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Statine - Makrolid-Antibiotika

Die genannten Makrolid- bzw. Ketolid-Antibiotika hemmen in unterschiedlichem Ausmass (Clarithromycin> Erythromycin> Telithromycin> Roxithromycin> Spiramycin) das Isoenzym CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen CSE-Hemmer (Statine) katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin, Simvastatin bzw. Atorvastatin gefunden, die mit den Myopathien in Verbindung gebracht werden. Fluvastatin wird nicht, Rosuvastatin nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert.

Erhöhtes Risiko von Myopathien und Nierenversagen

Nach Einleitung einer Therapie mit Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin können seltene, schwerwiegende Nebenwirkungen der durch CYP3A4 metabolisierten CSE-Hemmer Atorvastatin, Lovastatin bzw. Simvastatin auftreten: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. In einer retrospektiven Studie war die Gefahr einer Rhabdomyolyse durch die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und CSE-Hemmer, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, um das 5,8-Fache erhöht. Symptome einer Rhabdomyolyse sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin sind während einer Behandlung mit Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin kontraindiziert. Eine Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie kann - ausser während akuter Koronarsyndrome - erwogen werden. Mit Fluvastatin und Rosuvastatin ist keine Interaktion zu erwarten, so dass diese als Alternativen in Frage kommen. Roxithromycin und Spiramycin erhöhen das Risiko von Myopathien unter CSE-Hemmern wahrscheinlich nicht; besonders bei hoher Dosierung des CSE-Hemmers ist aber daran zu denken. Patienten, die CSE-Hemmer erhalten, sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen. Die Creatinkinase-Aktivität soll überwacht werden: Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss der CSE-Hemmer abgesetzt werden. Bei einem geringeren Creatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll die Dosierung des CSE-Hemmers vorübergehend reduziert und die Creatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Umständen kann auch hier das Absetzen des CSE-Hemmers sinnvoll sein.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Statine - Azol-Antimykotika

Azol-Antimykotika (Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) hemmen das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4, durch das die betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin bzw. ihrer Metaboliten gefunden. Die erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. die dadurch verminderte HMGCoA-Reduktase-Aktivität werden mit den Myopathien in Verbindung gebracht. Bei Monotherapie mit Statinen soll eine Myopathie mit einer Häufigkeit von unter 1% auftreten. Fluvastatin wird nicht, Pravastatin und Rosuvastatin werden nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Pravastatin werden durch Itraconazol anscheinend nicht in klinisch relevantem Ausmass erhöht.

Erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen - Gefahr von Myopathien

Azol-Antimykotika (Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) können die Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) Lovastatin, Simvastatin oder Atorvastatin erhöhen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskel(Bein-)schwäche, Dunkelfärbung des Urins (Myoglobinurie) sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin sollen nicht gleichzeitig mit den betroffenen Azol-Antimykotika angewandt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie kann erwogen werden. In jedem Fall sollen die Patienten über das Risiko einer Myopathie und deren Symptome aufgeklärt werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle; hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden. Bei Verdacht auf eine Myopathie soll der CSE-Hemmer sofort abgesetzt werden. Als alternative CSE-Hemmer kommen Fluvastatin, Pravastatin oder Rosuvastatin in Frage.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Atorvastatin, Simvastatin - Glecaprevir/Pibrentasvir

Glecaprevir/Pibrentasvir erhöht über die Hemmung mehrerer Enzyme und Transportproteine (CYP3A4, P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1/3) die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin und Simvastatin. Die AUC von Atorvastatin, 10 mg täglich, wurde im Schnitt auf das 8,3-Fache, die von Simvastatin, 5 mg täglich, auf das 2,3-Fache und die des aktiven Metaboliten Simvastatinsäure auf das 4,5-Fache erhöht.

Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen

Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Atorvastatin oder Simvastatin kann vermutlich das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Atorvastatin bzw. Simvastatin und Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert. Als Alternative kommt Fluvastatin in Frage; Pravastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin können unter Beachtung von Dosierungsanpassungen mit Glecaprevir/Pibrentasvir kombiniert werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin - Atazanavir

Atazanavir hemmt CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin. Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin bzw. die ihrer aktiven Metaboliten können durch Atazanavir auf ein Mehrfaches erhöht werden.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin und Atazanavir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Die gleichzeitige Behandlung mit Atazanavir und Atorvastatin, Lovastatin bzw. Simvastatin ist kontraindiziert. Als Alternativen können Fluvastatin, Pravastatin oder Pitavastatin eingesetzt werden, welche nicht oder kaum über CYP3A4 metabolisiert werden. Rosuvastatin in einer Dosierung von maximum 10 mg/Tag kommt auch in Frage.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Statine - Stiripentol

Stiripentol ist ein Hemmstoff der Biotransformation durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6. Lovastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Simvastatin werden oxidativ metabolisiert; daher ist davon auszugehen, dass Stiripentol deren Plasmakonzentrationen erhöhen kann.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Stiripentol ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der oxidativ metabolisierten CSE-Hemmer - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Stiripentol und den genannten Cholesterol-Synthese-Hemmern (Lovastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Simvastatin) soll vorsichtshalber vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem Statin erforderlich, soll Pravastatin oder Pitavastatin eingesetzt werden, da diese kaum oxidativ metabolisiert werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin - Paritaprevir

Paritaprevir in der Kombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir hemmt den Effluxtransporter OATP1B, Ritonavir das Isoenzym CYP3A4. Damit können sowohl der Transport als auch der oxidative Metabolismus von Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin gehemmt werden. Daher wird angenommen, dass die Plasmakonzentrationen der genannten Statine erheblich steigen.

Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen

Die gleichzeitige Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) erhöhen, die über CYP3A4/OATP1B metabolisiert werden. Dadurch steigt das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und den Cholesterol-Synthese-Hemmern Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin ist kontraindiziert. Ist während der Therapie mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir eine Behandlung mit einem Cholesterol-Synthese-Hemmer nötig, so kann Pravastatin oder Rosuvastatin in reduzierter Dosierung eingesetzt werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Atorvastatin, Pitavastatin - Gemfibrozil

Man vermutet additive myotoxische Effekte, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen. Darüber hinaus erhöht Gemfibrozil die AUC von Atorvastatin und Pitavastatin über eine Hemmung der Glukuronidierung.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin oder Pitavastatin und Gemfibrozil ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Die  gleichzeitige Behandlung mit Atorvastatin oder Pitavastatin und Gemfibrozil ist nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Statine - Velpatasvir

Statine sind Substrate von OATP1B1 und BCRP; als Inhibitor von OATP1B1 und BCRP kann Velpatasvir daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Statinen führen.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Velpatasvir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Die gleichzeitige Behandlung mit Statinen und Velpatasvir wird nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Statine - Fluconazol

Fluconazol hemmt CYP2C9, durch das Fluvastatin metabolisiert wird, sowie CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin katalysiert. In einer Studie bei 12 gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol eine um bis zu 200 % (im Durchschnitt um 84 %) erhöhte Bioverfügbarkeit von Fluvastatin gefunden. In mehreren Einzelfällen wurden Rhabdomyloysen bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Atorvastatin bzw. Simvastatin beschrieben. Die Myopathie ist eine seltene, dosisabhängige unerwünschte Wirkung der Statine. Bei Monotherapie mit Statinen soll eine Myopathie mit einer Häufigkeit von unter 1 % auftreten. Die Inzidenz von Rhabdomyolysen wird mit etwa 0,4 pro 10 000 Patientenjahre angegeben.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich

Fluconazol erhöht das Risiko seltener schwerer Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Fluvastatin: Symptome sind Muskelschmerzen und Muskel(Bein-)schwäche, Dunkelfärbung des Urins (Myoglobinurie) sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Wenn eine Behandlung mit Fluconazol erforderlich ist, sind Statine wie Pravastatin oder Rosuvastatin, die nicht durch CYP2C9 oder nur in gerigem Ausmass durch CYP3A4 abgebaut werden, besser geeignet. Als alternatives Azol-Antimykotikum bei Behandlung mit Fluvastatin kommt Itraconazol in Frage; die gleichzeitige Behandlung mit Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin und anderen Azol-Antimykotika ist aber kontraindiziert. In jedem Fall sollen die Patienten aber auf die Symptome einer Myopathie (Muskelschwäche und -schmerzen, Dunkelfärbung des Urins) aufmerksam gemacht werden, damit im Bedarfsfall frühzeitig Gegenmassnahmen ergriffen werden. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10-Fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden. Absetzen des Statins und forcierte osmotische Diurese scheinen im allgemeinen auszureichen. In schweren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Amiodaron

Amiodaron hemmt CYP3A4, durch das Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin metabolisiert werden. Amiodaron erhöht daher die Plasmakonzentrationen der betroffenen Statine bzw. ihrer Metaboliten. Die erhöhten Plasmakonzentrationen werden mit den Myopathien in Verbindung gebracht. Fluvastatin wird nicht, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert, so dass diese vermutlich nicht mit Amiodaron interagieren.

Erhöhte Inzidenz von Myopathien/Rhabdomyolysen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin steigt die Inzidenz seltener, aber schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome einer Myopathie sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron betragen die empfohlenen Tageshöchstdosen von Simvastatin bzw. Lovastatin 20 mg bzw. 40 mg. Auch Atorvastatin soll niedriger dosiert werden. Alternativ kommen Pravastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin in Frage. Alle Patienten, die Statine erhalten, sollen über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie sofort ärztliche Hilfe suchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes (etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Creatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll die Dosis des Statins vorübergehend reduziert und die Creatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Umständen kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Verapamil, Diltiazem

Wahrscheinlich hemmen Diltiazem und Verapamil den oxidativen Metabolismus der betroffenen Statine durch CYP3A4. Davon scheint hauptsächlich der First-Pass-Effekt betroffen zu sein. Darüber hinaus könnte eine Hemmung von P-Glycoprotein die Absorption der Statine erhöhen. Fluvastatin: Eine Interaktion wird nicht erwartet, da Fluvastatin durch CYP2C9 metabolisiert wird. Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin: Eine Interaktion wird nicht erwartet, da diese Statine nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert werden. Myopathien treten bei alleiniger Therapie mit Cholesterol-Synthese-Hemmern mit einer Inzidenz von unter 0,5 % auf; für Rhabdomyolysen wird sie mit 0,04-0,2 % angegeben.

Erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen

Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil kann die Plasmakonzentrationen derjenigen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) erhöhen, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin). Dies erhöht das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung auftreten, aber auch Wochen bis Monate später, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die betroffenen Statine und Calciumantagonisten sollen mit Vorsicht gemeinsam eingesetzt werden: Höchstdosen für die gleichzeitige Therapie mit Verapamil bzw. Diltiazem (Simvastatin 20 mg/Tag, Lovastatin 40 mg/Tag) sollen nicht überschritten werden; auch für Atorvastatin wird eine niedrigere Höchstdosis empfohlen, ohne genaue Angaben. Als Alternativen können Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin bzw. Dihydropyridin-Derivate erwogen werden. Patienten, die Statine erhalten, sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie sofort ärztliche Hilfe suchen: Die Creatinkinase-Aktivität soll dann bestimmt werden; bei einem Anstieg auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes (etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Creatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll das Statin vorübergehend niedriger dosiert und die Creatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Umständen kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Fusidinsäure

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Pharmakokinetische (CYP3A4-Hemmung?) und additive pharmakodynamische Effekte könnten beteiligt sein. Die Interaktion ist durch zahlreiche Fallberichte beschrieben. In vitro hemmt Fusidinsäure die Transportproteine BCRP und OATP1B1 sowie CYP3A4; dies könnte der Interaktion mit Statinen zugrunde liegen.

Erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen der CSE-Hemmer - Gefahr von Rhabdomyolyse und Nierenversagen

Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Fusidinsäure erhöht das Risiko für seltene schwere Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine): Myopathie, Rhabdomyolyse und Nierenversagen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskel(Bein-)schwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Fusidinsäure und Cholesterol-Synthese-Hemmern wird nicht empfohlen. Wenn eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure nötig ist, soll das Statin während der Fusidinsäure-Behandlung abgesetzt werden. Die Patienten sollen sich umgehend an einen Arzt wenden, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statin-Therapie kann 7 Tage nach der letzten Fusidinsäure-Dosis fortgesetzt werden. Wenn ausnahmsweise eine längere systemische Behandlung mit Fusidinsäure nötig ist, sollen die Patienten besonders sorgfältig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Enzyminduktoren (CYP3A4)

Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin, in geringerem Ausmass auch Pravastatin, werden durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert. Induktoren dieses Enzyms verringern daher deren Bioverfügbarkeit. Verminderungen um ca. 40 bis 90 % wurden gemessen.

Verminderte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin), und CYP3A4-Induktoren kann die cholesterolsenkende Wirkung vermindert sein.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Eslicarbazepin, Modafinil, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) ist sorgfältig auf eine ausreichende cholesterolsenkende Wirkung der Statine zu achten. Ist sie ungenügend, soll die Dosierung erhöht werden. Rosuvastatin kommt als alternatives Statin in Frage.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Daptomycin - Stoffe, die eine Myopathie auslösen können

Additive Wirkungen werden angenommen: Daptomycin hat in klinischen Studien bei 2,8% der Patienten eine Creatinkinase-Erhöhung hervorgerufen, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren. Die Inzidenz einer Creatinkinase-Erhöhung war bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und einem Statin leicht erhöht. Für Statine wird die Inzidenz von Myopathien mit unter 0,5% angegeben. Auch für Colchicin und Ciclosporin sind Myopathien beschrieben.

Erhöhtes Risiko einer Myopathie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und Arzneimitteln, die Myopathien hervorrufen können (Statine, Fibrate, Ciclosporin, Colchicin), wird mit einer erhöhten Inzidenz von Myopathien bzw. Rhabdomyolysen gerechnet. Symptome sind Muskelschwäche  und Myalgien, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Werte  (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Arzneimittel, die Myopathien auslösen können, sollen während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abgesetzt werden, falls der Nutzen die Risiken nach individueller Einschätzung nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Behandlung nicht vermeiden, soll die Creatinkinase alle 2-3 Tage gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten. Schon bei alleiniger Therapie mit Daptomycin soll die Creatinkinase mindestens einmal wöchentlich gemessen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Colchicin - Statine

Eine additive myotoxische Wirkung der beiden Arzneistoffe wird als Ursache vermutet, denn sowohl die Statine als auch Colchicin können Myopathien hervorrufen. Auch pharmakokinetische Mechanismen könnten eine Rolle spielen; Colchicin und einige Statine sind Substrate von CYP3A4, so dass eine kompetitive Hemmung des oxidativen Metabolismus theoretisch möglich ist. In einer Studie erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Colchicin (0,6 mg) durch gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin, 40 mg einmal täglich für 14 Tage, um ca. 24%.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Während der gleichzeitigen Behandlung mit Colchicin und bestimmten Statine (Fluvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin) sind - vor allem bei niereninsuffizienten Patienten - Myopathien und Rhabdomyolysen mit Nierenversagen vorgekommen. Symptome sind Muskelschwäche und -schmerzen, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können einige Wochen bis Monate nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung oder nach Dosiserhöhung des Statins sowie nach verstärkter Muskelanstrengung auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem der genannten Statine und Colchicin sollen die Patienten über die Symptome einer Myopathie informiert werden; wenn diese im Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, sollen sie umgehend ihren Arzt konsultieren. Besondere Vorsicht gilt für Patienten mit Niereninsuffizienz. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Rifampicin

Rifampicin ist sowohl CYP3A4-Induktor als auch Hemmer des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1. Ersteres wird für die verminderten, Letzteres für die erhöhten Plasmakonzentrationen der Statine verantwortlich gemacht. Unter welchen Umständen die eine oder andere Eigenschaft von Rifampicin überwiegt, ist unklar. Die Dauer der Behandlung, die Zeitabstände der Einnahme sowie genetische Unterschiede scheinen eine Rolle zu spielen. Rifampicin veränderte in einer Studie an 18 Probanden die durchschnittliche AUC von Rosuvastatin nicht, allerdings waren die interindividuellen Unterschiede gross. Zur gleichzeitigen Behandlung mit Lovastatin und Rifampicin liegen keine Daten vor.

Verstärkte oder verminderte Wirksamkeit des CSE-Hemmers möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin wurden sowohl erhöhte als auch verminderte Plasmakonzentrationen von Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) gemessen.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin erforderlich, soll besonders sorgfältig auf verstärkte (Myopathien) oder verminderte Wirkungen der Statine (Cholesterolanstieg) geachtet werden. Für Atorvastatin wird empfohlen, dieses gemeinsam (ohne zeitliche Trennung) mit Rifampicin einzunehmen, falls die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Ranolazin

Der schwache CYP3A4-Inhibitor Ranolazin, 1000 mg zweimal täglich, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin-Lacton und Simvastatinsäure sowie die Aktivität des HMG-CoA-Reduktase-Hemmers um etwa das 2-Fache. Ranolazin, 1000 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Atorvastatin, 80 mg täglich, um das 1,3-Fache und die AUC der Atorvastatin-Metabolite um weniger als 35 %.

Erhöhtes Risiko von Myopathien und Nierenversagen

Die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin kann die Plasmakonzentrationen einiger Cholesterol-Synthese-Hemmer (Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin) erhöhen und damit auch das Risiko für Myopathien mit Muskelschmerzen und -schwäche. Rhabdomyolysen mit Dunkelfärbung des Urins durch Myoglobinurie sowie massiv erhöhter Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr) und eventuell Nierenversagen sind nicht auszuschliessen. Diese Symptome können einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch zu jedem Zeitpunkt im weiteren Verlauf auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin sollen die Tagesdosen von Simvastatin 20 mg nicht überschreiten. Atorvastatin und Lovastatin sind möglichst niedrig zu dosieren. Als alternative Cholesterol-Synthese-Hemmer kommen Fluvastatin, Pravastatin oder Rosuvastatin in Frage.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4) - Cobicistat

Cobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Anti-HIV-Kombinationen eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind aber vermutlich ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Daten zu diesen theoretisch möglichen Interaktionen liegen nicht vor.

Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen vieler CYP3A4-Substrate (Amlodipin, Atorvastatin, Ciclosporin, Clarithromycin, Clonazepam, Diltiazem, Felodipin, Lidocain, Nicardipin, Nifedipin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Verapamil) verstärken.

Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat soll mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung vorgenommen werden. Ggf. sind die Dosierungen anzupassen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Atorvastatin, Rosuvastatin - HIV-Protease-Inhibitoren

Die HIV-Protease-Inhibitoren hemmen CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von Atorvastatin. Die Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosuvastatin beruht vermutlich auf einer Hemmung von Anionentransportern wie OATP1B1. Der Metabolismus von Fluvastatin wird durch CYP2C9 katalysiert, so dass die Wechselwirkung für dieses Statin nicht erwartet wird. Pravastatin wird nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 abgebaut und ist daher wahrscheinlich nicht von der Interaktion betroffen.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin oder Rosuvastatin und HIV-Protease-Inhibitoren ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei Patienten, die einen HIV-Protease-Hemmer erhalten, sollen als Cholesterol-Synthese-Hemmer bevorzugt Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin eingesetzt werden. Atorvastatin und Rosuvastatin sind zu vermeiden oder mit Vorsicht und in geringst möglicher, angepasster Dosierung und unter engmaschiger Überwachung anzuwenden. Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Atorvastatin, Rosuvastatin - Simeprevir

Simeprevir kann die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und Rosuvastatin über eine Hemmung von CYP3A4 und/oder des Transportproteins OATP1B1 erhöhen. Simeprevir erhöhte die AUC einer 10 mg-Einzeldosis Rosuvastatin im Schnitt auf das 2,8-Fache, einer 40 mg-Einzeldosis Atorvastatin auf ca. das 2,1-Fache.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse 

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin oder Atorvastatin zusammen mit Simeprevir werden vermehrt Myopathien und Rhabdomyolysen befürchtet. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Simeprevir soll Rosuvastatin mit 5 mg/Tag eingeleitet werden und 10 mg/Tag nicht überschritten werden; Atorvastatin soll in einer Dosis von  maximal 40 mg täglich angewandt werden. Als mögliche Alternative kann Fluvastatin erwogen werden, das nicht mit Simeprevir zu interagieren scheint.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Eltrombopag

Eltrombopag kann die Plasmakonzentration der Statine über eine Hemmung der Transportproteine OATP1B1 und BCRP erhöhen. Bei 39 gesunden Erwachsenen führte die Einnahme von 75 mg Eltrombopag täglich über 5 Tage zu einer Verdoppelung der Cmax  und  Erhöhung der AUC um den Faktor 1,6  einer 10 mg-Einzeldosis von Rosuvastatin. Ähnliche Wechselwirkungen werden auch mit Pravastatin, Simvastatin und Lovastatin, Atorvastatin und Fluvastatin erwartet.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse 

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag ist eine erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag  wird eine 50%-ige Reduktion der Statindosis empfohlen. Zudem sollen Patienten hinsichtlich Myopathie-Symptome überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4) - Dabrafenib

Dabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.

Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich

Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Atorvastatin - Boceprevir

Die gleichzeitige Behandlung mit Boceprevir erhöhte die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin im Schnitt um 130 %, vermutlich durch Hemmung von CYP3A4 und OATP.

Möglicherweise erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Boceprevir ist eine erhöhte Inzidenz seltener, schwerer Nebenwirkungen von Atorvastatin - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Boceprevir nötig, soll mit der niedrigst möglichen Atorvastatin-Dosierung begonnen und diese kann unter sorgfältiger Beobachtung der unerwünschten Wirkungen bis zum gewünschten klinischen Effekt auf maximal 20 mg täglich erhöht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

OATP1B1-Substrate (organic anion transporting polypeptide 1B1) - Cabazitaxel

Cabazitaxel erwies sich in vitro als Inhibitor des Anionentransportproteins OATP1B1. OATP1B1 ist ein Influx-Transporter, der vorwiegend in der Leber exprimiert ist. Eine Hemmung von OATP1B1 bedeutet daher eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten. Daher ist nicht auszuschliessen, dass Cabazitaxel die Bioverfügbarkeit von OATP1B1-Substraten erhöht. Diese möglichen Interaktionen wurden nicht untersucht.

Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate möglich

Die gleichzeitige Gabe von Cabazitaxel kann möglicherweise die Wirkungen von OATP1B1-Substraten verstärken (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid, Valsartan). Ein Risiko substanzspezifischer unerwünschter Wirkungen besteht besonders während der Infusion und bis zu 20 Minuten nach deren Ende.

Der Hersteller von Cabazitaxel empfiehlt, OATP1B1-Substrate mindestens 12 Stunden vor der Infusion bzw. mindestens 3 Stunden nach dem Ende der Infusion zu geben.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Elbasvir/Grazoprevir

Grazoprevir ist ein schwacher CYP3A4-Hemmer und wie Elbasvir ein BCRP-Hemmer und kann so die Elimination der Statine beeinträchtigen. Elbasvir/Grazoprevir erhöhte die AUC von Atorvastatin im Schnitt auf das 1,9-Fache, die von Rosuvastatin auf ca. das 2,3-Fache. Die alleinige Gabe von Grazoprevir, 200 mg, erhöhte die AUC von Atorvastatin im Schnitt um das 3-Fache, die von Rosuvastatin um das 1,6-Fache. Für Fluvastatin, Lovastatin und Simvastatin wurde die Wechselwirkung nicht untersucht.

Erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir kann die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Rosuvastatin und Simvastatin erhöhen. Dies vergrössert das Risiko für Myopathien mit Muskelschmerzen und -schwäche und für Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Diese Symptome können einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung.

Ist die Behandlung einer Hepatitis C mit Elbasvir/Grazoprevir nötig, sollen Atorvastatin bzw. Rosuvastatin möglichst abgesetzt werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, sollen die Tageshöchstdosen von 20 mg für Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin bzw. Simvastatin bzw. 10 mg für Rosuvastatin eingehalten und die Patienten sorgfältig auf die Symptome einer Myopathie (Muskelschwäche und -schmerzen, Dunkelfärbung des Urins) überwacht werden. Pitavastatin und Pravastatin eignen sich als risikoärmere Alternativen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4) - Ribociclib

Ribociclib ist dosisabhängig ein mässiger bis starker CYP3A4-Hemmer und kann daher die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Teilweise spielt auch die Hemmung von Transportproteinen (P-Glycoproteine, OATP, OCT) eine Rolle. Ribociclib in mehreren 400-mg-Dosen erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Midazolam im Schnitt auf das 3,8-Fache. PBPK-Simulationen deuten darauf hin, dass Ribociclib in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam auf das 5,2-Fache erhöht.

Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich

Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfuzosin, Amiodaron, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Everolimus, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Wenn Ribociclib gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten; die Patienten sollen sorgfältig auf verstärkte, unerwünschte Wirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib in der therapeutisch relevanten Dosis von 600 mg und den folgenden CYP3A4-Substraten soll vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Letermovir

Letermovir kann die Plasmakonzentrationen der betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) über eine Hemmung der Transportproteine OATP1B bzw. OATP1B3 bzw. BCRP erhöhen. Letermovir, 480 mg täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 20 mg Atorvastatin auf ca. das 3,3-Fache. Die Interaktionen mit Fluvastatin bzw. Pravastatin wurden nicht untersucht.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich

Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin und Pravastatin erhöhen, wodurch sich auch das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen erhöht.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Letermovir und den genannten Cholesterol-Synthese-Hemmern sollen die Patienten engmaschig auf Statin-bedingte Nebenwirkungen wie Myopathien überwacht werden. Die Patienten sollen darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Atorvastatin-Dosis soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Letermovir 20 mg täglich nicht überschreiten.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (OATP1B1/OATP1B3) - Padeliporfin

In-vitro-Studien legen nahe, dass Padeliporfin möglicherweise OATP1B1 und OATP1B3 hemmt.

Verstärkte Wirkungen der OATP1B1/OATP1B3-Substrate nicht auszuschliessen

Ein vorübergehender Anstieg der Plasmakonzentrationen von OATP1B1/OATP1B3-Substraten (Atorvastatin, Bosentan, Glibenclamid, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid, Rosuvastatin, Simvastatin) kann unter der Behandlung mit Padeliporfin nicht ausgeschlossen werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Die Anwendung von OATP1B1/OATP1B3-Substraten soll am Tag der Padeliporfin-Injektion und mindestens 24 Stunden lang nach der Injektion vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten; eine engmaschige Überwachung wird empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Atorvastatin - Ciclosporin

Ciclosporin hemmt das Transportprotein OATP1B1, das für die Aufnahme der Statine in die Leber und damit für die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination verantwortlich ist. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Atorvastatin bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin wurden gemessen; erhöhte Creatinkinase-Werte und Myalgien sind in Einzelfällen beschrieben worden. Sie werden mit erhöhten Plasmakonzentrationen der Statine in Zusammenhang gebracht. Bei Monotherapie mit Lovastatin z.B. wird die Inzidenz von Myopathien mit etwa 0,1–0,2% angegeben. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin betrug die Häufigkeit 30%.

Erhöhtes Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Atorvastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Wird Atorvastatin zusammen mit Ciclosporin angewendet, darf eine maximale Dosis von 10 mg/Tag Atorvastatin nicht überschritten werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir

In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen.  Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.

Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.

Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Atorvastatin - Lomitapid

Lomitapid ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und hemmt den oxdativen Metabolismus von Atorvastatin (CYP3A4-Substrat). Lomitapid, 60 mg im Steady-State, erhöhte bei Gabe von 20 mg Atorvastatin  die AUC von Atorvastatinsäure im Schnitt um 52% und die Cmax um 63%.  Atorvastatin (80 mg 1x täglich), ebenfalls ein schwacher CYP3A4-Inhibitor, verdoppelte die AUC resp. die Cmax von Lomitapid bei Gabe einer Einmaldosis (20 mg).

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin und Lomitapid ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung von Lomitapid und Atorvastatin, sollte der Abstand der Einnahme 12 Stunden betragen oder die Lomitapiddosis bei Dosen >5 mg halbiert werden.  Wenn nötig, kann die Dosis im Verlauf der Komedikation erhöht werden. Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Als risikoärmere Statine kommen Pravastatin, Pitavastatin und Fluvastatin in Frage.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Fibrate

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Vermutlich spielen additive myotoxische Effekte eine Rolle, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen. 

Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Fibraten ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Statine sollen nur unter Vorsicht mit  den genannten Fibraten kombiniert werden. Auf das Auftreten von Myopathien ist zu achten und nötigenfalls sind die Kreatinkinasewerte zu kontrollieren.  Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen.  Bezafibrat: die Kombination mit Statinen ist bei schweren Infektionen, Traumen, Operationen sowie hormonellen- oder Elektrolytstörungen kontraindiziert.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Statine

Wahrscheinlich liegt der Interaktion zum Teil eine Hemmung von CYP2C9 zu Grunde; CYP2C9 katalysiert den Metabolismus von Warfarin und Phenprocoumon. Unter den Cholesterol-Synthese-Hemmern wird nur Fluvastatin überwiegend durch dieses Isoenzym abgebaut; daher birgt Fluvastatin vermutlich das grösste Interaktionsrisiko. In einigen Fällen traten erhöhte Prothrombinzeiten nach dem Wechsel von einem anderen CSE-Hemmer zu Fluvastatin auf. Studien mit Warfarin und Pravastatin bzw. Pitavastatin zeigten keine Interaktion; jedoch wurde ein Fall von erhöhtem INR und Hämaturie bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluindion und Pravastatin berichtet.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten/Blutungskomplikationen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen), besonders Fluvastatin, wurden in Einzelfällen nach einigen Tagen verlängerte Prothrombinzeiten und Blutungskomplikationen wie Nasenbluten, Hämaturie, Hämatome und rektale Blutungen berichtet. Atorvastatin scheint die blutgerinnungshemmende Wirkung von Warfarin vorübergehend (1-2 Wochen) leicht abzuschwächen.

Bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten erhalten, sollen die Blutgerinnungsparameter vor Beginn einer Statin-Behandlung bestimmt und danach alle 1-2 Tage bis zur Stabilisierung gemessen werden; die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten ist nach Bedarf anzupassen (bei Atorvastatin kann eine vorübergehende Erhöhung, bei den übrigen Statinen eine Verminderung der Dosis des Vitamin-K-Antagonisten erforderlich sein). Diese Massnahmen sind auch bei Statin-Dosisänderungen und nach dem Absetzen des Statins angebracht. Pravastatin und Pitavastatin kommen eventuell als risikoärmere Cholesterol-Synthese-Hemmer in Frage.

Vorsichtshalber überwachen

Digoxin und -Derivate - Statine

Vermutet wird eine Hemmung von P-Glycoprotein durch Atorvastatin und damit der intestinalen Digoxin-Sekretion durch dieses Membran-Transportprotein. Atorvastatin 10 mg täglich veränderte die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Digoxin nicht. Nach Einnahme von 80 mg Atorvastatin täglich erhöhten sich die Digoxin-Konzentrationen um etwa 20 %. Für Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin fanden sich keine Hinweise auf eine Wechselwirkung mit Digoxin.

Erhöhte Digoxin-Plasmakonzentration

Bei gesunden Probanden, die gleichzeitig Atorvastatin erhielten, traten mässig erhöhte Digoxin-Plasmakonzentrationen auf. Diese können mit EKG-Veränderungen, Übelkeit, Schwindel, Farbensehen, Gesichtsfeldausfällen und Herzrhythmusstörungen verbunden sein.

Patienten, die mit Digoxin bzw. Acetyldigoxin oder Metildigoxin behandelt werden, können eines der anderen Statine (Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin) erhalten. Werden sie dennoch mit Atorvastatin behandelt, sollen sie sorgfältig auf eventuell verstärkte Herzglykosid-Wirkungen hin beobachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP3A4) - Imatinib

Vermutlich hemmt Imatinib den durch CYP3A4 katalysierten oxidativen Metabolismus der genannten Stoffe. Imatinib, 400 mg täglich über 8 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 40 mg Simvastatin auf etwa das Dreifache.

Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich

Imatinib kann die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten wie einigen Statinen und Dihydropyridin-Derivaten verstärken (Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Lercanidipin, Manidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Imatinib und einem CYP3A4-Substrat soll der Patient sorgfältig überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Nicotinsäure-Derivate

Möglicherweise handelt es sich um einen additiven Effekt, denn sowohl Statine als auch Nicotinate können dosisabhängig in seltenen Fällen - d. h. bei unter 0,1 % der Patienten - alleine eine Myopathie hervorrufen.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich

Bei Kombinationstherapien mit Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) und Nicotinsäure-Derivaten ist möglicherweise das Risiko für seltene schwerwiegende Nebenwirkungen erhöht: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. In mehreren klinischen Studien mit Nicotinsäure und verschiedenen Statinen wurden allerdings keine Hinweise für ein zusätzlich erhöhtes Risko für Myopathie und Rhabdomyolyse gefunden.

Die Kombinationstherapie soll nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung vorgenommen werden. Höhere Dosen sowohl der Nicotinate als auch der Statine sind zu meiden. Patienten, die Statine erhalten, sollen über die Myopathie-Symptome informiert sein und umgehend ihren Arzt aufsuchen, falls diese auftreten. Bei einem Anstieg der Kreatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Kreatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll die Dosierung des Statins vorübergehend reduziert und die Kreatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Risikofaktoren kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein. Acipimox hat eine der Nicotinsäure verwandte chemische Struktur. Auch bei Acipimox muss daher mit einem erhöhten Myopathie-Risiko gerechnet werden. Die Kombination von Nicotinaten mit einem Statin gilt nicht mehr als klinisch zielführend.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP3A4) - Cilostazol

Cilostazol hemmt CYP3A4 und kann so den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten beeinträchtigen. Cilostazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lovastatin und seiner beta-Hydroxysäure um etwa 70 %.

Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cilostazol können verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Atorvastatin, Colchicin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Methylergometrin, Pimozid, Simvastatin) nicht ausgeschlossen werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cilostazol sollen die Patienten vorsichtshalber auf substanzspezifische verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate mit kleinem therapeutischen Index beobachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Kontrazeptiva, hormonale - Statine

Der Mechanismus dieser pharmakokinetischen Wechselwirkung ist nicht bekannt. Die AUC von Ethinylestradiol stieg bei paralleler Anwendung mit Atorvastatin, 40 mg täglich über einen Zyklus, um durchschnittlich 30 %, die von Norethisteron um durchschnittlich 20 %. Die parallele Anwendung eines kombinierten oralen Kontrazeptivums mit Rosuvastatin, 40 mg täglich über einen Zyklus, erhöhte die AUC von Ethinylestradiol um ca. 26 % und die von Norgestrel um ca. 34 %.

Verstärkte Wirkungen der Estrogene/Gestagene nicht auszuschliessen

Atorvastatin bzw. Rosuvastatin können die Bioverfügbarkeiten von Ethinylestradiol und einiger Gestagene erhöhen. Vermehrte unerwünschte Effekte der Sexualhormone könnten damit einhergehen.

Massnahmen sind nicht unbedingt erforderlich. Vorsichtshalber kann ein niedriger dosiertes hormonales Kontrazeptivum eingesetzt werden, vor allem, wenn unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit oder Spannungsgefühl in den Brüsten auftreten. Von anderen Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) sind keine Effekte auf Estrogene oder Gestagene bekannt.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Etravirin

Etravirin ist ein CYP3A4-Induktor und ein CYP2C9-Hemmer. Es senkte die Bioverfügbarkeit des CYP3A4-Substrats Atorvastatin auf durchschnittlich 63 %. Durch Hemmung von CYP2C9 könnte der oxidative Metabolismus von Fluvastatin und Rosuvastatin gehemmt werden. Pravastatin wird nur in geringem Ausmass durch CYP-Enzyme verstoffwechselt, so dass hier keine Wechselwirkung erwartet wird.

Verminderte bzw. verstärkte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer nicht auszuschliessen

Die gleichzeitige Behandlung mit Etravirin kann möglicherweise die Wirksamkeit von Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin beeinträchtigen; die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin und Rosuvastatin könnten erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Etravirin sind zunächst keine Dosisanpassungen von Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) erforderlich. Die Wirkungen sollen aber sorgfältig überwacht werden, um bei Bedarf Dosisanpassungen vornehmen zu können.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Dronedaron

Dronedaron kann die Bioverfügbarkeit derjenigen Statine erhöhen, die Substrate von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein sind. Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Simvastatin- bzw. die Simvastatinsäure-Bioverfügbarkeit um den Faktor 4 bzw. 2. Vermutlich erhöht Dronedaron die Bioverfügbarkeit von Lovastatin in ähnlichem Ausmass. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wurde im Mittel um das 1,7-Fache erhöht, die von Rosuvastatin im Schnitt um das 1,4-Fache. Fluvastatin wurde nicht untersucht. Klinische Studien, in denen Dronedaron mit Statinen eingesetzt wurde, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ergaben keinen Hinweis auf Sicherheitsbedenken; jedoch wurden Fälle von Rhabdomyolysen berichtet, in denen Dronedaron mit Statinen (besonders Simvastatin) gegeben wurde.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und bestimmten CSE-Hemmern (Statinen) ist eine erhöhte Inzidenz seltener, aber schwerwiegender Nebenwirkungen der CSE-Hemmer - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome einer Myopathie sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und den betroffenen CSE-Hemmern (Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin) soll mit Vorsicht erfolgen. Die CSE-Hemmer sollen entsprechend den Empfehlungen in den jeweiligen Produktinformationen in niedrigeren Anfangsdosen eingesetzt werden. Die Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf (siehe Effekt), sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Johanniskraut

Johanniskraut induziert den oxidativen Metabolismus von Simvastatin und Atorvastatin durch CYP3A4. Eine verminderte Exposition von Simvastatin und Atorvastatin sowie erhöhte Gesamt- und LDL-Cholesterol-Konzentrationen wurden berichtet. Von der Interaktion mit Johanniskraut sind vermutlich Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin und Rosuvastatin nicht betroffen, da sie nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden. Lovastatin wurde nicht untersucht.

Verminderte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Johanniskraut kann die Cholesterol-senkende Wirkung von Simvastatin und Atorvastatin beeinträchtigen.

Anstelle von Atorvastatin bzw. Simvastatin kann während einer Behandlung mit Johanniskraut auf die nicht betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin und Rosuvastatin ausgewichen werden. Wird dennoch Atorvastatin oder Simvastatin eingesetzt, soll die Cholesterol-senkende Wirkung überwacht und die Dosierung des Statins bei Bedarf erhöht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP3A4) - Idelalisib

Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.

Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Idelalisib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (OATP1B1) - OATP1B1-Inhibitoren

Diese Interaktion wird auf Grund der OATP1B1-Hemmung vermutet. OATP1B1 ist ein Influx-Transporter, der vorwiegend in der Leber exprimiert ist. Eine Hemmung von OATP1B1 bedeutet daher eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten.

Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate nicht auszuschliessen

Vermutlich kann die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern (Ceftobiprol, Opicapon, Tezacaftor, Vismodegib) die Plasmakonzentrationen von Arzneistoffen erhöhen, die durch das Transportprotein OATP1B1 transportiert werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern und den genannten OATP1B1-Substraten (Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Bosentan, Ezetimib, Fluvastatin, Glibenclamid, Lovastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Valsartan) soll mit Vorsicht erfolgen, das heisst, die Patienten sollen sorgfältig klinisch überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Lenalidomid

Additive myotoxische Effekte werden vermutet.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Lenalidomid kann ein erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen bestehen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Lenalidomid sollen die Patienten besonders in den ersten Wochen verstärkt klinisch und laborchemisch überwacht werden. Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Olaparib

Olaparib kann mehrere Effluxtransporter hemmern, die am Transport der Statine beteiligt sind (P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1). Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Olaparib ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und Statinen soll mit Vorsicht erfolgen. Patienten, die Statine erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Ledipasvir/Sofosbuvir

Die Hemmung verschiedener CYP-Enzyme bzw. Effluxtransporter durch Ledipasvir bzw. Sofosbuvir könnte die Elimination der genannten Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) beeinträchtigen.

Erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir kann möglicherweise die Bioverfügbarkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin) erhöhen, was mit einem erhöhten Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen einhergeht. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Patienten, die gleichzeitig mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem der genannten Statine behandelt werden, sollen sorgfältig klinisch und labormedizinisch überwacht werden; eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Die Patienten sollen darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP3A4) - Idebenon

Idebenon kann den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten hemmen.

Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Idebenon kann möglicherweise die substanzspezifischen Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, deren Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird (Alfentanil, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Eletriptan, Ergotamin, Fentanyl, Lovastatin, Methylergometrin, Midazolam, Nisoldipin, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idebenon wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Sacubitril

In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Sacubitril die Transportproteine OATP1B1 und OATP1B3 hemmt, die für die Aufnahme der Statine in die Leber und damit für die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination verantwortlich sind. Daher kann Sacubitril die Bioverfügbarkeit der Statine erhöhen. Da Sacubitril schnell resorbiert und schnell metabolisiert wird, tritt die Hemmung der Transportproteine OATP1B1 und OATP1B3 wahrscheinlich nur direkt nach der Einnahme auf und beeinflusst nur Statine die gleichzeitig verabreicht und ebenfalls schnell resorbiert werden (Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin). Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan erhöhte die maximale Plasmakonzentration von Atorvastatin und seiner Metaboliten auf maximal das Zweifache und die AUC auf maximal das 1,3-Fache. Keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin beobachtet. Zu Rosuvastatin und Lovastatin liegen keine Daten vor, in einem berechneten Model wurden allerdings, wie bei Simvastatin, keine Wechselwirkungen erwartet.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sacubitril ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin und Pravastatin - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Sacubitril und Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin soll mit Vorsicht erfolgen; eine Dosisreduktion des Statins kann angezeigt sein. Patienten, die Statine erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko der Myopathie informiert werden; treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Isavuconazol

Isavuconazol hemmt CYP3A4, durch das Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol sind daher erhöhte Plasmakonzentrationen der betroffenen Statine bzw. ihrer Metaboliten zu erwarten. Die erhöhten Plasmakonzentrationen werden mit Myopathien in Verbindung gebracht. Eine Erhöhung der AUC von Atorvastatin um ca. 37% wurde gemessen.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol und den genannten Statinen ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol und den genannten Statinen sollen Patienten über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Efavirenz

Die Behandlung mit 600 mg Efavirenz über 14 Tage verminderte die AUC von Atorvastatin, Simvastatin bzw. Pravastatin im Schnitt um 58 %, 35 % bzw. 40 %. Nur bei Simvastatin zeigte sich dieser Effekt auch in einer verminderten LDL-Senkung. Efavirenz induziert CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin katalysiert. Der Mechanismus der Pravastatin-Reduktion ist nicht bekannt.

Verminderte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz kann die Wirksamkeit einiger Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) möglicherweise beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Efavirenz und Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin oder Pravastatin soll besonders auf ausreichende Senkung der Lipidwerte geachtet werden; bei Bedarf ist die Statin-Dosis zu erhöhen.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Venetoclax

Venetoclax hemmt das Transportprotein OATP1B1, das die Sekretion von OAT1B1-Substraten, darunter die Statine, in den Extrazellularraum bewerkstelligt. Erhöhte Plasmakonzentrationen der Statine könnten vorkommen.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Venetoclax ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine stark erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Venetoclax und den genannten Statinen wird eine Überwachung hinsichtlich der für Statine typischen unerwünschten Wirkungen empfohlen. Die Patienten sollen umgehend ärztlichen Rat suchen, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Azithromycin

Der Mechanismus ist nicht bekannt. Anders als Clarithromycin hemmt Azithromycin CYP3A4 kaum. Die gleichzeitige Behandlung mit Azithromycin, 500 mg täglich, veränderte die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, 10 mg täglich, nicht. Allerdings wurden Einzelfälle von Myopathien und Rhabdomyolysen bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin berichtet.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azithromycin und den Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) Atorvastatin, Lovastatin bzw. Simvastatin wurden in Einzelfällen Myopathien und Rhabdomyolysen berichtet. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Patienten, die gleichzeitig mit Azithromycin und Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin behandelt werden, sollen sorgfältig überwacht werden. Die Patienten sollen darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Mit Fluvastatin und Rosuvastatin ist keine Interaktion zu erwarten, so dass diese als Alternativen in Frage kommen. Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Statinen und Clarithromycin bzw. Erythromycin ist kontraindiziert.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) - Interleukin-6-Antagonisten

Entzündungsmediatoren wie Interleukin 6 vermindern die Aktivität von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 (gehemmte Genexpression). Erhalten Patienten mit chronischen Entzündungen Interleukin-6-Antagonisten, normalisiert (beschleunigt) sich die Aktivität dieser CYP-Enzyme und entsprechende Substrate werden rascher metabolisiert. Bei Substraten mit kleinem therapeutischen Index kann dadurch die Wirksamkeit beeinträchtigt werden. In einer Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren die Simvastatin-Plasmakonzentrationen eine Woche nach einer Einzeldosis von Tocilizumab im Schnitt um 57 % verringert.

Verminderte Wirksamkeit der Substrate möglich

Bei Patienten mit chronischen Entzündungen, die Interleukin-6-Antagonisten (Sarilumab, Siltuximab, Tocilizumab) erhalten, kann die Wirksamkeit der genannten Substrate mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigt werden.

Bei Beginn und bei Absetzen von Interleukin-6-Antagonisten bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (Atorvastatin, Ciclosporin, Lovastatin, Midazolam, Phenprocoumon, Phenytoin, Simvastatin, Theophyllin, Triazolam, Verapamil, Warfarin) erhalten, sollen deren Wirkungen oder Plasmakonzentrationen überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis der Begleitmedikation angepasst werden. Die Wirkung der Interleukin-6-Antagonisten auf die CYP450-Enzymaktivität kann nach Behandlungsende noch mehrere Wochen anhalten.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate von Transportproteinen - Encorafenib

Basierend auf In-vitro-Studien kann Encorafenib möglicherweise die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib P-Glycoprotein im Darm und BCRP hemmen.

Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich

Die Behandlung mit Encorafenib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Encorafenib und die sensitiven Substrate der genannten Transporter sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Leflunomid, Teriflunomid

Leflunomid und Teriflunomid  kann die Plasmakonzentration der betroffenen Statine über eine Hemmung der Transportproteine OATP und  BCRP erhöhen.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse 

Bei gleichzeitige Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid zusammen mit Statinen werden vermehrt Myopathien und Rhabdomyolysen befürchtet. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Teriflunomid bzw. Leflunomid wird empfohlen Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin mit Vorsicht einzusetzten; hierbei soll auf verstärkte Wirkungen geachtet und bei Bedarf eine Dosisreduktion erwogen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Daclatasvir

Statine sind Substrate von OATP1B1 und BCRP; als Inhibitor von OATP1B1 und BCRP kann Daclatasvir daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Statinen führen.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Daclatasvir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Daclatasvir soll auf das Auftreten von unerwünschten Wirkungen der Statine geachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Verschiedene Arzneimittel - Anionenaustauscher

Anionenaustauscher bewirken auf Grund ihrer Eigenschaften häufig eine verzögerte oder verminderte Absorption anderer, gleichzeitig eingenommener Arzneimittel. Colestipol bzw. Colestyramin verringerten die Absorption von Diclofenac um ungefähr 30 % bzw. 60 %.

Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Arzneistoffe möglich

Die gleichzeitige Einnahme mit Anionenaustauscherharzen (Gallensäurebindern) könnte die Absorption von anderen Arzneimitteln (Budesonid, Cabozantinib, Canagliflozin, Cefadroxil, Vitamin D, Bezafibrat, Deferasirox, Diclofenac, Doxycyclin, Ezetimib, Fluvastatin, Gemfibrozil, Glibenclamid, Glimepirid, Ibuprofen, Lomitapid, Minocyclin, Mycophenolat, Paracetamol, Phenobarbital, Phenylbutazon, Pravastatin, Retinol, Tetracyclin, Torasemid, Trospium) beeinträchtigen.

Wenn eine Wechselwirkung mit einem gleichzeitig angewandten Arzneimittel vermutet wird, soll dieses zeitlich möglichst weit getrennt von einem Anionenaustauscher eingenommen werden. Die Hersteller geben unterschiedliche Zeitabstände an, z. B. mindestens 1-4 Stunden vor oder 3-4 Stunden nach einem Anionenaustauscher.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Ezetimib

Ein Mechanismus ist nicht bekannt. Bei 12 gesunden Männern veränderte Ezetimib, 10 mg täglich, die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit nicht. Nach Markteinführung wurde aber über Erhöhungen der INR bei Patienten unter Warfarin- oder Fluindion-Therapie berichtet, wenn sie zusätzlich Ezetimib erhielten.

Verstärkte Hemmung der Blutgerinnung nicht auszuschliessen

Erhalten Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten eingestellt sind, zusätzlich Ezetimib, ist eine verstärkte Hemmung der Blutgerinnung mit Blutungskomplikationen nicht auszuschliessen.

Erhalten Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin) eingestellt sind, zusätzlich Ezetimib, sollen vorsichtshalber die Blutgerinnungsparameter sorgfältiger überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Fibrate - Ezetimib

Fibrate können selten Gallensteine hervorrufen, indem sie die Konzentration von Cholesterol in der Gallenflüssigkeit erhöhen. Dies ist auch für Ezetimib nicht auszuschliessen, so dass bei einer Kombinationstherapie ein erhöhtes Cholelithiasis-Risiko angenommen wird. Darüber hinaus erhöhen Gemfibrozil und Fenofibrat geringfügig die AUC von Ezetimib; andere Fibrate wurden in dieser Hinsicht nicht untersucht.

Erhöhtes Risiko von Gallensteinen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ezetimib und einem Fibrat ist möglicherweise das Risiko für Gallensteine erhöht.

Wenn unter Ezetimib und Fenofibrat der Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, soll die Gallenblase untersucht und die Kombinationstherapie abgesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen