Lebend-Impfstoffe - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunantwort beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunantwort durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunantwort kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffe (Typhus) oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Natalizumab, Ocrelizumab - Immunsuppressiva und Immunmodulatoren
Additive immunsuppressive Effekte. Das Risiko, unter der Therapie mit Natalizumab eine PML zu erleiden, lag in einer schwedischen Untersuchung von etwa 100 000 Patienten in der Grössenordnung von 1 bis 5 Promille und stieg mit der Dauer der Behandlung. Bei Vorbehandlung mit Immunsuppressiva wie Azathioprin, Mitoxantron oder Methotrexat war das Risiko zwei- bis dreimal höher.
Schwere, anhaltende Immunsuppression möglich
Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren (Interferon) erhalten, kann eine starke, anhaltende Immunsuppression auftreten, die mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, auch für opportunistische, teils lebensbedrohliche Infektionen verbunden ist. Eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine Virusinfektion des ZNS, kann sich entwickeln. Eine PML führt in der Regel zu schwerer Behinderung oder zum Tod.
Bei gleichzeitiger Langzeit-Therapie mit hochdosierten systemischen Glukokortikoiden ist das Risiko für schwere Infektionen erhöht.
Bei Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren behandelt wurden, soll vor der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab sicher gestellt sein, dass sie nicht mehr immungeschwächt sind. Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva ist kontraindiziert. Nach dem Absetzen von Natalizumab bleiben immunsuppressive Wirkungen noch etwa 12 Wochen bestehen.
Eine akute Kurzzeit-Therapie mit systemischen Glukokortikoiden während der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab ist möglich. Als Vorbehandlung gegen infusionsbedingte Reaktionen von Ocrelizumab wird Methylprednisolon empfohlen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dabigatran - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Dabigatran ist Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein. Das P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird das P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Eine Einzeldosis von Dronedaron erhöhte die Dabigatran-Exposition um das 2,1-fache (+114%) und mehrere Dosen um das 2,4-fache (+136%).
Verstärkte Wirkungen von Dabigatran - Blutungsgefahr
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren werden verstärkte Wirkungen von Dabigatran befürchtet, vor allem eine erhöhte Inzidenz von Blutungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Cladribin - Immunsuppressiva und Immunmodulatoren
Additive immunsuppressive Effekte.
Schwere, anhaltende Immunsuppression möglich
Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung mit Cladribin Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren (Interferon) erhalten, kann eine schwerwiegende hämatologische Toxizität bzw. eine starke, anhaltende Immunsuppression auftreten, die mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, auch für opportunistische, teils lebensbedrohliche Infektionen verbunden ist.
Bei gleichzeitiger Langzeit-Therapie mit hochdosierten systemischen Glukokortikoiden ist das Risiko für schwere Infektionen erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva ist kontraindiziert. Bei Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren behandelt wurden, soll vor der Behandlung mit Cladribin sicher gestellt sein, dass sie nicht mehr immungeschwächt sind.
Eine akute Kurzzeit-Therapie mit systemischen Glukokortikoiden während der Behandlung mit Cladribin ist möglich.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Varizellen-Lebend-Impfstoff - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunantowort beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunantwort durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunantwort kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot-Impfstoffe oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.Seronegative Leukämie-Patienten sollen nur in der vollständigen hämatologischen Remission und nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie geimpft werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
BCG bei Blasenkarzinom - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunreaktion beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunreaktion durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunreaktion kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten.Die BCG-Therapie des Blasenkarzinoms darf nicht während einer Immunsuppression vorgenommen werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Immunsuppressiva - Johanniskraut
Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren das Transportprotein P-Glycoprotein sowie CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva katalysiert. Johanniskraut-Extrakt, 600 mg über 14 Tage, verringerte die AUC von Ciclosporin im Schnitt auf 46 %; die AUC von Tacrolimus wurde durch Johanniskraut-Extrakt in der gleichen Dosierung im Schnitt auf 42 % gesenkt.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva
Die therapeutischen Wirkungen der Immunsuppressiva Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus inklusive Temsirolimus können durch Johanniskraut-Extrakte innerhalb weniger Tage abgeschwächt werden. Akute Transplantat-Abstossungsreaktionen können auftreten.
Während einer Behandlung mit den betroffenen Immunsuppressiva sollen keine Johanniskraut-Präparate, auch keine Johanniskraut-haltigen Tees oder Teemischungen eingenommen werden, um den Therapieerfolg nicht zu gefährden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Mifamurtid - Calcineurin-Inhibitoren
Theoretisch können die Calcineurin-Inhibitoren die Funktion der Milzmakrophagen und mononukleären Phagozyten stören und so die Wirksamkeit von Mifamurtid beeinträchtigen.
Verminderte Wirksamkeit von Mifamurtid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus) kann die Wirksamkeit von Mifamurtid beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Mifamurtid und Calcineurin-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ciclosporin - Tacrolimus
Vermutlich handelt es sich um additive Nephrotoxizität. Ausserdem gibt es vereinzelt Hinweise auf eine Hemmung der Elimination von Ciclosporin durch Tacrolimus.
Verstärkte Nephrotoxizität
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Tacrolimus ist eine schwere Nierendysfunktion mit Hyperkaliämie und erhöhtem Serum-Kreatinin nicht auszuschliessen. Nephrotoxisch relevante Vollblutkonzentrationen beider Immunsuppressiva können unbeabsichtigt bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus vorkommen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Tacrolimus soll vermieden werden. Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten. Zunächst sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen und die klinischen Situation des Patienten geprüft werden. Solange hohe Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen vorliegen, darf Tacrolimus nicht gegeben werden. Tacrolimus soll erst 12 bis 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin gegeben werden. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen auch nach der Umstellung auf Tacrolimus zu überwachen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Brivudin - Immunsuppressiva
Die Wirksamkeit von Brivudin in der Dosierung von 125 mg einmal täglich über sieben Tage wurde nur bei immunkompetenten Patienten untersucht. Für die Wirksamkeit bei immunsupprimierten Patienten gibt es keine klinischen Belege.
Möglicherweise verminderte virustatische Wirksamkeit von Brivudin
Bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie ist die virustatische Wirksamkeit von Brivudin gegen Herpes zoster unsicher. Ausserdem sind Patienten mit Immunschwäche durch eine Infektion mit Herpes zoster besonders gefährdet.
Eine Infektion mit Herpes zoster bei immungeschwächten Patienten soll nicht mit Brivudin behandelt werden. Da diese Patienten durch eine Herpes-zoster-Infektion besonders gefährdet sind, sollen sie umgehend ein Virustatikum erhalten, dessen Wirksamkeit auch bei immungeschwächten Patienten belegt ist, z. B. Aciclovir.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunreaktion beim Kontakt mit Krankheitserregern. Saccharomyces-Infektionen werden dadurch begünstigt. Saccharomyces ist ein lebender Mikroorganismus, der bei abwehrgeschwächten Patienten durch Migration aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf oder durch äussere Verunreinigung von Zentralvenenkathetern generalisierte Hefeinfektionen hervorrufen kann.
In Einzelfällen: Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen
Patienten, die während einer immunsuppressiven Behandlung Hefepräparate (Saccharomyces cerevisiae bzw. boulardii) erhielten, erkrankten in Einzelfällen an Fungämien und Hefeinfektionen innerer Organe. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, viele monoklonale Antikörper, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Patienten mit geschwächter Immunabwehr infolge immunsuppressiver Behandlung dürfen keine Arzneimittel mit Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae (boulardii) erhalten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Ceritinib
Laut Herstellerangaben ist Ceritinib ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Ceritinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Die gleichzeitige Gabe mit Ceritinib, 750 mg täglich, erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich um das 5,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ceritinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ceritinib und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Immunsuppressiva - Lumacaftor/Ivacaftor
Lumacaftor induziert mit CYP3A4 ein Isoenzym, das grossen Anteil am oxidativen Metabolismus der genannten Immunsuppressiva hat. Die Interaktion wurde nicht untersucht.
Verminderte immunsuppressive Wirksamkeit
Die gleichzeitige Behandlung mit Lumacaftor kann die immunsuppressive Wirksamkeit von Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannnten Immunsuppressiva und Lumacaftor/Ivacaftor wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Pitolisant
Pitolisant kann CYP3A4 in vitro induzieren und es ist nicht auszuschliessen, dass es die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten in vivo senken kann. Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Allergenextrakte - Immunsuppressiva
Die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie setzt vermutlich ein funktionierendes Immunsystem voraus. Untersuchungen zum Einfluss einer immunsuppressiven Therapie auf die Effektivität einer Hyposensibilisierung liegen aber nicht vor.
Verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich
Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie durch die Behandlung mit Immunsuppressiva beeinträchtigt wird.
Solange eine Immunsuppression durch immunsuppressiv wirkende Arzneimittel anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clofarabin - Nephrotoxische Stoffe
Clofarabin wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden und wahrscheinlich tubulär sezerniert; daher wird erwartet, dass nephrotoxische Arzneimittel die Bioverfügbarkeit erhöhen. Ausserdem ist eine additive Nephrotoxizität möglich.
Verstärkte Toxizität von Clofarabin
Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln oder Arzneimitteln, die tubulär sezerniert werden, wie nicht-steroidale Antiphlogistika, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Platin-Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, (Val)Aciclovir und (Val)Ganciclovir, kann besonders während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung die Nephrotoxizität verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneistoffen oder Arzneistoffen, die tubulär sezerniert werden, soll besonders während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung vermieden werden. Vorzugsweise sind Arzneimittel anzuwenden, die nicht für ihre Nephrotoxizität bekannt sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Immunsuppressiva - Azol-Antimykotika
Die Azol-Antimykotika hemmen mit CYP3A4 das Isoenzym, das am oxidativen Metabolismus von Ciclosporin bzw. Tacrolimus massgeblich beteiligt ist. Posaconazol erhöhte die AUC von Tacrolimus durchschnittlich auf das 4,6-Fache, bei grossen interindividuellen Unterschieden. Isavuconazol erhöhte die Ciclosporin-AUC nur geringfügig (plus 29 %), die Tacrolimus-AUC aber im Schnitt um 125 %.
Bei bukkaler Anwendung von Miconazol muss ebenfalls mit einer Interaktion gerechnet werden, weil dabei auch eine relevante Enzymhemmung auftreten kann.
Verstärkte Toxizität der Immunsuppressiva - Einschränkung der Nierenfunktion
Azol-Antimykotika (Isavuconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) können die Wirkungen von Ciclosporin und Tacrolimus innerhalb einiger Tage verstärken. Die jeweiligen unerwünschten Wirkungen der Immunsuppressiva können vermehrt und verstärkt auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität sowie zu Blutdruckanstieg, Hyperglykämie und Erbrechen kommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (inklusive Ketoconazol beim Cushing-Syndrom und bukkaler Anwendung von Miconazol) unerlässlich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva und ggf. die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Immunsuppressiva ist nach Bedarf zu reduzieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Posaconazol wird eine Verminderung der Ciclosporin-Dosis auf etwa drei Viertel und der Tacrolimus-Dosis auf etwa ein Drittel empfohlen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol wird eine Verminderung der Ciclosporin-Dosis auf etwa die Hälfte und der Tacrolimus-Dosis auf etwa ein Drittel empfohlen.
Bei Haut- und Nagelmykosen kommt als alternatives Antimykotikum Terbinafin in Frage.
Beim Absetzen der Azol-Antimykotika müssen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin bzw. Tacrolimus wieder sorgfältig überwacht und die Dosierungen ggf. wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Rifampicin
Rifampicin induziert im Verlauf von etwa einer Woche CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der Immunsuppressiva katalysiert. Die interindividuellen Unterschiede sind gross; die Bioverfügbarkeiten können aber auf weniger als 20 % abnehmen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin und Temsirolimus verringerte die Bioverfügbarkeit von Sirolimus, dem aktiven Hauptmetaboliten von Temsirolimus, um ca. 56 %.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva
Die Wirkungen der Immunsuppressiva können durch Rifampicin innerhalb weniger Tage abgeschwächt werden. Akute Transplantat-Abstossungsreaktionen können auftreten. Die Wirkungsabschwächung kann bis zu 3 Wochen nach Absetzen des Rifampicins anhalten.
Wenn möglich, sollen alternative Tuberkulostatika oder Antibiotika bzw. Immunsuppressiva (Azathioprin/Prednisolon) erwogen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin unvermeidbar, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf Abstossungsreaktionen bzw. verminderte Wirksamkeit beobachtet und die Immunsuppressiva-Dosierung nach Bedarf erhöht werden. Für Ciclosporin wird empfohlen, die Dosierung anhand von engmaschigen Kontrollen der Ciclosporin-Vollblutkonzentration eventuell auf das 3- bis 5-Fache zu erhöhen. Eine erhöhte Immunsuppressiva-Dosis muss nach Absetzen von Rifampicin allmählich wieder gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Phenytoin
Phenytoin induziert die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme, die den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva katalysieren (CYP3A4). Verminderte, subtherapeutische Plasma- bzw. Vollblutkonzentrationen wurden gemessen.
Anscheinend kann Tacrolimus die Plasmakonzentrationen von Phenytoin erhöhen. In einem Einzelfall stiegen nach dem Wechsel von Ciclosporin auf Tacrolimus die Phenytoin-Plasmakonzentrationen auf toxische Werte (von 18,4 auf 36,9 myg/ml).
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva - Gefahr der Transplantatabstossung
Die Wirkungen der Immunsuppressiva können durch Phenytoin im Verlauf einiger Tage abgeschwächt werden: Transplantatabstossungen können auftreten.
In einem Einzelfall kam es nach dem Wechsel von Ciclosporin auf Tacrolimus zu einem Ohnmachtsanfall und erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin erforderlich, sollen die Vollblut-Talkonzentrationen der Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Temsirolimus) engmaschig überwacht und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Beim Absetzen von Phenytoin muss die Dosierung des Immunsuppressivums wieder reduziert werden. Alternative Antiepileptika, zum Beispiel Diazepam oder Clonazepam und evtl. Valproinsäure können erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calcineurin-Inhibitoren - Amphotericin B (parenteral)
Die nephrotoxischen Eigenschaften der Arzneistoffe können sich additiv oder synergistisch verstärken. In einer Studie bei Patienten nach Knochenmarktransplantation wurden Verdopplungen des Serumkreatinins gefunden: bei 3 von 16 (19 %), die Methotrexat und Amphotericin B erhielten, dagegen bei 5 von 10 (50 %), die Amphotericin B und Ciclosporin erhielten. In einer retrospektiven Untersuchung an 178 Patienten, die mindestens 3 Tage lang Amphotericin B intravenös erhalten hatten, erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin das Risiko von schweren, aber reversiblen Nierenfunktionsstörungen auf ca. das 18-Fache.
Erhöhte Nephrotoxizität
Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Amphotericin B und Ciclosporin oder Tacrolimus erhöht das Risiko von Nierenfunktionsstörungen.
Wenn gleichzeitig oder kurz nacheinander mit Ciclosporin oder Tacrolimus und Amphotericin B behandelt wird, ist die Nierenfunktion besonders sorgsam zu überwachen. Wenn eine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion auftritt, soll die Dosierung der Arzneimittel verringert oder eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Beim Wechsel auf alternative Antimykotika ist zu bedenken, dass Ciclosporin und Tacrolimus auch mit Azol-Antimykotika in Wechselwirkung treten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Aminoglykosid-Antibiotika
Die nephrotoxischen und ototoxischen Effekte der beiden Stoffe können sich (über)additiv oder synergistisch verstärken. In einer Studie bei Patienten nach Nierentransplantation erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Gentamicin die Inzidenz von Tubulusnekrosen auf 67 % im Vergleich zu Ciclosporin alleine bzw. Ciclosporin mit anderen Antibiotika (5-10 %).
Erhöhte Nephro-/Ototoxizität
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Aminoglykosid-Antibiotika und Ciclosporin oder Tacrolimus ist verstärkt oder vermehrt mit nephrotoxischen und ototoxischen Effekten zu rechnen.
Wenn es erforderlich ist, gleichzeitig oder kurz nacheinander mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und Aminoglykosid-Antibiotika zu behandeln, sollen die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin) und die Hörfunktion der Patienten besonders sorgfältig überwacht werden. Dies gilt auch für die lokale Anwendung von Aminoglykosid-Antibiotika, da auch hier nephrotoxische Effekte nicht auszuschliessen sind.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Barbiturate
Barbiturate induzieren CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva katalysiert. Verminderte, subtherapeutische Plasma- bzw. Vollblutkonzentrationen wurden gemessen.
Bei einem Kind waren nach Knochenmarktransplantation bei Gabe von täglich 12,5 mg/kg Ciclosporin und 100 mg Phenobarbital keine Ciclosporin-Plasmakonzentrationen messbar.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva
Die gleichzeitige Behandlung mit Barbituraten kann die Wirksamkeit der Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Temsirolimus) beeinträchtigen: Verminderte immunsuppressive und zytostatische Wirksamkeit sowie Transplantat-Abstossungsreaktionen sind möglich.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Barbituraten erforderlich, sollen die Vollblut-Talkonzentrationen der Immunsuppressiva engmaschig überwacht und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Beim Absetzen der Barbiturate muss die Dosierung des Immunsuppressivums wieder reduziert werden. Alternative Antiepileptika, zum Beispiel Diazepam oder Clonazepam und evtl. Valproinsäure können erwogen werden.
Während der Therapie mit Temsirolimus soll die Behandlung mit CYP3A4-Induktoren über mehr als 5-7 Tage vermieden werden; bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom soll die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wegen der höheren Temsirolimus-Dosis vollständig vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calcineurin-Inhibitoren - Antiphlogistika, nicht steroidale
Sowohl die Immunsuppressiva als auch die nicht-steroidalen Antiphlogistika alleine können Nierenfunktionsstörungen auslösen. Es wird vermutet, dass beide Stoffe den renalen Blutfluss vermindern, so dass sich ihre Effekte auf die Nierendurchblutung und damit auf die glomeruläre Filtrationsrate addieren. Bei 11 Rheumapatienten, die Ciclosporin und Sulindac oder Naproxen erhielten, sank die glomeruläre Filtrationsrate auf ca. 71 % des Ausgangswertes, während unter Monotherapie mit Ciclosporin oder einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum 90 bzw. 84 % des Ausgangswertes gemessen wurden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann ausserdem die Bioverfügbarkeit von Diclofenac erhöhen, vermutlich durch Verringerung des hohen First-pass-Effektes.
Erhöhte Gefahr von Nierenschäden
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und nicht-steroidalen Antiphlogistika kann bei einem Teil der Patienten nach wenigen Tagen eine Nierenfunktionseinschränkung auftreten. In Einzelfällen wurde unter Ciclosporin bzw. Tacrolimus und einem Antiphlogistikum akutes Nierenversagen beschrieben.
Während der Behandlung mit Ciclosporin oder Tacrolimus sollen ohnehin u. a. die Nierenfunktion und die Kaliumwerte sorgfältig überwacht werden. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung mit nicht-steroidalen Antiphlogistika sowie bei Dosiserhöhung. Bei signifikanter Einschränkung der Nierenfunktion soll die Dosierung der Arzneimittel vermindert oder alternative Arzneimittel erwogen werden. Diclofenac soll im unteren therapeutischen Bereich dosiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Glykopeptid-Antibiotika
Die nephrotoxischen Effekte der beiden Stoffe können sich additiv oder synergistisch verstärken.
Bei 50 Patienten nach Knochenmarktransplantation unter Ciclosporin erhöhte Vancomycin, 15 mg/kg i.v. alle 12 h, bei 10 Patienten das Serum-Kreatinin, Teicoplanin, 6 mg/kg i.v. täglich, nur bei 2 Patienten. Alle Patienten erhielten ausserdem Tobramycin und Piperacillin.
Verstärkte Nephrotoxizität möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vancomycin bzw. Teicoplanin und Ciclosporin bzw. Tacrolimus ist verstärkt mit nephrotoxischen Effekten zu rechnen.
Wenn gleichzeitig oder kurz nacheinander mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und Glykopeptid-Antibiotika behandelt wird, soll die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden.
Auch bei peroraler Applikation von Vancomycin können unter ungünstigen Umständen (entzündliche Darminfektionen, eingeschränkte Nierenfunktion) ausnahmsweise klinisch bedeutsame Plasmakonzentrationen und systemische unerwünschte Wirkungen auftreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Carboxamid-Derivate
Carbamazepin ist ein bekannter Induktor mehrerer Cytochrom-P-450-abhängiger Enzyme. Wahrscheinlich beschleunigt Carbamazepin auf diese Weise den Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva, deren oxidativer Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird. Auch Eslicarbazepin und Oxcarbazepin induzieren CYP3A4. In Fallberichten wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin subtherapeutische Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin gemessen. In einer Studie an Kindern waren Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen bei gleichzeitiger Carbamazepin-Behandlung um bis zu 50 % vermindert.
Verminderte immunsuppressive Wirkung
Die Wirkung der Immunsuppressiva kann durch Carbamazepin abgeschwächt werden, wodurch Transplantat-Abstossungsreaktionen auftreten können. Bei Oxcarbazepin scheint das Risiko geringer zu sein. Auch Eslicarbazepin kann die Wechselwirkung möglicherweise auslösen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem der Carboxamid-Derivate Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin muss mit einer verminderten Wirksamkeit der Immunsuppressiva gerechnet werden. Eventuell muss die Dosierung anhand von engmaschigen Kontrollen der Vollblut-Talkonzentrationen angepasst werden. Alternative Antiepileptika (z. B. Valproinsäure) können erwogen werden. Oxcarbazepin interagiert offenbar in geringerem Ausmass.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Makrolid-Antibiotika
Erythromycin und Clarithromycin sowie das mit den Makroliden verwandte Ketolid-Antibiotikum Telithromycin hemmen CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der genannten Immunsuppressiva katalysiert. Die Interaktion ist durch etliche Fallberichte beschrieben. Roxithromycin, Azithromycin und Spiramycin hemmen CYP3A4 nur in geringem Ausmass.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin muss innerhalb weniger Tage mit erhöhten Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus gerechnet werden. Bei Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien kommen. Für Sirolimus und Everolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome beschrieben.
Die gleichzeitige Anwendung der genannten Immunsuppressiva mit den betroffenen Makrolid-Antibiotika soll möglichst vermieden werden; alternative Antibiotika sollen bevorzugt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva überwacht und auf Überdosierungssymptome geachtet werden. Die Dosierungen sollen nach Bedarf gesenkt und nach dem Absetzen wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Amiodaron, Dronedaron
Amiodaron vermindert die Clearance von Ciclosporin um etwa 50 %, wahrscheinlich durch Hemmung des oxidativen Metabolismus durch CYP3A4 bzw. P-Glycoprotein. Auch die Veränderung der Aktivität von Transportproteinen kann beteiligt sein. Everolimus, Tacrolimus und Sirolimus werden ebenfalls durch CYP3A4 verstoffwechselt; Dronedaron ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.
Erhöhte Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva
Durch gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron können die Wirkungen von Ciclosporin innerhalb einiger Tage verstärkt werden. Erhöhte Nephrotoxizität wurde beobachtet. Verstärkte Hepatotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten. Die Interaktion ist auch für Dronedaron sowie für Everolimus, Tacrolimus und Sirolimus nicht auszuschliessen. In Fallberichten wurde ebenfalls beschrieben, dass eine gegenseitige Wirkungsverstärkung von Amiodaron bzw. Dronedaron mit den genannten Immunsuppressiva zu QT-Zeit-Verlängerungen oder Lungenerkrankungen führen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron sollen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.
Nach dem Absetzen von Amiodaron dürfen die Dosen der Immunsuppressiva nach Bedarf nur allmählich wieder erhöht werden, denn Amiodaron - anders als Dronedaron - hat eine sehr lange Halbwertszeit von 25-100 Tagen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tacrolimus - Calciumantagonisten
Die genannten Calciumantagonisten können CYP3A4 und CYP3A5 hemmen, die den oxidativen Metabolismus von Tacrolimus katalysieren. Erhöhte Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus wurden gemessen.
Verstärkte Wirkung von Tacrolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den Calciumantagonisten Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil kann innerhalb weniger Tage die Wirkungen von Tacrolimus verstärken. Dadurch kann es zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg, Hyperglykämie, Elektrolytstörungen und Erbrechen kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten sollen die Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus überwacht und die Dosierung nach Bedarf vermindert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - HIV-Protease-Inhibitoren
Die HIV-Protease-Hemmer hemmen den oxidativen Metabolismus der Immunsuppressiva durch CYP3A4 und/oder das Transportprotein P-Glycoprotein. Stark erhöhte Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Indinavir gemessen. Das CYP3A4-hemmende Potential ist bei den einzelnen HIV-Protease-Hemmern in therapeutischen Dosierungen unterschiedlich ausgeprägt. In einem Fall wird eine Verdreifachung der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin nach Beginn einer Behandlung mit Saquinavir berichtet. In diesem Fall vervierfachte sich auch die Bioverfügbarkeit von Saquinavir.
Erhöhte Toxizität der Immunsuppressiva
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten HIV-Protease-Hemmern können nach wenigen Tagen erhöhte Vollblutkonzentrationen von Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Ciclosporin, Everolimus und Sirolimus auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro- (eingeschränkte Nierenfunktion), Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen. Für Sirolimus und Everolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten HIV-Protease-Hemmern sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva sowie die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden. Die Dosierung der Immunsuppressiva muss nach Bedarf reduziert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir waren auf ein Zehntel verminderte Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch bei einem Wechsel des HIV-Protease-Hemmers kann eine veränderte Dosierung des Immunsuppressivums nötig werden.
Ausserdem soll mit eventuell erhöhten Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Hemmer gerechnet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tacrolimus - Caspofungin
Der Mechanismus dieser pharmakokinetischen Interaktion ist derzeit nicht bekannt. Caspofungin verringerte die minimale Plasmakonzentration von Tacrolimus bei gesunden erwachsenen Probanden um 26 %.
Verminderte immunsuppressive Wirksamkeit von Tacrolimus möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Caspofungin wurden verminderte Vollblut-Talkonzentrationen von Tacrolimus festgestellt. Seine immunsuppressive Wirksamkeit könnte dadurch beeinträchtigt werden.
Wird bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, eine Therapie mit Caspofungin begonnen oder beendet, sind die Vollblutkonzentration von Tacrolimus sorgfältig zu kontrollieren und die Dosen entsprechend anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calcineurin-Inhibitoren - Stoffe, die hyperkaliämisch wirken können
Additiver Effekt: Hyperkaliämien kommen bei alleiniger Behandlung mit Ciclosporin, Tacrolimus, ACE-Hemmern und Angiotensin-Antagonisten gelegentlich, das heisst bei bis zu 1% der Patienten vor. Heparinoide hemmen die adrenale Sekretion von Aldosteron und können so ebenfalls, allerdings selten (0,01-0,1 %), eine Hyperkaliämie hervorrufen.
Erhöhtes Risiko einer Hyperkaliämie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren hyperkaliämisch wirkenden Stoffen wie Ciclosporin bzw. Tacrolimus und ACE-Hemmern, Angiotensin-Antagonisten, Heparinoiden oder kaliumsparenden Diuretika steigt das Risiko einer Hyperkaliämie. Deren Symptome sind Parästhesien, Muskelschwäche, Bradykardie und EKG-Veränderungen.
In einigen Einzelfällen wurde ein akutes Nierenversagen auf die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und einem ACE-Hemmer zurückgeführt.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und den genannten hyperkaliämisch wirkenden Arzneistoffen nötig, so ist das Serum-Kalium besonders sorgfältig zu überwachen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Stiripentol
Stiripentol hemmt CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Da die genannten Immunsuppressiva durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert werden, ist davon auszugehen, dass Stiripentol deren Plasma- bzw. Vollblutkonzentrationen erhöhen kann.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Stiripentol sind verstärkte unerwünschte Wirkungen der Immunsuppressiva Tacrolimus, Ciclosporin und Sirolimus nicht auszuschliessen (bei Ciclosporin und Tacrolimus verstärkte Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämie; für Sirolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt).
Die gleichzeitige Behandlung mit Stiripentol und den genannten Immunsuppressiva soll vorsichtshalber vermieden werden. Ist sie zwingend erforderlich, sollen vorsichtshalber die Vollblutkonzentrationen der genannten Immunsuppressiva besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosentan - Immunsuppressiva
Die Bioverfügbarkeit von Bosentan wird durch Ciclosporin um ein Mehrfaches erhöht. Bosentan wiederum kann die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin vermindern. Eine analoge Wechselwirkung wird auch bei Tacrolimus und Sirolimus für möglich gehalten, obwohl diese Interaktion beim Menschen nicht untersucht wurde.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tacrolimus oder Sirolimus sind verstärkte Wirkungen von Bosentan nicht auszuschliessen; ausserdem könnten die Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus bzw. Sirolimus abfallen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und Tacrolimus bzw. Sirolimus wird nicht empfohlen. Bei Patienten, die sie dennoch erhalten, ist sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Bosentan zu achten; die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva sollen zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Behandlung sowie bei Dosisänderungen engmaschig kontrolliert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Reverse-Transkriptase-Hemmer
Efavirenz und Nevirapin sind CYP3A4-Induktoren, die den oxidativen Metabolismus der entsprechend verstoffwechselten Immunsuppressiva beschleunigen können. In mehreren Studien wurde allerdings nur eine geringe Verminderung der Bioverfügbarkeit gemessen.
Verminderte immunsuppressive Wirkung möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz bzw. Nevirapin kann die immunsuppressiven Wirkungen von Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus bzw. Tacrolimus möglicherweise beeinträchtigen.
Eine Überwachung der Immunsuppressiva-Vollblutkonzentrationen für ca. 2 Wochen (bis zur Stabilisierung) bei Beginn oder Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Efavirenz bzw. Nevirapin ist ratsam. Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können erforderlich werden. Je nach Indikation und Immunsuppressivum liegen verschiedene Empfehlungen für eine Dosisanpassung vor; die Fachinformationen sind zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - HCV-Protease-Inhibitoren
Boceprevir und Telaprevir hemmen mit CYP3A4 das Isoenzym, das den oxidativen Metabolismus der genannten Immunsuppressiva vermittelt. Die Bioverfügbarkeiten von Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus wurden durch gleichzeitige Behandlung mit Boceprevir bzw. Telaprevir auf ein Vielfaches erhöht. Die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus wird am stärksten erhöht.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Boceprevir und Telaprevir können die unerwünschten Wirkungen von Ciclosporin, Sirolimus bzw. Tacrolimus verstärken. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen. Für Sirolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Boceprevir bzw. Telaprevir müssen die Dosierungen der Immunsuppressiva deutlich reduziert und die Dosierungsintervalle verlängert werden. Ausserdem sind eine engmaschige Überwachung der Vollblut- bzw. Plasmakonzentrationen des Immunsuppressivums, der Nierenfunktion sowie der unerwünschten Wirkungen erforderlich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Vemurafenib
Der oxidative Metabolismus der betroffenen Substrate wird durch CYP3A4 katalysiert. Daher sind bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Vemurafenib verringerte Plasmakonzentrationen zu erwarten. Vemurafenib verringerte die AUC von Midazolam, einem CYP3A4 Substrat, durchschnittlich um 39 %.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Arzneistoffe
Durch gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Vemurafenib kann die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten beeinträchtigt werden.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib erforderlich, soll sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit des CYP3A4-Substrats geachtet werden. Dosisanpassungen können erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Proteinkinase-Inhibitoren
Die Proteinkinase-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus durch CYP3A4.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Inhibitoren kann die substanzspezifischen unerwünschten Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken. Dazu gehören beispielsweise QT-Zeit-Verlängerungen (Pimozid, Terfenadin), Atemdepression (Fentanyl-Derivate) und Nierenfunktionsstörungen (Immunsuppressiva).
Die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Inhibitoren und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite soll möglichst vermieden werden. Falls die gleichzeitige Behandlung unumgänglich ist, müssen die Patienten sorgfältig klinisch überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Afatinib - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Der Efflux-Transporter P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Afatinib in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein.
Verstärkte Wirkungen von Afatinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Amiodaron, Chinidin, Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Tacrolimus, Verapamil) können verstärkte Wirkungen von Afatinib auftreten. Bei Überdosierung von Afatinib sind hauptsächlich gastrointestinale Störungen bzw. Hautreaktionen zu erwarten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor erforderlich, soll dieser zeitlich möglichst weit getrennt von Afatinib eingenommen werden. Je nach Einnahmemodus des P-Glycoprotein-Inhibitors werden Abstände von 6 bzw. 12 Stunden empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lomitapid - Enzyminhibitoren, schwache (CYP3A4)
Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. Schwache CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid vermutlich etwa um das Vierfache.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Mehrfaches erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem schwachen CYP3A4-Inhibitor ist ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen der Applikation des CYP3A4-Inhibitors und der Einnahme von Lomitapid einzuhalten. Des Weiteren kann die Lomitapid-Dosierung gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Cobicistat
Cobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Anti-HIV-Kombinationen eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind aber vermutlich ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Daten zu diesen theoretisch möglichen Interaktionen liegen nicht vor.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen vieler CYP3A4-Substrate (Amlodipin, Atorvastatin, Ciclosporin, Clarithromycin, Clonazepam, Diltiazem, Felodipin, Lidocain, Nicardipin, Nifedipin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Verapamil) verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat soll mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung vorgenommen werden. Ggf. sind die Dosierungen anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Irinotecan - Calcineurin-Inhibitoren
Ciclosporin und Tacrolimus könnten auf verschiedenen Wegen die Pharmakokinetik von Irinotecan verändern: Hemmung der biliären Exkretion (u. a. durch P-Glycoprotein), Hemmung des oxidativen Metabolismus von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, sowie Hemmung der Glucuronidierung von SN-38. Die Bioverfügbarkeit von Irinotecan bzw. SN-38 kann mit grossen interindividuellen Unterschieden auf ein Mehrfaches erhöht werden.
Ciclosporin wurde in einigen Studien bewusst mit Irinotecan kombiniert, um die biliäre Exkretion von SN-38-Glucuronid zu hemmen, das - nach Abspaltung der Glucuronsäure durch bakterielle Glucuronidasen - für die schweren Durchfälle unter Irinotecan verantwortlich gemacht wird.
Verstärkte Wirkungen von Irinotecan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Irinotecan und Ciclosporin bzw. Tacrolimus ist eine exzessive Immunsuppression möglich. Es besteht die Gefahr für lymphoproliferative Krankheiten (Lymphome und andere Malignome, besonders Malignome der Haut).
Patienten, die gleichzeitig mit Irinotecan und Ciclosporin bzw. Tacrolimus behandelt werden, müssen besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen, besonders auf immunsuppressive Effekte, beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus - Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir
Ritonavir hemmt CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus. Vermutlich sind bei Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (plus Dasabuvir) weitere Mechanismen beteiligt. Die Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit Dasabuvir erhöhte die AUC von Tacrolimus im Schnitt auf das 57-Fache; wurde die Kombination ohne Dasabuvir gegeben, erhöhte sich die AUC auf etwa das 86-Fache. Für Sirolimus erhöhte sich die AUC unter Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit Dasabuvir etwa auf das 38-Fache bzw. für Everolimus ca. auf das 27-Fache. Ähnliche Auswirkungen werden auch bei der Kombination ohne Dasabuvir vermutet, wurden aber nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus
Die Wirkungen der Immunsuppressiva Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus können bei gleichzeitiger Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (plus Dasabuvir) verstärkt werden. Bei Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien kommen. Für Sirolimus und Everolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome beschrieben.
Die gleichzeitige Behandlung von Everolimus, Sirolimus bzw. Tacrolimus mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (plus Dasabuvir) wird nicht empfohlen.
Nur nach positiver Nutzen-Risiken-Abschätzung kann Tacrolimus bzw. Sirolimus mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir unter strenger Überwachung der Vollblutkonzentrationen und Anpassung der Dosierung angewendet werden: Tacrolimus soll nicht am Tag des Behandlungsbeginns mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (plus Dasabuvir) gegeben werden; am Tag danach kann Tacrolimus mit einer verringerten Dosierung, basierend auf der Vollblutkonzentration von Tacrolimus, wieder gegeben werden. Die empfohlene Tacrolimus-Dosis beträgt 0,5 mg alle 7 Tage. Für Sirolimus wird eine Tagesdosis von 0,2 mg zweimal pro Woche empfohlen, wobei diese alle 3 oder 4 Tage (an denselben zwei Tagen pro Woche) gegeben werden soll. Die Vollblutkonzentrationen von Sirolimus sollen dabei alle 4 bis 7 Tage bis zur Stabilisierung überwacht werden. Nach Beendigung der Therapie mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (plus Dasabuvir) sollen Dosis und Dosierungsfrequenz von Tacrolimus bzw. Sirolimus angepasst werden.
Everolimus kann nicht angewendet werden, da keine verfügbaren Dosisstärken zur Dosisanpassung zur Verfügung stehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Dabrafenib
Dabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tacrolimus - Glecaprevir, Grazoprevir
Die genannten Hepatitis-C-Virustatika können die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus nach Herstellerangaben im Schnitt auf etwa das 1,45-Fache erhöhen. Dies beruht vermutlich auf einer Hemmung von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein. In einer Studie mit gesunden Erwachsenen erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus (2 mg) ca. um das 2-Fache bei gleichzeitiger Anwendung mit Elbasvir/Grazoprevir (50 mg/200 mg). Mycophenolat war nicht betroffen.
Verstärkte Tacrolimus-Wirkungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir bzw. Glecaprevir/Pibrentasvir kann die Wirkungen von Tacrolimus möglicherweise verstärken. Dadurch kann es zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen.
Zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir bzw. Glecaprevir/Pibrentasvir sollen die Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen überwacht und auf unerwünschte Wirkungen von Tacrolimus besonders geachtet werden. Auch die Nierenfunktion soll überwacht werden. Bei Bedarf ist die Tacrolimus-Dosierung zu senken.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Kaliumsalze - Calcineurin-Inhibitoren
Additive Effekte: Die Calcineurin-Inhibitoren haben Aldosteron-antagonistische Eigenschaften und rufen über eine Hemmung der Natrium-Reabsorption und dadurch verminderte Kaliumsekretion häufig Hyperkaliämien hervor. Durch zusätzliche Kaliumgaben wird die Kalium-Serumkonzentration weiter erhöht.
Erhöhte Hyperkaliämie-Gefahr
Die Zufuhr von Kalium während der Behandlung mit Ciclosporin oder Tacrolimus erhöht das Risiko von Hyperkaliämien, besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Parästhesien, Muskelschwäche, Konfusion, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen mit den charakteristischen EKG-Veränderungen und Herzstillstand können auftreten.
Während der Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus ist die Gabe von Kalium möglichst zu vermeiden. Bei Infusionslösungen ist darauf zu achten, dass sie nicht mehr als 6 mmol/l enthalten. Unter der Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus wird die regelmässige Überwachung der Kalium-Serumkonzentration empfohlen, besonders bei Patienten in höherem Lebensalter, mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Diabetes mellitus.
Von der Wechselwirkung betroffen sind auch Arzneimittel zur Behandlung der Urolithiasis, da diese meist Kaliumcitrate enthalten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Rifabutin
Rifabutin ist ein mässiger CYP3A4-Induktor und kann so den Metabolismus von CYP3A4-Substraten beschleunigen. Die CYP3A4-Induktion durch Rifabutin ist etwa zwei- bis dreimal schwächer als die von Rifampicin; das Ausmass der zu erwartenden Interaktionen ist daher geringer als bei Rifampicin.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva möglich
Rifabutin kann möglicherweise die Wirksamkeit der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus und Temsirolimus beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Immunsuppressiva und Rifabutin unumgänglich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva besonders zu Beginn und nach dem Absetzen von Rifabutin sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Ribociclib
Ribociclib ist dosisabhängig ein mässiger bis starker CYP3A4-Hemmer und kann daher die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Teilweise spielt auch die Hemmung von Transportproteinen (P-Glycoproteine, OATP, OCT) eine Rolle. Ribociclib in mehreren 400-mg-Dosen erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Midazolam im Schnitt auf das 3,8-Fache. PBPK-Simulationen deuten darauf hin, dass Ribociclib in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam auf das 5,2-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfuzosin, Amiodaron, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Everolimus, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Ribociclib gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten; die Patienten sollen sorgfältig auf verstärkte, unerwünschte Wirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib in der therapeutisch relevanten Dosis von 600 mg und den folgenden CYP3A4-Substraten soll vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sirolimus, Tacrolimus - Letermovir
Vermutlich liegt der Interaktion die Hemmung von CYP3A4 durch Letermovir zu Grunde: Letermovir, 480 mg täglich, erhöhte die AUC einer Einzeldosis von 5 mg Tacrolimus im Schnitt auf das 2,4-Fache und die einer Einzeldosis von 2 mg Sirolimus auf ca. das 3,4-Fache. Erhalten die Patienten ausserdem Ciclosporin, kann der Anstieg der Vollblutkonzentration von Sirolimus ausgeprägter sein als unter Letermovir allein.
Verstärkte Wirkungen von Tacrolimus bzw. Sirolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Letermovir kann möglicherweise die Wirkungen von Tacrolimus bzw. Sirolimus verstärken. Dadurch kann es zu verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien kommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Letermovir nötig, sollen die Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus bzw. Sirolimus zu Beginn, nach dem Absetzen sowie bei Änderung der Applikationsart von Letermovir engmaschig überwacht und die Dosierung der Immunsuppressiva nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Enzalutamid
Enzalutamid ist ein mässiger CYP3A4-Induktor und kann so den Metabolismus von CYP3A4-Substraten beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva möglich
Enzalutamid kann möglicherweise die Wirksamkeit der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus und Temsirolimus beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Immunsuppressiva und Enzalutamid unumgänglich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva besonders zu Beginn und nach dem Absetzen von Enzalutamid sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Lorlatinib
Der oxidative Metabolismus der betroffenen Substrate wird durch CYP3A4 katalysiert. Daher sind bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Lorlatinib verringerte Plasmakonzentrationen zu erwarten. Lorlatinib, 150 mg einmal täglich für 15 Tage, verringerte die AUC des CYP3A4-Substrats Midazolam im Schnitt um 61 %.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Arzneistoffe
Durch gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Lorlatinib kann die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten beeinträchtigt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lorlatinib wird nicht empfohlen. Ist sie dennoch erforderlich, soll sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit des CYP3A4-Substrats geachtet werden. Dosisanpassungen können erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vorinostat - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die arrhythmogenen Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe können sich addieren und sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und weiteren Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden; andernfalls wird eine regelmässige Kontrolle von EKG sowie Kaliämie und Magnesiämie empfohlen, inbesondere bei Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Herzbeschwerden. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls um mehr als 50–60 ms oder auf mehr als 460–500 ms (unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur angegeben) müssen die betroffenen Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Tucatinib
Tucatinib ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Tucatinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Tucatinib (300 mg 2mal täglich) erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich auf das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tucatinib und CYP3A4-Substraten wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte eine Dosisverminderung des CYP3A4-Substrates in Betracht gezogen werden und auf mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tot- und Toxoid-Impfstoffe - Immunsuppressiva
Die Serokonversion kann durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. Die Studienlage ist sehr diskrepant. Studien zur Gabe von Influenza-Impfstoffen bei Patienten, die nach einer Organtransplantation mit Immunsuppressiva behandelt werden, zeigten entweder eine effektive Immunantwort oder deutlich verringerte Antikörperspiegel. So verringerte Ciclosporin (Antikörper-Titer ca. 57 % im Vergleich zu gesunden Probanden), aber nicht Azathioprin (ca. 81 %), in einer Studie das Ansprechen auf eine Influenza (H3N2)-Impfung. In einer weiteren Studie entwickelten 66 % der Patienten, die eine Triple-Therapie (Ciclosporin, Steroide, Azathioprin), 84 % Patienten mit einer Doppel-Therapie (Ciclosporin, Steroide) und 100 % Patienten mit einer Ciclosporin-Monotherapie eine positive Immunantwort auf eine Hepatitis-B-Impfung. Methotrexat verringerte die Immunantwort auf eine Pneumokokken-Impfung signifikant, während die Antikörper-Spiegel auch in Patienten, die TNFalpha-Blocker erhielten, verringert waren, dabei aber keine Signifikanz erreicht wurde. Die Immunantwort auf eine Influenza-Impfung wurde weder durch Methotrexat noch durch TNFalpha-Blocker verändert.
Mangelhafter Impfschutz möglich
Die Immunantwort auf Impfungen mit Tot- oder Toxoid-Impfstoffen kann durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, viele monoklonale Antikörper, die in der Onkologie eingesetzt werden, sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung wie Ciclosporin.
Wenn möglich, soll vor Beginn der immunsuppressiven Behandlung oder in einem behandlungsfreien Intervall geimpft werden. Impfungen mit Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffen, z. B. die parenterale Polio-Impfung, Hepatitis-Impfungen, die Grippe-Impfung und die Pneumokokken-Impfung können indiziert sein, weil die immunsupprimierten Patienten durch eine Infektion stärker gefährdert sind. Die Immunreaktion kann aber in Abhängigkeit von der Intensität der Immunsuppression noch bis zu einem Jahr nach Absetzen unterdrückt sein.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Trimethoprim
Vermutlich handelt es sich um additive nephrotoxische Effekte. Zwischen Sirolimus und Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung gefunden.
Reversible Verschlechterung der Nierenfunktion
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den Immunsuppressiva Ciclosporin bzw. Tacrolimus und Trimethoprim ist mit erhöhter Nephrotoxizität zu rechnen. Reversible Beeinträchtigungen der Nierenfunktion wurden in Einzelfällen gefunden.
Bei Patienten nach Nierentransplantation sollen, wenn möglich, andere Antibiotika bevorzugt eingesetzt werden. Generell soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und Trimethoprim oder Cotrimoxazol die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - Metoclopramid
Es wird vermutet, dass die Beschleunigung der Magenentleerung durch Metoclopramid eine vermehrte Absorption der Immunsuppressiva verursachen kann. In einer Studie an 14 Patienten erhöhte eine Einzeldosis von 20 mg Metoclopramid die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin im Schnitt um 22 %.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid kann die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus erhöhen. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid ist mit erhöhter Bioverfügbarkeit von Ciclosporin bzw. Sirolimus zu rechnen. Es empfiehlt sich, die Vollblutkonzentrationen dieser Immunsuppressiva besonders sorgfältig zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Neurokinin-Antagonisten
Aprepitant ist ein Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Stoffe zu wesentlichen Anteilen katalysiert. In pharmakokinetischen Studien hatte Aprepitant (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von an Tag 1 oder Tag 8 intravenös gegebenem Vinorelbin. Da die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik oral gegebener CYP3A4-Substrate aber grösser ist als bei intravenöser Gabe, kann eine Interaktion mit diesen Stoffen bei oraler Gabe nicht ausgeschlossen werden.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Stoffe
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) können die Wirkungen von CYP3A4-Substraten ihrem pharmakologischen Profil entsprechend verstärkt werden (Chinidin, Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Dihydroergotamin, Ergotamin, Docetaxel, Irinotecan, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Im Falle der gleichzeitigen Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten sollen die Patienten besonders sorgfältig auf mögliche verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - Sevelamer
Vermutlich beeinträchtigt Sevelamer die Absorption der Immunsuppressiva: reduzierte Ciclosporin-, Mycophenolat mofetil und Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen wurden gefunden, wenn sie zusammen mit Sevelamer gegeben wurden. Klinische Folgeerscheinungen wie Transplantatabstossungen wurden bisher nicht beobachtet.
Verminderte immunsuppressive Wirksamkeit nicht auszuschliessen
Möglicherweise vermindert die gleichzeitige Einnahme mit Sevelamer die immunsuppressive Wirksamkeit von Ciclosporin, Tacrolimus und Mycophenolat mofetil.
Es wird empfohlen, die genannten Immunsuppressiva mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach Sevelamer einzunehmen. Alternativ sollen die Vollblutkonzentrationen von Mycophenolat mofetil, Ciclosporin und Tacrolimus besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden.
Zu alternativen Phosphatbindern liegen keine Daten vor.
Vorsichtshalber überwachen
Tacrolimus - Protonenpumpenblocker
Möglich erscheint Folgendes: Die meisten Protonenpumpenblocker werden überwiegend durch CYP2C19 metabolisiert. Ist dieses Enzym wie bei ca. 3-5 % der weissen Bevölkerung nur wenig aktiv, werden höhere Plasmakonzentrationen der betroffenen Protonenpumpenblocker (vor allem Lansoprazol) erreicht und dadurch möglicherweise CYP3A4 gehemmt; eine verminderte oxidative Metabolisierung von Tacrolimus könnte die Folge sein. Dies könnte auch eintreten, wenn CYP2C19 durch höhere Dosen des Protonenpumpenblockers gesättigt ist. Die gleichzeitige Behandlung mit Lansoprazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus um bis zu 81%.
Verstärkte Wirkungen von Tacrolimus möglich
Die Wirkungen von Tacrolimus können bei einem Teil der Patienten durch einige Protonenpumpenblocker (Dexlansoprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol) verstärkt werden. Verstärkte Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämie sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit (Es)Omeprazol oder (Dex)Lansoprazol, eventuell auch mit Pantoprazol, sollen die Tacrolimus-Vollblutspiegel vorsichtshalber zu Beginn und nach Absetzen des Protonenpumpenblockers besonders sorgsam überwacht werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer verminderten Aktivität von CYP2C19 ("poor metabolizer"). Des Weiteren soll die Nierenfunktion des Patienten überwacht werden. Da Rabeprazol anscheinend weniger interagiert, wurde es auch als alternativer Protonenpumpenblocker empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - Cimetidin
Cimetidin ist ein unspezfischer Hemmer mehrerer CYP-Enzyme, so dass auch der oxidative Metabolismus von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus durch CYP3A4 gehemmt werden könnte.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin kann möglicherweise die Wirkungen von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus verstärken. Bei Ciclosporin bzw. Tacrolimus könnte es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Verwirrtheit) sowie zu Blutdruckanstieg und kommen. Für Sirolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt.
Als Alternative zu Cimetidin kann Ranitidin oder Famotidin eingesetzt werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cimetidin sollen vorsichtshalber die Vollblutkonzentrationen der genannten Immunsuppressiva besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf verringert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - Doravirin, Etravirin
Diese mögliche Interaktion wurde nicht untersucht. Da Doravirin bzw. Etravirin schwache bis mässige CYP3A4-Induktoren sind, wird vermutet, dass sie den oxidativen Metabolismus der genannten Immunsuppressiva durch CYP3A4 beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva nicht auszuschliessen
Die immunsuppressive Wirksamkeit von Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus kann möglicherweise durch die gleichzeitige Behandlung mit Doravirin bzw. Etravirin beeinträchtigt werden.
Doravirin bzw. Etravirin sollen mit Vorsicht eingesetzt werden, wenn der Patient gleichzeitig mit Ciclosporin, Sirolimus oder Tacrolimus behandelt wird. Die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva sollen möglichst überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Idelalisib
Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idelalisib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - PARP-Inhibitoren
Es ist nicht auszuschliessen, dass die PARP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten erhöhen. Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit PARP-Inhibitoren (Niraparib, Olaparib, Rucaparib) kann möglicherweise die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quetiapin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit PARP-Inhibitoren und CYP3A4-Substraten, besonders solchen mit kleinem therapeutischen Index, ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Idebenon
Idebenon kann den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten hemmen.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idebenon kann möglicherweise die substanzspezifischen Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, deren Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird (Alfentanil, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Eletriptan, Ergotamin, Fentanyl, Lovastatin, Methylergometrin, Midazolam, Nisoldipin, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idebenon wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - Fluconazol
Fluconazol ist ein mässiger CYP3A4-Hemmer und kann so den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva dosisabhängig beeinträchtigen. Fluconazol, 200 mg täglich, erhöhte die AUC von 2,7 mg/kg Ciclosporin im Schnitt um das 1,8-Fache. Die Vollblutkonzentration von peroralem Tacrolimus können durch Fluconazol bis zu 5-fach erhöht werden. In einer weiteren Studie, erhöhte Fluconazol, 400 mg, allerdings die Vollblut-Tal-Konzentration von Ciclosporin und Tacrolimus nur um ca. 21 % (nicht klinisch relevant) bzw. 16 % (nicht signifikant), während eine andere Studie keine Unterschiede fand.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Fluconazol kann möglicherweise die Wirkungen der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus verstärken. Die jeweiligen unerwünschten Wirkungen der Immunsuppressiva könnten dann vermehrt bzw. verstärkt auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Immunsuppressiva und Fluconazol, besonders in höheren Dosen, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen der Immunsuppressiva überwacht werden; ggf. sollen die Vollblutkonzentrationen kontrolliert werden. Die Dosierungen der Immunsuppressiva sind nach Bedarf anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Tacrolimus - Glukokortikoide
Glukokortikoide können den Abbau von Tacrolimus auch induzieren, was zu einer Senkung der Tacrolimus-Vollblutkonzentration führen kann.
Verminderte Wirkungen von Tacrolimus möglich
Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstossungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen senken. In einer Studie zeigten sich auch erhöhte Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen.
Die immunsuppressive Kombinationsbehandlung mit Tacrolimus und Prednisolon oder Methylprednisolon gilt als Standardtherapie nach Organtransplantationen. Während einer solchen Behandlung sowie bei Dosisänderungen sollen die Patienten intensiv auf veränderte Wirkungen beobachtet werden. Die Vollblutkonzentration von Tacrolimus soll sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden. Desweiteren ist darauf zu achten, dass es auch nach dem Absetzen der Glukokortikoide zu gesteigerten Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen kommen kann.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - Ivacaftor
Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Es wird angenommen, dass Ivacaftor als Inhibitor sowohl von CYP3A4 als auch von P-Glycoprotein den oxidativen Metabolismus bzw. die Elimination der Immunsuppressiva, die enstprechende Substrate sind, hemmen kann. Immunsuppressiva haben einen kleinen therapeutischen Index.
Verstärkte Wirkungen der Immunsupressiva möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor (ohne Lumacaftor) oder Tezacaftor/Ivacaftor kann möglicherweise die Wirkungen von Immunsuppressiva verstärken. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ivacaftor (ohne Lumacaftor) oder Tezacaftor/Ivacaftor soll der Patient auf eventuell erhöhte Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva bzw. im Hinblick auf die Nierenfunktion überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Calcineurin-Inhibitoren - Metronidazol
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Eine Hemmung von CYP3A4 durch Metronidazol wurde vermutet.
Verstärkte Wirkungen der Calcineurin-Inhibitoren möglich
In wenigen Fällen wurden einige Tage nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Metronidazol erhöhte Tacrolimus- bzw. Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen mit erhöhten Creatinin-Werten gemessen. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metronidazol sollen die Tacrolimus- bzw. Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen und die Nierenfunktion sorgfältig kontrolliert werden, besonders zu Beginn und am Ende einer Behandlung mit Metronidazol. Die Dosierungen der Calcineurin-Inhibitoren sind nach Bedarf anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)
Apalutamid, Deferasirox und Telotristat sind moderate bis schwache CYP3A4-Induktoren. Apalutamid verringerte die AUC von Midazolam um ca. 92 %. Deferasirox verringerte bei gesunden Probanden die Exposition einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam peroral im Schnitt um 17 %. Klinisch kann dieser Effekt stärker ausgeprägt sein und vor allem CYP3A4-Substrate mit kleinem therapeutischen Index betreffen. Die 5-tägige Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg dreimal täglich (das Doppelte der empfohlenen Dosis) verringerte die mittlere AUC einer 3-mg-Einzeldosis Midazolam um ca. 48 %. Die mittlere AUC des aktiven Metaboliten 1'-Hydroxymidazolam wurde ebenfalls um ca. 48 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Apalutamid, Deferasirox bzw. Telotristat kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischem Index (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam) sowie von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Apalutamid, Deferasirox bzw. Telotristat und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten. Frauen im gebährfähigen Alter, die Deferasirox bzw. Telostristat erhalten, werden zusätzliche oder alternative nicht-hormonale Methoden der Schwangerschaftsverhütung empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Sirolimus, Tacrolimus - Clotrimazol
Clotrimazol hemmt CYP3A4 und dadurch vermutlich den oxidativen Metabolismus von Tacrolimus bzw. Sirolimus. Die gleichzeitige Behandlung mit bukkalem Clotrimazol erhöhte die Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus in mehreren Studien signifikant um das 2-3-Fache. Bei vaginaler Anwendung von Clotrimazol ist die Wechselwirkung daher nicht auszuschliessen; sie wird auch für Sirolimus erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Tacrolimus bzw. Sirolimus nicht auszuschliessen
Die Behandlung mit vaginalem Clotrimazol kann möglicherweise die Wirkungen von Tacrolimus bzw. Sirolimus verstärken. Verstärkte Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämie, sind unter Tacrolimus nicht auszuschliessen. Für Sirolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit vaginalem Clotrimazol nötig, sollen die Patientinnen besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Tacrolimus bzw. Sirolimus überwacht und die jeweilige Dosierung entsprechend angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Palbociclib
Palbociclib ist in der täglichen Dosierung von 125 mg ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und kann daher den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten beeinträchtigen: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Palbociclib-Dosen erhöhte die AUC von Midazolam um ca. 61 %.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Palbociclib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam) möglicherweise verstärken.
Die Dosierung der genannten CYP3A4-Substrate muss bei gleichzeitiger Behandlung mit Palbociclib möglicherweise reduziert werden; auf verstärkte Wirkungen ist daher zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Dasatinib
Eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib erhöhte die AUC von Simvastatin um ca. 20 % und die cmax um etwa 37 %. Vermutlich hemmt Dasatinib den durch CYP3A4 katalysierten oxidativen Metabolismus der genannten CYP3A4-Substrate. Ob dieser Effekt nach mehrfacher Dosierung von Dasatinib verstärkt wird, ist nicht geklärt.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Dasatinib kann die substanzspezifischen unerwünschten Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken. Dazu gehören beispielsweise QT-Zeit-Verlängerungen (Pimozid, Terfenadin), Atemdepression (Fentanyl-Derivate), Nierenfunktionsstörungen (Immunsuppressiva) oder Myopathien (Simvastatin).
Die gleichzeitige Behandlung mit Dasatinib und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (Alfentanil, Bortezomib, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Docetaxel, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin) soll mit Vorsicht erfolgen. Auf substanzspezifische unerwünschte Wirkungen ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Tacrolimus
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig elektrokardiographisch und eventuell stationär überwacht werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Rufinamid
Rufinamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor: Die durchschnittliche CYP3A4-Aktivität, beurteilt anhand der Clearance einer 0,25-mg-Einzeldosis Triazolam, war nach Rufinamid, 400 mg zweimal täglich über 11 Tage, bei 18 Probanden im Schnitt um 55 % erhöht; die Bioverfügbarkeit von Triazolam war um ca. 36 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Möglicherweise beeinträchtigt Rufinamid die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Alfentanil, Alfuzosin, Alprazolam, Amiodaron, Ciclosporin, Colchicin, Docetaxel, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam, Vinblastin, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Nach Beginn oder Ende einer Rufinamid-Behandlung oder nach einer deutlichen Dosisveränderung soll zwei Wochen lang sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index geachtet werden. Eine Dosisanpassung des CYP3A4-Substrats ist ggf. zu erwägen.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
Calcineurin-Inhibitoren - Sofosbuvir
Die Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln kann zu einer Verbesserung der Leberfunktion nach einer HCV-Behandlung führen, was die Pharmakokinetik von Calcineurin-Inhibitoren beeinflussen kann.
Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik durch eine veränderte Leberfunktion
Bei gleichzeitiger Anwendung von direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln kann es zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen der Calcineurin-Hemmer kommen.
Eine Überwachung der therapeutischen Konzentration wird empfohlen und erfordert allenfalls eine Dosisänderung der Calcineurin-Inhibitoren.
Vorsichtshalber überwachen
