

Une étude à dose unique évaluant l'effet de repas riches ou pauvres en graisses a montré que la nourriture a une influence similaire ou moindre avec 1200 mg une fois par jour comparé à 400 mg deux fois par jour. L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de 42% de l'AUC_0-last, une diminution de 52% de la C_max et une diminution de 16% de la C_{24 h}. L'administration avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9% de l'AUC_0-last, une diminution de 28% de la C_max et une diminution de 12% de la C_{24 h}.

Distribution

Aux concentrations situées entre 2 et 10 µM, le raltégravir se lie à 83% aux protéines plasmatiques humaines.

Chez le rat, le raltégravir a franchi facilement la barrière placentaire, mais n'a pas traversé la barrière hémato-encéphalique de façon notable.

Dans deux études auprès de patients infectés par le VIH-1 qui recevaient 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir était aisément détectable dans le liquide cérébro-spinal. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide cérébro-spinal représentait 5,8% (entre 1 et 53,5%) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la deuxième étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide cérébro-spinal représentait 3% (entre 1 et 61%) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes sont environ 3 à 6 fois plus faibles que la fraction libre de raltégravir dans le plasma.

Métabolisme

Selon les données de l'élimination par voie urinaire, la métabolisation par glucuronidation est le mécanisme principal d'élimination du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs des isoformes et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est l'enzyme essentiellement responsable de la formation de glucuronide du raltégravir.

Élimination

La demi-vie terminale apparente du raltégravir est d'environ 9 heures, avec une demi-vie de phase α plus courte (~ 1 heure) constituant la majeure partie de l'AUC. Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51% et 32% de la dose ont été retrouvés respectivement dans les selles et dans l'urine. Dans l'urine, les deux formes – raltégravir (environ 9% de la dose administrée) et glucuronide de raltégravir (environ 23% de la dose administrée) – ont été retrouvées.

Cinétique pour certains groupes de patients

Utilisation chez les patients âgés

L'influence de l'âge (18 ans et plus) sur la pharmacocinétique du raltégravir a été examinée dans le cadre de l'analyse composée et de l'analyse pharmacocinétique de la population. Aucune influence cliniquement significative de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a été constatée.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

D'après une étude ayant comparé les formes galéniques chez des volontaires sains adultes, le comprimé à mâcher avait une plus grande biodisponibilité orale que le comprimé de 400 mg. Dans cette étude, la prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses a conduit à une réduction moyenne de 6% de l'AUC, à une réduction moyenne de 62% de la C_max et à une augmentation moyenne de 188% de la C_{12 h} en comparaison avec une administration à jeun. La prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses n'influence pas la pharmacocinétique du raltégravir de façon cliniquement significative. Le comprimé à mâcher peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.

Les doses recommandées chez les enfants et adolescents de 2 à 18 ans infectés par le VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi») ont présenté un profil pharmacocinétique du raltégravir similaire à celui observé chez les adultes prenant 400 mg deux fois par jour. Le tableau 11 montre des paramètres pharmacocinétiques pour le comprimé de 400 mg (patients de 6 à 18 ans) et pour le comprimé à mâcher (patients de 2 à 11 ans) en fonction du poids corporel.

Tableau 11:

Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir dans l'étude IMPAACT P1066 après administration des doses conformément au chapitre «Posologie/Mode d'emploi»

^* Nombre de patients avec d'amples résultats pharmacocinétiques (PC) pour la dose finale recommandée.

^† Coefficient de variation géométrique.

Insuffisance rénale

L'élimination par voie rénale est une voie de moindre importance pour la substance inchangée. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale sévère. En outre, l'insuffisance rénale a été évaluée également dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire. Aucune étude sur l'insuffisance rénale n'a été menée avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif. Comme on ne sait pas dans quelle mesure Isentress est dialysable, l'administration juste avant une séance de dialyse doit être évitée.

Insuffisance hépatique

L'élimination du raltégravir se fait essentiellement après glucurono-conjugaison dans le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance hépatique modérée. En outre, l'insuffisance hépatique a été évaluée dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune étude sur l'insuffisance hépatique n'a été menée avec Isentress 1200 mg une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas encore été examinée.

Sexe, origine ethnique et BMI

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (body mass index, BMI) n'a été constatée chez l'adulte.

Données précliniques

Les effets examinés dans les études non cliniques ont été observés exclusivement à des concentrations du médicament considérées comme assez largement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme. Ils ne permettent donc guère de conclusions concernant l'utilisation clinique.

Des études sur la toxicité chronique lors d'une administration répétée ont été faites sur des rats (pendant 6 mois) et des chiens (pendant 1 an). Chez le chien, aucun effet indésirable n'a été observé avec des doses de 360 mg/kg/jour (9 fois l'exposition à la dose clinique). Chez le rat, des morts se sont produites – après des signes physiques d'une intolérance au médicament – à des doses de 600 mg/kg/jour (4,4 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'homme), mais non à des doses de 120 mg/kg/jour (1,6 fois l'exposition à la dose recommandée). Chez le rat, des sinusites et des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées à des doses de 120 mg/kg/jour, ce qui suggère que le médicament est susceptible de provoquer des irritations.

Mutagénicité

Toutes les études de génotoxicité destinées à évaluer la mutagénicité et la clastogénicité ont été négatives. Cancérogénicité

Des études de cancérogénicité effectuées avec le raltégravir sur des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel carcinogène significatif pour l'être humain.

Effets toxiques sur le développement

Dans une étude de toxicité sur le fœtus et l'embryon, une incidence légèrement accrue de côtes surnuméraires a été trouvée chez les petits de mères ayant reçu du raltégravir à des doses correspondant environ à 4,4 fois l'exposition humaine à la dose de 400 mg 2× par jour (sur la base de l'AUC_{0-24 h}). Lors d'une exposition 3,4 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'AUC_{0-24 h}), aucun effet sur le développement n'a été observé. (Voir «Grossesse/Allaitement»).

Après administration orale (600 mg/kg/jour) du 6^e jour de gestation au 14^e jour de lactation, le raltégravir a été excrété dans le lait de rattes qui allaitaient. Les concentrations dans le lait étaient environ 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques mesurées chez la mère 2 heures après l'administration au 14^e jour de lactation.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver Isentress dans l'emballage d'origine dans le flacon bien fermé. Conserver le produit dessiccatif dans le flacon afin de protéger le contenu de l'humidité.

Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58267, 62946 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.

WPC-MK0518-MF-012018/MK0518-CHE-2018-017276