Тайбост плівка таблетки 150 мг DS 30 шт
Tybost 150 mg 30 Filmtabletten
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Cobicistat 150 mg
Quetiapin wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert, so dass CYP3A4-Hemmer seine Elimination verzögern und seine Plasmakonzentration erhöhen können. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde bei gesunden Probanden eine ca. 5-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Quetiapin gemessen. Erythromycin erhöhte sie um etwa 129%.
Verstärkte Wirkungen von Quetiapin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Quetiapin verstärken. Dies kann zu verstärkter/vermehrter Hypotonie, Benommenheit, Tachykardie, proarrhythmogener und anticholinergen Wirkungen führen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Quetiapin und den genannten CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ivabradin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ivabradin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Enzyms die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen können. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol, 200 mg einmal täglich, erhöhte die durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition um das 7,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ivabradin (schwere Bradykardie möglich)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Ivabradin bis hin zu einer schweren Bradykardie befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivabradin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dabigatran - P-Glycoprotein-InhibitorenDabigatran ist Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein. Das P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird das P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Eine Einzeldosis von Dronedaron erhöhte die Dabigatran-Exposition um das 2,1-fache (+114%) und mehrere Dosen um das 2,4-fache (+136%).
Verstärkte Wirkungen von Dabigatran - Blutungsgefahr
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren werden verstärkte Wirkungen von Dabigatran befürchtet, vor allem eine erhöhte Inzidenz von Blutungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ranolazin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeRanolazin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer seine Plasmakonzentrationen erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Ranolazin möglich
Starke CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir) können die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen; dadurch sind dosisabhängige unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel vermehrt zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dronedaron - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Dronedaron hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine 17-fach erhöhte Bioverfügbarkeit von Dronedaron gefunden.
Verstärkte Wirkungen von Dronedaron
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) können verstärkte Wirkungen von Dronedaron auftreten. Vor allem Herzrhythmusstörungen und Blutdruckabfall sind zu befürchten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Substrate (CYP3A4) - CobicistatCobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen kombinierter Anti-HIV-Virustatika zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen: Die Bioverfügbarkeit einer peroralen Einzeldosis von 5 mg Midazolam wurde durch 100 mg bzw. 200 mg Cobicistat im Schnitt auf das Dreizehn- bzw. Neunzehnfache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate - schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken (Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Simvastatin, Midazolam (oral), Pimozid, Sildenafil, Triazolam) und dadurch schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse auslösen.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat und Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Simvastatin, Midazolam (oral), Pimozid, Sildenafil oder Triazolam ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Alfuzosin - CobicistatAlfuzosin ist einerseits ein Substrat von CYP3A4 und zudem mit einem Risiko für Torsade de pointes assoziiert. Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Alfuzosin erhöhen und seine Wirkungen potenzieren.
Erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen von Alfuzosin (Blutdruckabfall, Torsade de pointes)
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die Wirkungen von Alfuzosin verstärken; starke Blutdruckabfälle und eventuell Torsade de pointes sind nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Alfuzosin und Cobicistat ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Tolterodin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Tolterodin wird hauptsächlich durch CYP2D6 katalysiert. Bei etwa 10 % der europäischen Patienten, deren CYP2D6-Aktivität genetisch bedingt vermindert ist, verläuft die Metabolisierung hauptsächlich über CYP3A4. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor kommt es bei diesen Patienten zum Anstieg der Tolterodin-Plasmakonzentrationen.
Verstärkte Wirkungen von Tolterodin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann bei etwa 10 % der europäischen Bevölkerung stark erhöhte Plasmakonzentrationen von Tolterodin herbeiführen. Verstärkte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Miktionsstörungen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Obstipation, Tachykardie und Hyperthermie können auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tolterodin und CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen, da der CYP2D6-Status in der Regel nicht bekannt ist.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Eletriptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeEletriptan wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; CYP3A4-Hemmer können daher den oxidativen Metabolismus von Eletriptan hemmen. In klinischen Studien mit Erythromycin, 1000 mg, und Ketoconazol, 400 mg, wurden signifikante Anstiege der Eletriptan-AUC (3,6- und 5,9-fach) gemessen. Die Eletriptan-Halbwertszeit war dabei verlängert von 4,6 auf 7,1 h durch Erythromycin und von 4,8 auf 8,3 h durch Ketoconazol.
Verstärkte Wirkungen von Eletriptan
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten starken CYP3A4-Enzyminhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Eletriptan verstärken und vermehrt unerwünschte Effekte wie Blutdruckanstieg, periphere Durchblutungsstörungen und andere kardiovaskuläre Symptome hervorrufen.
Eletriptan darf nach Angaben des pharmazeutischen Unternehmers nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewandt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Eplerenon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus von Eplerenon, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Eplerenon kann auf ein Mehrfaches steigen: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon im Schnitt um 441%.
Verstärkte Wirkungen von Eplerenon
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Eplerenon verstärken. Ein erhöhtes Risiko von Hyperkaliämien und eventuell Blutdruckabfällen ist zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern ist den Herstellern von Eplerenon zufolge kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer die Bioverfügbarkeit von Darifenacin erhöhen können. Die gleichzeitige Behandlung mit 7,5 mg Darifenacin und Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Darifenacin im Gleichgewicht um das Fünffache. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 stieg die Darifenacin-Exposition ungefähr um das Zehnfache.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen des Spasmolytikums Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung, delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen können häufiger und stärker auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Reboxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Reboxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren dieses Isoenzyms eine erhöhte Bioverfügbarkeit erwartet wird. Ketoconazol (200 mg täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von beiden Enantiomeren von Reboxetin ca. um 58 % bzw. 43 %.
Verstärkte Wirkungen von Reboxetin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika, Azol-Antimykotika, Fluvoxamin oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren ist mit verstärkten Wirkungen von Reboxetin zu rechnen. Dabei können u.a. Blutdruckabfall, Mundtrockenheit, Obstipation, Schlaflosigkeit, vermehrte Schweisssekretion oder Blasenentleerungsstörungen auftreten.
Auf Grund der geringen therapeutischen Breite von Reboxetin ist eine verminderte Clearance bedenklich. Daher soll vorsichtshalber nicht gleichzeitig mit Reboxetin und den genannten Inhibitoren von CYP3A4 behandelt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sertindol - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Sertindol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Erhöhte Sertindol-Plasmakonzentrationen sind daher bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten. Allerdings wurden bei gesunden Probanden unter Erythromycin, Diltiazem und Verapamil nur geringfügige Erhöhungen der Sertindol-Plasmakonzentrationen von im Schnitt unter 25 % gemessen. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 (etwa 10 % der weissen Bevölkerung) könnten aber stärkere Anstiege auftreten, da hier bei Hemmung von CYP3A4 nicht vermehrt über CYP2D6 metabolisiert werden kann. In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Sertindol das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere Neuroleptika. Das Ausmass der QT-Zeit-Verlängerung ist dosisabhängig.
Verstärkte Wirkungen von Sertindol - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern sind verstärkte Wirkungen von Sertindol nicht auszuschliessen. Besonders gefährlich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, die ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand nach sich ziehen kann.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sertindol und CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Temsirolimus - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Temsirolimus/Sirolimus wird durch CYP3A4 katalysiert; CYP3A4-Hemmer können daher deren Vollblutkonzentrationen erhöhen. 400 mg Ketoconazol erhöhten die AUC von Temsirolimus im Schnitt 3,1-fach.
Verstärkte Wirkungen von Temsirolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika, HCV-Protease-Inhibitoren, Cobicistat, Conivaptan, Idelalisib, Telithromycin) kann die Bioverfügbarkeiten von Temsirolimus bzw. seinem aktiven Hauptmetaboliten Sirolimus erhöhen. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Ödeme und Infektionen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Temsirolimus und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden; therapeutische Alternativen sind vorzuziehen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Salmeterol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeSalmeterol wird umfassend durch CYP3A4 zu Alpha-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol, 400 mg/Tag über 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Salmeterol im Schnitt auf das 15-Fache.
Verstärkte kardiovaskuläre Nebenwirkungen von Salmeterol
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sind verstärkte unerwünschte Effekte von Salmeterol nicht auszuschliessen: Tachykardien und QT-Zeit-Verlängerungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Salmeterol und starken Inhibitoren von CYP3A4 (Atazanavir, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Boceprevir, Cobicistat, Indinavir, Saquinavir) wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin erwartet: Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 60 mg Dapoxetin etwa auf das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Dapoxetin verstärken. Dazu gehören Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen, Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dapoxetin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Nur bei nachgewiesenen CYP2D6-Schnellmetabolisierern kann Dapoxetin in einer Dosis von maximal 30 mg eingenommen werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren eingesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ticagrelor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ticagrelor wird durch CYP3A4 katalysiert. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ticagrelor im Schnitt auf das 7,3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten wurde um ca. 56 % reduziert.
Verstärkte Wirkungen von Ticagrelor
Starke CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) können die Wirkungen von Ticagrelor vermehren und verstärken (Blutungen, gastrointestinale Störungen, Dyspnoe, bradykarde Herzrhythmusstörungen).
Die gleichzeitige Behandlung mit Ticagrelor und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lurasidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Lurasidon wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit entsprechenden Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Ketoconazol (400 mg/Tag über 5 Tage) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon im Schnitt auf das 9,3-Fache und die seines aktiven Metaboliten (ID-14283) auf das 6-Fache. Posaconazol (300 mg zweimal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon (20 mg) in normalgewichtigen und adipösen Probanden im Schnitt um das 6,2- bzw. das 4,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lurasidon
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Lurasidon verstärken. Vor allem unerwünschte zentrale, extrapyramidale Symptome und kardiovaskuläre Wirkungen, besonders Herzrhythmusstörungen sind zu befürchten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lurasidon und den genannten, starken Inhibitoren von CYP3A4 ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cobicistat - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeCobicistat ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Induktoren vermutlich seinen oxidativen Metabolismus beschleunigen und seine Plasmakonzentrationen verringern. Damit wird auch die Funktion von Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker beeinträchtigt.
Verminderte Wirksamkeit von Cobicistat
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Enzalutamid, Mitotan, Johanniskraut) kann vermutlich die antiretrovirale Wirksamkeit von Cobicistat in Kombination mit HIV-Protease-Hemmern beeinträchtigen und Resistenzentwicklungen begünstigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und starken CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cobicistat - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässigeCobicistat ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Induktoren vermutlich seinen oxidativen Metabolismus beschleunigen und seine Plasmakonzentrationen verringern. Damit wird auch die Funktion von Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker beeinträchtigt.
Verminderte Wirksamkeit von Cobicistat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin) kann vermutlich die antiretrovirale Wirksamkeit von Cobicistat in Kombination mit HIV-Protease-Hemmern beeinträchtigen und Resistenzentwicklungen begünstigen. Cobicistat kann als starker CYP3A4-Inhibitor theoretisch die Wirkung von Bosentan verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat und mässigen CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Terfenadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDas CYP3A4-Substrat Terfenadin wird bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren wahrscheinlich langsamer abgebaut. Die Terfenadin-Plasmakonzentrationen steigen dadurch an und damit auch das Risiko von Herzrhythmusstörungen.
Verstärkte Wirkungen von Terfenadin - Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Terfenadin und starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Cobicistat, Fosaprepitant, Telaprevir) sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert. Alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin und Desloratadin sollen eingesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sildenafil (pulmonale Hypertonie) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeSildenafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym stark hemmen, erhöhte Sildenafil-Plasmakonzentrationen zu erwarten. Der HIV-Protease-Hemmer Ritonavir, zweimal täglich 500 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Einzeldosis von Sildenafil im Schnitt auf das 11-Fache. Nach 24 Stunden betrugen die Sildenafil-Plasmakonzentrationen immer noch etwa 200 ng/ml im Unterschied zu etwa 5 ng/ml nach alleiniger Gabe von Sildenafil.
Verstärkte Wirkungen von Sildenafil - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) erhöht die Bioverfügbarkeit von Sildenafil stark. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen, vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen, ist während der gleichzeitigen Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu rechnen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und Sildenafil (pulmonale Hypertonie) ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 12,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Starke CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich erheblich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen, hauptsächlich abdominale Schmerzen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Naloxegol und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ulipristal - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ulipristalacetat wird durch starke bzw. mässige CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Erythromycin, 500 mg zweimal täglich für 9 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ulipristalacetat bei gesunden Probandinnen um das 2,9-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 1,5-fache, während seine maximale Plasmakonzentration sank. Ketoconazol (400 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9-Fache. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 2,4-Fache während die maximale Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten sank.
Veränderte Wirkungen von Ulipristal möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen von Ulipristal möglicherweise verändern.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern und Ulipristal wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Grazoprevir - OATP1B1-InhibitorenGrazoprevir ist ein OATP1B1-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit OATP1B1-Inhibitoren erhöhte Grazoprevir-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Eine Einmaldosis von Ciclosporin (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Grazoprevir ca. um das 15-Fache.
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Grazoprevir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit OATP1B1-Inhibitoren (Atazanavir, Ceftobiprol, Ciclosporin, Cobicistat, Darunavir, Gemfibrozil, Lopinavir, Olaparib, Rifampicin, Saquinavir, Tipranavir, Vismodegib) werden erhöhte Grazoprevir-Plasmakonzentrationen mit einem erhöhten Risiko des Anstiegs der Transaminasen befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Grazoprevir und OATP1B1-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tenofoviralafenamid - P-Glycoprotein-InhibitorenTenofoviralafenamid ist ein P-Glycoprotein-Substrat. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Tenofovir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Chinidin, Ciclosporin, Cobicistat, Dronedaron, Itraconazol, Ketoconazol, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen von Tenofoviralafenamid verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tenofoviralafenamid 25 mg und den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Bei einer HIV-Kombinationstherapie soll die Tagesdosis von Tenofoviralafenamid auf 10 mg verringert werden. Emtricitabin/Tenofoviralafenamid in der Dosierung 10 mg/d kann in Kombination mit Cobicistat bzw. Ritonavir mit einem HIV-Protease-Inhibitor (Atazanavir, Darunavir, Lopinavir) zur HIV-Therapie eingesetzt werden. Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid sowie Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid sollen nicht mit anderen HIV-Arzneimitteln kombiniert werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lercanidipin, Nisoldipin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Lercanidipin bzw. Nisoldipin wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol erhöhte die AUC von Lercanidipin im Schnitt auf das 15-Fache und die AUC von Nisoldipin um mehr als das 20-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin verstärken (Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen, verstärkte Knöchelödeme, Flush).
Die gleichzeitige Behandlung mit Lercanidipin bzw. Nisoldipin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Rupatadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Rupatadin wird durch CYP3A4 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren steigen deren Plasmakonzentrationen und damit das Risiko von unerwünschten Effekten. Ketoconazol erhöhte die systemische Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 20 mg Rupatadin peroral um ca. das 10-Fache; ein Effekt auf das QT-Intervall oder vermehrte unerwünschte Wirkungen wurden dabei nicht festgestellt.
Verstärkte Wirkungen von Rupatadin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Rupatadin möglicherweise verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rupatadin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden; das Ausweichen auf alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin ist ratsam.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cariprazin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Cariprazin. Ketoconazol rief bei gleichzeitiger Behandlung über 4 Tage einen Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin auf ca. das Zweifache hervor. Auf Grund der langen Halbwertzeit der aktiven Cariprazin-Metaboliten (ca. 1 Woche) ist bei einer längeren gleichzeitigen Behandlung ein weiterer Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Cariprazin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Cariprazin verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern und Cariprazin ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clopidogrel - Ritonavir, CobicistatClopidogrel ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit, ein Thiolderivat, entsteht durch Oxidation und nachfolgende Hydrolyse. Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet mit Beteiligung mehrerer anderer CYP-Enzyme einschliesslich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitor Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen des aktiven Clopidogrel-Metaboliten vermindern. In einer Studie war die Bioverfügbarkeit des aktiven Clopidgrel-Metaboliten durch Ritonavir um ca. 51% verringert und die Thrombozytenaggregationshemmung sank von etwa 51 % auf 31 %. In einer anderen Studie war die Bioverfügbarkeit des aktiven Clopidogrel-Metaboliten durch eine geboosterte HIV-Therapie mit Ritonavir oder Cobicistat etwa 3,2-Fach verringert und die Thrombozytenaggregtationshemmung war im Schnitt bei 44 % der HIV-Patienten nicht ausreichend. Auch die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Prasugrel war verringert, aber es wurde eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung erreicht.
Verminderte kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat bzw. Ritonavir kann möglicherweise die antiaggregatorische bzw. die kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel vermindern.
Cobicistat bzw. Ritonavir sollen während einer Behandlung mit Clopidogrel vorsichtshalber nicht angewandt werden. Als Alternative zu Clopidogrel kommt Prasugrel in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Bictegravir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeBictegravir ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann wahrscheinlich die Bioverfügbarkeit von Bictegravir erhöhen. Atazanavir (400 mg einmal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bictegravir (75 mg) um ca. 315 %. Die Kombination aus Atazanavir (300 mg einmal täglich) und Cobicistat (150 mg einmal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bictegravir (75 mg) im Schnitt um 306 %.
Verstärkte Wirkungen von Bictegravir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir) kann die Bioverfügbarkeit von Bictegravir stark ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bictegravir (z. B. Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit) sind zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bictegravir und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Faktor-Xa-Inhibitoren - CobicistatCobicistat ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 und des Efflux-Transporters P-Glycoprotein und kann so den oxidativen Metabolismus und die Elimination der Faktor-Xa-Inhibitoren hemmen. Daten zu dieser Wechselwirkung liegen nicht vor.
Verstärkte Wirkungen der Faktor-Xa-Inhibitoren - erhöhtes Blutungsrisiko
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die Wirkungen der Faktor-Xa-Inhibitoren verstärken, so dass ein erhöhtes Blutungsrisiko zu befürchten ist.
Die gleichzeitige Behandlung mit Apixaban, Rivaroxaban oder Edoxaban und Cobicistat wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Paritaprevir - CobicistatParitaprevir ist ein CYP3A4-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird.
Verstärkte Wirkungen von Paritaprevir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Cobicistat können verstärkte Wirkungen von Paritaprevir auftreten, wie z.B. ein Bilirubin-Anstieg.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiretrovirale HIV-Arzneimittel - OrlistatVermutlich hemmt Orlistat die Absorption der antiretroviralen HIV-Arzneimittel und was zu verminderter Wirksamkeit führen kann. Über mehrere Fälle von erhöhter Virämie wurden nach der Einführung von Orlistat bei zuvor gut kontrollierten Patienten berichtet; nach dem Absetzen von Orlistat nahm die Virämie wieder ab oder war sogar nicht mehr nachweisbar.
Verminderte Wirksamkeit der antiretroviraler HIV-Arzneimittel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Orlistat kann die Wirksamkeit antiretroviraler HIV-Arzneimittel beeinträchtigen.
Orlistat sollte nicht an Patienten mit antiretroviralen HIV-Arzneimitteln verabreicht werden. Nach Angaben des Herstellers von Orlistat erfordert die gleichzeitige Verabreichung von Orlistat und antiretroviralen Arzneimitteln besondere Vorsicht. Es liegen keine Empfehlungen zu einem Einnahmeabstand vor.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Palbociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigePalbociclib ist ein Substrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen. Mehrere 200-mg-Dosen Itraconazol erhöhten die Gesamtexposition einer 125-mg-Einzeldosis von Palbociclib um etwa 87%.
Verstärkte Wirkungen von Palbociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen und starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Palbociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Palbociclib und mässigen sowie starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tamsulosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeTamsulosin ist ein Substrat von CYP3A4. Ketoconazol (400 mg), ein starker Inhibitor von CYP3A4, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tamsulosin um etwa das 2,8-fache. Eine kleine Studie an gesunden Freiwilligen zeigte jedoch keine signifikanten orthostatischen Effekte.
Verstärkte Wirkungen von Tamsulosin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Tamsulosin nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung von Tamusulosin mit starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Silodosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeSilodosin ist ein Sustrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen. Ketoconazol (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Silodosin im Mittel auf das 3,1-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Silodosin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Silodosin nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Silodosin und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Proteinkinase-Inhibitoren - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDie CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind. Eine Einzeldosis von Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Imatinib um durchschnittlich 40 %. Die Bioverfügbarkeit von Erlotinib stieg unter Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, um ca. 86 %. Die Bioverfügbarkeit von Sunitinib (zusammen mit seinem primären Metaboliten) stieg unter Ketoconazol um durchschnittlich 51 %. Bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, die Bioverfügbarkeit von Lapatinib, 100 mg täglich, um ungefähr das 3,6-Fache. Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 150 mg Crizotinib auf das 3,2-Fache. Ketoconazol, einmal täglich 400 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ca. 66 %. Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib stieg unter Itraconazol im Mittel um 80 %. Die Bioverfügbarkeit von Cobimetinib stieg unter Itraconazol ungefähr auf das 7-Fache. Ketoconazol erhöhte die AUC von Nilotinib bei gesunden Probanden auf ca. das Dreifache. Bei gesunden Probanden erhöhte Posaconazol die Bioverfügbarkeit von Encorafenib um ca. 68 %. Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Axitinib auf das 2-Fache und von Midostaurin auf das 10-Fache. Diltiazem und Posaconazol erhöhten die AUC von Encorafenib ca. um das 2- bzw. 3-Fache. Itraconazol, 200 mg für 5 Tage, erhöhte die AUC von Lorlatinib im Schnitt um 42 %. Itraconazol, 200 mg für 7 Tage, erhöhte die AUC von Larotrectinib um ca. das 4,3-Fache.
Verstärkte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Enzyminhibitoren (z. B. Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Inhibitoren) kann die Wirkungen von Proteinkinase-Inhibitoren verstärken, die überwiegend durch CYP3A4 abgebaut werden. Vor allem ist zu beachten, dass das Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen und damit einhergehend von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) erhöht wird. Weitere häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen, bei Imatinib und Nilotinib zusätzlich Blutbildschäden (Thrombopenie, Neutropenie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Hemmern und starken CYP3A4-Hemmern unumgänglich, sollen die Patienten auf verstärkte unerwünschte Wirkungen beobachtet werden; Dosisreduktionen oder ein Unterbrechen der Behandlung können erforderlich sein. Alternative Arzneimittel, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen, sollen bevorzugt werden. Für Axitinib wird eine Verringerung der Dosis auf ungefähr die Hälfte empfohlen, die Startdosis soll von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden. Für Brigatinib soll die Dosis um ca. 50 % (von 180 mg auf 90 mg bzw. von 90 mg auf 60 mg) verringert werden. Der Hersteller gibt für Diltiazem an, dass keine Dosisanpassung von Brigatinib nötig ist. Für Dasatinib wird eine Dosisreduktion auf 40 bzw. 20 mg empfohlen für Patienten, die 140 bzw. 100 oder 70 mg einnehmen. Bei Patienten, die 40 oder 60 mg Dasatinib einnehmen, sollte eine Unterbrechung der Dosierung erwogen werden. Für Lorlatinib sollte die Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich auf einmal täglich 75 mg verringert werden. Für Pazopanib wird eine Reduktion der Dosis auf 400 mg einmal täglich empfohlen. Für Ponatinib wird eine Verringerung der Tagesdosis auf 30 mg empfohlen. Für Sunitinib soll die Dosis unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei gastrointestinalen Stromatumoren und metastasierten Nierenzellkarzinomen oder 25 mg pro Tag bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vinca-Alkaloide - Inhibitoren von CYP3A4 bzw. P-GlycoproteinVinca-Alkaloide sind Substrate für CYP3A4 und P-Glycoprotein, so dass entsprechende Hemmstoffe ihre Elimination beeinträchtigen können. In einer Reihe von Fällen wird vor allem über verstärkte Neuro- und Hämatotoxizität bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und CYP3A4-Hemmern berichtet.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4- und/oder P-Glycoprotein-Hemmern (Boceprevir, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) verstärkte in Einzelfällen nach 5 bis 7 Tagen die Toxizität von Vinca-Alkaloiden: Parästhesien, Blutbildschäden, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg und Hyponatriämie wurden vermehrt beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein muss auf eine eventuell verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide besonders geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fentanyl und -Derivate - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Fentanyl und Fentanyl-Derivaten kann durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin verlängerte die Halbwertszeit des kurzwirksamen Opioid-Analgetikums Alfentanil von im Mittel 84 min auf 131 min. Ritonavir verlängerte die Halbwertszeit von Fentanyl von durchschnittlich 9,4 auf 20,1 h und erhöhte die Bioverfügbarkeit um ca. 80 %. In 2 kleinen Studien hatte Erythromycin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Sufentanil. Remifentanil wird nicht durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme metabolisiert und ist daher nicht von dieser Interaktion betroffen.
Verstärkte Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Indinavir, Netupitant, Ribociclib, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Verapamil) kann die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten innerhalb weniger Tage verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Juckreiz können vermehrt vorkommen; Analgesie, Atemdepression und Sedation können verstärkt und verlängert werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren sollen die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen bzw. Dosierungsintervalle gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Buspiron - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Buspiron durch CYP3A4 wird gehemmt. Wegen des hohen First-Pass-Effektes von Buspiron - die systemische Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 4 % - kann die Bioverfügbarkeit auf ein Vielfaches ansteigen. Die Wirkungen von CYP3A4-Inhibitoren auf die aktiven Metaboliten von Buspiron (6-Hydroxybuspiron, 1-Pyrimidinylpiperazin) sind nicht untersucht. Erythromycin, 1,5 g täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Einzeldosis Buspiron bei Probanden um das bis zu 6-Fache. Itraconazol erhöhte die AUC von Buspiron im Schnitt um das 19-Fache. Verapamil erhöhte die AUC von Buspiron ca. 3,4-fach.
Verstärkte Wirkungen von Buspiron
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol (bukkal), Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) können verstärkte Wirkungen von Buspiron wie Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit und Benommenheit auftreten; aber auch seltene unerwünschte Effekte von Buspiron können häufiger oder verstärkt vorkommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor erforderlich, soll die Buspiron-Therapie mit einer niedrigen Dosis (z. B. 2,5 mg) begonnen und die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Buspiron-Wirkungen überwacht werden. Alternative Anxiolytika, die nicht über CYP3A4 abgebaut werden, wie die Benzodiazepine Oxazepam oder Lorazepam, können als Alternative zu Buspiron erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Glukokortikoide (inhalativ/nasal) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDie betroffenen Glukokortikoide werden durch CYP3A4 metabolisiert. In mehreren Fällen wurden Symptome eines Cushing-Syndroms sowie verminderte Cortisol-Plasmakonzentrationen bzw. Nebennierenrinden-Suppression berichtet. Fluticason hat von den inhalativen Glukokortikoiden die stärkste inhibitorische Wirkung auf die hypothalamisch-hypophysäre Achse. Viele Fallberichte weisen auf eine Wechselwirkung von Ritonavir mit Fluticason hin, einige auch mit Budesonid. In einer Studie wiesen 5 von 19 Patienten (26 %), die gleichzeitig mit Fluticason und Ritonavir behandelt wurden, Laborwerte einer adrenalen Suppression auf. Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus; dennoch können systemische Wirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor kann ein inhalativ oder nasal angewandtes Glukokortikoid (Beclometason, Budesonid, Ciclesonid, Dexamethason, Flunisolid, Fluticason, Mometason, Triamcinolon) verstärkt systemische Effekte entfalten. Bei Daueranwendung über längere Zeit, manchmal aber auch schon nach wenigen Wochen, können Symptome des Cushing-Syndroms auftreten (z. B. Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie).
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und inhalativen Glukokortikoiden wird nicht empfohlen. Ist die Behandlung mit einem inhalativen Glukokortikoid unerlässlich, kann eventuell Beclometason eingesetzt werden, das in geringerem Ausmass interagiert. Die inhalativen Glukokortikoide sollen in der niedrigst wirksamen Dosis über möglichst kurze Zeit angewandt werden; besonders bei länger dauernder Behandlung ist auf systemische Kortikoid-Effekte zu achten. Die Glukokortikoide dürfen nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz droht; die Dosierung ist schrittweise zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trazodon - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Trazodon ist ein Substrat von CYP3A4; CYP3A4-Inhibitoren beeinträchtigen daher seinen oxidativen Metabolismus und hemmen seine Elimination.
Verstärkte Wirkungen von Trazodon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer kann die unerwünschten Wirkungen von Trazodon verstärken: Benommenheit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und Blutdruckabfall wurden berichet.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Trazodon und CYP3A4-Hemmern nicht vermieden werden kann, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Effekte von Trazodon beobachtet werden; bei Bedarf ist die Dosierung von Trazodon zu verringern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aripiprazol, Brexpiprazol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Aripiprazol bzw. Brexpiprazol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren erhöhte Aripiprazol- bzw. Brexpiprazol-Plasmakonzentrationen auftreten können. Bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol im Schnitt um 63 %; die AUC von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, stieg im Mittel um 77 %. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC einer 2-mg-Einzeldosis Brexpiprazol im Schnitt um 97 %.
Verstärkte Wirkungen der Neuroleptika möglich
Starke Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können die unerwünschten Wirkungen der beiden Neuroleptika vermehren bzw. verstärken. Als Überdosierungssymptome von Aripiprazol sind Lethargie, Blutdruckanstieg, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bewusstseinsstörungen und extrapyramidal-motorische Symptome beschrieben. Für Brexpiprazol sind keine konkreten Überdosierungssymptome beschrieben.
Die Dosierungen von Aripiprazol bzw. Brexpiprazol sind bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor auf etwa die Hälfte zu verringern. Brexpiprazol: Bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern, die sowohl CYP3A4- als auch CYP2D6- Hemmer erhalten, und langsamen CYP2D6-Metabolisierern, die starke CYP3A4-Hemmer erhalten, wird ein etwa 4-5-facher Anstieg der Brexpiprazol-Plasmakonzentrationen erwartet; in diesen Fällen soll die Dosierung von Brexpiprazol auf ein Viertel der empfohlenen Dosis reduziert werden. Aripiprazol-Depot-Injektionssuspension: für Patienten die gleichzeitig starke CYP-Hemmer für länger als 14 Tage erhalten, gilt bei einer Einzeldosis von 400 mg eine Reduktion auf 300 mg, wenn sie entweder einen CYP2D6-Hemmer oder einen CYP3A4-Hemmer erhalten und eine Reduktion auf 200 mg, wenn sie sowohl einen CYP2D6- als auch einen CYP3A4-Hemmer erhalten; bei einer Einzeldosis von 300 mg eine Reduktion auf 200 mg, wenn sie entweder einen CYP2D6-Hemmer oder einen CYP3A4-Hemmer erhalten und eine Reduktion auf 160 mg, wenn sie sowohl einen CYP2D6- als auch einen CYP3A4-Hemmer erhalten. Nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors ist die jeweilige Dosierung wieder anzuheben.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Solifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDie genannten Arzneistoffe hemmen das Cytochrom-P-450-Isoenzym CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Solifenacin katalysiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol (200 mg/Tag) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Solifenacin auf das Doppelte; 400 mg/Tag um das Dreifache.
Verstärkte anticholinerge Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Solifenacin zu erwarten. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Erregung, Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie und Miktionsstörungen können häufiger und stärker auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Solifenacin und einem starken CYP3A4-Inhibitor ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (<= 30 ml/min) oder mässig eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert. Bei den übrigen Patienten beträgt bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor die Höchstdosis von Solifenacin 5 mg täglich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Telithromycin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Telithromycin wird durch CYP3A4 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren dieses Enzyms wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Telithromycin gemessen. In einer Studie mit niereninsuffizienten Patienten erhöhte Ketoconazol, 400 mg täglich für 5 Tage, die Bioverfügbarkeit von Telithromycin, 800 mg täglich für 5 Tage, im Schnitt um das 2,7-Fache im Vergleich zu jungen gesunden Erwachsenen. Unter diesen Umständen ist das Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade de pointes erhöht, die dosisabhängig in seltenen Einzelfällen durch Telithromycin hervorgerufen werden können.
Verstärkte Wirkungen von Telithromycin möglich - Gefahr von Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Cobicistat, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazol) wird ein erhöhtes Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen durch Telithromycin erwartet. Bei Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt das Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist die gleichzeitige Behandlung mit Telithromycin und starken CYP-3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Bei Patienten mit normaler oder nur mässig eingeschränkter Nierenfunktion sind bei dieser Kombinaton keine Massnahmen erforderlich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Abemaciclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeAbemaciclib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten führen.
Verstärkte Wirkungen von Abemaciclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Abemaciclib nicht auszuschliessen.
Eine gleichzeitige Behandlung von Abemaciclib und starken CYP3A4-Inhibitoren wird generell nicht empfohlen, andernfalls muss die bisherige Dosierung von Abemaciclib angepasst werden: - Dosierung von zweimal täglich 200 mg: Senkung auf 100 mg zweimal täglich - Dosis bereits auf 100 mg zweimal täglich reduziert: Reduktion auf 50 mg zweimal täglich - Dosierung bereits auf 50 mg zweimal täglich reduziert: die Dosis von Abemaciclib kann unter sorgfältiger Beobachtung von Toxizitätsanzeichen beibehalten oder auf 50 mg einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden. Die Dosis von Abemaciclib kann wieder auf die Dosis erhöht werden, die vor Beginn der Einnahme des CYP3A4-Inhibitors verwendet wurde, 3–5 Halbwertszeiten nach Absetzen des Inhibitors.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Cilostazol - EnzyminhibitorenCilostazol wird durch CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2C19 oxidativ metabolisiert. Daher können Arzneistoffe, die diese Isoenzyme hemmen, die Bioverfügbarkeit von Cilostazol und/oder seinen aktiven Metaboliten erhöhen. Erythromycin erhöhte die AUC von Cilostazol im Mittel um 72 %, begleitet von einem Abfall der AUC des Dehydro-Metaboliten und einem Anstieg der AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten. Die pharmakologische Gesamtaktivität von Cilostazol stieg damit im Schnitt um 34 %. Der CYP2C19-Hemmer Omeprazol, 40 mg täglich, erhöhte Cmax und AUC von Cilostazol bei gesunden Probanden um ca. 18 % bzw. 26 % und die eines seiner aktiven Metaboliten um ca. 29 % bzw. 69 %.
Verstärkte Wirkungen von Cilostazol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Hemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Cobicistat, Boceprevir, Telaprevir, Idelalisib, Omeprazol, Fluoxetin, Ticlopidin, Fluvoxamin) können die Wirkungen von Cilostazol verstärkt werden. Als Überdosierungssymptome können verstärkte Blutungsneigung, Herzrhythmusstörungen, Tachykardien, Kopfschmerzen und Diarrhoe auftreten.
Bei Patienten, die mit starken CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren behandelt werden, wird empfohlen, die Dosierung von Cilostazol auf 50 mg zweimal täglich zu halbieren; sie sollen dabei sorgfältig auf Wirksamkeit und Verträglichkeit beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Repaglinid, Nateglinid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Repaglinid wird vorwiegend über CYP2C8, aber auch über CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die Clearance von Repaglinid durch Arzneimittel beeinträchtigt werden, die CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen. Der relative Beitrag von CYP3A4 kann erhöht werden, wenn CYP2C8 gehemmt ist. Eine besonders starke Interaktion ist deshalb zu erwarten, wenn sowohl ein Inhibitor von CYP2C8 als auch ein Inhibitor von CYP3A4 während einer Repaglinid-Behandlung gegeben werden. Die Pharmakokinetik von Nateglinid scheint weniger durch CYP3A4-Inhibitoren beeinträchtigt zu werden als die von Repaglinid.
Verstärkte/verlängerte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Repaglinid bzw. Nateglinid und starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) ist eine verstärkte bzw. verlängerte hypoglykämische Wirkung zu erwarten.
Ist während einer Therapie mit Repaglinid bzw. Nateglinid die Gabe einer der CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, sollen die Blutglucose-Konzentrationen besonders sorgfältig überwacht und die Glinid-Dosen nach Bedarf gesenkt werden. Besondere Vorsicht gilt, wenn der Patient ausserdem mit einem CYP2C8-Hemmer behandelt wird. Eine eventuell verminderte Dosierung ist nach Absetzen des Enzyminhibitors wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Maraviroc - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeMaraviroc ist ein CYP3A4-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren vermutlich gehemmt wird. Boceprevir, 800 mg dreimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Maraviroc im Schnitt auf das Dreifache. Telaprevir, 750 mg dreimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Maraviroc im Schnitt auf das 9,5-Fache. Ketoconazol, 400 mg täglich, verfünffachte die Bioverfügbarkeit von Maraviroc. Die HIV-Protease-Hemmer erhöhten, je nach Stoff und Kombination, die Bioverfügbarkeit von Maraviroc im Schnitt um das 2,6- bis 9,8-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Maraviroc möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Maraviroc verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Maraviroc wie Blutdruckabfall, Übelkeit und Bauchschmerzen können verstärkt bzw. vermehrt auftreten.
- Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor: Die Dosierung von Maraviroc soll von zweimal täglich 300 mg auf zweimal täglich 150 mg gesenkt werden. - Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor und Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 80 ml/min): Die Dosierung soll auf 150 mg einmal täglich reduziert werden. - Bei der Kombination Tipranavir/Ritonavir ist die Maraviroc-Dosis nicht zu reduzieren und die Normaldosis von zweimal täglich 300 mg anzuwenden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fesoterodin, Desfesoterodin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeFesoterodin und sein aktiver Metabolit Desfesoterodin werden durch CYP3A4 und CYP2D6 oxidativ verstoffwechselt: Bei Hemmung von CYP3A4 durch gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, kam es bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern zu einem Anstieg der Cmax bzw. AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ca. das 2,0- bzw. 2,3-Fache, bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern zu einer Zunahme um ca. das 2,1- bzw. 2,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin auftreten. Dies sind vor allem anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz ist die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und starken Inhibitoren von CYP3A4 kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz ist die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und starken Inhibitoren von CYP3A4 nicht empfohlen. Bei den übrigen Patienten soll die Tageshöchstdosis von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin halbiert werden, wenn die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern nötig ist; die Tageshöchstdosis von Fesoterodin beträgt in diesem Fall 4 mg, die von Desfesoterodin 3,5 mg.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Flecainid, Propafenon - Enzyminhibitoren (CYP2D6)Der Metabolismus von Flecainid und Propafenon wird durch CYP2D6 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Isoenzyms den Abbau hemmen und einen Anstieg der Flecainid- bzw. Propafenon-Plasmakonzentrationen hervorrufen können. Paroxetin erhöhte die AUC von Flecainid im Schnitt um 15 %. Fluoxetin, 20 mg, erhöhte die Spitzenkonzentration vom S-Enantiomer von Propafenon im Schnitt um 39 % und vom R-Enantiomer um 71 %. Chindin erhöhte die Steady-state-Konzentration von Propafenon im Schnitt um das 2,7-Fache und reduzierte die Clearance von Flecainid im Schnitt um 15 %.
Verstärkte kardiodepressive Wirkungen der Antiarrhythmika möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von CYP2D6 können verstärkte Wirkungen von Flecainid bzw. Propafenon wie verminderte Herzleistung, Erregungsleitungsstörungen (AV-Block) und Bradykardie sowie Delirium auftreten.
Wenn möglich, sollen therapeutische Alternativen zu Flecainid bzw. Propafenon eingesetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollen Einstellung und Langzeit-Therapie sowie Dosisveränderungen unter EKG-Kontrolle und Plasmakonzentrationsbestimmungen vorgenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIvacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um ca. das 8,5-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um ca. das 1,7-Fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um ca. das 15,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wird empfohlen, bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg (1 Tablette) alle 12 Stunden auf 150 mg zweimal wöchentlich zu verringern; bei kleineren Kindern (Granulat) gelten entsprechende Dosisreduktionen (siehe Fachinformationen). Bei Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor und starken CYP3A4-Hemmern ist die Morgendosis auf eine Tablette zweimal wöchentlich mit einem Abstand von 3 bis 4 Tagen zu reduzieren und die Abenddosis von Ivacaftor entfällt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ruxolitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ruxolitinib wird zu über 50 % durch CYP3A4 katalysiert, zum Teil auch durch CYP2C9. Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Bioverfügbarkeit von Ruxolitinib erhöhen: Bei gesunden Probanden steigerte Ketoconazol die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 10 mg Ruxolitinib im Schnitt um 91%; die Halbwertszeit wurde von ca. 3,7 Stunden auf ca. 5 Stunden verlängert.
Verstärkte Wirkungen von Ruxolitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Enzyminhibitoren kann die Wirkungen von Ruxolitinib verstärken. Die gravierendste Folge einer Überdosierung von Ruxolitinib ist eine verstärkte Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) oder dem CYP3A4/CYP2C9-Inhibitor Fluconazol soll die Dosierung von Ruxolitinib auf die Hälfte reduziert werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich ist zu vermeiden. Das Blutbild soll etwa zweimal wöchentlich auf Zytopenien überprüft und die Patienten auf verstärkte Wirkungen von Ruxolitinib überwacht werden. Die Dosierung ist unter Beachtung von Wirksamkeit und Verträglichkeit anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vedotin - Inhibitoren von CYP3A4 bzw. P-GlycoproteinVedotin ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein: Daher können starke CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitoren seinen oxidativen Metabolismus hemmen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die AUC von Vedotin um ca. 73 %.
Verstärkte Wirkungen von Vedotin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem Antikörper-Drug-Konjugat Brentuximab vedotin und starken CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitoren wie Ketoconazol sind verstärkte unerwünschte Wirkungen des Mitosehemmers Vedotin (Monomethyl-Auristatin E, MMAE) nicht auszuschliessen. Neuropathien und Blutbildschäden, vor allem Neutropenien, können vermehrt auftreten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitor unumgänglich, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Entwickelt sich eine höhergradige Neutropenie oder eine Neuropathie, sind die Dosen zu reduzieren bzw. die Dosierungsintervalle zu verlängern, bis die Toxizität wieder zurückgegangen ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - CobicistatVermutlich hemmt Cobicistat den oxidativen Metabolismus der Azol-Antimykotika.
Verstärkte Wirkungen der Azol-Antimykotika
Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol und Posaconazol erhöhen. Die Plasmakonzentration von Voriconazol kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Cobicistat steigen oder fallen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cobicistat sollen die maximalen Tagesdosen von Ketoconazol und Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Die übrigen Azol-Antimykotika sollen mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung des Patienten angewandt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Elvitegravir/Cobicistat - RifabutinRifabutin ist ein CYP3A4-Induktor und kann so den oxidativen Metabolismus von Elvitegravir und Cobicistat durch CYP3A4 beschleunigen. Ausserdem kann die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten 25-O- Desacetyl-Rifabutin auf ein Vielfaches steigen und so das Risiko für Rifabutin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöhen.
Verminderte antivirale Wirkung; verstärkte unerwünschte Wirkungen von Rifabutin
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifabutin kann die Plasmakonzentrationen von Elvitegravir und Cobicistat senken und so die antivirale Wirksamkeit beeinträchtigen sowie die Resistenzentwicklung begünstigen. Das Risiko Rifabutin-bedingter unerwünschter Wirkungen wie Uveitiden und Neutropenien ist erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Elvitegravir/Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll Rifabutin in einer Dosierung von maximal 150 mg dreimal wöchentlich an festen Tagen (z. B. Montag, Mittwoch, Freitag) eingenommen werden. Ausserdem ist eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-bedingte unerwünschte Wirkungen angezeigt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phosphodiesterase-5-Hemmer - CobicistatCobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Kombination mit Anti-HIV-Präparaten eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate wie die Phosphodiesterase-5-Hemmer sind ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann daher deren Plasmakonzentrationen erhöhen.
Verstärkte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer möglich
Vermehrte oder verstärkte unerwünschte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer (Blutdruckabfälle, Sehstörungen, Dauererektionen) sind während der gleichzeitigen Behandlung mit Cobicistat nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cobicistat und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren ist besondere Vorsicht geboten: eine Dosisreduktion kann nötig werden. Für Patienten, die unter der Behandlung mit Cobicistat einen Phosphodiesterase-Hemmer gegen Erektionsstörungen erhalten, gelten folgende Höchstdosen (Einzeldosis): -Sildenafil: nicht mehr als 25 mg in 48 h, -Tadalafil: nicht mehr als 10 mg in 72h, -Vardenafil: nicht mehr als 2,5 mg in 72 h. Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie ist kontraindiziert (siehe Monografie Sildenafil (pulmonale Hypertonie) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Kontrazeptiva, hormonale - CobicistatCobicistat (150 mg) verringerte die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol im Schnitt um 25 % und erhöhte die Bioverfügbarkeit von Norgestimat um durchschnittlich 126 %. Vermutlich hemmt Cobicistat den oxidativen Metabolismus von Norgestimat; wie Cobicistat die Biovefügbarkeit von Ethinylestradiol vermindert, ist nicht bekannt. Die Wechselwirkung von Drospirenon mit Cobicistat ist nicht untersucht.
Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit und verstärkte Gestagen-Wirkungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat/Elvitegravir/Emtricitabin/Tenofovir kann möglicherweise die kontrazeptive Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigen und die Plasmakonzentration von Norgestimat, Drospirenon und eventuell weiterer Gestagene erhöhen. Bei Drospirenon-haltigen Kontrazeptiva ist auf eine mögliche Hyperkaliämie zu achten. Wie sich die erhöhten Gestagen-Plasmakonzentrationen langfristig auswirken, ist nicht bekannt.
Patientinnen im gebärfähigen Alter sollen entweder ein hormonelles Kontrazeptivum mit mindestens 30 myg Ethinylestradiol und mit Norgestimat oder Drospirenon als Gestagen oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat und hormonalen Kontrazeptiva mit einem anderen Gestagen als Norgestimat oder Drospirenon wurde nicht untersucht und soll daher vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tofacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Tofacitinib wird überwiegend durch CYP3A4, zu einem geringen Anteil auch durch CYP2C19 katalysiert. Starke Inhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Tofacitinib durch dieses Isoenzym hemmen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Tofacitinib im Schnitt um 103 %. Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4/CYP2C19-Inhibitor Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tofacitinib im Mittel um 79 %.
Verstärkte Wirkungen von Tofacitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Fluconazol, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen des JAK-Kinase-Inhibitors Tofacitinib verstärken. Damit kann zum Beispiel das vermehrte Auftreten von Infektionen verbunden sein.
Bei Patienten, die einen starken CYP3A4-Hemmer erhalten, soll die Dosierung von zweimal täglich 5 mg Tofacitinib auf einmal täglich 5 mg verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trastuzumab Emtansin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeTrastuzumab emtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit dem humanisierten monoklonalen IgG-Antikörper Trastuzumab, der über einen Thioether-Linker kovalent an DM1, einen Mikrotubuli-Hemmer, gebunden ist. Emtansin ist die Kombination aus Linker und DM1. In-vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass das zytotoxische DM1 hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern sind demnach erhöhte Plasmakonzentrationen an DM1 zu erwarten.
Verstärkte Toxizität von Trastuzumab Emtansin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Cobicistat) wird eine erhöhte Toxizität von Trastuzumab emtansin befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern und Trastuzumab emtansin soll vermieden werden. Alternative Arzneimittel ohne oder mit geringem Potenzial zur CYP3A4-Hemmung sollen bevorzugt werden. Ist die Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer unvermeidlich, soll die Behandlung mit Trastuzumab emtansin möglichst aufgeschoben werden, bis der CYP3A4-Hemmer eliminiert ist (ungefähr 3 Eliminationshalbwertszeiten). Wenn gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Hemmer behandelt wird und eine Behandlung mit Trastuzumab emtansin nicht verschoben werden kann, sollen die Patientinnen engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - CobicistatCobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Anti-HIV-Kombinationen eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind aber vermutlich ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Daten zu diesen theoretisch möglichen Interaktionen liegen nicht vor.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen vieler CYP3A4-Substrate (Amlodipin, Atorvastatin, Ciclosporin, Clarithromycin, Clonazepam, Diltiazem, Felodipin, Lidocain, Nicardipin, Nifedipin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Verapamil) verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat soll mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung vorgenommen werden. Ggf. sind die Dosierungen anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Delamanid - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDie genannten starken CYP3A4-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Delamanid. Die gleichzeitige Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir erhöhte die Bioverfügbarkeit des Delamanid-Metaboliten DM-6705 im Schnitt um 30 %. Dieser Metabolit wird mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht.
Verstärkte Delamanid-Wirkungen möglich - Gefahr von Herzrhythmusstörungen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazol) kann die Plasmakonzentrationen von Delamanid erhöhen. Verstärkte und vermehrte unerwünschte Wirkungen von Delamanid, vor allem verlängerte QT-Intervalle und ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand sind unter diesen Umständen nicht auszuschliessen.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Delamanid und einem starken CYP3A4-Inhibitor für unumgänglich gehalten wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Zeitraums der gleichzeitigen Behandlung sehr häufig das EKG zu kontrollieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Daclatasvir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDaclatasvir wird überwiegend oxidativ durch CYP3A4 katalysiert. Die gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol, Telaprevir oder Atazanavir erhöhte die Bioverfügbarkeit von Daclatasvir im Schnitt auf das Doppelte bis Dreifache.
Verstärkte Wirkungen von Daclatasvir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Bioverfügbarkeit von Daclatasvir stark ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Daclatasvir (z. B. Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit) sind zu erwarten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, soll die Dosierung von Daclatasvir auf 30 mg einmal täglich halbiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosutinib. 400 mg Ketoconazol erhöhten die Bioverfügbarkeit von Bosutinib im Schnitt 8,6-fach.
Verstärkte Wirkungen von Bosutinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bosutinib verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosutinib sind u.a. gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge, Blutbildschäden und Leberfunktionsstörungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosutinib und den genannten CYP3A4-Hemmern ist möglichst zu vermeiden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Muss dennoch ein starker bzw. mässiger CYP3A4-Inhibitor gegeben werden, ist eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Starke CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen: Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte bei 18 Probanden die Bioverfügbarkeit von Ibrutinib um ca. das 24-Fache. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 6,7-Fache und die AUC um ca. das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib befürchtet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und starken CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 140 mg (eine Kapsel) zu reduzieren oder die Behandlung vorübergehend für 7 Tage oder kürzer zu unterbrechen. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Opioide - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Die genannten Opioide sind CYP3A4-Substrate, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atazanavir bzw. Atazanavir/Ritonavir war die Bioverfügbarkeit von Buprenorphin und seinem aktiven Metaboliten Norbuprenorphin etwa verdoppelt. Die viertägige Einnahme von 800 mg Telithromycin erhöhte die AUC von peroralem Oxycodon im Mittel auf das 1,8-Fache.
Verstärkte Opioid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren werden verstärkte Wirkungen derjenigen Opioide erwartet, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (Buprenorphin, Oxycodon, Piritramid, Tilidin, Tramadol). Unerwünschte Wirkungen von Opioiden sind z.B. Atemdepression, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Miosis, Blasenentleerungsstörung, Gallenkolik, Hypotonie, Bradykardie, Muskelrigidität und Juckreiz.
Patienten, die gleichzeitig mit CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Erythromycin, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin) behandelt werden, sollen sorgfältig auf eventuell verstärkte Opioid-Wirkungen beobachtet werden; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ceritinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Es wird erwartet, dass starke CYP3A4-Inhibitoren den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ceritinib hemmen und dessen Bioverfügbarkeit erhöhen. Nach Herstellerangaben erhöhte Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 14 Tage, die AUC einer 450-mg-Einzeldosis Ceritinib (nüchtern) bei gesunden Probanden im Schnitt auf das 2,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ceritinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen des Proteinkinase-Hemmers Ceritinib erwartet. Vor allem ist zu beachten, dass das Risiko für QT-Zeit-Verlängerung und damit einhergehend von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) erhöht wird. Weitere häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen.
Wenn sich die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermeiden lässt, ist die Ceritinib-Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren. Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Nach Absetzen eines starken CYP3A4-Inhibitors ist die Ceritinib-Dosis wieder zu erhöhen. Die empfohlene Tagesdosis von Ceritinib beim nicht-kleinzelligen, ALK-positiven Bronchialkarzinom beträgt 750 mg; das entspricht 5 Kapseln a 150 mg, die gleichzeitig eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tolvaptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Tolvaptan wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol bewirkte einen ca. 440%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 248%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan. Fluconazol bewirkte einen ca. 200%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 80%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Verstärkte Wirkungen von Tolvaptan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolvaptan verstärken (Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie, Anstieg der Natriumkonzentration im Serum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor soll die Tolvaptan-Dosierung verringert werden. Die genauen Dosisanpassungen gibt der Hersteller von Tolvaptan in der Fachinformation an.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sonidegib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus von Sonidegib, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die gleichzeitige Gabe einer 800-mg-Einzeldosis von Sonidegib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen) erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Sonidegib ca. 2,25-fach.
Verstärkte Wirkungen von Sonidegib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Sonidegib zu erwarten. Zu den unerwünschten Wirkungen von Sonidegib gehören u. a. Creatinkinase-Erhöhungen und Myopathien mit Muskelschmerzen, Krämpfen und Muskelschwäche.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sonidegib und starken CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Treten muskuläre Symptome auf, sollen die je nach Grad der Creatinkinase-Erhöhung abgestuften Empfehlungen des Herstellers von Sonidegib zu Dosismodifkationen und Überwachung befolgt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Colchicin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Anwendung entsprechender Inhibitoren eine Hemmung der Elimination mit erhöhten Plasmakonzentrationen zu erwarten ist. In einer Studie erhöhte Diltiazem die Bioverfügbarkeit von Colchcin um ca. 27 %.
Gefahr einer Colchicin-Intoxikation
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Diltiazem, Fosamprenavir, Idelalisib) werden verstärkte Colchicin-Wirkungen wie Enteritis mit Erbrechen und schwerer Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie, Rhabdomyolyse und Blutbildschäden erwartet.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion soll eine gleichzeitige Anwendung von Colchicin und CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden. Ist dies nicht möglich, soll die Colchicin-Dosierung reduziert werden. Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion wird eine Verringerung der Colchicin-Dosierung empfohlen. Auf eine verstärkte Colchicin-Toxizität ist in jedem Fall zu achten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Piperaquin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Piperaquin. Eine perorale Einzeldosis Clarithromycin mit einer Einzeldosis Piperaquin/Artenimol (peroral) erhöhte die Piperaquin-AUC moderat (<= 2-fach).
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Piperaquin - QT-Zeit-Verlängerung
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Piperaquin verstärken. Unerwünschte Wirkungen, vor allem QT-Zeit-Verlängerungen mit dem Risiko von Torsade de pointes, können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Piperaquin/Artenimol und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen; alternative Arzneimittel sind vorzuziehen. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll eine EKG-Überwachung erwogen werden. Piperaquin hat eine lange Halbwertszeit von ca. 20 Tagen, so dass diese Interaktion auch nach dem Ende der Behandlung relevant sein kann.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Panobinostat: Ketoconazol erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Einzedosis von Panobinostat im Schnitt um das 1,6- bzw. 1,8-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Panobinostat
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Panobinostat erwartet, wie etwa gastrointestinale Beschwerden (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) und hämatologische Störungen (Thrombozytopenie, Panzytopenie).
Bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer erhalten, soll die Panobinostat-Dosis von 20 mg auf 10 mg verringert werden. Wenn eine dauerhafte Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer nötig ist, kann die Dosis je nach Verträglichkeit wieder auf 15 mg Panobinostat erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Guanfacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Guanfacin. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Guanfacin etwa um das 3-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Guanfacin
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Crizotinib, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil) kann unerwünschte Wirkungen von Guanfacin wie Blutdruckabfall, Bradykardie, Sedierung und Somnolenz verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren wird eine Reduktion der Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen; eine weitere Dosisreduktion kann erforderlich werden. Nach dem Absetzen des CYP3A4-Inhibitors ist die Guanfacin-Dosis nach Bedarf wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Olaparib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeInhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Olaparib hemmen: Der starke CYP3A4-Hemmer Itraconazol erhöhte die Cmax von Olaparib um 42% und die AUC um 170%.
Verstärkte Wirkungen von Olaparib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Olaparib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und starken CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosierung von Olaparib reduziert werden. Filmtabletten: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 100 mg reduziert. Kapseln: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 150 mg reduziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Gluko- bzw. Mineralokortikoide - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Starke CYP3A4-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus der betroffenen Gluko- bzw. Mineralokortikoide und können so deren systemische Wirkungen verstärken.
Verstärkte Wirkungen der Gluko- bzw. Mineralokortikoide möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor (Cobicistat, Idelalisib, Indinavir) kann die Wirkungen einiger Glukokortikoide (Betamethason, Budesonid, Hydrocortison, Prednison, Triamcinolon, Methylprednisolon, Dexamethason) oder Mineralokortikoide (Fludrocortison) verstärken. In Einzelfällen kann sich ein Cushing-Syndrom (Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie) entwickeln. Eine verstärkte Wirkung von Fludrocortison zeigt sich vor allem durch Elektrolytstörungen sowie ebenfalls durch Begünstigung eines Cushing-Syndroms.
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren und Gluko- bzw. Mineralokortikoiden, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen. Ist die Behandlung mit den betroffenen Kortikoiden dennoch nötig, sollen die Patienten sorgfältig auf verstärkte Kortikoid-Effekte hin beobachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Die Dosierung des Mineralokortikoids Fludrocortison muss grundsätzlich individuell ermittelt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Avanafil - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer Phosphodiesterase-5-Hemmer Avanafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt; CYP3A4-Inhibitoren hemmen daher seinen oxidativen Metabolismus. Erythromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil um etwa den Faktor 3 bzw. 2 und verlängerte die Halbwertszeit auf etwa 8 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Avanafil möglich - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciprofloxacin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Avanafil verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen ist zu rechnen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern beträgt die empfohlene Maximaldosis an Avanafil 100 mg; diese Dosis soll maximal einmal alle 48 Stunden genommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Venetoclax - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: 400 mg Ketoconazol, einmal täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC von Venetoclax bei 11 Patienten im Schnitt um das 6,4-Fache. Ritonavir, 50 mg einmal täglich über 14 Tage, erhöhte die AUC von Venetoclax bei 6 gesunden Probanden ca. um das 7,9-Fache. Andere starke CYP3A4-Inhibitoren können die AUC von Venetoclax voraussichtlich um ca. das 5,8- bis 7,8-Fache erhöhen.
Erhöhtes Risiko eines Tumorlyse-Syndroms
Wird zu Beginn oder während der Aufdosierungsphase einer Venetoclax-Behandlung zusätzlich mit einem starken CYP3A4-Hemmer (Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) behandelt, ist das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht (u. a. Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, dunkler oder trüber Urin, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen).
Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase einer Venetoclax-Behandlung ist die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kontraindiziert. Wenn die Aufdosierungsphase abgeschlossen und eine stabile Tagesdosis von Venetoclax erreicht ist, soll bei Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer die Venetoclax-Dosis um 75 % gesenkt werden. Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Zeichen eines Tumorlyse-Syndroms überwacht werden: weitere Dosisanpassungen können nötig werden. 2-3 Tage nach Absetzen des CYP3A4-Hemmers soll Venetoclax wieder wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A4-Hemmer dosiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bedaquilin wird durch CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 400 mg täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC von Bedaquilin, 400 mg täglich über 14 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 22 %. Bei längerer gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Hemmern könnte der Effekt auf Bedaquilin stärker ausfallen.
Verstärkte Wirkungen von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Imatinib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bedaquilin möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, QT-Zeit-Verlängerung, Arthralgie, Myalgie, Transaminasenanstieg).
Die gleichzeitige Behandlung mit Bedaquilin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren über mehr als 14 aufeinander folgende Tage soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, wird eine häufigere Kontrolle von EKG und Transaminasen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tenofovirdisoproxil - Ritonavir, CobicistatAdditive nephrotoxische Effekte.
Verstärkte Nierentoxizität
Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterten HIV-Protease-Inhibitor erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Nierenfunktionsstörungen berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung von Tenofovirdisoproxil mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten HIV-Protease-Hemmer ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich. Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung soll die gleichzeitige Behandlung voher sorgfältig geprüft werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Droperidol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4 hat wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von Droperidol, so dass starke CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Droperidol erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen von Droperidol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren können verstärkte Wirkungen von Droperidol auftreten. Risikoreich sind besonders verstärkte kardiotoxische Effekte wie die Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes).
Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Hemmer behandelt werden, ist auf verstärkte Wirkungen von Droperidol, besonders auf eine Verlängerung des QT-Intervalls und auf dessen klinische Zeichen zu achten (EKG, Schwindel, Ohnmachtsanfälle).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trabectedin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Trabectedin-Bioverfügbarkeit um ca. 66 %.
Verstärkte Wirkungen von Trabectedin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Trabectedin nicht auszuschliessen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trabectedin sind Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfälle, erhöhte Lebererenzyme und Abgeschlagenheit.
Die gleichzeitige Behandlung mit Trabectedin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden. Ist dies dennoch nötig, muss auf unerwünschte Wirkungen von Trabectedin besonders geachtet und bei Bedarf dessen Dosierung verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, die Bioverfügbarkeit von Ribociclib erhöhen. Ritonavir, zweimal täglich 100 mg über 14 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber einer 400-mg-Einzeldosis Ribociclib im Schnitt um das 3,21-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ribociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Verapamil, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Ribociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden; Arzneimittel mit geringerem Potential für eine CYP3A4-Hemmung sind zu bevorzugen. Ist dies nicht möglich, soll die Ribociclib-Dosis auf 400 mg/Tag verringert werden. Wenn die Dosis bereits auf 400 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Dosis weiter auf 200 mg/Tag reduziert werden. Dabei sollen die Patienten engmaschig auf Toxizitätszeichen überwacht werden. Wenn die Dosis bereits auf 200 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Behandlung unterbrochen werden. Wird der CYP3A4-Hemmer abgesetzt, soll die Ribociclib-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Hemmers (siehe Fachinformationen) wieder auf die ursprüngliche Dosis angehoben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Talazoparib - P-Glycoprotein-InhibitorenItraconazol, 100 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Talazoparib um etwa 56 %.
Verstärkte Wirkungen von Talazoparib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von Talazoparib verstärken. Vor allem ist zu beachten, dass es zu Blutbildveränderungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie Ermüdung, Übelkeit und Kopfschmerzen kommen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Talazoparib und starken P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talazoparib auf einmal täglich 0,75 mg reduziert werden. Nach dem Absetzen des P-gp-Inhibitors soll die Dosis von Talazoparib wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Neratinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeNeratinib ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Neratinib-Exposition erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, 400 mg einmal täglich über 5 Tage, die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration einer Einzeldosis von Neratinib (240 mg) etwa um den Faktor 4,8 bzw. 3,2 und verlängerte die Halbwertszeit auf etwa 18 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Neratinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Neratinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern und Neratinib wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die tägliche Maximaldosis von Neratinib auf 40 mg reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeEliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung bei nicht langsamen Metabolisierern mit Ketoconazol (einmal täglich 400 mg), einem starken CYP3A-Inhibitor, und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) führte zu einer 3,8- bzw. 4,3-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–12 von Eliglustat. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 4,3-fache bzw. 6,2-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren Vosicht geboten. Kontraindikationen Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern. Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ixabepilon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIxabepilon ist ein Substrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können dessen Plasmakonzentration erhöhen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die AUC von Ixabepilon um 79%.
Verstärkte Wirkungen von Ixabepilon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind substanzspezifisch verstärkte Wirkungen von Ixabepilon nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ixabepilon und starken CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte die Dosierung von Ixabepilon auf 20 mg/m² reduziert werden. Die Dosis von Ixabepilon kann etwa 1 Woche nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors auf die Dosis erhöht werden, die vor der Einführung des CYP3A4-Inhibitors verwendet wurde.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Entrectinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeEntrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, starke Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen. Mehrere orale Dosen von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhten die systemische Exposition einer Einzeldosis von Entrectinib um 500%.
Verstärkte Wirkungen von Entrectinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren werden vermehrt UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und starken CYP3A-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosis von Entrectinib bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einer Körperoberfläche >=1,5 m² auf einmal täglich 100 mg reduziert werden. Bei Jugendlichen mit einer Körperoberfläche <1,5 m² soll die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und starken CYP3A-Inhibitoren vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Mirabegron - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeMirabegron wird auf mehreren Wegen transportiert und metabolisiert: Es ist Substrat von CYP3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, UGT, P-Glycoprotein, OCT1, OCT2 und OCT3. Bei gesunden Probanden erhöhte der starke CYP3A/P-Glycoprotein-Inhibitor Ketoconazol die Mirabegron-AUC im Schnitt um den Faktor 1,8.
Verstärkte Wirkungen von Mirabegron möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Mirabegron verstärken. Patienten mit Störungen der Arzneistoffeliminierung wie Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz sind hiervon vermutlich besonders betroffen. Zeichen einer verstärkten Mirabegron-Wirkung sind Tachykardie und Blutdruckanstieg.
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, beträgt die maximale Tagesdosis von Mirabegron 25 mg. Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, wird die gleichzeitige Behandlung mit Mirabegron nicht empfohlen. Bei Patienten ohne Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ospemifen - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeOspemifen wird überwiegend durch CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 oxidativ abgebaut. Bei langsamen CYP2C9-Metabolisierern wird Ospemifen vermehrt durch CYP3A4 abgebaut, so dass CYP3A4-Hemmer bei dieser Konstellation vermutlich einen starken Anstieg der Ospemifen-Plasmakonzentrationen bewirken können.
Verstärkte Wirkungen von Ospemifen möglich
Bei langsamen CYP2C9-Metabolisiererinnen kann die Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) die Wirkungen von Ospemifen vermutlich unerwünscht verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ospemifen und starken CYP3A4-Inhibitoren soll bei solchen Patientinnen vermieden werden, von denen bekannt ist, dass sie langsamen CYP2C9-Metabolisiererinnen sind.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Acetylcholinesterase-Hemmer - Enzyminhibitoren (CYP2D6, CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Donepezil und Galantamin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 katalysiert. Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Bioverfügbarkeit dieser Acetylcholinesterase-Hemmer erhöhen: In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30 %. Die Galantamin-Bioverfügbarkeit war bei gleichzeitiger Behandlung mit Paroxetin um ca. 40 %, bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol um 30 % erhöht. Erythromycin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Galantamin um 12 %.
Verstärkte Wirkungen von Donepezil und Galantamin möglich
Werden während der Behandlung mit den Acetylcholinesterase-Hemmern Donepezil oder Galantamin starke Inhibitoren von CYP2D6 (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) oder CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin,Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) eingesetzt, so ist in Einzelfällen vermehrt bzw. verstärkt mit unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sowie potentiell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes zu rechnen.
Donepezil und Galantamin sollen mit Vorsicht zusammen mit den genannten CYP2D6- bzw. CYP3A4-Inhibitoren eingesetzt werden. Auf die genannten unerwünschten Wirkungen soll besonders geachtet und bei Bedarf die Dosierung von Donepezil bzw. Galantamin angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Z-Drugs - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Hemmer können den oxidativen Metabolismus von Zolpidem und Zopiclon beeinträchtigen und dadurch deren hypnotische Wirkung verstärken. CYP3A4-Hemmer erhöhten die Bioverfügbarkeiten von Zolpidem und Zopiclon um 30-70 %. In der Regel wurden die pharmakodynamischen Effekte dadurch allerdings nicht verstärkt.
Verstärkte sedative Wirkungen möglich
Starke CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cimetidin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können die sedativen Wirkungen der Benzodiazepin-ähnlichen Hypnotika ("Z-Drugs") Zolpidem und Zopiclon möglicherweise verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern soll an eine möglicherweise verstärkte bzw. verlängerte Wirkung der genannten Z-Drugs gedacht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Alternativ kann auf Benzodiazepine ausgewichen werden, die nicht oxidativ metabolisiert werden: Lorazepam, Lormetazepam, Temazepam. Anstelle von Cimetidin können Famotidin oder Ranitidin eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bortezomib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeBortezomib ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Bortezomib erhöhen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bortezomib im Schnitt um 35 %. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte signifikant die Inzidenz einer Bortezomib-induzierten Neuropathie.
Verstärkte Wirkungen von Bortezomib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Bortezomib wie Hypotonie, periphere Neuropathien und Thrombozytopenie nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll vorsichtshalber auf eventuell verstärkte Wirkungen von Bortezomib geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Cinacalcet - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Cinacalcet wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer 90-mg-Einzeldosis von Cinacalcet auf etwa das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Cinacalcet möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern (Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) wird mit verstärkten Wirkungen von Cinacalcet gerechnet (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Benommenheit, Bauchschmerzen). Eine Hypokalziämie wurde in der bisher einzigen Studie zu dieser Wechselwirkung nicht beobachtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cinacalcet und den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht vorgenommen werden; eine Dosisanpassung von Cinacalcet kann erforderlich sein, wenn eine Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor beginnt oder endet. Auf Zeichen einer Über- oder Unterdosierung ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Oxybutynin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeOxybutynin wird durch CYP3A4 verstoffwechselt, so dass Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren angenommen werden. Itraconazol (200 mg täglich über 4 Tage) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Oxybutynin etwa auf das Doppelte; die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten (N-Desethyloxybutynin) blieb aber unverändert. Da der Metabolit etwa 90 % der antimuskarinischen Wirkung verantwortet, ist die klinische Relevanz der Interaktionen vermutlich gering.
Verstärkte Wirkungen von Oxybutynin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika und Makrolid-Antibiotika kann die Oxybutynin-Plasmakonzentrationen mässig erhöhen. Verstärkte anticholinerge Effekte (wie Mundtrockenheit, Obstipation, Somnolenz, Verwirrtheit, psychotische Symptome, Ataxie, Hitzegefühl, Blutdruckabfall, Schwindel, Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Gesichtsröte, Mydriasis, Fieber) sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Oxybutynin und einem CYP3A4-Inhibitor ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Praziquantel - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Praziquantel wird in relevantem Ausmass durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert und hat einen hohen First-pass-Effekt; CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Bioverfügbarkeit von Praziquantel erhöhen: Ketoconazol, 400 mg täglich über 5 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 600-mg-Einzeldosis Praziquantel bei gesunden Probanden auf etwa das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Praziquantel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Hemmern wie Azol-Antimykotika und Cimetidin kann die Plasmakonzentrationen von Praziquantel erhöhen und seine Elimination verzögern. Leicht verstärkte Unverträglichkeitsreaktionen wie Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen wurden dabei beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern ist auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Praziquantel zu achten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine Halbierung der Praziquantel-Dosis vorgeschlagen.
Vorsichtshalber überwachen
Digoxin und -Derivate - P-Glycoprotein-InhibitorenDigoxin ist ein Substrat von P-Glycoprotein; P-Glycoprotein-Inhibitoren können daher die Elimination von Digoxin hemmen. Ranolazin erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentrationen durchschnittlich um das 1,5-Fache. Ticagrelor erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin im Schnitt um 28%; die mittlere Talkonzentration stieg um ca. 30%, in Einzelfällen auf das Doppelte. Daclatasvir, 60 mg/Tag, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,125 mg, auf etwa das 1,27-Fache. Canagliflozin, 300 mg einmal täglich für 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,5-mg-Einzeldosis gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage, im Schnitt um 20%. Lapatinib erhöhte die AUC von peroralem Digoxin um ungefähr 80%. Venetoclax, 100-mg-Einzeldosis, erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentration durchschnittlich um 35% und die AUC von Digoxin, 0,5 mg, im Schnitt um 9%. Telmisartan erhöhte die maximale bzw. minimale Digoxin-Plasmakonzentration um ca. 49% bzw. ca. 20%. Bei einigen Stoffen kann es auch zu additiven kardialen Effekten kommen (z.B. Bradykardie bei Vandetanib). Vemurafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um ca. 80%.
Verstärkte Digoxin-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor sind verstärkte Digoxin-Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle, Herzrhythmusstörungen) nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten klinisch sorgfältig überwacht und die Digoxin-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden. Eine Verringerung der Digoxin-Dosis kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Mirtazapin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeMirtazapin ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die maximalen Plasmakonzentrationen und die Bioverfügbarkeit von Mirtazapin um etwa 40 % bzw. 50 %.
Verstärkte Wirkungen von Mirtazapin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sind verstärkte Wirkungen von Mirtazapin (Dämpfung des zentralen Nervensystems, Kopfschmerzen, Gewichtszunahme, verstärkter Appetit, Desorientierung, Tachykardie und Blutdruckveränderungen) nicht auszuschliessen.
Wenn Mirtazapin gleichzeitig mit den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren angewandt wird, ist Vorsicht geboten und die Dosis muss gegebenenfalls verringert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Venlafaxin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeKetoconazol erhöhte bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern die Bioverfügbarkeit von Venlafaxin im Schnitt um 21 %, bei langsamen Metabolisierern um ca. 70 %. Der Metabolismus von Venlafaxin wird überwiegend durch CYP2D6, zu einem geringen Anteil auch durch CYP3A4 katalysiert. Ketoconazol hemmt CYP3A4; bei langsamen Metaboliserern von CYP2D6 wird Venlafaxin möglicherweise vemehrt durch CYP3A4 abgebaut, so dass eine Hemmung durch Ketoconazol zum Tragen kommt. Voriconazol, zweimal täglich 400 mg, erhöhte die AUC von Venlafaxin und dessen Metabolit im Schnitt um 31 %. Ein Proband, der ein langsamer Metabolisierer von CYP2D6 war, hatte eine ca. 9-fach erhöhte AUC von Venlafaxin.
Verstärkte Wirkungen von Venlafaxin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Venlafaxin nicht auszuschliessen. Überdosierungssymptome wie Tachykardie, Schläfrigkeit, Übelkeit und Erbrechen können vorkommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unumgänglich, soll besonders auf mögliche Überdosierungssymptome von Venlafaxin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Fingolimod - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeFingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2, eventuell auch durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Fingolimod und Fingolimodphosphat im Schnitt auf das 1,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Fingolimod möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fingolimod wie Bradykardie und Dyspnoe nicht auszuschliessen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Fingolimod und einem der genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, muss auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fingolimod besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ebastin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Ebastin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern die Ebastin-Plasmakonzentrationen steigen können.
Verstärkte Wirkungen von Ebastin nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Ebastin möglicherweise verstärken.
Das Ausweichen auf alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin ist ratsam. Wird dennoch gleichzeitig mit Ebastin und einem CYP3A4-Inhibitor behandelt, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Vemurafenib, Alectinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIn-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vemurafenib durch CYP3A4 metabolisiert wird, so dass entsprechende Inhibitoren die Elimination wahrscheinlich verzögern können; die Interaktion wurde nicht untersucht. Bei Alectinib trägt CYP3A mit 40-50 % zum Gesamtlebermetabolismus bei: Posaconazol, zweimal täglich 400 mg peroral, erhöhte die cmax und die AUC einer 300-mg-Einzeldosis Alectinib im Schnitt auf das 1,18- bzw. das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Vemurafenib bzw. Alectinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Vemurafenib bzw. Alectinib verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vemurafenib bzw. Alectinib und den genannten starken CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Metformin - MATE1-InhibitorenCobicistat hemmt das Transportprotein MATE1, das an der Elimination von Metformin wesentlich beteiligt ist. Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Metformin möglich (Laktatazidose)
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die Wirkungen von Metformin verstärken; das Risiko für eine Laktatazidose kann steigen. Eine Laktatazidose durch erhöhte Plasmakonzentrationen von Metformin ist ein seltenes aber schwerwiegendes Ereignis mit Dyspnoe, Erbrechen, Diarrhoe und Bauchschmerzen, später Muskelschmerzen, Hyperventilation, Durst, Lethargie und Koma und hoher Mortalität, falls nicht rasch behandelt wird.
Zu Beginn und bei Ende der gleichzeitigen Behandlung mit Cobicistat soll eine Anpassung der Metformin-Dosis erwogen werden, um das Risiko für eine Laktatazidose zu minimieren bzw. die Einstellung des Blutzuckers aufrecht zu erhalten. Dies gilt besonders für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Es ist zu erwarten, dass der Metabolismus von bekannten CYP3A4-Substraten durch bekannte CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Nur wenige Substrat/Inhibitor-Paarungen wurden aber bislang darauf untersucht: Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, zeigte bei gesunden Probanden nur minimale Veränderungen der maximalen Plasmakonzentrationen von Paricalcitol; erhöhte aber die Bioverfügbarkeit um fast das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 5 Tage, erhöhte die AUC von Tasimelteon um etwa 50 %. Ketoconazol erhöhte die AUC von Saxagliptin im Schnitt um das 2,5-Fache, die AUC des aktiven Metaboliten sank dabei um ca. 88 %; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Apalutamid, Nitisinon, Paricalcitol, Rucaparib, Saxagliptin, Tasimelteon) können möglicherweise durch CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und bekannten CYP3A4-Inhibitoren soll sorgfältig bedacht werden und mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Benzodiazepine - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4. Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verstärkte sedative Wirkungen der Benzodiazepine möglich
Die Wirkungen einiger Benzodiazepine, deren Elimination stark vom oxidativen Metabolismus durch CYP3A4 abhängt, können durch starke CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Telaprevir) verstärkt werden. Benommenheit, Lethargie, Schwindel und Ataxie können vermehrt oder verstärkt auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kann eine Dosisreduktion von Alprazolam, Clorazepat, Diazepam oder Flurazepam nötig werden. Die Benzodiazepine Oxazepam, Temazepam, Lorazepam, Lormetazepam werden nicht durch CYP-Enzyme oxidativ metabolisiert, sondern als Glucuronide ausgeschieden, so dass sie als Alternativen erwogen werden können.
Vorsichtshalber überwachen
Paclitaxel - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass durch CYP3A4 katalysiert. Daher wird angenommen, dass starke CYP3A4-Hemmer den oxidativen Metabolismus von Paclitaxel hemmen können. Eine kleine Studie zeigte keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ketoconazol und Paclitaxel. Weitere Daten liegen nicht vor.
Verstärkte Wirkungen von Paclitaxel nicht auszuschliessen
Die Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Cimetidin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Paclitaxel verstärken. Unter anderen könnten Blutbildschäden und Hautreaktionen vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Paclitaxel soll nur unter sorgfältiger Beobachtung der Patienten gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Doxazosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDoxazosin ist in vitro ein Substrat von CYP3A4; daher wird erwartet, dass starke CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Doxazosin erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Doxazosin möglich - Blutdruckabfall
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Doxazosin möglicherweise verstärken; starke Blutdruckabfälle sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Doxazosin und einem starken CYP3A4-Hemmer ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2D6) - CobicistatCobicistat ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Interaktionen mit CYP2D6-Substraten wurden nicht untersucht; die Bioverfügbarkeit von CYP2D6-Substraten mit kleinem therapeutischen Index könnte in klinisch relevantem Ausmass steigen.
Verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann möglicherweise die Wirkungen von sensitiven CYP2D6-Substraten verstärken (Atomoxetin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol, Nortriptylin, Perphenazin, Timolol, Tolterodin, Venlafaxin).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cobicistat und CYP2D6-Substraten mit kleinem therapeutischen Index ist Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion des CYP2D6-Substrats kann nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Glukokortikoide (Auge) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Auch bei Anwendung am Auge werden Glukokortikoide systemisch absorbiert. CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus dieses Anteils beeinträchtigen und so deren systemische Wirkungen verstärken, was vereinzelt eine Nebennierensuppression und Symptome eines Cushing-Syndroms hervorrufen kann. In wenigen Einzelfällen wurde ein Cushing-Syndrom nach intensiver okulärer Glukokortikoid-Anwendung und gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir beschrieben.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann ein hochdosiert und langfristig am Auge angewandtes Glukokortikoid verstärkt systemische Effekte entfalten. In Einzelfällen wurden Symptome des Cushing-Syndroms beobachtet (Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoid-Augenzubereitungen und einem CYP3A4-Hemmer nötig, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf systemische Glukokortikoid-Wirkungen überwacht werden. Treten systemische Effekte auf, soll die Behandlung mit dem Glukokortikoid schrittweise beendet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Perampanel - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung des oxidativen Metabolismus von Perampanel durch CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg täglich über 10 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Perampanel um ca. 20 %. Ein stärkerer Anstieg der Bioverfügbarkeit von Perampanel kann nicht ausgeschlossen werden, wenn ein CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol gegeben oder wenn der CYP3A-Inhibitor länger angewandt wird.
Verstärkte Wirkungen von Perampanel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Perampanel verstärken.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Perampanel und einem der genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, muss auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Perampanel besonders geachtet werden; wenn nötig, sollen die Dosierungen angepasst oder geeignete Alternativarzneimittel eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Glukokortikoide (Haut, Schleimhaut) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Auch bei Anwendung auf der Haut bzw. Schleimhaut können Glukokortikoide systemisch absorbiert werden. CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus dieses Anteils hemmen und so deren systemische Wirkungen verstärken, was vereinzelt eine Nebennierenrindensuppression und Symptome eines Cushing-Syndroms hervorrufen kann. Systemische Wirkungen wie das Cushing-Syndrom sind auch ohne Einfluss von CYP3A4-Hemmern in Einzelfällen bei kutan angewendeten Glukokortikoiden aufgetreten.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor kann ein über einen längeren Zeitraum auf der Haut bzw. Schleimhaut angewandtes Glukokortikoid (Betamethason, Clobetasol, Clobetason, Dexamethason, Fluocortolon, Fluticason, Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon) verstärkt systemische Effekte entfalten. Einzelfällen von Nebennierenrindeninsuffizienz bzw. Cushing-Syndrom wurden berichtet. Zu den Symptomen des Cushing-Syndroms zählen u.a. Gewichtszunahme mit Vollmondgesicht und Stiernacken, erhöhter Blutdruck, Steroidakne, Striae, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Muskelschwäche und erhöhte Infektanfälligkeit. Bei einer Nebennierenrindeninsuffizienz treten hingegen Müdigkeit und Schwäche sowie Gewichtsverlust, Dehydratation, Hyperpigmentation, und ein erniedrigter Blutdruck auf.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Glukokortikoid-Topika und einem CYP3A4-Hemmer sollen die Patienten vorsichtshalber auf systemische Glukokortikoid-Wirkungen überwacht werden. Bei einer Langzeittherapie sind Therapiepausen einzulegen oder Alternativen mit weniger starker CYP3A4-Hemmung zu bevorzugen.
Vorsichtshalber überwachen
Loratadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeLoratadin wird überwiegend durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Loratadin erwartet wird. Ketoconazol, 400 mg täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC von Loratadin auf ca. das 4,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Loratadin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) kann eventuell vermehrt bzw. verstärkt unerwünschte Wirkungen von Loratadin wie verstärkte anticholinerge Effekte, Schläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen hervorrufen. QT-Zeit-Verlängerungen/Torsade de pointes werden nicht erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern soll besonders auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Loratadin, wie verstärkte anticholinerge Effekte, Schläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen, geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ketamin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeKetamin wird in der Leber unter anderem durch CYP3A4 metabolisiert, so dass starke CYP3A4-Hemmer möglicherweise seine Plasmakonzentrationen erhöhen. Der starke CYP3A4-Hemmer Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich über 4 Tage, erhöhte die AUC vom oral verabreichten S-Enantiomer von Ketamin im Schnitt um das 2,6-Fache, während Itraconazol, 200 mg täglich für 6 Tage, keinen Effekt auf intravenös verabreichtes S-Ketamin zeigte.
Verstärkte Wirkungen von Ketamin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kann vermutlich die Wirkungen von Ketamin, insbesondere peroral verabreichtem Ketamin, verstärken. Es kann vermehrt zu Krämpfen, Arrhythmien und Blutdruckanstieg kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketamin und starken CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten und eine verringerte Dosierung von Ketamin kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Letrozol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeLetrozol wird teilweise durch CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. CYP3A4-Inhibitoren könnten daher die Metabolisierung von Letrozol hemmen und so die Bioverfügbarkeit von Letrozol erhöhen. Diese Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Letrozol-Wirkungen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) verstärkt möglicherweise die Wirkungen von Letrozol.
Letrozol und starke CYP3A4-Inhibitoren sollen zurückhaltend gemeinsam eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeUpadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Dabrafenib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDabrafenib ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg der Plasmakonzentration führen.
Verstärkte Wirkungen von Dabrafenib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Dabrafenib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sollte mit Vorsicht und unter sorgfältiger Beobachtung möglicher Nebenwirkungen von Dabrafenib erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Mifepriston - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeMifepriston ist ein Sustrat von CYP3A4. Starke oder mässige CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Mifepriston möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Mifepriston nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern sollte mit Vorsicht und unter sorgfältiger Beobachtung möglicher Nebenwirkungen von Mifepriston erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Vilanterol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeVilanterol ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg der Plasmakonzentration führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Vilanterol und dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte in einer Interaktionsstudie zu einer Erhöhung der AUC(0-t) und der durchschnittlichen Cmax um 65% bzw. 22%. Die Herzfrequenz, die Kaliumkonzentration im Blut oder das QT-Intervall wurde nicht beeinflusst.
Verstärkte Wirkungen von Vilanterol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Vilanterol nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sollte mit Vorsicht und unter sorgfältiger Beobachtung möglicher Nebenwirkungen von Vilanterol erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Remdesivir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeRemdesivir ist in-vitro ein Substrat von CYP3A4; starke CYP3A4-Inhibitoren könnten daher die Exposition gegenüber Remdesivir erhöhen. Das Risiko für eine klinisch signifikative Interaktion ist unbekannt.
Verstärkte Wirkungen von Remdesivir möglich
Die Wirkungen von Remdesivir können möglicherweise durch starke CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir und starken CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Dutasterid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Dutasterid wird zum Teil durch CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert, so dass die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren die Dutasterid-Plasmakonzentrationen steigen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dutasterid bei Patienten im Durchschnitt um das 1,6- bis 1,8-Fache. Eine stärkere Hemmung der 5-Alpha-Reduktase durch höhere Dutasterid-Plasmakonzentrationen ist allerdings unwahrscheinlich.
Verlängerte Halbwertszeit von Dutasterid
Wenn über längere Zeit gleichzeitig CYP3A4-Hemmer gegeben werden, kann die Halbwertszeit des 5-Alpha-Reduktase-Hemmers Dutasterid verlängert sein. Es kann in diesem Fall mehr als 6 Monate dauern, bis ein Gleichgewicht erreicht ist. Eine verstärkte Hemmung der 5-Alpha-Reduktase ist bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Dutasterid aber nicht zu erwarten.
Wenn bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer vermehrt unerwünschte Wirkungen von Dutasterid festgestellt werden, kann eine Verlängerung der Dosierungsintervalle erwogen werden. Ausserdem ist zu berücksichtigen, dass die lange Halbwertszeit von Dutasterid weiter verlängert wird und es mehr als 6 Monate dauern kann, bis ein neuer Steady State erreicht ist.
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