Lebend-Impfstoffe - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunantwort beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunantwort durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunantwort kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffe (Typhus) oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Natalizumab, Ocrelizumab - Immunsuppressiva und Immunmodulatoren
Additive immunsuppressive Effekte. Das Risiko, unter der Therapie mit Natalizumab eine PML zu erleiden, lag in einer schwedischen Untersuchung von etwa 100 000 Patienten in der Grössenordnung von 1 bis 5 Promille und stieg mit der Dauer der Behandlung. Bei Vorbehandlung mit Immunsuppressiva wie Azathioprin, Mitoxantron oder Methotrexat war das Risiko zwei- bis dreimal höher.
Schwere, anhaltende Immunsuppression möglich
Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren (Interferon) erhalten, kann eine starke, anhaltende Immunsuppression auftreten, die mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, auch für opportunistische, teils lebensbedrohliche Infektionen verbunden ist. Eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine Virusinfektion des ZNS, kann sich entwickeln. Eine PML führt in der Regel zu schwerer Behinderung oder zum Tod.
Bei gleichzeitiger Langzeit-Therapie mit hochdosierten systemischen Glukokortikoiden ist das Risiko für schwere Infektionen erhöht.
Bei Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren behandelt wurden, soll vor der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab sicher gestellt sein, dass sie nicht mehr immungeschwächt sind. Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva ist kontraindiziert. Nach dem Absetzen von Natalizumab bleiben immunsuppressive Wirkungen noch etwa 12 Wochen bestehen.
Eine akute Kurzzeit-Therapie mit systemischen Glukokortikoiden während der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab ist möglich. Als Vorbehandlung gegen infusionsbedingte Reaktionen von Ocrelizumab wird Methylprednisolon empfohlen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Cladribin - Immunsuppressiva und Immunmodulatoren
Additive immunsuppressive Effekte.
Schwere, anhaltende Immunsuppression möglich
Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung mit Cladribin Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren (Interferon) erhalten, kann eine schwerwiegende hämatologische Toxizität bzw. eine starke, anhaltende Immunsuppression auftreten, die mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, auch für opportunistische, teils lebensbedrohliche Infektionen verbunden ist.
Bei gleichzeitiger Langzeit-Therapie mit hochdosierten systemischen Glukokortikoiden ist das Risiko für schwere Infektionen erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva ist kontraindiziert. Bei Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren behandelt wurden, soll vor der Behandlung mit Cladribin sicher gestellt sein, dass sie nicht mehr immungeschwächt sind.
Eine akute Kurzzeit-Therapie mit systemischen Glukokortikoiden während der Behandlung mit Cladribin ist möglich.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Varizellen-Lebend-Impfstoff - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunantowort beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunantwort durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunantwort kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot-Impfstoffe oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.Seronegative Leukämie-Patienten sollen nur in der vollständigen hämatologischen Remission und nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie geimpft werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
BCG bei Blasenkarzinom - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunreaktion beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunreaktion durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunreaktion kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten.Die BCG-Therapie des Blasenkarzinoms darf nicht während einer Immunsuppression vorgenommen werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Immunsuppressiva - Johanniskraut
Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren das Transportprotein P-Glycoprotein sowie CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva katalysiert. Johanniskraut-Extrakt, 600 mg über 14 Tage, verringerte die AUC von Ciclosporin im Schnitt auf 46 %; die AUC von Tacrolimus wurde durch Johanniskraut-Extrakt in der gleichen Dosierung im Schnitt auf 42 % gesenkt.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva
Die therapeutischen Wirkungen der Immunsuppressiva Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus inklusive Temsirolimus können durch Johanniskraut-Extrakte innerhalb weniger Tage abgeschwächt werden. Akute Transplantat-Abstossungsreaktionen können auftreten.
Während einer Behandlung mit den betroffenen Immunsuppressiva sollen keine Johanniskraut-Präparate, auch keine Johanniskraut-haltigen Tees oder Teemischungen eingenommen werden, um den Therapieerfolg nicht zu gefährden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Brivudin - Immunsuppressiva
Die Wirksamkeit von Brivudin in der Dosierung von 125 mg einmal täglich über sieben Tage wurde nur bei immunkompetenten Patienten untersucht. Für die Wirksamkeit bei immunsupprimierten Patienten gibt es keine klinischen Belege.
Möglicherweise verminderte virustatische Wirksamkeit von Brivudin
Bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie ist die virustatische Wirksamkeit von Brivudin gegen Herpes zoster unsicher. Ausserdem sind Patienten mit Immunschwäche durch eine Infektion mit Herpes zoster besonders gefährdet.
Eine Infektion mit Herpes zoster bei immungeschwächten Patienten soll nicht mit Brivudin behandelt werden. Da diese Patienten durch eine Herpes-zoster-Infektion besonders gefährdet sind, sollen sie umgehend ein Virustatikum erhalten, dessen Wirksamkeit auch bei immungeschwächten Patienten belegt ist, z. B. Aciclovir.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunreaktion beim Kontakt mit Krankheitserregern. Saccharomyces-Infektionen werden dadurch begünstigt. Saccharomyces ist ein lebender Mikroorganismus, der bei abwehrgeschwächten Patienten durch Migration aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf oder durch äussere Verunreinigung von Zentralvenenkathetern generalisierte Hefeinfektionen hervorrufen kann.
In Einzelfällen: Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen
Patienten, die während einer immunsuppressiven Behandlung Hefepräparate (Saccharomyces cerevisiae bzw. boulardii) erhielten, erkrankten in Einzelfällen an Fungämien und Hefeinfektionen innerer Organe. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, viele monoklonale Antikörper, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Patienten mit geschwächter Immunabwehr infolge immunsuppressiver Behandlung dürfen keine Arzneimittel mit Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae (boulardii) erhalten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Immunsuppressiva - Lumacaftor/Ivacaftor
Lumacaftor induziert mit CYP3A4 ein Isoenzym, das grossen Anteil am oxidativen Metabolismus der genannten Immunsuppressiva hat. Die Interaktion wurde nicht untersucht.
Verminderte immunsuppressive Wirksamkeit
Die gleichzeitige Behandlung mit Lumacaftor kann die immunsuppressive Wirksamkeit von Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannnten Immunsuppressiva und Lumacaftor/Ivacaftor wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Pitolisant
Pitolisant kann CYP3A4 in vitro induzieren und es ist nicht auszuschliessen, dass es die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten in vivo senken kann. Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Allergenextrakte - Immunsuppressiva
Die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie setzt vermutlich ein funktionierendes Immunsystem voraus. Untersuchungen zum Einfluss einer immunsuppressiven Therapie auf die Effektivität einer Hyposensibilisierung liegen aber nicht vor.
Verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich
Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie durch die Behandlung mit Immunsuppressiva beeinträchtigt wird.
Solange eine Immunsuppression durch immunsuppressiv wirkende Arzneimittel anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Immunsuppressiva - Rifampicin
Rifampicin induziert im Verlauf von etwa einer Woche CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der Immunsuppressiva katalysiert. Die interindividuellen Unterschiede sind gross; die Bioverfügbarkeiten können aber auf weniger als 20 % abnehmen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin und Temsirolimus verringerte die Bioverfügbarkeit von Sirolimus, dem aktiven Hauptmetaboliten von Temsirolimus, um ca. 56 %.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva
Die Wirkungen der Immunsuppressiva können durch Rifampicin innerhalb weniger Tage abgeschwächt werden. Akute Transplantat-Abstossungsreaktionen können auftreten. Die Wirkungsabschwächung kann bis zu 3 Wochen nach Absetzen des Rifampicins anhalten.
Wenn möglich, sollen alternative Tuberkulostatika oder Antibiotika bzw. Immunsuppressiva (Azathioprin/Prednisolon) erwogen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin unvermeidbar, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf Abstossungsreaktionen bzw. verminderte Wirksamkeit beobachtet und die Immunsuppressiva-Dosierung nach Bedarf erhöht werden. Für Ciclosporin wird empfohlen, die Dosierung anhand von engmaschigen Kontrollen der Ciclosporin-Vollblutkonzentration eventuell auf das 3- bis 5-Fache zu erhöhen. Eine erhöhte Immunsuppressiva-Dosis muss nach Absetzen von Rifampicin allmählich wieder gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Phenytoin
Phenytoin induziert die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme, die den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva katalysieren (CYP3A4). Verminderte, subtherapeutische Plasma- bzw. Vollblutkonzentrationen wurden gemessen.
Anscheinend kann Tacrolimus die Plasmakonzentrationen von Phenytoin erhöhen. In einem Einzelfall stiegen nach dem Wechsel von Ciclosporin auf Tacrolimus die Phenytoin-Plasmakonzentrationen auf toxische Werte (von 18,4 auf 36,9 myg/ml).
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva - Gefahr der Transplantatabstossung
Die Wirkungen der Immunsuppressiva können durch Phenytoin im Verlauf einiger Tage abgeschwächt werden: Transplantatabstossungen können auftreten.
In einem Einzelfall kam es nach dem Wechsel von Ciclosporin auf Tacrolimus zu einem Ohnmachtsanfall und erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin erforderlich, sollen die Vollblut-Talkonzentrationen der Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Temsirolimus) engmaschig überwacht und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Beim Absetzen von Phenytoin muss die Dosierung des Immunsuppressivums wieder reduziert werden. Alternative Antiepileptika, zum Beispiel Diazepam oder Clonazepam und evtl. Valproinsäure können erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Barbiturate
Barbiturate induzieren CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva katalysiert. Verminderte, subtherapeutische Plasma- bzw. Vollblutkonzentrationen wurden gemessen.
Bei einem Kind waren nach Knochenmarktransplantation bei Gabe von täglich 12,5 mg/kg Ciclosporin und 100 mg Phenobarbital keine Ciclosporin-Plasmakonzentrationen messbar.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva
Die gleichzeitige Behandlung mit Barbituraten kann die Wirksamkeit der Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Temsirolimus) beeinträchtigen: Verminderte immunsuppressive und zytostatische Wirksamkeit sowie Transplantat-Abstossungsreaktionen sind möglich.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Barbituraten erforderlich, sollen die Vollblut-Talkonzentrationen der Immunsuppressiva engmaschig überwacht und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Beim Absetzen der Barbiturate muss die Dosierung des Immunsuppressivums wieder reduziert werden. Alternative Antiepileptika, zum Beispiel Diazepam oder Clonazepam und evtl. Valproinsäure können erwogen werden.
Während der Therapie mit Temsirolimus soll die Behandlung mit CYP3A4-Induktoren über mehr als 5-7 Tage vermieden werden; bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom soll die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wegen der höheren Temsirolimus-Dosis vollständig vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Carboxamid-Derivate
Carbamazepin ist ein bekannter Induktor mehrerer Cytochrom-P-450-abhängiger Enzyme. Wahrscheinlich beschleunigt Carbamazepin auf diese Weise den Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva, deren oxidativer Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird. Auch Eslicarbazepin und Oxcarbazepin induzieren CYP3A4. In Fallberichten wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin subtherapeutische Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin gemessen. In einer Studie an Kindern waren Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen bei gleichzeitiger Carbamazepin-Behandlung um bis zu 50 % vermindert.
Verminderte immunsuppressive Wirkung
Die Wirkung der Immunsuppressiva kann durch Carbamazepin abgeschwächt werden, wodurch Transplantat-Abstossungsreaktionen auftreten können. Bei Oxcarbazepin scheint das Risiko geringer zu sein. Auch Eslicarbazepin kann die Wechselwirkung möglicherweise auslösen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem der Carboxamid-Derivate Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin muss mit einer verminderten Wirksamkeit der Immunsuppressiva gerechnet werden. Eventuell muss die Dosierung anhand von engmaschigen Kontrollen der Vollblut-Talkonzentrationen angepasst werden. Alternative Antiepileptika (z. B. Valproinsäure) können erwogen werden. Oxcarbazepin interagiert offenbar in geringerem Ausmass.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Makrolid-Antibiotika
Erythromycin und Clarithromycin sowie das mit den Makroliden verwandte Ketolid-Antibiotikum Telithromycin hemmen CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der genannten Immunsuppressiva katalysiert. Die Interaktion ist durch etliche Fallberichte beschrieben. Roxithromycin, Azithromycin und Spiramycin hemmen CYP3A4 nur in geringem Ausmass.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin muss innerhalb weniger Tage mit erhöhten Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus gerechnet werden. Bei Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien kommen. Für Sirolimus und Everolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome beschrieben.
Die gleichzeitige Anwendung der genannten Immunsuppressiva mit den betroffenen Makrolid-Antibiotika soll möglichst vermieden werden; alternative Antibiotika sollen bevorzugt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva überwacht und auf Überdosierungssymptome geachtet werden. Die Dosierungen sollen nach Bedarf gesenkt und nach dem Absetzen wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Amiodaron, Dronedaron
Amiodaron vermindert die Clearance von Ciclosporin um etwa 50 %, wahrscheinlich durch Hemmung des oxidativen Metabolismus durch CYP3A4 bzw. P-Glycoprotein. Auch die Veränderung der Aktivität von Transportproteinen kann beteiligt sein. Everolimus, Tacrolimus und Sirolimus werden ebenfalls durch CYP3A4 verstoffwechselt; Dronedaron ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.
Erhöhte Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva
Durch gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron können die Wirkungen von Ciclosporin innerhalb einiger Tage verstärkt werden. Erhöhte Nephrotoxizität wurde beobachtet. Verstärkte Hepatotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten. Die Interaktion ist auch für Dronedaron sowie für Everolimus, Tacrolimus und Sirolimus nicht auszuschliessen. In Fallberichten wurde ebenfalls beschrieben, dass eine gegenseitige Wirkungsverstärkung von Amiodaron bzw. Dronedaron mit den genannten Immunsuppressiva zu QT-Zeit-Verlängerungen oder Lungenerkrankungen führen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron sollen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.
Nach dem Absetzen von Amiodaron dürfen die Dosen der Immunsuppressiva nach Bedarf nur allmählich wieder erhöht werden, denn Amiodaron - anders als Dronedaron - hat eine sehr lange Halbwertszeit von 25-100 Tagen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - HIV-Protease-Inhibitoren
Die HIV-Protease-Hemmer hemmen den oxidativen Metabolismus der Immunsuppressiva durch CYP3A4 und/oder das Transportprotein P-Glycoprotein. Stark erhöhte Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Indinavir gemessen. Das CYP3A4-hemmende Potential ist bei den einzelnen HIV-Protease-Hemmern in therapeutischen Dosierungen unterschiedlich ausgeprägt. In einem Fall wird eine Verdreifachung der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin nach Beginn einer Behandlung mit Saquinavir berichtet. In diesem Fall vervierfachte sich auch die Bioverfügbarkeit von Saquinavir.
Erhöhte Toxizität der Immunsuppressiva
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten HIV-Protease-Hemmern können nach wenigen Tagen erhöhte Vollblutkonzentrationen von Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Ciclosporin, Everolimus und Sirolimus auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro- (eingeschränkte Nierenfunktion), Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen. Für Sirolimus und Everolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten HIV-Protease-Hemmern sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva sowie die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden. Die Dosierung der Immunsuppressiva muss nach Bedarf reduziert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir waren auf ein Zehntel verminderte Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch bei einem Wechsel des HIV-Protease-Hemmers kann eine veränderte Dosierung des Immunsuppressivums nötig werden.
Ausserdem soll mit eventuell erhöhten Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Hemmer gerechnet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Everolimus - Ciclosporin
In einer Einzeldosis-Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ciclosporin-Mikroemulsion die Bioverfügbarkeit von Everolimus im Schnitt um 168 % (46-365 %). Eine Hemmung von CYP3A4 oder des Transportproteins P-Glycoprotein durch Ciclosporin könnten dafür verantwortlich sein.
Verstärkte Wirkungen von Everolimus möglich
Bei gleichzeitiger peroraler Behandlung mit Ciclosporin steigt die Bioverfügbarkeit von Everolimus. Eine verstärkte Nephrotoxizität ist nicht auszuschliessen. Reversible Erhöhungen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurden beobachtet.
Everolimus zur Prophylaxe der Transplantatabstossung nach Nieren- oder Herztransplantation ist in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion zugelassen. Die Fachinformationen Everolimus-haltiger Arzneimittel geben differenzierte Dosierungsempfehlungen für Everolimus und Ciclosporin unter verschiedenen Bedingungen; dabei sollen die Vollblutkonzentrationen von Everolimus überwacht werden.
In höherer Dosierung ist Everolimus angezeigt bei verschiedenen Tumorkrankheiten. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin nötig, kann eine Reduktion der Everolimus-Dosierung nötig werden.
Nach Dosisreduktion oder Absetzen von Ciclosporin muss die Everolimus-Dosierung erneut angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Reverse-Transkriptase-Hemmer
Efavirenz und Nevirapin sind CYP3A4-Induktoren, die den oxidativen Metabolismus der entsprechend verstoffwechselten Immunsuppressiva beschleunigen können. In mehreren Studien wurde allerdings nur eine geringe Verminderung der Bioverfügbarkeit gemessen.
Verminderte immunsuppressive Wirkung möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz bzw. Nevirapin kann die immunsuppressiven Wirkungen von Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus bzw. Tacrolimus möglicherweise beeinträchtigen.
Eine Überwachung der Immunsuppressiva-Vollblutkonzentrationen für ca. 2 Wochen (bis zur Stabilisierung) bei Beginn oder Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Efavirenz bzw. Nevirapin ist ratsam. Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können erforderlich werden. Je nach Indikation und Immunsuppressivum liegen verschiedene Empfehlungen für eine Dosisanpassung vor; die Fachinformationen sind zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus - Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir
Ritonavir hemmt CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus. Vermutlich sind bei Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (plus Dasabuvir) weitere Mechanismen beteiligt. Die Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit Dasabuvir erhöhte die AUC von Tacrolimus im Schnitt auf das 57-Fache; wurde die Kombination ohne Dasabuvir gegeben, erhöhte sich die AUC auf etwa das 86-Fache. Für Sirolimus erhöhte sich die AUC unter Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit Dasabuvir etwa auf das 38-Fache bzw. für Everolimus ca. auf das 27-Fache. Ähnliche Auswirkungen werden auch bei der Kombination ohne Dasabuvir vermutet, wurden aber nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus
Die Wirkungen der Immunsuppressiva Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus können bei gleichzeitiger Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (plus Dasabuvir) verstärkt werden. Bei Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien kommen. Für Sirolimus und Everolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome beschrieben.
Die gleichzeitige Behandlung von Everolimus, Sirolimus bzw. Tacrolimus mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (plus Dasabuvir) wird nicht empfohlen.
Nur nach positiver Nutzen-Risiken-Abschätzung kann Tacrolimus bzw. Sirolimus mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir unter strenger Überwachung der Vollblutkonzentrationen und Anpassung der Dosierung angewendet werden: Tacrolimus soll nicht am Tag des Behandlungsbeginns mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (plus Dasabuvir) gegeben werden; am Tag danach kann Tacrolimus mit einer verringerten Dosierung, basierend auf der Vollblutkonzentration von Tacrolimus, wieder gegeben werden. Die empfohlene Tacrolimus-Dosis beträgt 0,5 mg alle 7 Tage. Für Sirolimus wird eine Tagesdosis von 0,2 mg zweimal pro Woche empfohlen, wobei diese alle 3 oder 4 Tage (an denselben zwei Tagen pro Woche) gegeben werden soll. Die Vollblutkonzentrationen von Sirolimus sollen dabei alle 4 bis 7 Tage bis zur Stabilisierung überwacht werden. Nach Beendigung der Therapie mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (plus Dasabuvir) sollen Dosis und Dosierungsfrequenz von Tacrolimus bzw. Sirolimus angepasst werden.
Everolimus kann nicht angewendet werden, da keine verfügbaren Dosisstärken zur Dosisanpassung zur Verfügung stehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Everolimus - Calciumantagonisten
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein, dessen Bioverfügbarkeit durch Calciumantagonisten auf etwa das 2- bis 6-fache erhöht werden kann.
Verstärkte Wirkungen von Everolimus
Die gleichzeitige Behandlung mit Calciumantagonisten kann die Wirkungen von Everolimus verstärken. Hyperglykämie, Dyslipidämie, Pneumonitis, Stomatitis und Blutbildschäden können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten nicht vermieden werden kann, soll sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen geachtet werden. Die Plasmakonzentrationen sind zu überwachen. Falls eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird empfohlen, die Dosis zu halbieren. Wenn die Dosis auf einen Wert unterhalb der niedrigsten verfügbaren Stärke sinkt, kann Everolimus jeden 2. Tag gegeben werden. Nach Absetzen des Calcium-Antagonisten ist die Everolimus-Dosierung nach Bedarf wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Azol-Antimykotika
Die Azol-Antimykotika hemmen mit CYP3A4 das Isoenzym, das am oxidativen Metabolismus von Sirolimus bzw. Everolimus massgeblich beteiligt ist. Ketoconazol erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Sirolimus-Absorption und steigerte die Bioverfügbarkeit im Schnitt auf das 10,9-Fache. Die wiederholte perorale Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 h für 8 Tage) erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 2 mg Sirolimus bei gesunden Probanden im Durchschnitt um das 11-Fache. Die wiederholte Einnahme von Posaconazol (400 mg zweimal täglich für 16 Tage) erhöhte die AUC einer Einzeldosis von 2 mg Sirolimus bei gesunden Probanden durchschnittlich um das 8,9-Fache, bei grossen interindividuellen Unterschieden.
Bei bukkaler Anwendung von Miconazol muss ebenfalls mit einer Interaktion gerechnet werden, weil dabei auch eine relevante Enzymhemmung auftreten kann.
Verstärkte Toxizität der Immunsuppressiva
Azol-Antimykotika können die Wirkungen von Sirolimus und Everolimus innerhalb einiger Tage verstärken. Die jeweiligen unerwünschten Wirkungen, vor allem nephrotoxische Effekte, der Immunsuppressiva können vermehrt und verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika und Sirolimus bzw. Everolimus soll vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unerlässlich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva engmaschig überwacht und die Dosierung nach Bedarf reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Dabrafenib
Dabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Rifabutin
Rifabutin ist ein mässiger CYP3A4-Induktor und kann so den Metabolismus von CYP3A4-Substraten beschleunigen. Die CYP3A4-Induktion durch Rifabutin ist etwa zwei- bis dreimal schwächer als die von Rifampicin; das Ausmass der zu erwartenden Interaktionen ist daher geringer als bei Rifampicin.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva möglich
Rifabutin kann möglicherweise die Wirksamkeit der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus und Temsirolimus beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Immunsuppressiva und Rifabutin unumgänglich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva besonders zu Beginn und nach dem Absetzen von Rifabutin sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Ribociclib
Ribociclib ist dosisabhängig ein mässiger bis starker CYP3A4-Hemmer und kann daher die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Teilweise spielt auch die Hemmung von Transportproteinen (P-Glycoproteine, OATP, OCT) eine Rolle. Ribociclib in mehreren 400-mg-Dosen erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Midazolam im Schnitt auf das 3,8-Fache. PBPK-Simulationen deuten darauf hin, dass Ribociclib in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam auf das 5,2-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfuzosin, Amiodaron, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Everolimus, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Ribociclib gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten; die Patienten sollen sorgfältig auf verstärkte, unerwünschte Wirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib in der therapeutisch relevanten Dosis von 600 mg und den folgenden CYP3A4-Substraten soll vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Enzalutamid
Enzalutamid ist ein mässiger CYP3A4-Induktor und kann so den Metabolismus von CYP3A4-Substraten beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva möglich
Enzalutamid kann möglicherweise die Wirksamkeit der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus und Temsirolimus beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Immunsuppressiva und Enzalutamid unumgänglich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva besonders zu Beginn und nach dem Absetzen von Enzalutamid sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Everolimus - Imatinib
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein, dessen Bioverfügbarkeit durch Imatinib auf etwa das 2- bis 6-Fache erhöht werden kann.
Verstärkte Wirkungen von Everolimus
Die gleichzeitige Behandlung mit Imatinib kann die Wirkungen von Everolimus verstärken. Hyperglykämie, Dyslipidämie, Pneumonitis, Stomatitis und Blutbildschäden können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Everolimus und Imatinib nicht vermieden werden kann, soll sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Everolimus geachtet werden. Die Plasmakonzentrationen sind zu überwachen. Falls eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird empfohlen, die Dosis zu halbieren. Wenn die Dosis auf einen Wert unterhalb der niedrigsten verfügbaren Stärke sinkt, kann Everolimus jeden 2. Tag gegeben werden. Nach Absetzen des CYP3A4-Hemmers ist die Everolimus-Dosierung nach Bedarf wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Tucatinib
Tucatinib ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Tucatinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Tucatinib (300 mg 2mal täglich) erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich auf das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tucatinib und CYP3A4-Substraten wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte eine Dosisverminderung des CYP3A4-Substrates in Betracht gezogen werden und auf mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tot- und Toxoid-Impfstoffe - Immunsuppressiva
Die Serokonversion kann durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. Die Studienlage ist sehr diskrepant. Studien zur Gabe von Influenza-Impfstoffen bei Patienten, die nach einer Organtransplantation mit Immunsuppressiva behandelt werden, zeigten entweder eine effektive Immunantwort oder deutlich verringerte Antikörperspiegel. So verringerte Ciclosporin (Antikörper-Titer ca. 57 % im Vergleich zu gesunden Probanden), aber nicht Azathioprin (ca. 81 %), in einer Studie das Ansprechen auf eine Influenza (H3N2)-Impfung. In einer weiteren Studie entwickelten 66 % der Patienten, die eine Triple-Therapie (Ciclosporin, Steroide, Azathioprin), 84 % Patienten mit einer Doppel-Therapie (Ciclosporin, Steroide) und 100 % Patienten mit einer Ciclosporin-Monotherapie eine positive Immunantwort auf eine Hepatitis-B-Impfung. Methotrexat verringerte die Immunantwort auf eine Pneumokokken-Impfung signifikant, während die Antikörper-Spiegel auch in Patienten, die TNFalpha-Blocker erhielten, verringert waren, dabei aber keine Signifikanz erreicht wurde. Die Immunantwort auf eine Influenza-Impfung wurde weder durch Methotrexat noch durch TNFalpha-Blocker verändert.
Mangelhafter Impfschutz möglich
Die Immunantwort auf Impfungen mit Tot- oder Toxoid-Impfstoffen kann durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, viele monoklonale Antikörper, die in der Onkologie eingesetzt werden, sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung wie Ciclosporin.
Wenn möglich, soll vor Beginn der immunsuppressiven Behandlung oder in einem behandlungsfreien Intervall geimpft werden. Impfungen mit Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffen, z. B. die parenterale Polio-Impfung, Hepatitis-Impfungen, die Grippe-Impfung und die Pneumokokken-Impfung können indiziert sein, weil die immunsupprimierten Patienten durch eine Infektion stärker gefährdert sind. Die Immunreaktion kann aber in Abhängigkeit von der Intensität der Immunsuppression noch bis zu einem Jahr nach Absetzen unterdrückt sein.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Neurokinin-Antagonisten
Aprepitant ist ein Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Stoffe zu wesentlichen Anteilen katalysiert. In pharmakokinetischen Studien hatte Aprepitant (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von an Tag 1 oder Tag 8 intravenös gegebenem Vinorelbin. Da die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik oral gegebener CYP3A4-Substrate aber grösser ist als bei intravenöser Gabe, kann eine Interaktion mit diesen Stoffen bei oraler Gabe nicht ausgeschlossen werden.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Stoffe
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) können die Wirkungen von CYP3A4-Substraten ihrem pharmakologischen Profil entsprechend verstärkt werden (Chinidin, Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Dihydroergotamin, Ergotamin, Docetaxel, Irinotecan, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Im Falle der gleichzeitigen Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten sollen die Patienten besonders sorgfältig auf mögliche verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
ACE-Hemmer - mTOR-Inhibitoren
Vermutlich handelt es sich um einen additiven Effekt: In einer Studie erlitten 6,6 % der 137 Patienten, die gleichzeitig mit einem mTOR-Inhibitor und einem ACE-Hemmer behandelt wurden ein Angioödem (im Schnitt nach 123 Tagen), aber nur 2,1 % der 462 Patienten, die einen ACE-Hemmer und Mycophenolat erhielten.
Erhöhte Inzidenz von angioneurotischen Ödemen
Sowohl unter ACE-Hemmern als auch unter Everolimus, Sirolimus und Temsirolimus kann ein angioneurotisches Ödem (vorübergehende Schwellungen des Gesichts, von Augenlidern, Lippen, Zunge, Glottis, Kehlkopf oder Extremitäten) auftreten. Bei Beteiligung der Glottis oder des Kehlkopfs können Atembeschwerden und lebensbedrohliche Atemwegsobstruktionen auftreten.
Angioödeme unter ACE-Hemmern treten überwiegend in der ersten Behandlungswoche auf, können aber auch im weiteren Therapieverlauf vorkommen.
Auf Symptome eines Angioödems soll besonders geachtet werden, wenn eine gleichzeitige Behandlung begonnen wird.
ACE-Hemmer sind kontraindiziert bei hereditärem oder idiopathischem Angioödem oder wenn in der Anamnese ein Angioödem durch einen ACE-Hemmer bekannt ist. Tritt ein Angioödem auf, sollen die auslösenden Arzneimittel abgesetzt und der Patient überwacht werden, um eine geeignete Behandlung sicherzustellen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Idelalisib
Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idelalisib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - Fluconazol
Fluconazol ist ein mässiger CYP3A4-Hemmer und kann so den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva dosisabhängig beeinträchtigen. Fluconazol, 200 mg täglich, erhöhte die AUC von 2,7 mg/kg Ciclosporin im Schnitt um das 1,8-Fache. Die Vollblutkonzentration von peroralem Tacrolimus können durch Fluconazol bis zu 5-fach erhöht werden. In einer weiteren Studie, erhöhte Fluconazol, 400 mg, allerdings die Vollblut-Tal-Konzentration von Ciclosporin und Tacrolimus nur um ca. 21 % (nicht klinisch relevant) bzw. 16 % (nicht signifikant), während eine andere Studie keine Unterschiede fand.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Fluconazol kann möglicherweise die Wirkungen der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus verstärken. Die jeweiligen unerwünschten Wirkungen der Immunsuppressiva könnten dann vermehrt bzw. verstärkt auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Immunsuppressiva und Fluconazol, besonders in höheren Dosen, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen der Immunsuppressiva überwacht werden; ggf. sollen die Vollblutkonzentrationen kontrolliert werden. Die Dosierungen der Immunsuppressiva sind nach Bedarf anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - Ivacaftor
Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Es wird angenommen, dass Ivacaftor als Inhibitor sowohl von CYP3A4 als auch von P-Glycoprotein den oxidativen Metabolismus bzw. die Elimination der Immunsuppressiva, die enstprechende Substrate sind, hemmen kann. Immunsuppressiva haben einen kleinen therapeutischen Index.
Verstärkte Wirkungen der Immunsupressiva möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor (ohne Lumacaftor) oder Tezacaftor/Ivacaftor kann möglicherweise die Wirkungen von Immunsuppressiva verstärken. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ivacaftor (ohne Lumacaftor) oder Tezacaftor/Ivacaftor soll der Patient auf eventuell erhöhte Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva bzw. im Hinblick auf die Nierenfunktion überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Everolimus
Everolimus ist ein schwacher CYP3A4-Hemmer: Bei 25 gesunden Probanden erhöhte Everolimus, 10 mg täglich über 4 Tage, die AUC einer 4-mg-Einzeldosis Midazolam peroral im Schnitt um ca. 30 %. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemisch gegebenen CYP3A4-Substraten ist nach Angaben des Herstellers aber nicht zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Everolimus können verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid, Terfenadin) nicht ausgeschlossen werden.
Wenn gleichzeitig mit Everolimus und peroral mit einem CYP3A4-Substrat mit geringer therapeutischer Breite behandelt wird, ist der Patient auf die substanzspezifischen unerwünschten Wirkungen des CYP3A4-Substrats zu überwachen und ggf. dessen Dosis anpassen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Palbociclib
Palbociclib ist in der täglichen Dosierung von 125 mg ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und kann daher den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten beeinträchtigen: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Palbociclib-Dosen erhöhte die AUC von Midazolam um ca. 61 %.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Palbociclib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam) möglicherweise verstärken.
Die Dosierung der genannten CYP3A4-Substrate muss bei gleichzeitiger Behandlung mit Palbociclib möglicherweise reduziert werden; auf verstärkte Wirkungen ist daher zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Rufinamid
Rufinamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor: Die durchschnittliche CYP3A4-Aktivität, beurteilt anhand der Clearance einer 0,25-mg-Einzeldosis Triazolam, war nach Rufinamid, 400 mg zweimal täglich über 11 Tage, bei 18 Probanden im Schnitt um 55 % erhöht; die Bioverfügbarkeit von Triazolam war um ca. 36 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Möglicherweise beeinträchtigt Rufinamid die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Alfentanil, Alfuzosin, Alprazolam, Amiodaron, Ciclosporin, Colchicin, Docetaxel, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam, Vinblastin, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Nach Beginn oder Ende einer Rufinamid-Behandlung oder nach einer deutlichen Dosisveränderung soll zwei Wochen lang sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index geachtet werden. Eine Dosisanpassung des CYP3A4-Substrats ist ggf. zu erwägen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Rifamycin, Rifaximin
Laut in-vitro Studien hemmt Rifamycin bzw. Rifaximin CYP3A4; allerdings wird Rifamycin bzw. Rifaximin nur in sehr geringem Ausmass absorbiert (weniger als 1 %). In einer Probandenstudie hatte die gleichzeitige Anwendung von Rifaximin mit Midazolam, einem sensiblen CYP3A4-Substrat, keinen Einfluss auf die AUC bzw. Plasmakonzentration von Midazolam.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten können möglicherweise durch Rifamycin bzw. Rifaximin verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifamycin bzw. Rifaximin wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
