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- Виробник: MYLAN PHARMA GMBH
- Модель: 6643012
- EAN 7680407830030
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Verapamil hydrochlorid 120 mg
Neratinib ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Neratinib-Exposition erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Neratinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Neratinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern ist nach Herstellerangaben von Neratinib zufolge kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Substrate (CYP3A4, CYP2C19, P-Glycoprotein) - JohanniskrautInhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren Cytochrom-P-450-abhängige, arzneistoff-metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C19) bzw. den Efflux-Transporter P-Glycoprotein und senken so die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate. Johanniskraut verminderte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um ca. 30 % und die von Ivabradin, 10 mg zweimal täglich, um ca. die Hälfte.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe
Johanniskraut-Extrakte können die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe beeinträchtigen (Apixaban, Apremilast, Aprepitant, Bedaquilin, Bortezomib, Brotizolam, Cabazitaxel, Cilostazol, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fexofenadin, Fingolimod, Fosaprepitant, Idelalisib, Itraconazol, Ivabradin, Ivacaftor, Macitentan, Maraviroc, Midazolam, Olaparib, Phenytoin, Piperaquin, Rivaroxaban, Simeprevir, Theophyllin, Tolvaptan, Trabectedin, Verapamil, Zolpidem, Zopiclon).
Während der Behandlung mit den genannten Arzneistoffen soll auf die Einnahme von Johanniskraut bzw. Johanniskraut-Extrakten verzichtet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tizanidin - Enzyminhibitoren (CYP1A2)Die CYP1A2-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus von Tizanidin. Tizanidin hat einen grossen First-pass-Effekt, dessen Hemmung durch die genannten CYP1A2-Hemmer die Bioverfügbarkeit stark erhöhen kann. In einer Studie war die Bioverfügbarkeit von Tizanidin bei Verwenderinnen von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol) fast auf das 4-Fache erhöht. Wiederholte Dosen von Vemurafenib, 960 mg zweimal täglich, erhöhten die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Tizanidin von 2 mg im Schnitt auf das 4,7-Fache.
Möglicherweise verstärkte unerwünschte Wirkungen von Tizanidin
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Hemmern (Amiodaron, Cimetidin, Ethinylestradiol, Methoxsalen, Norfloxacin, Osilodrostat, Phenylpropanolamin, Propafenon, Rucaparib, Tiabendazol, Ticlopidin, Vemurafenib, Verapamil) kann die unerwünschten Wirkungen von Tizanidin verstärken bzw. vermehren: QT-Zeit-Verlängerungen, Hypotonie, Bradykardie, Mundtrockenheit, Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel.
Während der Behandlung mit dem zentralen Muskelrelaxans Tizanidin sollen CYP1A2-Hemmer vermieden werden. Alternative Arzneimittel für Tizanidin oder den jeweiligen CYP1A2-Inhibitor sollen erwogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Darifenacin - P-Glycoprotein-InhibitorenIn-vitro-Befunden zufolge ist Darifenacin ein P-Glycoprotein-Substrat. Der Efflux-Transporter P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Arzneistoffen, die P-Glycoprotein-Substrate sind, in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance der betroffenen Arzneistoffe vermindert.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Ciclosporin, Dronedaron, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen des Spasmolytikums Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung, delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen können häufiger und stärker auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ivabradin - Verapamil, DiltiazemDer oxidative Metabolismus von Ivabradin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Enzyms wie Verapamil und Diltiazem die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen. Ausserdem senken Verapamil und Diltiazem additiv die Herzfrequenz. Diltiazem bzw. Verapamil erhöhten die Ivabradin-AUC im Schnitt auf das 2- bzw. 3-Fache und senkten die Herzfrequenz zusätzlich um 5 Schläge/min.
Verstärkte Wirkungen von Ivabradin (Bradykardie)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem und Ivabradin wird eine ausgeprägte Bradykardie befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivabradin und Verapamil und Diltiazem ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sertindol - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Sertindol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Erhöhte Sertindol-Plasmakonzentrationen sind daher bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten. Allerdings wurden bei gesunden Probanden unter Erythromycin, Diltiazem und Verapamil nur geringfügige Erhöhungen der Sertindol-Plasmakonzentrationen von im Schnitt unter 25 % gemessen. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 (etwa 10 % der weissen Bevölkerung) könnten aber stärkere Anstiege auftreten, da hier bei Hemmung von CYP3A4 nicht vermehrt über CYP2D6 metabolisiert werden kann. In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Sertindol das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere Neuroleptika. Das Ausmass der QT-Zeit-Verlängerung ist dosisabhängig.
Verstärkte Wirkungen von Sertindol - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern sind verstärkte Wirkungen von Sertindol nicht auszuschliessen. Besonders gefährlich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, die ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand nach sich ziehen kann.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sertindol und CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Fidaxomicin - P-Glycoprotein-InhibitorenFidaxomicin ist ein Substrat von P-Glycoprotein: Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis des P-Glycoprotein-Inhibitors Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Fidaxomicin bei gesunden Probanden auf ca. das Doppelte und die seines aktiven Metabolten OP-1118 auf ca. das Vierfache.
Erhöhte Bioverfügbarkeit von Fidaxomicin
Die gleichzeitige Behandlung mit potenten Inhibitoren des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (Amiodaron, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeit von Fidaxomicin deutlich erhöhen. Die klinische Relevanz dieser erhöhten Exposition ist allerdings noch unklar. Fidaxomicin wird nur wenig systemisch absorbiert und wirkt lokal im Darm.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fidaxomicin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren wird derzeit nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lomitapid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lomitapid (60 mg) um etwa das 27-Fache. Mittelstarke CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid um das Vier- bis Zehnfache. In den klinischen Prüfungen entwickelte ein Patient mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie innerhalb weniger Tage nach Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Clarithromycin eine deutlich erhöhte Aminotransferase-Aktivität.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mittelstarken Hemmern von CYP3A4 (Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Posaconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer, die Calciumkanalblocker Diltiazem und Verapamil, das Antiarrhythmikum Dronedaron) kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lomitapid und mittelstarken oder starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer nicht vermeidbar ist, soll die Einnahme von Lomitapid solange unterbrochen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Dantrolen - CalciumantagonistenEin Mechanismus für diese mögliche Wechselwirkung ist nicht bekannt.
Hyperkaliämie, Herzversagen
In Einzelfällen kam es bei gleichzeitiger Behandlung mit Calciumantagonisten und Dantrolen i.v. bei Patienten mit maligner Hyperthermie innerhalb kurzer Zeit zu schweren Hyperkaliämien und Herzversagen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem und Dantrolen, besonders in parenteraler Form und bei Patienten mit maligner Hyperthermie in der Anamnese, wird nicht empfohlen. Möglicherweise ist auch bei den Dihydropyridin-Derivaten mit der Wechselwirkung zu rechnen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ulipristal - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ulipristalacetat wird durch starke bzw. mässige CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Erythromycin, 500 mg zweimal täglich für 9 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ulipristalacetat bei gesunden Probandinnen um das 2,9-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 1,5-fache, während seine maximale Plasmakonzentration sank. Ketoconazol (400 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9-Fache. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 2,4-Fache während die maximale Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten sank.
Veränderte Wirkungen von Ulipristal möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen von Ulipristal möglicherweise verändern.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern und Ulipristal wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tenofoviralafenamid - P-Glycoprotein-InhibitorenTenofoviralafenamid ist ein P-Glycoprotein-Substrat. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Tenofovir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Chinidin, Ciclosporin, Cobicistat, Dronedaron, Itraconazol, Ketoconazol, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen von Tenofoviralafenamid verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tenofoviralafenamid 25 mg und den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Bei einer HIV-Kombinationstherapie soll die Tagesdosis von Tenofoviralafenamid auf 10 mg verringert werden. Emtricitabin/Tenofoviralafenamid in der Dosierung 10 mg/d kann in Kombination mit Cobicistat bzw. Ritonavir mit einem HIV-Protease-Inhibitor (Atazanavir, Darunavir, Lopinavir) zur HIV-Therapie eingesetzt werden. Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid sowie Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid sollen nicht mit anderen HIV-Arzneimitteln kombiniert werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cariprazin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Cariprazin. Ketoconazol rief bei gleichzeitiger Behandlung über 4 Tage einen Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin auf ca. das Zweifache hervor. Auf Grund der langen Halbwertzeit der aktiven Cariprazin-Metaboliten (ca. 1 Woche) ist bei einer längeren gleichzeitigen Behandlung ein weiterer Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Cariprazin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Cariprazin verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern und Cariprazin ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Colchicin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeColchicin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Anwendung entsprechender Inhibitoren eine Hemmung der Elimination zu erwarten ist. In einer Studie erhöhten Ritonavir und Verapamil die Bioverfügbarkeit von Colchcin um mehr als 25 %.
Gefahr einer Colchicin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Fosaprepitant, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Verapamil) kann schwere Colchicin-Intoxikationssymptome wie Enteritis mit Erbrechen und schwerer Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie, Rhabdomyolyse und Blutbildschäden hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Colchicin und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antihypertensiva - PseudoephedrinPseudoephedrin ist ein potentes Alpha- und Beta-Sympathomimetikum. Man geht davon aus, dass Pseudoephedrin die Wirkung der Antihypertensiva antagonisieren könnte. Eine kleine klinische Studie bei Patienten mit kontrollierter Hypertonie hat jedoch keine signifikante Wirkung auf dem systolischen oder diastolischen Blutdruck gezeigt.
Verminderte Wirksamkeit der Antihypertensiva möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Pseudoephedrin könnte die Wirksamkeit der Antihypertensiva beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antihypertensiva und Pseudoephedrin wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Beta-Blocker - Verapamil, DiltiazemVerapamil und Diltiazem hemmen ebenso wie Beta-Blocker die AV-Überleitung und können negativ inotrop wirken. Bei einer Kombinationstherapie können sich daher die kardiodepressiven Wirkungen beider Arzneistoffe verstärken. Darüber hinaus hemmen sowohl Diltiazem als auch Verapamil den hepatischen Metabolismus von Metoprolol und Propranolol. Auch die Hemmung von P-Glycoprotein durch Verapamil kann eine Rolle spielen. In einigen Studien wurde auch ein hemmender Effekt einiger Beta-Blocker auf den Metabolismus von Diltiazem und Verapamil gefunden.
Verstärkte kardiodepressive Wirkungen - Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz
Obwohl eine Kombinationsbehandlung mit Beta-Blockern und Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ von Nutzen sein kann, kommt es in einigen Fällen zu unerwünscht starken, kardiodepressiven Effekten. Besonders mit Verapamil kann es zu Überleitungsverzögerungen mit AV-Block, Bradykardie, Herzinsuffizienz und schwerer Hypotonie kommen.
Wenn eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, z. B. bei Angina pectoris, müssen die Patienten besonders zu Beginn sehr sorgfältig auf verstärkte kardiodepressive Effekte überwacht werden. Die i.v.-Gabe eines oder beider Arzneistoffe ist kontraindiziert - ausser in der Intensivmedizin. Esmolol i.v. darf frühestens 48 h nach Absetzen von Verapamil angewandt werden. Die Wechselwirkung ist auch bei Beta-Blocker-Augenzubereitungen zu beachten: Bei Patienten mit eingeschränkter Herztätigkeit soll die gleichzeitige Behandlung mit Beta-Blocker-Augenzubereitungen und Verapamil bzw. Diltiazem vermieden werden. Dihydropyridin-Derivate wie Nifedipin können als alternative Calciumantagonisten erwogen werden, weil sie weniger kardiodepressiv wirken und den Metabolismus von Propranolol und Metoprolol weniger als Diltiazem und Verapamil beeinträchtigen, aber auch hier sind additive Effekte bei gleichzeitiger Behandlung mit Beta-Blockern möglich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Alpha-1-Rezeptorantagonisten - Verapamil, DiltiazemVerapamil und analoge Calciumantagonisten hemmen die Steigerungen von Herzfrequenz und Herzminutenvolumen, die sonst einen Blutdruckabfall nach Gabe der Alpha-1-Blocker kompensieren können. Verapamil erhöht ausserdem die Bioverfügbarkeit von Prazosin um 60 bis 80 %, wahrscheinlich durch eine Hemmung des First-pass-Metabolismus.
Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung
Der First-dose-Effekt der Alpha-1-Blocker (orthostatischer Blutdruckabfall), die bei Hypertonie und/oder benigner Prostatahyperplasie eingesetzt werden, kann bei gleichzeitiger Behandlung mit dem Calciumantagonisten Verapamil bzw. Diltiazem vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Um das Risiko von initialen Blutdruckabfällen schon bei alleiniger Behandlung mit Alpha-1-Blockern zu minimieren, sollen die empfohlenen Anfangsdosen eingehalten und die Dosierung nur langsam in Abständen von mehreren Tagen gesteigert werden. Der Blutdruck soll regelmässig kontrolliert werden. Nach Einnahme der ersten Dosis sollen die Patienten möglichst einige Zeit liegen. Dies gilt umso mehr bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil oder einem analogen Calciumantagonisten. Bei dem selektiven Alpha-1A-Blocker Tamsulosin, der nur bei Prostatahyperplasie eingesetzt wird, scheinen orthostatische Blutdruckabfälle selten zu sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Digoxin und -Derivate - Verapamil, DiltiazemDie Interaktion wird auf eine Hemmung der renalen und biliären Elimination sowie auf eine Verminderung des Verteilungsvolumens von Digoxin zurückgeführt. Die verminderte renale Elimination von Digoxin beruht bei Verapamil vermutlich auf einer Hemmung des Efflux-Transporters P-Glycoprotein. Bei der Behandlung mit Verapamil wurden erhöhte Digoxin-Plasmakonzentrationen gemessen, im Mittel um 70 %. Bei Diltiazem ist der Mechanismus ungeklärt. Es erhöhte die Plasmakonzentrationen in einigen Studien um etwa 30 - 85 %, in anderen Studien zeigte sich keine Interaktion. Darüber hinaus können sich die kardiotoxischen Effekte addieren.
Verstärkte kardiotoxische Wirkungen - Gefahr einer Digoxin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem erhöht bei nahezu allen Patienten innerhalb von 2-7 Tagen die Digoxin-Plasmakonzentration. Gastrointestinale (Übelkeit, Erbrechen) und neurotoxische Störungen (Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle) sowie Herzrhythmusstörungen können auftreten. Ausserdem ist ein additiver kardiotoxischer Effekt mit Bradykardie, Herzinsuffizienz und Blutdruckabfall möglich.
Während der ersten 2 Wochen einer gleichzeitigen Behandlung mit beiden Medikamenten sollen die Patienten besonders sorgfältig überwacht und die Digoxin-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden, so dass die Dosierung rechtzeitig angepasst werden kann. Als alternative Calciumantagonisten können Dihydropyridin-Derivate wie Nifedipin erwogen werden, wobei dabei auch auf verstärkte Wirkung von Digoxin geachtet werden soll. Verapamil und Diltiazem sind bei manifester Herzinsuffizienz kontraindiziert und werden zur Therapie der Herzinsuffizienz nicht empfohlen, da sie das Krankheitsbild verschlechtern können und in Studien eine erhöhte Letalität beobachtet wurde.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Carboxamid-Derivate - Verapamil, DiltiazemVerapamil und Diltiazem hemmen CYP3A4, das den Abbau von Carbamazepin katalysiert. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Carbamazepin und verminderte Plasmakonzentrationen des Hauptmetaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid wurden gemessen. Einige Tage bis eine Woche nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit therapeutischen Dosen beider Stoffe waren die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin meist deutlich erhöht. Oxcarbazepin tritt wahrscheinlich nicht in Wechselwirkung mit den genannten Calciumantagonisten. Eslicarbazepin wird nicht oxidativ metabolisiert und ist daher wahrscheinlich ebenfalls nicht von der Wechselwirkung betroffen.
Verstärkte Toxizität von Carbamazepin
Die gleichzeitige Behandlung mit den Calciumantagonisten Diltiazem oder Verapamil kann innerhalb von ca. 3 bis 7 Tagen verstärkte Wirkungen von Carbamazepin hervorrufen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sedation, Doppeltsehen, Nystagmus, Sprachstörungen).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem oder Verapamil sollen die Patienten auf Überdosierungssymptome von Carbamazepin beobachtet und die Carbamazepin-Plasmakonzentrationen überwacht werden. Ggf. sollen die Carbamazepin-Dosen reduziert werden. Beim Absetzen des Calciumantagonisten muss die Carbamazepin-Dosis wieder erhöht werden. Als Alternative zu den genannten Calciumantagonisten kann Nifedipin erwogen werden, das die Carbamazepin-Plasmakonzentration nicht erhöht. Allerdings können verminderte Nifedipin-Plasmakonzentrationen auftreten (siehe Monographie Dihydropyridin-Derivate - Enzyminduktoren (CYP3A4)).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - CalciumantagonistenDie genannten Calciumantagonisten hemmen offenbar den oxidativen hepatischen Metabolismus von Ciclosporin und seinen Metaboliten durch CYP3A4. Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen wurden gemessen.
Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen
Die gleichzeitige Therapie mit einigen Calciumantagonisten (Amlodipin, Diltiazem, Isradipin, Nilvadipin, Verapamil) kann die Wirkungen von Ciclosporin verstärken. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen und die Nierenfunktion anhand der Kreatinin-Serumkonzentrationen engmaschig überwacht und die Ciclosporin-Dosis entsprechend angepasst werden. Felodipin, Nitrendipin und Nifedipin scheinen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen nicht in klinisch relevantem Ausmass zu erhöhen. Felodipin eignet sich als alternativer Calciumantagonist; Nifedipin soll wegen seiner mit Ciclosporin additiven hyperplastischen Wirkung auf die Gingiva nicht bei Patienten mit Zahnfleischwucherungen eingesetzt werden (siehe Ciclosporin- Nifedipin). Lercanidipin und Ciclosporin dürfen nicht zusammen eingesetzt werden (siehe Lercanidipin-Ciclosporin).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Chinidin - VerapamilVerapamil scheint den oxidativen Metabolismus von Chinidin zu hemmen. Additive pharmakodynamische Effekte sind offenbar für den beobachteten starken Blutdruckabfall verantwortlich. In einer Studie an 6 gesunden Probanden war die Chinidin-Clearance bei gleichzeitiger peroraler Behandlung mit Verapamil um 20-50 % vermindert, die Halbwertszeit war um ca. 35 % verlängert. Diltiazem zeigte in 2 Studien an gesunden Probanden keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Chinidin.
Verstärkte Chinidin-Wirkungen, Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen
Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil kann die Wirkungen von Chinidin verstärken. Klinische Intoxikationssymptome wie Seh- und Hörstörungen, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall, Diarrhoe, Bradykardie und proarrhythmische Effekte können auftreten. Besonders bei intravenöser Gabe von Verapamil wurden starker Blutdruckabfall und Bradykardie beobachtet. Bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie kann ein Lungenödem auftreten.
Besonders bei intravenöser Gabe von Verapamil sollen die Patienten sorgfältig auf Blutdruckabfälle und Herzrhythmusstörungen (EKG) überwacht werden. Beide Arzneimittel sollen sofort abgesetzt werden, wenn Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen oder Zeichen eines Lungenödems auftreten oder wenn die frequenzkorrigierte QTc-Zeit um mehr als 25-30 % bzw. auf mehr als 500 ms steigt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Diltiazem, Verapamil - FlecainidDie negativ inotropen und überleitungshemmenden Wirkungen der Arzneistoffe können sich bei gleichzeitiger Behandlung addieren. Pharmakokinetische Vorgänge werden nicht in klinisch relevantem Ausmass beeinflusst.
Verstärkte negativ inotrope und überleitungshemmende Effekte möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil und Flecainid können verstärkte kardiovaskuläre Effekte wie Bradykardie, Herzinsuffizienz und Blutdruckabfall auftreten. Bei 2 Patienten mit stark eingeschränkter Herzfunktion (Risikofaktor) wurden Asystolie und kardiogener Schock berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Flecainid und Verapamil bzw. Diltiazem sollen die Patienten sorgfältig im Hinblick auf negativ inotrope Effekte sowie Erregungs- und Überleitungstörungen überwacht und die Dosierungen nach Bedarf gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tacrolimus - CalciumantagonistenDie genannten Calciumantagonisten können CYP3A4 und CYP3A5 hemmen, die den oxidativen Metabolismus von Tacrolimus katalysieren. Erhöhte Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus wurden gemessen.
Verstärkte Wirkung von Tacrolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den Calciumantagonisten Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil kann innerhalb weniger Tage die Wirkungen von Tacrolimus verstärken. Dadurch kann es zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg, Hyperglykämie, Elektrolytstörungen und Erbrechen kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten sollen die Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus überwacht und die Dosierung nach Bedarf vermindert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Verapamil, DiltiazemDiltiazem und Verapamil hemmen CYP3A4, durch das Midazolam und Triazolam sowie weitere Benzodiazepine metabolisiert werden. Die Bioverfügbarkeit dieser Benzodiazepine wurde durch Diltiazem und Verapamil in mehreren Studien erhöht und ihre Halbwertszeiten verlängert. Bei peroraler Anwendung von Midazolam erhöhte sich dessen Bioverfügbarkeit durch Diltiazem um ca. das 3-Fache, bei parenteraler Anwendung nur um 15-25 %. Diese Diskrepanz beruht auf dem hohen First-Pass-Effekt von mehr als 50 % bei Midazolam. Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam und Temazepam sind wahrscheinlich nicht von der Interaktion betroffen, da sie nicht oxidativ verstoffwechselt werden.
Verstärkte zentral dämpfende Wirkungen der betroffenen Benzodiazepine möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem oder Verapamil kann die zentral- und atemdepressiven Wirkungen der stark oxidativ metabolisierten Benzodiazepine Midazolam, Triazolam und Alprazolam verstärken bzw. verlängern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und Midazolam kann postoperativ die tracheale Extubationszeit verlängert sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung der betroffenen Benzodiazepine mit Verapamil oder Diltiazem soll vorsorglich auf die Symptome einer Überdosierung geachtet und bei Bedarf die Dosis reduziert werden. Als Alternativen kommen - indikationsgerecht und patientenbezogen ausgewählt - die konjugativ abgebauten Benzodiazepine Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam oder Temazepam in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Amiodaron - Verapamil, DiltiazemSowohl Amiodaron als auch die Calciumantagonisten Verapamil und Diltiazem wirken sich negativ auf Herzfrequenz, Kontraktionskraft und atrioventrikuläre Überleitung aus (negativ chronotrop, inotrop, dromotrop). Bei gleichzeitiger Behandlung können sich daher ihre kardiodepressiven Wirkungen verstärken. Darüber hinaus könnten die Calciumantagonisten als CYP3A4-Inhibitoren den oxidativen Metabolismus von Amiodaron hemmen.
Additive kardiodepressive Wirkung möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und den Calciumantagonisten Verapamil bzw. Diltiazem sind verstärkte kardiodepressive Wirkungen nicht auszuschliessen. Dies umfasst Bradykardie, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen, Senkung der Herzfrequenz und Kontraktionskraft.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron und Verapamil bzw. Diltiazem wird nicht empfohlen. Ist sie dennoch erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf kardiodepressive Effekte überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Alkoholhaltige Arzneimittel - VerapamilMöglicherweise kann Verapamil den Metabolismus von Alkohol hemmen: In einer Studie erhöhte Verapamil, 80 mg alle 8 h über 6 Tage, bei gesunden Probanden die AUC einer Alkohol-Dosis von 0,8 g/kg um ca. 30 %; die Zeit, während der eine Blutalkoholkonzentration von über 1 Promille bestand, wurde von ca. 0,2 auf ca. 1,3 h verlängert. Die Probanden fühlten sich betrunkener. In einer weiteren Studie veränderte Verapamil, einmalig 80 mg peroral 60 min vor der Aufnahme von 0,7g/kg Alkohol, die Kinetik von Alkohol nicht und auch nicht die psychomotorische Leistungsfähigkeit. Auch in einer weiteren Studie veränderten Einzeldosen von 80 bzw. 160 mg Verapamil die Kinetik von Alkohol, 0,85g/kg, nicht.
Verstärkte/verlängerte Alkohol-Wirkungen möglich
Verapamil kann die Wirkungen des Alkohols möglicherweise verstärken und verlängern; dabei ist auch an alkoholhaltige Arzneimittel zu denken.
Patienten, die Verapamil erhalten, sollen auf die möglicherweise verstärkten und verlängerten Alkohol-Wirkungen hingewiesen werden. Eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel ist zu erwägen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vinca-Alkaloide - Inhibitoren von CYP3A4 bzw. P-GlycoproteinVinca-Alkaloide sind Substrate für CYP3A4 und P-Glycoprotein, so dass entsprechende Hemmstoffe ihre Elimination beeinträchtigen können. In einer Reihe von Fällen wird vor allem über verstärkte Neuro- und Hämatotoxizität bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und CYP3A4-Hemmern berichtet.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4- und/oder P-Glycoprotein-Hemmern (Boceprevir, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) verstärkte in Einzelfällen nach 5 bis 7 Tagen die Toxizität von Vinca-Alkaloiden: Parästhesien, Blutbildschäden, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg und Hyponatriämie wurden vermehrt beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein muss auf eine eventuell verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide besonders geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fentanyl und -Derivate - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Fentanyl und Fentanyl-Derivaten kann durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin verlängerte die Halbwertszeit des kurzwirksamen Opioid-Analgetikums Alfentanil von im Mittel 84 min auf 131 min. Ritonavir verlängerte die Halbwertszeit von Fentanyl von durchschnittlich 9,4 auf 20,1 h und erhöhte die Bioverfügbarkeit um ca. 80 %. In 2 kleinen Studien hatte Erythromycin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Sufentanil. Remifentanil wird nicht durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme metabolisiert und ist daher nicht von dieser Interaktion betroffen.
Verstärkte Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Indinavir, Netupitant, Ribociclib, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Verapamil) kann die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten innerhalb weniger Tage verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Juckreiz können vermehrt vorkommen; Analgesie, Atemdepression und Sedation können verstärkt und verlängert werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren sollen die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen bzw. Dosierungsintervalle gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calciumantagonisten - HIV-Protease-InhibitorenVermutlich hemmen die HIV-Protease-Inhibitoren den oxidativen Metabolismus der Calciumantagonisten durch CYP3A4. Erhöhte Bioverfügbarkeiten von Amlodipin um ca. 90 % und von Diltiazem um ca. 27 % wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Indinavir plus Ritonavir gemessen. Atazanavir, 400 mg täglich, erhöhte die AUC von Diltiazem, 180 mg täglich, um ca. 125 %.
Verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren kann die Wirkungen der Calciumantagonisten verstärken. In Einzelfällen wurden verstärkte Blutdrucksenkung, Tachykardie, Kopfschmerzen, verstärkte Knöchelödeme und Flush berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren soll sorgfältig auf verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten geachtet und deren Dosierung nach Bedarf gesenkt werden. Atazanavir/Diltiazem: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atazanavir plus Ritonavir wird empfohlen, initial die Dosis von Diltiazem um 50 % zu reduzieren und sie dann nach Bedarf und EKG-Überwachung anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Buspiron - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Buspiron durch CYP3A4 wird gehemmt. Wegen des hohen First-Pass-Effektes von Buspiron - die systemische Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 4 % - kann die Bioverfügbarkeit auf ein Vielfaches ansteigen. Die Wirkungen von CYP3A4-Inhibitoren auf die aktiven Metaboliten von Buspiron (6-Hydroxybuspiron, 1-Pyrimidinylpiperazin) sind nicht untersucht. Erythromycin, 1,5 g täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Einzeldosis Buspiron bei Probanden um das bis zu 6-Fache. Itraconazol erhöhte die AUC von Buspiron im Schnitt um das 19-Fache. Verapamil erhöhte die AUC von Buspiron ca. 3,4-fach.
Verstärkte Wirkungen von Buspiron
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol (bukkal), Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) können verstärkte Wirkungen von Buspiron wie Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit und Benommenheit auftreten; aber auch seltene unerwünschte Effekte von Buspiron können häufiger oder verstärkt vorkommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor erforderlich, soll die Buspiron-Therapie mit einer niedrigen Dosis (z. B. 2,5 mg) begonnen und die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Buspiron-Wirkungen überwacht werden. Alternative Anxiolytika, die nicht über CYP3A4 abgebaut werden, wie die Benzodiazepine Oxazepam oder Lorazepam, können als Alternative zu Buspiron erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Verapamil, DiltiazemWahrscheinlich hemmen Diltiazem und Verapamil den oxidativen Metabolismus der betroffenen Statine durch CYP3A4. Davon scheint hauptsächlich der First-Pass-Effekt betroffen zu sein. Darüber hinaus könnte eine Hemmung von P-Glycoprotein die Absorption der Statine erhöhen. Fluvastatin: Eine Interaktion wird nicht erwartet, da Fluvastatin durch CYP2C9 metabolisiert wird. Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin: Eine Interaktion wird nicht erwartet, da diese Statine nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert werden. Myopathien treten bei alleiniger Therapie mit Cholesterol-Synthese-Hemmern mit einer Inzidenz von unter 0,5 % auf; für Rhabdomyolysen wird sie mit 0,04-0,2 % angegeben.
Erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen
Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil kann die Plasmakonzentrationen derjenigen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) erhöhen, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin). Dies erhöht das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung auftreten, aber auch Wochen bis Monate später, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die betroffenen Statine und Calciumantagonisten sollen mit Vorsicht gemeinsam eingesetzt werden: Höchstdosen für die gleichzeitige Therapie mit Verapamil bzw. Diltiazem (Simvastatin 20 mg/Tag, Lovastatin 40 mg/Tag) sollen nicht überschritten werden; auch für Atorvastatin wird eine niedrigere Höchstdosis empfohlen, ohne genaue Angaben. Als Alternativen können Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin bzw. Dihydropyridin-Derivate erwogen werden. Patienten, die Statine erhalten, sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie sofort ärztliche Hilfe suchen: Die Creatinkinase-Aktivität soll dann bestimmt werden; bei einem Anstieg auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes (etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Creatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll das Statin vorübergehend niedriger dosiert und die Creatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Umständen kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eplerenon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDie genannten Arzneistoffe hemmen den oxidativen Metabolismus von Eplerenon, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor kann die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um 98-187 % erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Eplerenon
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Saquinavir, Verapamil) kann die Wirkungen von Eplerenon verstärken. Ein erhöhtes Risiko von Hyperkaliämien und eventuell Blutdruckabfällen ist zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Eplerenon auf 25 mg täglich halbiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Anthrazykline - P-Glycoprotein-InhibitorenCiclosporin hemmt das Transportprotein P-Glycoprotein, das den Transport von vielen Arzneistoffen, darunter die Anthrazykline, in das Darmlumen, die renalen Tubuli und in das Blut vermittelt. Die vermehrte Bildung von P-Glycoprotein ist eine Ursache der Zytostatika-Resistenz. Bei gleichzeitiger Anwendung mit hohen Ciclosporin-Dosen war die Bioverfügbarkeit von Doxorubicin um etwa 50 %, die seines aktiven Metaboliten Doxorubicinol um etwa 440 % erhöht. Die Hemmung von P-Glycoprotein in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke könnte die Doxorubicin-Konzentration im ZNS erhöhen und dadurch ZNS-Effekte hervorrufen, die sonst nicht auftreten.
Verstärkte Toxizität der Anthrazykline möglich
In mehreren Studien, in denen Ciclosporin in hoher Dosierung zur Überwindung einer Zytostatika-Resistenz zusammen mit Doxorubicin gegeben wurde, zeigte sich eine verstärkte Myelosuppression. Auch eine verstärkte Neurotoxizität ist nicht auszuschliessen.
Ist die gleichzeitige Anwendung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Ciclosporin, Verapamil) erforderlich, sollen die Patienten sehr sorgfältig auf Anzeichen einer verstärkten Toxizität der Anthrazykline überwacht werden; bei Bedarf ist die Dosis zu senken.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Nintedanib - P-Glycoprotein-InhibitorenDas Efflux-Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Nintedanib in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein. Ketoconazol, 400 mg einmal täglich für 3 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nintedanib, 50 mg einmal täglich, im Schnitt auf das 1,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Nintedanib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein wie Ciclosporin oder Verapamil kann die Verteilung oder die Elimination von Nintedanib verändert sein.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Nintedanib und P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen engmaschig auf die Verträglichkeit von Nintedanib hin überwacht werden. Dosisreduktionen oder das Absetzen können erforderlich werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Verapamil, Diltiazem - Makrolid-AntibiotikaAnzunehmen sind eine gehemmte oxidative Metabolisierung von Verapamil durch CYP3A4 sowie additive Effekte auf die Erregungsleitung. Eine grossangelegte, retrospektive Studie zeigte, dass die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin bzw. Clarithomycin und Calciumantagonisten mit Hypotonien assoziiert ist. Azithromycin, das CYP3A4 nicht hemmt, zeigte keine Assoziation. Für Verapamil liegen weitere Einzellfallberichte mit Hypotonie und Bradykardie vor, während sich keine klaren Fallberichte oder Studien für Diltiazem finden lassen.
Verstärkte Wirkungen möglich: Hypotonie, Bradykardie
In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil und Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin nach wenigen Tagen Bradykardien und Hypotonien sowie Überleitungsstörungen festgestellt. QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade-de-pointes-Arrhythmien sind nicht auszuschliessen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil und einem der genannten Makrolid-Antibiotika bzw. dem Ketolid Telithromycin erforderlich, soll besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen wie Bradykardie und Hypotonie sowie Erregungsleitungstörungen geachtet werden; eventuell sind die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Bei Bedarf ist die Verapamil-Dosierung zu reduzieren. Als alternatives Makrolid-Antibiotikum kommt Azithromycin in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aliskiren - P-Glycoprotein-Inhibitoren, mässigeDas Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Aliskiren in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird es gehemmt, ist die Clearance von Aliskiren vermindert. Eine 200-mg-Einzeldosis Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Aliskiren (300 mg) im Schnitt um 76 %. Unter der Behandlung mit Verapamil, 240 mg/Tag über 5 Tage, stieg die Bioverfügbarkeit von Aliskiren im Schnitt auf das Doppelte. Allerdings waren Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, entsprechend dem Doppelten der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, in kontrollierten klinischen Studien gut verträglich.
Verstärkter Blutdruckabfall nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen P-Glycoprotein-Inhibitor (Amiodaron, Cabozantinib, Clarithromycin, Erythromycin, Idebenon, Ketoconazol, Osimertinib, Telithromycin, Ranolazin, Vemurafenib, Verapamil) ist eine verstärkte Blutdrucksenkung durch Aliskiren nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Aliskiren und den genannten, mässigen P-Glycoprotein-Inhibitoren soll der Blutdruck besonders sorgfältig kontrolliert und die Dosierung von Aliskiren nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ranolazin - P-Glycoprotein-InhibitorenRanolazin ist ein Substrat für P-Glycoprotein. P-Glycoprotein-Inhibitoren erhöhen daher die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Verapamil, 120 mg dreimal täglich, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um das 2,2-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ranolazin möglich
P-Glycoprotein-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin; dadurch sind dosisabhängige unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel vermehrt zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Cabozantinib, Ciclosporin, Verapamil) wird eine sorgfältige Einstellung der Ranolazin-Dosis empfohlen. Verminderte Dosen von Ranolazin können erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dronedaron - Verapamil, DiltiazemBei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und Verapamil bzw. Diltiazem wurden erhöhte Bioverfügbarkeiten beider Stoffe gefunden. Dazu kommen additive Effekte auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung.
Verstärkte Bradykardie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und Verapamil bzw. Diltiazem können Effekte auf die Herzfrequenz wie Bradykardie und Herzrhythmusstörungen vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und Verapamil bzw. Diltiazem soll unter EKG-Kontrolle eingeleitet werden. Die Dosierungen der Calciumantagonisten sollen bei Bedarf gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fingolimod - Bradykard wirkende StoffeAdditive bradykarde Effekte: Bei Therapiebeginn mit Fingolimod sinkt vorübergehend die Herzfrequenz, ausserdem kann es zu einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung mit einem vorübergehenden, spontan sich zurückbildenden kompletten AV-Block kommen.
Verstärkte Bradykardie bei Behandlungsbeginn mit Fingolimod
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fingolimod und bradykard wirkenden Arzneistoffen (Antiarrhythmika, Beta-Blocker, Cholinergika, Herzglykoside, Ivabradin, Verapamil, Diltiazem) kann eine verstärkte Bradykardie auftreten; relevante QT-Zeit-Verlängerungen sind nicht auszuschliessen: Bei Gabe von Fingolimod während der Behandlung mit bradykard wirkenden Arzneimitteln kann die Herzfrequenz zusätzlich um etwa 15 % sinken.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Fingolimod und einem bradykard wirkenden Arzneimittel (Beta-Blocker, Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Calciumantagonisten, Herzglykoside, Acetylcholinesterasehemmer, Ivabradin, Pilocarpin) vorgesehen ist, soll zuvor ein Kardiologe konsultiert werden: wenn möglich soll auf ein Arzneimittel gewechselt werden, das die Herzfrequenz nicht senkt. Ist dies nicht möglich, soll die Herzfrequenz der Patienten mindestens über Nacht überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeIvacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um das 3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um das 1,9-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Crizotinib, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Imatinib, Verapamil) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer wird empfohlen, die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich zu verringern. Bei der Kombinationstherapie mit Tezacaftor ist die Fachinfomation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Afatinib - P-Glycoprotein-InhibitorenDer Efflux-Transporter P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Afatinib in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein.
Verstärkte Wirkungen von Afatinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Amiodaron, Chinidin, Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Tacrolimus, Verapamil) können verstärkte Wirkungen von Afatinib auftreten. Bei Überdosierung von Afatinib sind hauptsächlich gastrointestinale Störungen bzw. Hautreaktionen zu erwarten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor erforderlich, soll dieser zeitlich möglichst weit getrennt von Afatinib eingenommen werden. Je nach Einnahmemodus des P-Glycoprotein-Inhibitors werden Abstände von 6 bzw. 12 Stunden empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sirolimus - CalciumantagonistenDie genannten Calciumantagonisten können das Cytochrom-P-450-Isoenzym CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Sirolimus katalysiert, und das P-Glycoprotein, einen Effluxtransporter, hemmen. Erhöhte Vollblutkonzentrationen von Sirolimus wurden gemessen. Die wiederholte Einnahme von Verapamil und Sirolimus-Lösung beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant: Die Bioverfügbarkeit von Sirolimus im Vollblut war etwa um das 2,2-Fache erhöht. Die Bioverfügbarkeit von S(-)-Verapamil im Plasma war im Schnitt um das 1,5-Fache erhöht. Diltiazem (120 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Sirolimus (10 mg) um das 1,6-Fache, wurde aber selbst nicht durch die Sirolimusgabe beeinflusst.
Verstärkte Wirkungen von Sirolimus
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten kann die Wirkungen von Sirolimus möglicherweise verstärken. Spezifische Toxizitätssymptome von Sirolimus sind bislang nicht bekannt. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Hypertonie, Infektionen und veränderte Laborparameter. Sirolimus kann ausserdem die Wirkungen von Verapamil verstärken (Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten sollen die Vollblutkonzentrationen von Sirolimus sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf vermindert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - CobicistatCobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Anti-HIV-Kombinationen eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind aber vermutlich ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Daten zu diesen theoretisch möglichen Interaktionen liegen nicht vor.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen vieler CYP3A4-Substrate (Amlodipin, Atorvastatin, Ciclosporin, Clarithromycin, Clonazepam, Diltiazem, Felodipin, Lidocain, Nicardipin, Nifedipin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Verapamil) verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat soll mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung vorgenommen werden. Ggf. sind die Dosierungen anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lurasidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Lurasidon wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit entsprechenden Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem (langsam freisetzende Formulierung) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon bzw. seinem aktiven Metaboliten ID-14283 auf das 2,2- bzw- 2,4-Fache. Schnell freisetzende Formulierungen von Diltiazem könnten die Lurasidon-Bioverfügbarkeit stärker erhöhen. In einem Fall erhöhte Atazanavir (400 mg täglich) die Serumkonzentration von Lurasidon (40 mg täglich) und verursachte extrapyramidale Symptome. Nach Absetzen von Atazanavir sank der Lurasidonspiegel ca. um das 4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lurasidon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Lurasidon möglicherweise verstärken. Unerwünschte zentrale, extrapyramidale Symptome und kardiovaskuläre Wirkungen, besonders Herzrhythmusstörungen, können häufiger auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosis von Lurasidon 40 mg täglich nicht überschreiten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosutinib. 400 mg Ketoconazol erhöhten die Bioverfügbarkeit von Bosutinib im Schnitt 8,6-fach.
Verstärkte Wirkungen von Bosutinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bosutinib verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosutinib sind u.a. gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge, Blutbildschäden und Leberfunktionsstörungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosutinib und den genannten CYP3A4-Hemmern ist möglichst zu vermeiden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Muss dennoch ein starker bzw. mässiger CYP3A4-Inhibitor gegeben werden, ist eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Everolimus - CalciumantagonistenEverolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein, dessen Bioverfügbarkeit durch Calciumantagonisten auf etwa das 2- bis 6-fache erhöht werden kann.
Verstärkte Wirkungen von Everolimus
Die gleichzeitige Behandlung mit Calciumantagonisten kann die Wirkungen von Everolimus verstärken. Hyperglykämie, Dyslipidämie, Pneumonitis, Stomatitis und Blutbildschäden können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten nicht vermieden werden kann, soll sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen geachtet werden. Die Plasmakonzentrationen sind zu überwachen. Falls eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird empfohlen, die Dosis zu halbieren. Wenn die Dosis auf einen Wert unterhalb der niedrigsten verfügbaren Stärke sinkt, kann Everolimus jeden 2. Tag gegeben werden. Nach Absetzen des Calcium-Antagonisten ist die Everolimus-Dosierung nach Bedarf wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Diltiazem-Mehrfachdosen erhöhten die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 3,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Mässige CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen wie abdominale Schmerzen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Naloxegol verringert werden: Die Anfangsdosis beträgt dann 12,5 mg einmal täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn der Patient 12,5 mg gut verträgt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calciumantagonisten - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeCalciumantagonisten wie Nifedipin und seine Derivate, werden über CYP3A4 metabolisiert und unterliegen einem hohen First-Pass-Effekt (Nifedipin 40-55 %, Nilvadipin ca. 85%). Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren resultiert daher ein beschleunigter Abbau mit kürzeren Halbwertszeiten und niedrigeren, eventuell subtherapeutischen Plasmakonzentrationen. Diese wurde in Studien mit anderen Enzyminduktoren, wie Rifampicin oder bestimmten Antiepileptika, bestätigt.
Verminderte Wirkungen der Calciumantagonisten
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Calciumantagonisten stark beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren und Calciumantagonisten soll vermieden werden. Alternative Arzneimittel sind zu bevorzugen. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen verminderter therapeutischer Wirkung des Calciumantagonisten beobachtet werden. Eventuell muss die Dosis des Calciumantagonisten erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tolvaptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Tolvaptan wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol bewirkte einen ca. 440%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 248%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan. Fluconazol bewirkte einen ca. 200%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 80%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Verstärkte Wirkungen von Tolvaptan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolvaptan verstärken (Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie, Anstieg der Natriumkonzentration im Serum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor soll die Tolvaptan-Dosierung verringert werden. Die genauen Dosisanpassungen gibt der Hersteller von Tolvaptan in der Fachinformation an.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - DabrafenibDabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sildenafil (pulmonale Hypertonie) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeSildenafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym hemmen, erhöhte Sildenafil-Plasmakonzentrationen zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Sildenafil - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Bioverfügbarkeit von Sildenafil; unerwünschte Wirkungen wie Blutdruckabfälle können vermehrt oder verstärkt auftreten.
- Bei oraler Anwendung -Bei Patienten, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, soll eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 20 mg Sildenafil erwogen werden. -Bei gleichzeitiger Behandlung mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin und Telithromycin wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 20 mg Sildenafil empfohlen. - Bei intravenöser Anwendung -Bei Patienten, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, soll eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 10 mg Sildenafil erwogen werden. -Bei gleichzeitiger Behandlung mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin und Telithromycin wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 10 mg Sildenafil empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Piperaquin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Piperaquin. Eine perorale Einzeldosis Clarithromycin mit einer Einzeldosis Piperaquin/Artenimol (peroral) erhöhte die Piperaquin-AUC moderat (<= 2-fach).
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Piperaquin - QT-Zeit-Verlängerung
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Piperaquin verstärken. Unerwünschte Wirkungen, vor allem QT-Zeit-Verlängerungen mit dem Risiko von Torsade de pointes, können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Piperaquin/Artenimol und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen; alternative Arzneimittel sind vorzuziehen. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll eine EKG-Überwachung erwogen werden. Piperaquin hat eine lange Halbwertszeit von ca. 20 Tagen, so dass diese Interaktion auch nach dem Ende der Behandlung relevant sein kann.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkePanobinostat ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein. P-Glycoprotein-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentrationen von Panobinostat erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Panobinostat
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Ciclosporin, Verapamil) werden verstärkte Wirkungen von Panobinostat erwartet, wie etwa gastrointestinale Beschwerden (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) und hämatologische Störungen (Thrombozytopenie, Panzytopenie).
Bei Patienten, die gleichzeitig starke P-Glycoprotein-Inhibitoren erhalten, soll die Panobinostat-Dosis von 20 mg auf 10 mg verringert werden. Wenn eine dauerhafte Behandlung mit einem starken P-Glycoprotein-Inhibitor nötig ist, kann die Dosis je nach Verträglichkeit wieder auf 15 mg Panobinostat erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Crizotinib - Bradykard wirkende StoffeAdditive bradykarde Effekte: Unter der Behandlung mit Crizotinib treten sehr häufig teils symptomatische Bradykardien mit Synkope, Schwindel, Hypotonie, Sehstörungen oder Müdigkeit auf. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Herzfrequenz entwickelt sich möglicherweise erst mehrere Wochen nach Behandlungsbeginn.
Gefahr ausgeprägter Bradykardien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Crizotinib und weiteren bradykard wirkenden Stoffen (Alpha-2-Rezeptoragonisten, Antiarrhythmika, Beta-Blocker, Cholinergika, Herzglykoside, Ivabradin, Verapamil) können ausgeprägte Bradykardien auftreten.
Schon während der Behandlung mit Crizotinib alleine müssen Blutdruck und Herzfrequenz regelmässig kontrolliert werden. Dies gilt besonders bei gleichzeitiger Behandlung mit weiteren bradykard wirkenden Arzneistoffen. Treten symptomatische Bradykardien auf, sind je nach Schweregrad das Absetzen der beteiligten Arzneimittel bzw. Dosisreduktionen nötig.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Guanfacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Guanfacin. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Guanfacin etwa um das 3-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Guanfacin
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Crizotinib, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil) kann unerwünschte Wirkungen von Guanfacin wie Blutdruckabfall, Bradykardie, Sedierung und Somnolenz verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren wird eine Reduktion der Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen; eine weitere Dosisreduktion kann erforderlich werden. Nach dem Absetzen des CYP3A4-Inhibitors ist die Guanfacin-Dosis nach Bedarf wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Iobenguan[123I] - Stoffe, die die Catecholamin-Aufnahme blockierenIobenguan ist ein Noradrenalin-Derivat; wie dieses wird Iobenguan durch einen aktiven Prozess in adrenerge Gewebe (z. B. Nebennierenmark) aufgenommen und dort gespeichert. Das Ausmass der Aufnahme ist in pathologischen Geweben verändert und wird gemessen. Arzneistoffe, die den Mechanismus der Catecholamin-Aufnahme blockieren, wie trizyklische Antidepressiva und Reserpin, reduzieren die Anreicherung von Iobenguan und beeinträchtigen dadurch die Aussagekraft des Tests.
Beeinträchtigung der Aussagekraft des Iobenguan[123I]-Tests
Die Behandlung mit den genannten Arzneistoffen (Alpha-2-rezeptoragonisten, Antidepressiva, trizyklische, und Analoge, Reserpin, Tetrabenazin, Calciumantagonisten, Phenothiazine, indirekte Sympathomimetika) beeinträchtigt die Bestimmung der Noradrenalin-Speicherfähigkeit durch das Radiodiagnostikum Iobenguan[123I] und damit die Aussagekraft des Tests.
Die genannten Arzneistoffe sollen - wenn ärztlich vertretbar - etwa 1 Woche (etwa 4 biologische Halbwertszeiten) vor einer Untersuchung mit Iobenguan[123I] abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Avanafil - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer Phosphodiesterase-5-Hemmer Avanafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt; CYP3A4-Inhibitoren hemmen daher seinen oxidativen Metabolismus. Erythromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil um etwa den Faktor 3 bzw. 2 und verlängerte die Halbwertszeit auf etwa 8 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Avanafil möglich - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciprofloxacin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Avanafil verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen ist zu rechnen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern beträgt die empfohlene Maximaldosis an Avanafil 100 mg; diese Dosis soll maximal einmal alle 48 Stunden genommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Temsirolimus - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige, schwacheTemsirolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die AUC von Temsirolimus im Schnitt 3,1-fach.
Verstärkte Wirkungen von Temsirolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Hemmern bzw. CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmern (Amlodipin, Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Netupitant, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeiten von Temsirolimus bzw. seinem aktiven Hauptmetaboliten Sirolimus erhöhen. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Ödeme und Infektionen.
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Hemmern bzw. CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmern soll bei Patienten, die 25 mg Temsirolimus erhalten, nur mit Vorsicht erfolgen und bei Patienten, die mehr als 25 mg Temsirolimus erhalten, vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Venetoclax - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeHemmung von CYP3A4: 400 mg des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol, einmal täglich über 7 Tage, erhöhten die AUC von Venetoclax bei 11 Patienten im Schnitt um das 6,4-Fache. Andere starke CYP3A4-Inhibitoren können die AUC von Venetoclax voraussichtlich um ca. das 5,8- bis 7,8-Fache erhöhen.
Möglicherweise erhöhtes Risiko eines Tumorlyse-Syndroms
Wird zu Beginn oder während der Aufdosierungsphase einer Venetoclax-Behandlung zusätzlich mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer (Atazanavir, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Verapamil) behandelt, kann das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht sein (u. a. Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, dunkler oder trüber Urin, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen).
Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase mit Venetoclax sollen mässige CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor unumgänglich ist, sollen die Einleitungs- und Aufdosierungsdosen von Venetoclax mindestens um 50 % reduziert werden. Ist die Aufdosierungsphase abgeschlossen und eine stabile Tagesdosis von Venetoclax erreicht, soll bei Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer die Venetoclax-Dosis um 50 % gesenkt werden. Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Zeichen eines Tumorlyse-Syndroms überwacht werden. 2-3 Tage nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors soll die Venetoclax-Dosis wieder angehoben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bedaquilin wird durch CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 400 mg täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC von Bedaquilin, 400 mg täglich über 14 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 22 %. Bei längerer gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Hemmern könnte der Effekt auf Bedaquilin stärker ausfallen.
Verstärkte Wirkungen von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Imatinib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bedaquilin möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, QT-Zeit-Verlängerung, Arthralgie, Myalgie, Transaminasenanstieg).
Die gleichzeitige Behandlung mit Bedaquilin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren über mehr als 14 aufeinander folgende Tage soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, wird eine häufigere Kontrolle von EKG und Transaminasen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Mässige CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 3,4-fache und die AUC um ca. das 3-fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Imatinib, Indinavir, Tipranavir, Verapamil) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib erwartet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und mässigen CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 280 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Pasireotid - Bradykard wirkende StoffeAdditive bradykarde Effekte: nach intramuskulärer Applikation von Pasireotid treten häufig Sinusbradykardien auf.
Gefahr ausgeprägter Bradykardien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pasireotid und weiteren bradykard wirkenden Stoffen (Beta-Blocker, Cholinergika, Herzglykoside, Ivabradin, Verapamil, Diltiazem) können ausgeprägte Bradykardien auftreten.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Pasireotid Arzneimittel erhalten, die Bradykardien auslösen können, wird eine klinische Überwachung der Herzfrequenz empfohlen, vor allem zu Behandlungsbeginn.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, die Bioverfügbarkeit von Ribociclib erhöhen. Ritonavir, zweimal täglich 100 mg über 14 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber einer 400-mg-Einzeldosis Ribociclib im Schnitt um das 3,21-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ribociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Verapamil, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Ribociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden; Arzneimittel mit geringerem Potential für eine CYP3A4-Hemmung sind zu bevorzugen. Ist dies nicht möglich, soll die Ribociclib-Dosis auf 400 mg/Tag verringert werden. Wenn die Dosis bereits auf 400 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Dosis weiter auf 200 mg/Tag reduziert werden. Dabei sollen die Patienten engmaschig auf Toxizitätszeichen überwacht werden. Wenn die Dosis bereits auf 200 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Behandlung unterbrochen werden. Wird der CYP3A4-Hemmer abgesetzt, soll die Ribociclib-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Hemmers (siehe Fachinformationen) wieder auf die ursprüngliche Dosis angehoben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Talazoparib - P-Glycoprotein-InhibitorenItraconazol, 100 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Talazoparib um etwa 56 %.
Verstärkte Wirkungen von Talazoparib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von Talazoparib verstärken. Vor allem ist zu beachten, dass es zu Blutbildveränderungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie Ermüdung, Übelkeit und Kopfschmerzen kommen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Talazoparib und starken P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talazoparib auf einmal täglich 0,75 mg reduziert werden. Nach dem Absetzen des P-gp-Inhibitors soll die Dosis von Talazoparib wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calciumantagonisten - RifampicinCalciumantagonisten werden über CYP3A4 metabolisiert und unterliegen einem hohen First-Pass-Effekt (Nilvadipin ca. 85%, Lacidipin und Lercanidipin ca. 90 %, Felodipin 85 %, Amlodipin ca. 30 %). Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin resultiert daher ein beschleunigter Abbau mit kürzeren Halbwertszeiten voraus subtherapeutische Plasmakonzentrationen resultieren können. In einer Studie verminderte Rifampicin, 600 mg täglich über 15 Tage, die Bioverfügbarkeit von Verapamil um ca. 94 %; EKG-Effekte von Verapamil waren nicht mehr nachweisbar. Bei einem Patienten, der mit Rifampicin (600 mg) und Nicardipin (50 mg, zweimal täglich) behandelt wurde, trat 6 Tage nach Start der Rifampicinbehandlung unkontrollierbarer Bluthochdruck auf.
Verminderte Wirksamkeit der Calciumantagonisten
Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin kann die Wirksamkeit von Calciumantagonisten mindern.
Während der gleichzeitigen Behandlung mit Rifampicin muss auf eine genügende Wirksamkeit der Calciumantagonisten geachtet werden; möglicherweise muss deren Dosis erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dabigatran - Verapamil, AmiodaronDabigatran ist Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein. Das P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Dabigatran erwartet. Verapamil (240 mg mit verzögerter Freisetzung) führte zu einem Anstieg der Cmax von Dabigatran bis zu 90% und der AUC bis zu 70%; Verapamil (80 mg) führte zu einem Anstieg der Cmax von Dabigatran bis zu 180% und der AUC bis zu 150%.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von P-Glycoprotein (Amiodaron, Verapamil) sind verstärkte blutgerinnungshemmende Effekte von Dabigatran nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von P-Glycoprotein wird eine engmaschige Überwachung auf Blutungs- bzw. Anämiezeichen empfohlen. Verapamil bzw. Amiodaron sollen 2 h nach Dabigatran eingenommen werden. Da Amiodaron eine sehr lange Halbwertszeit von 25 bis 100 Tagen hat, kann die Wechselwirkung auch mehrere Monate nach dem Absetzen dieses Antiarrhythmikums fortbestehen bzw. neu auftreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Olaparib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeMässige Inhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Olaparib hemmen.
Verstärkte Wirkungen von Olaparib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Olaparib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und mässigen CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosierung von Olaparib reduziert werden. Filmtabletten: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 150 mg reduziert. Kapseln: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 200 mg reduziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Domperidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeDer oxidative Metabolismus von Domperidon wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Inhibitoren von CYP3A4 können daher den Metabolismus von Domperidon hemmen und erhöhte Plasmakonzentrationen hervorrufen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine mehrfach erhöhte Bioverfügbarkeit von Domperidon gefunden.
Erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen von Domperidon
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 kann die Wirkungen von Domperidon verstärken und eventvell Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, auslösen.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Domperidon und mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 soll auf UAWs von Domperidon insbesondere auf die proarrhythmogenen Nebenwirkungen geachtet werden (EKG-Kontrollen).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeEliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) bei nicht langsamen Metabolisierern wird eine bis zu 3-fache Erhöhung der Eliglustat-Plasmakonzetrationen erwartet. Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 2,4-fache bzw. 3,0-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren Vorsicht geboten. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wird die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren nicht empfohlen. Kontraindikation Gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - RemdesivirIn-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Entrectinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeEntrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, mässige Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Entrectinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren werden vermehrt UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und mässigen CYP3A-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Tagesdosis von Entrectinib bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einer Körperoberfläche >=1,5 m² auf 200 mg reduziert werden. Bei Jugendlichen mit einer Körperoberfläche <1,5 m² soll die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und mässigen CYP3A-Inhibitoren vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lithiumsalze - Verapamil, DiltiazemDer Mechanismus ist ungeklärt. Die beobachteten Symptome entsprechen zum Teil einer Lithium-Intoxikation; es wurden aber sowohl erniedrigte als auch erhöhte und therapeutische Lithiumkonzentrationen bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil gefunden. Ausserdem beeinflussen beide Stoffe den Dopamin-Stoffwechsel.
Vermehrt neurotoxische Symptome möglich
In Einzelfällen traten einige Tage nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Lithium und Verapamil bzw. Diltiazem neurotoxische und andere Symptome auf: Rigidität, choreo-athetotische Bewegungen, Ataxie, Muskelschwäche, Tremor, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. In einem weiteren Fall wurden Reizleitungsstörungen berichtet. Auch eine verminderte antimanische Wirksamkeit, verbunden mit erniedrigten Lithium-Serumkonzentrationen, wurde nach zusätzlicher Gabe von Verapamil beschrieben.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lithium und Verapamil oder Diltiazem sollen die Patienten sorgfältig auf neurotoxische Symptome hin beobachtet werden. Die Serumkonzentrationen von Lithium sollen im unteren therapeutischen Bereich liegen. Als alternative Calciumantagonisten kommen die Dihydropyridin-Derivate (z. B. Nifedipin) in Frage.
Vorsichtshalber überwachen
Calciumantagonisten - CimetidinCimetidin hemmt mehrere CYP-Enzyme, darunter CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der meisten Calciumantagonisten katalysiert. Die Bioverfügbarkeiten den betroffenen Calciumantagonisten steigen; aber nur bei einem Teil der Patienten wurde eine verstärkte Blutdrucksenkung beobachtet.
Verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem H2-Blocker Cimetidin kann die Wirkungen von Calciumantagonisten (Diltiazem, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Manidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Verapamil) verstärken. Eine verstärkte Blutdrucksenkung kann auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cimetidin und den betroffenen Calciumantagonisten ist vorsichtshalber der Blutdruck zu kontrollieren und die Dosis des Calciumantagonisten nach Bedarf zu senken. Amlodipin und Felodipin scheinen nicht in klinisch relevantem Ausmass mit Cimetidin zu interagieren und kommen somit als alternative Calciumantagonisten in Frage. Als alternative H2-Blocker kann Famotidin erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Theophyllin und -Derivate - CalciumantagonistenMöglicherweise hemmen die genannten Calciumantagonisten das Isoenzym CYP1A2, das den oxidativen Metabolismus von Theophyllin katalysiert. Verapamil scheint die Theophyllin-Plasmakonzentrationen bei nahezu allen Patienten geringfügig, aber nur selten in klinisch relevantem Ausmass zu erhöhen. In einer klinischen Studie konnte die Dosisabhängigkeit der Interaktion nachgewiesen werden: 40 mg Verapamil, dreimal täglich, erhöhten die relative Bioverfügbarkeit von Theophyllin um ca. 13 %, 80 mg, dreimal täglich, um ca. 18 % und 120 mg, dreimal täglich, um ca. 28 %. Diltiazem und Nifedipin erhöhen die Theophyllin-Plasmakonzentrationen in noch geringerem Masse. Für Nifedipin sind 2 Fälle mit erhöhten Theophyllin-Plasmakonzentrationen und Überdosierungssymptomen beschrieben. Felodipin verminderte die Bioverfügbarkeit von Theophyllin um ca. 18 % durch Verminderung der Absorption; dies ist wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Auch Nifedipin senkte in einer Studie die Theophyllin-Plasmakonzentration.
Einzelfälle: Verstärkte Wirkungen von Theophyllin
Einige Calciumantagonisten (Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Isradipin) können in Einzelfällen die Wirkungen von Theophyllin bzw. Aminophyllin verstärken. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil, Diltiazem, Nifedipin oder Isradipin soll vorsichtshalber auf Zeichen einer verstärkten Theophyllin-Wirkung geachtet werden. Bei Bedarf soll die Theophyllin-Dosis gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Verapamil, Diltiazem - Enzyminduktoren (CYP3A4)Verapamil wird fast vollständig durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren resultiert daher, vor allem bei oraler Applikation von Verapamil, ein beschleunigter Abbau mit kürzeren Halbwertszeiten und niedrigeren Plasmakonzentrationen. In einer Studie an 7 Probanden verminderte Phenobarbital, 100 mg/d über 21 Tage, die Bioverfügbarkeit von Verapamil auf 20 %.
Verminderte Wirksamkeit von Verapamil bzw. Diltiazem
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) kann die Wirksamkeit von Verapamil bzw. Diltiazem im Verlauf weniger Tage stark beeinträchtigen. Abschwächung (z. B. Blutdruckanstieg, Tachykardie) oder Ausbleiben der therapeutischen Effekte wurden beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren soll auf verminderte therapeutische Effekte von Verapamil bzw. Diltiazem geachtet und bei Bedarf deren Dosis erhöht werden. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors ist die Dosis des Calciumantagonisten allmählich wieder zu reduzieren.
Vorsichtshalber überwachen
Calciumantagonisten - Azol-AntimykotikaWahrscheinlich beruht die Interaktion auf einer Hemmung von CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der Calciumantagonisten katalysiert. Um ein Vielfaches erhöhte Plasmakonzentrationen von Nifedipin-Derivaten wurden nach gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol oder Ketoconazol gemessen. Bei Itraconazol können zusätzlich additive negativ inotrope Effekte, vor allem mit Verapamil, eine Rolle spielen.
Verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Wirkungen von Calciumantagonisten (Verapamil, Isradipin, Nifedipin, Amlodipin, Lacidipin, Manidipin, Nitrendipin, Nimodipin, Nilvadipin) verstärken. Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen sowie Knöchelödeme und Flush können häufiger oder verstärkt auftreten. Itraconazol: verstärkte negativ inotrope Wirkungen, vor allem mit Verapamil.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll auf eventuell verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten geachtet und dessen Dosierung nach Bedarf verringert werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Vorsichtshalber überwachen
Loperamid - P-Glycoprotein-InhibitorenDas Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Efflux von Loperamid aus den Körperzellen in das Darmlumen, in die renalen Tubuli und in das Blut sowie aus dem ZNS. Es wurde daher vermutet, dass Loperamid im ZNS höhere Konzentrationen erreicht und opioidartige ZNS-Effekte hervorrufen kann, wenn P-Glycoprotein in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin oder Ritonavir, beides P-Glycoprotein-Inhibitoren, resultierte in einem 2- bis 3-fachen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Loperamid. Dabei wurden keine verstärkten ZNS-Wirkungen von Loperamid festgestellt. Der Effekt von Ritonavir soll überwiegend auf einer Hemmung von CYP3A4 beruhen.
Verstärkte Wirkungen von Loperamid möglich
Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Chinidin, Chinin, Ciclosporin, Dronedaron, Ritonavir, Verapamil) sind verstärkte Effekte von Loperamid nicht auszuschliessen. Zeichen einer beeinträchtigten Atmung wurden nach Gabe von Chinidin und Loperamid in hohen Einzeldosen (600 mg bzw. 16 mg) unter experimentellen Bedingungen gemessen. Bei starker Überdosierung kann Loperamid QT-Zeit-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes hervorrufen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren und Loperamid erforderlich, soll auf opioidartige unerwünschte Wirkungen (Atemdepression) sowie auf Anzeichen von Herzrhythmusstörungen besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Digitoxin - Verapamil, DiltiazemVerapamil und Diltiazem hemmen anscheinend die extrarenale Clearance von Digitoxin. Um 20 bis 30 % erhöhte Digitoxin-Plasmakonzentrationen wurden nach 4-6wöchiger Behandlung mit mittleren therapeutischen Dosen von Verapamil bzw. Diltiazem gefunden.
Verstärkte Digitoxin-Wirkungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem kann die Wirkungen von Digitoxin verstärken. Verstärkte Effekte wie Bradykardie und Überleitungsstörungen sowie verstärkte extrakardiale unerwünschte Wirkungen sind möglich.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem sollen die Patienten vorsichtshalber auf eventuelle Digitoxin-Überdosierungssymptome beobachtet werden. Dosisanpassungen können nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Fesoterodin, Desfesoterodin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeFesoterodin und sein aktiver Metabolit Desfesoterodin werden durch CYP3A4 und CYP2D6 oxidativ verstoffwechselt: Die gleichzeitige Behandlung mit dem mässigen CYP3A4-Hemmer Fluconazol, 200 mg zweimal täglich über 2 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Desfesoterodin um ungefähr 27 %.
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Fosamprenavir, Diltiazem, Verapamil, Fluconazol) können verstärkte anticholinerge Effekte von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin auftreten: Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten sind delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen nicht auszuschliessen.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mässiger Leberinsuffizienz ist die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und mässigen Inhibitoren von CYP3A4 zu vermeiden. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz oder leichter Leberinsuffizienz soll die Tageshöchstdosis von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin halbiert werden, wenn die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern nötig ist; die Tageshöchstdosis von Fesoterodin beträgt in diesem Fall 4 mg, die von Desfesoterodin 3,5 mg. Die übrigen Patienten sollen bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern sorgfältig auf eventuell verstärkte anticholinerge Wirkungen beobachtet werden und eine Anpassung der Dosierungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin ist nicht notwendig.
Vorsichtshalber überwachen
Topotecan - P-Glycoprotein-InhibitorenCiclosporin, ein P-Glycoprotein-Inhibitor, hemmt die biliäre Elimination von Topotecan. Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit von peroralem Topotecan auf das 2- bis 2,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Topotecan möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin oder anderen starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von peroral appliziertem Topotecan verstärken; unerwünschte Wirkungen wie Knochenmarksdepression und Mucositis könnten vermehrt auftreten.
Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin oder anderen starken P-Glycoprotein-Inhibitoren behandelt werden, sollen besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Topotecan hin überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ticagrelor - P-Glycoprotein-/CYP3A4-InhibitorenTicagrelor ist Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein und von CYP3A4, die beide durch die genannten Arzneistoffe gehemmt werden. Eine 600-mg-Einzeldosis Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 180-mg-Einzeldosis von Ticagrelor im Schnitt um das 2,8-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten wurde durch Ciclosporin um ca. 32 % erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Ticagrelor möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein und CYP3A4 (Chinidin, Ciclosporin, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen von Ticagrelor (Blutungen, gastrointestinale Störungen, Dyspnoe, bradykarde Herzrhythmusstörungen) verstärken. In einem Fall erhöhte Ticagrelor die Blutkonzentrationen von Ciclosporin.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-/P-Glycoprotein-Inhibitoren nicht zu vermeiden, sollen die Patienten vorsichtshalber sorgfältig auf eventuell verstärkte Wirkungen von Ticagrelor hin beobachtet werden. Gegebenenfalls sollen die Dosierungen angepasst oder geeignete Alternativarzneimittel (z. B. Clopidogrel anstelle von Ticagrelor) eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Trametinib - P-Glycoprotein-InhibitorenDie Verteilung oder die Elimination von Trametinib kann durch Arzneimittel, die P-Glycoprotein inhibieren oder beeinflussen, beeinträchtigt werden.
Verstärkte Wirkungen von Trametinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Verapamil, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol, Ranolazin) kann die Wirkungen von Trametinib verändern.
Patienten, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren nötig ist, sind besonders sorgfältig auf Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen von Trametinib zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Calciumantagonisten - HCV-Protease-InhibitorenDie Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine Hemmung von CYP3A4 und des Effluxtransporters P-Glycoprotein wird als möglicher Mechanismus angegeben. Auf Grund der leichten Hemmung von CYP3A4 durch Amlodipin und der moderaten Hemmung von CYP3A4 durch Verapamil bzw. Diltiazem könnte es zu verstärkten Simeprevir-Wirkungen kommen.
Verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten zu erwarten
Die gleichzeitige Behandlung mit HCV-Protease-Inhibitoren (Simeprevir, Boceprevir, Telaprevir) kann die Wirkungen (Blutdrucksenkung) peroral applizierter Calciumantagonisten verstärken. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sind auch verstärkte Wirkungen von Simeprevir nicht auszuschliessen. Dessen relevante Überdosierungssymptome sind allerdings noch nicht bekannt.
Ist während der Therapie mit Simeprevir, Boceprevir oder Telaprevir die perorale Applikation der genannten Calciumantagonisten erforderlich, wird eine klinische Überwachung der Patienten und ggf. eine Dosisanpassung des Calciumantagonisten empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Daclatasvir - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Daclatasvir durch CYP3A4 könnte durch die CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden.
Verstärkte Wirkungen von Daclatasvir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren (Amlodipin, Diltiazem, Erythromycin, Nifedipin, Verapamil) sind verstärkte unerwünschte Wirkungen von Daclatasvir (z. B. Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit) nicht auszuschliessen.
Daclatasvir soll mit Vorsicht mit den genannten CYP3A4-Hemmern eingesetzt werden: Auf eventuell verstärkte Wirkungen von Daclatasvir ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - IdelalisibDer Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idelalisib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Ceritinib - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkeIn-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Wird Ceritinib zusammen mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren angewendet, ist mit einem Anstieg der Ceritinib-Plasmakonzentrationen zu rechnen.
Verstärkte Wirkungen von Ceritinib nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Dronedaron, Verapamil) sind verstärkte Wirkungen des Proteinkinase-Hemmers Ceritinib nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ceritinib und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten; die Patienten sind sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Ceritinib zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Muskelrelaxantien, peripher angreifende - CalciumantagonistenDer Mechanismus ist nicht geklärt. Additive Effekte werden vermutet.
Verstärkte bzw. verlängerte Muskelrelaxation möglich
Calciumantagonisten können die muskelrelaxierende Wirkung von peripher angreifenden Muskelrelaxantien - besonders bei parenteraler Gabe - verstärken oder verlängern. In einer Studie verlängerte Nifedipin, 1 mg, die neuromuskuläre Blockade unter Atracurium bzw. Vecuronium im Schnitt von 29 auf 40 Minuten. Andere Studien wiederum zeigten keinen Effekt einiger Calciumantagonisten auf die neuromuskuläre Blockade durch Muskelrelaxantien.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Calciumantagonisten kann es nötig werden, die Dosis von peripher angreifenden Muskelrelaxantien zu verringern.
Vorsichtshalber überwachen
Cobimetinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeHemmung des oxidativen Metabolismus von Cobimetinib durch CYP3A4. Die möglichen Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Cobimetinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Cobimetinib möglicherweise verstärken.
Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Cobimetinib und den genannten CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Cobimetinib überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (OCT1) - OCT1-InhibitorenOspemifen und sein Hauptmetabolit 4-Hydroxyospemifen hemmen den Kationentransporter OCT1 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Auch Safinamid hemmt OCT1 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen im Pfortaderblut. Daher könnten die Plasmakonzentrationen von OCT1-Substraten bei gleichzeitiger Behandlung steigen.
Verstärkte Wirkungen der OCT1-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit OCT1-Inhibitoren (Ospemifen, Safinamid, Verapamil) kann möglicherweise die substanzspezifischen Wirkungen von OCT1-Substraten (Aciclovir, Ganciclovir, Metformin, Oxaliplatin) verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten OCT1-Inhibitoren und OCT1-Substraten ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Risperidon - VerapamilVerapamil hemmt CYP3A4 und P-Glycoprotein und erhöht so die Bioverfügbarkeit von Risperidon: 240 mg Verapamil täglich über 6 Tage erhöhten bei 12 gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 1 mg Risperidon im Schnitt auf das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Risperidon möglich
Verapamil kann möglicherweise die Wirkungen von Risperidon verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil soll auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Risperidon geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) - Interleukin-6-AntagonistenEntzündungsmediatoren wie Interleukin 6 vermindern die Aktivität von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 (gehemmte Genexpression). Erhalten Patienten mit chronischen Entzündungen Interleukin-6-Antagonisten, normalisiert (beschleunigt) sich die Aktivität dieser CYP-Enzyme und entsprechende Substrate werden rascher metabolisiert. Bei Substraten mit kleinem therapeutischen Index kann dadurch die Wirksamkeit beeinträchtigt werden. In einer Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren die Simvastatin-Plasmakonzentrationen eine Woche nach einer Einzeldosis von Tocilizumab im Schnitt um 57 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der Substrate möglich
Bei Patienten mit chronischen Entzündungen, die Interleukin-6-Antagonisten (Sarilumab, Siltuximab, Tocilizumab) erhalten, kann die Wirksamkeit der genannten Substrate mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigt werden.
Bei Beginn und bei Absetzen von Interleukin-6-Antagonisten bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (Atorvastatin, Ciclosporin, Lovastatin, Midazolam, Phenprocoumon, Phenytoin, Simvastatin, Theophyllin, Triazolam, Verapamil, Warfarin) erhalten, sollen deren Wirkungen oder Plasmakonzentrationen überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis der Begleitmedikation angepasst werden. Die Wirkung der Interleukin-6-Antagonisten auf die CYP450-Enzymaktivität kann nach Behandlungsende noch mehrere Wochen anhalten.
Vorsichtshalber überwachen
Erlotinib - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkeErlotinib ist ein Substrat von P-Glycoprotein, so dass starke P-Glycoprotein-Hemmer den Effluxtransport beeinträchtigen und so die Elimination von Erlotinib hemmen und seine ZNS-Toxizität erhöhen könnten.
Verstärkte Wirkungen von Erlotinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Hemmern (Chinidin, Ciclosporin, Dronedaron, Verapamil) kann die Verteilung und/oder die Elimination von Erlotinib verändern; die möglichen Auswirkungen sind nicht untersucht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Erlotinib und starken P-Glycoprotein-Hemmern soll mit Vorsicht vorgenommen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Sertralin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeMässige CYP3A4-Inhibitoren hemmen den Abbau von Sertralin, wodurch erhöhte Plasmakonzentrationen von Sertralin und vermehrte unerwünschte Wirkungen möglich sind. Nach Herstellerangaben verursachte Cimetidin eine erhebliche Abnahme der Eliminationsrate von Sertralin.
Verstärkte Wirkungen von Sertralin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) sind verstärkte Wirkungen von Sertralin (Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl) nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Darunavir, Dronedaron, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) soll auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Sertralin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bictegravir - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkeBictegravir ist ein Substrat von P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Anwendung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann möglicherweise die Bioverfügbarkeit von Bictegravir erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Bictegravir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Azithromycin, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Dronedaron, Erythromycin, Glecaprevir, Pibrentasvir, Telithromycin, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeit von Bictegravir ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bictegravir (z. B. Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit) sind zu erwarten.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Bictegravir und P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und auf unerwünschte Wirkungen (u. a. Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall) zu achten. Bei Anwendung von Bictegravir und Ciclosporin wird eine sorgfältige Überwachung, insbesondere der Nierenfunktion, empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Brigatinib, Encorafenib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind. Moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhten im Simulationsmodell die AUC von Brigatinib um ca. 40 %.
Verstärkte Wirkungen von Brigatinib bzw. Encorafenib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Brigatinib bzw. Encorafenib möglicherweise verstärken.
Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Brigatinib bzw. Encorafenib und den mässigen CYP3A4-Hemmern sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Hemmer überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Trabectedin - P-Glycoprotein-InhibitorenDas Efflux-Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Trabectedin in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein. Ausserdem kann durch die Hemmung des Transports in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke die Konzentration von Trabectedin im ZNS erhöht und damit dessen ZNS-Toxizität verstärkt werden.
Verstärkte Wirkungen von Trabectedin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein wie Ciclosporin oder Verapamil kann die Verteilung oder die Elimination von Trabectedin verändert sein oder die Toxizität zunehmen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren und Trabectedin ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen engmaschig auf die Verträglichkeit von Trabectedin überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Rifamycin, Rifaximin - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkeBei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin (600 mg) mit einmalig Rifaximin (550 mg) durchschnittlich zu einem 83-fachen bzw. 124-fachen Anstieg der Cmax- und AUC-Werte von Rifaximin. In-vitro-Daten zufolge ist Rifamycin auch ein Substrat des P-Glycoproteins. Allerdings werden Rifamycin und Rifaximin nur in sehr geringem Ausmass absorbiert.
Verstärkte Wirkungen von Rifamycin bzw. Rifaximin nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen der Antibiotika Rifamycin bzw. Rifaximin nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifamycin bzw. Rifaximin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeUpadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Abemaciclib, Ixabepilon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige, schwacheAbemaciclib und Ixabepilon sind Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg deren Plasmakonzentrationen führen.
Verstärkte Wirkungen von Abemaciclib und Ixabepilon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Abemaciclib und Ixabepilon nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung von moderaten oder schwachen CYP3A4 Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring möglicher Nebenwirkungen erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Dutasterid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Dutasterid wird zum Teil durch CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert, so dass die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren die Dutasterid-Plasmakonzentrationen steigen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dutasterid bei Patienten im Durchschnitt um das 1,6- bis 1,8-Fache. Eine stärkere Hemmung der 5-Alpha-Reduktase durch höhere Dutasterid-Plasmakonzentrationen ist allerdings unwahrscheinlich.
Verlängerte Halbwertszeit von Dutasterid
Wenn über längere Zeit gleichzeitig CYP3A4-Hemmer gegeben werden, kann die Halbwertszeit des 5-Alpha-Reduktase-Hemmers Dutasterid verlängert sein. Es kann in diesem Fall mehr als 6 Monate dauern, bis ein Gleichgewicht erreicht ist. Eine verstärkte Hemmung der 5-Alpha-Reduktase ist bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Dutasterid aber nicht zu erwarten.
Wenn bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer vermehrt unerwünschte Wirkungen von Dutasterid festgestellt werden, kann eine Verlängerung der Dosierungsintervalle erwogen werden. Ausserdem ist zu berücksichtigen, dass die lange Halbwertszeit von Dutasterid weiter verlängert wird und es mehr als 6 Monate dauern kann, bis ein neuer Steady State erreicht ist.
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