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Statine - Ciclosporin

Ciclosporin hemmt das Transportprotein OATP1B1, das die Aufnahme der genannten Statine in die Leber und die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination bestimmt. Eine etwa 7-fach erhöhte Plasmakonzentration von Rosuvastatin bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin wurde gemessen. Eine Einzeldosis Ciclosporin im Steady-State erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin im Schnitt auf das 4,6-Fache, die Bioverfügbarkeit von Simvastatin wurde auf etwa das Achtfache erhöht. Erhöhte Creatinkinase-Werte und Myalgien sind bei erhöhten Plasmakonzentrationen für alle Statine beschrieben.

Erhöhtes Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Pitavastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine erhöht: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Pitavastatin, Rosuvastatin bzw. Simvastatin ist kontraindiziert. Andere Statine (z.B. Fluvastatin, Pravastatin) können als Alternativen erwogen werden; sie müssen aber mit Vorsicht eingesetzt werden. Alle Patienten, die Statine einnehmen, sollen über Myopathien als mögliche unerwünschte Wirkung informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Rosuvastatin - Voxilaprevir

Rosuvastatin ist ein Substrat der Effluxtransporter BCRP und OATP, die durch Voxilaprevir gehemmt werden. Die Kombination Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir, 400/100/200 mg, erhöhte die AUC von Rosuvastatin im Schnitt auf das 7,4-Fache.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin und Voxilaprevir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Die gleichzeitige Behandlung mit Rosuvastatin und Voxilaprevir ist kontraindiziert. Wird während der Behandlung mit Voxilaprevir ein Statin benötigt, kann Pravastatin verwendet werden; zu Beginn beträgt die Dosis 10 mg/Tag und kann bei Bedarf auf maxmal 20 mg/Tag erhöht werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Rosuvastatin - Ledipasvir

Rosuvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP, welcher durch Ledipasvir gehemmt wird. Daher wird eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosuvastatin erwartet.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin und Ledipasvir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Die gleichzeitige Behandlung mit Rosuvastatin und Ledipasvir ist kontraindiziert. 

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Statine - Letermovir

Letermovir kann die Plasmakonzentrationen der betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) über eine Hemmung von CYP3A4 und/oder des Transportproteins OATP1B1 bzw. OATP1B3 erhöhen. Die Interaktionen wurden nicht untersucht.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich

Nach Angaben des Herstellers wird erwartet, dass Letermovir die Plasmakonzentrationen von Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin erheblich erhöht, wodurch sich auch das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen erhöht.

Die gleichzeitige Behandlung mit Letermovir und den Cholesterol-Synthese-Hemmern Pitavastatin, Rosuvastatin, Simvastatin wird nicht empfohlen. Als Alternativen kommen Atorvastatin, Fluvastatin oder Pravastatin unter Beachtung der bei diesen Statinen nötigen Kautelen in Betracht (siehe dort).

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Statine - Fusidinsäure

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Pharmakokinetische (CYP3A4-Hemmung?) und additive pharmakodynamische Effekte könnten beteiligt sein. Die Interaktion ist durch zahlreiche Fallberichte beschrieben. In vitro hemmt Fusidinsäure die Transportproteine BCRP und OATP1B1 sowie CYP3A4; dies könnte der Interaktion mit Statinen zugrunde liegen.

Erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen der CSE-Hemmer - Gefahr von Rhabdomyolyse und Nierenversagen

Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Fusidinsäure erhöht das Risiko für seltene schwere Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine): Myopathie, Rhabdomyolyse und Nierenversagen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskel(Bein-)schwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Fusidinsäure und Cholesterol-Synthese-Hemmern wird nicht empfohlen. Wenn eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure nötig ist, soll das Statin während der Fusidinsäure-Behandlung abgesetzt werden. Die Patienten sollen sich umgehend an einen Arzt wenden, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statin-Therapie kann 7 Tage nach der letzten Fusidinsäure-Dosis fortgesetzt werden. Wenn ausnahmsweise eine längere systemische Behandlung mit Fusidinsäure nötig ist, sollen die Patienten besonders sorgfältig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Daptomycin - Stoffe, die eine Myopathie auslösen können

Additive Wirkungen werden angenommen: Daptomycin hat in klinischen Studien bei 2,8% der Patienten eine Creatinkinase-Erhöhung hervorgerufen, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren. Die Inzidenz einer Creatinkinase-Erhöhung war bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und einem Statin leicht erhöht. Für Statine wird die Inzidenz von Myopathien mit unter 0,5% angegeben. Auch für Colchicin und Ciclosporin sind Myopathien beschrieben.

Erhöhtes Risiko einer Myopathie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und Arzneimitteln, die Myopathien hervorrufen können (Statine, Fibrate, Ciclosporin, Colchicin), wird mit einer erhöhten Inzidenz von Myopathien bzw. Rhabdomyolysen gerechnet. Symptome sind Muskelschwäche  und Myalgien, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Werte  (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Arzneimittel, die Myopathien auslösen können, sollen während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abgesetzt werden, falls der Nutzen die Risiken nach individueller Einschätzung nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Behandlung nicht vermeiden, soll die Creatinkinase alle 2-3 Tage gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten. Schon bei alleiniger Therapie mit Daptomycin soll die Creatinkinase mindestens einmal wöchentlich gemessen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rosuvastatin - Antazida

Die Einnahme von Rosuvastatin mit einem Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazidum senkte die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin um etwa 50%. Bei Einnahme des Antazidums 2 h nach Rosuvastatin war dessen Bioverfügbarkeit nur etwa um 20% vermindert.

Verminderte Wirksamkeit von Rosuvastatin möglich

Die gleichzeitige Einnahme mit einem Antazidum kann die Wirksamkeit von Rosuvastatin beeinträchtigen.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rosuvastatin und Antazida erforderlich, sollen die Antazida 2 h nach Rosuvastatin eingenommen werden. Alternativ können H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer in Erwägung gezogen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rosuvastatin - Leflunomid, Teriflunomid

Leflunomid und Teriflunomid  kann die Plasmakonzentration von Rosuvastatin über eine Hemmung der Transportproteine OATP und BCRP erhöhen. Wiederholte Gaben von Teriflunomid, dem aktiven Hauptmetaboliten von Leflunomid, erhöhten die mittlere Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin im Schnitt 2,51-fach. 

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid zusammen mit Rosuvastatin werden vermehrt Myopathien und Rhabdomyolysen befürchtet. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Teriflunomid bzw. Leflunomid wird empfohlen, die Rosuvastatin-Dosis um 50% zu verringern bzw. maximal 10 mg täglich anzuwenden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4) - Cobicistat

Cobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Anti-HIV-Kombinationen eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind aber vermutlich ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Daten zu diesen theoretisch möglichen Interaktionen liegen nicht vor.

Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen vieler CYP3A4-Substrate (Amlodipin, Atorvastatin, Ciclosporin, Clarithromycin, Clonazepam, Diltiazem, Felodipin, Lidocain, Nicardipin, Nifedipin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Verapamil) verstärken.

Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat soll mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung vorgenommen werden. Ggf. sind die Dosierungen anzupassen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Atorvastatin, Rosuvastatin - HIV-Protease-Inhibitoren

Die HIV-Protease-Inhibitoren hemmen CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von Atorvastatin. Die Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosuvastatin beruht vermutlich auf einer Hemmung von Anionentransportern wie OATP1B1. Der Metabolismus von Fluvastatin wird durch CYP2C9 katalysiert, so dass die Wechselwirkung für dieses Statin nicht erwartet wird. Pravastatin wird nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 abgebaut und ist daher wahrscheinlich nicht von der Interaktion betroffen.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin oder Rosuvastatin und HIV-Protease-Inhibitoren ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei Patienten, die einen HIV-Protease-Hemmer erhalten, sollen als Cholesterol-Synthese-Hemmer bevorzugt Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin eingesetzt werden. Atorvastatin und Rosuvastatin sind zu vermeiden oder mit Vorsicht und in geringst möglicher, angepasster Dosierung und unter engmaschiger Überwachung anzuwenden. Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Atorvastatin, Rosuvastatin - Simeprevir

Simeprevir kann die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und Rosuvastatin über eine Hemmung von CYP3A4 und/oder des Transportproteins OATP1B1 erhöhen. Simeprevir erhöhte die AUC einer 10 mg-Einzeldosis Rosuvastatin im Schnitt auf das 2,8-Fache, einer 40 mg-Einzeldosis Atorvastatin auf ca. das 2,1-Fache.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse 

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin oder Atorvastatin zusammen mit Simeprevir werden vermehrt Myopathien und Rhabdomyolysen befürchtet. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Simeprevir soll Rosuvastatin mit 5 mg/Tag eingeleitet werden und 10 mg/Tag nicht überschritten werden; Atorvastatin soll in einer Dosis von  maximal 40 mg täglich angewandt werden. Als mögliche Alternative kann Fluvastatin erwogen werden, das nicht mit Simeprevir zu interagieren scheint.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Eltrombopag

Eltrombopag kann die Plasmakonzentration der Statine über eine Hemmung der Transportproteine OATP1B1 und BCRP erhöhen. Bei 39 gesunden Erwachsenen führte die Einnahme von 75 mg Eltrombopag täglich über 5 Tage zu einer Verdoppelung der Cmax  und  Erhöhung der AUC um den Faktor 1,6  einer 10 mg-Einzeldosis von Rosuvastatin. Ähnliche Wechselwirkungen werden auch mit Pravastatin, Simvastatin und Lovastatin, Atorvastatin und Fluvastatin erwartet.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse 

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag ist eine erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag  wird eine 50%-ige Reduktion der Statindosis empfohlen. Zudem sollen Patienten hinsichtlich Myopathie-Symptome überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rosuvastatin - Paritaprevir

Paritaprevir hemmt die Effluxtransporter OATP1B und BCRP und verringert so die Clearance von Rosuvastatin. Die gleichzeitige Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir erhöhte die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin auf etwa das 2,5-Fache, während die alleinige Kombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin auf etwa das 1,3-Fache erhöhte.

Erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir sind verstärkte Wirkungen von Rosuvastatin und damit ein erhöhtes Myopathie-Risiko nicht auszuschliessen. Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir in Kombination mit Dasabuvir wird empfohlen, die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin auf 5 mg zu senken; wird Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ohne Dasabuvir eingesetzt, beträgt die empfohlene maximale Tagesdosis 10 mg.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

BCRP-Substrate - Tivozanib

Tivozanib kann den Efflux-Transporter BCRP im Darm hemmen und damit möglicherweise die Plasmakonzentrationen von BCRP-Substraten erhöhen. Die Interaktionen wurden nicht untersucht.

Verstärkte Wirkungen der BCRP-Substrate möglich

Die gleichzeitige Einnahme mit Tivozanib kann die Wirkungen von BCRP-Substraten möglicherweise verstärken.

Nach Angaben der Hersteller kann die um 2 Stunden zeitversetzte Einnahme von Tivozanib und BCRP-Substraten die Wechselwirkung minimieren.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Elbasvir/Grazoprevir

Grazoprevir ist ein schwacher CYP3A4-Hemmer und wie Elbasvir ein BCRP-Hemmer und kann so die Elimination der Statine beeinträchtigen. Elbasvir/Grazoprevir erhöhte die AUC von Atorvastatin im Schnitt auf das 1,9-Fache, die von Rosuvastatin auf ca. das 2,3-Fache. Die alleinige Gabe von Grazoprevir, 200 mg, erhöhte die AUC von Atorvastatin im Schnitt um das 3-Fache, die von Rosuvastatin um das 1,6-Fache. Für Fluvastatin, Lovastatin und Simvastatin wurde die Wechselwirkung nicht untersucht.

Erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir kann die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Rosuvastatin und Simvastatin erhöhen. Dies vergrössert das Risiko für Myopathien mit Muskelschmerzen und -schwäche und für Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Diese Symptome können einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung.

Ist die Behandlung einer Hepatitis C mit Elbasvir/Grazoprevir nötig, sollen Atorvastatin bzw. Rosuvastatin möglichst abgesetzt werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, sollen die Tageshöchstdosen von 20 mg für Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin bzw. Simvastatin bzw. 10 mg für Rosuvastatin eingehalten und die Patienten sorgfältig auf die Symptome einer Myopathie (Muskelschwäche und -schmerzen, Dunkelfärbung des Urins) überwacht werden. Pitavastatin und Pravastatin eignen sich als risikoärmere Alternativen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Glecaprevir/Pibrentasvir

Glecaprevir/Pibrentasvir kann über die Hemmung mehrerer Transportproteine (P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1/3) die Bioverfügbarkeit von Cholesterol-Synthese-Hemmern erhöhen. Glecaprevir/Pibrentasvir erhöhte die AUC von Lovastatin, Lovastatinsäure, Pravastatin, und Rosuvastatin im Schnitt auf das 1,7-, 4,1-, 2,3- bzw. 2,2-Fache. Die Wechselwirkung mit Fluvastatin und Pitavastatin wurde nicht untersucht.

Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen

Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir kann die Wirkungen von Statinen (Cholesterol-Synthese-Hemmern) verstärken. Vermutlich erhöht dies das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Die Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Lovastatin soll möglichst nicht zusammen mit Glecaprevir/Pibrentasvir eingesetzt werden; ist dies dennoch nötig, soll die Lovastatin-Dosis 20 mg täglich nicht überschreiten. Die Pravastatin-Dosis soll 20 mg täglich und die Rosuvastatin-Dosis soll 5 mg täglich nicht überschreiten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvastatin bzw. Pitvastatin wird Vorsicht und eine niedrige Dosis des Statins bei Einleitung einer Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir empfohlen. In allen Fällen sollen die Patienten über das Risiko von Myopathien informiert werden und besonders darauf achten. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen die Patienten sofort ärztliche Hilfe suchen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate von Transportproteinen - Ribociclib

In vitro hemmte Ribociclib in klinisch relevanten Konzentrationen die Aktivität der Transportproteine P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP.

Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich

Die Behandlung mit Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Ribociclib und die genannten sensitiven Substrate dieser Transporter (Digoxin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Metformin) sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der Toxizität gleichzeitig angewandt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (OATP1B1/OATP1B3) - Padeliporfin

In-vitro-Studien legen nahe, dass Padeliporfin möglicherweise OATP1B1 und OATP1B3 hemmt.

Verstärkte Wirkungen der OATP1B1/OATP1B3-Substrate nicht auszuschliessen

Ein vorübergehender Anstieg der Plasmakonzentrationen von OATP1B1/OATP1B3-Substraten (Atorvastatin, Bosentan, Glibenclamid, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid, Rosuvastatin, Simvastatin) kann unter der Behandlung mit Padeliporfin nicht ausgeschlossen werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Die Anwendung von OATP1B1/OATP1B3-Substraten soll am Tag der Padeliporfin-Injektion und mindestens 24 Stunden lang nach der Injektion vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten; eine engmaschige Überwachung wird empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rosuvastatin - BCRP-Inhibitoren

Inhibitoren des Efflux-Transporters BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) können möglicherweise die Elimination von Rosuvastatin hemmen und damit dessen Wirkungen verstärken. Darunavir plus Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir erhöhte die AUC einer 5-mg-Einzeldosis Rosuvastatin auf etwa das 2,6-Fache. Osimertinib, 80 mg, erhöhte die AUC von Rosuvastatin, 20 mg Einmaldosis, um ca. 35 %. Regorafenib, 160 mg über 14 Tage, erhöhte die AUC einer 5-mg-Einzeldosis Rosuvastatin auf etwa das 3,8-Fache. Safinamid erhöhte die AUC von Rosuvastatin um das 1,25- bis 2,00-Fache. Tedizolid, einmal täglich 200 mg, erhöhte die AUC einer 10-mg-Einzeldosis Rosuvastatin um ca. 70 %.

Möglichweise erhöhtes Risiko von Myopathien und Nierenversagen

Die gleichzeitige Behandlung mit BCRP-Inhibitoren (Afatinib, Dasabuvir, Lapatinib, Osimertinib, Regorafenib, Rolapitant, Safinamid, Tafamidis, Tedizolid, Vemurafenib) kann die Wirkungen von Rosuvastatin, v.a. von Myopathien und Nierenversagen, möglicherweise verstärken. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten BCRP-Inhibitoren und Rosuvastatin sollen die Patienten klinisch überwacht werden. Die Dosierung von Rosuvastatin ist nach Bedarf zu reduzieren. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dasabuvir plus Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir beträgt die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin 5 mg.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rosuvastatin - Clopidogrel

Clopidogrel ist ein Inhibitor von BCRP, welches am Transport von Rosuvastatin beteiligt ist. Durch Hemmung von BCRP kann es zu einem Anstieg der Rosuvastatin-Spiegel und damit zu erhöhtem Myopathie-Risiko kommen. Eine Ladedosis von 300 mg Clopidogrel gefolgt von 75 mg/Tag nach 24 h  erhöhte die AUC und Cmax einer Einzeldosis Rosuvastatin 20 mg auf das 2-Fache.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin und Clopidogrel ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert sein. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen. Die Creatinkinase-Aktivität soll dann überwacht werden. Gegebenenfalls muss die Rosuvastatindosis angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rosuvastatin - Atazanavir

Rosuvastatin ist ein Substrat vom Anionentransporter OATP1B1. Inhibitoren von OATP1B1 wie Atazanavir können daher die Plasmakonzentration von Rosuvastatin erhöhen. Die Kombination von 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir einmal täglich während 8 Tage erhöhte die AUC von einer Einzeldosis von 10 mg Rosuvastatin auf ca. das 3-Fache und die Cmax auf das 7-Fache.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin und Atazanavir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung  mit Rosuvastatin und Atazanavir darf die maximale Dosis von Rosuvastatin 10 mg/Tag nicht überschreiten.  Als Alternativen können Fluvastatin, Pravastatin oder Pitavastatin eingesetzt werden.  Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Lovastatin, Rosuvastatin - Gemfibrozil

Man vermutet additive myotoxische Effekte, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen.  Darüber hinaus erhöht Gemfibrozil die AUC von Rosuvastatin möglicherweise über eine Hemmung von OATP1B1.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lovastatin oder Rosuvastatin und Gemfibrozil ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht.  Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Gemfibrozil beträgt die empfohlene Maximaldosis von Lovastatin und Rosuvastatin 20 mg/Tag. Generell sollen Patienten unter der Therapie mit Statinen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rosuvastatin - Velpatasvir

Rosuvastatin ist ein Substrat der Effluxtransporter OATP1B1 und BCRP, welche durch Velpatasvir gehemmt werden. Velpatasvir (100 mg täglich) erhöhte die Cmax einer Einzeldosis von Rosuvastatin 10 mg um das 2,6-Fache und die AUC um das 2,7-Fache.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin und Velpatasvir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Im Allgemeinen wird eine gleichzeitige Behandlung mit Rosuvastatin und Velpatasvir nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosis von Rosuvastatin vorsichtig titriert werden und 10 mg/Tag nicht überschreiten. Zusätzlich sollte auf das Auftreten von unerwünschten Wirkungen von Rosuvastatin geachtet werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir

In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen.  Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.

Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.

Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rosuvastatin - Isavuconazol

Isavuconazol ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Durch Hemmung von BCRP kann Isavuconazol die Plasmakonzentration von Rosuvastatin erhöhen. Die erhöhte Plasmakonzentration wird mit Myopathien in Verbindung gebracht.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol und Rosuvastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol und Rosuvastatin muss gegebenenfalls die Dosis von Rosuvastatin reduziert werden. Zudem sollen Patienten über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rosuvastatin - Fibrate

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Vermutlich spielen additive myotoxische Effekte eine Rolle, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen. 

Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin und Fibraten ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Rosuvastatin soll nur mit Vorsicht mit den genannten Fibraten kombiniert werden. Auf das Auftreten von Myopathien ist zu achten und nötigenfalls sind die Kreatinkinasewerte zu kontrollieren. Dosierungen von 40 mg Rosuvastatin täglich sind kontraindiziert. Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen.  Bezafibrat: die Kombination mit Statinen ist bei schweren Infektionen, Traumen, Operationen sowie hormonellen- oder Elektrolytstörungen kontraindiziert.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Statine

Wahrscheinlich liegt der Interaktion zum Teil eine Hemmung von CYP2C9 zu Grunde; CYP2C9 katalysiert den Metabolismus von Warfarin und Phenprocoumon. Unter den Cholesterol-Synthese-Hemmern wird nur Fluvastatin überwiegend durch dieses Isoenzym abgebaut; daher birgt Fluvastatin vermutlich das grösste Interaktionsrisiko. In einigen Fällen traten erhöhte Prothrombinzeiten nach dem Wechsel von einem anderen CSE-Hemmer zu Fluvastatin auf. Studien mit Warfarin und Pravastatin bzw. Pitavastatin zeigten keine Interaktion; jedoch wurde ein Fall von erhöhtem INR und Hämaturie bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluindion und Pravastatin berichtet.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten/Blutungskomplikationen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen), besonders Fluvastatin, wurden in Einzelfällen nach einigen Tagen verlängerte Prothrombinzeiten und Blutungskomplikationen wie Nasenbluten, Hämaturie, Hämatome und rektale Blutungen berichtet. Atorvastatin scheint die blutgerinnungshemmende Wirkung von Warfarin vorübergehend (1-2 Wochen) leicht abzuschwächen.

Bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten erhalten, sollen die Blutgerinnungsparameter vor Beginn einer Statin-Behandlung bestimmt und danach alle 1-2 Tage bis zur Stabilisierung gemessen werden; die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten ist nach Bedarf anzupassen (bei Atorvastatin kann eine vorübergehende Erhöhung, bei den übrigen Statinen eine Verminderung der Dosis des Vitamin-K-Antagonisten erforderlich sein). Diese Massnahmen sind auch bei Statin-Dosisänderungen und nach dem Absetzen des Statins angebracht. Pravastatin und Pitavastatin kommen eventuell als risikoärmere Cholesterol-Synthese-Hemmer in Frage.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Nicotinsäure-Derivate

Möglicherweise handelt es sich um einen additiven Effekt, denn sowohl Statine als auch Nicotinate können dosisabhängig in seltenen Fällen - d. h. bei unter 0,1 % der Patienten - alleine eine Myopathie hervorrufen.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich

Bei Kombinationstherapien mit Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) und Nicotinsäure-Derivaten ist möglicherweise das Risiko für seltene schwerwiegende Nebenwirkungen erhöht: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. In mehreren klinischen Studien mit Nicotinsäure und verschiedenen Statinen wurden allerdings keine Hinweise für ein zusätzlich erhöhtes Risko für Myopathie und Rhabdomyolyse gefunden.

Die Kombinationstherapie soll nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung vorgenommen werden. Höhere Dosen sowohl der Nicotinate als auch der Statine sind zu meiden. Patienten, die Statine erhalten, sollen über die Myopathie-Symptome informiert sein und umgehend ihren Arzt aufsuchen, falls diese auftreten. Bei einem Anstieg der Kreatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Kreatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll die Dosierung des Statins vorübergehend reduziert und die Kreatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Risikofaktoren kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein. Acipimox hat eine der Nicotinsäure verwandte chemische Struktur. Auch bei Acipimox muss daher mit einem erhöhten Myopathie-Risiko gerechnet werden. Die Kombination von Nicotinaten mit einem Statin gilt nicht mehr als klinisch zielführend.

Vorsichtshalber überwachen

Kontrazeptiva, hormonale - Statine

Der Mechanismus dieser pharmakokinetischen Wechselwirkung ist nicht bekannt. Die AUC von Ethinylestradiol stieg bei paralleler Anwendung mit Atorvastatin, 40 mg täglich über einen Zyklus, um durchschnittlich 30 %, die von Norethisteron um durchschnittlich 20 %. Die parallele Anwendung eines kombinierten oralen Kontrazeptivums mit Rosuvastatin, 40 mg täglich über einen Zyklus, erhöhte die AUC von Ethinylestradiol um ca. 26 % und die von Norgestrel um ca. 34 %.

Verstärkte Wirkungen der Estrogene/Gestagene nicht auszuschliessen

Atorvastatin bzw. Rosuvastatin können die Bioverfügbarkeiten von Ethinylestradiol und einiger Gestagene erhöhen. Vermehrte unerwünschte Effekte der Sexualhormone könnten damit einhergehen.

Massnahmen sind nicht unbedingt erforderlich. Vorsichtshalber kann ein niedriger dosiertes hormonales Kontrazeptivum eingesetzt werden, vor allem, wenn unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit oder Spannungsgefühl in den Brüsten auftreten. Von anderen Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) sind keine Effekte auf Estrogene oder Gestagene bekannt.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Etravirin

Etravirin ist ein CYP3A4-Induktor und ein CYP2C9-Hemmer. Es senkte die Bioverfügbarkeit des CYP3A4-Substrats Atorvastatin auf durchschnittlich 63 %. Durch Hemmung von CYP2C9 könnte der oxidative Metabolismus von Fluvastatin und Rosuvastatin gehemmt werden. Pravastatin wird nur in geringem Ausmass durch CYP-Enzyme verstoffwechselt, so dass hier keine Wechselwirkung erwartet wird.

Verminderte bzw. verstärkte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer nicht auszuschliessen

Die gleichzeitige Behandlung mit Etravirin kann möglicherweise die Wirksamkeit von Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin beeinträchtigen; die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin und Rosuvastatin könnten erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Etravirin sind zunächst keine Dosisanpassungen von Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) erforderlich. Die Wirkungen sollen aber sorgfältig überwacht werden, um bei Bedarf Dosisanpassungen vornehmen zu können.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Dronedaron

Dronedaron kann die Bioverfügbarkeit derjenigen Statine erhöhen, die Substrate von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein sind. Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Simvastatin- bzw. die Simvastatinsäure-Bioverfügbarkeit um den Faktor 4 bzw. 2. Vermutlich erhöht Dronedaron die Bioverfügbarkeit von Lovastatin in ähnlichem Ausmass. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wurde im Mittel um das 1,7-Fache erhöht, die von Rosuvastatin im Schnitt um das 1,4-Fache. Fluvastatin wurde nicht untersucht. Klinische Studien, in denen Dronedaron mit Statinen eingesetzt wurde, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ergaben keinen Hinweis auf Sicherheitsbedenken; jedoch wurden Fälle von Rhabdomyolysen berichtet, in denen Dronedaron mit Statinen (besonders Simvastatin) gegeben wurde.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und bestimmten CSE-Hemmern (Statinen) ist eine erhöhte Inzidenz seltener, aber schwerwiegender Nebenwirkungen der CSE-Hemmer - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome einer Myopathie sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und den betroffenen CSE-Hemmern (Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin) soll mit Vorsicht erfolgen. Die CSE-Hemmer sollen entsprechend den Empfehlungen in den jeweiligen Produktinformationen in niedrigeren Anfangsdosen eingesetzt werden. Die Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf (siehe Effekt), sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (OATP1B1) - OATP1B1-Inhibitoren

Diese Interaktion wird auf Grund der OATP1B1-Hemmung vermutet. OATP1B1 ist ein Influx-Transporter, der vorwiegend in der Leber exprimiert ist. Eine Hemmung von OATP1B1 bedeutet daher eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten.

Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate nicht auszuschliessen

Vermutlich kann die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern (Ceftobiprol, Opicapon, Tezacaftor, Vismodegib) die Plasmakonzentrationen von Arzneistoffen erhöhen, die durch das Transportprotein OATP1B1 transportiert werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern und den genannten OATP1B1-Substraten (Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Bosentan, Ezetimib, Fluvastatin, Glibenclamid, Lovastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Valsartan) soll mit Vorsicht erfolgen, das heisst, die Patienten sollen sorgfältig klinisch überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Lenalidomid

Additive myotoxische Effekte werden vermutet.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Lenalidomid kann ein erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen bestehen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Lenalidomid sollen die Patienten besonders in den ersten Wochen verstärkt klinisch und laborchemisch überwacht werden. Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Olaparib

Olaparib kann mehrere Effluxtransporter hemmern, die am Transport der Statine beteiligt sind (P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1). Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Olaparib ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und Statinen soll mit Vorsicht erfolgen. Patienten, die Statine erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate von BCRP bzw. P-Glycoprotein - Proteinkinase-Inhibitoren

Aus In-vitro-Daten ist zu schliessen, dass die Proteinkinase-Inhibitoren Abemaciclib und Brigatinib in klinisch relevanten Konzentrationen die Effluxtransporter P-Glycoprotein und BCRP hemmen und daher die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, deren Efflux  durch diese Transportproteine vermittelt wird, möglicherweise erhöhen.

Verstärkte Wirkungen der BCRP- bzw. P-Glycoprotein-Substrate möglich

Die Wirkungen von BCRP- und P-Glycoprotein-Substraten werden möglicherweise durch Proteinkinase-Inhibitoren verstärkt.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Inhibitoren und BCRP-Substraten bzw. P-Glycoprotein-Substraten.  Auf unerwünschte Wirkungen ist zu achten.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Venetoclax

Venetoclax hemmt das Transportprotein OATP1B1, das die Sekretion von OAT1B1-Substraten, darunter die Statine, in den Extrazellularraum bewerkstelligt. Erhöhte Plasmakonzentrationen der Statine könnten vorkommen.

Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Venetoclax ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine stark erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Venetoclax und den genannten Statinen wird eine Überwachung hinsichtlich der für Statine typischen unerwünschten Wirkungen empfohlen. Die Patienten sollen umgehend ärztlichen Rat suchen, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate von Transportproteinen - Encorafenib

Basierend auf In-vitro-Studien kann Encorafenib möglicherweise die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib P-Glycoprotein im Darm und BCRP hemmen.

Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich

Die Behandlung mit Encorafenib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Encorafenib und die sensitiven Substrate der genannten Transporter sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate von BCRP bzw. P-Glycoprotein - Neratinib

Aus In-vitro-Daten ist zu schliessen, dass Neratinib in klinisch relevanten Konzentrationen die Effluxtransporter P-Glycoprotein und BCRP hemmt. In einer Studie erhöhte Neratinib (240 mg/Tag) bei Einmalgabe von Digoxin (0,5 mg) die Cmax bzw. AUC von Digoxin um ca. 54 % bzw. 32 %.

Verstärkte Wirkungen der BCRP- bzw. P-Glycoprotein-Substrate nicht auszuschliessen

Die Wirkungen von BCRP- und P-Glycoprotein-Substraten werden möglicherweise durch Neratinib verstärkt.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Neratinib und BCRP-Substraten bzw. P-Glycoprotein-Substraten. Die unerwünschten Wirkungen sind genau zu beobachten.

Vorsichtshalber überwachen

Statine - Daclatasvir

Statine sind Substrate von OATP1B1 und BCRP; als Inhibitor von OATP1B1 und BCRP kann Daclatasvir daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Statinen führen.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Daclatasvir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Daclatasvir soll auf das Auftreten von unerwünschten Wirkungen der Statine geachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Rosuvastatin - Lomitapid

Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Loperamid, 60 mg im Steady-State, erhöhte die AUC von Rosuvastatin um ca. 32% und erhöhte die Tmax bei unveränderter Cmax von 1 auf 4 Stunden. 

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin und Lomitapid ist das Risiko seltener, schwerer UAW des Statins wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Die gleichzeitige Behandlung von Lomitapid und Rosuvastatin sollte unter Vorsicht erfolgen und auf das Auftreten einer Myopathie ist zu achten. Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Als risikoärmere Statine kommen Pravastatin, Pitavastatin und Fluvastatin in Frage.

Vorsichtshalber überwachen