Avonex Inj Lös 4 Fertspr 0,5 мл

Qu’est-ce que l'Avonex et quand doit-il être utilisé?

Avonex contient comme principe actif l’interféron bêta-1a recombinant, produit dans des cellules animales par génie génétique. L’interféron bêta-1a appartient à un groupe de substances qui permettent de régulariser le système immunitaire du corps. Avonex est destiné à l’amélioration de la sclérose en plaques évoluant par poussées (c.-à-d. récidivante). Son efficacité pour ralentir la progression de la maladie et réduire le nombre de poussées a été montrée. 

Selon prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Si vous devez consulter les services de l’hôpital ou votre médecin traitant pour tout traitement ou examen sanguin, veuillez signaler que vous êtes traité par Avonex. 

Avonex ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans. Les expériences d’utilisation entre 12 et 18 ans sont limitées.

Pour éviter des effets indésirables au site d’injection, il est conseillé de changer le site d’injection chaque semaine. 

Signalez immédiatement à votre médecin traitant tout état dépressif ou idées suicidaires survenant en cours de traitement.

Quand Avonex ne doit-il pas être utilisé?

Avonex ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l’interféron ou à tout autre constituant du produit. 

Si vous avez des antécédents de dépression sévère et/ou de pensées suicidaires, vous ne devez pas non plus utiliser Avonex.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation d’Avonex?

Informez votre médecin si vous souffrez de dépression avant le début du traitement ou si vous en avez déjà souffert. Signalez aussi immédiatement à votre médecin tout état dépressif ou idées suicidaires apparaissant en cours de traitement. Ceci est très important, car Avonex peut éventuellement participer au déclenchement d'une dépression.

Informez votre médecin de tout antécédent ou survenue de crises convulsives.

Informez sans délai votre médecin si vous présentez un des symptômes suivants: jaunisse, démangeaisons diffuses, nausées, vomissements et tendance aux ecchymoses.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale grave ou d'une insuffisance de la moelle osseuse (responsable de la formation des cellules sanguines) doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par Avonex.

Les patients souffrant d'une affection cardiaque doivent contrôler attentivement toute aggravation de leur état en début de traitement.

Des caillots sanguins peuvent se former dans les petits vaisseaux sanguins et affecter vos reins. Ces caillots peuvent apparaître plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement par Avonex.

Votre médecin surveillera votre tension artérielle, votre bilan sanguin (nombre de plaquettes) et votre fonction rénale.

Des problèmes rénaux, y compris la formation de cicatrices (glomérulosclérose), susceptibles de restreindre votre fonction rénale peuvent survenir pendant le traitement par Avonex. Votre médecin vous fera passer des tests pour contrôler votre fonction rénale.

L'utilisation d'Avonex pendant la grossesse peut déclencher un avortement (fausse couche).

Votre capacité à conduire ou à utiliser des machines peut être affectée par les effets de la maladie ou par certains effets indésirables, moins fréquemment rapportés, provoqués par l'utilisation de l'interféron bêta.

Vous devez informer votre médecin si vous prenez déjà d'autres médicaments ou en avez pris dernièrement.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie resp. par pen prérempli, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien ne si:

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Avonex peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d'utiliser ce médicament.

Comment utiliser Avonex?

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

La dose usuelle est de 30 µg d’interféron bêta-1a (6 millions d’U.I.) correspondant au contenu d’une seringue préremplie. La dose est injectée une fois par semaine.

Ce médicament doit, dans la mesure du possible, être administré chaque semaine le même jour et à la même heure.

Le site d’injection doit être modifié chaque semaine. Ne pratiquez pas d’injection dans une zone de peau enflammée, douloureuse ou blessée.

Avonex doit être administré seul, c’est-à-dire ne pas être mélangé à d’autres préparations injectables.

S'il s'agit de la première fois que vous suivez un traitement par Avonex, votre médecin peut vous recommander d'augmenter la dose étape par étape, afin que vous puissiez vous habituer aux effets d'Avonex avant d'utiliser la dose complète. Vous recevrez à cet effet un kit de titration Avostartclip. Le kit Avostartclip se fixe sur la seringue préremplie et permet d'injecter une dose d'Avonex réduite que vous devrez utiliser au début du traitement. Chaque Avostartclip ne doit être utilisé qu'une seule fois puis éliminé avec d'éventuels restes d'Avonex. Votre médecin ou le personnel soignant vous aideront lors de l'utilisation du kit de titration Avostartclip.

Pour obtenir des détails supplémentaires concernant l’utilisation d’Avonex avec ce dispositif de titration, veuillez consulter la notice d’emballage fournie avec le kit de titration Avostartclip.

Si vous avez oublié une injection, administrez l’injection de rattrapage dès que possible. Il faudra alors aussi attendre une semaine avant la prochaine injection. Pour les injections suivantes chaque semaine, il y aura donc un «nouveau» jour de la semaine. Si vous avez un jour préféré pour utiliser Avonex, demandez à votre médecin de réguler les doses, afin de reprendre votre jour habituel.

Evitez tout surdosage. N’administrez pas le double de la dose, si vous avez oublié l’injection précédente.

Enfants

Avonex ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Ne changez pas le dosage prescrit de votre propre chef. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien ne si vous estimez que l’efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Instructions pour l’injection

L'injection pourra être effectuée par votre médecin, par le personnel soignant mais aussi par vous-même, ceci seulement après que l'on vous ait soigneusement enseigné la technique d'injection et que vous ayez suffisamment eu l'occasion de la pratiquer. Utilisez de l'aide aussi longtemps que nécessaire pour que vous maîtrisiez parfaitement point par point la technique de l'injection.

Contenu de l’emballage

Chaque boîte contient 4 doses unitaires. Une dose unitaire comprend une seringue préremplie et une aiguille pour injection intramusculaire (i.m.). Selon votre poids corporel, vous avez la possibilité, après en avoir discuté avec votre médecin ou le personnel soignant, d'utiliser une aiguille pour injection plus courte et plus fine. Adressez-vous à votre médecin ou au personnel soignant pour savoir si une aiguille de ce type convient dans votre cas.

Site d’injection

• Avonex est destiné à l’injection intramusculaire. Les sites d’injection appropriés de la solution d’Avonex sont les suivants:
  • la cuisse (face avant et latérale, toutefois en dehors de la région du genou et de l'aine)
  • le bras

L’injection dans les fesses n’est pas indiquée.

• Variez le site d’injection à chaque injection de la solution d’Avonex. Ceci réduit l’irritation de la peau et des muscles.
• Ne pratiquez pas d’injection sur une peau meurtrie, douloureuse, enflammée ou blessée.

Préparation

• La solution d’Avonex doit être amenée à température ambiante avant administration: Sortez une barquette en plastique du réfrigérateur. Vérifiez que la seringue préremplie et l’aiguille pour injection intramusculaire soient bien présentes dans la barquette. Laisser environ 30 minutes à température ambiante (15–25 °C) ou tenir la seringue préremplie dans la main pendant quelques minutes. L’injection en sera moins désagréable.

Pour amener Avonex à température ambiante, NE PAS utiliser de source externe de chaleur telle que l’eau chaude par exemple.

• Lavez-vous les mains soigneusement avec de l’eau et du savon et choisissez une surface propre pour y disposer les composants. Préparez compresses alcoolisées et pansements adhésifs (non fournis).

Préparer l’injection

Examinez l’apparence de la solution (couleur et limpidité). Si la solution est colorée (à l’exception d’une légère coloration jaune) ou contient des particules, la seringue préremplie ne doit pas être utilisée.

Enlever le capuchon protecteur Luer Lock

La seringue est équipée d’un capuchon protecteur (Luer Lock). Vérifiez que le dispositif de sécurité est intact et qu’il n’a pas été ouvert. Si le capuchon semble avoir été ouvert, cette seringue ne doit pas être utilisée. Tenez la seringue de telle sorte que le capuchon protecteur blanc soit dirigé vers le haut. D’une main, tenez la seringue par le capuchon protecteur blanc et, de l’autre main, pliez le capuchon protecteur blanc à angle droit jusqu’à ce qu’il s’ouvre. Evitez de tenir la seringue par le verre lorsque vous ouvrez le capuchon protecteur. Ne touchez pas l’embout et ne poussez pas sur le piston.

Fixer l’aiguille d’injection

Saisissez l’aiguille d’injection de manière à laisser libre la pièce de raccord. Laissez le capuchon protecteur sur l’aiguille. Vissez fermement l’aiguille sur la seringue en tournant dans le sens des aiguilles d’une montre, jusqu’à ce que l’aiguille tienne bien. Une mauvaise fixation de l’aiguille sur la seringue peut être à l’origine d’une fuite de produit.

Lorsqu’une augmentation de la dose étape par étape vous a été prescrite, vous pouvez utiliser un kit de titration Avostartclip qui vous est remis par votre médecin.

Veuillez discuter des détails de l’administration avec votre médecin et tenir compte des instructions de la notice d’emballage du kit de titration Avostartclip.

Injection

Nettoyer et tendre le site d’injection

Nettoyez la peau du site d’injection choisi (cuisse, bras) avec un tampon d’alcool et laissez-la brièvement sécher.

Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille, sans le tordre. En tordant le capuchon, vous risquez de faire aussi sortir l’aiguille.

Maintenez d’une main la peau du site d’injection tendue, détendez le muscle.

Injection

Introduisez rapidement l’aiguille dans le muscle, verticalement à un angle de 90°. L’aiguille doit pénétrer complètement dans la peau. Injectez lentement jusqu’à ce que la seringue soit vide.

Si vous utilisez une seringue à laquelle un kit Avostartclip a été fixé, vous administrerez une dose d’Avonex plus faible.

La seringue ne se videra pas complètement.

Retirer l’aiguille

Retirez l’aiguille verticalement, tout en maintenant la tension et la pression sur la peau autour du site d’injection. Appliquez un tampon d’alcool sur le site d’injection et utilisez un pansement si nécessaire.

Traitement approprié des déchets

A la fin de l’injection, jetez la seringue et l’aiguille dans une boîte spéciale destinée aux déchets tranchants. Le papier restant ainsi que les tampons d’alcool peuvent être jetés avec les déchets normaux.

Si vous avez utilisé l’Avostartclip, la seringue (et l’Avostartclip) doivent être jetés après leur usage. La partie inutilisée d'Avonex ne doit pas être réutilisée.

Quels effets secondaires Avonex peut-il provoquer?

L’utilisation d’Avonex peut provoquer les effets secondaires suivants: 

Les effets indésirables les plus fréquents sont les symptômes grippaux tels que maux de tête, fièvre, frissons, sueurs, douleurs musculaires et courbatures, sensation de faiblesse, fatigue et épuisement. Ces symptômes apparaissent essentiellement en début de traitement. Votre médecin peut vous remettre un kit de titration Avostartclip qui vous permettra d’augmenter la dose étape par étape au cours des premières semaines de traitement. Ceci peut être utile pour limiter les symptômes pseudo-grippaux. 

Pour soulager ces symptômes, votre médecin peut vous conseiller la prise d’un médicament antipyrétique immédiatement avant l’injection d’Avonex puis pendant les 24 heures suivant l’injection. Consultez toujours votre médecin avant de prendre quoi que ce soit en même temps qu’Avonex. Si votre médecin vous recommande la prise d’un médicament antipyrétique, suivez scrupuleusement le dosage indiqué.

Ne changez pas le dosage de ce médicament antipyrétique de votre propre chef et continuez à le prendre jusqu’à ce que votre médecin vous donne d’autres instructions. 

D’autres effets secondaires ont été observés: réaction et inflammation au point d’injection, saignements au site d’injection, dilatation de vaisseaux, palpitations, diarrhée, nervosité, manque d’appétit, perte ou prise de poids, bouffées de chaleur, nausées, vomissements, malaise, douleurs articulaires, cervicalgie, lombalgie, insomnie, vertiges, anxiété, perte de cheveux, éruptions cutanées incluant démangeaisons et urticaire, oedèmes dans les membres, irrégularités et/ou modifications du flux menstruel, hépatite, insuffisance hépatique, contusions, engourdissement, fourmillements et aggravation d’un psoriasis préexistant. 

D’autres effets indésirables rares sont douleur thoracique, accélération du rythme cardiaque et difficulté respiratoire. 

Les réactions allergiques sévères sont rares. Néanmoins, si une réaction sévère survient, consultez immédiatement votre médecin. 

Des convulsions et des arythmies (pouls irrégulier) apparaissent rarement lors d’un traitement par Avonex. 

Rarement, il est possible qu’au début du traitement, vous éprouviez après l’injection des symptômes neurologiques, tels qu’une faiblesse musculaire passagère, une tension musculaire accrue et/ou des crampes. Ces symptômes, rares, surviennent essentiellement en début de traitement et sont quelquefois liés aux symptômes pseudo-grippaux. 

Une syncope peut survenir après l’injection d’Avonex; il s’agit normalement d’un épisode unique qui se produit habituellement au début du traitement et ne se reproduit pas avec les injections suivantes. 

Des cas de dépression sont survenus sous Avonex, comme avec d’autres interférons; Avonex doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression (cf. les indications au chapitre «Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation d’Avonex?»). Si vous ressentez de tels états dépressifs, adressez-vous immédiatement à votre médecin. 

L’administration d’interférons a été associée à des troubles d’auto-immunité, à des effets secondaires relatifs au système nerveux et à des troubles cardiaques. De rares cas d’insuffisance cardiaque, de cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque), d’arthrite, de troubles de la thyroïde (hypo- et hyperthyroïdie), de confusion, d’instabilité émotionnelle et de troubles de la pensée, ainsi que de migraine ont été rapportés sous Avonex. 

Dans de rares cas, des problèmes rénaux, entre autres formation de cicatrice, peuvent altérer votre fonction rénale. Veuillez informer votre médecin si vous observez la survenue de l’un ou de plusieurs de ces symptômes, car ceux-ci pourraient être des signes d’un éventuel problème rénal:

• urine mousseuse
• fatigue
• gonflement, notamment au niveau des chevilles et des paupières, et prise de poids

Des caillots sanguins peuvent se former dans les petits vaisseaux sanguins et affecter vos reins. Les symptômes peuvent inclure des bleus plus fréquents, des saignements, de la fièvre, une extrême faiblesse, des maux de tête, des vertiges ou des étourdissements. Votre médecin pourrait trouver des modifications de votre bilan sanguin et de votre fonction rénale. 

Informez le médecin ou personnel soignant si vous constatez l’un de ces effets secondaires pendant le traitement par Avonex. 

Si vous remarquez d’autres effets secondaires, veuillez également en informer votre médecin, votre pharmacien ne ou le personnel soignant.

A quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

A conserver entre 2-8 °C (au réfrigérateur). A conserver dans l’emballage extérieur d’origine (barquette plastique scellée) à l’abri de la lumière. NE PAS CONGELER.

Avonex peut être conservé à 15-30 °C pendant jusqu’à une semaine. Une fois sorti du réfrigérateur, le produit doit être utilisé dans un intervalle de 7 jours. Une nouvelle réfrigération ne prolonge pas ce délai. 

Avonex ne doit pas être utilisé:

• si la seringue est endommagée,
• si la barquette est endommagée ou ouverte,
• si la solution est colorée ou présente des particules en suspension,
• si le capuchon protecteur de la seringue est abîmé. 

Tenir le médicament hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien ne, qui disposent d’une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Avonex?

Principes actifs

Une seringue préremplie de solution injectable Avonex contient comme principe actif 30 microgrammes (6 millions d’U.I.) d’interféron bêta-1a.

Excipients

Les autres constituants sont: acétate de sodium trihydraté (E 262), acide acétique 99% (E 260), chlorhydrate d'arginine, polysorbate 20 (E 432), eau pour préparations injectables.

Numéro d’autorisation

56735 (Swissmedic). 

Où obtenez-vous Avonex? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale. 

Chaque emballage d’Avonex contient 4 seringues préremplies de 0,5 ml de solution injectable prête à l’emploi. Chaque seringue est emballée dans une barquette en plastique contenant également une aiguille pour injection intramusculaire (i.m.). 

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Cette notice d’emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l’autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Avonex e quando si usa?

Avonex contiene quale principio attivo l‘interferone beta-1a ricombinante prodotto mediante tecnologia genetica in cellule animali. L‘interferone beta-1a appartiene ad un gruppo di sostanze coadiuvanti per la regolazione del sistema immunitario dell‘organismo. Avonex serve a migliorare il decorso nella sclerosi multipla (SM) recidivante (remittente). E‘ stato dimostrato che il farmaco è in grado di rallentare la progressione della malattia e di ridurre la frequenza delle recidive. 

Su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

In occasione di una visita presso il Suo medico di famiglia o in ospedale per un trattamento oppure per un esame del sangue, si ricordi di menzionare che è sottoposta ad un trattamento con Avonex. 

Avonex non deve essere impiegato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Sull'impiego negli adolescenti tra i 12 ed i 18 anni sono disponibili esperienze limitate. 

Per evitare degli effetti indesiderati nella sede dell'iniezione, è consigliabile cambiare la sede ogni settimana. 

Informi immediatamente il Suo medico se durante il trattamento soffre di depressioni o di pensieri suicidi.

Quando non si può usare Avonex?

Non si può usare Avonex nei pazienti con ipersensibilità nota nei confronti dell‘interferone oppure nei confronti di un‘altra sostanza componente contenuta nel preparato. 

Avonex non deve essere usato se Lei soffre di gravi depressioni e/o di pensieri suicidi.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Avonex?

Qualora Lei soffrisse di depressioni prima dell'inizio del trattamento o ne avesse sofferto in passato, dovrà informarne il Suo medico. Informi immediatamente il Suo medico anche qualora inizi a soffrire di depressioni o di pensieri suicidi durante il trattamento. Ciò è molto importante, in quanto è possibile che Avonex contribuisca al manifestarsi di una depressione.

Informi il Suo medico qualora Lei soffra di epilessia o qualora si manifesti una forma di epilessia per la prima volta.

Informi immediatamente il Suo medico se nota la comparsa dei seguenti sintomi: ittero, prurito diffuso, nausea e vomito, nonché una maggiore tendenza alle ecchimosi.

I pazienti con gravi danni renali o epatici oppure con una riduzione della funzione emopoietica del midollo osseo devono essere sorvegliati attentamente durante la terapia con Avonex.

I pazienti affetti da una cardiopatia devono fare attenzione, all'inizio della terapia con Avonex, ad un eventuale aggravamento di questa malattia.

Durante il trattamento possono formarsi coaguli di sangue nei piccoli vasi. Questi coaguli possono comportare conseguenze sui Suoi reni e possono comparire da settimane ad anni dopo l'inizio del trattamento con Avonex.

Il Suo medico Le controllerà la pressione arteriosa, il sangue (numero di piastrine) e la funzione renale.

Durante il trattamento con Avonex possono comparire problemi renali capaci di compromettere la funzione renale, tra cui la formazione di tessuto cicatriziale (glomerulosclerosi). Il Suo medico potrà eseguire dei test per controllare la Sua funzione renale.

L'uso di Avonex nella donna gravida può provocare l'aborto.

La Sua capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine può essere ridotta a causa delle conseguenze della malattia stessa o più raramente a causa di alcuni effetti collaterali provocati dal trattamento con interferone beta.

Informi il Suo medico nel caso in cui Lei stesse assumendo un qualsiasi altro medicinale o nel caso in cui lo abbia assunto recentemente.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita risp. per penna preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Informi il Suo medico o il Suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di Sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può usare Avonex durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di impiegare questo medicamento.

Come usare Avonex?

Adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni

La dose abituale di Avonex corrisponde al contenuto di una siringa preriempita, corrispondente a 30 microgrammi (6 milioni di U.I.) di interferone beta-1a. La dose viene iniettata una volta alla settimana.

Questo medicamento, nel limite del possibile, dovrebbe essere somministrato ogni settimana, lo stesso giorno della settimana, alla stessa ora.

La sede di iniezione deve essere variata ogni settimana. Non pratichi l‘iniezione in corrispondenza di una zona di cute infiammata, dolente o ferita.

Avonex deve essere somministrato da solo, cioè non insieme ad altre soluzioni iniettabili.

Se ha appena iniziato a prendere Avonex, il medico può consigliarle di aumentare gradualmente la dose per permetterle di abituarsi agli effetti di Avonex prima di assumerne la dose completa. In questo caso, il medico le consegnerà un dispositivo di titolazione, chiamato Avostartclip. L’Avostartclip può essere applicato alla siringa preriempita e consente di iniettare la dose ridotta di Avonex prescritta all’inizio del trattamento. Ogni Avostartclip può essere utilizzato soltanto una volta e deve essere smaltito insieme agli eventuali residui di Avonex. Il medico o il personale infermieristico la aiuteranno a utilizzare correttamente il dispositivo di titolazione Avostartclip.

Per ulteriori dettagli sull’utilizzo di Avonex con questo dispositivo di titolazione, la preghiamo di consultare il foglietto informativo allegato al dispositivo di titolazione Avostartclip.

Se avesse saltato una somministrazione, dovrà recuperare quanto prima l'iniezione. Per la successiva iniezione di Avonex occorrerà poi attendere una settimana. Per le successive iniezioni settimanali varrà poi il «nuovo» giorno della settimana. Qualora avesse un giorno preferito per la somministrazione di Avonex, parli con il Suo medico sulla gestione della dose per poter ritornare al Suo giorno preferito.

Occorre evitare un sovradosaggio. Pertanto, non applichi una dose doppia qualora avesse dimenticato l'iniezione precedente.

Bambini

Avonex non deve essere impiegato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l‘azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al Suo medico o al Suo farmacista.

Istruzioni per l‘iniezione

L‘iniezione viene effettuata o dal Suo medico o dal personale infermieristico oppure anche da Lei stesso dopo aver ricevuto una accurata dimostrazione della tecnica di iniezione e dopo aver acquisito una sufficiente dimestichezza. Non esiti a chiedere aiuto finché non si sia impadronito della attuazione delle singole manovre occorrenti per la iniezione.

Contenuto della confezione

Ogni confezione contiene 4 confezioni monodose. Una monodose consiste in una siringa preriempita ed un ago da iniezione per somministrazione intramuscolare (i.m.). A seconda del Suo peso corporeo, potrà utilizzare dopo averne discusso con il medico o con il personale infermieristico un ago per iniezioni più corto e più sottile. Chieda al medico o al personale infermieristico se tale ago sia adatto per Lei.

Sede per l'iniezione

• Avonex è destinato all'iniezione intramuscolare. Le sedi corporee adatte all'iniezione della soluzione di Avonex sono:
  • coscia (anteriormente e lateralmente, ma non nelle vicinanze del ginocchio o dell'inguine),
  • braccio.

Non è consigliabile l'iniezione nei glutei.

• Inietti la soluzione iniettabile di Avonex ogni volta in una sede diversa, in modo da causare una minore irritazione della pelle e del muscolo.
• Non utilizzi una sede cutanea che abbia subito precedentemente una contusione, o che sia dolente, infiammata o lesa.

Preparazione

• Lasciare che la soluzione di Avonex si scaldi a temperatura ambiente prima della somministrazione: tolga una vaschetta di plastica sigillata dal frigorifero. Prima di procedere, si assicuri che la siringa preriempita e l‘ago per iniezione siano nella vaschetta di plastica sigillata. Lasciarla a temperatura ambiente (15-25°C) per circa 30 minuti prima dell‘iniezione oppure tenerla in mano per qualche minuto. Questo renderà l‘iniezione più confortevole.

NON usare sorgenti esterne di calore, come l‘acqua calda, per scaldare la soluzione iniettabile.

• Si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone e posizioni tutti gli oggetti necessari alla iniezione su una superficie pulita. Prepari un batuffolo di cotone imbevuto d‘alcool ed un cerotto (non sono contenuti nella confezione).

Preparazione dell'iniezione

Si accerti che la soluzione sia limpida ed incolore. Qualora la soluzione contenesse particelle o evidenziasse delle colorazioni – ad eccezione di una lieve colorazione gialla – la siringa non deve essere utilizzata.

Rimozione della chiusura di sicurezza Luer Lock

La siringa è dotata di una chiusura antiprelievo (Luer Lock). Si accerti che la chiusura di sicurezza sia integra e che non sia stata aperta. Quando sembra che la chiusura sia stata aperta, la siringa non deve essere più usata. La siringa deve essere tenuta in modo tale che la chiusura bianca di sicurezza sia diretta in alto.

Afferri con una mano la chiusura bianca di sicurezza della siringa e con l’altra pieghi la chiusura di sicurezza ad angolo retto finché non si apre con uno scatto. Eviti di afferrare la parte di vetro della siringa quando apre la chiusura di sicurezza. Non tocchi il dispositivo di congiunzione all'ago e non prema sul pistone.

Applicazione dell'ago da iniezione

Prenda l'ago per iniezione scoprendo il dispositivo di congiunzione alla siringa, mantenendo il cappuccio protettivo sull'ago da iniezione. Avviti saldamente l‘ago per iniezione sulla siringa. Avviti in senso orario finché l'ago per iniezione non sia saldamente fissato.

Se l‘ago non è fissato saldamente sulla siringa, si possono verificare delle perdite durante l‘iniezione.

Nel caso in cui le sia stato prescritto un aumento graduale della dose di Avonex, può utilizzare come dispositivo di titolazione l’Avostartclip, consegnato dal medico. Discuta tutti i dettagli con il medico e legga attentamente il foglietto illustrativo del dispositivo di titolazione Avostartclip.

Iniezione

Detersione e messa in tensione della sede dell'iniezione.

Deterga la pelle in corrispondenza di una delle sedi consigliate (coscia, braccio) con un tampone imbevuto d'alcool e la lasci asciugare brevemente.

Rimuova adesso il cappuccio protettivo, senza girarlo. Girando il cappuccio protettivo durante la rimozione, potrebbe anche rimuovere l'ago per iniezione.

Tenda la pelle con una mano, e intanto rilassi il muscolo.

Iniezione

Introduca l'ago per iniezione con un movimento rapido verticalmente con un angolo di 90° attraverso la pelle nel muscolo. L'ago per iniezione deve penetrare interamente. Inietti lentamente finché la siringa non sia vuota.

Se utilizza una siringa con un Avostartclip applicato, si somministra una dose inferiore di Avonex.

In questo caso la siringa non viene vuotata completamente.

Rimozione dell'ago per iniezione

Estragga l‘ago verticalmente tenendo la pelle tesa oppure comprimendola intorno alla sede di iniezione. Premere un tampone sulla sede di iniezione. Successivamente, se necessario, applicare un cerotto.

Smaltimento a regola d'arte dei rifiuti

Al termine dell'iniezione, smaltisca la siringa e l'ago da iniezione in un contenitore adeguato per oggetti acuminati. I residui di carta e i tamponi usati possono essere smaltiti insieme ai rifiuti domestici.

Se ha utilizzato l’Avostartclip, la siringa (con l’Avostartclip) deve essere gettata via dopo l’impiego. La porzione di Avonex non utilizzata non deve essere riutilizzata.

Quali effetti collaterali può avere Avonex?

Con l‘assunzione di Avonex possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali: 

I più comuni effetti collaterali sono i sintomi simil-influenzali quali mal di testa, febbre, brividi, sudorazione, dolori muscolari ed articolari, sensazione di debolezza, stanchezza e spossatezza. Questi sintomi compariscono prevalentemente all‘inizio del trattamento. Il medico può consegnarle un dispositivo di titolazione Avostartclip, che le consente di aumentare gradualmente la dose nel corso delle prime settimane di trattamento. Questo modo di procedere aiuta a limitare i sintomi simil-influenzali. 

Per alleviare questi sintomi, il Suo medico può consigliarle di assumere immediatamente prima e per 24 ore dopo l‘iniezione di Avonex un medicamento per abbassare la febbre. Consulti comunque il Suo medico prima di assumere qualsiasi preparato in associazione con Avonex. Se il medico consiglia la somministrazione di un medicamento per abbassare la febbre, segua con precisione il dosaggio raccomandato. Non modifichi di propria iniziativa il dosaggio e lo assuma fino a diverso consiglio del Suo medico. 

Sono stati osservati inoltre i seguenti effetti collaterali: reazioni locali o infiammazioni nella sede d‘iniezione, sanguinamenti nel sito di applicazione, vasodilatazione, palpitazioni, diarrea, nervosismo, mancanza d‘appetito e perdita di peso, aumento di peso, vampate di calore, nausea, vomito, malessere generale, dolori articolari, dolore cervicale, mal di schiena, insonnia, vertigine, stati di panico, perdita di capelli, eruzioni cutanee eventualmente accompagnate da prurito ed edema cutaneo, edema degli arti, irregolarità mestruali e/o alterazioni del ciclo mestruale, epatite, insufficienza epatica, contusioni, torpore, tremore e aggravamento di una psoriasi preesistente. 

Altri effetti collaterali più rari comprendono: dolori toracici, battito cardiaco accelerato e difficoltà respiratoria. 

Anche le reazioni allergiche gravi sono rare. Se dovesse comunque manifestarsi una reazione allergica grave, contatti immediatamente il Suo medico. 

In casi rari possono comparire crampi o aritmie (polso irregolare) durante il trattamento con Avonex. 

Esiste la possibilità che dopo l‘iniezione di Avonex Lei possa accusare dei sintomi neurologici come ad es. debolezza muscolare transitoria, una maggiore tensione muscolare e/o dei crampi. Questi sintomi insorgono raramente, solitamente all‘inizio della terapia ed in alcuni casi si associano a sintomi simil-influenzali. 

Un episodio di svenimento può verificarsi dopo una iniezione di Avonex. Solitamente è un episodio isolato che può insorgere all‘inizio della terapia e non si ripeterà dopo le successive iniezioni. 

Durante il trattamento con Avonex come anche con altri preparati contenenti interferone, si sono verificati dei casi di depressione. Perciò occorre prudenza durante l‘uso di Avonex nei pazienti affetti da depressione (Si prega di tenere conto delle indicazioni nel capitolo «Quando è richiesta prudenza nell‘uso di Avonex?»). Qualora Lei manifestasse simili sensazioni, si rivolga immediatamente al Suo medico. 

La somministrazione di interferoni è stata associata ad alcune patologie autoimmuni, ad effetti collaterali correlati al sistema nervoso ed a patologie cardiache. In relazione ad Avonex sono stati riportati rari casi di insufficienza cardiaca, cardiomiopatia (malattia del muscolo cardiaco), artrite, patologie tiroidee (iper- o ipofunzione) disorientamento, instabilità emotiva e disordini dei processi mentali, nonché emicrania. 

Raramente possono comparire problemi renali, compresa la formazione di tessuto cicatriziale, che potrebbero compromettere la Sua funzione renale. Informi il Suo medico se dovesse accusare uno o più dei seguenti sintomi, poiché potrebbero essere dovuti a un problema renale:

• urine schiumose
• stanchezza
• gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento del peso corporeo

Si possono formare coaguli di sangue nei piccoli vasi che potrebbero comportare conseguenze sui Suoi reni. I relativi sintomi comprendono frequenti lividi, sanguinamenti, febbre, estremo senso di debolezza, mal di testa, sensazione di vertigine o stordimento. In questi casi il Suo medico potrebbe riscontrare alterazioni nel Suo sangue o della Sua funzione renale. 

Qualora durante il trattamento con Avonex osservasse la comparsa di uno degli effetti collaterali su descritti, ne informi subito il Suo medico oppure il personale infermieristico. 

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, ne informi il Suo medico, il Suo farmacista o anche il personale infermieristico.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero, alla temperatura compresa tra 2-8°C. Conservare nella confezione originale (vaschetta di plastica sigillata) per tenere il contenuto al riparo dalla luce.

NON CONGELARE.

Avonex può essere conservato fino a una settimana a 15-30°C. Una volta tolto dal refrigerante, il prodotto deve essere utilizzato completamente nel giro di 7 giorni. Una nuova refrigerazione non allunga questo lasso di tempo. 

Avonex non deve più essere usato:

• Se la siringa preriempita è danneggiata.
• Se la vaschetta di plastica sigillata è danneggiata o aperta.
• Se la soluzione presenta colorazioni oppure particelle in sospensione.
• Quando la chiusura antiprelievo è danneggiata. 

Tenere il farmaco fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Avonex?

Principi attivi

Una siringa preriempita di Avonex contiene quale principio attivo 30 microgrammi (6 milioni di U.I.) di interferone beta-1a.

Sostanze ausiliarie

Ulteriori costituenti sono: sodio acetato triidrato (E 262), acido acetico 99% (E 260), arginina cloridrato, polisorbato 20 (E 432) ed acqua per preparazioni iniettabili.

Numero dell'omologazione

56735 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Avonex? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica. 

Ogni confezione di Avonex contiene 4 siringhe preriempite con 0,5 ml di soluzione da iniezione pronta per l‘uso. Ogni siringa è confezionata in una vaschetta di plastica sigillata che contiene anche un ago per iniezione per uso intramuscolare (i.m.).

Titolare dell’omologazione

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l’ultima volta nel luglio 2020 dall’autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Interferonum beta-1a ADNr.

Rekombinantes Interferon beta-1a ist ein gentechnologisch hergestelltes, in Säugetierzellen (CHO = Chinese Hamster Ovary) produziertes Glykoprotein.

Hilfsstoffe

Injektionslösung (Fertigspritze und Fertigpen): Natrii acetas trihydricus, Acidum aceticum glaciale, Arginini hydrochloridum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Eine Fertigspritze bzw. ein Fertigpen enthält 0.13 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (Fertigspritze)

Eine Fertigspritze mit Injektionslösung enthält 30 µg/0,5 ml (6 Mio. IU) Interferonum beta-1a ADNr.

Injektionslösung (Fertigpen)

Ein Fertigpen für den einmaligen Gebrauch enthält 30 µg/0,5 ml (6 Mio. IU) Interferonum beta-1a ADNr.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Avonex ist zur Behandlung der schubweise verlaufenden Multiplen Sklerose indiziert, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Häufigkeit klinischer Schübe zu verringern.

Bei Patienten mit einem einzelnen demyelinisierenden Ereignis und einem auffälligen MRT reduziert Avonex das Schubrisiko.

Die Anwendung von Avonex bei Patienten mit progressiver Multipler Sklerose wurde bisher nicht untersucht.

Nicht alle Patienten sprechen auf die Behandlung mit Avonex an. Es gibt allerdings keine klinischen Kriterien zur Vorherbestimmung der Ansprechbarkeit eines Patienten auf die Therapie.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist unter Aufsicht eines in der Behandlung dieser Erkrankung erfahrenen Arztes zu beginnen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Zur Behandlung schubförmiger Verlaufsformen der Multiplen Sklerose wird die intramuskuläre Injektion von 30 µg (1 ml der rekonstituierten Lösung bzw. Inhalt einer Fertigspritze oder eines Fertigpens) Avonex einmal wöchentlich empfohlen.

Bei Verabreichung von höheren Dosen an Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose konnte kein zusätzlicher Nutzen festgestellt werden.

Dosisanpassung/Titration

Bei der Verwendung von Avonex Injektionslösung in einer Fertigspritze besteht die Möglichkeit, die Behandlung einschleichend zu beginnen, um die Verträglichkeit der Behandlung in der Anfangsphase zu verbessern.

Die Titration wird durch eine schrittweise wöchentliche Erhöhung der Dosis um ein Viertel durchgeführt, entsprechend wird die volle Dosis (30 µg/Woche) in der vierten Woche erreicht.

Dadurch konnte eine Reduktion des Schweregrads und der Inzidenz von grippeähnlichen Symptomen gezeigt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ein alternatives Titrationsschema kann durch einschleichende Therapie mit ungefähr der halben Dosis von Avonex einmal wöchentlich erzielt werden. Zum Erhalt der vollen Wirksamkeit soll jedoch nach der anfänglichen Titrationsphase die volle Dosis von 30 Mikrogramm einmal wöchentlich verabreicht werden.

Für die schrittweise Erhöhung mit Vierteldosen kann das für die Anwendung mit der Fertigspritze entwickelte Avostartclip Titrationskit verwendet werden. Jeder Avostartclip sollte nur einmal verwendet und dann zusammen mit allfällig in der Spritze verbleibendem Avonex entsorgt werden.

Nach der Titrationsphase können die Patienten auch den Avonex Pen verwenden.

Unmittelbar vor der Injektion und während 24 Stunden nach der Injektion kann ein antipyretisch wirksames Analgetikum verabreicht werden, um grippeähnliche Symptome, die bei der Gabe von Avonex auftreten können, zu lindern.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine klinischen oder pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Limitierte publizierte Daten deuten jedoch darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren gleich ist wie jenes, welches bei Erwachsenen beobachtet wurde.

Es gibt keine Informationen über die Verwendung von Avonex bei Kindern unter 12 Jahren, weshalb eine Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen wird.

Art der Anwendung

Die Injektionsstelle für die intramuskuläre Injektion sollte wöchentlich variiert werden. Empfohlene Injektionsstellen für die Injektionslösung bzw. Fertigspritze sind Oberschenkel (vorne oder seitlich) und Oberarm. Beim Avonex Pen ist die empfohlene Injektionsstelle der obere, äussere Oberschenkelmuskel.

Die Verabreichung von Avonex kann nach sorgfältiger Instruktion durch den Patienten selbst erfolgen. Bei der Verabreichung von Avonex sind die Anweisungen der entsprechenden Packungsbeilage zu befolgen.

Bei einer Injektion mittels Avonex Injektionslösung in einer Fertigspritze kann anstelle der mitgelieferten 30 mm/23-G-Nadel eine 25 mm/25-G-Nadel zur Verabreichung der intramuskulären Injektion verwendet werden, wenn diese für den Patienten geeignet ist.

Beim Avonex Pen ist die mitgelieferte Injektionsnadel zu verwenden.

Kontraindikationen

Avonex ist kontraindiziert bei:

• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber natürlichem oder rekombinantem Interferon beta oder anderen Inhaltsstoffen des Präparates (siehe «Zusammensetzung»).
• Patienten, die an schweren Depressionen erkrankt sind und/oder Suizidgedanken haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sind über die häufigsten Nebenwirkungen aufzuklären, die bei der Gabe von Interferon auftreten, z.B. Symptome des grippeähnlichen Syndroms (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und nehmen mit fortgesetzter Behandlung an Häufigkeit und Schwere ab.

Avonex ist mit Vorsicht bei Patienten mit früheren oder aktuellen depressiven Erkrankungen anzuwenden, insbesondere bei solchen, die in der Vorgeschichte schon einmal Selbstmordgedanken hatten (siehe «Kontraindikationen»). Depressionen und Suizidgedanken treten bekanntermassen besonders häufig bei Multiple Sklerose-Patienten und in Zusammenhang mit der Verabreichung von Interferonen auf. Mit Avonex behandelte Patienten sind daher dazu anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Depression und/oder Suizidgedanken unverzüglich ihrem behandelnden Arzt mitzuteilen.

Patienten, die Anzeichen von Depressionen zeigen, müssen unter der Therapie mit Avonex engmaschig überwacht und entsprechend behandelt werden. In diesen Fällen ist ein Abbruch der Therapie mit Avonex in Erwägung zu ziehen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Avonex ist mit Vorsicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit Antiepileptika behandelten Patienten anzuwenden, insbesondere wenn deren Epilepsie mit Antiepileptika nicht hinreichend beherrscht wird (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz bzw. mit schwerer Myelosuppression geboten.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, manifestiert als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), einschliesslich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Zu den frühen klinischen Zeichen gehören eine Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z.B. Verwirrtheit und Parese) und eine eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeichen einer TMA weitere Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum-LDH, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung (ggf. mit Plasmaaustausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Avonex wird empfohlen.

Nephrotisches Syndrom

Während der Behandlung mit Interferon beta-Präparaten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Nephropathien berichtet, darunter kollabierende fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-changes-Glomerulopathie (MCGP), membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGP). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Ein regelmässiges Monitoring auf frühe Anzeichen oder Symptome, wie z.B. Ödeme, Proteinurie und eingeschränkte Nierenfunktion, vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Nierenerkrankungen, wird empfohlen. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforderlich und ein Absetzen der Behandlung mit Avonex sollte erwogen werden.

In Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung von Interferon beta wurde von Leberschädigungen einschliesslich erhöhter Leberenzymspiegel im Serum, Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis und Leberversagen berichtet. Bei einigen Patienten kam es in Folge einer wiederholten Gabe von Avonex zu einem erneuten übermässigen Anstieg der Leberenzymspiegel im Serum. In einigen Fällen erfolgte dies bei begleitender Behandlung mit anderen Arzneimitteln, für die eine leberschädigende Wirkung bekannt ist. Der mögliche verstärkende Einfluss der Gabe mehrerer Arzneimittel oder weiterer lebertoxischer Substanzen (z.B. Alkohol) wurde bisher nicht untersucht. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Leberschädigung hin regelmässig überwacht werden. Ausserdem ist Vorsicht geboten, wenn Interferone zusammen mit anderen, als lebertoxisch eingestuften Arzneimitteln verabreicht werden.

Patienten mit Herzerkrankungen wie Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Arrhythmie sind während der Behandlung mit Avonex sorgfältig auf eine mögliche Verschlechterung ihres klinischen Zustands hin zu überwachen. Die Symptome des grippeähnlichen Syndroms, die während der Behandlung auftreten können, können eine zusätzliche Belastung für Patienten mit schweren zugrundeliegenden Herzerkrankungen darstellen.

Bei der Gabe von Interferon können bestimmte, wenngleich in der Regel nicht behandlungsbedürftige Veränderungen der Laborwerte auftreten. Es kann zur Verminderung der Zahl von Lymphozyten, Leukozyten, Thrombozyten und Neutrophilen im peripheren Blut sowie zur Verringerung des Hämatokrits kommen. Bei einer Interferonbehandlung wird allgemein ein vorübergehender Anstieg des Kreatinins, des Harnstoff-Stickstoffs, des Kaliums, und der Serum-Alanintransaminase sowie der Aspartattransaminase beobachtet. Zusätzlich kann es zu einem vorübergehenden leichten Abfall des Serumcalciums kommen.

Neben den Laborparametern, die normalerweise bei Patienten mit Multipler Sklerose erforderlich sind, wird während der Behandlung mit Avonex zusätzlich eine Überwachung des Gesamt-Blutbilds und des Leukozyten-Differenzialblutbilds, der Thrombozytenzahl und der übrigen Laborwerte (einschliesslich Leberfunktionstests) empfohlen. Bei myelosupprimierten Patienten ist möglicherweise eine häufigere Überprüfung des Gesamt-Blutbilds mit Differenzialblutbild und Thrombozytenzählung erforderlich.

Patienten können unter Avonex Antikörper entwickeln. Diese Antikörper reduzieren die Aktivität von Interferon beta-1a in vitro (neutralisierende Antikörper). Neutralisierende Antikörper sind mit einer Reduktion des in vivo biologischen Effekts von Avonex assoziiert und können unter Umständen mit einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit zusammenhängen. Es wird geschätzt, dass das Plateau für die Bildung von Antikörpern nach 12 Monaten Behandlung erreicht ist. Daten von Patienten, welche bis zu 2 Jahren mit Avonex behandelt wurden, deuten darauf hin, dass ca. 8% resp. 4% dieser Patienten neutralisierende Antikörper entwickeln.

Da verschiedene Testverfahren zur Bestimmung von Serumantikörpern gegen Interferone verwendet werden, ist ein Vergleich der Antigenität unterschiedlicher Präparate nur begrenzt möglich.

Die Antikörperbestimmung erfolgt mittels eines Avonex-spezifischen Assay, der jedoch zurzeit weder kommerziell erhältlich ist noch in der Schweiz durchgeführt werden kann. Weitere Informationen zu diesem Test können bei der Vertriebsfirma bezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze bzw. pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktions-Studien mit Avonex am Menschen durchgeführt.

Die Auswirkung einer einmal wöchentlichen Behandlung von MS-Patienten mit 30 µg Interferon beta-1a ADNr auf den Metabolismus anderer Medikamente ist nicht bekannt. Allerdings wurde die gleichzeitige Behandlung dieser Patienten mit Avonex und Kortikosteroiden oder Adrenokortikotropen Hormon (ACTH) während einem Schub gut vertragen.

Aufgrund fehlender klinischer Erfahrung wird die Gabe anderer Immunmodulatoren als Kortikosteroiden oder ACTH bei MS-Patienten, die unter Avonex-Behandlung stehen, nicht empfohlen.

Interferone verringern die Aktivität der Cytochrom-P450-abhängigen Enzyme bei Mensch und Tier. Präklinische Studien mit Rhesusaffen zeigten nach Verabreichung von hohen Dosen Avonex keine Beeinflussung des CYP450-abhängigen Leberstoffwechsels.

Vorsicht ist angebracht bei der gleichzeitigen Gabe von Avonex und Arzneimitteln, die eine enge therapeutische Breite aufweisen und weitgehend über Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden, wie z.B. Antiepileptika und verschiedene Klassen von Antidepressiva.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Basierend auf Tierstudien besteht ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Spontanaborte.

Das Risiko eines Spontanaborts bei schwangeren Frauen, die Interferon-beta ausgesetzt sind, kann anhand der derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichend beurteilt werden. Die Daten deuten jedoch bislang nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Es liegen keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen mit Interferon beta-1a vor.

Daten aus Schwangerschaftsregistern an über 1000 Patientinnen und Post-Marketing-Erfahrungen über die Verwendung von Interferon beta-1a und 1b bei schwangeren Frauen mit Exposition vor allem während des ersten Trimesters deuten darauf hin, dass die Häufigkeit von angeborenen Fehlbildungen bei deren Kindern mit dem geschätzten Hintergrundrisiko in der Allgemeinbevölkerung vergleichbar war. Die Erfahrungen mit Exposition gegenüber Interferonen während des zweiten und dritten Trimenons sind sehr limitiert.

Wenn klinisch notwendig, kann Avonex in der Schwangerschaft eingesetzt werden.

Stillzeit

Begrenzte Informationen über den Übergang von Interferon beta-1a in die Muttermilch zusammen mit den chemischen / physiologischen Eigenschaften von Interferon beta-1a lassen darauf schliessen, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen von Interferon beta-1a vernachlässigbar sind. Bei gestillten Säuglingen von Frauen, die mit Interferon beta-1a behandelt wurden, wurden keine schädlichen Wirkungen berichtet, die bisher dazu vorliegenden Daten sind jedoch sehr limitiert.

Avonex kann während der Stillzeit angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Avonex auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Gewisse seltener berichtete unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen infolge der Avonex-Therapie ähneln denen des Grippesyndroms. Zu den am häufigsten berichteten Symptomen des Grippesyndroms zählen Muskelschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Schwitzen, Asthenie, Kopfschmerzen und Übelkeit. Die Titration zu Beginn der Behandlung (Titration der Dosis um einen Viertel über 3 Wochen) zeigte eine Reduktion des Schweregrads und der Inzidenz der grippeähnlichen Symptome. Die grippeähnlichen Symptome treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und nehmen mit fortgesetzter Behandlung an Häufigkeit ab.

Vorübergehende neurologische Symptome, welche eine Verschlimmerung der MS vortäuschen können, können nach der Injektion auftreten. Vorübergehende Episoden von erhöhtem Muskeltonus und/oder starker Muskelschwäche, welche willkürliche Bewegungen verhindern, können zu jeder Zeit der Behandlung auftreten. Diese Vorfälle sind von begrenzter Dauer, stehen in zeitlichem Zusammenhang zu den Injektionen und können nach weiteren Injektionen erneut auftreten. In einigen Fällen sind diese Symptome mit grippeähnlichen Symptomen assoziiert.

Die unerwünschten Wirkungen sind als MedDRA «Preferred Terms» nach MedDRA-Systemorganklasse geordnet und nach Häufigkeit und Inzidenz (in Patientenjahren) aufgeführt.

Sehr häufig (>1/10 Patientenjahre);

Häufig (>1/100 bis <1/10 Patientenjahre);

Gelegentlich (>1/1'000 bis <1/100 Patientenjahre);

Selten (>1/10'000 bis <1/1'000 Patientenjahre);

Sehr selten (<1/10'000 Patientenjahre)

Unter Patientenzeit wird die Summe der einzelnen Zeitperioden verstanden, über die der Patient in der Studie mit Avonex behandelt wurde, bevor die Nebenwirkung auftrat. Zum Beispiel wurden 100 Personenjahre bei 100 Patienten beobachtet, die ein Jahr lang behandelt wurden, bzw. bei 200 Patienten, die ein halbes Jahr lang behandelt wurden.

In Studien gewonnene Erfahrungen (klinische Prüfungen und Anwendungsbeobachtungen mit einer Nachbeobachtungszeit von 2 bis 6 Jahren) und andere unerwünschte Wirkungen gemäss Spontanmeldungen mit unbekannter Häufigkeit.

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Häufig: Verminderte Zahl der Lymphozyten, verminderte Zahl der Leukozyten, verminderte Zahl neutrophiler Granulozyten, herabgesetzter Hämatokrit.

Gelegentlich: Verminderte Thrombozytenzahl.

Sehr selten: Panzytopenie, Thrombozytopenie, peripheres Ödem.

Unbekannt: Thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/ hämolytisch urämisches Syndrom¹.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Atemnot, Urtikaria, Hautausschlag, juckender Hautausschlag), schwerwiegende allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock), Autoimmunerkrankungen.

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Hypo- und Hyperthyreoidismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexia.

Sehr selten: Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Depressionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Angstzustände, Suizid, Psychose, Desorientiertheit, emotionale Labilität.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen*.

Häufig: Hypoästhesie, Muskelspastizität.

Sehr selten: Neurologische Symptome, Synkope, erhöhter Muskeltonus, Schwindel, Parästhesie, Konvulsionen, Migräne.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Palpitationen, Tachykardie, Arrhythmie, Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässerkrankungen

Häufig: Flush.

Sehr selten: Gefässerweiterung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Rhinorrhoe.

Selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen, Diarrhöe, Übelkeit*.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis, autoimmune Hepatitis, Leberversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Leberfunktionstestveränderungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, vermehrtes Schwitzen, Kontusionen.

Gelegentlich: Alopezie.

Sehr selten: Juckreiz, Hautausschlag (z.T. vesikulär), Urtikaria, Verschlechterung einer Psoriasis, angioneurotisches Ödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen der Skelettmuskulatur*, Gelenkschmerzen, Extremitätenschmerz, Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus, Steifigkeit des Bewegungsapparates.

Sehr selten: Muskelschwäche, Arthritis, systemischer Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Erhöhte Kaliumwerte im Blut, erhöhter Harnstoff-Stickstoff im Blut.

Sehr selten: Vorübergehender Anstieg des Kreatinins, des Calciums im Harn, vorübergehender leichter Abfall des Serumcalciums.

Unbekannt: Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Metrorrhagie und/oder Menorrhagie.

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Grippeähnliche Symptome, Fieber*, Schüttelfrost*, Schwitzen*.

Häufig: Asthenie*, Schmerzen, Erschöpfung*, Unwohlsein, nächtliches Schwitzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythembildung an der Injektionsstelle, Blutergussbildung an der Injektionsstelle, Brennen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Entzündung an der Applikationsstelle, Abzess an der Applikationsstelle.

Sehr selten: Schmerzen im Brustkorb, Entzündungen des Unterhautgewebes an der Applikationsstelle, Blutungen an der Applikationsstelle.

* Die Häufigkeit des Auftretens ist zu Beginn der Behandlung höher

¹ Class Label gilt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einzeldosen von 75 µg wurden Probanden unter Paracetamol-Prophylaxe gegeben mit dem anschliessenden Auftreten der für Interferon bekannten Nebenwirkungen.

Berichte über eine Überdosierung liegen nicht vor. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten jedoch zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen und eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L03AB07

Wirkungsmechanismus

Interferone sind eine Familie natürlich vorkommender Proteine, die von den eukaryotischen Zellen im Rahmen der Immunantwort auf virale Infektionen und andere biologische Stimuli gebildet werden. Interferone sind Zytokine, die antiviral, antiproliferativ und immunmodulatorisch wirken. Die Interferone werden in drei Hauptgruppen eingeteilt: IFN-alpha, IFN-beta und IFN-gamma. Interferon alpha und beta gehören der Interferon-Klasse I, Interferon gamma der Interferon-Klasse II an. Die verschiedenen Interferone besitzen sich überschneidende, aber klar voneinander unterscheidbare biologische Wirkungen und können sich auch in Bezug auf ihre Synthesestellen in der Zelle unterscheiden.

Interferon beta wird im Körper von verschiedenen Zelltypen, u.a. den Fibroblasten und Makrophagen, produziert. Natürliches Interferon beta und das rekombinante Interferon beta in Avonex sind glykosyliert und haben eine durch Stickstoff verknüpfte komplexe Kohlenhydratkomponente. Die Glykosylierung anderer Proteine beeinflusst ihre Stabilität, Aktivität, biologische Verteilung und Halbwertszeit im Blut. Die Wirkungen von Interferon beta, die von der Glykosylierung abhängig sind, sind bisher noch nicht vollständig erforscht.

Interferon beta-1a ADNr wird durch rekombinante Techniken aus CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen, die ein gentechnisch hergestelltes Plasmid mit einem humanen Interferon beta-1a-Gen enthalten, gewonnen.

Pharmakodynamik

Avonex entwickelt seine biologische Wirksamkeit durch Bindung an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der menschlichen Zellen. Durch diese Bindung wird eine komplexe Kaskade intrazellulärer Abläufe eingeleitet, die zur Expression zahlreicher interferoninduzierter Genprodukte und Marker führt, darunter 2',5'-Oligoadenylat-Synthetase, beta2-Mikroglobulin und Neopterin. Diese Substanzen wurden im Serum und in den Zellfraktionen von Patienten gemessen, die mit Avonex behandelt wurden. Nach einer einzelnen intramuskulären Gabe von Avonex bleibt der Serumspiegel dieser Substanzen 4 Tage bis eine Woche lang erhöht, wobei die Signifikanz dieser Veränderung in Bezug auf den Wirkungsmechanismus von Avonex bei Multipler Sklerose zur Zeit noch unklar ist.

Klinische Wirksamkeit

Eine Studie mit Patienten mit rezidivierender Multipler Sklerose hat gezeigt, dass – gemessen mit der Erweiterten Invaliditätsskala (Expanded Disability Status Scale – EDSS) – das Fortschreiten der Invalidität durch die intramuskuläre Gabe von einmal wöchentlich 30 µg Avonex signifikant verzögert werden konnte.

Als weiterer Nutzen der Behandlung von Patienten mit rezidivierender Multipler Sklerose mit Avonex konnte eine Verringerung der jährlichen Exazerbation um ein Drittel nachgewiesen werden. Diese Wirkung auf den Verlauf der Multiplen Sklerose wurde nach einer ein- bis zweijährigen Behandlung beobachtet.

Analog zu den beschriebenen klinischen Vorteilen ist bei der Behandlung mit Avonex auch bei den Markern, die zur Beurteilung der Krankheitsintensität herangezogen werden (Kernspintomographie – NMR – mit Läsionsdarstellung mit Gadolinium), eine signifikante Verringerung feststellbar.

Eine weitere randomisierte, doppelblinde Studie mit 383 Patienten (Avonex n=193, Plazebo n=190) zeigte, dass Avonex das Schubrisiko bei Patienten mit einem einzelnen demyelinisierenden Ereignis reduzieren konnte (p=0,002). Ebenfalls wurde ein signifikanter Effekt von Avonex auf MRT Parameter beobachtet. Unter der Behandlung mit Avonex konnte zu allen Zeitpunkten (6, 12 und 18 Monaten) eine Reduzierung der Anzahl neuer oder vergrösserter T2 Läsionen (p=0,01, p<0,001 und p<0,001), eine Verringerung des T2 Läsionsvolumens (p<0,001, p=0,004, p<0,001) sowie eine Reduzierung der Anzahl (p=0,03, p=0,02 und p<0,001) und des Volumens (p=0,03, p=0,03 und p<0,001) Gadolinium-aufnehmender Läsionen gezeigt werden.

Titration: In einer Dosis-Titrationsstudie, in welcher keine Titration gegen eine einschleichende Titration (wöchentliche Erhöhung der Dosis um ein Viertel über 3 Wochen) verglichen wurde, konnte eine statistisch signifikante Reduktion des Schweregrades und der Inzidenz von grippeähnlichen Symptomen bei einschleichender Behandlung gezeigt werden. Die Wirkung der Titration wurde von der ersten Woche an beobachtet und dauerte während der 8 Wochen der Studie an.

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Dosis von 30 µg Avonex wurde durch eine randomisierte, doppelblinde Dosisvergleichsstudie an 802 Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose (Avonex 30 µg n=402, Avonex 60 µg n=400) bestätigt. Bei Verabreichung von höheren Dosen an Patienten mit schubweise verlaufender MS konnte kein zusätzlicher Nutzen beobachtet werden. Die Studie zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede oder Trends zwischen der 30 µg resp. 60 µg Dosierung von Avonex bezüglich klinischen und allgemeinen MRT-Wirksamkeitsparametern.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Interferon beta-1a ADNr wurde bei gesunden Probanden indirekt durch die Messung der antiviralen Aktivität des Interferons untersucht. Die Untersuchungsmethode erfasste funktionell intaktes Interferon beta, war aber nicht spezifisch für Interferon beta-1a ADNr. Alternative Untersuchungen mit ELISA waren bisher nicht ausreichend empfindlich.

Absorption

Interferon beta-1a ADNr wird nach intramuskulärer Injektion vollständig vom Applikationsort absorbiert. Maximale Serumaktivitäten, entsprechend Serumkonzentrationen von etwa 20-40 IU/ml, wurden 8-15 Stunden nach intramuskulärer Verabreichung von 30 µg (6 Mio. IU) Interferon beta-1a ADNr gemessen.

Gemessen an der antiviralen Aktivität ist die Bioverfügbarkeit von Avonex nach intramuskulärer Injektion etwa dreimal grösser als nach subkutaner Injektion. Die intramuskuläre Injektion kann daher nicht durch eine subkutane Verabreichung ersetzt werden.

Distribution

Nach intravenöser Gabe wird Interferon beta-1a ADNr anfänglich relativ schnell aus dem Kreislaufsystem entfernt und anschliessend etwas langsamer eliminiert (siehe Elimination).

Wirkstoffinjektionen im wöchentlichen Abstand führen nicht zur Kumulation des Wirkstoffs im Serum, und die Pharmakokinetik scheint sich unter Therapie nicht zu verändern.

Metabolismus

Spezifische Studien zum Metabolismus von Avonex wurden nicht durchgeführt. Avonex ist ein Protein mit sehr hoher Strukturhomologie zum natürlichen beta-Interferon. Damit ist mit hoher Wahrscheinlichkeit davon auszugehen, dass Avonex über die gleichen enzymatischen Wege wie das natürliche beta-Interferon inaktiviert und metabolisiert wird.

Elimination

Die Serum-Halbwertszeit von Avonex nach intramuskulärer Verabreichung beträgt ca. 10 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Avonex bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurde bisher nicht untersucht.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In einer 26-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Anwendung erhielten Rhesusaffen einmal wöchentlich eine intramuskuläre Injektion in Kombination mit einem weiteren immunmodulierenden Stoff, einem monoklonalen Antikörper gegen den CD40-Liganden. Dabei wurde keine Immunreaktion auf Interferon beta-1a nachgewiesen. Ebenso gab es keine Anzeichen für eine Toxizität.

Mutagenität

Begrenzte aber relevante Mutagenitätstests wurden durchgeführt. Die Ergebnisse waren negativ.

Karzinogenität

Für Interferon beta-1a ADNr liegen keine Daten zur Karzinogenität bei Menschen oder Tieren vor.

Reproduktionstoxizität

Mit einer vergleichbaren Form des Interferon beta-1a ADNr wurden Fertilitäts- und Entwicklungsstudien bei Rhesusaffen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden anovulatorische und abortive Wirkungen bei Testtieren beobachtet. Ähnliche dosisabhängige reproduktive Wirkungen wurden auch mit anderen Formen von Interferon alpha oder beta beobachtet.

Bei Tests mit Rhesusaffen, denen das Präparat zwischen dem 21. Und 49. Gestationstag alle zwei Tage subkutan injiziert wurde, zeigte Interferon beta keine teratogene Wirkung und bis zu einer Dosierung von 33 µg/kg keine schädlichen Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus. Bei einer Dosierung von 33 µg/kg (etwa dem 80fachen der empfohlenen wöchentlichen Dosis beim Menschen) war eine abortive Wirkung feststellbar; bei Gabe von 0,8 µg/kg (ca. das Doppelte der empfohlenen wöchentlichen Dosis beim Menschen) wurde keine abortive Wirkung beobachtet.

Es wurden keine teratogenen Effekte oder Wirkungen auf die fötale Entwicklung beobachtet, aber die verfügbare Information über die Wirkungen von Interferon beta-1a ADNr in der peri- und postnatalen Zeit ist begrenzt.

Es gibt keine Informationen über die Wirkungen von Interferon beta-1a ADNr auf die Fruchtbarkeit von Männern.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Lokale Verträglichkeit

Die intramuskuläre Verträglichkeit nach wiederholten Injektionen an derselben Stelle wurde nicht bei Tieren untersucht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Injektionslösung (Fertigspritze und Fertigpen)

Bei 2-8°C im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

Avonex Injektionslösung kann bis zu einer Woche bei Raumtemperatur (15-30°C) gelagert werden. Nach Entnahme aus dem Kühlmedium muss das Produkt innerhalb von 7 Tagen aufgebraucht werden. Eine erneute Kühlung verlängert diesen Zeitraum nicht. Zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung (versiegelte Plastikhartbox bzw. Faltschachtel) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Avonex sollte allein, d.h. nicht zusammen mit anderen Injektionsflüssigkeiten, verabreicht werden.

Injektionslösung (Fertigspritze)

Die Fertigspritze enthält eine klare und farblose Lösung.

Avonex Injektionslösung wird als gebrauchsfertige Lösung in Fertigspritzen zur Verfügung gestellt.

Avonex Injektionslösung sollte ca. 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sich die Lösung auf Raumtemperatur (15-25°C) erwärmen kann. Verwenden Sie keine externen Wärmequellen wie z.B. heisses Wasser zum Erwärmen von Avonex Injektionslösung.

Vor Gebrauch ist die Injektionslösung genau zu überprüfen. Enthält die Lösung Partikel oder weist sie Verfärbungen – mit Ausnahme einer leichten Gelbfärbung – auf, ist die Fertigspritze nicht zu verwenden. Die Injektionskanüle zur intramuskulären (i.m.) Injektion liegt bei. Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Jede Fertigspritze Avonex enthält nur eine Einzeldosis. Die gebrauchte Fertigspritze ist zu verwerfen.

Injektionslösung (Fertigpen)

Der Fertigpen enthält eine klare und farblose Lösung.

Avonex Pen ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Der Fertigpen enthält die Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Der Avonex Pen sollte ca. 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sich die Lösung auf Raumtemperatur (15-25°C) erwärmen kann. Verwenden Sie keine externen Wärmequellen wie z.B. heisses Wasser zum Erwärmen von Avonex Injektionslösung im Fertigpen.

Die Injektionslösung kann durch ein ovales Medikamentensichtfenster am Fertigpen betrachtet werden. Wenn die Injektionslösung Partikel enthält oder irgendeine Farbe anstelle von farblos und klar angenommen hat, darf der Fertigpen nicht verwendet werden. Die Injektionsnadel liegt bei. Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Nicht verwendetes oder gebrauchtes Material ist zu entsorgen.

Zulassungsnummer

56735 (Swissmedic).

62178 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Interferonum beta-1a ADNr.

L'interferone beta-1a ricombinante è una glicoproteina prodotta con tecnologia genetica in cellule di mammifero (CHO = Chinese Hamster Ovary).

Sostanze ausiliarie

Soluzione iniettabile (siringa preriempita e penna preriempita): natrii acetas trihydricus, acidum aceticum glaciale, arginini hydrochloridum, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Una siringa preriempita o una penna preriempita contiene 0.13 di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile (siringa preriempita)

Una siringa preriempita con soluzione iniettabile contiene 30 µg/0,5 ml (6 milioni di UI) di interferone beta-1a ADNr.

Soluzione iniettabile (penna preriempita)

Una penna preriempita monouso contiene 30 µg/0,5 ml (6 milioni di UI) di interferone beta-1a ADNr.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Avonex è indicato per il trattamento della sclerosi multipla recidivante, per rallentare la progressione della malattia e ridurre la frequenza delle recidive cliniche. Avonex riduce il rischio di recidiva nei pazienti con un singolo evento demielinizzante e una RMN anormale.

L'impiego di Avonex in pazienti con sclerosi multipla progressiva non è stato ancora studiato.

Non tutti i pazienti rispondono al trattamento con Avonex. Tuttavia, non esistono criteri clinici per prevedere la risposta di un paziente alla terapia.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di questa malattia.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Adulti

Per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla, si raccomanda di somministrare 30 µg di Avonex (1 ml di soluzione ricostituita o il contenuto di una siringa preriempita o di una penna preriempita) una volta alla settimana tramite iniezione intramuscolare.

La somministrazione di dosi più elevate ai pazienti con sclerosi multipla recidivante non ha prodotto alcun beneficio aggiuntivo.

Aggiustamento della dose/titolazione

Quando si utilizza Avonex Soluzione iniettabile in una siringa preriempita, è possibile iniziare il trattamento gradualmente per migliorare la tollerabilità del trattamento nella fase iniziale.

La titolazione comporta l'aumento graduale del dosaggio di un quarto di dose a settimana; in questo modo si arriva alla dose intera (30 µg/settimana) nella quarta settimana.

Questa procedura ha dimostrato di poter ridurre la gravità e l'incidenza dei sintomi simil-influenzali (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Può essere utilizzato anche uno schema alternativo di titolazione, che prevede un inizio graduale della terapia con circa la metà della dose di Avonex una volta alla settimana. Tuttavia, per ottenere la piena efficacia, dopo la fase di titolazione iniziale deve essere somministrata la dose intera di 30 microgrammi una volta alla settimana.

Per l'aumento graduale con incrementi di un quarto della dose può essere utilizzato il kit di titolazione Avostartclip sviluppato per la siringa preriempita. Ogni Avostartclip deve essere utilizzato solo una volta e quindi smaltito insieme agli eventuali residui di Avonex presenti nella siringa.

Dopo la fase di titolazione, i pazienti possono usare anche Avonex Pen.

Per limitare i sintomi simil-influenzali che possono manifestarsi in seguito alla somministrazione di Avonex, subito prima dell'iniezione e per 24 ore dopo l'iniezione si può somministrare un analgesico antipiretico.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi clinici o farmacocinetici su bambini e adolescenti. Tuttavia, i limitati dati pubblicati suggeriscono che il profilo di sicurezza negli adolescenti tra i 12 e i 18 anni sia sovrapponibile a quello osservato negli adulti.

Non sono disponibili informazioni sull'uso di Avonex nei bambini sotto i 12 anni, quindi l'impiego in questa fascia di età è sconsigliato.

Modo di somministrazione

Il sito dell'iniezione intramuscolare deve essere cambiato ogni settimana. I siti di iniezione consigliati per la soluzione iniettabile o la siringa preriempita sono la coscia (parte anteriore o laterale) e il braccio. Per Avonex Pen, il sito di iniezione raccomandato è il muscolo superiore esterno della coscia.

Avonex può essere somministrato dal paziente stesso, se accuratamente istruito. Per la somministrazione di Avonex bisogna seguire le istruzioni riportate nel relativo foglietto illustrativo.

Per la somministrazione intramuscolare di Avonex Soluzione iniettabile in una siringa preriempita si può usare, invece dell'ago incluso da 30 mm/23 G, un ago da 25 mm/25 G, se appropriato per il paziente.

Con Avonex Pen deve essere utilizzato l'ago incluso nella confezione.

Controindicazioni

Avonex è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità nota all'interferone beta naturale o ricombinante o ad altri componenti del preparato (cfr. «Composizione»);
• nei pazienti affetti da depressione grave e/o che presentano pensieri suicidari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti devono essere informati sugli effetti collaterali più comuni associati alla somministrazione di interferone, p. es. i sintomi della sindrome simil-influenzale (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi sintomi insorgono prevalentemente all'inizio del trattamento e la loro frequenza e gravità diminuisce con il proseguimento del trattamento.

Avonex va usato con cautela nei pazienti che hanno sofferto o soffrono di disturbi depressivi, specialmente nei soggetti con anamnesi di pensieri suicidari (cfr. «Controindicazioni»). È noto che depressione e pensieri suicidari insorgono con una frequenza particolarmente elevata nei pazienti affetti da sclerosi multipla e in associazione con la somministrazione di interferoni. I pazienti trattati con Avonex devono quindi essere invitati a segnalare immediatamente al proprio medico curante eventuali segni di depressione e/o pensieri suicidari.

I pazienti che mostrano segni di depressione devono essere monitorati attentamente durante la terapia con Avonex e trattati opportunamente. In questi casi si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Avonex (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Avonex deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche e nei pazienti in trattamento con antiepilettici, specialmente se l'epilessia non è adeguatamente controllata con gli antiepilettici (cfr. «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Particolare cautela è richiesta nei pazienti con grave insufficienza renale o epatica o grave mielosoppressione.

Microangiopatia trombotica (TMA)

Durante il trattamento con medicamenti a base di interferone beta sono stati riferiti casi di microangiopatia trombotica che si sono manifestati come porpora trombotica trombocitopenica (PTT) o sindrome emolitico-uremica (SEU), inclusi casi fatali.

Gli eventi sono stati segnalati in momenti diversi durante il trattamento e possono insorgere da alcune settimane a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con interferone beta. Alcuni dei segni clinici precoci sono: trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del SNC (ad es. confusione e paresi) e compromissione della funzionalità renale. Alcuni dei risultati di laboratorio che possono indicare una TMA sono: riduzione della conta piastrinica, aumento dei livelli sierici di lattato deidrogenasi (LDH) dovuto a emolisi e presenza di schistociti (eritrociti frammentati) nello striscio ematico. Pertanto, qualora si osservino i segni clinici di una TMA, si raccomandano ulteriori controlli della trombocitemia, della LDH sierica, dello striscio ematico e della funzionalità renale. In caso di diagnosi di TMA occorre un trattamento immediato (eventualmente con scambio plasmatico) e si raccomanda di interrompere subito Avonex.

Sindrome nefrosica

Durante il trattamento con preparati a base di interferone beta sono stati riferiti casi di sindrome nefrosica con alla base diverse nefropatie, tra cui glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (GSFS), glomerulopatia a lesioni minime (MCGP), glomerulonefrite membrano-proliferativa (MPGN) e glomerulonefrite membranosa (MGP). Gli eventi sono stati segnalati in momenti diversi durante il trattamento e possono insorgere dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda un regolare monitoraggio dei segni e sintomi precoci, p. es. edema, proteinuria e riduzione della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti ad alto rischio di nefropatie. È necessario un trattamento immediato della sindrome nefrosica e si deve valutare l'interruzione del trattamento con Avonex.

In rapporti di vigilanza successivi all'omologazione dell'interferone beta sono stati riferiti danni epatici, inclusi aumento degli enzimi epatici nel siero, epatite, epatite autoimmune e insufficienza epatica. In alcuni pazienti, in seguito alla somministrazione ripetuta di Avonex si è verificato un nuovo e consistente aumento degli enzimi epatici nel siero. In alcuni casi, questo è avvenuto durante la somministrazione concomitante di altri medicamenti con un noto effetto epatotossico. Il possibile effetto potenziante della somministrazione di più medicamenti o di altre sostanze epatotossiche (p. es. l'alcol) non è stato studiato. I pazienti devono essere sottoposti a regolare monitoraggio dei segni di danno epatico. Si raccomanda inoltre cautela quando gli interferoni vengono somministrati insieme ad altri medicamenti classificati come epatotossici.

I pazienti con malattie cardiache quali angina pectoris, insufficienza cardiaca scompensata e aritmie devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Avonex per rilevare un possibile deterioramento delle loro condizioni cliniche. I sintomi della sindrome simil-influenzale che possono insorgere durante il trattamento possono rappresentare un peso ulteriore per i pazienti affetti da gravi malattie cardiache di base.

Con la somministrazione di interferone possono insorgere alcune alterazioni dei valori di laboratorio, che tuttavia di norma non richiedono un trattamento. Si possono verificare un calo del numero di linfociti, leucociti, trombociti e neutrofili nel sangue periferico e una riduzione dell'ematocrito. Durante il trattamento con interferone si osserva generalmente un aumento transitorio della creatinina, dell'azoto ureico, del potassio e dei livelli sierici di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi. Può inoltre verificarsi un lieve e transitorio calo dei livelli sierici di calcio.

Durante il trattamento con Avonex si raccomanda di monitorare, oltre ai parametri di laboratorio normalmente richiesti nei pazienti con sclerosi multipla, l'emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica e gli altri valori di laboratorio, inclusi i test di funzionalità epatica. Nei pazienti con mielosoppressione potrebbe essere necessario un monitoraggio più frequente dell'emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica.

I pazienti in trattamento con Avonex possono sviluppare anticorpi. Questi anticorpi riducono l'attività dell'interferone beta-1a in vitro (anticorpi neutralizzanti). Gli anticorpi neutralizzanti sono associati a una riduzione dell'effetto biologico di Avonex in vivo e possono essere correlati in alcuni casi a una minore efficacia clinica. Si stima che il plateau per la formazione di anticorpi si raggiunga dopo 12 mesi di trattamento. I dati di pazienti trattati con Avonex per un massimo di 2 anni indicano che circa l'8% o il 4% di questi pazienti sviluppa anticorpi neutralizzanti.

Poiché per la determinazione degli anticorpi sierici contro gli interferoni vengono utilizzati differenti metodi di analisi, è possibile solo un confronto limitato dell'antigenicità dei diversi preparati.

La determinazione degli anticorpi viene eseguita mediante un test specifico per Avonex, che attualmente tuttavia non è disponibile in commercio né può essere eseguito in Svizzera. Per ulteriori informazioni sul test, rivolgersi al distributore.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita o per penna preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione con Avonex nell'uomo.

L'effetto sul metabolismo di altri medicamenti della somministrazione una volta a settimana di 30 µg di interferone beta-1a ADNr in pazienti affetti da SM non è noto. Tuttavia, il trattamento concomitante di questi pazienti con Avonex e corticosteroidi o ormone adrenocorticotropico (ACTH) durante una recidiva è stato ben tollerato.

A causa della mancanza di esperienza clinica, la somministrazione di immunomodulatori diversi dai corticosteroidi e dall'ACTH in pazienti affetti da SM in trattamento con Avonex è sconsigliata.

Gli interferoni riducono l'attività degli enzimi dipendenti dal citocromo P450 nell'uomo e negli animali. Studi preclinici su scimmie rhesus non hanno mostrato alcun impatto sul metabolismo epatico dipendente dal CYP450 in seguito alla somministrazione di alte dosi di Avonex.

Occorre cautela in caso di somministrazione di Avonex in concomitanza con medicamenti con un basso indice terapeutico e ampiamente metabolizzati da isoenzimi del citocromo P450, p. es. antiepilettici e diverse classi di antidepressivi.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Sulla base di studi sugli animali, è possibile un aumento del rischio di aborti spontanei.

Il rischio di aborto spontaneo nelle donne in gravidanza esposte a interferone-beta non può essere valutato adeguatamente sulla base dei dati attualmente disponibili. Finora, tuttavia, i dati non indicano un aumento del rischio.

Non esistono studi controllati con interferone beta-1a su donne in gravidanza.

I dati dei registri delle gravidanze su più di 1000 pazienti e le esperienze post-marketing sull'uso di interferone beta-1a e 1b in donne in gravidanza, con esposizione principalmente durante il primo trimestre, suggeriscono che la frequenza di malformazioni congenite nei figli di queste donne sia paragonabile al rischio di base stimato nella popolazione generale. Le esperienze sull'esposizione a interferoni durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza sono molto limitate.

Se clinicamente necessario, Avonex può essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Le limitate informazioni sul passaggio di interferone beta-1a nel latte materno, insieme alle proprietà chimiche e fisiologiche dell'interferone beta-1a, suggeriscono che la quantità di interferone beta-1a escreta nel latte materno sia trascurabile. Nei lattanti di donne trattate con interferone beta-1a non sono stati riferiti effetti nocivi, sebbene i dati finora disponibili siano molto limitati.

Avonex può essere utilizzato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di Avonex sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Alcuni rari effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale possono compromettere la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali più comuni della terapia con Avonex sono simili a quelli di una sindrome influenzale. Tra i sintomi più comuni delle sindromi influenzali vi sono dolori muscolari, febbre, brividi, sudorazione, astenia, cefalea e nausea. La titolazione all'inizio del trattamento (incremento di un quarto di dose alla settimana per 3 settimane) ha dimostrato di ridurre la gravità e l'incidenza dei sintomi simil-influenzali. I sintomi simil-influenzali insorgono prevalentemente all'inizio del trattamento e la loro frequenza diminuisce con il proseguimento del trattamento.

Dopo l'iniezione possono insorgere sintomi neurologici transitori, che possono mimare un'esacerbazione della SM. Episodi transitori di aumento del tono muscolare e/o grave debolezza muscolare che impediscono i movimenti volontari possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Questi eventi sono di durata limitata, presentano un'associazione temporale con le iniezioni e possono ripresentarsi in seguito a iniezioni successive. In alcuni casi questi sintomi sono associati a sintomi simil-influenzali.

Gli effetti indesiderati sono riportati come «termini preferiti» MedDRA secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA ed elencati in base alla frequenza e all'incidenza (in anni-paziente).

Molto comune (> 1/10 anni-paziente);

comune (> 1/100 e < 1/10 anni-paziente);

non comune (> 1/1'000 e < 1/100 anni-paziente);

raro (> 1/10'000 e < 1/1'000 anni-paziente);

molto raro (< 1/10'000 anni-paziente)

Il tempo-paziente rappresenta la somma dei singoli intervalli di tempo durante i quali il paziente è stato trattato con Avonex nell'ambito dello studio prima che insorgesse l'effetto collaterale. Ad esempio, 100 anni-paziente può indicare 100 pazienti trattati per un anno o 200 pazienti trattati per sei mesi.

Esperienze acquisite negli studi (sperimentazioni cliniche e rapporti di vigilanza con follow-up di 2-6 anni) e altri effetti indesiderati segnalati spontaneamente con frequenza non nota.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: riduzione del numero di linfociti, riduzione del numero di leucociti, riduzione del numero di granulociti neutrofili, diminuzione dell'ematocrito.

Non comune: riduzione del numero di trombociti.

Molto raro: pancitopenia, trombocitopenia, edema periferico.

Frequenza non nota: microangiopatia trombotica, inclusa porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica¹.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni di ipersensibilità (angioedema, dispnea, orticaria, eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa), gravi reazioni allergiche (reazione anafilattica, shock anafilattico), malattie autoimmuni.

Patologie endocrine

Molto raro: ipotiroidismo e ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Molto raro: perdita di peso, aumento di peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, depressione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: stati d'ansia, suicidio, psicosi, disorientamento, labilità emotiva.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea*.

Comune: ipoestesia, spasticità muscolare.

Molto raro: sintomi neurologici, sincope, aumento del tono muscolare, vertigini, parestesia, convulsioni, emicrania.

Patologie cardiache

Molto raro: palpitazioni, tachicardia, aritmia, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca scompensata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Comune: flush.

Molto raro: aneurisma.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: rinorrea.

Raro: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, diarrea, nausea*.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, epatite autoimmune, insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), alterazione dei test di funzionalità epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, aumento della sudorazione, contusioni.

Non comune: alopecia.

Molto raro: prurito, eruzione cutanea (talvolta vescicolare), orticaria, peggioramento di una psoriasi, edema angioneurotico.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, dolore cervicale, mialgia*, dolore articolare, dolore alle estremità, dolore dorsale, aumento del tono muscolare, rigidità muscoloscheletrica.

Molto raro: debolezza muscolare, artrite, lupus eritematoso sistemico.

Patologie renali e urinarie

Comune: aumento dei livelli di potassio nel sangue, aumento dell'azoto ureico nel sangue.

Molto raro: aumento transitorio della creatinina, del calcio nelle urine, lieve calo transitorio del calcio sierico.

Frequenza non nota: sindrome nefrosica, glomerulosclerosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: metrorragia e/o menorragia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: sintomi simil-influenzali, febbre*, brividi*, sudorazione*

Comune: astenia*, dolore, spossatezza*, malessere, sudorazione notturna, dolore nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione, ematoma nel sito di iniezione, bruciore nel sito di iniezione.

Non comune: infiammazione nel sito di applicazione, ascesso nel sito di applicazione.

Molto raro: dolore toracico, infiammazione del tessuto sottocutaneo nel sito di applicazione, sanguinamento nel sito di applicazione.

* La frequenza di insorgenza è più elevata all'inizio del trattamento

¹ Class Label valido per tutti i medicamenti a base di interferone beta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

A soggetti in profilassi con paracetamolo sono state somministrate dosi singole da 75 µg, con conseguente comparsa degli effetti collaterali noti dell'interferone.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Tuttavia, in caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale per il monitoraggio e sottoposti a un adeguato trattamento di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L03AB07

Meccanismo d'azione

Gli interferoni sono una famiglia di proteine naturali che vengono prodotte dalle cellule eucariotiche nell'ambito della risposta immunitaria a infezioni virali e ad altri stimoli biologici. Gli interferoni sono citochine con attività antivirale, antiproliferativa e immunomodulatoria. Gli interferoni vengono suddivisi in tre gruppi principali: IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gamma. Gli interferoni alfa e beta sono interferoni di classe I, l'interferone gamma è un interferone di classe II. I vari interferoni hanno effetti biologici sovrapposti ma chiaramente distinguibili e possono essere differenziati anche in base al loro sito di sintesi all'interno delle cellule.

Nell'organismo, l'interferone beta è prodotto da diversi tipi di cellule, tra cui i fibroblasti e i macrofagi. L'interferone beta naturale e l'interferone beta ricombinante presente in Avonex sono glicosilati e hanno una complessa componente carboidratica legata all'azoto. La glicosilazione di altre proteine ne influenza la stabilità, l'attività, la distribuzione biologica e l'emivita nel sangue. Gli effetti dell'interferone beta dipendenti dalla glicosilazione non sono ancora stati studiati esaustivamente.

L'interferone beta-1a ADNr è prodotto mediante tecnologia ricombinante da cellule CHO (Chinese Hamster Ovary) contenenti un plasmide geneticamente modificato con un gene dell'interferone beta-1a umano.

Farmacodinamica

Avonex esercita la sua attività biologica legandosi a recettori specifici sulla superficie delle cellule umane. Questo legame avvia una complessa cascata di processi intracellulari che porta all'espressione di numerosi prodotti genici e marcatori indotti da interferone, tra cui 2',5'-oligoadenilato sintetasi, beta2-microglobulina e neopterina. Queste sostanze sono state misurate nel siero e nelle frazioni cellulari di pazienti trattati con Avonex. Dopo una singola somministrazione intramuscolare di Avonex, i livelli sierici di queste sostanze restano elevati per 4-7 giorni; attualmente, tuttavia, la rilevanza di questa alterazione per il meccanismo d'azione di Avonex nella sclerosi multipla non è ancora chiara.

Efficacia clinica

Uno studio su pazienti con sclerosi multipla recidivante ha mostrato che la progressione della disabilità – misurata mediante la scala di disabilità ampliata EDSS (Expanded Disability Status Scale) – poteva essere ritardata significativamente somministrando 30 µg di Avonex una volta alla settimana per via intramuscolare.

Un altro beneficio dimostrato del trattamento con Avonex in pazienti con sclerosi multipla recidivante è stato la riduzione di un terzo delle recidive annuali. Questo effetto sul decorso della sclerosi multipla è stato osservato dopo un trattamento della durata di 1-2 anni.

Oltre ai benefici clinici descritti, il trattamento con Avonex ha determinato anche una significativa riduzione dei marcatori utilizzati per valutare l'intensità della malattia (risonanza magnetica nucleare – RMN – con visualizzazione delle lesioni mediante gadolinio).

Un altro studio randomizzato in doppio cieco con 383 pazienti (Avonex n = 193, placebo n = 190) ha dimostrato che Avonex può ridurre il rischio di recidiva nei pazienti con un singolo evento demielinizzante (p = 0,002). È stato osservato anche un effetto significativo di Avonex sui parametri di RMN. Il trattamento con Avonex ha dimostrato di poter ridurre, in tutti gli intervalli di tempo esaminati (6, 12 e 18 mesi), il numero di lesioni in T2 di nuova insorgenza o in espansione (p = 0,01, p < 0,001 e p < 0,001), il volume delle lesioni in T2 (p < 0,001, p = 0,004, p < 0,001) e il numero (p = 0,03, p = 0,02 e p < 0,001) e il volume (p = 0,03, p = 0,03 e p < 0,001) delle lesioni captanti gadolinio.

Titolazione: In uno studio di titolazione della dose – in cui la titolazione graduale (incremento di un quarto di dose alla settimana per 3 settimane) è stata confrontata con nessuna titolazione – è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa della gravità e dell'incidenza dei sintomi simil-influenzali con un inizio graduale del trattamento. L'effetto della titolazione è stato osservato a partire dalla prima settimana ed è durato per le 8 settimane dello studio.

L'efficacia e la sicurezza della dose di 30 µg di Avonex sono state confermate in uno studio randomizzato e in doppio cieco di confronto tra le dosi, condotto su 802 pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante (Avonex 30 µg n = 402, Avonex 60 µg n = 400). La somministrazione di dosi più elevate nei pazienti con SM recidivante non ha prodotto alcun beneficio aggiuntivo. Lo studio non ha mostrato differenze statisticamente significative né tendenziali tra le dosi (Avonex 30 µg e 60 µg) in termini di parametri clinici e parametri generali di efficacia in RMN.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'interferone beta-1a ADNr in soggetti sani è stata studiata indirettamente mediante misurazione dell'attività antivirale dell'interferone. Il metodo di analisi determinava l'interferone beta funzionalmente intatto, ma non era specifico per l'interferone beta-1a ADNr. I metodi di analisi alternativi con l'impiego di ELISA non sono stati finora sufficientemente sensibili.

Assorbimento

Dopo l'iniezione intramuscolare, l'interferone beta-1a ADNr viene assorbito completamente dal sito di applicazione. Le attività sieriche massime, equivalenti a concentrazioni sieriche di 20-40 UI/ml, sono state misurate 8-15 ore dopo la somministrazione intramuscolare di 30 µg (6 milioni di UI) di interferone beta-1a.

Sulla base dell'attività antivirale, la biodisponibilità di Avonex in seguito a iniezione intramuscolare è circa tre volte maggiore che dopo un'iniezione sottocutanea. L'iniezione intramuscolare non può quindi essere sostituita dalla somministrazione sottocutanea.

Distribuzione

In seguito a somministrazione endovenosa, l'interferone beta-1a ADNr viene eliminato dal sistema circolatorio con relativa rapidità all'inizio, e poi più lentamente (cfr. «Eliminazione»).

L'iniezione del principio attivo a intervalli di una settimana non porta a un accumulo del principio attivo nel siero, e la farmacocinetica non sembra modificarsi durante la terapia.

Metabolismo

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo di Avonex. Avonex è una proteina con un'omologia strutturale molto elevata rispetto all'interferone beta naturale. È quindi molto probabile che Avonex venga inattivato e metabolizzato attraverso le stesse vie enzimatiche dell'interferone beta naturale.

Eliminazione

L'emivita sierica di Avonex dopo la somministrazione intramuscolare è di circa 10 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di Avonex nei pazienti con ridotta funzionalità renale o epatica non è stata studiata.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In uno studio di tossicità per somministrazione ripetuta di 26 settimane, scimmie rhesus hanno ricevuto un'iniezione intramuscolare una volta alla settimana in combinazione con un altro principio attivo immunomodulatore, un anticorpo monoclonale contro il ligando di CD40. Non è stata rilevata alcuna reazione immunitaria all'interferone beta-1a. Inoltre, non vi sono stati segni di tossicità.

Mutagenicità

Sono stati effettuati test di mutagenicità limitati ma rilevanti. I risultati sono stati negativi.

Cancerogenicità

Non sono disponibili dati sulla cancerogenicità dell'interferone beta-1a ADNr nell'uomo o negli animali.

Tossicità per la riproduzione

Nelle scimmie rhesus sono stati condotti studi sulla fertilità e lo sviluppo con una forma paragonabile di interferone beta-1a ADNr. A dosi molto elevate, sono stati osservati effetti anovulatori e abortivi negli animali sperimentali. Simili effetti riproduttivi dose-dipendenti sono stati osservati anche con altre forme di interferone alfa e beta.

Nei test su scimmie rhesus trattate ogni due giorni con un'iniezione sottocutanea del preparato dal 21° al 49° giorno di gestazione, l'interferone beta non ha mostrato effetti teratogeni né, fino alla dose di 33 µg/kg, effetti negativi sullo sviluppo del feto. Alla dose di 33 µg/kg (circa 80 volte la dose settimanale raccomandata negli esseri umani) è stato riscontrato un effetto abortivo; con la somministrazione di 0,8 µg/kg (circa il doppio della dose settimanale raccomandata negli esseri umani) non è stato osservato alcun effetto abortivo.

Non sono stati osservati effetti teratogeni o sullo sviluppo fetale, ma le informazioni disponibili sugli effetti dell'interferone beta-1a ADNr nel periodo peri- e postnatale sono limitate.

Non vi sono informazioni sugli effetti dell'interferone beta-1a ADNr sulla fertilità nelle persone di sesso maschile.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Tollerabilità locale

La tollerabilità intramuscolare in seguito a iniezioni ripetute nello stesso sito non è stata studiata negli animali.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione iniettabile (siringa preriempita e penna preriempita)

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Avonex Soluzione iniettabile può essere conservato per una settimana a temperatura ambiente (15-30 °C). Dopo la rimozione dal frigorifero il prodotto deve essere utilizzato entro 7 giorni. Refrigerare nuovamente il prodotto non prolunga questo periodo. Conservare il contenitore nella scatola originale (scatola rigida in plastica o scatola pieghevole sigillata) per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Avonex deve essere somministrato da solo, non con altre soluzioni iniettabili.

Soluzione iniettabile (siringa preriempita)

La siringa preriempita contiene una soluzione limpida e incolore.

Avonex Soluzione iniettabile è disponibile come soluzione pronta per l'uso in siringhe preriempite.

Avonex Soluzione iniettabile deve essere rimosso dal frigorifero circa 30 minuti prima dell'iniezione, per permettere alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente (15-25 °C). Non usare fonti di calore esterne come acqua calda per riscaldare Avonex Soluzione iniettabile.

La soluzione iniettabile deve essere controllata attentamente prima dell'uso. Se la soluzione contiene particelle o presenta una colorazione anomala – tranne una lieve colorazione gialla – la siringa preriempita non deve essere utilizzata. La cannula per l'iniezione intramuscolare (i.m.) è inclusa. Questo preparato non contiene conservanti. Ogni siringa preriempita di Avonex contiene solo una dose. Le siringhe preriempite utilizzate devono essere eliminate.

Soluzione iniettabile (penna preriempita)

La penna preriempita contiene una soluzione limpida e incolore.

Avonex Pen è esclusivamente monouso. La penna preriempita contiene la soluzione iniettabile in una siringa preriempita.

Avonex Pen deve essere rimosso dal frigorifero circa 30 minuti prima dell'iniezione, per permettere alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente (15-25 °C). Non usare fonti di calore esterne come acqua calda per riscaldare Avonex Soluzione iniettabile in una penna preriempita.

La soluzione iniettabile può essere ispezionata attraverso la finestra di controllo del medicamento di forma ovale sulla penna preriempita. Se la soluzione iniettabile contiene delle particelle oppure ha assunto una colorazione e non è più limpida e trasparente, la penna preriempita non deve essere utilizzata. L'ago per l'iniezione è incluso. Questo preparato non contiene conservanti. Il materiale residuo o usato deve essere smaltito.

Numero dell'omologazione

56735 (Swissmedic).

62178 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principe actifs

Interferonum beta-1a ADNr.

Interféron bêta-1a recombinant est une glycoprotéine obtenu par génie génétique à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).

Excipients

Solution injectable (seringue préremplie et pen prérempli)

Natrii acetas trihydricus, Acidum aceticum glaciale, Arginini hydrochloridum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Une seringue préremplie ou un pen prérempli contient 0,13 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable (seringue préremplie)

Une seringue préremplie avec solution d'injection contient 30 µg/0,5 ml (6 millions d'U.I.) d'Interferonum beta-1a ADNr.

Solution injectable (pen prérempli)

Un pen prérempli à usage unique contient 30 µg/0,5 ml (6 millions d'U.I.) d'Interferonum beta-1a ADNr.

Indications/Possibilités d’emploi

Avonex est indiqué pour le traitement de la sclérose en plaques évoluant par poussées, pour ralentir la progression de la maladie et diminuer la fréquence des poussées. Chez les patients ayant présenté un seul épisode de démyélinisation et dont le tomogramme par RMN est suspect, Avonex diminue le risque de poussées.

Avonex n'a pas encore été étudié chez les patients atteints d'une forme progressive de sclérose en plaques.

Les patients ne répondent pas tous au traitement par Avonex. Aucun critère clinique ne permet cependant de prédire la réponse au traitement d'un patient.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de cette maladie.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Adultes:

La posologie recommandée dans le traitement des formes de sclérose en plaques évoluant par poussées est de 30 µg (1 ml de solution reconstituée ou le contenu d'une seringue préremplie ou d'un pen prérempli) administrés par voie intramusculaire, une fois par semaine.

L'administration de doses plus élevées chez des patients présentant une sclérose en plaques évoluant par poussées n'a pas permis de mettre en évidence un effet bénéfique supplémentaire.

Ajustement de la posologie/titration

Le recours à la solution injectable d'Avonex sous forme de seringue préremplie permet de commencer le traitement avec des doses augmentant progressivement afin d'améliorer la tolérance au traitement durant la phase initiale.

La titration est réalisée par une augmentation progressive de la dose d'un quart par semaine, ce qui signifie que la dose totale (30 µg/semaine) est atteinte à la quatrième semaine.

Ce procédé permet de réduire la sévérité et l'incidence des symptômes pseudo-grippaux (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Alternativement, il est possible d'instaurer le traitement de manière progressive en administrant environ la moitié de la dose d'Avonex une fois par semaine. Néanmoins, pour bénéficier de la pleine efficacité thérapeutique, il est nécessaire d'administrer la dose complète de 30 microgrammes une fois par semaine après la phase de titration initiale.

Dans le cas d'une augmentation progressive de la dose avec des quarts de dose, il est possible d'utiliser le set de titration Avostartclip, mis au point pour la seringue préremplie. Le set Avostartclip est à usage unique; après usage, il doit être éliminé avec l'éventuel reste d'Avonex se trouvant encore dans la seringue.

Après la phase de titration, les patients peuvent aussi passer à Avonex Pen.

Afin de réduire les symptômes pseudo-grippaux pouvant survenir lors de l'administration d'Avonex, il est possible d'administrer un analgésique antipyrétique immédiatement avant l'injection et pendant les 24 heures qui suivent.

Enfants et adolescents

Aucune étude clinique ou pharmacocinétique n'a été conduite chez l'enfant et l'adolescent. Les quelques données publiées indiquent cependant que le profil de sécurité chez l'adolescent entre 12 et 18 ans est similaire à celui observé chez l'adulte.

Il n'existe aucune information concernant l'utilisation d'Avonex chez l'enfant de moins de 12 ans, c'est pourquoi l'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.

Mode d'administration

Il convient de changer le site d'injection intramusculaire chaque semaine. Les sites d'injection recommandés pour la solution injectable et la seringue préremplie sont la cuisse (face antérieure ou latérale) et le bras. Le site d'injection recommandé pour Avonex Pen est la musculature supérieure latérale de la cuisse.

Le patient peut s'injecter lui-même Avonex après avoir été soigneusement instruit. Les indications figurant dans la notice d'emballage correspondante doivent être respectées lors de l'administration d'Avonex.

Lorsque l'injection est effectuée avec la solution injectable Avonex en seringue préremplie, il est possible d'utiliser une aiguille de 25 mm/25-G pour injection intramusculaire au lieu de l'aiguille de 30 mm/23-G fournie avec le produit, pour autant qu'elle soit adaptée au patient.

Pour Avonex Pen, l'aiguille pour injection fournie avec le produit doit être utilisée.

Contre-indications

Avonex est contre-indiqué:

• chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux interférons bêta naturels ou recombinants ou aux autres excipients de la préparation (voir «Composition»);
• chez les patients présentant des troubles dépressifs graves et/ou ayant des idées suicidaires (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Les patients devront être informés des effets indésirables le plus souvent associés à l'administration des interférons, p.ex. les symptômes pseudo-grippaux (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes surviennent essentiellement en début de traitement et leur fréquence et leur sévérité diminuent lors de la poursuite du traitement.

Avonex doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant présenté auparavant ou présentant actuellement un état dépressif, en particulier ceux ayant déjà eu des idées suicidaires dans leurs antécédents (voir «Contre-indications»). On sait que les dépressions et les idées suicidaires sont particulièrement fréquentes chez les patients souffrant de sclérose en plaques et lors de l'administration d'interférons. Il faut donc demander aux patients traités par Avonex de signaler sans délai à leur médecin traitant tout signe de dépression et/ou toute idée suicidaire.

Les patients sous Avonex présentant des signes dépressifs devront être étroitement surveillés et traités en conséquence. Dans de tels cas, il faudra envisager l'arrêt du traitement par Avonex (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Avonex doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions et chez ceux recevant un traitement antiépileptique, surtout lorsque leur épilepsie n'est pas suffisamment contrôlée par le traitement médicamenteux correspondant (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).

Une prudence particulière est de mise chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique grave ou de myélodépression sévère.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été́ rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Ces évènements indésirables ont été́ signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs semaines ou plusieurs années de traitement par interféron bêta. Les signes cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une thrombocytopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d'hématies) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d'évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic de MAT est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d'échanges plasmatiques) et l'arrêt immédiat du traitement par Avonex est recommandé́.

Syndrome néphrotique

des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une glomérulosclérose segmentaire et focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra-membraneuse ont été́ rapportés au cours d'un traitement par interféron bêta. Ces évènements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron-bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu'un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l'objet d'un traitement rapide et il convient alors d'envisager l'arrêt du traitement par Avonex.

Une atteinte hépatique avec élévation des taux sériques des enzymes hépatiques, une hépatite, une hépatite auto-immune et une insuffisance hépatique ont été rapportées sous traitement par interféron bêta après commercialisation. Certains patients ont présenté une nouvelle élévation des taux sériques d'enzymes hépatiques après réintroduction d'Avonex. Dans certains cas, ces évènements sont apparus en présence d'autres médicaments connus pour entraîner des atteintes hépatiques. Le risque d'effets additifs dus à la prise de médicaments multiples ou d'autres substances hépatotoxiques (par ex. alcool) n'a pas été établi. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et régulière afin de déceler tout signe d'atteinte hépatique et la prudence est de rigueur lorsque des interférons sont administrés en même temps que d'autres médicaments connus pour provoquer une atteinte hépatique.

Les patients atteints de maladies cardiaques, comme angine de poitrine, insuffisance cardiaque décompensée ou arythmie, doivent faire l'objet d'une surveillance particulière pendant le traitement par Avonex, afin de déceler une aggravation éventuelle de leur état clinique. Les symptômes pseudo-grippaux pouvant apparaître lors du traitement par Avonex peuvent représenter une cause de décompensation chez les patients atteints d'affections cardiaques sévères sous-jacentes.

Bien qu'elles ne nécessitent en général pas de traitement, certaines anomalies biologiques peuvent survenir au cours d'un traitement par Avonex: p.ex. lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie et baisse de l'hématocrite. Des augmentations transitoires de la créatinine, de l'urée sanguine, de la kaliémie, des transaminases (ASAT, ALAT) peuvent intervenir avec les interférons en général. Par ailleurs, une baisse légère et transitoire de la calcémie peut aussi se produire.

En plus des paramètres biologiques habituellement réalisés au cours du suivi des patients souffrant de sclérose en plaques, il est recommandé d'effectuer durant le traitement par Avonex, une numération formule sanguine, une numération plaquettaire, ainsi que des tests de la fonction hépatique. Un contrôle plus intensif de la numération formule sanguine et du nombre des plaquettes peut éventuellement être nécessaire chez les patients myélodéprimés.

Des patients sont susceptibles de développer des anticorps contre Avonex. Ces anticorps réduisent l'activité de l'interféron bêta-1a in vitro (anticorps neutralisants). Les anticorps neutralisants sont associés à une diminution de l'activité biologique in vivo d'Avonex et peuvent potentiellement être associés à une diminution de l'efficacité clinique. On estime que l'incidence de la formation d'anticorps neutralisants atteint un plateau après 12 mois de traitement. Les données émanant de patients traités jusqu'à 2 ans avec Avonex solution injectable, respectivement, suggèrent qu'environ 8% ou 4%, respectivement, d'entre eux développent des anticorps neutralisants.

Le fait d'utiliser différentes méthodes de dosage pour détecter les anticorps sériques contre les interférons limite la possibilité de comparer l'antigénicité des différents produits entre eux.

La détection des anticorps s'effectue en utilisant une méthode de dosage spécifique à Avonex qui actuellement n'est pas disponible sur le marché et ne peut être effectuée en Suisse. Veuillez contacter le distributeur si vous désirez obtenir de plus amples informations concernant ce test.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue préremplie ou par pen prérempli, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude spécifique sur les interactions n'a été effectuée avec Avonex chez l'homme.

On ignore les effets du traitement par l'interféron bêta-1a ADNr, à la dose de 30 µg, une fois par semaine, sur le métabolisme d'autres médicaments, chez les patients atteints de sclérose en plaques. Le traitement associant Avonex et corticoïdes ou corticotrophine (ACTH) a été cependant bien supporté par ces patients lors d'une poussée de la maladie.

Etant donné l'insuffisance d'expérience clinique, il est déconseillé d'administrer d'autres immunomodulateurs que les corticoïdes ou l'ACTH chez les patients atteints d'une sclérose en plaques traités par Avonex.

Les interférons réduisent l'activité des enzymes dépendants du cytochrome P-450, chez l'homme et chez l'animal. Dans des études précliniques chez le singe rhésus, l'administration de fortes doses d'Avonex n'a pas entraîné de modification du métabolisme hépatique lié au cytochrome P-450.

Il conviendra d'être prudent en cas d'administration simultanée d'Avonex avec d'autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont le métabolisme dépend largement des isoenzymes du cytochrome P-450, comme par ex. les antiépileptiques et certaines classes d'antidépresseurs.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Selon des études menées chez l'animal, il existe un risque éventuellement accru d'avortements spontanés.

Le risque d'avortement spontané chez les femmes enceintes exposées à l'interféron bêta ne peut être évalué de manière adéquate sur la base des données actuellement disponibles. Toutefois, les données disponibles à ce jour n'indiquent pas un risque accru.

Il n'existe aucune étude contrôlée menée sur des femmes enceintes avec l'interféron bêta-1a.

Les données provenant des registres de grossesse de plus de 1000 patientes et de l'expérience post-commercialisation concernant l'utilisation de l'interféron bêta-1a et 1b chez les femmes enceintes exposées en particulier au cours du premier trimestre semblent indiquer que l'incidence des malformations congénitales chez leurs enfants était comparable au risque de base estimé dans la population générale. Les données concernant l'exposition aux interférons au cours des deuxième et troisième trimestres sont très limitées.

Avonex peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Allaitement

Des informations limitées sur le passage de l'interféron bêta-1a dans le lait maternel, associées aux propriétés chimiques et physiologiques de l'interféron bêta-1a, suggèrent que les quantités d'interféron bêta-1a excrétées dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet toxique n'a été signalé chez les nourrissons allaités de femmes traitées par l'interféron bêta-1a, mais les données disponibles à ce jour à ce sujet sont très limitées.

Avonex peut être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet d'Avonex sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machine n'a été effectuée. Certains effets indésirables concernant le système nerveux central, rapportés moins fréquemment, peuvent avoir une influence sur la capacité à conduire ou utiliser des machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets secondaires les plus fréquemment associés au traitement par Avonex sont les symptômes pseudo-grippaux. Les symptômes pseudo-grippaux les plus fréquemment rapportés sont: douleurs musculaires, fièvre, frissons, hypersudation, asthénie, céphalées et nausées. La titration au début du traitement (augmenter progressivement la dose d'un quart sur 3 semaines) permet de réduire la sévérité et l'incidence des symptômes pseudo-grippaux. Les symptômes pseudo-grippaux surviennent essentiellement en début de traitement et diminuent de fréquence lors de la poursuite du traitement.

Des symptômes neurologiques transitoires pouvant simuler des poussées de sclérose en plaques peuvent apparaître après les injections. Des épisodes transitoires d'hypertonie et/ou de faiblesse musculaire grave empêchant les mouvements volontaires peuvent apparaître à tout moment pendant le traitement. Ces épisodes sont de durée limitée, ont une relation dans le temps avec les injections et peuvent réapparaître lors d'injections ultérieures. Dans ces cas, ces symptômes sont associés à des symptômes pseudo-grippaux.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les «termes préférentiels» MedDRA, les classes de systèmes d'organes MedDRA, la fréquence et l'incidence (en année patient).

Très fréquent (>1/10 année-patient);

fréquent (>1/100 jusqu'à <1/10 année-patient);

peu fréquent (>1/1'000 jusqu'à <1/100 année-patient);

rare (>1/10'000 jusqu'à <1/1'000 année-patient);

très rare (<1/10'000 année-patient)

La durée-patient est la somme des périodes individuelles durant lesquelles le patient a été exposé à Avonex au cours de l'étude avant de présenter l'effet indésirable. Par exemple, 100 année-patients ont pu être observées chez 100 patients traités pendant un an ou chez 200 patients traités pendant 6 mois.

Effets indésirables sur la base des connaissances acquises au cours des études (études cliniques et études observationnelles sur une période de suivi de 2 à 6 ans) et autres effets indésirables provenant des déclarations spontanées ayant une fréquence indéterminée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre de granulocytes neutrophiles, baisse de l'hématocrite.

Occasionnels: diminution du nombre de thrombocytes.

Très rares: pancytopénie, thrombocytopénie, oedème périphérique.

Fréquence indéterminée: microangiopathie thrombotique, incluant purpura thrombotique, thrombocytopénique/syndrome hémolytique urémique¹.

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions d'hypersensibilité (angioedème, dyspnée, urticaire, éruption cutanée, éruption cutanée prurigineuse) réactions allergiques sévères (réaction anaphylactique, choc anaphylactique), affections auto-immunes.

Affections endocriniennes

Très rares: hypo- ou hyperthyroïdisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie.

Très rares: perte de poids, prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie, dépression (voir «Mises en garde et précautions»).

Très rares: état anxieux, suicide, psychose, désorientation, labilité émotionnelle.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées*.

Fréquents: hypoesthésie, spasticité musculaire.

Très rares: symptômes neurologiques, syncope, augmentation du tonus musculaire, vertiges, paresthésies, convulsions, migraine.

Affections cardiaques

Très rares: palpitations, tachycardie, arythmie, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque décompensée (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Fréquent: flush.

Très rare: dilatation vasculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: rhinorrhée.

Rare: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: vomissements, diarrhée, nausées*.

Affections hépatobiliaires

Très rares: hépatite, hépatite auto-immune, défaillance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»), altérations des tests hépatiques.

Affections de la peau et du tissue sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée, sudation accrue, contusions.

Occasionnel: alopécie.

Très rares: prurit, éruption cutanée (en partie vésiculaire), urticaire, aggravation d'un psoriasis, oedème angioneurotique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: crampes musculaires, cervicalgies, myalgies*, arthralgies, douleurs dans les extrémités, lombalgies, augmentation du tonus musculaire, raideur de l'appareil locomoteur.

Très rares: faiblesse musculaire, arthrite, lupus érythémateux disséminé.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: élévation de la kaliémie, augmentation de l'urémie-azotémie.

Très rares: élévation transitoire de la créatininémie, de la calciurie, diminution transitoire et discrète de la calcémie.

Fréquence indéterminée: syndrome néphrotique, glomérulosclérose (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: métrorragie et/ou ménorragie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: syndrome pseudo-grippal, fièvre*, frissons*, sudation*

Fréquents: asthénie*, douleurs, épuisement*, malaise, sueurs nocturnes, douleurs au site d'injection, formation d'un érythème au site d'injection, formation d'un épanchement sanguine au site d'injection.

Occasionnels: sensation de brûlure au site d'injection, abcès au site d'injection

Très rare: douleurs thoraciques, inflammation des tissus sous-cutanés au site d'injection, saignement au site d'injection.

* La fréquence d'apparition est plus élevée au début du traitement.

¹ Effet de classe pour tous les médicaments contenant de l'interféron-bêta (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses unitaires de 75 µg ont été administrées à des volontaires recevant par ailleurs un traitement prophylactique par paracétamol; les effets secondaires observés ont été ceux connus des interférons.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Toutefois, en cas de surdosage, les patients seront placés en observation en milieu hospitalier et un traitement symptomatique approprié leur sera administré.

Propriétés/Effets

Code ATC

L03AB07

Mécanisme d'action

Les interférons sont une famille de protéines d'origine naturelle produites par les cellules eucaryotes en réponse à une infection virale et à d'autres inducteurs biologiques. Les interférons sont des cytokines médiatrices d'activités antivirales, antiprolifératives et immunomodulatrices. On peut distinguer trois formes majeures d'interférons: les interférons alpha, bêta et gamma. Les interférons sont classés en Type I: interférons alpha et bêta et en Type II: interféron gamma. Ces interférons ont des activités biologiques qui se chevauchent tout en étant clairement identifiables. Ils peuvent également se distinguer par leurs sites cellulaires de synthèse.

L'interféron bêta est produit par divers types de cellules de l'organisme, dont les fibroblastes et les macrophages. L'interféron bêta naturel et l'interféron bêta recombinant contenu dans Avonex sont glycosylés et disposent d'un complexe carbohydraté lié à une terminaison azotée. La glycosylation d'autres protéines est connue pour modifier leur stabilité, leur activité, leur distribution et leur demi-vie plasmatique. Cependant, les effets de l'interféron bêta liés à la glycosylation ne sont pas complètement élucidés.

L'interféron bêta-1a ADNr est obtenu par des techniques recombinantes à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) qui contiennent un plasmide fabriqué par génie génétique avec un gène interféron bêta-1a humain.

Pharmacodynamique

Avonex exerce ses effets biologiques en se liant à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules humaines. Cette liaison déclenche une réaction en cascade complexe d'événements intracellulaires qui mène à l'expression d'un grand nombre de produits et de marqueurs génétiques induits par les interférons. Ceux-ci incluent la 2',5'-oligoadénylate synthétase, la 2-microglobuline et la néoptérine. Ces substances ont été dosées dans le sérum et dans les cellules sanguines recueillies chez des patients traités par Avonex. Les taux sériques de ces substances restent élevés pendant au moins 4 jours et jusqu'à une semaine, après administration intramusculaire d'une dose unique d'Avonex. Il n'est cependant pas encore clairement établi si le mécanisme d'action d'Avonex dans la sclérose en plaques correspond au même processus que celui des modifications décrites ci-dessus.

Efficacité clinique

Une étude chez des patients atteints de sclérose en plaques récidivante a montré que la progression du handicap – mesurée par l'échelle EDSS (Expansed Disability Status Scale) – pouvait être significativement retardée par l'administration intramusculaire d'une dose hebdomadaire de 30 µg d'Avonex.

Un autre bénéfice du traitement des patients atteints de sclérose en plaques récidivante a été une réduction d'un tiers du taux de rechutes annuel. Cet effet sur l'évolution de la sclérose en plaques a été observé après un traitement d'une durée de un à deux ans.

Parallèlement à ces avantages cliniques, les marqueurs servant à évaluer l'intensité de la maladie (résonance magnétique nucléaire – NMR – avec le gadolinium comme produit de contraste) ont présenté une diminution significative lors du traitement par Avonex.

Une autre étude randomisée à double insu, incluant 383 patients (Avonex n= 193, placebo n= 190), a montré qu'Avonex pouvait diminuer le risque de poussées de sclérose en plaques chez les patients ayant eu un seul épisode de démyélinisation (p= 0.002). On a également observé un effet significatif d'Avonex sur les paramètres de tomographie par RMN. Sous traitement par Avonex, on a pu montrer à tous les stades de l'étude (6, 12 et 18 mois) une réduction du nombre de nouvelles lésions T2 ou de l'agrandissement des lésions T2 (p= 0.01, p <0.001 et p <0.001), une diminution du volume des lésions T2 (p <0.001, p= 0.004, p <0.001) ainsi qu'une réduction du nombre (p= 0.03, p= 0.02 et p <0.001) et du volume (p= 0.03, p= 0.03 et p <0.001) des lésions révélées par le gadolinium.

Titration: Dans une étude de titration de la dose ayant comparé entre elles l'administration sans titration et l'administration avec titration progressive (augmentation de la dose d'un quart par semaine sur 3 semaines), une réduction statistiquement significative de la sévérité et de l'incidence des symptômes pseudo-grippaux a été mise en évidence pour le traitement progressif. L'effet de la titration a été observé dès la première semaine et a persisté pendant les 8 semaines de l'étude.

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'une dose de 30 µg d'Avonex ont été établies par une étude randomisée à double insu, comparant les deux doses (Avonex 30 µg n= 402, Avonex 60 µg n= 400) chez 802 patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées. L'administration de doses plus élevées à des patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées n'a pas permis de mettre en évidence un effet bénéfique supplémentaire. L'étude n'a pas montré de différences ou de tendances distinctes, statistiquement significatives entre les dosages de 30 µg et 60 µg d'Avonex, en ce qui concerne les paramètres d'efficacité clinique et les paramètres courants de tomographie par RMN.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de l'interféron bêta-1a ADNr a été étudié chez des volontaires sains par une mesure indirecte de l'activité antivirale. Cette méthode de dosage évalue les interférons bêta intacts sur le plan fonctionnel, mais manque de spécificité pour l'interféron bêta-1a ADNr. Les autres méthodes de dosage par ELISA présentent une sensibilité insuffisante jusqu'ici.

Absorption

L'interféron bêta-1a ADNr est absorbé entièrement après injection intramusculaire à partir du site d'application. Des pics d'activité sérique, correspondant à des concentrations d'environ 20 à 40 U.I./ml, ont été mesurés 8 à 15 heures après une administration intramusculaire de 30 µg (6 millions d'U.I.) d'interféron bêta-1a ADNr.

La biodisponibilité d'Avonex, mesurée sur son activité antivirale, est après injection intramusculaire environ trois fois supérieure à celle obtenue après administration sous-cutanée. L'administration par voie sous-cutanée ne peut donc pas se substituer à la voie intramusculaire.

Distribution

Après administration intraveineuse, l'interféron bêta-1a ADNr disparaît tout d'abord relativement rapidement du système circulatoire, puis est éliminé un peu plus lentement (voir «Elimination»).

Les injections hebdomadaires de principe actif n'entraînent pas d'accumulation du principe actif dans le sérum et la pharmacocinétique ne semble pas se modifier au cours du traitement.

Métabolisme

Aucune étude spécifique sur le métabolisme d'Avonex n'a été effectuée. Avonex est une protéine présentant une très grande homologie structurelle avec l'interféron bêta naturel. On peut donc estimer avec une très grande probabilité qu'Avonex est métabolisé et inactivé par les mêmes voies enzymatiques que l'interféron bêta naturel.

Élimination

La demi-vie plasmatique d'Avonex après administration intramusculaire est d'environ 10 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique d'Avonex n'a pas été étudiée jusqu'à ce jour dans l'insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Au cours d'une étude de 26 semaines portant sur la toxicité lors d'administrations répétées, des singes rhésus ont reçu une injection intramusculaire hebdomadaire en combinaison avec une substance immunomodulatrice, un anticorps monoclonal contre les ligands CD40. Aucune immunoréaction de l'interféron bêta-1a n'a pu être établie. De même, il n'y a eu aucun signe de toxicité.

Mutagénicité

Des tests limités mais pertinents ont été réalisés. Les résultats ont été négatifs.

Carcinogénicité

Aucune donnée de carcinogénicité concernant l'Interféron bêta-1a ADNr n'est disponible chez l'animal ou chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Des études de fertilité et de développement ont été conduites chez le singe rhésus avec une forme apparentée d'Interféron bêta-1a ADNr. A très haute dose, des effets anovulatoires et abortifs ont été observés chez les animaux traités. Des effets-dose similaires sur la reproduction ont été observés avec d'autres formes d'interférons alpha et bêta.

Lors de tests chez le singe rhésus, à qui la préparation avait été injectée du 21^ième au 49^ième jour de la gestation un jour sur deux par voie sous-cutanée, l'Interféron bêta-1a n'a présenté aucun effet tératogène et jusqu'à une dose de 33 µg/kg, aucun effet nocif sur le foetus. A la dose de 33 µg/kg (environ 80 fois la dose hebdomadaire recommandée chez l'homme), un effet abortif a été constaté; aucun effet abortif a été constaté lors d'une administration de 0,8 µg/kg (environ le double de la dose hebdomadaire recommandée chez l'homme).

Aucun effet tératogène ou sur le développement foetal n'a été observé mais les données relatives à l'Interféron bêta-1a sur les périodes péri- et post-natales sont limitées.

Aucune information n'est disponible sur les effets de l'Interféron bêta-1a ADNr sur la fertilité masculine.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Tolérance locale

La tolérance intramusculaire chez l'animal, suite à des injections répétées au même site d'injection, n'a pas été étudiée.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Solution injectable (seringue préremplie et pen prérempli)

A conserver entre +2 et +8 °C au réfrigérateur. Ne pas congeler.

La solution injectable d'Avonex peut être conservée jusqu'à une semaine à température ambiante (15–30 °C). Une fois sorti du réfrigérateur, le produit doit être utilisé dans un intervalle de 7 jours. Une nouvelle réfrigération ne prolonge pas ce délai. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine (barquette plastique ou boîte en carton) à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Avonex doit être administré seul, c.-à-d. ne doit pas être mélangé à d'autres préparations injectables.

Solution injectable (seringue préremplie)

La seringue préremplie contient une solution limpide et incolore.

Avonex solution injectable est fourni en seringue préremplie prête à l'emploi.

Il est conseillé de sortir Avonex du réfrigérateur environ 30 minutes avant l'injection pour l'amener à température ambiante (15–25 °C). Ne pas utiliser de source externe de chaleur comme, par exemple, de l'eau chaude pour réchauffer Avonex.

Bien contrôler la solution à injecter avant usage. Si la solution contient des particules en suspension ou présente une coloration – sauf si elle est légèrement jaune – ne pas utiliser la seringue. L'aiguille pour l'injection intramusculaire est fournie. La solution ne contient pas de conservateur. Chaque seringue préremplie contient une seule dose d'Avonex. Toute fraction inutilisée devra être éliminée.

Solution injectable (pen prérempli)

Le pen prérempli contient une solution limpide et incolore.

Avonex Pen est destiné à un usage unique. Le pen prérempli contient la solution injectable dans une seringue préremplie.

Avonex Pen doit être sorti du réfrigérateur environ 30 minutes avant l'injection afin que la solution se réchauffe à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C). Ne pas utiliser une source externe de chaleur, comme par exemple de l'eau chaude, pour réchauffer la solution injectable Avonex en pen prérempli.

La solution injectable peut être inspectée à travers la fenêtre ovale de contrôle du pen prérempli. Si la solution injectable contient des particules ou si elle présente un aspect autre que limpide et incolore, le pen prérempli ne doit pas être utilisé. L'aiguille pour injection est fournie avec le pen prérempli. Le produit ne contient aucun agent conservateur. Tout produit non utilisé ainsi que les déchets doivent être éliminés.

Numéro d’autorisation

56735 (Swissmedic).

62178 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.