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Serotonin-Reuptake-Hemmer - MAO-Hemmer, irreversible

Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS, hauptsächlich 5-HT-1A- und 5-HT-2A-Rezeptoren; meist tritt es wenige Stunden oder Tage nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Nach Absetzen der Arzneimittel bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.

Auslösung eines Serotonin-Syndroms

Bei gleichzeitiger Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und serotoninergen Antidepressiva können nach kurzer Zeit (0,5 bis 48 h) Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.

Die gleichzeitige Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist kontraindiziert. Serotogene Antidepressiva dürfen nicht angewendet werden, wenn die Beendigung der Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern nicht mindestens 14 Tage zurück liegt. Irreversible MAO-Hemmer dürfen nicht angewendet werden, wenn nach der Therapie mit dem serotogenen Antidepressivum nicht mindestens eine Auswaschphase entsprechend der 5-fachen Halbwertszeit eingehalten wurde; die jeweiligen Fachinformationen sind zu beachten.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Pimozid - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Die Serotonin-Reuptake-Hemmer hemmen den oxidativen Metabolismus von Pimozid durch CYP3A4 und/oder CYP2D6. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sertralin, Citalopram und Paroxetin wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Pimozid gefunden. Sertralin erhöhte die AUC von Pimozid im Schnitt um 37%, Paroxetin, 60 mg, um das 2,5-Fache. Ausserdem können additive QT-Zeit-verlängernde Effekte auftreten. Nach Herstellerangaben verlängerte die gleichzeitge Anwendung von Citalopram und Pimozid das QT-Intervall um 10 ms.

Verstärkte Wirkungen von Pimozid - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern können verstärkte unerwünschte Wirkungen von Pimozid auftreten: Neben verstärkten extrapyramidal-motorischen Störungen (wie z.B. Tremor, Rigor, Hypo/Bradykinesie, motorische Ruhelosigkeit, Gangunsicherheit) stellen vor allem QT-Zeit-Verlängerungen ein Risiko dar, die selten in lebensbedrohliche ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) übergehen können.

Die gleichzeitige Behandlung mit Pimozid und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist kontraindiziert. Entsprechend dem individuellen Krankheitsbild des Patienten sind alternative Neuroleptika und/oder Antidepressiva auszuwählen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Thioridazin - Enzyminhibitoren (CYP2D6)

Die Hemmung von CYP2D6 erhöht die Plasmakonzentrationen von Thioridazin. Das Phenothiazin-Neuroleptikum kann dosis- bzw. konzentrationsabhängig das QT-Intervall verlängern und ventrikuläre Tachykardien vom Torsade-de-pointes-Typ hervorrufen. Einige der genannten CYP2D6-Hemmer beeinträchtigen ebenfalls die kardiale Erregungsleitung und verlängern die QT-Zeit.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Inhibitoren von CYP2D6 (Cimetidin, Cinacalcet, Dapoxetin, Duloxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Mirabegron, Moclobemid, Paroxetin, Terbinafin) können die Wirkungen von Thioridazin verstärken. Das Risiko von schwerwiegenden und potentiell tödlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes (TdP) ist erhöht.

Die gleichzeitige Behandlung mit Thioridazin und den genannten CYP2D6-Inhibitoren ist kontraindiziert. Nach Absetzen von Thioridazin sollen 14 Tage bis zum Beginn der Behandlung mit einem CYP2D6-Inhibitor abgewartet werden. Nach Absetzen eines der betroffenen CYP2D6-Inhibitoren muss je nach Pharmakokinetik und Halbwertszeit einige Tage bis zum Beginn einer Behandlung mit Thioridazin abgewartet werden (Dapoxetin: 7 Tage).

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Serotonin-Reuptake-Hemmer - Procarbazin

Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS, hauptsächlich 5-HT-1A- und 5-HT-2A-Rezeptoren; meist tritt es wenige Stunden oder Tage nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Nach Absetzen der Arzneimittel bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.

Auslösung eines Serotonin-Syndroms möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Procarbazin, einem reversiblen, unselektiven MAO-Hemmer, und serotoninergen Antidepressiva können Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen. In einer retrospektiven klinischen Studie erhielten 26 von 65 Patienten unter Procarbazin ebenfalls ein Antidepressivum, vor allem Serotonin-Reuptake-Hemmer. In diesen Fällen trat kein Serotonin-Syndrom auf.

Die gleichzeitige Behandlung mit dem Zytostatikum Procarbazin und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist kontraindiziert. Zwischen dem Absetzen von Procarbazin und dem Therapiebeginn mit einem serotoninergen Antidepressivum sowie umgekehrt müssen zeitliche Abstände von einem Tag bis zu 5 Wochen eingehalten werden; die jeweiligen Fachinformationen sind zu beachten. Die Dosierungen sollen langsam erhöht werden, bis unter Überwachung eine optimale Einstellung erreicht ist.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Dapoxetin - Fluoxetin, Paroxetin

Sowohl Fluoxetin als auch Paroxetin sind starke CYP2D6-Hemmer und können den oxidativen Metabolismus von Dapoxetin hemmen: Fluoxetin, 60 mg täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC einer 60-mg-Einzeldosis Dapoxetin im Schnitt um 88%. Der Schweregrad des Serotonin-Syndroms ist dosisabhängig.  Dieser beruht auf einer Überstimulation der zentralen postsynaptischen Serotonin-Rezeptoren. Viele Wirkstoffe können durch verschiedene Mechanismen ein Serotonin-Syndrom induzieren: z.B. Erhöhung der Serotonin-Konzentration durch  Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt, Hemmung des Abbaus oder Erhöhung der Freisetzung.

Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich/erhöhtes Risiko eines serotonergen Syndroms

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-Hemmern (Fluoxetin, Paroxetin) kann die dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen von Dapoxetin verstärken bzw. vermehren. Zudem kann sich bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren serotoninergen Arzneistoffen in seltenen Fällen ein Serotonin-Syndrom entwickeln. Symptome eines Serotonin-Syndroms umfassen: Verhaltensstörungen (Angst, Agitation, Verwirrtheit), autonome (Tachykardie, Hypertonie, Schwindel, Diaphorese, Flush, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) und neuromuskuläre Störungen (Tremor, Rigidität, Myoklonien, Klonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen). In schweren Fällen kann es zu Krampfanfällen, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, disseminierter intravasaler Koagulopathie, Koma und Schock mit potenziell letalem Ausgang kommen.

Dapoxetin darf nicht gleichzeitig mit Fluoxetin und Paroxetin angewandt werden. Auch soll Dapoxetin innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen von Fluoxetin oder Paroxetin nicht eingesetzt werden; nach Absetzen von Dapoxetin soll 7 Tage lang kein Fluoxetin oder Paroxetin angewandt werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Tryptophan - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation postsynaptischer Serotonin-Rezeptoren (5-HT-Rezeptoren) im ZNS. Tryptophan wird im ZNS zu Serotonin metabolisiert; Serotonin-Reuptake-Hemmer erhöhen die Serotonin-Konzentration durch Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt.

Provokation eines Serotonin-Syndroms möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tryptophan und Serotonin-Reuptake-Hemmern kann ein Serotonin-Syndrom auftreten. In einer Studie rief die Kombination Fluoxetin/Tryptophan bei allen 5 Patienten Symptome eines Serotonin-Syndroms hervor, während in einer weiteren Studie die Kombination erfolgreich ohne Auftreten eines Serotonin-Syndroms angewandt wurde, um das Einsetzen der antidepressiven Wirkung zu beschleunigen. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können innerhalb weniger Minuten bis Stunden nach Beginn der Anwendung des zweiten serotoninergen Arzneistoffs beginnen. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Tryptophan ist kontraindiziert. Wird dennoch eine Kombinationstherapie für erforderlich gehalten, sollen die Patienten sorgfältig auch auf diskrete Symptome eines Serotonin-Syndroms hin beobachtet werden. Treten solche Symptome auf, sollen die Arzneimittel abgesetzt werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Antidepressiva, serotoninerge - Moclobemid (reversibler MAO-A-Hemmer)

Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von zentralen und peripheren Serotonin-Rezeptoren; meist tritt es wenige Stunden oder Tage nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Nach Absetzen der auslösenden Arzneimittel bildet sich das Serotonin-Syndrom in der Regel innerhalb von 24 h zurück. Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.

Auslösung eines Serotonin-Syndroms möglich

Bei Kombination von Moclobemid mit serotoninerg wirkenden Antidepressiva wurden in Einzelfällen schwere Serotonin-Syndrome berichtet. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen. Absichtliche oder akzidentelle Überdosierung der Antidepressiva spielte in den meisten berichteten Fällen eine Rolle.

Die Kombination von Moclobemid mit serotoninerg wirkenden Antidepressiva ist kontraindiziert. Bei einer Umstellung kann die Behandlung mit trizyklischen oder anderen serotoninerg wirkenden Antidepressiva 24 h nach Absetzen von Moclobemid begonnen werden. Bei der Umstellung von serotoninergen Antidepressiva auf Moclobemid wird eine Auswaschphase empfohlen, deren Dauer von der Halbwertszeit des zuvor gegebenen Antidepressivums abhängt (Clomipramin, Nortriptylin: 14 Tage, Venlafaxin: 7 Tage).

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Antidepressiva, serotoninerge - Linezolid

Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation zentraler und peripherer Serotonin-Rezeptoren und tritt meist bei Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Das Oxazolidinon-Antibiotikum Linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver Monoaminoxidase-Hemmer, der den Abbau von Serotonin hemmen kann, während serotoninerge Antidepressiva dessen Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt hemmen bzw. direkt serotoninagonistisch wirken.

Provokation eines Serotonin-Syndroms möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Linezolid und serotoninergen Antidepressiva wurden in mehreren Fällen Symptome eines Serotonin-Syndroms beobachtet. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen. Die Symptome traten in der Regel nach kurzer Dauer (0,5 bis 48 h) der gleichzeitigen Behandlung auf; vor allem bei älteren Patienten trat das Serotonin-Syndrom auch mit Verzögerung von einigen Tagen auf.

Die gleichzeitige Behandlung mit dem Oxazolidin-Antibiotikum Linezolid und serotoninergen Antidepressiva ist kontraindiziert. Ist während der Therapie mit einem Serotonin-Reuptake-Hemmer die sofortige Gabe des Antibiotikums unumgänglich, sollen die Patienten während der antibiotischen Behandlung sorgfältig auf Zeichen eines Serotonin-Syndroms beobachtet werden; das Absetzen des Serotonin-Reuptake-Hemmers soll erwogen werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Methylphenidat, Dexmethylphenidat - Stoffe, die serotoninerg wirken

Der Schweregrad des Serotonin-Syndroms ist dosisabhängig.  Dieser beruht auf einer Überstimulation der zentralen postsynaptischen Serotonin-Rezeptoren. Viele Wirkstoffe können durch verschiedene Mechanismen ein Serotonin-Syndrom induzieren: z.B. Erhöhung der Serotonin-Konzentration durch  Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt, Hemmung des Abbaus oder Erhöhung der Freisetzung. Es wurde gezeigt, dass Methylphenidat die extrazelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin erhöht und dass es eine schwache Fähigkeit zur Bindung an den Serotonintransporter zu haben scheint.

Erhöhtes Risiko eines Serotonin-Syndroms

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren serotoninergen Arzneistoffen, kann sich in seltenen Fällen ein Serotonin-Syndrom entwickeln. Symptome eines Serotonin-Syndroms umfassen: Verhaltensstörungen (Angst, Agitation, Verwirrtheit), autonome (Tachykardie, Hypertonie, Schwindel, Diaphorese, Flush, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) und neuromuskuläre Störungen (Tremor, Rigidität, Myoklonien, Klonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen). In schweren Fällen kann es zu Krampfanfällen, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, disseminierter intravasaler Koagulopathie, Koma und Schock mit potenziell letalem Ausgang kommen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Methylphenidat und anderen serotonergen Arzneimitteln, sowie Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen oder Serotonin-Vorstufen, wird nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Lithiumsalze - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Wahrscheinlich handelt es sich bei den neurotoxischen Symptomen um Fragmente eines Serotonin-Syndroms, das auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS beruht. Serotonin-Reuptake-Hemmer blockieren die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. Auch Lithium verstärkt wahrscheinlich durch bisher nicht genau bekannte Mechanismen die serotoninerge Übertragung, so dass die beiden Stoffe additiv oder synergistisch wirken.

Erhöhtes Risiko neurotoxischer Wirkungen (Serotonin-Syndrom, Krampfanfälle) und von TdP-Arrhythmien

Bei einer antidepressiven Kombinationstherapie mit Lithium und Serotonin-Reuptake-Hemmern, auch mit Clomipramin und Venlafaxin, wurden bei einzelnen Patienten Verwirrtheit, Hypomanie, Hyperthermie, Hypertonie, Myoklonie, Hyperreflexie, Tremor, Ataxie und Diarrhoe sowie Somnolenz und Priapismus beobachtet. Das voll ausgebildete Serotonin-Syndrom kann lebensbedrohlich verlaufen. Ausserdem erhöht die Kombinationsbehandlung das Risiko von Krampfanfällen und von QT-Zeit-Verlängerungen bzw. Torsade de pointes.

Lithiumsalze und Serotonin-Reuptake-Hemmer können bei therapierefraktären Depressionen in niedrigst wirksamer Dosierung miteinander kombiniert werden (Lithium-Augmentation). Die Patienten müssen dabei besonders sorgfältig auf Zeichen eines Serotonin-Syndroms überwacht werden: Wenn sie auftreten, sollen möglichst alle serotoninergen Arzneistoffe abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Pharmakodynamische und pharmakokinetische Effekte können eine Rolle spielen: Die Serotonin-Reuptake-Hemmer hemmen CYP2D6 (Fluoxetin, Paroxetin) bzw. CYP1A2 und CYP2C19 (Fluvoxamin), die den oxidativen Metabolismus der Antidepressiva katalysieren. Sertralin hemmt CYP2D6 in geringerem Ausmass. Darüber hinaus können sich die serotoninergen und die QT-Zeit-verlängernden Effekte der beiden Stoffgruppen dosisabhängig additiv verstärken.

Verstärkte Wirkungen der Antidepressiva

Die Kombination mit Serotonin-Reuptake-Hemmern kann die therapeutischen und die unerwünschten Wirkungen von tri- und tetrazyklischen Antidepressiva verstärken. Anticholinerge Effekte, Sedation, Konfusion, Herzrhythmusstörungen und QT-Zeit-Verlängerungen können verstärkt und vermehrt auftreten. In Einzelfällen kann ein Serotonin-Syndrom auftreten; dieses ist gekennzeichnet durch mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst), autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Tremor, Nystagmus). Ausserdem wurde bei älteren Patienten unter Behandlung mit der Kombination eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen beobachtet.

Bei einer Kombinationstherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern empfiehlt es sich, auf vermehrte bzw. verstärkte unerwünschte Effekte zu achten und die Dosis des Antidepressivums nach Bedarf zu verringern. Vor allem, wenn Risikofaktoren vorliegen, sollen die Patienten elektrokardiographisch überwacht werden. Bei Anzeichen für ein Serotonin-Syndrom sollen die Arzneistoffe abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Neuroleptika - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Teils scheinen diese Wechselwirkungen auf einer Hemmung des oxidativen Metabolismus (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4) durch die Serotonin-Reuptake-Hemmer, teils auf additiven kardiotoxischen, extrapyramidal-motorischen bzw. anticholinergen Effekten zu beruhen.

Vermehrtes Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen möglich

Bei einer Kombinationstherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Neuroleptika können bei einzelnen Patienten verstärkte extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen wie Tremor, Rigor und Akathisie auftreten. Bei den atypischen Neuroleptika Clozapin und Olanzapin ist als Folge der Interaktion hauptsächlich mit anticholinergen Effekten wie Mundtrockenheit, Miktionsstörungen, Sedation und Konfusion zu rechnen. Ausserdem ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Ist eine Kombinationstherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Neuroleptika unumgänglich, sollen die Patienten sorgfältig auf Herzrhythmusstörungen und extrapyramidal-motorische bzw. anticholinerge Störungen überwacht werden. Die Überwachung der Neuroleptika-Plasmakonzentrationen kann sinnvoll sein. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollen je nach individueller Nutzen/Risiko-Abschätzung die Neuroleptika-Dosen reduziert oder die Arzneimittel abgesetzt werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Für Olanzapin soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin auch eine niedrigere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Aripiprazol soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluoxetin oder Paroxetin um etwa die Hälfte niedriger dosiert werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Zum einen müssen die QT-Zeit-Verlängerungen auf Grund additiv kardiotoxischer Wirkungen erwartet werden. Die Inzidenz von QT-Zeit-Verlängerungen steigt konzentrationsabhängig. Zum anderen hemmen einige Serotonin-Reuptake-Hemmer den oxidativen Metabolismus von Methadon durch verschiedene CYP450 Enzyme. Dieser Effekt scheint bei Fluvoxamin ausgeprägter zu sein als bei Fluoxetin. Levomethadon, das aktive Enantiomer von Methadon, ist stärker von der Enzymhemmung betroffen.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methadon und einigen Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin) können vermehrt ventrikuläre Tachykardien auftreten. QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen. Auch andere unerwünschte Effekte von Methadon, wie Atemdepression, können verstärkt werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit Methadon und den genannten Serotonin-Reuptake-Hemmern soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antidepressiva - Ritonavir

In-vitro- und Tierversuche haben gezeigt, dass Ritonavir ein starker Hemmstoff der Biotransformation durch CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C9 ist. Daher wird angenommen, dass Ritonavir die Plasmakonzentrationen der Substrate dieser Isoenzyme stark erhöhen kann.

Verstärkte Wirkungen der Antidepressiva

Bei gleichzeitiger Behandlung kann Ritonavir die Wirkungen des Antidepressivums verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen der betroffenen Arzneistoffe sorgfältig überwacht und die Dosierungen gegebenenfalls angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Serotonin-Reuptake-Hemmer - Johanniskraut

Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS. Meist entwickelt es sich bei Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel innerhalb einiger Stunden oder Tage. Nach Absetzen der Therapie bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. Die Johanniskraut-Inhaltsstoffe Hypericin und Hyperforin scheinen ebenfalls serotoninerg zu wirken: Sie hemmen in vitro die Serotonin-Aufnahme.

Symptome des Serotonin-Syndroms möglich

Bei gleichzeitiger Anwendung von Serotonin-Reuptake-Hemmern mit Johanniskraut haben sich in Einzelfällen nach kurzer Zeit (0,5 bis 48 h) Symptome eines Serotonin-Syndroms entwickelt. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Myoklonie, Tremor). Das Spektrum reicht von leichten Symptomen bis hin zu schwerer Serotonin-Toxizität.

Während der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern soll auf Johanniskraut-Präparate möglichst verzichtet werden. Wird dennoch zusätzlich Johanniskraut eingesetzt, so sind die Patienten besonders sorgfältig auf Symptome des Serotonin-Syndroms zu überwachen; bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom sind alle serotoninergen Arzneimittel abzusetzen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Bupropion - Stoffe, die die Krampfschwelle senken

Die Interaktion beruht auf einem additiven Effekt der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle. Die Inzidenz von Krampfanfällen unter Bupropion (veränderte Wirkstofffreisetzung) betrug in klinischen Studien bei Dosen bis zu 450 mg/Tag ungefähr 0,1%. Hinzukommen pharmakokinetische Effekte, da Bupropion ein starker CYP2D6 Hemmer ist und somit die Konzentrationen einiger Stoffe (z.B. Paroxetin) erhöhen kann. Bupropion wird selbst über CYP2C19 verstoffwechselt, welches wiederum von einigen Antidepressiva (z.B. Fluoxetin) gehemmt werden kann.

Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit Bupropion und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken, erhöht das Risiko von Krampfanfällen.

Bupropion muss bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für die Senkung der Krampfschwelle mit Vorsicht angewandt werden; das Nutzen/Risiko-Verhältnis muss jeweils individuell beurteilt werden. Raucherentwöhnung: Bei Patienten mit niedriger Krampfschwelle wird eine Tageshöchstdosis von 150 mg als Erhaltungsdosis während der Gesamtdauer der Behandlung empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Duloxetin - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS. Serotonin-Reuptake-Hemmer erhöhen die Serotonin-Konzentration durch präsynaptische Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt.

Symptome eines Serotonin-Syndroms möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren serotoninergen Arzneistoffen, wie Serotonin-Reuptake-Hemmern, können in seltenen Fällen Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.

Bei einer Kombinationstherapie ist Vorsicht geboten. Auf Symptome eines Serotonin-Syndroms soll besonders geachtet werden. Treten sie auf, sollen die serotoninergen Arzneistoffe sofort abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Serotonin-Reuptake-Hemmer - Metoclopramid

Vermutlich liegen der Wechselwirkung additive Effekte zu Grunde. Metoclopramid ist ein zentraler Dopamin2- und 5-HT3-Antagonist; die Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die Wirkung von Serotonin im ZNS. Eine erhöhte Serotonin-Aktivität kann dopaminerge Neuronen hemmen, so dass bei gleichzeitiger Behandlung sowohl die dopaminantagonistischen als auch die serotoninergen Effekte beider Stoffe verstärkt auftreten können. Extrapyramidalmotorische Störungen sind als seltene Nebenwirkungen bei beiden Substanzgruppen beschrieben. Zusätzlich könnte eine Hemmung von CYP2D6 durch einige Serotonin-Reuptake-Hemmer (Fluoxetin, Paroxetin) die Elimination von Metoclopramid beeinträchtigen.

Erhöhtes Risiko für extrapyramidal-motorische Störungen und Serotonin-Syndrom

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid und Serotonin-Reuptake-Hemmern wurden in einigen Einzelfällen (Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Venlafaxin) verstärkte extrapyramidal-motorische Symptome (wie z.B. Tremor, Rigor, Hypo/Bradykinesie, motorische Ruhelosigkeit, Gangunsicherheit) und/oder Symptome eines Serotonin-Syndroms (wie z.B. Erregung, Schwitzen, Hyperthermie, Blutdruckanstieg, Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor) berichtet. Bei anderen Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Paroxetin) könnte dieser Effekt ebenfalls auftreten.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid und den betroffenen Serotonin-Reuptake-Hemmern erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf extrapyramidal-motorische Störungen sowie auf Symptome eines Serotonin-Syndroms beobachtet werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antiphlogistika, nicht steroidale - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Sowohl nicht-steroidale Antiphlogistika als auch Serotonin-Reuptake-Hemmer wirken ulzerogen und hemmen die Thrombozytenaggregation. Verschiedene Blutungskomplikationen, darunter gastrointestinale Blutungen, sind als seltene unerwünschte Wirkungen von Serotonin-Reuptake-Hemmern beschrieben. Nicht-steroidale Antiphlogistika sind sehr häufig Auslöser gastrointestinaler Störungen und Blutungen.

Erhöhte Gefahr gastrointestinaler und anderer Blutungen

Die gleichzeitige Behandlung mit einem Serotonin-Reuptake-Hemmer und einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum erhöht das Risiko von gastrointestinalen Blutungen; auch das Risiko anderer Blutungen ist möglicherweise erhöht.

Unter der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern sollen nicht-steroidale Antiphlogistika unter Berücksichtigung der Risikofaktoren besonders sorgfältig ausgewählt werden. Acetylsalicylsäure birgt anscheinend das grösste Risiko, so dass diese möglichst gemieden werden soll. Alternative Analgetika wie Paracetamol können erwogen werden. Auch die prophylaktische Anwendung von Magenschleimhaut-protektiven Arzneimitteln wie Protonenpumpenblockern kommt in Frage.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Tamoxifen - Enzyminhibitoren (CYP2D6), starke

Tamoxifen ist ein Prodrug und wird durch CYP2D6 zu seinen aktiven Metaboliten (vor allem Endoxifen) verstoffwechselt. Ist die Aktivität von CYP2D6 durch gleichzeitige Einnahme von starken CYP2D6-Inhibitoren oder genetisch bedingt vermindert, werden deutlich verminderte Endoxifen-Plasmakonzentrationen gemessen. Einige Studien zeigten ein erhöhtes Risiko von Brustkrebsrezidiven unter der Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren; aber auch gegenteilige Ergebnisse wurden publiziert.

Verminderte Wirksamkeit von Tamoxifen möglich

Die Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) kann möglicherweise die Wirksamkeit von Tamoxifen beeinträchtigen und es kann eventuell schneller bzw. häufiger zu Brustkrebs-Rezidiven kommen.

Während einer Tamoxifen-Therapie soll die Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren möglichst vermieden werden; indikationsgerechte Alternativen sollen bevorzugt werden. Ist sie unerlässlich, soll sie in der niedrigst wirksamen Dosierung und so kurz wie möglich erfolgen. Anstelle von Tamoxifen können der Estrogen-Rezeptor-Modulator Raloxifen oder die Aromatase-Hemmer Anastrozol bzw. Letrozol erwogen werden. Als alternatives Antidepressivum kommt z. B. Mirtazapin in Frage; als alternativer Serotonin-Reuptake-Hemmer kann Citalopram, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor, erwogen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Aminopyridine - Stoffe, die die Krampfschwelle senken

Die Interaktion beruht auf einem additiven Effekt der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle.

Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit den Aminopyridin-Derivaten Fampridin und Amifampridin und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken (Neuroleptika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Atomoxetin, Tramadol, Theophyllin, systemische Glukokortikoide, Chinolone, sedierenden Antihistaminika, Stimulantien, Appetitzügler) kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen.

Die Entscheidung, gleichzeitig mit Aminopyridin-Derivaten Arzneistoffe anzuwenden, die die Krampfschwelle senken, soll sorgfältig abgewogen werden. Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Flecainid, Propafenon - Enzyminhibitoren (CYP2D6)

Der Metabolismus von Flecainid und Propafenon wird durch CYP2D6 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Isoenzyms den Abbau hemmen und einen Anstieg der Flecainid- bzw. Propafenon-Plasmakonzentrationen hervorrufen können. Paroxetin erhöhte die AUC von Flecainid im Schnitt um 15 %. Fluoxetin, 20 mg, erhöhte die Spitzenkonzentration vom S-Enantiomer von Propafenon im Schnitt um 39 % und vom R-Enantiomer um 71 %. Chindin erhöhte die Steady-state-Konzentration von Propafenon im Schnitt um das 2,7-Fache und reduzierte die Clearance von Flecainid im Schnitt um 15 %.

Verstärkte kardiodepressive Wirkungen der Antiarrhythmika möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von CYP2D6 können verstärkte Wirkungen von Flecainid bzw. Propafenon wie verminderte Herzleistung, Erregungsleitungsstörungen (AV-Block) und Bradykardie sowie Delirium auftreten.

Wenn möglich, sollen therapeutische Alternativen zu Flecainid bzw. Propafenon eingesetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollen Einstellung und Langzeit-Therapie sowie Dosisveränderungen unter EKG-Kontrolle und Plasmakonzentrationsbestimmungen vorgenommen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methylenblau - Stoffe, die serotoninerg wirken

Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von zentralen und peripheren Serotonin-Rezeptoren. Methylthionin inhibiert in vitro reversibel die Monoaminoxidase A und kann daher auch in vivo vermutlich den Abbau von Serotonin hemmen, während Serotonin-Reuptake-Hemmer dessen Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt hemmen. Eine weitere In-vitro-Studie zeigt, dass Methylthionin auch den Serotonin-Transporter hemmen kann und ebenfalls die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt verhindert.

Auslösung eines Serotonin-Syndroms möglich

Eine Reihe von Fallberichten und retrospektiven Studien hat gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Methylthionin (Methylenblau) und einem serotoninerg wirkenden Arzneistoff, meist einem Serotonin-Reuptake-Hemmer, innerhalb einer bis weniger Stunden ein Serotonin-Syndrom auslösen kann. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Tremor).

Bei Patienten, die unter einer Therapie mit serotoninerg wirkenden Arzneimitteln stehen, soll Methylthionin (Methylenblau) möglichst vermieden werden. Bei einer akuten Vergiftung mit Methämoglobinbildnern ist allerdings die Anwendung des Antidots unerlässlich. In diesen Fällen soll die niedrigst mögliche Dosis von Methylthionin gewählt und der Patient während 4 Stunden nach der Injektion sorgfältig auf zentralnervöse Effekte überwacht werden. Die Behandlung mit einem Serotonin-Reuptake-Hemmer soll frühestens 24 Stunden nach der letzten Gabe von Methylthionin begonnen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP2D6), starke

Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung  bei nicht langsamen Metabolisierern mit Paroxetin (30 mg pro Tag), einem starken CYP2D6-Inhibitor, und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) führte zu  einer 7,3- bzw. 8,9-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–12 von Eliglustat.

Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.

Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern  sollte eine Reduktion der Eliglustat-Dosis auf einmal täglich 84 mg erwogen werden. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind keine Empfehlungen möglich. Kontraindikation Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP2D6-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP3A-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antidepressiva - MAO-B-Hemmer

Die Interaktion beruht vermutlich auf der Verstärkung der Wirkungen von adrenergen und/oder serotoninergen Neurotransmittern. Antipressiva hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin bzw. Noradrenalin oder wirken direkt agonistisch an Rezeptoren der Neurotransmitter. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.

Vermehrt schwere unerwünschte Wirkungen (z .B. Serotonin-Syndrom)

Seltene, aber schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (z. B. Serotonin-Syndrom) wurden bei der gleichzeitigen Behandlung mit Hemmern der MAO-B (Rasagilin, Safinamid, Selegilin) und Antidepressiva berichtet. Serotogene Antidepressiva sind u.a. Serotonin-Reuptake-Hemmer, Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Hemmer bzw. trizyklische/tetrazyklische Antidepressiva. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen. In einer Studie mit 4568 Patienten traten bei der gleichzeitigen Anwendung von Selegilin und einem Antidepressivum nur in 0,24 % der Fälle Symptome auf, welche in Zusammenhang mit einem Serotonin-Syndrom stehen könnten. Bei 0,04 % der Fälle handelte es sich um eine schwerwiegenden Nebenwirkung.

Die genannten Antidepressiva und die MAO-B-Hemmer Rasagilin bzw. Safinamid sollen nur unter sorgfältiger Überwachung und in den niedrigst wirksamen Dosen gleichzeitig angewandt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Selegilin ist kontraindiziert. MAO-Hemmer sollen nicht angewendet werden, wenn nach der Therapie mit dem serotogenen Antidepressivum nicht mindestens eine Auswaschphase entsprechend der 5-fachen Halbwertszeit eingehalten wurde; die jeweiligen Fachinformationen sind zu beachten. Serotogene Antidepressiva dürfen nicht angewendet werden, wenn die Beendigung der Selegilin-Therapie nicht mindestens 14 Tage zurückliegt.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Tramadol - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Additive Effekte: Tramadol setzt dosisabhängig die Krampfschwelle herab. Auch Serotonin-Reuptake-Hemmer können die Krampfschwelle senken; sehr selten (unter 0,1 Promille) können Krampfanfälle auftreten. Tramadol hat ausserdem ebenso wie Serotonin-Reuptake-Hemmer serotoninerge Effekte, so dass additive Wirkungen auf die Serotonin-Konzentration im ZNS auslösend für ein Serotonin-Syndrom sein können. Ausserdem können Serotonin-Reuptake-Hemmer mit CYP2D6-hemmender Wirkung, insbesondere Paroxetin und Fluoxetin, den oxidativen Metabolismus zum wirksamen Metaboliten O-Desmethyl-Tramadol beeinträchtigen.

Erhöhte Gefahr von Krampfanfällen und eines Serotonin-Syndroms

Tramadol kann selten (0,1-1 Promille) Krampfanfälle auslösen. Die gleichzeitige Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen. Ausserdem ist die Gefahr eines Serotonin-Syndroms erhöht. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.

Der gleichzeitige Einsatz von Tramadol mit Serotonin-Reuptake-Hemmern soll individuell abgewogen werden. Die Patienten sollen ausserdem sorgfältig über die Zeichen des Serotonin-Syndroms informiert werden. Die Dosierungsempfehlungen sollen nicht überschritten werden. Tramadol darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, deren Epilepsie nicht ausreichend kontrolliert ist.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Triptane - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS, hauptsächlich 5-HT-1A- und 5-HT-2A-Rezeptoren. Triptane stimulieren allerdings direkt 5-HT1b- und 5-HT1d Rezeptoren. Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. Fluvoxamin kann den oxidativen Metabolismus von Zolmitriptan durch CYP1A2 hemmen.

Symptome eines Serotonin-Syndroms möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit 5-HT1-Agonisten (Triptanen) und Serotonin-Reuptake-Hemmern sind Symptome eines Serotonin-Syndroms nicht ganz auszuschliessen. In einer Studie mit 19017 Patienten, die Triptane und Serotonin-Reuptake-Hemmer gleichzeitig erhielten, wurden 17 mögliche Fälle eines Serotonin-Syndrom festgestellt. Das entspricht der Nebenwirkungshäufigkeit 'selten' und somit der gleichen Häufigkeitsangabe wie für das Auftreten eines Serotinin-Syndroms bei Monotherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.

Die genannten Triptane sollen während einer Therapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern unter sorgfältiger Beobachtung auf Symptome des Serotonin-Syndroms eingesetzt werden. Die jeweiligen Höchstdosen sollen nicht überschritten werden. Die Patienten sollen über die Symptome eines Serotonin-Syndroms informiert werden und wenn diese auftreten, umgehend ärztliche Hilfe suchen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin wird eine maximale Zolmitriptan-Dosis von 5 mg innerhalb von 24 h empfohlen.

Vorsichtshalber überwachen

Antikoagulantien - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Serotonin-Reuptake-Hemmer können die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen. Die Hemmung der Serotonin-Aufnahme in die Thrombozyten scheint die Thrombozytenaggregation zu reduzieren und so das Blutungsrisiko zu erhöhen. In einer kleinen Studie an 7 Patienten unter Warfarin und Fluoxetin (20 mg/d) veränderte sich die Prothrombinzeit im Verlauf von 21 Tagen allerdings nicht signifikant.

In Einzelfällen: Blutungskomplikationen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Heparinoiden, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern traten in einzelnen Fällen Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Vaginalblutungen, Hämaturie, Nasenbluten und Hirnblutungen auf.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Thrombin-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmern, Faktor-Xa-Inhibitoren bzw. Heparinoiden sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und auf Zeichen von Blutungskomplikationen, speziell von gastrointestinalen Blutungen besonders geachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Acetylcholinesterase-Hemmer - Enzyminhibitoren (CYP2D6, CYP3A4)

Der oxidative Metabolismus von Donepezil und Galantamin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 katalysiert. Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Bioverfügbarkeit dieser Acetylcholinesterase-Hemmer erhöhen: In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30 %. Die Galantamin-Bioverfügbarkeit war bei gleichzeitiger Behandlung mit Paroxetin um ca. 40 %, bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol um 30 % erhöht. Erythromycin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Galantamin um 12 %.

Verstärkte Wirkungen von Donepezil und Galantamin möglich

Werden während der Behandlung mit den Acetylcholinesterase-Hemmern Donepezil oder Galantamin starke Inhibitoren von CYP2D6 (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) oder CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin,Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) eingesetzt, so ist in Einzelfällen vermehrt bzw. verstärkt mit unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sowie potentiell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes zu rechnen.

Donepezil und Galantamin sollen mit Vorsicht zusammen mit den genannten CYP2D6- bzw. CYP3A4-Inhibitoren eingesetzt werden. Auf die genannten unerwünschten Wirkungen soll besonders geachtet und bei Bedarf die Dosierung von Donepezil bzw. Galantamin angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Serotonin-Reuptake-Hemmer - Alkoholhaltige Arzneimittel

Additive pharmakodynamische Effekte werden für möglich gehalten. In mehreren Studien mit gesunden Probanden fanden sich allerdings keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Serotonin-Reuptake-Hemmern und Alkohol und nur minimale pharmakodynamische Effekte. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis Ethanol, 0,6 g/kg, mit Einzeldosen von Vortioxetin, 20 mg bzw. 40 mg, weder die Pharmakokinetik von Vortioxetin oder Ethanol noch die kognitiven Funktionen.

Verstärkte sedative Effekte möglich

Während einer Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Dapoxetin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Vortioxetin) und alkoholhaltigen Arzneimitteln sind verstärkte Sedation und Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit nicht auszuschliessen.

Die Hersteller empfehlen, während der Behandlung mit den genannten Serotonin-Reuptake-Hemmern auf Alkohol - auch in Arzneimitteln - möglichst zu verzichten. Dies gilt auch für Serotonin-Reuptake-Hemmer, die nicht als Antidepressiva, sondern für andere Indikationen eingesetzt werden. Alkohol kann den Verlauf von psychischen Krankheiten beeinflussen; auch aus diesem Grund sollen psychiatrische Patienten Alkohol möglichst meiden

Vorsichtshalber überwachen

Beta-Blocker - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Die genannten Serotonin-Reuptake-Hemmer sind starke Inhibitoren des Isoenzyms CYP2D6, das den oxidativen Metabolismus der genannten Beta-Blocker katalysiert. Nicht immer rufen erhöhte Plasmakonzentrationen der Beta-Blocker verstärkte Effekte hervor. So war in einer grossangelegten Studie das Risiko für das Auftreten von Bradykardien nicht erhöht, wenn gleichzeitig Metoprolol und Antidepressiva, die CYP2D6 hemmen, angewandt wurden. Fluvoxamin hemmt CYP2D6 nicht, Sertralin nur in geringem Ausmass.

Verstärkte Wirkungen der Beta-Blocker möglich

Bei gleichzeitiger Therapie mit den Serotonin-Reuptake-Hemmern Paroxetin, Fluoxetin, Duloxetin, Citalopram und Escitalopram werden verstärkte Wirkungen (Bradykardie, Hypotonie) bestimmter Beta-Blocker (Betaxolol, Carvedilol, Metoprolol, Nebivolol, Propranolol, Timolol) erwartet.

Serotonin-Reuptake-Hemmer und Beta-Blocker sollen mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden. Mit verstärkter Beta-Blockade muss gerechnet werden. Beta-Blocker, deren Metabolismus nicht durch CYP2D6 katalysiert wird (z. B. Atenolol, Bisoprolol), sind von der Wechselwirkung nicht betroffen und können alternativ eingesetzt werden. Fluvoxamin und Sertralin können als alternative Serotonin-Reuptake-Hemmer in Betracht gezogen werden. Bei Herzinsuffizienz soll Metoprolol nicht zusammen mit Fluoxetin bzw. Paroxetin eingesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Serotonin-Reuptake-Hemmer - Opioide

Die genannten Opioid-Analgetika und das zentrale Antitussivum Dextromethorphan haben ebenso wie die Serotonin-Reuptake-Hemmer serotoninerge Effekte, so dass additive serotoninerge Wirkungen vermutet werden. Dies wurde nicht systematisch untersucht; allerdings liegen etliche Fallberichte vor. Opioid-Analgetika können ebenso wie die Serotonin-Reuptake-Hemmer die Krampfschwelle herabsetzen. Einige Serotonin-Reuptake-Hemmer (besonders Paroxetin, Fluoxetin) hemmen CYP2D6, das den Metabolismus einiger Opioide (z. B. Oxycodon) katalysiert. Dadurch können höhere Plasmakonzentrationen dieser Opioide auftreten.

Erhöhtes Risiko eines Serotonin-Syndroms und von Krampfanfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit bestimmten Opioiden (Alfentanil, Dextromethorphan, Fentanyl, Oxycodon, Pethidin, Piritramid, Sufentanil, Tilidin, Tapentadol) und Serotonin-Reuptake-Hemmern kann in Einzelfällen Symptome eines Serotonin-Syndroms hervorrufen: Dieses ist gekennzeichnet durch mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst), autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Tremor, Ataxie, Myoklonien, Nystagmus). Die Symptome traten meist kurze Zeit (0,5 bis 48 h) nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung auf. Darüber hinaus ist bei gleichzeitiger Behandlung das Risiko von Krampfanfällen erhöht.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Opioiden und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen sorgfältig über die Zeichen des Serotonin-Syndroms sowie über das Risiko von Krampfanfällen informiert werden. Auf Dextromethorphan in Erkältungspräparaten kann verzichtet werden. Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von Fluoxetin und seinem Hauptmetaboliten Norfluoxetin (etwa 2 bzw. 7 Tage) ist mit der Interaktion auch nach dem Absetzen noch einige Zeit zu rechnen.

Vorsichtshalber überwachen

Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP2D6)

Die genannten Arzneistoffe hemmen CYP2D6, das am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt ist. Die gleichzeitige Behandlung mit 20 mg Paroxetin erhöhte die Exposition von Darifenacin (30 mg, doppelte therapeutische Dosis) im Schnitt um 33 %. Es wird angenommen, dass der durch CYP2D6 metabolisierte Anteil von Darifenacin mit steigender Dosis abnimmt.

Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Chinidin, Cimetidin, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) kann möglicherweise die Wirkungen des Spasmolytikums Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung, delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszustände sowie kognitive Störungen können häufiger und stärker auftreten.

Patienten, die mit starken CYP2D6-Inhibitoren behandelt werden, erhalten als Anfangsdosis wie sonst auch 7,5 mg Darifenacin täglich. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Atomoxetin - Enzyminhibitoren (CYP2D6), starke

Atomoxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6 zu 4-Hydroxyatomoxetin metabolisiert. Bei Patienten mit normal ausgeprägter Verstoffwechselung durch CYP2D6, die zusätzlich Paroxetin oder Fluoxetin erhielten, war die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin etwa 6-8-fach höher als bei Behandlung mit Atomoxetin alleine.

Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Atomoxetin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren (Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) kann verstärkte unerwünschte Wirkungen von Atomoxetin hervorrufen.

Atomoxetin wird einschleichend dosiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren kann es nötig sein, die Dosierung besonders langsam zu steigern und die Erhaltungsdosis zu reduzieren, angepasst an die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Vorsichtshalber überwachen

Catecholamin-Derivate - COMT-Hemmer

Es wird für möglich gehalten, dass die Metabolisierung dieser Stoffe, soweit sie durch die Catecholamin-O-Methyl-Transferase katalysiert wird, durch COMT-Hemmer beeinträchtigt wird.

Verstärkte Wirkungen der Catecholamin-Derivate möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit COMT-Hemmern und Arzneistoffen, die eine Catecholamin-Gruppierung enthalten, wie Epinephrin, Norepinephrin, Dopamin, Dobutamin, Methyldopa, Apomorphin und Paroxetin, sind verstärkte Wirkungen je nach Wirkprofil dieser Stoffe, zum Beispiel Tachykardien, nicht auszuschliessen.

Die Hersteller der COMT-Hemmer Entacapon, Tolcapon und Opicapon empfehlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Catecholamin-Derivaten aufmerksam auf unerwünschte Wirkungen zu achten, die durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Stoffe hervorgerufen werden können. Obwohl erste Daten nicht auf eine Interaktion zwischen COMT-Hemmern und Apomorphin hinweisen, gilt die Vorsichtsmassnahme auch für dieses Antiparkinsonmittel. Die Wechselwirkung ist auch bei Epinephrin-haltigen Augenzubereitungen und Inhalationslösungen nicht auszuschliessen.

Vorsichtshalber überwachen

Antidepressiva, serotoninerge - Buspiron

Buspiron wirkt agonistisch an zentralen 5-HT1A-Rezeptoren. Additive serotoninerge Effekte können ein Serotonin-Syndrom auslösen. Auch für die Krampfanfälle sind vermutlich additive serotoninagonistische Effekte veranwortlich. Daneben können pharmakokinetische Effekte eine Rolle spielen: Fluvoxamin, 100 mg täglich über 5 Tage, erhöhte bei 10 Probanden die AUC einer 10-mg-Einzeldosis Buspiron im Schnitt auf das 2,4-Fache. Dabei wurden aber keine veränderten pharmakodynamischen Effekte beobachtet.

In Einzelfällen Serotonin-Syndrom, Krampfanfälle

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Buspiron und Serotonin-Reuptake-Hemmern sind in Einzelfällen Symptome eines Serotonin-Syndroms aufgetreten. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Myoklonie, Tremor). In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Buspiron und SSRI auch Krampfanfälle beschrieben. Die Hersteller von Buspiron geben zusätzlich an, dass die gleichzeitige Behandlung mit Trazodon bei manchen Patienten einen 3- bis 6-fachen Anstieg der Alanin-Aminotransferase hervorrufen kann.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Buspiron und einem Serotonin-Reuptake-Hemmer nötig, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf die Symptome eines Serotonin-Syndroms sowie auf Krampfanfälle überwacht werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Trazodon sollen zusätzlich die Leberenzyme überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Serotonin-Reuptake-Hemmer - Terbinafin

Terbinafin hemmt CYP2D6, das den oxidativen Metabolismus der meisten Serotonin-Reuptake-Hemmer katalysiert. In Studien an Probanden wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Terbinafin eine etwa verdoppelte Bioverfügbarkeit von Paroxetin und eine verfünffachte Bioverfügbarkeit von Venlafaxin gemessen.

Verstärkte Wirkungen der betroffenen Serotonin-Reuptake-Hemmer möglich

Bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit dem Antimykotikum Terbinafin können verstärkte Wirkungen derjenigen Serotonin-Reuptake-Hemmer auftreten, die überwiegend durch CYP2D6 verstoffwechselt werden (Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Venlafaxin, Vortioxetin).

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Terbinafin erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf möglicherweise verstärkte Effekte der Serotonin-Reuptake-Hemmer beobachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Ranolazin - Enzyminhibitoren (CYP2D6), starke

Ranolazin wird hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt. Da teilweise die Metabolisierung auch über CYP2D6 stattfindet, können CYP2D6-Inhibitoren die Plasmakonzentrationen von Ranolazin leicht erhöhen. Der starke CYP2D6-Inhibitor Paroxetin, 20 mg täglich, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Ranolazin, 1000 mg zweimal täglich, durchschnittlich um das 1,2-Fache.

Verstärkte Wirkungen von Ranolazin möglich

Starke CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) können die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen; dosisabhängige unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel sind vermehrt zu erwarten.

Den Patienten auf mögliche unerwünschte Wirkungen von Ranolazin überwachen und, falls nötig, die Ranolazin-Dosis sorgfältig einstellen. In der Regel sind aber keine Dosisanpassungen erforderlich.

Vorsichtshalber überwachen

Pirfenidon - Enzyminhibitoren

Pirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 metabolisiert; weitere CYP-Enzyme (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1) tragen zum oxidativen Metabolismus bei, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren eines oder mehrerer dieser Isoenzyme eine Beeinträchtigung des oxidativen Metabolismus von Pirfenidon angenommen wird.

Verstärkte Wirkungen von Pirfenidon möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken bis mässigen Inhibitoren verschiedener CYP-Enzyme (Amiodaron, Fluconazol, Fluoxetin, Methoxsalen, Paroxetin, Phenylpropanolamin, Propafenon, Tiabendazol, Vemurafenib) werden verstärkte Wirkungen von Pirfenidon befürchtet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pirfenidon und den genannten Enzyminhibitoren ist Vorsicht geboten.

Vorsichtshalber überwachen

Codein - Enzyminhibitoren (CYP2D6)

Die analgetische Wirkung von Codein wird durch Morphin (und Morphin-6-glucuronid) vermittelt, das durch oxidative Demethylierung über CYP2D6 aus Codein entsteht. Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem CYP2D6-Inhibitor Chinidin wurden verminderte Plasmakonzentrationen der O-demethylierten Codein-Metaboliten gemessen. Experimentell wurden dabei verminderte Wirkungen gefunden.

Verminderte Wirksamkeit von Codein möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren (Abirateron, Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Levomepromazin, Paroxetin, Sertralin) kann möglicherweise die analgetische und antitussive Wirksamkeit von Codein beeinträchtigen.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren erforderlich, sollen die Patienten auf eine eventuell verminderte analgetische bzw. antitussive Wirksamkeit hin beobachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Pentoxyverin - Enzyminhibitoren (CYP2D6)

Der Metabolismus von Pentoxyverin wird nach In-vitro-Befunden hauptsächlich durch CYP2D6 katalysiert. Daher können starke CYP2D6-Inhibitoren theoretisch den oxidativen Metabolismus von Pentoxyverin hemmen. Ob dies in einem klinisch relevanten Ausmass geschieht, ist nicht bekannt.

Verstärkte Wirkungen von Pentoxyverin möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Haloperidol, Paroxetin, Propafenon) sind verstärkte Wirkungen von Pentoxyverin nicht ganz auszuschliessen. Zeichen einer Pentoxyverin-Überdosierung sind zentralnervöse und gastrointestinale Symptome wie Sedation und Erbrechen.

Pentoxyverin und CYP2D6-Inhibitoren sollen mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden. Auf eventuelle Überdosierungssymptome von Pentoxyverin soll geachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vortioxetin - Enzyminhibitoren (CYP2D6)

Der oxidative Metabolismus von Vortioxetin wird überwiegend durch CYP2D6 katalysiert. Bupropion, 150 mg zweimal täglich für 14 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Vortioxetin, 10 mg täglich, im Schnitt auf das 2,3-Fache.

Verstärkte Wirkungen von Vortioxetin

Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren wie Bupropion, Chinidin, Fluoxetin oder Paroxetin kann die Wirkungen von Vortioxetin verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Vortioxetin können verstärkt bzw. vermehrt auftreten. In diesem Zusammenhang kann es unter anderem zu Magen-Darm-Beschwerden, Schwindel, Juckreiz oder Schläfrigkeit kommen.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Vortioxetin und einem CYP2D6-Inhibitor erforderlich, soll - abhängig vom Ansprechen des Patienten - eine niedrigere Vortioxetin-Dosis in Betracht gezogen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vasopressin-Analoge - Antidepressiva

Antidepressiva können sehr selten infolge einer inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) eine Hyponatriämie hervorrufen und so die antidiuretischen Wirkungen von Vasopressin-Analogen verstärken.

Erhöhtes Risiko für Wasserintoxikationen bzw. Hyponatriämien

Die gleichzeitige Behandlung mit Antidepressiva kann die Wirkungen von Vasopressin-Analogen verstärken und so im Verlauf der Behandlung das Risiko für eine Wasserintoxikation bzw. eine Hyponatriämie mit Kopfschmerzen, Schwindel, Ödemen, Übelkeit, Verwirrtheit und in schweren Fällen Krampfanfällen und Koma erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Vasopressin-Analogen und Antidepressiva soll mit Vorsicht erfolgen: Die Flüssigkeitszufuhr soll eingeschränkt (Trinken nur bei Durst, Überwachung des Körpergewichts) und die Natrium-Serumkonzentration häufiger gemessen werden.

Vorsichtshalber überwachen

5-HT3-Antagonisten - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt; offenbar können unter bestimmten Umständen verstärkte serotoninerge Effekte auftreten. In klinischen Studien zur Therapie von Zwangsstörungen wurde Ondansetron zusammen mit SSRIs gut vertragen.

In Einzelfällen Auslösung eines Serotonin-Syndroms

In Einzelfällen sind unter 5-HT3-Antagonisten (Setrone) Symptome eines Serotonin-Syndroms aufgetreten, meist bei gleichzeitiger Behandlung mit einem serotoninergen Arzneimittel. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.

Patienten, die sowohl einen Serotonin-Reuptake-Hemmer als auch einen 5-HT3-Antagonisten einnehmen müssen, sollen über das erhöhte Risiko eines Serotonin-Syndroms informiert sein und im Falle des Auftretens entsprechender Symptome umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Vorsichtshalber überwachen

Enzalutamid - Stoffe, die die Krampfschwelle senken

Die Interaktion beruht auf additiven Effekten der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle.

Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken (Neuroleptika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Atomoxetin, Tramadol, Theophyllin, Chinolone, sedierenden Antihistaminika, Stimulantien, Appetitzügler), kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen.

Die Entscheidung über eine gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken, soll ärztlich sorgfältig abgewogen werden. Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.

Vorsichtshalber überwachen

Antidiabetika - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Serotonin-Reuptake-Hemmer können selbst die Blutglucose beeinflussen, meist in Form einer Hypoglykämie. In klinischen Studien wurde dies als verbesserte glykämische Kontrolle beschrieben. Vereinzelt wurden Hypoglykämien oder Hyperglykämien beschrieben, teils war auch die Wahrnehmung von Hypoglykämien beeinträchtigt.

Verstärkte hypoglykämische oder hyperglykämische Wirkungen möglich

Serotonin-Reuptake-Hemmer können die hypoglykämische Wirkung der Antidiabetika verstärken oder abschwächen. In Einzelfällen kann es zu Hypoglykämien kommen. Noch seltener wurden auch Hyperglykämien beobachtet, vor allem bei Duloxetin und Fluvoxamin.

Bei Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern sollen bei Diabetikern die Blutglucosekonzentrationen besonders sorgfältig beobachtet werden. Eine Anpassung der Antidiabetika-Dosierung kann nötig werden.

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Fesoterodin, Desfesoterodin - Enzyminhibitoren (CYP2D6), starke

Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern war die mittlere AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin (Desfesoterodin) um das Zweifache erhöht, verglichen mit schnellen Metabolisierern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP2D6-Hemmern wird daher eine erhöhte Fesoterodin-AUC erwartet. Chinidin kann darüber hinaus die anticholinergen Effekte von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin additiv verstärken.

Verstärkte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-Hemmern (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Paroxetin) kann verstärkte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin hervorrufen. Die betrifft vor allem anticholinerge Effekte wie Mundtrockenheit, trockene Augen, Dyspepsie, Obstipation und Miktionsstörungen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP2D6-Hemmern sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin überwacht werden; eine Halbierung der Dosis auf 4 mg (Fesoterodin) bzw. 3,5 mg (Desfesoterodin) kann nötig werden.

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Pitolisant - Enzyminhibitoren (CYP2D6)

CYP2D6-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus des CYP2D6-Substrats Pitolisant hemmen: Die gleichzeitige Behandlung mit Paroxetin erhöhte die mittlere cmax und die AUC von Pitolisant um ca. 47 % bzw. 105 %.

Verstärkte Wirkungen von Pitolisant möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Duloxetin, Fluoxetin, Mirabegron, Paroxetin, Terbinafin) kann die Wirkungen von Pitolisant möglicherweise verstärken. Symptome einer Überdosierung von Pitolisant sind u. a. Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Pitolisant und CYP2D6-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen sorgfältig beobachtet und die Dosierung von Pitolisant nach Bedarf angepasst werden.

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Tamsulosin - Enzyminhibitoren (CYP2D6), starke

Tamsulosin wird teilweise durch CYP2D6 verstoffwechselt, so dass CYP2D6-Hemmer die Elimination verzögern können: Der starke CYP2D6-Hemmer Paroxetin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tamsulosin bei 24 Probanden im Schnitt um den Faktor 1,6.

Verstärkte Wirkungen von Tamsulosin nicht auszuschliessen

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-Hemmern (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Paroxetin) kann verstärkte Wirkungen von Tamsulosin (Blutdruckabfall) hervorrufen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP2D6-Hemmern soll vorsichtshalber auf verstärkte Tamsulosin-Effekte (Blutdruckabfall) geachtet werden.

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Antidepressiva - Diuretika

Antidepressiva können infolge einer inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) eine Hyponatriämie hervorrufen. Fälle von Natrium-Serumkonzentrationen unter 110 mmol/l wurden berichtet. In einer grossangelegten Kohortenstudie waren vor allem Serotonin-Reuptake-Hemmer (besonders Citalopram), aber auch trizyklische Antidepressiva mit einer Hyponatriämie assoziiert, während Mianserin kein erhöhtes Risiko aufzeigte. Diuretika können ebenfalls Natriumverluste und auch Kaliumverluste bewirken und zu einer Hyponatriämie oder Hypokaliämie führen, die das Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) additiv mit den Antidepressiva erhöht.

Erhöhtes Risiko für Hyponatriämien und ventrikuläre Arrhythmien

Die gleichzeitige Behandlung mit Antidepressiva und Diuretika kann im Verlauf der Behandlung das Risiko für eine Wasserintoxikation bzw. eine Hyponatriämie mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Verwirrtheit, Schwäche und in schweren Fällen Krampfanfällen erhöhen. Des Weiteren begünstigt eine durch Diuretika ausgelöste Hypokaliämie das Auftreten von ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) durch Antidepressiva. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten.

Antidepressiva und Diuretika sollen mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden. Die Kalium und Natrium-Serumkonzentrationen sollen im Verlauf der gleichzeitigen Behandlung häufiger gemessen werden. Wird eine Hyponatriämie festgestellt, soll zunächst die Flüssigkeitszufuhr eingeschränkt werden (Trinken nur bei Durst, Überwachung des Körpergewichts); wenn möglich sollen die auslösenden Arzneimittel abgesetzt werden. Weitergehende therapeutische Massnahmen können nötig werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.

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Tetrabenazin - Enzyminhibitoren (CYP2D6), starke

Die aktiven Tetrabenazin-Metaboliten (alpha- und beta-Dihydrotetrabenazin) sind Substrate von CYP2D6. Daher können bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren die Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten von Tetrabenazin erhöht sein und es kann zu einer Verstärkung der Wirkungen von Tetrabenazin kommen. Paroxetin erhöhte die Bioverfügbarkeit von alpha-Dihydrotetrabenazin nach einer Einmaldosis von Tetrabenazin (50 mg) im Schnitt um das 3-Fache. In einer Studie wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Paroxetin oder Fluoxetin allerdings keine erhöhte Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen während der Behandlung mit Tetrabenazin festgestellt.

Verstärkte Wirkungen von Tetrabenazin möglich

Die Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) kann möglicherweise die Wirkungen von Tetrabenazin verstärken. Nebenwirkungen von Tetrabenazin können Schläfrigkeit, Schwitzen oder Hypotonie sein.

Die gleichzeitige Behandlung von Tetrabenazin und starken CYP2D6-Inhibitoren soll mit Vorsicht erfolgen. Eine Reduktion der Tetrabenazin-Dosis kann erforderlich sein. Die FDA empfiehlt bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren eine tägliche Maximaldosis von 25 mg Tetrabenazin.

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Serotonin-Reuptake-Hemmer - Amphetamin-Derivate

Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS. Meist entwickelt es sich bei Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel innerhalb einiger Stunden oder Tage. Nach Absetzen der Therapie bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. In Einzelfällen kam es zu einem Serotonin-Syndrom bei der Kombination von Dexamfetamin mit Venlaflaxin bzw. Dexamfetamin mit Citalopram.

Symptome des Serotonin-Syndroms möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amphetamin-Derivaten (Amfetamin, Dexamfetamin, Lisdexamfetamin) und Serotonin-Reuptake-Hemmern sind in Einzelfällen Symptome eines Serotonin-Syndroms aufgetreten. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Myoklonie, Tremor).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Clomipramin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon, Venlafaxin, Vortioxetin) und Amphetamin-Derivaten sollen die Patienten besonders sorgfältig auf die Symptome eines Serotonin-Syndroms überwacht werden. Treten solche Symptome auf, sollen die Arzneimittel abgesetzt werden.

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Mexiletin - Enzyminhibitoren (CYP1A2/CYP2D6)

Der oxidative Metabolismus von Mexiletin wird sowohl durch CYP2D6 als auch durch CYP1A2 katalysiert, so dass CYP1A2/CYP2D6-Inhibitoren seine Bioverfügbarkeit vergrössern können: Fluvoxamin, 50 mg zweimal täglich über 8 Tage, erhöhte die AUC einer Einzeldosis von 200 mg Mexiletin auf etwa das Anderthalbfache. Ciprofloxacin verringerte die Clearance von Mexiletin nur in geringem Ausmass.

Verstärkte Wirkungen von Mexiletin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2/CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Chinidin, Ciprofloxacin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Terbinafin) kann die Wirkungen von Mexiletin verstärken. Zu den Symptomen einer Überdosierung mit Mexiletin gehören neurologische (Parästhesie, Verwirrtheit, Halluzinationen, Krampfanfälle) und kardiologische Störungen (Sinusbradykardie, Hypotonie).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP1A2/CYP2D6-Inhibitor sollen die Patienten klinisch und kardiologisch (EKG) überwacht werden, damit die Mexiletin-Dosis nach Bedarf angepasst werden kann; dies gilt auch nach dem Absetzen des CYP1A2/CYP2D6-Inhibitors.

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Substrate (CYP2D6) - Stiripentol

Stiripentol hemmt in vitro CYP2D6 in Konzentrationen, die klinisch im Plasma erreicht werden, so dass es mit Arzneistoffen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen kann. Diese möglichen Interaktionen wurden nicht untersucht.

Verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Stiripentol kann die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die durch CYP2D6 abgebaut werden (Atomoxetin, Carvedilol, Clomipramin, Codein, Dextromethorphan, Eliglustat, Fluoxetin, Haloperidol, Imipramin, Metoprolol, Nebivolol, Nortriptylin, Paroxetin, Perphenazin, Propranolol, Timolol, Tolterodin, Tramadol, Venlafaxin). Je nach dem jeweiligen pharmakologischen Profil können verstärkte unerwünschte Effekte auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Stiripentol soll besonders auf unerwünschte Wirkungen von CYP2D6-Substraten geachtet werden, ggf. kann eine Dosisanpassung nötig werden.

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Gefitinib - Enzyminhibitoren (CYP2D6), starke

Laut Herstellerangaben gibt es keine Daten über die gleichzeitige Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren und Gefitinib, aber starke CYP2D6-Inhibitoren könnten die Konzentration von Gefitinib, welches zum Teil über CYP2D6 verstoffwechelt wird, in Patienten mit einem ausgeprägten CYP2D6-Metabolismus um das ca. 2-Fache erhöhen. Gefitinib wird überwiegend über CYP3A4 metabolisiert.

Verstärkte Wirkungen von Gefitinib möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-Enzyminhibitoren kann die Wirkungen von Gefitinib verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen.

Wenn die gleichzeitige Behandlung von Gefitinib mit einem starken CYP2D6-Inhibitor begonnen wird, soll der Patient vorsichtshalber engmaschig überwacht werden.

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Beta-Blocker (Augenpäparate) - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Die genannten Serotonin-Reuptake-Hemmer sind starke Inhibitoren des Isoenzyms CYP2D6, das den oxidativen Metabolismus der genannten Beta-Blocker katalysiert. Nicht immer rufen erhöhte Plasmakonzentrationen der Beta-Blocker verstärkte Effekte hervor. Timolol, am Auge angewendet, kann systemische Wirkung haben.

Verstärkte Wirkungen der Beta-Blocker möglich

Bei gleichzeitiger Therapie von Timolol mit den Serotonin-Reuptake-Hemmern Paroxetin, Fluoxetin, Duloxetin, Citalopram und Escitalopram werden verstärkte Wirkungen (Bradykardie, Hypotonie) von Timolol, auch bei Anwendung am Auge, erwartet.

Die genannten Serotonin-Reuptake-Hemmer und Timolol sollen mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden, auch bei Anwendung am Auge. Mit verstärkter Beta-Blockade soll gerechnet werden. Bei anderen okulär angewendeten Beta-Blockern wie Betaxolol bzw. Carteolol ist zu dieser Interaktion nichts bekannt.

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