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- Виробник: PFIZER PFE SWITZERLAND
- Модель: 2594392
- EAN 7680559450025
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Voriconazol 0.2 g
Azol-Antimykotika hemmen CYP3A4, das Terfenadin, ein Prodrug, zum antihistaminisch wirksamen Metaboliten abbaut. Die Konzentration des Prodrugs, das arrhythmogen wirkt, steigt dadurch an. Das Ausmass der EKG-Veränderungen scheint den Terfenadin-Konzentrationen - obwohl individuell verschieden - proportional zu sein. Auch bei Überdosierung von Terfenadin können Herzrhythmusstörungen auftreten. Mizolastin wird ebenfalls zum Teil durch CYP3A4 metabolisiert und kann bei hohen Plasmakonzentrationen QT-Zeit-Verlängerungen auslösen. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind klinisch relevante Wechselwirkungen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin oder Mizolastin und den Azol-Antimykotika Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol (bukkal), Posaconazol, Voriconazol oder Fluconazol (>400 mg/d) kann verlängerte QT-Intervalle und ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin bzw. Mizolastin und Azol-Antimykotika (Fluconazol: 400 mg/d oder mehr) ist kontraindiziert (auch Miconazol bukkal). Wird Fluconazol in niedriger Dosis eingesetzt, muss die Therapie engmaschig überwacht werden. Für Azelastin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin wurden zum Teil erhöhte Plasmakonzentrationen, aber keine EKG-Veränderungen gefunden; sie eignen sich daher als alternative H1-Blocker. Als alternatives Antimykotikum bei Hautmykosen kommt Terbinafin in Frage, das nicht mit H1-Blockern interagiert. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin bzw. Mizolastin und Azol-Antimykotika unumgänglich, muss sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf mehr als 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patienten sollen über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen oder Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Midazolam, Triazolam (peroral) - Azol-AntimykotikaDie genannten Azol-Antimykotika hemmen konzentrationsabhängig CYP3A4, das den Abbau mehrerer Benzodiazepine katalysiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam war bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol bzw. Itraconazol auf das 10- bis 15-Fache erhöht, die Eliminationshalbwertzeit von etwa 3 h auf etwa 8 h verlängert. Dagegen stieg die Bioverfügbarkeit von intravenös gegebenem Midazolam durch Ketoconazol nur auf das 5-Fache, so dass offenbar intestinales CYP3A4 stärker inhibiert wird als hepatisches. Für Triazolam wurde eine 22- bis 27-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit bestimmt; die Halbwertszeit war von etwa 3 h auf etwa 22 h verlängert.
Verstärkte Wirkungen von Midazolam bzw. Triazolam
Die gleichzeitige Behandlung von Midazolam oder Triazolam zusammen mit Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol (bukkal) oder Voriconazol kann zu deutlich verstärkter bzw. verlängerter sedativer und atemdepressiver Wirkung der Benzodiazepine führen.
Die gleichzeitige Behandlung mit peroralem Midazolam bzw. Triazolam und den genannten Azol-Antimykotika ist kontraindiziert. Als alternatives Antimykotikum bei Dermatomykosen kommt Terbinafin in Frage, das nicht mit Benzodiazepinen interagiert. Alternative Benzodiazepine sind je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam und Temazepam, die durch Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle. Hingegen können enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol auftreten.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Statine - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika (Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) hemmen das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4, durch das die betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin bzw. ihrer Metaboliten gefunden. Die erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. die dadurch verminderte HMGCoA-Reduktase-Aktivität werden mit den Myopathien in Verbindung gebracht. Bei Monotherapie mit Statinen soll eine Myopathie mit einer Häufigkeit von unter 1% auftreten. Fluvastatin wird nicht, Pravastatin und Rosuvastatin werden nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Pravastatin werden durch Itraconazol anscheinend nicht in klinisch relevantem Ausmass erhöht.
Erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen - Gefahr von Myopathien
Azol-Antimykotika (Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) können die Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) Lovastatin, Simvastatin oder Atorvastatin erhöhen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskel(Bein-)schwäche, Dunkelfärbung des Urins (Myoglobinurie) sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin sollen nicht gleichzeitig mit den betroffenen Azol-Antimykotika angewandt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie kann erwogen werden. In jedem Fall sollen die Patienten über das Risiko einer Myopathie und deren Symptome aufgeklärt werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle; hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden. Bei Verdacht auf eine Myopathie soll der CSE-Hemmer sofort abgesetzt werden. Als alternative CSE-Hemmer kommen Fluvastatin, Pravastatin oder Rosuvastatin in Frage.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Pimozid - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen CYP3A4, das grossen Anteil am oxidativen Metabolismus von Pimozid hat. Erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen sind daher bei gleichzeitiger Behandlung zu erwarten. Hinzu kommen eventuell additive Effekte, da auch die Azol-Derivate mit einer Verlängerung der QT-Intervalle in Verbindung gebracht werden.
Verstärkte Wirkung von Pimozid - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika sind verstärkte Wirkungen von Pimozid nicht auszuschliessen. Besonders risikoreich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, die ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand hervorrufen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Pimozid und Azol-Antimykotika ist kontraindiziert. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Chinidin - Azol-AntimykotikaWahrscheinlich hemmen die Azol-Antimykotika den oxidativen Metabolismus von Chinidin durch CYP3A4. Ausserdem wird angenommen, dass die aktive tubuläre Sekretion von Chinidin über P-Glycoprotein durch Itraconazol inhibiert wird. Hinzu kommen eventuell additive Effekte, da auch die Azol-Derivate mit einer Verlängerung der QT-Intervalle in Verbindung gebracht werden.
Verstärkte Wirkungen von Chinidin; erhöhtes Risiko von Torsade de pointes
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol bukkal, Posaconazol, Voriconazol) kann die Wirkungen von Chinidin verstärken (Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Seh- und Hörstörungen, Blutdruckabfall, Bradykardie). Ausserdem können QT-Zeit-Verlängerungen mit ventrikulären Tachykardien und Torsade de pointes auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin und den genannten Azol-Derivaten ist kontraindiziert. Da bukkal angewandtes Miconazol in erheblichem Umfang systemisch absorbiert wird, ist die Wechselwirkung mit Chinidin auch bei dieser Applikationsform zu erwarten.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Quetiapin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Quetiapin wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert, so dass CYP3A4-Hemmer seine Elimination verzögern und seine Plasmakonzentration erhöhen können. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde bei gesunden Probanden eine ca. 5-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Quetiapin gemessen. Erythromycin erhöhte sie um etwa 129%.
Verstärkte Wirkungen von Quetiapin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Quetiapin verstärken. Dies kann zu verstärkter/vermehrter Hypotonie, Benommenheit, Tachykardie, proarrhythmogener und anticholinergen Wirkungen führen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Quetiapin und den genannten CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ivabradin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ivabradin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Enzyms die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen können. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol, 200 mg einmal täglich, erhöhte die durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition um das 7,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ivabradin (schwere Bradykardie möglich)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Ivabradin bis hin zu einer schweren Bradykardie befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivabradin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Domperidon - QT-verlängernde Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Domperidon wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Inhibitoren von CYP3A4 können daher den Metabolismus von Domperidon hemmen und zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen. Zusätzlich steigt das proarrhythmogene Risiko in diesen Komedikationen durch additive Wirkungen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine mehrfach erhöhte Bioverfügbarkeit von Domperidon gefunden.
Verstärkte Wirkungen von Domperidon/erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4 Inhibitoren, welche die QT-Zeit verlängern können, kann die Wirkungen von Domperidon verstärken. Insbesondere das Risiko für QT-Zeit-Verlängerung und Arrhythmien ist in diesen Kombinationen erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Domperidon und starken Inhibitoren von CYP3A4, welche gleichzeitig das QT-Zeit-Intervall verlängern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dronedaron - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Dronedaron hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine 17-fach erhöhte Bioverfügbarkeit von Dronedaron gefunden.
Verstärkte Wirkungen von Dronedaron
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) können verstärkte Wirkungen von Dronedaron auftreten. Vor allem Herzrhythmusstörungen und Blutdruckabfall sind zu befürchten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Voriconazol - CarbamazepinCarbamazepin induziert CYP3A4 und kann so den oxidativen Metabolismus von Voriconazol beschleunigen; Azol-Antimykotika können CYP3A4 und so auch den oxidativen Metabolismus von Carbamazepin hemmen. Erhöhte Carbamazepin-Plasmakonzentrationen wurden gemessen; sie waren aber nicht immer mit Intoxikationszeichen verbunden.
Verlust der Wirksamkeit von Voriconazol möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin kann die Wirksamkeit von Voriconazol stark beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol und Carbamazepin ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Elbasvir/Grazoprevir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeElbasvir und Grazoprevir sind CYP3A4-Substrate, so dass starke CYP3A4-Inhibitoren ihre Plasmakonzentrationen erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen von Elbasvir/Grazoprevir
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Elbasvir/Grazoprevir vermutlich verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir und starken CYP3A4-Hemmern wird laut Hersteller nicht empfohlen. In der Schweizer Fachinformation von Zepatier ist für die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir und starken CYP3A4-Hemmern eine Gegenanzeige aufgeführt.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ranolazin - Azol-AntimykotikaRanolazin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer, wie Azol-Antimykotika, die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen können. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ranolazin, 375 mg zweimal täglich, bei gesunden Probanden im Schnitt auf das 3,3-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ranolazin möglich
Azol-Antimykotika können die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen; dadurch sind dosisabhängige unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel vermehrt zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol wird eine sorgfältige Einstellung der Ranolazin-Dosis empfohlen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Tolterodin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Tolterodin wird hauptsächlich durch CYP2D6 katalysiert. Bei etwa 10 % der europäischen Patienten, deren CYP2D6-Aktivität genetisch bedingt vermindert ist, verläuft die Metabolisierung hauptsächlich über CYP3A4. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor kommt es bei diesen Patienten zum Anstieg der Tolterodin-Plasmakonzentrationen.
Verstärkte Wirkungen von Tolterodin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann bei etwa 10 % der europäischen Bevölkerung stark erhöhte Plasmakonzentrationen von Tolterodin herbeiführen. Verstärkte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Miktionsstörungen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Obstipation, Tachykardie und Hyperthermie können auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tolterodin und CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen, da der CYP2D6-Status in der Regel nicht bekannt ist.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Eletriptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeEletriptan wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; CYP3A4-Hemmer können daher den oxidativen Metabolismus von Eletriptan hemmen. In klinischen Studien mit Erythromycin, 1000 mg, und Ketoconazol, 400 mg, wurden signifikante Anstiege der Eletriptan-AUC (3,6- und 5,9-fach) gemessen. Die Eletriptan-Halbwertszeit war dabei verlängert von 4,6 auf 7,1 h durch Erythromycin und von 4,8 auf 8,3 h durch Ketoconazol.
Verstärkte Wirkungen von Eletriptan
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten starken CYP3A4-Enzyminhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Eletriptan verstärken und vermehrt unerwünschte Effekte wie Blutdruckanstieg, periphere Durchblutungsstörungen und andere kardiovaskuläre Symptome hervorrufen.
Eletriptan darf nach Angaben des pharmazeutischen Unternehmers nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewandt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Eplerenon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus von Eplerenon, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Eplerenon kann auf ein Mehrfaches steigen: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon im Schnitt um 441%.
Verstärkte Wirkungen von Eplerenon
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Eplerenon verstärken. Ein erhöhtes Risiko von Hyperkaliämien und eventuell Blutdruckabfällen ist zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern ist den Herstellern von Eplerenon zufolge kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer die Bioverfügbarkeit von Darifenacin erhöhen können. Die gleichzeitige Behandlung mit 7,5 mg Darifenacin und Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Darifenacin im Gleichgewicht um das Fünffache. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 stieg die Darifenacin-Exposition ungefähr um das Zehnfache.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen des Spasmolytikums Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung, delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen können häufiger und stärker auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Mutterkornalkaloide - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Posaconazol und Voriconazol sind starke CYP3A4-Hemmer. Da Mutterkornalkaloide durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert werden, ist davon auszugehen, dass die Azol-Antimykotika die Plasmakonzentrationen der Mutterkornalkaloide stark erhöhen können.
Verstärkte vasokonstriktorische Wirkungen der Mutterkornalkaloide - Gefahr des Ergotismus
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika und den vasokonstriktorisch wirkenden Mutterkornalkaloid-Derivaten Ergotamin, Dihydroergotamin und Metyhlergometrin werden Gefässkonstriktionen mit Durchblutungsstörungen und Ischämien vor allem der Extremitäten und der Zunge mit Schmerzen, Parästhesien und Nekrosen (Ergotismus) erwartet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol und Voriconazol und vasokonstriktorisch wirkenden Mutterkornalkaloiden ist vorsichtshalber kontraindiziert. Als alternatives Antimykotikum kann je nach Indikation Terbinafin, Amphotericin, Flucytosin oder Caspofungin erwogen werden. Auch Alternativen zum jeweiligen Mutterkornalkaloid-Derivat sind indikationsgerecht auszuwählen. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Azol-Antimykotika - Ritonavir (hoch dosiert)Der HIV-Protease-Hemmer Ritonavir kann CYP-Isoenzyme sowohl induzieren als auch hemmen. In verschiedenen Untersuchungen wurden entgegengesetzte Ergebnisse gefunden: Hohe Ritonavir-Dosen (zweimal täglich 400 mg) reduzierten unter Steady-state-Bedingungen die Bioverfügbarkeit von peroralem Voriconazol um durchschnittlich 82 %, niedrige Ritonavir -Dosen (zweimal täglich 100 mg) um durchschnittlich 39 %. In beiden Studienarmen wurde jeweils ein Proband mit erhöhten Voriconazol-Plasmakonzentrationen beobachtet. In einer anderen Studie erhöhte Ritonavir zweimal täglich 300 mg über 2 Tage die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Voriconazol auf durchschnittlich mehr als das Doppelte. Dieser Effekt beruht vermutlich auf einer Hemmung des Isoenzyms CYP3A4, das wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von Isacvuconazol bzw. Voriconazol hat. Die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol können durch hohe Dosen Ritonavir verringert werden.
Verminderte oder verstärkte Wirkungen von Isavuconazol bzw. Voriconazol möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit therapeutischen (hohen) Dosen von Ritonavir kann die Wirksamkeit von Voriconazol bzw. Isavuconazol stark beeinträchtigen oder es können verstärkte Wirkungen von Voriconazol auftreten. Bei niedrig dosiertem Ritonavir ist die Interaktion geringer ausgeprägt.
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol bzw. Isavuconazol mit hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. Auch die gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) ist zu vermeiden, es sei denn, sie ist durch eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung gerechtfertigt (siehe auch die Monographie HIV-Protease-Hemmer - Azol-Antimykotika).
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Reboxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Reboxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren dieses Isoenzyms eine erhöhte Bioverfügbarkeit erwartet wird. Ketoconazol (200 mg täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von beiden Enantiomeren von Reboxetin ca. um 58 % bzw. 43 %.
Verstärkte Wirkungen von Reboxetin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika, Azol-Antimykotika, Fluvoxamin oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren ist mit verstärkten Wirkungen von Reboxetin zu rechnen. Dabei können u.a. Blutdruckabfall, Mundtrockenheit, Obstipation, Schlaflosigkeit, vermehrte Schweisssekretion oder Blasenentleerungsstörungen auftreten.
Auf Grund der geringen therapeutischen Breite von Reboxetin ist eine verminderte Clearance bedenklich. Daher soll vorsichtshalber nicht gleichzeitig mit Reboxetin und den genannten Inhibitoren von CYP3A4 behandelt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sertindol - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Sertindol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Erhöhte Sertindol-Plasmakonzentrationen sind daher bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten. Allerdings wurden bei gesunden Probanden unter Erythromycin, Diltiazem und Verapamil nur geringfügige Erhöhungen der Sertindol-Plasmakonzentrationen von im Schnitt unter 25 % gemessen. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 (etwa 10 % der weissen Bevölkerung) könnten aber stärkere Anstiege auftreten, da hier bei Hemmung von CYP3A4 nicht vermehrt über CYP2D6 metabolisiert werden kann. In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Sertindol das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere Neuroleptika. Das Ausmass der QT-Zeit-Verlängerung ist dosisabhängig.
Verstärkte Wirkungen von Sertindol - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern sind verstärkte Wirkungen von Sertindol nicht auszuschliessen. Besonders gefährlich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, die ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand nach sich ziehen kann.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sertindol und CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Temsirolimus - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Temsirolimus/Sirolimus wird durch CYP3A4 katalysiert; CYP3A4-Hemmer können daher deren Vollblutkonzentrationen erhöhen. 400 mg Ketoconazol erhöhten die AUC von Temsirolimus im Schnitt 3,1-fach.
Verstärkte Wirkungen von Temsirolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika, HCV-Protease-Inhibitoren, Cobicistat, Conivaptan, Idelalisib, Telithromycin) kann die Bioverfügbarkeiten von Temsirolimus bzw. seinem aktiven Hauptmetaboliten Sirolimus erhöhen. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Ödeme und Infektionen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Temsirolimus und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden; therapeutische Alternativen sind vorzuziehen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Salmeterol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeSalmeterol wird umfassend durch CYP3A4 zu Alpha-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol, 400 mg/Tag über 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Salmeterol im Schnitt auf das 15-Fache.
Verstärkte kardiovaskuläre Nebenwirkungen von Salmeterol
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sind verstärkte unerwünschte Effekte von Salmeterol nicht auszuschliessen: Tachykardien und QT-Zeit-Verlängerungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Salmeterol und starken Inhibitoren von CYP3A4 (Atazanavir, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Boceprevir, Cobicistat, Indinavir, Saquinavir) wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Voriconazol - JohanniskrautJohanniskraut bewirkte initial eine Hemmung und anschliessend eine Induktion des Metabolismus von Voriconazol, vermutlich durch Induktion von CYP2C19 und CYP3A4: Johanniskrautextrakt, dreimal täglich 300 mg über 15 Tage, verringerte bei 16 gesunden Probanden nach vorübergehendem Anstieg um ca. 22 % die AUC einer Voriconazol-Einzeldosis von 400 mg um durchschnittlich 59 %. Weitere Daten liegen nicht vor.
Verminderte antimykotische Wirksamkeit
Die antimykotische Wirksamkeit von Voriconazol kann durch Johanniskraut abgeschwächt werden. Ein Therapieversagen ist nicht auszuschliessen.
Während der Behandlung mit Voriconazol ist Johanniskraut kontraindiziert, denn Voriconazol wird bei schweren, teils lebensbedrohlichen Mykosen eingesetzt.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Faktor-Xa-Inhibitoren - Azol-AntimykotikaDie genannten Azol-Antimykotika sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und des Efflux-Transporters P-Glycoprotein und hemmen so den oxidativen Metabolismus sowie die Elimination der Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban. Ketoconazol, 400 mg einmal täglich, erhöhte die mittlere AUC von Rivaroxaban im Schnitt auf das 2,6-Fache und von Apixaban im Schnitt auf das 2-Fache.
Verstärkte Wirkungen der Faktor-Xa-Inhibitoren - erhöhtes Blutungsrisiko
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Azol-Antimykotika können die Wirkungen der Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban verstärkt werden, so dass ein erhöhtes Blutungsrisiko zu befürchten ist.
Bei Patienten, die Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol oder Posaconazol systemisch erhalten, wird die Anwendung der Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban nicht empfohlen. Fluconazol hat eine geringere Wirkung auf den Metabolismus der Faktor-Xa-Inhibitoren und kommt als Alternative in Frage. Vorsicht ist aber geboten unter Rivaroxaban/Fluconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin erwartet: Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 60 mg Dapoxetin etwa auf das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Dapoxetin verstärken. Dazu gehören Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen, Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dapoxetin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Nur bei nachgewiesenen CYP2D6-Schnellmetabolisierern kann Dapoxetin in einer Dosis von maximal 30 mg eingenommen werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren eingesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Colchicin - Azol-AntimykotikaColchicin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Anwendung entsprechender Inhibitoren eine Hemmung der Elimination zu erwarten ist. In einer Studie erhöhte Ketoconazol die Bioverfügbarkeit von Colchcin um mehr als 25 %.
Gefahr einer Colchicin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann schwere Colchicin-Intoxikationssymptome wie Enteritis mit Erbrechen und schwerer Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie, Rhabdomyolyse und Blutbildschäden hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Colchicin und Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Mefloquin - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen den oxidativen Metabolismus von Mefloquin durch CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Mefloquin um durchschnittlich 79 %.
Verstärkte Wirkungen von Mefloquin / QT-Zeit-Verlängerung
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Wirkungen von Mefloquin verstärken und u. a. die QTc-Zeit verlängern. Bei Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt das Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten.
Azol-Antimykotika dürfen während einer Mefloquin-Behandlung bzw. innerhalb von 15 Wochen nach der letzten Mefloquin-Dosis nicht systemisch angewandt werden (die Eliminationshalbwertszeit von Mefloquin beträgt im Durchschnitt etwa 3 Wochen).
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clopidogrel - Enzyminhibitoren (CYP2C19)Clopidogrel ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit, ein Thiolderivat, entsteht durch Oxidation und nachfolgende Hydrolyse. Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet mit Beteiligung mehrerer anderer CYP-Enzyme einschliesslich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Inhibitoren kann daher die Plasmakonzentrationen des aktiven Clopidogrel-Metaboliten vermindern. Carbamazepin und Efavirenz können CYP2C19 sowohl induzieren als auch hemmen; wie sich dies bei gleichzeitiger Behandlung mit Clopidogrel klinisch auswirkt, ist unklar.
Verminderte kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Inhibitoren (Carbamazepin, Etravirin, Fluconazol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Isoniazid, Moclobemid, Modafinil, Oxcarbazepin, Voriconazol, evtl. Efavirenz) kann möglicherweise die antiaggregatorische bzw. die kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel vermindern. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist unklar.
Die genannten CYP2C19-Inhibitoren sollen während einer Behandlung mit Clopidogrel vorsichtshalber nicht angewandt werden. Als Alternativen zu Clopidogrel kommen Ticagrelor oder Prasugrel in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ticagrelor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ticagrelor wird durch CYP3A4 katalysiert. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ticagrelor im Schnitt auf das 7,3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten wurde um ca. 56 % reduziert.
Verstärkte Wirkungen von Ticagrelor
Starke CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) können die Wirkungen von Ticagrelor vermehren und verstärken (Blutungen, gastrointestinale Störungen, Dyspnoe, bradykarde Herzrhythmusstörungen).
Die gleichzeitige Behandlung mit Ticagrelor und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lurasidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Lurasidon wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit entsprechenden Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Ketoconazol (400 mg/Tag über 5 Tage) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon im Schnitt auf das 9,3-Fache und die seines aktiven Metaboliten (ID-14283) auf das 6-Fache. Posaconazol (300 mg zweimal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon (20 mg) in normalgewichtigen und adipösen Probanden im Schnitt um das 6,2- bzw. das 4,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lurasidon
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Lurasidon verstärken. Vor allem unerwünschte zentrale, extrapyramidale Symptome und kardiovaskuläre Wirkungen, besonders Herzrhythmusstörungen sind zu befürchten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lurasidon und den genannten, starken Inhibitoren von CYP3A4 ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lomitapid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lomitapid (60 mg) um etwa das 27-Fache. Mittelstarke CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid um das Vier- bis Zehnfache. In den klinischen Prüfungen entwickelte ein Patient mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie innerhalb weniger Tage nach Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Clarithromycin eine deutlich erhöhte Aminotransferase-Aktivität.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mittelstarken Hemmern von CYP3A4 (Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Posaconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer, die Calciumkanalblocker Diltiazem und Verapamil, das Antiarrhythmikum Dronedaron) kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lomitapid und mittelstarken oder starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer nicht vermeidbar ist, soll die Einnahme von Lomitapid solange unterbrochen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Riociguat - Multi-Pathway-InhibitorenKetoconazol, 400 mg einmal täglich, ein starker CYP3A4-, P-Glycoprotein- und BCRP-Hemmer, erhöhte die mittlere Bioverfügbarkeit von Riociguat um ca. 150 % (Spanne bis zu 370 %); die terminale Halbwertszeit verlängerte sich von durchschnittlich 7,3 auf 9,2 Stunden. In einer Studie an HIV-Patienten erhöhte die gleichzeitige Behandlung von HAART-Kombinationen die mittlere AUC von Riociguat auf bis zu etwa 160 % und die mittlere Cmax um ca. 20 %.
Verstärkte Wirkungen von Riociguat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneistoffen, die mehrere Abbau- und Effluxtransportwege hemmen (Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Hemmer), kann die Wirkungen von Riociguat verstärken.
Zu Beginn der Behandlung mit Riociguat bei Patienten, die eine Therapie mit stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren erhalten, soll zuvor eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Eine Anfangsdosis von 0,5 mg 3 mal täglich von Riociguat wird empfohlen, um das Risiko einer Hypotonie zu verringern. Bei Patienten, die mit Riociguat-Dosen von 1,0 mg oder mehr behandelt werden, soll eine Dosisverringerung in Betracht gezogen werden, wenn der Patient Symptome einer Hypotonie entwickelt. Bei Patienten, die stabile Dosen von Riociguat erhalten, wird die Einleitung der Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP-Proteine und P-Gp/BCRP nicht empfohlen, da keine Dosisempfehlung gegeben werden kann. Alternative Behandlungsmethoden sollen in Betracht gezogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Paritaprevir - Azol-AntimykotikaParitaprevir ist ein CYP3A4-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren, wie Azol-Antimykotika, gehemmt wird.
Verstärkte Wirkungen von Paritaprevir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika werden verstärkte Wirkungen von Paritaprevir befürchtet, wie z.B. ein Bilirubin-Anstieg.
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sildenafil (pulmonale Hypertonie) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeSildenafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym stark hemmen, erhöhte Sildenafil-Plasmakonzentrationen zu erwarten. Der HIV-Protease-Hemmer Ritonavir, zweimal täglich 500 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Einzeldosis von Sildenafil im Schnitt auf das 11-Fache. Nach 24 Stunden betrugen die Sildenafil-Plasmakonzentrationen immer noch etwa 200 ng/ml im Unterschied zu etwa 5 ng/ml nach alleiniger Gabe von Sildenafil.
Verstärkte Wirkungen von Sildenafil - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) erhöht die Bioverfügbarkeit von Sildenafil stark. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen, vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen, ist während der gleichzeitigen Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu rechnen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und Sildenafil (pulmonale Hypertonie) ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Felodipin - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika sind starke Inhibitoren von CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Felodipin katalysiert. Itraconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Felodipin um das 6-Fache. Sowohl Felodipin als auch Itraconazol können negativ inotrop wirken.
Deutlich verstärkte Wirkungen von Felodipin (Blutdruckabfall)
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Wirkungen des Calciumantagonisten Felodipin deutlich verstärken. Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen sowie Knöchelödeme und Flush können verstärkt auftreten. Ausserdem können verstärkte negativ inotrope Wirkungen und Herzinsuffizienz auftreten.
Die gleichzeitige Anwendung von Felodipin und Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen. Alternative Antihypertensiva oder Antimykotika sind vorzuziehen. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 12,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Starke CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich erheblich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen, hauptsächlich abdominale Schmerzen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Naloxegol und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ulipristal - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ulipristalacetat wird durch starke bzw. mässige CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Erythromycin, 500 mg zweimal täglich für 9 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ulipristalacetat bei gesunden Probandinnen um das 2,9-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 1,5-fache, während seine maximale Plasmakonzentration sank. Ketoconazol (400 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9-Fache. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 2,4-Fache während die maximale Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten sank.
Veränderte Wirkungen von Ulipristal möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen von Ulipristal möglicherweise verändern.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern und Ulipristal wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Voriconazol - RifampicinRifampicin ist ein starker Induktor von CYP3A4 und hat in 2 Fällen die Voriconazol-Plasmakonzentrationen um mehr als 90 % gesenkt und war in zwei klinischen Studien mit niedrigen Voriconazol-Konzentrationen assoziiert. Nach Herstellerangaben wurde die AUC von Voriconazol bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin im Schittt um 96 % herabgesetzt.
Voriconazol-Wirksamkeit beeinträchtigt
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin kann die antimykotische Wirksamkeit von Voriconazol stark beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin und Voriconazol ist kontraindiziert, da die Verminderung der Voriconazol-Plasmakonzentrationen nicht durch Dosiserhöhungen kompensiert werden kann.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Amiodaron - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Amiodaron wird hauptsächlich über CYP3A4 sowie über CYP2C8 metabolisiert, so dass CYP3A4-Hemmer den oxidativen Metabolismus von Amiodaron hemmen können.
Verstärkte Wirkungen von Amiodaron möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer (Boceprevir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol) kann die Wirkungen von Amiodaron verstärken und so möglicherweise Bradykardien, kardiale Reizleitungsstörungen und Tachykardien hervorrufen. Torsade de pointes sind möglich.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron und CYP3A4-Hemmern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Avanafil - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer Phosphodiesterase-5-Hemmer Avanafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Bei gleichzeitiger Therapie mit CYP3A4-Hemmern ist eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Avanafil zu erwarten. Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte bei einer Einzeldosis die AUC von Avanafil, 50 mg, um das 14-Fache und verlängerte die Halbwertszeit auf 9 Stunden. Ritonavir, 600 mg zweimal täglich, erhöhte bei einer Einzeldosis die AUC von Avanafil, 50 mg, um das 13-Fache und verlängerte die Halbwertszeit auf 9 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Avanafil - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Avanafil erheblich verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen sowie Sehstörungen und schmerzhaften Dauererektionen ist zu rechnen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Avanafil und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vardenafil - Azol-AntimykotikaDer Phosphodiesterase-5-Hemmer Vardenafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt, welches von Azol-Antimykotika gehemmt wird. Ketoconazol erhöhte die AUC von Vardenafil im Schnitt um das 10-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Vardenafil - Blutdruckabfall
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika können die Wirkungen von Vardenafil erheblich verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen sowie Sehstörungen und schmerzhaften Dauererektionen ist zu rechnen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vardenafil und Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Behandlung mit Vardenafil und Ketoconazol bzw. Itraconazol bei Männern über 75 Jahre ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lercanidipin, Nisoldipin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Lercanidipin bzw. Nisoldipin wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol erhöhte die AUC von Lercanidipin im Schnitt auf das 15-Fache und die AUC von Nisoldipin um mehr als das 20-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin verstärken (Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen, verstärkte Knöchelödeme, Flush).
Die gleichzeitige Behandlung mit Lercanidipin bzw. Nisoldipin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Rupatadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Rupatadin wird durch CYP3A4 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren steigen deren Plasmakonzentrationen und damit das Risiko von unerwünschten Effekten. Ketoconazol erhöhte die systemische Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 20 mg Rupatadin peroral um ca. das 10-Fache; ein Effekt auf das QT-Intervall oder vermehrte unerwünschte Wirkungen wurden dabei nicht festgestellt.
Verstärkte Wirkungen von Rupatadin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Rupatadin möglicherweise verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rupatadin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden; das Ausweichen auf alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin ist ratsam.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Alfuzosin - QT-verlängernde Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeAlfuzosin ist einerseits ein Substrat von CYP3A4 und zudem mit einem Risiko für Torsade de pointes assoziiert. Starke CYP3A4-Hemmer welche die QT-Zeit verlängern können, können die Plasmakonzentration von Alfuzosin erhöhen und die proarrhythmogenen Wirkungen potenzieren. Ketoconazol (200–400 mg/Tag während mehrerer Tage) führte zu einer Erhöhung der AUC um ca. das 2,5–3,0-fache.
Erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen von Alfuzosin (Blutdruckabfall, Torsade de pointes)
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP 3A4-Inhibitoren, welche die QT-Zeit verlängern können, kann die Wirkungen von Alfuzosin verstärken; starke Blutdruckabfälle und Torsade de pointes sind nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung von Alfuzosin und starken CYP3A4-Hemmern welche die QT-Zeit verlängern können wird nicht empfohlen; Alfuzosin soll vorübergehend abgesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cariprazin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Cariprazin. Ketoconazol rief bei gleichzeitiger Behandlung über 4 Tage einen Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin auf ca. das Zweifache hervor. Auf Grund der langen Halbwertzeit der aktiven Cariprazin-Metaboliten (ca. 1 Woche) ist bei einer längeren gleichzeitigen Behandlung ein weiterer Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Cariprazin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Cariprazin verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern und Cariprazin ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Efavirenz (Fixkombinationspräparat) - VoriconazolVermutlich induziert Efavirenz den oxidativen Metabolismus von Voriconazol durch CYP3A4, während der Metabolismus von Efavirenz durch Voriconazol gehemmt wird (CYP2B6). Efavirenz, 400 mg peroral einmal täglich, verminderte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Voriconazol, 200 mg peroral alle 12 Stunden, um durchschnittlich 77 %, während sich die Bioverfügbarkeit von Efavirenz um durchschnittlich 44 % erhöhte. Die interindividuellen Unterschiede sind gross.
Verstärkte Wirkungen von Efavirenz / verminderte Wirksamkeit von Voriconazol
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Efavirenz und Voriconazol können die Wirkungen von Efavirenz verstärkt und die Wirksamkeit von Voriconazol beeinträchtigt sein.
Efavirenz in Fixkombinationspräparaten darf nicht gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, da die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden kann.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Palbociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigePalbociclib ist ein Substrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen. Mehrere 200-mg-Dosen Itraconazol erhöhten die Gesamtexposition einer 125-mg-Einzeldosis von Palbociclib um etwa 87%.
Verstärkte Wirkungen von Palbociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen und starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Palbociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Palbociclib und mässigen sowie starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tamsulosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeTamsulosin ist ein Substrat von CYP3A4. Ketoconazol (400 mg), ein starker Inhibitor von CYP3A4, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tamsulosin um etwa das 2,8-fache. Eine kleine Studie an gesunden Freiwilligen zeigte jedoch keine signifikanten orthostatischen Effekte.
Verstärkte Wirkungen von Tamsulosin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Tamsulosin nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung von Tamusulosin mit starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Silodosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeSilodosin ist ein Sustrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen. Ketoconazol (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Silodosin im Mittel auf das 3,1-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Silodosin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Silodosin nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Silodosin und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-verlängernde Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeEntrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, starke und mässige Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen. Die genannten CYP3A-Inhibitoren wurden im Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes und unerwünschte Wirkungen von Entrectinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, sowie UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A4-Inhibitoren ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vitamin-K-Antagonisten - Azol-AntimykotikaDie betreffenden Azol-Antimykotika hemmen CYP2C9 und CYP3A4 und dadurch den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten, die überwiegend durch CYP2C9, zum Teil auch durch CYP3A4 metabolisiert werden. In einer Studie an 7 Patienten unter Warfarin-Therapie verlängerte Fluconazol, 100 mg/d für 7 Tage, die Thromboplastinzeit um durchschnittlich 38 %. Posaconazol hemmt nur CYP3A4, aber nicht CYP2C9; daher wird für Posaconazol keine Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten erwartet; Daten liegen nicht vor. Isavuconazol (200 mg) hatte in einer klinischen Studie mit 20 Probanden keinen klinisch relevanten Effekt auf die Bioverfügbarkeit Warfarin (20 mg, ca. plus 11 %) oder die International Normalized Ratio (INR) (minus 4 %).
Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr
Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann unmittelbar nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol) verstärkt werden, Blutungskomplikationen können auftreten.
Wenn während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten die betreffenden Azol-Antimykotika gegeben werden sollen, müssen die Gerinnungsparameter (INR) bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig überwacht werden. Eventuell ist eine Reduktion der Antikoagulantien-Dosis erforderlich. Für Warfarin wurde bei gleichzeitiger Therapie mit Fluconazol eine Dosisreduktion auf die Hälfte empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen mit CYP3A4 das Isoenzym, das am oxidativen Metabolismus von Ciclosporin bzw. Tacrolimus massgeblich beteiligt ist. Posaconazol erhöhte die AUC von Tacrolimus durchschnittlich auf das 4,6-Fache, bei grossen interindividuellen Unterschieden. Isavuconazol erhöhte die Ciclosporin-AUC nur geringfügig (plus 29 %), die Tacrolimus-AUC aber im Schnitt um 125 %. Bei bukkaler Anwendung von Miconazol muss ebenfalls mit einer Interaktion gerechnet werden, weil dabei auch eine relevante Enzymhemmung auftreten kann.
Verstärkte Toxizität der Immunsuppressiva - Einschränkung der Nierenfunktion
Azol-Antimykotika (Isavuconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) können die Wirkungen von Ciclosporin und Tacrolimus innerhalb einiger Tage verstärken. Die jeweiligen unerwünschten Wirkungen der Immunsuppressiva können vermehrt und verstärkt auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität sowie zu Blutdruckanstieg, Hyperglykämie und Erbrechen kommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (inklusive Ketoconazol beim Cushing-Syndrom und bukkaler Anwendung von Miconazol) unerlässlich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva und ggf. die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Immunsuppressiva ist nach Bedarf zu reduzieren. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Posaconazol wird eine Verminderung der Ciclosporin-Dosis auf etwa drei Viertel und der Tacrolimus-Dosis auf etwa ein Drittel empfohlen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol wird eine Verminderung der Ciclosporin-Dosis auf etwa die Hälfte und der Tacrolimus-Dosis auf etwa ein Drittel empfohlen. Bei Haut- und Nagelmykosen kommt als alternatives Antimykotikum Terbinafin in Frage. Beim Absetzen der Azol-Antimykotika müssen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin bzw. Tacrolimus wieder sorgfältig überwacht und die Dosierungen ggf. wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
HIV-Protease-Inhibitoren - Azol-AntimykotikaBeide Arzneistoffgruppen hemmen Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme, vor allem CYP3A4 und CYP2C19. Weitere Mechanismen könnten eine Rolle spielen. Posaconazol-Suspension (400 mg zweimal täglich) erhöhte die AUC von Atazanavir (300 mg täglich für 7 Tage) bei gesunden Probanden um ca. das 3,7-Fache (1,2- bis 26-fach). Die gleichzeitige Behandlung mit Posaconazol und Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die AUC von Atazanavir um ca. das 2,5-Fache (0,9- bis 4,1-fach). Die gleichzeitige Behandlung mit Fosamprenavir erhöhte die AUC von Ketoconazol (200 mg einmal täglich über 4 Tage) im Schnitt auf das 2,7-Fache; die AUC von Amprenavir blieb dabei unverändert.
Veränderte Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Inhibitoren bzw. der Azol-Antimykotika möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Hemmer erhöhen; in Einzelfällen werden die Wirkungen des HIV-Protease-Hemmers dadurch verstärkt. Die gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir bzw. Fosamprenavir kann ausserdem die Plasmakonzentrationen von Itraconazol und Ketoconazol erhöhen. Auch verminderte Plasmakonzentrationen der Azol-Antimykotika können vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern und Azol-Antimykotika sollen die angepassten Dosierungen entsprechend der jeweiligen Fachinformationen gewählt werden. Dennoch sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte oder verminderte Wirkungen beobachtet werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - NevirapinWahrscheinlich induziert Nevirapin den oxidativen Metabolismus von Itraconazol durch CYP3A4. Möglicherweise mindert es auch die Absorption durch Induktion des Transportproteins P-Glycoprotein. In einer Studie an 12 gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Behandlung mit Nevirapin, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, die Bioverfügbarkeit von Itraconazol (200 mg täglich über 7 Tage ) im Schnitt um 61 %.
Verminderte Wirksamkeit der Azol-Antimykotika möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Nevirapin kann die Bioverfügbarkeiten von Itraconazol und möglicherweise auch von Voriconazol verringern.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Nevirapin erforderlich, sollen Itraconazol und eventuell Voriconazol nach Bedarf höher dosiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vinca-Alkaloide - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika können den oxidativen Metabolismus von Vincristin und möglicherweise weiteren Vinca-Alkaloiden durch CYP3A4 hemmen. Itraconazol und Posaconazol sind ausserdem Inhibitoren des Transportproteins P-Glycoprotein, das den Efflux von Vincristin bewerkstelligt, so dass dies als weiterer Interaktionsmechanismus in Frage kommt. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Vinflunin-Plasmakonzentrationen im Schnitt um 30 % und die seines aktiven Metaboliten DVFL um 50 %. Darüber hinaus ist die Interaktion durch Fallberichte, vor allem mit Vincristin und verschiedenen Azol-Antimykotika, beschrieben.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) bzw. Ketoconazol kann nach einigen Tagen die Toxizität von Vinca-Alkaloiden verstärken: Periphere Neuropathien, Parästhesien, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg und Hyponatriämie wurden beobachtet.
Von der gleichzeitigen Behandlung mit Azol-Antimykotika und Vinca-Alkaloiden wird in der Regel abgeraten. Falls im Einzelfall der Nutzen grösser eingeschätzt wird als die Risiken, soll die Dosierung des Vinca-Alkaloids verringert und der Patient besonders sorgfältig überwacht werden. Enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen können auch nach bukkaler Applikation von Miconazol auftreten; bei vaginaler Anwendung von Miconazol muss ebenfalls mit einer Wechselwirkung gerechnet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Die Phosphodiesterase-5-Hemmer werden hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer zu erwarten. Ketoconazol, 200 mg täglich, erhöhte die AUC einer 10-mg-Tadalafil-Einzeldosis auf das Doppelte und die cmax um ca. 15 %; Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis um ca. das 4-Fache. Ritonavir, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis auf ca. das Doppelte bei unveränderter cmax. Ritonavir, zweimal täglich 500 mg oder 600 mg, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis um ca. 32 % und verminderte die cmax um ca. 30 %. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Enzyminhibitoren keine Rolle; hingegen können enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen auch bei bukkaler Anwendung von Miconazol auftreten.
Verstärkte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer - Gefahr von Blutdruckabfällen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika oder bestimmten Makrolid-Antibiotika waren die Bioverfügbarkeiten von Sildenafil und Tadalafil stark erhöht. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer, vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen sowie Sehstörungen und schmerzhaften Dauererektionen, ist während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu rechnen.
Die Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil und Tadalafil sollen während einer Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren nur mit Vorsicht und in der niedrigst möglichen Dosis angewandt werden. Sildenafil (erektile Dysfunktion): während einer Behandlung mit Ritonavir möglichst nicht einsetzen, in jedem Fall darf die maximale Sildenafil-Dosis 25 mg innerhalb 48 h nicht überschreiten; während einer Behandlung mit anderen CYP3A4-Inhibitoren in Einzeldosen von maximal 25 mg anwenden. Die Interaktion ist auch nach bukkaler Applikation von Miconazol zu erwarten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDie CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind. Eine Einzeldosis von Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Imatinib um durchschnittlich 40 %. Die Bioverfügbarkeit von Erlotinib stieg unter Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, um ca. 86 %. Die Bioverfügbarkeit von Sunitinib (zusammen mit seinem primären Metaboliten) stieg unter Ketoconazol um durchschnittlich 51 %. Bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, die Bioverfügbarkeit von Lapatinib, 100 mg täglich, um ungefähr das 3,6-Fache. Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 150 mg Crizotinib auf das 3,2-Fache. Ketoconazol, einmal täglich 400 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ca. 66 %. Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib stieg unter Itraconazol im Mittel um 80 %. Die Bioverfügbarkeit von Cobimetinib stieg unter Itraconazol ungefähr auf das 7-Fache. Ketoconazol erhöhte die AUC von Nilotinib bei gesunden Probanden auf ca. das Dreifache. Bei gesunden Probanden erhöhte Posaconazol die Bioverfügbarkeit von Encorafenib um ca. 68 %. Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Axitinib auf das 2-Fache und von Midostaurin auf das 10-Fache. Diltiazem und Posaconazol erhöhten die AUC von Encorafenib ca. um das 2- bzw. 3-Fache. Itraconazol, 200 mg für 5 Tage, erhöhte die AUC von Lorlatinib im Schnitt um 42 %. Itraconazol, 200 mg für 7 Tage, erhöhte die AUC von Larotrectinib um ca. das 4,3-Fache.
Verstärkte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Enzyminhibitoren (z. B. Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Inhibitoren) kann die Wirkungen von Proteinkinase-Inhibitoren verstärken, die überwiegend durch CYP3A4 abgebaut werden. Vor allem ist zu beachten, dass das Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen und damit einhergehend von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) erhöht wird. Weitere häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen, bei Imatinib und Nilotinib zusätzlich Blutbildschäden (Thrombopenie, Neutropenie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Hemmern und starken CYP3A4-Hemmern unumgänglich, sollen die Patienten auf verstärkte unerwünschte Wirkungen beobachtet werden; Dosisreduktionen oder ein Unterbrechen der Behandlung können erforderlich sein. Alternative Arzneimittel, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen, sollen bevorzugt werden. Für Axitinib wird eine Verringerung der Dosis auf ungefähr die Hälfte empfohlen, die Startdosis soll von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden. Für Brigatinib soll die Dosis um ca. 50 % (von 180 mg auf 90 mg bzw. von 90 mg auf 60 mg) verringert werden. Der Hersteller gibt für Diltiazem an, dass keine Dosisanpassung von Brigatinib nötig ist. Für Dasatinib wird eine Dosisreduktion auf 40 bzw. 20 mg empfohlen für Patienten, die 140 bzw. 100 oder 70 mg einnehmen. Bei Patienten, die 40 oder 60 mg Dasatinib einnehmen, sollte eine Unterbrechung der Dosierung erwogen werden. Für Lorlatinib sollte die Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich auf einmal täglich 75 mg verringert werden. Für Pazopanib wird eine Reduktion der Dosis auf 400 mg einmal täglich empfohlen. Für Ponatinib wird eine Verringerung der Tagesdosis auf 30 mg empfohlen. Für Sunitinib soll die Dosis unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei gastrointestinalen Stromatumoren und metastasierten Nierenzellkarzinomen oder 25 mg pro Tag bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Endothelin-Antagonisten - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Hemmung von CYP3A4: Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bosentan, 125 mg zweimal täglich, ca. um das 3,7-Fache. Lopinavir/Ritonavir, 400/100 mg zweimal täglich, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan, 125 mg zweimal täglich, initial ca. um das 48-Fache und im steady-state ca. um das 5-Fache. Ketoconazol, 200 mg täglich über 6 Tage, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan, zweimal täglich 62,5 mg über 6 Tage, ungefähr auf das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Einzeldosis von Macitentan auf etwa das Doppelte; die AUC seines aktiven Metaboliten wurde um ca. 26 % reduziert. Ambrisentan wird nur in geringem Ausmass über CYP3A4 verstoffwechselt.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan bzw. Macitentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan bzw. Macitentan erwartet. Diese können mit erhöhten Leberenzymen, Kopfschmerzen und ausgeprägter Hypotonie verbunden sein.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan bzw. Macitentan und den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine sorgfältige Überwachung der Patienten auf verstärkte Wirkungen dieser Endothelin-Antagonisten. Für Ambrisentan werden keine Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern erwartet, so dass dieses als alternativer Endothelin-Antagonist in Frage kommt. Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und sowohl einem starken CYP3A4-Inhibitor als auch einem CYP2C9-Inhibitor wird nicht empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Buspiron - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Buspiron durch CYP3A4 wird gehemmt. Wegen des hohen First-Pass-Effektes von Buspiron - die systemische Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 4 % - kann die Bioverfügbarkeit auf ein Vielfaches ansteigen. Die Wirkungen von CYP3A4-Inhibitoren auf die aktiven Metaboliten von Buspiron (6-Hydroxybuspiron, 1-Pyrimidinylpiperazin) sind nicht untersucht. Erythromycin, 1,5 g täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Einzeldosis Buspiron bei Probanden um das bis zu 6-Fache. Itraconazol erhöhte die AUC von Buspiron im Schnitt um das 19-Fache. Verapamil erhöhte die AUC von Buspiron ca. 3,4-fach.
Verstärkte Wirkungen von Buspiron
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol (bukkal), Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) können verstärkte Wirkungen von Buspiron wie Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit und Benommenheit auftreten; aber auch seltene unerwünschte Effekte von Buspiron können häufiger oder verstärkt vorkommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor erforderlich, soll die Buspiron-Therapie mit einer niedrigen Dosis (z. B. 2,5 mg) begonnen und die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Buspiron-Wirkungen überwacht werden. Alternative Anxiolytika, die nicht über CYP3A4 abgebaut werden, wie die Benzodiazepine Oxazepam oder Lorazepam, können als Alternative zu Buspiron erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Opioide - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus der betroffenen Opioide. Mehrere Studien ergaben auf ein Mehrfaches erhöhte Biovefügbarkeiten bzw. erhöhte Plasmakonzentrationen der Opioide; nicht in jedem Fall war dies mit verstärkten Wirkungen verbunden. Voriconazol erhöhte die AUC von Oxycodon im Schnitt um das 3,6-Fache. Miconazol, bukkal, erhöhte die AUC von Oxycodon im Schnitt um 63 %. Itraconazol, 200 mg, erhöhte die AUC von Oxycodon im Schnitt um 51 %. Voriconazol, 400 mg, erhöhte die AUC von Tilidin im Schnitt um das 20-Fache. Itraconazol, 200 mg, erhöhte die AUC von Morphin im Schnitt um ca. 29 %. Voriconazol, 200 mg zweimal täglich, und Fluconazol, 400 mg, verringerten die Clearance von Fentanyl im Schnitt um 23 bzw. 16 %. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Fentanyl im Schnitt um 33 %. Ketoconazol zeigte keine klinisch relevante Erhöhung der Bioverfügbarkeit von transdermalem Buprenorphin.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Opioide
Azol-Antimykotika können die Wirkungen von Opioiden verstärken, die oxidativ durch CYP3A4 metabolisiert werden (Buprenorphin, Fentanyl, Oxycodon, Piritramid, Sufentanil, Tilidin, Tramadol). Unerwünschte Wirkungen von Opioiden sind z.B. Atemdepression, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Miosis, Blasenentleerungsstörung, Gallenkolik, Hypotonie, Bradykardie, Muskelrigidität und Juckreiz. Mehrere Einzelfälle von schwerer Atemdepression und anderen toxischen Effekten wurden berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders sorgfältig auf verstärkte Wirkungen der Opioide geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen können klinisch relevante Interaktionen durch bukkal angewandtes Miconazol nicht ausgeschlossen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Glukokortikoide (inhalativ/nasal) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDie betroffenen Glukokortikoide werden durch CYP3A4 metabolisiert. In mehreren Fällen wurden Symptome eines Cushing-Syndroms sowie verminderte Cortisol-Plasmakonzentrationen bzw. Nebennierenrinden-Suppression berichtet. Fluticason hat von den inhalativen Glukokortikoiden die stärkste inhibitorische Wirkung auf die hypothalamisch-hypophysäre Achse. Viele Fallberichte weisen auf eine Wechselwirkung von Ritonavir mit Fluticason hin, einige auch mit Budesonid. In einer Studie wiesen 5 von 19 Patienten (26 %), die gleichzeitig mit Fluticason und Ritonavir behandelt wurden, Laborwerte einer adrenalen Suppression auf. Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus; dennoch können systemische Wirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor kann ein inhalativ oder nasal angewandtes Glukokortikoid (Beclometason, Budesonid, Ciclesonid, Dexamethason, Flunisolid, Fluticason, Mometason, Triamcinolon) verstärkt systemische Effekte entfalten. Bei Daueranwendung über längere Zeit, manchmal aber auch schon nach wenigen Wochen, können Symptome des Cushing-Syndroms auftreten (z. B. Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie).
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und inhalativen Glukokortikoiden wird nicht empfohlen. Ist die Behandlung mit einem inhalativen Glukokortikoid unerlässlich, kann eventuell Beclometason eingesetzt werden, das in geringerem Ausmass interagiert. Die inhalativen Glukokortikoide sollen in der niedrigst wirksamen Dosis über möglichst kurze Zeit angewandt werden; besonders bei länger dauernder Behandlung ist auf systemische Kortikoid-Effekte zu achten. Die Glukokortikoide dürfen nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz droht; die Dosierung ist schrittweise zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trazodon - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Trazodon ist ein Substrat von CYP3A4; CYP3A4-Inhibitoren beeinträchtigen daher seinen oxidativen Metabolismus und hemmen seine Elimination.
Verstärkte Wirkungen von Trazodon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer kann die unerwünschten Wirkungen von Trazodon verstärken: Benommenheit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und Blutdruckabfall wurden berichet.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Trazodon und CYP3A4-Hemmern nicht vermieden werden kann, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Effekte von Trazodon beobachtet werden; bei Bedarf ist die Dosierung von Trazodon zu verringern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aripiprazol, Brexpiprazol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Aripiprazol bzw. Brexpiprazol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren erhöhte Aripiprazol- bzw. Brexpiprazol-Plasmakonzentrationen auftreten können. Bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol im Schnitt um 63 %; die AUC von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, stieg im Mittel um 77 %. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC einer 2-mg-Einzeldosis Brexpiprazol im Schnitt um 97 %.
Verstärkte Wirkungen der Neuroleptika möglich
Starke Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können die unerwünschten Wirkungen der beiden Neuroleptika vermehren bzw. verstärken. Als Überdosierungssymptome von Aripiprazol sind Lethargie, Blutdruckanstieg, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bewusstseinsstörungen und extrapyramidal-motorische Symptome beschrieben. Für Brexpiprazol sind keine konkreten Überdosierungssymptome beschrieben.
Die Dosierungen von Aripiprazol bzw. Brexpiprazol sind bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor auf etwa die Hälfte zu verringern. Brexpiprazol: Bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern, die sowohl CYP3A4- als auch CYP2D6- Hemmer erhalten, und langsamen CYP2D6-Metabolisierern, die starke CYP3A4-Hemmer erhalten, wird ein etwa 4-5-facher Anstieg der Brexpiprazol-Plasmakonzentrationen erwartet; in diesen Fällen soll die Dosierung von Brexpiprazol auf ein Viertel der empfohlenen Dosis reduziert werden. Aripiprazol-Depot-Injektionssuspension: für Patienten die gleichzeitig starke CYP-Hemmer für länger als 14 Tage erhalten, gilt bei einer Einzeldosis von 400 mg eine Reduktion auf 300 mg, wenn sie entweder einen CYP2D6-Hemmer oder einen CYP3A4-Hemmer erhalten und eine Reduktion auf 200 mg, wenn sie sowohl einen CYP2D6- als auch einen CYP3A4-Hemmer erhalten; bei einer Einzeldosis von 300 mg eine Reduktion auf 200 mg, wenn sie entweder einen CYP2D6-Hemmer oder einen CYP3A4-Hemmer erhalten und eine Reduktion auf 160 mg, wenn sie sowohl einen CYP2D6- als auch einen CYP3A4-Hemmer erhalten. Nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors ist die jeweilige Dosierung wieder anzuheben.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Solifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDie genannten Arzneistoffe hemmen das Cytochrom-P-450-Isoenzym CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Solifenacin katalysiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol (200 mg/Tag) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Solifenacin auf das Doppelte; 400 mg/Tag um das Dreifache.
Verstärkte anticholinerge Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Solifenacin zu erwarten. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Erregung, Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie und Miktionsstörungen können häufiger und stärker auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Solifenacin und einem starken CYP3A4-Inhibitor ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (<= 30 ml/min) oder mässig eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert. Bei den übrigen Patienten beträgt bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor die Höchstdosis von Solifenacin 5 mg täglich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Irinotecan - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen den oxidativen Metabolismus von Irinotecan durch CYP3A4 in inaktive Metaboliten, dadurch kann vermehrt Irinotecan über eine Carboxylesterase in die aktive Form überführt werden. Die Gluconidierung dieses aktiven Metaboliten durch UGT1A1 kann durch Ketoconazol ebenfalls gehemmt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol, 200 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit des zytotoxisch aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) im Schnitt um 109 %. Zu einer möglichen Interaktion zwischen Irinotecan und anderen CYP3A4-hemmenden Azol-Antimykotika liegen keine Daten vor.
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Irinotecan möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol kann die zum Teil schweren unerwünschten Wirkungen von Irinotecan (Diarrhoe, Blutbildschäden) verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Irinotecan und Azol-Antimykotika soll möglichst vermieden werden. Anderenfalls soll sie nur nach sorgfältigster Nutzen/Risiko-Abschätzung sowie unter engmaschiger Überwachung und Bereitschaft zur Verminderung der Dosierung von Irinotecan erfolgen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Telithromycin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Telithromycin wird durch CYP3A4 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren dieses Enzyms wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Telithromycin gemessen. In einer Studie mit niereninsuffizienten Patienten erhöhte Ketoconazol, 400 mg täglich für 5 Tage, die Bioverfügbarkeit von Telithromycin, 800 mg täglich für 5 Tage, im Schnitt um das 2,7-Fache im Vergleich zu jungen gesunden Erwachsenen. Unter diesen Umständen ist das Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade de pointes erhöht, die dosisabhängig in seltenen Einzelfällen durch Telithromycin hervorgerufen werden können.
Verstärkte Wirkungen von Telithromycin möglich - Gefahr von Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Cobicistat, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazol) wird ein erhöhtes Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen durch Telithromycin erwartet. Bei Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt das Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist die gleichzeitige Behandlung mit Telithromycin und starken CYP-3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Bei Patienten mit normaler oder nur mässig eingeschränkter Nierenfunktion sind bei dieser Kombinaton keine Massnahmen erforderlich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen konzentrationsabhängig CYP3A4, das den Abbau mehrerer Benzodiazepine katalysiert. Der hemmende Effekt von Fluconazol auf CYP3A4 ist schwächer ausgeprägt als bei den übrigen Azol-Antimykotika. Itraconazol, 200 mg täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Brotizolam auf das 2,4-Fache und verstärkte auch die Schläfrigkeit. Voriconazol erhöhte die AUC von Diazepam ca. 2,2-fach. Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte die AUC von Alprazolam auf ca. das 4-Fache.
Verstärkte sedative Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Anwendung von oxidativ verstoffwechselten Benzodiazepinen und Azol-Antimykotika kann es zu verstärkten und verlängerten sedativen sowie atemdepressiven Wirkungen der Benzodiazepine kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll auf verstärkte und verlängerte sedative und atemdepressive Wirkungen der Benzodiazepine geachtet und deren Dosierung nach Bedarf gesenkt werden. Als alternatives Antimykotikum bei Dermatomykosen kommt Terbinafin in Frage, das nicht mit Benzodiazepinen interagiert. Alternative Benzodiazepine sind Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam und Temazepam, die durch Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Abemaciclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeAbemaciclib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten führen.
Verstärkte Wirkungen von Abemaciclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Abemaciclib nicht auszuschliessen.
Eine gleichzeitige Behandlung von Abemaciclib und starken CYP3A4-Inhibitoren wird generell nicht empfohlen, andernfalls muss die bisherige Dosierung von Abemaciclib angepasst werden: - Dosierung von zweimal täglich 200 mg: Senkung auf 100 mg zweimal täglich - Dosis bereits auf 100 mg zweimal täglich reduziert: Reduktion auf 50 mg zweimal täglich - Dosierung bereits auf 50 mg zweimal täglich reduziert: die Dosis von Abemaciclib kann unter sorgfältiger Beobachtung von Toxizitätsanzeichen beibehalten oder auf 50 mg einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden. Die Dosis von Abemaciclib kann wieder auf die Dosis erhöht werden, die vor Beginn der Einnahme des CYP3A4-Inhibitors verwendet wurde, 3–5 Halbwertszeiten nach Absetzen des Inhibitors.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Cilostazol - EnzyminhibitorenCilostazol wird durch CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2C19 oxidativ metabolisiert. Daher können Arzneistoffe, die diese Isoenzyme hemmen, die Bioverfügbarkeit von Cilostazol und/oder seinen aktiven Metaboliten erhöhen. Erythromycin erhöhte die AUC von Cilostazol im Mittel um 72 %, begleitet von einem Abfall der AUC des Dehydro-Metaboliten und einem Anstieg der AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten. Die pharmakologische Gesamtaktivität von Cilostazol stieg damit im Schnitt um 34 %. Der CYP2C19-Hemmer Omeprazol, 40 mg täglich, erhöhte Cmax und AUC von Cilostazol bei gesunden Probanden um ca. 18 % bzw. 26 % und die eines seiner aktiven Metaboliten um ca. 29 % bzw. 69 %.
Verstärkte Wirkungen von Cilostazol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Hemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Cobicistat, Boceprevir, Telaprevir, Idelalisib, Omeprazol, Fluoxetin, Ticlopidin, Fluvoxamin) können die Wirkungen von Cilostazol verstärkt werden. Als Überdosierungssymptome können verstärkte Blutungsneigung, Herzrhythmusstörungen, Tachykardien, Kopfschmerzen und Diarrhoe auftreten.
Bei Patienten, die mit starken CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren behandelt werden, wird empfohlen, die Dosierung von Cilostazol auf 50 mg zweimal täglich zu halbieren; sie sollen dabei sorgfältig auf Wirksamkeit und Verträglichkeit beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Repaglinid, Nateglinid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Repaglinid wird vorwiegend über CYP2C8, aber auch über CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die Clearance von Repaglinid durch Arzneimittel beeinträchtigt werden, die CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen. Der relative Beitrag von CYP3A4 kann erhöht werden, wenn CYP2C8 gehemmt ist. Eine besonders starke Interaktion ist deshalb zu erwarten, wenn sowohl ein Inhibitor von CYP2C8 als auch ein Inhibitor von CYP3A4 während einer Repaglinid-Behandlung gegeben werden. Die Pharmakokinetik von Nateglinid scheint weniger durch CYP3A4-Inhibitoren beeinträchtigt zu werden als die von Repaglinid.
Verstärkte/verlängerte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Repaglinid bzw. Nateglinid und starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) ist eine verstärkte bzw. verlängerte hypoglykämische Wirkung zu erwarten.
Ist während einer Therapie mit Repaglinid bzw. Nateglinid die Gabe einer der CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, sollen die Blutglucose-Konzentrationen besonders sorgfältig überwacht und die Glinid-Dosen nach Bedarf gesenkt werden. Besondere Vorsicht gilt, wenn der Patient ausserdem mit einem CYP2C8-Hemmer behandelt wird. Eine eventuell verminderte Dosierung ist nach Absetzen des Enzyminhibitors wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Maraviroc - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeMaraviroc ist ein CYP3A4-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren vermutlich gehemmt wird. Boceprevir, 800 mg dreimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Maraviroc im Schnitt auf das Dreifache. Telaprevir, 750 mg dreimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Maraviroc im Schnitt auf das 9,5-Fache. Ketoconazol, 400 mg täglich, verfünffachte die Bioverfügbarkeit von Maraviroc. Die HIV-Protease-Hemmer erhöhten, je nach Stoff und Kombination, die Bioverfügbarkeit von Maraviroc im Schnitt um das 2,6- bis 9,8-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Maraviroc möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Maraviroc verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Maraviroc wie Blutdruckabfall, Übelkeit und Bauchschmerzen können verstärkt bzw. vermehrt auftreten.
- Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor: Die Dosierung von Maraviroc soll von zweimal täglich 300 mg auf zweimal täglich 150 mg gesenkt werden. - Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor und Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 80 ml/min): Die Dosierung soll auf 150 mg einmal täglich reduziert werden. - Bei der Kombination Tipranavir/Ritonavir ist die Maraviroc-Dosis nicht zu reduzieren und die Normaldosis von zweimal täglich 300 mg anzuwenden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fesoterodin, Desfesoterodin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeFesoterodin und sein aktiver Metabolit Desfesoterodin werden durch CYP3A4 und CYP2D6 oxidativ verstoffwechselt: Bei Hemmung von CYP3A4 durch gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, kam es bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern zu einem Anstieg der Cmax bzw. AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ca. das 2,0- bzw. 2,3-Fache, bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern zu einer Zunahme um ca. das 2,1- bzw. 2,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin auftreten. Dies sind vor allem anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz ist die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und starken Inhibitoren von CYP3A4 kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz ist die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und starken Inhibitoren von CYP3A4 nicht empfohlen. Bei den übrigen Patienten soll die Tageshöchstdosis von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin halbiert werden, wenn die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern nötig ist; die Tageshöchstdosis von Fesoterodin beträgt in diesem Fall 4 mg, die von Desfesoterodin 3,5 mg.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Retinoide (systemisch) - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen den oxidativen Metabolismus der Retinoide durch Hemmung von CYP3A4. Studien, in denen der Einsatz von Fluconazol und Ketoconazol geprüft wurde, um die Abnahme der Tretinoin-Plasmakonzentrationen bei kontinuierlicher Gabe zu hemmen, zeigten deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen.
Verstärkte Wirkungen der Retinoide möglich
Azol-Antimykotika können die Wirkungen von systemisch applizierten Retinoiden (Tretinoin, Alitretinoin, Bexaroten) verstärken. In Einzelfällen wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Tretinoin und Azol-Antimykotika über akute Niereninsuffizienz, Hyperkalziämie und reversible Erhöhungen des Schädelinnendrucks (Pseudotumor cerebri) mit Kopfschmerzen, Benommenheit und Übelkeit berichtet.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika nötig, müssen die Patienten verstärkt auf die unerwünschten Wirkungen der genannten Retinoide überwacht und die Retinoid-Dosierungen nach Bedarf verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Boceprevir - Azol-AntimykotikaDer oxidative Metabolismus des Virustatikums Boceprevir wird teilweise durch CYP3A4/5 vermittelt. Die gleichzeitige Einnahme von 400 mg Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 400 mg Boceprevir im Schnitt um 131 %.
Verstärkte Wirkungen von Boceprevir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den CYP3A4-hemmenden Azol-Antimykotika Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol oder Voriconazol werden verstärkte Wirkungen von Boceprevir erwartet.
Bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit einem Azol-Antimykotikum sollen die Patienten sorgfältig auf verstärkte Effekte von Boceprevir beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - RifabutinRifabutin, welches CYP3A4 induziert, kann den oxidativen Metabolismus der Azol-Antimykotika beschleunigen. Nach dem Absetzen der Enzyminduktoren klingt die Enzym-Induktion individuell unterschiedlich über mehrere Wochen ab. Azol-Antimykotika hemmen den Metabolismus von Rifabutin über CYP3A4. Rifabutin, 300 mg einmal täglich, reduzierte die AUC von Posaconazol bzw. Voriconazol im Schnitt um 49 % bzw. 78 %. Posaconazol, 200 mg täglich, und Voriconazol erhöhten die AUC von Rifabutin im Schnitt um 72 % bzw. 331 %.
Verminderte Wirksamkeit der Azol-Antimykotika/Verstärkte Wirkungen von Rifabutin
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifabutin kann die antimykotische Wirksamkeit der Azol-Antimykotika stark vermindern. Therapieversagen ist nicht auszuschliessen. Die Plasmakonzentrationen von Rifabutin können durch Azol-Antimykotika erhöht werden, dadurch können unerwünschte Wirkungen von Rifabutin (Blutbildstörungen, Uveitis) verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika und Rifabutin ist zu vermeiden, auch bis ca. 2 Wochen nach Absetzen der Enzyminduktoren. Alternative Antimykotika sollen erwogen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll auf ausreichende antimykotische Wirksamkeit geachtet und gegebenenfalls die Serumkonzentration des Azol-Antimykotikums bestimmt werden. Für Voriconazol wird empfohlen, die Dosis von 200 mg auf 350 mg zweimal täglich zu erhöhen, wenn gleichzeitig mit Rifabutin behandelt wird; bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg: Erhöhung von 100 mg auf 200 mg zweimal täglich. Wenn Rifabutin zusammen mit einem Azol-Antimykotikum gegeben wird, ist ausserdem eine sorgfältige Überwachung auf mögliche unerwünschte Wirkungen von Rifabutin (Blutbild, Uveitis) ratsam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIvacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um ca. das 8,5-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um ca. das 1,7-Fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um ca. das 15,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wird empfohlen, bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg (1 Tablette) alle 12 Stunden auf 150 mg zweimal wöchentlich zu verringern; bei kleineren Kindern (Granulat) gelten entsprechende Dosisreduktionen (siehe Fachinformationen). Bei Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor und starken CYP3A4-Hemmern ist die Morgendosis auf eine Tablette zweimal wöchentlich mit einem Abstand von 3 bis 4 Tagen zu reduzieren und die Abenddosis von Ivacaftor entfällt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ruxolitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ruxolitinib wird zu über 50 % durch CYP3A4 katalysiert, zum Teil auch durch CYP2C9. Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Bioverfügbarkeit von Ruxolitinib erhöhen: Bei gesunden Probanden steigerte Ketoconazol die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 10 mg Ruxolitinib im Schnitt um 91%; die Halbwertszeit wurde von ca. 3,7 Stunden auf ca. 5 Stunden verlängert.
Verstärkte Wirkungen von Ruxolitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Enzyminhibitoren kann die Wirkungen von Ruxolitinib verstärken. Die gravierendste Folge einer Überdosierung von Ruxolitinib ist eine verstärkte Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) oder dem CYP3A4/CYP2C9-Inhibitor Fluconazol soll die Dosierung von Ruxolitinib auf die Hälfte reduziert werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich ist zu vermeiden. Das Blutbild soll etwa zweimal wöchentlich auf Zytopenien überprüft und die Patienten auf verstärkte Wirkungen von Ruxolitinib überwacht werden. Die Dosierung ist unter Beachtung von Wirksamkeit und Verträglichkeit anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vedotin - Inhibitoren von CYP3A4 bzw. P-GlycoproteinVedotin ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein: Daher können starke CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitoren seinen oxidativen Metabolismus hemmen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die AUC von Vedotin um ca. 73 %.
Verstärkte Wirkungen von Vedotin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem Antikörper-Drug-Konjugat Brentuximab vedotin und starken CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitoren wie Ketoconazol sind verstärkte unerwünschte Wirkungen des Mitosehemmers Vedotin (Monomethyl-Auristatin E, MMAE) nicht auszuschliessen. Neuropathien und Blutbildschäden, vor allem Neutropenien, können vermehrt auftreten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitor unumgänglich, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Entwickelt sich eine höhergradige Neutropenie oder eine Neuropathie, sind die Dosen zu reduzieren bzw. die Dosierungsintervalle zu verlängern, bis die Toxizität wieder zurückgegangen ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - CobicistatVermutlich hemmt Cobicistat den oxidativen Metabolismus der Azol-Antimykotika.
Verstärkte Wirkungen der Azol-Antimykotika
Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol und Posaconazol erhöhen. Die Plasmakonzentration von Voriconazol kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Cobicistat steigen oder fallen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cobicistat sollen die maximalen Tagesdosen von Ketoconazol und Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Die übrigen Azol-Antimykotika sollen mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung des Patienten angewandt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Taxane - Azol-AntimykotikaDer oxidative Metabolismus der Taxane wird durch CYP3A4 katalysiert. Azol-Antimykotika, die CYP3A4 hemmen, können daher die Bioverfügbarkeit der Taxane erhöhen. Ketoconazol verringerte die Docetaxel-Clearance in einer Studie bei 7 Patienten im Schnitt um 49 %.
Verstärkte Toxizität der Taxane
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Wirkungen der Taxane (Cabazitaxel, Docetaxel) verstärken. Schwere Blutbildschäden und Hautreaktionen können auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cabazitaxel bzw. Docetaxel und Azol-Antimykotika ist möglichst zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Behandlung nicht zu vermeiden ist, müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden; Dosisanpassungen können nötig werden. Für Docetaxel wurde eine Dosisreduktion um ca. 50 % empfohlen. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler und vaginaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tofacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Tofacitinib wird überwiegend durch CYP3A4, zu einem geringen Anteil auch durch CYP2C19 katalysiert. Starke Inhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Tofacitinib durch dieses Isoenzym hemmen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Tofacitinib im Schnitt um 103 %. Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4/CYP2C19-Inhibitor Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tofacitinib im Mittel um 79 %.
Verstärkte Wirkungen von Tofacitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Fluconazol, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen des JAK-Kinase-Inhibitors Tofacitinib verstärken. Damit kann zum Beispiel das vermehrte Auftreten von Infektionen verbunden sein.
Bei Patienten, die einen starken CYP3A4-Hemmer erhalten, soll die Dosierung von zweimal täglich 5 mg Tofacitinib auf einmal täglich 5 mg verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trastuzumab Emtansin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeTrastuzumab emtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit dem humanisierten monoklonalen IgG-Antikörper Trastuzumab, der über einen Thioether-Linker kovalent an DM1, einen Mikrotubuli-Hemmer, gebunden ist. Emtansin ist die Kombination aus Linker und DM1. In-vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass das zytotoxische DM1 hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern sind demnach erhöhte Plasmakonzentrationen an DM1 zu erwarten.
Verstärkte Toxizität von Trastuzumab Emtansin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Cobicistat) wird eine erhöhte Toxizität von Trastuzumab emtansin befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern und Trastuzumab emtansin soll vermieden werden. Alternative Arzneimittel ohne oder mit geringem Potenzial zur CYP3A4-Hemmung sollen bevorzugt werden. Ist die Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer unvermeidlich, soll die Behandlung mit Trastuzumab emtansin möglichst aufgeschoben werden, bis der CYP3A4-Hemmer eliminiert ist (ungefähr 3 Eliminationshalbwertszeiten). Wenn gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Hemmer behandelt wird und eine Behandlung mit Trastuzumab emtansin nicht verschoben werden kann, sollen die Patientinnen engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Delamanid - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDie genannten starken CYP3A4-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Delamanid. Die gleichzeitige Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir erhöhte die Bioverfügbarkeit des Delamanid-Metaboliten DM-6705 im Schnitt um 30 %. Dieser Metabolit wird mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht.
Verstärkte Delamanid-Wirkungen möglich - Gefahr von Herzrhythmusstörungen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazol) kann die Plasmakonzentrationen von Delamanid erhöhen. Verstärkte und vermehrte unerwünschte Wirkungen von Delamanid, vor allem verlängerte QT-Intervalle und ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand sind unter diesen Umständen nicht auszuschliessen.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Delamanid und einem starken CYP3A4-Inhibitor für unumgänglich gehalten wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Zeitraums der gleichzeitigen Behandlung sehr häufig das EKG zu kontrollieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Daclatasvir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDaclatasvir wird überwiegend oxidativ durch CYP3A4 katalysiert. Die gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol, Telaprevir oder Atazanavir erhöhte die Bioverfügbarkeit von Daclatasvir im Schnitt auf das Doppelte bis Dreifache.
Verstärkte Wirkungen von Daclatasvir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Bioverfügbarkeit von Daclatasvir stark ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Daclatasvir (z. B. Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit) sind zu erwarten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, soll die Dosierung von Daclatasvir auf 30 mg einmal täglich halbiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosutinib. 400 mg Ketoconazol erhöhten die Bioverfügbarkeit von Bosutinib im Schnitt 8,6-fach.
Verstärkte Wirkungen von Bosutinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bosutinib verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosutinib sind u.a. gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge, Blutbildschäden und Leberfunktionsstörungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosutinib und den genannten CYP3A4-Hemmern ist möglichst zu vermeiden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Muss dennoch ein starker bzw. mässiger CYP3A4-Inhibitor gegeben werden, ist eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Starke CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen: Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte bei 18 Probanden die Bioverfügbarkeit von Ibrutinib um ca. das 24-Fache. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 6,7-Fache und die AUC um ca. das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib befürchtet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und starken CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 140 mg (eine Kapsel) zu reduzieren oder die Behandlung vorübergehend für 7 Tage oder kürzer zu unterbrechen. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen mit CYP3A4 das Isoenzym, das am oxidativen Metabolismus von Sirolimus bzw. Everolimus massgeblich beteiligt ist. Ketoconazol erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Sirolimus-Absorption und steigerte die Bioverfügbarkeit im Schnitt auf das 10,9-Fache. Die wiederholte perorale Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 h für 8 Tage) erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 2 mg Sirolimus bei gesunden Probanden im Durchschnitt um das 11-Fache. Die wiederholte Einnahme von Posaconazol (400 mg zweimal täglich für 16 Tage) erhöhte die AUC einer Einzeldosis von 2 mg Sirolimus bei gesunden Probanden durchschnittlich um das 8,9-Fache, bei grossen interindividuellen Unterschieden. Bei bukkaler Anwendung von Miconazol muss ebenfalls mit einer Interaktion gerechnet werden, weil dabei auch eine relevante Enzymhemmung auftreten kann.
Verstärkte Toxizität der Immunsuppressiva
Azol-Antimykotika können die Wirkungen von Sirolimus und Everolimus innerhalb einiger Tage verstärken. Die jeweiligen unerwünschten Wirkungen, vor allem nephrotoxische Effekte, der Immunsuppressiva können vermehrt und verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika und Sirolimus bzw. Everolimus soll vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unerlässlich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva engmaschig überwacht und die Dosierung nach Bedarf reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Voriconazol - PhenytoinPhenytoin induziert CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 und kann so den oxidativen Metabolismus von Voriconazol beschleunigen. Nach dem Absetzen von Phenytoin klingt die Enzyminduktion individuell unterschiedlich über mehrere Wochen ab. Phenytoin, 300 mg täglich, verringerte die AUC von Voriconazol, 200 mg täglich, auf ca. 36 %. Die AUC von Phenytoin, 300 mg täglich, stieg unter Voriconazol, 400 mg zweimal täglich, um ca. 85 %.
Verminderte antimykotische Wirksamkeit von Voriconazol
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die antimykotische Wirksamkeit von Voriconazol beeinträchtigen; die Wirkungen von Phenytoin können durch Voriconazol verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko. Wird Phenytoin dennoch gleichzeitig mit Voriconazol eingesetzt, sollen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen sorgfältig überwacht werden; die Erhaltungsdosis von Voriconazol soll auf 5 mg/kg i.v. zweimal täglich oder von 200 mg auf 400 mg peroral zweimal täglich bzw. von 100 mg auf 200 mg peroral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Atazanavir/Ritonavir - VoriconazolVoriconazol ist Substrat und Inhibitor von CYP2C19, CYP3A4 und CYP2C9. Bei normalen CYP2C19-Metabolisierern induziert Ritonavir dieses Enzym, so dass die Plasmakonzentrationen von Voriconazol fallen. Bei langsamen und intermediären CYP2C19-Metabolisierern wird Voriconazol überwiegend durch CYP3A4 verstoffwechselt, so dass die Hemmung dieses Enzyms durch Atazanavir/Ritonavir zum Tragen kommt und die Voriconazol-Plasmakonzentrationen erheblich steigen. Ca. 3-5 % der weissen Bevölkerung sind langsame CYP2C19-Metabolisierer.
Verminderte Wirksamkeit von Atazanavir und Voriconazol; vereinzelt verstärkte Voriconazol-Wirkungen
Bei der Mehrheit der Patienten (mit funktionalem CYP2C19-Allel) wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol und Atazanavir/Ritonavir wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist durch eine positive Nutzen/Risiko-Abwägung gerechtfertigt. Wenn die gleichzeitige Behandlung nötig ist, soll der CYP2C19-Genotyp des Patienten bestimmt werden: -Patienten mit mindestens einem funktionalen CYP2C19-Allel sollen engmaschig klinisch auf die Wirksamkeit sowohl von Voriconazol als auch von Atazanavir (virologisches Ansprechen) überwacht werden. -Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel sollen engmaschig klinisch und laborchemisch auf unerwünschte Wirkungen von Voriconazol überwacht werden. -Wenn der Genotyp nicht festgestellt werden kann, sollen die Patienten umfassend auf Wirksamkeit und Risiken überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ceritinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Es wird erwartet, dass starke CYP3A4-Inhibitoren den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ceritinib hemmen und dessen Bioverfügbarkeit erhöhen. Nach Herstellerangaben erhöhte Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 14 Tage, die AUC einer 450-mg-Einzeldosis Ceritinib (nüchtern) bei gesunden Probanden im Schnitt auf das 2,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ceritinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen des Proteinkinase-Hemmers Ceritinib erwartet. Vor allem ist zu beachten, dass das Risiko für QT-Zeit-Verlängerung und damit einhergehend von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) erhöht wird. Weitere häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen.
Wenn sich die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermeiden lässt, ist die Ceritinib-Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren. Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Nach Absetzen eines starken CYP3A4-Inhibitors ist die Ceritinib-Dosis wieder zu erhöhen. Die empfohlene Tagesdosis von Ceritinib beim nicht-kleinzelligen, ALK-positiven Bronchialkarzinom beträgt 750 mg; das entspricht 5 Kapseln a 150 mg, die gleichzeitig eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tolvaptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Tolvaptan wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol bewirkte einen ca. 440%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 248%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan. Fluconazol bewirkte einen ca. 200%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 80%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Verstärkte Wirkungen von Tolvaptan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolvaptan verstärken (Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie, Anstieg der Natriumkonzentration im Serum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor soll die Tolvaptan-Dosierung verringert werden. Die genauen Dosisanpassungen gibt der Hersteller von Tolvaptan in der Fachinformation an.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sonidegib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus von Sonidegib, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die gleichzeitige Gabe einer 800-mg-Einzeldosis von Sonidegib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen) erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Sonidegib ca. 2,25-fach.
Verstärkte Wirkungen von Sonidegib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Sonidegib zu erwarten. Zu den unerwünschten Wirkungen von Sonidegib gehören u. a. Creatinkinase-Erhöhungen und Myopathien mit Muskelschmerzen, Krämpfen und Muskelschwäche.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sonidegib und starken CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Treten muskuläre Symptome auf, sollen die je nach Grad der Creatinkinase-Erhöhung abgestuften Empfehlungen des Herstellers von Sonidegib zu Dosismodifkationen und Überwachung befolgt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Piperaquin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Piperaquin. Eine perorale Einzeldosis Clarithromycin mit einer Einzeldosis Piperaquin/Artenimol (peroral) erhöhte die Piperaquin-AUC moderat (<= 2-fach).
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Piperaquin - QT-Zeit-Verlängerung
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Piperaquin verstärken. Unerwünschte Wirkungen, vor allem QT-Zeit-Verlängerungen mit dem Risiko von Torsade de pointes, können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Piperaquin/Artenimol und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen; alternative Arzneimittel sind vorzuziehen. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll eine EKG-Überwachung erwogen werden. Piperaquin hat eine lange Halbwertszeit von ca. 20 Tagen, so dass diese Interaktion auch nach dem Ende der Behandlung relevant sein kann.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Panobinostat: Ketoconazol erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Einzedosis von Panobinostat im Schnitt um das 1,6- bzw. 1,8-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Panobinostat
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Panobinostat erwartet, wie etwa gastrointestinale Beschwerden (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) und hämatologische Störungen (Thrombozytopenie, Panzytopenie).
Bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer erhalten, soll die Panobinostat-Dosis von 20 mg auf 10 mg verringert werden. Wenn eine dauerhafte Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer nötig ist, kann die Dosis je nach Verträglichkeit wieder auf 15 mg Panobinostat erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Olaparib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeInhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Olaparib hemmen: Der starke CYP3A4-Hemmer Itraconazol erhöhte die Cmax von Olaparib um 42% und die AUC um 170%.
Verstärkte Wirkungen von Olaparib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Olaparib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und starken CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosierung von Olaparib reduziert werden. Filmtabletten: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 100 mg reduziert. Kapseln: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 150 mg reduziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Venetoclax - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: 400 mg Ketoconazol, einmal täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC von Venetoclax bei 11 Patienten im Schnitt um das 6,4-Fache. Ritonavir, 50 mg einmal täglich über 14 Tage, erhöhte die AUC von Venetoclax bei 6 gesunden Probanden ca. um das 7,9-Fache. Andere starke CYP3A4-Inhibitoren können die AUC von Venetoclax voraussichtlich um ca. das 5,8- bis 7,8-Fache erhöhen.
Erhöhtes Risiko eines Tumorlyse-Syndroms
Wird zu Beginn oder während der Aufdosierungsphase einer Venetoclax-Behandlung zusätzlich mit einem starken CYP3A4-Hemmer (Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) behandelt, ist das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht (u. a. Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, dunkler oder trüber Urin, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen).
Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase einer Venetoclax-Behandlung ist die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kontraindiziert. Wenn die Aufdosierungsphase abgeschlossen und eine stabile Tagesdosis von Venetoclax erreicht ist, soll bei Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer die Venetoclax-Dosis um 75 % gesenkt werden. Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Zeichen eines Tumorlyse-Syndroms überwacht werden: weitere Dosisanpassungen können nötig werden. 2-3 Tage nach Absetzen des CYP3A4-Hemmers soll Venetoclax wieder wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A4-Hemmer dosiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Efavirenz (Monopräparate) - VoriconazolVermutlich induziert Efavirenz den oxidativen Metabolismus von Voriconazol durch CYP3A4, während der Metabolismus von Efavirenz durch Voriconazol gehemmt wird (CYP2B6). Efavirenz, 400 mg peroral einmal täglich, verminderte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Voriconazol, 200 mg peroral alle 12 Stunden, um durchschnittlich 77 %, während sich die Bioverfügbarkeit von Efavirenz um durchschnittlich 44 % erhöhte. Die interindividuellen Unterschiede sind gross.
Verstärkte Wirkungen von Efavirenz/verminderte Wirksamkeit von Voriconazol
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Efavirenz und Voriconazol können die Wirkungen von Efavirenz verstärkt und die Wirksamkeit von Voriconazol beeinträchtigt sein.
Wenn Efavirenz zusammen mit Voriconazol angewendet wird, soll die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht und die Efavirenz-Dosis um 50 %, also auf 300 mg einmal täglich reduziert werden. Wenn die Behandlung mit Voriconazol beendet wird, soll die Dosis von Efavirenz wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bedaquilin wird durch CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 400 mg täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC von Bedaquilin, 400 mg täglich über 14 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 22 %. Bei längerer gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Hemmern könnte der Effekt auf Bedaquilin stärker ausfallen.
Verstärkte Wirkungen von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Imatinib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bedaquilin möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, QT-Zeit-Verlängerung, Arthralgie, Myalgie, Transaminasenanstieg).
Die gleichzeitige Behandlung mit Bedaquilin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren über mehr als 14 aufeinander folgende Tage soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, wird eine häufigere Kontrolle von EKG und Transaminasen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - LetermovirVermutlich beschleunigt Letermovir den oxidativen Metabolismus von Voriconazol durch CYP2C9 und/oder CYP2C19: Letermovir, 480 mg täglich über 4 Tage, verringerte die AUC von Voriconazol auf ca. 56 %. Die Kinetik von Posaconazol wurde durch Letermovir nicht verändert.
Verminderte Wirksamkeit von Voriconazol möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Letermovir kann möglicherweise die antimykotische Wirksamkeit von Voriconazol beeinträchtigen.
Falls die gleichzeitige Behandlung nötig ist, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Voriconazol sorgfältig zu überwachen, und zwar in den ersten beiden Wochen nach Beginn bzw. Beendigung der Letermovir-Anwendung sowie bei Änderung des Applikationsweges. Bei passender Indikation kann Posaconazol als Alternative erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trabectedin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Trabectedin-Bioverfügbarkeit um ca. 66 %.
Verstärkte Wirkungen von Trabectedin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Trabectedin nicht auszuschliessen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trabectedin sind Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfälle, erhöhte Lebererenzyme und Abgeschlagenheit.
Die gleichzeitige Behandlung mit Trabectedin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden. Ist dies dennoch nötig, muss auf unerwünschte Wirkungen von Trabectedin besonders geachtet und bei Bedarf dessen Dosierung verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, die Bioverfügbarkeit von Ribociclib erhöhen. Ritonavir, zweimal täglich 100 mg über 14 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber einer 400-mg-Einzeldosis Ribociclib im Schnitt um das 3,21-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ribociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Verapamil, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Ribociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden; Arzneimittel mit geringerem Potential für eine CYP3A4-Hemmung sind zu bevorzugen. Ist dies nicht möglich, soll die Ribociclib-Dosis auf 400 mg/Tag verringert werden. Wenn die Dosis bereits auf 400 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Dosis weiter auf 200 mg/Tag reduziert werden. Dabei sollen die Patienten engmaschig auf Toxizitätszeichen überwacht werden. Wenn die Dosis bereits auf 200 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Behandlung unterbrochen werden. Wird der CYP3A4-Hemmer abgesetzt, soll die Ribociclib-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Hemmers (siehe Fachinformationen) wieder auf die ursprüngliche Dosis angehoben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Midazolam, parenteral/bukkal - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus von Midazolam durch CYP3A4. Ketoconazol erhöhte die Plasmakonzentrationen von Midazolam i.v. um das Fünffache, während die terminale Halbwertszeit um etwa das Dreifache anstieg.
Verstärkte sedative Wirkungen von Midazolam
Midazolam, das weit überwiegend oxidativ metabolisiert wird, kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika verstärkt bzw. verlängert sedativ und atemdepressiv wirken.
Wird Midazolam bukkal oder intravenös während einer Behandlung mit Azol-Antimykotika angewandt, dann nur in einer Einrichtung, in der sichergestellt ist, dass der Patient engmaschig überwacht und im Falle von Atemdepression oder verlängerter Sedierung entsprechend behandelt wird (z. B. Intensivstation). Zeitversetzte Dosierung und Dosisanpassung sind zu erwägen, vor allem, wenn parenterales oder bukkales Midazolam mehrmals appliziert wird.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sertralin - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika sind starke Hemmstoffe der Biotransformation durch CYP3A4. Daher wird angenommen, dass Azol-Antimykotika die Plasmakonzentration von Sertralin, einem Substrat dieses Isoenzyms, stark erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen von Sertralin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika sind verstärkte Wirkungen von Sertralin (Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl) nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sertralin und Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen. Wird dennoch gleichzeitig mit beiden Arzneimitteln behandelt, sollen die Patienten auf unerwünschte Wirkungen von Sertralin sorgfältig überwacht bzw. dessen Plasmakonzentrationen kontrolliert und die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Methadon, Levomethadon - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von (Levo-)Methadon. Fluconazol, 200 mg, erhöhte die Peak-Konzentration von Methadon im Schnitt um 27 %, die Talkonzentration um 48 %. Voriconazol, 400 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Methadon im Schnitt um 47 %.
Verstärkte Wirkungen von (Levo)Methadon möglich - Torsade de pointes
Azol-Antimykotika können die Wirkungen von (Levo-)Methadon verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Opioiden sind z.B. Atemdepression, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Miosis, Blasenentleerungsstörung, Gallenkolik, Hypotonie, Bradykardie, Muskelrigidität und Juckreiz. Auch mehrere Einzelfälle von Atemdepression bzw. QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de pointes wurden berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders sorgfältig auf verstärkte Wirkungen der Opioide geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen können klinisch relevante Interaktionen durch bukkal angewandtes Miconazol nicht ausgeschlossen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Alfentanil - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von Alfentanil. Voriconazol, 400 mg täglich, verringerte die Clearance von Alfentanil im Schnitt um 85 %, die AUC war um das 6-Fache erhöht. Fluconazol verringerte die Clearance von Alfentanil im Schnitt 55 %.
Verstärkte Wirkungen von Alfentanil
Azol-Antimykotika können die Wirkungen von Opioiden verstärken, die oxidativ, wie Alfentanil, durch CYP3A4 metabolisiert werden. Unerwünschte Wirkungen von Opioiden sind z.B. Atemdepression, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Miosis, Blasenentleerungsstörung, Gallenkolik, Hypotonie, Bradykardie, Muskelrigidität und Juckreiz.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders sorgfältig auf verstärkte Wirkungen von Alfentanil geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen können klinisch relevante Interaktionen durch bukkal angewandtes Miconazol nicht ausgeschlossen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - BarbiturateBarbiturate, die CYP3A4 induzieren, können den oxidativen Metabolismus der Azol-Antimykotika beschleunigen. Nach dem Absetzen der Enzyminduktoren klingt die Enzym-Induktion individuell unterschiedlich über mehrere Wochen ab.
Verminderte Wirksamkeit der Azol-Antimykotika
Die gleichzeitige Behandlung mit Barbituraten kann die antimykotische Wirksamkeit der Azol-Antimykotika stark vermindern. Fälle von Therapieversagen wurden berichtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika und Barbituraten ist zu vermeiden, auch bis ca. 2 Wochen nach Absetzen der Enzyminduktoren. Alternative Antimykotika sollen erwogen werden. Bei Fluconazol besteht die Gefahr einer Interaktion mit Phenobarbital über CYP2C19. Diese Interaktion wird allerdings nicht in den Fachinformationen angeben und es liegen keine Studien dazu vor. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll auf ausreichende antimykotische Wirksamkeit geachtet und gegebenenfalls die Serumkonzentration des Azol-Antimykotikums bestimmt werden. Bei Bedarf ist die Dosis zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - MitotanMitotan, welches CYP3A4 induziert, kann den oxidativen Metabolismus der Azol-Antimykotika beschleunigen. Nach dem Absetzen der Enzyminduktoren klingt die Enzym-Induktion individuell unterschiedlich über mehrere Wochen ab.
Verminderte Wirksamkeit der Azol-Antimykotika
Die gleichzeitige Behandlung mit Mitotan kann die antimykotische Wirksamkeit der Azol-Antimykotika stark vermindern. Therapieversagen ist nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika und Mitotan ist zu vermeiden, auch bis ca. 2 Wochen nach Absetzen der Enzyminduktoren. Alternative Antimykotika sollen erwogen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll auf ausreichende antimykotische Wirksamkeit geachtet und gegebenenfalls die Serumkonzentration des Azol-Antimykotikums bestimmt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Neratinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeNeratinib ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Neratinib-Exposition erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, 400 mg einmal täglich über 5 Tage, die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration einer Einzeldosis von Neratinib (240 mg) etwa um den Faktor 4,8 bzw. 3,2 und verlängerte die Halbwertszeit auf etwa 18 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Neratinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Neratinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern und Neratinib wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die tägliche Maximaldosis von Neratinib auf 40 mg reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Gilteritinib - Hemmer (CYP3A4/P-Glycoprotein), starkeGilteritinib ist ein CYP3A4-/P-gp-Substrat. CYP3A4-/P-gp-Hemmer können daher die systemische Gilteritinib-Exposition erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die Gabe von Itraconazol (200 mg/d über 28 Tage) zu einer Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration einer Einzeldosis von Gilteritinib (10 mg) um ca. 20 % und zu einem Anstieg der AUC ca. um das 2,2-Fache. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie erhöhte sich die Gilteritinib-Exposition ca. um das 1,5 -Fache.
Verstärkte Wirkungen von Gilteritinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/P-gp-Hemmern kann die Wirkungen von Gilteritinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/P-gp-Hemmern und Gilteritinib soll vermieden werden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-/P-gp-Hemmern erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Gilteritinib überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - DiuretikaAzol-Antimykotika können Elektrolytstörungen (einschliesslich Hypokaliämie) verursachen, wahrscheinlich indem sie mit der Aldosteron-Biosynthese interferieren. Die Diuretika können ebenfalls zu einer Hypokaliämie führen. Es wird daher erwartet, dass diese Wirkungen additiv sind.
Erhöhtes Risiko für Elektrolytstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika und Diuretika kann es zu klinisch relevanten Elektrolytstörungen (insbesondere Hypokaliämie) kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika und Diuretika sollen die Elektrolyte, insbesondere Kalium, kontrolliert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vorinostat - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie arrhythmogenen Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe können sich addieren und sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und weiteren Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden; andernfalls wird eine regelmässige Kontrolle von EKG sowie Kaliämie und Magnesiämie empfohlen, inbesondere bei Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Herzbeschwerden. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls um mehr als 50–60 ms oder auf mehr als 460–500 ms (unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur angegeben) müssen die betroffenen Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeEliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung bei nicht langsamen Metabolisierern mit Ketoconazol (einmal täglich 400 mg), einem starken CYP3A-Inhibitor, und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) führte zu einer 3,8- bzw. 4,3-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–12 von Eliglustat. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 4,3-fache bzw. 6,2-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren Vosicht geboten. Kontraindikationen Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern. Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ixabepilon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIxabepilon ist ein Substrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können dessen Plasmakonzentration erhöhen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die AUC von Ixabepilon um 79%.
Verstärkte Wirkungen von Ixabepilon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind substanzspezifisch verstärkte Wirkungen von Ixabepilon nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ixabepilon und starken CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte die Dosierung von Ixabepilon auf 20 mg/m² reduziert werden. Die Dosis von Ixabepilon kann etwa 1 Woche nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors auf die Dosis erhöht werden, die vor der Einführung des CYP3A4-Inhibitors verwendet wurde.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Gluko- bzw. Mineralokortikoide - Azol-AntimykotikaDie genannten Azol-Antimykotika sind starke bzw. mässige CYP3A4-Hemmer und beeinträchtigen damit den Metabolismus der betroffenen Glukokortikoide. In mehreren Studien war die Bioverfügbarkeit von Glukokortikoiden erhöht; mehrere Fälle von Cushing-Syndromen bei gleichzeitiger Behandlung von Gluko- bzw. Mineralokortikoiden und Azol-Antimykotika wurden beschrieben.
Verstärkte Wirkungen der Kortikoide
Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Voriconazol, Posaconazol, Fluconazol) können die Wirkungen der Glukokortikoide bzw. Mineralokortikoide verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung über längere Zeit können Symptome des Cushing-Syndroms auftreten (z. B. Blutdruckanstieg, Gewichtszunahme, "Vollmondgesicht", Hautstriae, -atrophie, Osteoporose, Muskelschwäche oder Hitzegefühl).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den betroffenen Azol-Antimykotika über längere Zeit (z. B. länger als 4 Wochen) soll sorgfältig auf eventuell verstärkte Wirkungen der Glukokortikoide (Betamethason, Budesonid, Cloprednol, Deflazacort, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon, Fludrocortison) geachtet und deren Dosis nach Bedarf verringert werden. Es wurde empfohlen, während der Einnahme von Itraconazol bzw. Ketoconazol die perorale Dosis von Methylprednisolon um 50 % zu reduzieren. Beim Absetzen des Azol-Antimykotikums kann der Glukokortikoid-Bedarf steigen. Voriconazol soll die Pharmakokinetik von Prednisolon nicht in klinisch relevantem Ausmass verändern. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Mirabegron - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeMirabegron wird auf mehreren Wegen transportiert und metabolisiert: Es ist Substrat von CYP3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, UGT, P-Glycoprotein, OCT1, OCT2 und OCT3. Bei gesunden Probanden erhöhte der starke CYP3A/P-Glycoprotein-Inhibitor Ketoconazol die Mirabegron-AUC im Schnitt um den Faktor 1,8.
Verstärkte Wirkungen von Mirabegron möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Mirabegron verstärken. Patienten mit Störungen der Arzneistoffeliminierung wie Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz sind hiervon vermutlich besonders betroffen. Zeichen einer verstärkten Mirabegron-Wirkung sind Tachykardie und Blutdruckanstieg.
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, beträgt die maximale Tagesdosis von Mirabegron 25 mg. Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, wird die gleichzeitige Behandlung mit Mirabegron nicht empfohlen. Bei Patienten ohne Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vortioxetin - EnzyminhibitorenDer oxidative Metabolismus von Vortioxetin wird übewiegend durch CYP2D6, aber auch durch CYP2C9 und CYP3A4 katalysiert. Vermutlich verläuft der oxidative Metabolismus bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern vermehrt über CYP2C9 und CYP3A4, so dass sich eine Hemmung dieser Isoenzyme durch entsprechende Inhibitoren verstärkt auf die Vortioxetin-Kinetik auswirkt und die Vortioxetin-Exposition steigt. Ketoconazol, 400 mg zweimal täglich für 6 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Vortioxetin, 10 mg täglich, im Schnitt auf das 1,3-Fache. Fluconazol, 200 mg zweimal täglich für 6 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Vortioxetin, 10 mg täglich, im Schnitt auf das 1,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Vortioxetin
Nur bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 werden bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9- bzw. CYP3A4-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Vortioxetin erwartet. In diesem Zusammenhang kann es unter anderem zu Magen-Darm-Beschwerden, Schwindel, Juckreiz oder Schläfrigkeit kommen.
Nur bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ist bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9- bzw. CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Conivaptan, Amiodaron) auf verstärkte Wirkungen von Vortioxetin zu achten und die Dosierung nach Bedarf anzupassen.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - Lumacaftor/IvacaftorLumacaftor ist ein CYP3A4-Induktor und beschleunigt so den Metabolismus der Antimykotika, die CYP3A4-Substrate sind. Der Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ivacaftor wird hingegen durch die Azol-Antimykotika, die CYP3A4-Inhibitoren sind, gehemmt.
Verminderte Wirksamkeit der Azol-Antimykotika möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor kann die Wirksamkeit von Azol-Antimykotika verringern, während die Ivacaftor-Plasmakonzentrationen ansteigen können.
Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor: Es ist keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor erforderlich, wenn eine Behandlung mit den genannten Antimykotika eingeleitet wird. Patienten unter Azol-Antimykotika: Die Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor soll während der ersten Woche der Behandlung auf 1 Tablette pro Tag oder 1 Beutel jeden 2 Tag reduziert werden. Die Wirksamkeit der Antimykotika muss sorgfältig überwacht werden.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ospemifen - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeOspemifen wird überwiegend durch CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 oxidativ abgebaut. Bei langsamen CYP2C9-Metabolisierern wird Ospemifen vermehrt durch CYP3A4 abgebaut, so dass CYP3A4-Hemmer bei dieser Konstellation vermutlich einen starken Anstieg der Ospemifen-Plasmakonzentrationen bewirken können.
Verstärkte Wirkungen von Ospemifen möglich
Bei langsamen CYP2C9-Metabolisiererinnen kann die Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) die Wirkungen von Ospemifen vermutlich unerwünscht verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ospemifen und starken CYP3A4-Inhibitoren soll bei solchen Patientinnen vermieden werden, von denen bekannt ist, dass sie langsamen CYP2C9-Metabolisiererinnen sind.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sulfonylharnstoffe - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen CYP2C9 das den oxidativen Metabolismus der Sulfonylharnstoffe katalysiert. Bei 29 Diabetikerinnen, die gleichzeitig mit Fluconazol und Gliclazid oder Glibenclamid behandelt wurden, traten keine Effekte auf den Glucosestoffwechsel auf. Dagegen kam es in einem Fall bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Glipizid nach vier Tagen zu einem hypoglykämischen Koma, ebenso in einem Fall mit Voriconazol und Glimepirid oder Gliclazid.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken, was in Einzelfällen zu Hypoglykämie führen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sulfonylharnstoffen und Azol-Antimykotika müssen die Blutzuckerkonzentrationen sorgfältig überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis des Sulfonylharnstoffs gesenkt werden. Da Itraconazol kein Inhibitor von CYP2C9 ist und Ketoconazol CYP2C9 nur schwach hemmt, können diese Azol-Antimykotika als Alternative eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Acetylcholinesterase-Hemmer - Enzyminhibitoren (CYP2D6, CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Donepezil und Galantamin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 katalysiert. Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Bioverfügbarkeit dieser Acetylcholinesterase-Hemmer erhöhen: In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30 %. Die Galantamin-Bioverfügbarkeit war bei gleichzeitiger Behandlung mit Paroxetin um ca. 40 %, bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol um 30 % erhöht. Erythromycin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Galantamin um 12 %.
Verstärkte Wirkungen von Donepezil und Galantamin möglich
Werden während der Behandlung mit den Acetylcholinesterase-Hemmern Donepezil oder Galantamin starke Inhibitoren von CYP2D6 (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) oder CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin,Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) eingesetzt, so ist in Einzelfällen vermehrt bzw. verstärkt mit unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sowie potentiell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes zu rechnen.
Donepezil und Galantamin sollen mit Vorsicht zusammen mit den genannten CYP2D6- bzw. CYP3A4-Inhibitoren eingesetzt werden. Auf die genannten unerwünschten Wirkungen soll besonders geachtet und bei Bedarf die Dosierung von Donepezil bzw. Galantamin angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Calciumantagonisten - Azol-AntimykotikaWahrscheinlich beruht die Interaktion auf einer Hemmung von CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der Calciumantagonisten katalysiert. Um ein Vielfaches erhöhte Plasmakonzentrationen von Nifedipin-Derivaten wurden nach gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol oder Ketoconazol gemessen. Bei Itraconazol können zusätzlich additive negativ inotrope Effekte, vor allem mit Verapamil, eine Rolle spielen.
Verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Wirkungen von Calciumantagonisten (Verapamil, Isradipin, Nifedipin, Amlodipin, Lacidipin, Manidipin, Nitrendipin, Nimodipin, Nilvadipin) verstärken. Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen sowie Knöchelödeme und Flush können häufiger oder verstärkt auftreten. Itraconazol: verstärkte negativ inotrope Wirkungen, vor allem mit Verapamil.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll auf eventuell verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten geachtet und dessen Dosierung nach Bedarf verringert werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Vorsichtshalber überwachen
Z-Drugs - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Hemmer können den oxidativen Metabolismus von Zolpidem und Zopiclon beeinträchtigen und dadurch deren hypnotische Wirkung verstärken. CYP3A4-Hemmer erhöhten die Bioverfügbarkeiten von Zolpidem und Zopiclon um 30-70 %. In der Regel wurden die pharmakodynamischen Effekte dadurch allerdings nicht verstärkt.
Verstärkte sedative Wirkungen möglich
Starke CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cimetidin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können die sedativen Wirkungen der Benzodiazepin-ähnlichen Hypnotika ("Z-Drugs") Zolpidem und Zopiclon möglicherweise verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern soll an eine möglicherweise verstärkte bzw. verlängerte Wirkung der genannten Z-Drugs gedacht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Alternativ kann auf Benzodiazepine ausgewichen werden, die nicht oxidativ metabolisiert werden: Lorazepam, Lormetazepam, Temazepam. Anstelle von Cimetidin können Famotidin oder Ranitidin eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Progesteron - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen das Isoenzym CYP3A4, durch das Progesteron oxidativ metabolisiert wird. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Stoffe möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Progesteron und möglicherweise Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders auf Überdosierungssymptome von Progesteron geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bortezomib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeBortezomib ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Bortezomib erhöhen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bortezomib im Schnitt um 35 %. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte signifikant die Inzidenz einer Bortezomib-induzierten Neuropathie.
Verstärkte Wirkungen von Bortezomib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Bortezomib wie Hypotonie, periphere Neuropathien und Thrombozytopenie nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll vorsichtshalber auf eventuell verstärkte Wirkungen von Bortezomib geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Cinacalcet - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Cinacalcet wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer 90-mg-Einzeldosis von Cinacalcet auf etwa das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Cinacalcet möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern (Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) wird mit verstärkten Wirkungen von Cinacalcet gerechnet (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Benommenheit, Bauchschmerzen). Eine Hypokalziämie wurde in der bisher einzigen Studie zu dieser Wechselwirkung nicht beobachtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cinacalcet und den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht vorgenommen werden; eine Dosisanpassung von Cinacalcet kann erforderlich sein, wenn eine Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor beginnt oder endet. Auf Zeichen einer Über- oder Unterdosierung ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Oxybutynin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeOxybutynin wird durch CYP3A4 verstoffwechselt, so dass Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren angenommen werden. Itraconazol (200 mg täglich über 4 Tage) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Oxybutynin etwa auf das Doppelte; die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten (N-Desethyloxybutynin) blieb aber unverändert. Da der Metabolit etwa 90 % der antimuskarinischen Wirkung verantwortet, ist die klinische Relevanz der Interaktionen vermutlich gering.
Verstärkte Wirkungen von Oxybutynin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika und Makrolid-Antibiotika kann die Oxybutynin-Plasmakonzentrationen mässig erhöhen. Verstärkte anticholinerge Effekte (wie Mundtrockenheit, Obstipation, Somnolenz, Verwirrtheit, psychotische Symptome, Ataxie, Hitzegefühl, Blutdruckabfall, Schwindel, Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Gesichtsröte, Mydriasis, Fieber) sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Oxybutynin und einem CYP3A4-Inhibitor ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Praziquantel - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Praziquantel wird in relevantem Ausmass durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert und hat einen hohen First-pass-Effekt; CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Bioverfügbarkeit von Praziquantel erhöhen: Ketoconazol, 400 mg täglich über 5 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 600-mg-Einzeldosis Praziquantel bei gesunden Probanden auf etwa das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Praziquantel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Hemmern wie Azol-Antimykotika und Cimetidin kann die Plasmakonzentrationen von Praziquantel erhöhen und seine Elimination verzögern. Leicht verstärkte Unverträglichkeitsreaktionen wie Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen wurden dabei beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern ist auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Praziquantel zu achten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine Halbierung der Praziquantel-Dosis vorgeschlagen.
Vorsichtshalber überwachen
Mirtazapin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeMirtazapin ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die maximalen Plasmakonzentrationen und die Bioverfügbarkeit von Mirtazapin um etwa 40 % bzw. 50 %.
Verstärkte Wirkungen von Mirtazapin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sind verstärkte Wirkungen von Mirtazapin (Dämpfung des zentralen Nervensystems, Kopfschmerzen, Gewichtszunahme, verstärkter Appetit, Desorientierung, Tachykardie und Blutdruckveränderungen) nicht auszuschliessen.
Wenn Mirtazapin gleichzeitig mit den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren angewandt wird, ist Vorsicht geboten und die Dosis muss gegebenenfalls verringert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Venlafaxin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeKetoconazol erhöhte bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern die Bioverfügbarkeit von Venlafaxin im Schnitt um 21 %, bei langsamen Metabolisierern um ca. 70 %. Der Metabolismus von Venlafaxin wird überwiegend durch CYP2D6, zu einem geringen Anteil auch durch CYP3A4 katalysiert. Ketoconazol hemmt CYP3A4; bei langsamen Metaboliserern von CYP2D6 wird Venlafaxin möglicherweise vemehrt durch CYP3A4 abgebaut, so dass eine Hemmung durch Ketoconazol zum Tragen kommt. Voriconazol, zweimal täglich 400 mg, erhöhte die AUC von Venlafaxin und dessen Metabolit im Schnitt um 31 %. Ein Proband, der ein langsamer Metabolisierer von CYP2D6 war, hatte eine ca. 9-fach erhöhte AUC von Venlafaxin.
Verstärkte Wirkungen von Venlafaxin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Venlafaxin nicht auszuschliessen. Überdosierungssymptome wie Tachykardie, Schläfrigkeit, Übelkeit und Erbrechen können vorkommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unumgänglich, soll besonders auf mögliche Überdosierungssymptome von Venlafaxin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Fingolimod - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeFingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2, eventuell auch durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Fingolimod und Fingolimodphosphat im Schnitt auf das 1,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Fingolimod möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fingolimod wie Bradykardie und Dyspnoe nicht auszuschliessen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Fingolimod und einem der genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, muss auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fingolimod besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ebastin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Ebastin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern die Ebastin-Plasmakonzentrationen steigen können.
Verstärkte Wirkungen von Ebastin nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Ebastin möglicherweise verstärken.
Das Ausweichen auf alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin ist ratsam. Wird dennoch gleichzeitig mit Ebastin und einem CYP3A4-Inhibitor behandelt, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Vemurafenib, Alectinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIn-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vemurafenib durch CYP3A4 metabolisiert wird, so dass entsprechende Inhibitoren die Elimination wahrscheinlich verzögern können; die Interaktion wurde nicht untersucht. Bei Alectinib trägt CYP3A mit 40-50 % zum Gesamtlebermetabolismus bei: Posaconazol, zweimal täglich 400 mg peroral, erhöhte die cmax und die AUC einer 300-mg-Einzeldosis Alectinib im Schnitt auf das 1,18- bzw. das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Vemurafenib bzw. Alectinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Vemurafenib bzw. Alectinib verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vemurafenib bzw. Alectinib und den genannten starken CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Clarithromycin - Azol-AntimykotikaClarithromycin und die Azol-Antimykotika sind sowohl Substrate als auch Inhibitoren von CYP3A4, so dass die Plasmakonzentrationen beider Partner steigen können. 3 Patienten wiesen bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol höhere Clarithromycin-Konzentrationen als erwartet auf. In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte Clarithromycin bei 8 HIV-Patienten die Plasmakonzentrationen von Itraconazol im Schnitt um etwa 90 %. Clarithromycin, Posaconazol und Voriconazol können das QT-Intervall verlängern. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Verstärkte Wirkungen von Clarithromycin oder der Azol-Antimykotika möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den Azol-Antimykotika Itraconazol, Posaconazol oder Voricinazol kann möglicherweise sowohl verstärkte Clarithromycin-Wirkungen als auch verstärkte Wirkungen der Azol-Antimykotika hervorrufen. Das Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen sowie von ventrikulären Tachykardien vom Typ Torsade de pointes (symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, sehr selten Kammerflimmern, Herzstillstand) kann steigen.
Patienten, die gleichzeitig mit Clarithromycin und den genannten Azol-Antimykotika behandelt werden, sollen sorgfältig auf mögliche Überdosierungssymptome, besonders auf QT-Zeit-Verlängerungen überwacht werden. Bei einer QT-Zeit-Verlängerung von mehr als 20-30 % sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - IdelalisibDer Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idelalisib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Antiphlogistika, nicht steroidale - Azol-AntimykotikaFluconazol und Voriconazol hemmen das Isoenzym CYP2C9, das den oxidativen Metabolismus einiger nicht-steroidaler Antiphlogistika katalysiert (Ibuprofen, Dexibuprofen, Diclofenac, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen). Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Dexibuprofen bei Gabe von 400 mg Ibuprofen als Razemat im Schnitt um 83 %, Voriconazol um etwa 105 %. Voriconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 50 mg Diclofenac um ca. 78 %.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Antiphlogistika möglich
Während der systemischen Behandlung mit den Azol-Antimykotika Fluconazol oder Voriconazol und Dexibuprofen, Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen bzw. Piroxicam ist vermehrt oder verstärkt mit unerwünschten Wirkungen der Antiphlogistika zu rechnen. Dabei ist vor allem an gastrointestinale Blutungen bzw. Störungen zu denken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol oder Voriconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Wirkungen der genannten CYP2C9-metabolisierten Antiphlogistika empfohlen, besonders, wenn es sich um eine hochdosierte Dauertherapie handelt. Eine Dosisanpassung der Antiphlogistika kann erforderlich werden.
Vorsichtshalber überwachen
Rilpivirin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIn-vitro-Experimente weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich einer oxidativen Metabolisierung durch CYP3A unterliegt, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Plasmakonzentrationen von Rilpivirin zu erwarten sind.
Verstärkte Wirkungen von Rilpivirin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Clarithromycin, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin, Voriconazol) wird eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Rilpivirin erwartet, so dass dessen Wirkungen verstärkt werden können.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer nötig, sollen die Patienten auf verstärkte Wirkungen von Rilpivirin überwacht werden. Anstelle von Clarithromycin bzw. Erythromycin kann Azithromycin erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Stickstoff-Lost-Derivate - Azol-AntimykotikaDie Stickstoff-Lost-Derivate sind Prodrugs, die durch 4-Hydroxylierung, vermittelt durch CYP-Enzyme (u. a. CYP3A4, CYP2C9), aktiviert werden. Vermutlich verändern die Azol-Antimykotika den Metabolismus der Stickstoff-Lost-Derivate, so dass weniger aktive bzw. mehr hepato- bzw. renotoxische Metaboliten gebildet werden.
Verminderte zytostatische Wirksamkeit der Stickstoff-Lost-Derivate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann möglicherweise die zytostatische Wirksamkeit von Stickstoff-Lost-Derivaten (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid) beeinträchtigen. Ausserdem können die Bilirubin- und Kreatinin-Spiegel erhöht werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Stickstoff-Lost-Derivaten und den genannten Azol-Antimykotika soll mit Vorsicht erfolgen. Ist sie erforderlich, sollen die Bilirubin- und Kreatinin-Spiegel besonders sorgfältig überwacht und auf ausreichende Wirksamkeit geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Neuroleptika - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen CYP3A4, das am oxidativen Metabolismus der betroffenen Neuroleptika beteiligt ist. Itraconazol, 200 mg täglich, erhöhte die Konzentration von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon (Paliperidon) im Schnitt um 78 bzw. 64 %. Das Verhältnis der beiden Stoffe, CYP2D6-Index, war aber nicht verändert. Itraconazol, 200 mg täglich, erhöhte die Konzentration von Haloperidol, 12 bzw. 24 mg, im Schnitt um 24 bzw. 30 % und von Bromperidol im Schnitt um 88 %. Itraconazol, 200 mg, erhöhte die AUC von Haloperidol im Schnitt um 55 %, abhängig vom CYP2D6-Genotyp. Ketoconazol, 200mg, erhöhte die AUC von Risperidon im Schnitt um 67 %.
Verstärkte Wirkungen einiger Neuroleptika möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Wirkungen einiger Neuroleptika (Bromperidol, Droperidol, Haloperidol, Risperidon, Ziprasidon) verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie extrapyramidal-motorische Störungen, QT-Zeit-Verlängerungen, Somnolenz oder anticholinerge Effekte können vermehrt oder verstärkt auftreten. In einer klinischen Studie wurde keine Verlängerung der QT-Zeit bei Patienten gefunden, die Ketoconazol und Ziprasidon, Risperidon bzw. Haloperidol gleichzeitg einnahmen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika nötig, sollen die Patienten sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen des Neuroleptikums überwacht werden. Bei Bedarf ist die Dosierung des Neuroleptikums zu verringern.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Es ist zu erwarten, dass der Metabolismus von bekannten CYP3A4-Substraten durch bekannte CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Nur wenige Substrat/Inhibitor-Paarungen wurden aber bislang darauf untersucht: Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, zeigte bei gesunden Probanden nur minimale Veränderungen der maximalen Plasmakonzentrationen von Paricalcitol; erhöhte aber die Bioverfügbarkeit um fast das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 5 Tage, erhöhte die AUC von Tasimelteon um etwa 50 %. Ketoconazol erhöhte die AUC von Saxagliptin im Schnitt um das 2,5-Fache, die AUC des aktiven Metaboliten sank dabei um ca. 88 %; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Apalutamid, Nitisinon, Paricalcitol, Rucaparib, Saxagliptin, Tasimelteon) können möglicherweise durch CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und bekannten CYP3A4-Inhibitoren soll sorgfältig bedacht werden und mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Kontrazeptiva, hormonale - Azol-AntimykotikaVermutlich liegt eine beiderseitige Hemmung von CYP3A4 vor: Die gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol bzw. Norethisteron um ca. 61 % bzw. 53 %; die Bioverfügbarkeit von Voriconazol erhöhte sich dabei um ca. 46 %. Verstärkte unerwünschte Wirkungen wurden dabei nicht festgestellt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Drospirenon/Ethinylestradiol und Ketoconazol über 10 Tage erhöhte sich die AUC von Drospirenon etwa um das 2,7-Fache und von Ethinylestradiol etwa um das 1,4-Fache. Bei der Kombination mit Isavuconazol ist eine Erhöhung der AUC von Ethinylestradiol bzw. Norethisteron von ca. 8 % und ca. 16 % beschrieben.
Verstärkte Wirkungen der hormonalen Kontrazeptiva nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (Voriconazol, Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol) kann die unerwünschten Wirkungen der Gestagene und Estrogene in hormonalen Kontrazeptiva (z. B. Kopfschmerzen, Übelkeit, Brustspannen) möglicherweise verstärken.
Vorsichtshalber soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika auf verstärkte unerwünschte Wirkungen der hormonalen Kontrazeptiva geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Paclitaxel - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass durch CYP3A4 katalysiert. Daher wird angenommen, dass starke CYP3A4-Hemmer den oxidativen Metabolismus von Paclitaxel hemmen können. Eine kleine Studie zeigte keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ketoconazol und Paclitaxel. Weitere Daten liegen nicht vor.
Verstärkte Wirkungen von Paclitaxel nicht auszuschliessen
Die Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Cimetidin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Paclitaxel verstärken. Unter anderen könnten Blutbildschäden und Hautreaktionen vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Paclitaxel soll nur unter sorgfältiger Beobachtung der Patienten gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern eingesetzt werden.
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Neurokinin-Antagonisten - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika sind Hemmstoffe des Cytochrom-P-450-abhängigen Isoenzyms CYP3A4, durch das die Neurokinin-Antagonisten oxidativ metabolisiert werden. 400 mg Ketoconazol täglich über 10 Tage vergrösserte die AUC einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 5 um ca. das 5-Fache und verlängerte die mittlere terminale Halbwertszeit von Aprepitant um ca. das 3-Fache. Fosaprepitant ist ein Prodrug von Aprepitant und wird nach intravenöser Gabe rasch zu Aprepitant umgewandelt.
Verstärkte Wirkungen der Neurokinin-Antagonisten möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika werden erhöhte Plasmakonzentrationen der Neurokinin-Antagonisten erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders auf Überdosierungssymptome der Neurokinin-Antagonisten geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Doxazosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDoxazosin ist in vitro ein Substrat von CYP3A4; daher wird erwartet, dass starke CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Doxazosin erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Doxazosin möglich - Blutdruckabfall
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Doxazosin möglicherweise verstärken; starke Blutdruckabfälle sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Doxazosin und einem starken CYP3A4-Hemmer ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Glukokortikoide (Auge) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Auch bei Anwendung am Auge werden Glukokortikoide systemisch absorbiert. CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus dieses Anteils beeinträchtigen und so deren systemische Wirkungen verstärken, was vereinzelt eine Nebennierensuppression und Symptome eines Cushing-Syndroms hervorrufen kann. In wenigen Einzelfällen wurde ein Cushing-Syndrom nach intensiver okulärer Glukokortikoid-Anwendung und gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir beschrieben.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann ein hochdosiert und langfristig am Auge angewandtes Glukokortikoid verstärkt systemische Effekte entfalten. In Einzelfällen wurden Symptome des Cushing-Syndroms beobachtet (Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoid-Augenzubereitungen und einem CYP3A4-Hemmer nötig, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf systemische Glukokortikoid-Wirkungen überwacht werden. Treten systemische Effekte auf, soll die Behandlung mit dem Glukokortikoid schrittweise beendet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Perampanel - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung des oxidativen Metabolismus von Perampanel durch CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg täglich über 10 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Perampanel um ca. 20 %. Ein stärkerer Anstieg der Bioverfügbarkeit von Perampanel kann nicht ausgeschlossen werden, wenn ein CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol gegeben oder wenn der CYP3A-Inhibitor länger angewandt wird.
Verstärkte Wirkungen von Perampanel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Perampanel verstärken.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Perampanel und einem der genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, muss auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Perampanel besonders geachtet werden; wenn nötig, sollen die Dosierungen angepasst oder geeignete Alternativarzneimittel eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Glukokortikoide (Haut, Schleimhaut) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Auch bei Anwendung auf der Haut bzw. Schleimhaut können Glukokortikoide systemisch absorbiert werden. CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus dieses Anteils hemmen und so deren systemische Wirkungen verstärken, was vereinzelt eine Nebennierenrindensuppression und Symptome eines Cushing-Syndroms hervorrufen kann. Systemische Wirkungen wie das Cushing-Syndrom sind auch ohne Einfluss von CYP3A4-Hemmern in Einzelfällen bei kutan angewendeten Glukokortikoiden aufgetreten.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor kann ein über einen längeren Zeitraum auf der Haut bzw. Schleimhaut angewandtes Glukokortikoid (Betamethason, Clobetasol, Clobetason, Dexamethason, Fluocortolon, Fluticason, Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon) verstärkt systemische Effekte entfalten. Einzelfällen von Nebennierenrindeninsuffizienz bzw. Cushing-Syndrom wurden berichtet. Zu den Symptomen des Cushing-Syndroms zählen u.a. Gewichtszunahme mit Vollmondgesicht und Stiernacken, erhöhter Blutdruck, Steroidakne, Striae, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Muskelschwäche und erhöhte Infektanfälligkeit. Bei einer Nebennierenrindeninsuffizienz treten hingegen Müdigkeit und Schwäche sowie Gewichtsverlust, Dehydratation, Hyperpigmentation, und ein erniedrigter Blutdruck auf.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Glukokortikoid-Topika und einem CYP3A4-Hemmer sollen die Patienten vorsichtshalber auf systemische Glukokortikoid-Wirkungen überwacht werden. Bei einer Langzeittherapie sind Therapiepausen einzulegen oder Alternativen mit weniger starker CYP3A4-Hemmung zu bevorzugen.
Vorsichtshalber überwachen
Lesinurad - Enzyminhibitoren (CYP2C9)Der oxidative Metabolismus von Lesinurad wird hauptsächlich durch CYP2C9 katalysiert. CYP2C9-Hemmer können daher die Plasmakonzentrationen von Lesinurad erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Lesinurad möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern (Amiodaron, Felbamat, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Lesinurad erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern soll sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Lesinurad geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Mutterkornalkaloide - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Die genannten HIV-Protease-Inhibitoren sowie Azol-Antimykotika sind starke CYP3A4-Inhibitoren. Da die Mutterkornalkaloid-Derivate Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin, und Dihydroergotoxin u.a. über CYP3A4 verstoffwechselt werden, kann es bei gleichzeitiger Anwendung zu erhöhten Konzentrationen der Mutterkornalkaloide kommen. In einem Fallbericht führte die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich) zu einer 300 % Erhöhung des Cabergolin-Spiegel.
Verstärkte Wirkung der Mutterkornalkaloide möglich
Starke CYP3A4-Inhibitoren wie HIV-Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir) oder Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) können die Wirkungen der Mutterkornalkaloid-Derivate Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin und Dihydroergotoxin verstärken. Bromocriptin ist ein mässiger Inhibitor von CYP3A4 und könnte die Wirkung der Azol-Antimykotika und HIV-Protease-Inhibitoren verstärken.
Die gleichzeitige Anwendung der Mutterkornalkaloide-Derivate Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin und Dihydroergotoxin mit HIV-Protease-Inhibitoren oder Azol-Antimykotika soll mit Vorsicht erfolgen und die Dosis der Mutterkornalkaloide muss gegebenenfalls angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Voriconazol - FluconazolVermutlich hemmt Fluconazol den oxidativen Metabolismus von Voriconazol durch CYP2C19: Voriconazol peroral, 400 mg alle 12 h am 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 12 h über 2,5 Tage, und Fluconazol, 400 mg am 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 24 h über 4 Tage, erhöhte die Cmax bzw. die AUC von Voriconazol bei schnellen CYP2C19-Metabolosierern im Schnitt um 57 % bzw. 178 %. Bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern veränderte sich die Voriconazol-Kinetik nicht signifikant. Bis zu 5 % der weissen Bevölkerung sind langsame, etwa 20 % sind intermediäre Metabolisierer von CYP2C19.
Verstärkte Wirkungen von Voriconazol möglich
Fluconazol kann möglicherweise die dosisabhängigen Wirkungen von Voriconazol verstärken.
Wenn Voriconazol im Anschluss an eine Fluconazol-Therapie eingesetzt wird, sollen die Patienten vorsichtshalber auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Voriconazol überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Loratadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeLoratadin wird überwiegend durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Loratadin erwartet wird. Ketoconazol, 400 mg täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC von Loratadin auf ca. das 4,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Loratadin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) kann eventuell vermehrt bzw. verstärkt unerwünschte Wirkungen von Loratadin wie verstärkte anticholinerge Effekte, Schläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen hervorrufen. QT-Zeit-Verlängerungen/Torsade de pointes werden nicht erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern soll besonders auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Loratadin, wie verstärkte anticholinerge Effekte, Schläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen, geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ketamin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeKetamin wird in der Leber unter anderem durch CYP3A4 metabolisiert, so dass starke CYP3A4-Hemmer möglicherweise seine Plasmakonzentrationen erhöhen. Der starke CYP3A4-Hemmer Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich über 4 Tage, erhöhte die AUC vom oral verabreichten S-Enantiomer von Ketamin im Schnitt um das 2,6-Fache, während Itraconazol, 200 mg täglich für 6 Tage, keinen Effekt auf intravenös verabreichtes S-Ketamin zeigte.
Verstärkte Wirkungen von Ketamin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kann vermutlich die Wirkungen von Ketamin, insbesondere peroral verabreichtem Ketamin, verstärken. Es kann vermehrt zu Krämpfen, Arrhythmien und Blutdruckanstieg kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketamin und starken CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten und eine verringerte Dosierung von Ketamin kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Letrozol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeLetrozol wird teilweise durch CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. CYP3A4-Inhibitoren könnten daher die Metabolisierung von Letrozol hemmen und so die Bioverfügbarkeit von Letrozol erhöhen. Diese Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Letrozol-Wirkungen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) verstärkt möglicherweise die Wirkungen von Letrozol.
Letrozol und starke CYP3A4-Inhibitoren sollen zurückhaltend gemeinsam eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Propafenon - Azol-AntimykotikaDer Metabolismus von Propafenon wird vorwiegend über CYP2D6, aber auch über CYP3A4 katalysiert, so dass Inhibitoren von CYP3A4, wie Azol-Antimykotika, den Abbau hemmen und einen Anstieg der Propafenon-Plasmakonzentrationen hervorrufen können.
Verstärkte Wirkungen von Propafenon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika können verstärkte Wirkungen von Propafenon wie verminderte Herzleistung, Erregungsleitungsstörungen (AV-Block) und Bradykardie auftreten.
Falls Propafenon und Azol-Antimykotika gleichzeitig angewendet werden, sollen die Patienten engmaschig überwacht und die Dosierung von Propafenon entsprechend angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeUpadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Dabrafenib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDabrafenib ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg der Plasmakonzentration führen.
Verstärkte Wirkungen von Dabrafenib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Dabrafenib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sollte mit Vorsicht und unter sorgfältiger Beobachtung möglicher Nebenwirkungen von Dabrafenib erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Mifepriston - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeMifepriston ist ein Sustrat von CYP3A4. Starke oder mässige CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Mifepriston möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Mifepriston nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern sollte mit Vorsicht und unter sorgfältiger Beobachtung möglicher Nebenwirkungen von Mifepriston erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Vilanterol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeVilanterol ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg der Plasmakonzentration führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Vilanterol und dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte in einer Interaktionsstudie zu einer Erhöhung der AUC(0-t) und der durchschnittlichen Cmax um 65% bzw. 22%. Die Herzfrequenz, die Kaliumkonzentration im Blut oder das QT-Intervall wurde nicht beeinflusst.
Verstärkte Wirkungen von Vilanterol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Vilanterol nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sollte mit Vorsicht und unter sorgfältiger Beobachtung möglicher Nebenwirkungen von Vilanterol erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Remdesivir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeRemdesivir ist in-vitro ein Substrat von CYP3A4; starke CYP3A4-Inhibitoren könnten daher die Exposition gegenüber Remdesivir erhöhen. Das Risiko für eine klinisch signifikative Interaktion ist unbekannt.
Verstärkte Wirkungen von Remdesivir möglich
Die Wirkungen von Remdesivir können möglicherweise durch starke CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir und starken CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Dutasterid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Dutasterid wird zum Teil durch CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert, so dass die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren die Dutasterid-Plasmakonzentrationen steigen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dutasterid bei Patienten im Durchschnitt um das 1,6- bis 1,8-Fache. Eine stärkere Hemmung der 5-Alpha-Reduktase durch höhere Dutasterid-Plasmakonzentrationen ist allerdings unwahrscheinlich.
Verlängerte Halbwertszeit von Dutasterid
Wenn über längere Zeit gleichzeitig CYP3A4-Hemmer gegeben werden, kann die Halbwertszeit des 5-Alpha-Reduktase-Hemmers Dutasterid verlängert sein. Es kann in diesem Fall mehr als 6 Monate dauern, bis ein Gleichgewicht erreicht ist. Eine verstärkte Hemmung der 5-Alpha-Reduktase ist bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Dutasterid aber nicht zu erwarten.
Wenn bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer vermehrt unerwünschte Wirkungen von Dutasterid festgestellt werden, kann eine Verlängerung der Dosierungsintervalle erwogen werden. Ausserdem ist zu berücksichtigen, dass die lange Halbwertszeit von Dutasterid weiter verlängert wird und es mehr als 6 Monate dauern kann, bis ein neuer Steady State erreicht ist.
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