КАЛЬКВЕНС Капс 100 мг

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires Calquence peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Qu'est-ce que Calquence et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Calquence capsules contient le principe actif acalabrutinib, qui est utilisé dans le traitement des personnes atteintes de leucémie lymphoïde chronique (LLC). La LLC est une forme de cancer du sang qui touche les globules blancs (lymphocytes) ainsi que les ganglions lymphatiques.

Calquence agit en bloquant spécifiquement la tyrosine kinase de Bruton, une enzyme qui aide les cellules cancéreuses à survivre et à se développer. En bloquant cette enzyme, Calquence aide à réduire le nombre de cellules cancéreuses et à ralentir la progression de la maladie.

Calquence ne doit être utilisé que sous la surveillance permanente d'un médecin.

Quand Calquence ne doit-il pas être pris?

Calquence ne doit pas être pris en cas d'hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Calquence?

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Calquence si:

• Vous avez récemment subi une intervention chirurgicale ou devez en subir une. Votre médecin interrompra le traitement par Calquence avant et après une intervention médicale, chirurgicale ou dentaire.
• Vous avez des troubles du saignement ou si vous prenez des médicaments qui augmentent le risque de saignement (voir «Prise de Calquence avec d'autres médicaments»).
• Vous avez présenté par le passé ou présentez actuellement des irrégularités du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire).
• Vous avez actuellement une infection.
• Vous avez des problèmes de foie.
• Vous avez présenté par le passé ou présentez actuellement une infection du foie (hépatite B). Votre médecin pourra surveiller les signes d'une réactivation de cette infection, tels que fièvre, frissons, faiblesse, confusion, vomissements et jaunisse (coloration jaune de la peau ou des globes oculaires).
• Vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse, ou si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter.

Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous remarquez l'un des effets secondaires suivants. Vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical d'urgence.

• Sang dans les selles ou selles noires, urines de couleur rose ou marron, saignements de nez, bleus ou saignements importants qui durent plus longtemps que d'habitude lorsque vous vous blessez, vomissements de sang ou vomi ressemblant à du marc de café, crachats de sang ou de caillots de sang, hébétude, faiblesse, confusion, altérations de la parole, maux de tête persistants. Ces symptômes peuvent être le signe d'un saignement, qui pourrait être grave. Le risque de saignement peut être accru si vous prenez des médicaments destinés à fluidifier le sang.
• Fièvre, frissons ou symptômes pseudo-grippaux. Ces symptômes peuvent être le signe d'une infection. Ces infections peuvent être sérieuses et entraîner la mort.
• Le traitement par Calquence peut entraîner une diminution du nombre de certains constituants du sang (globules blancs, plaquettes [thrombocytes] et globules rouges). Cet effet secondaire est fréquent et peut également être grave. Votre médecin traitant effectuera des analyses de sang chaque mois pour contrôler vos paramètres sanguins.
• Lors d'un traitement par Calquence, la survenue d'autres formes de cancer a été observée, notamment de cancers de la peau de type non-mélanome. Surveillez toute modification de l'aspect de votre peau.
• Rythme cardiaque rapide ou irrégulier, sensation de vertige, hébétude, évanouissement, essoufflement, gêne dans la poitrine. Ces symptômes peuvent être le signe d'une maladie cardiaque, p.ex. des troubles du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire).
• Comme les cellules cancéreuses se nécrosent rapidement et en quantité durant le traitement (et en partie sans traitement également), le sang peut se retrouver surchargé de produits métaboliques. C'est ce qu'on appelle le syndrome de lyse tumorale (SLT). Les signes d'un SLT sont des troubles de la fonction rénale, un rythme cardiaque anormal ou des convulsions.

Prise de Calquence avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament en vente libre ou un médicament phytothérapeutique, ou un complément alimentaire.

Des saignements peuvent survenir plus rapidement chez les patients traités par Calquence. Avant de prendre Calquence, vous devez par conséquent informer votre médecin si vous prenez d'autres médicaments qui augmentent le risque de saignement. Il s'agit notamment des médicaments suivants:

• Acide acétylsalicylique et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
• Médicaments destinés à fluidifier le sang ou autres médicaments contre les caillots de sang, comme la warfarine ou l'énoxaparine

Informez également votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants, car ils pourraient influer sur l'effet de Calquence, ou inversement:

• Antibiotiques utilisés pour traiter les infections bactériennes (p.ex. clarithromycine)
• Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (p.ex. posaconazole, kétoconazole, itraconazole ou voriconazole)
• Médicaments utilisés pour traiter les infections par le VIH (p.ex. indinavir, ritonavir)
• Médicaments utilisés pour traiter l'hépatite C
• Rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes
• Médicaments contre la migraine (p.ex. ergotamine)
• Antidouleurs (p.ex. fentanyl et alfentanil)
• Médicaments pour faire baisser la glycémie (p.ex. metformine)
• Médicaments utilisés pour prévenir le rejet d'un organe (p.ex. ciclosporine)
• Médicaments pour prévenir les convulsions ou pour traiter l'épilepsie (p.ex. carbamazépine, phénytoïne)
• Pimozide, un médicament utilisé pour traiter le syndrome de Gilles de la Tourette (une maladie qui provoque des vocalisations et des mouvements incontrôlés)
• Millepertuis, un médicament phytothérapeutique utilisé pour traiter par exemple les dépressions
• Théophylline, un médicament contre la respiration sifflante, l'essoufflement et la sensation d'oppression dans la poitrine
• Médicaments utilisés pour diminuer l'acidité gastrique:
  • Inhibiteurs de la pompe à protons: évitez de prendre ces médicaments (p.ex. oméprazole, pantoprazole) pendant le traitement par Calquence, car ils pourraient altérer l'effet de Calquence
  • Substances destinées à réduire l'acidité, telles que des antagonistes des récepteurs de l'histamine (p.ex. ranitidine): prenez Calquence au moins 2 heures avant les antagonistes des récepteurs de l'histamine
  • Antiacides (p.ex. carbonate de calcium): prenez ces médicaments au moins 2 heures avant ou 2 heures après avoir pris Calquence
• Méthotrexate, un médicament utilisé pour traiter des maladies du système immunitaire

Prise de Calquence avec des aliments et boissons

Calquence ne doit pas être pris avec des aliments ou compléments alimentaires qui contiennent du pamplemousse.

Enfants et adolescents

Calquence ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car aucune étude correspondante n'a été menée dans cette catégorie d'âge.

Aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines

Il est improbable que Calquence affecte votre aptitude à conduire ou votre capacité à utiliser des machines. Cependant, si vous ressentez des symptômes tels que des étourdissements, une faiblesse ou une fatigue pendant le traitement, vous devez faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Calquence peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Vous ne devez pas prendre Calquence si vous êtes enceinte ou pourriez tomber enceinte.

Vous devez éviter de tomber enceinte tant que vous prenez ce médicament, car Calquence peut nuire à l'enfant à naître. Les femmes aptes à la procréation ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant la prise de Calquence et pendant une semaine après la dernière prise de Calquence. Si la méthode de contraception utilisée est de type hormonal, une méthode barrière (p.ex. préservatif) doit être utilisée en complément.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte au cours de cette période, vous devez immédiatement en informer votre médecin.

Il faut renoncer à l'allaitement pendant la prise de Calquence, car on ignore si Calquence passe dans le lait maternel et peut porter préjudice au nourrisson. N'allaitez pas tant que vous prenez Calquence et pendant une période de 2 jours après la dernière prise de Calquence.

Comment utiliser Calquence?

Veillez à toujours prendre Calquence en suivant exactement les indications de votre médecin.

La dose recommandée est de 1 capsule (100 mg) à prendre deux fois par jour. Si nécessaire, votre médecin peut procéder à un ajustement de la posologie.

Prenez Calquence toujours aux mêmes heures, matin et soir, à 12 heures d'intervalle. Les capsules doivent être avalées entières avec un verre d'eau. Elles ne doivent être ni ouvertes, ni dissoutes, ni mâchées.

Pour savoir quand vous avez pris votre dernière capsule de Calquence, examinez la plaquette. Les symboles qui y figurent (un soleil pour la dose du matin et une lune pour la dose du soir) vous aideront à prendre votre dose au bon moment.

Vous pouvez prendre Calquence au cours ou en dehors des repas.

Si Calquence est administré avec de l'obinutuzumab, veuillez lire attentivement la notice d'emballage de l'obinutuzumab.

Si vous avez pris plus de Calquence que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus de Calquence que vous n'auriez dû, consultez un médecin ou allez à l'hôpital le plus proche immédiatement.

Si vous oubliez de prendre Calquence

Si moins de 3 heures se sont écoulées après l'heure habituelle de la prise de votre médicament, prenez la dose oubliée immédiatement. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Si plus de 3 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise de votre médicament, sautez la dose oubliée. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de capsule supplémentaire pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Calquence ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans).

Si vous avez d'autres questions sur la prise de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Calquence peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Calquence peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets secondaires surviennent à une certaine fréquence, définie comme suit:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Infections (y compris infection des voies respiratoires supérieures et infection urinaire, empoisonnement du sang [septicémie]); avec des signes tels que fièvre, frissons ou symptômes pseudo-grippaux, sensation de faiblesse ou de confusion, toux, douleurs ou sensation de brûlure à la miction), maux de tête, diarrhées, hématomes sur la peau, douleurs musculaires et osseuses, nausées, fatigue, éruption cutanée, douleurs articulaires, constipation, sensation de vertige, vomissements, maux de ventre, hématomes/saignements, apparition de nouvelles maladies cancéreuses, diminution du nombre de globules blancs (neutropénie), diminution du nombre de globules rouges (anémie), diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie), mal de gorge et nez qui coule (rhinopharyngite), état d'épuisement, toux.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Saignements de nez, cancer de la peau de type non-mélanome, faiblesse ou manque d'énergie, hypertension artérielle, maladies cardiaques telles que troubles du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire) accompagnés des symptômes suivants: fréquence cardiaque rapide, battements cardiaques manquants, pouls faible ou irrégulier, étourdissements, sensation d'être sur le point de s'évanouir, douleurs dans la cage thoracique, difficultés respiratoires.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Maladie appelée syndrome de lyse tumorale (SLT) au cours de laquelle le sang peut se retrouver surchargé de sous-produits métaboliques suite à la nécrose rapide de nombreuses cellules cancéreuses durant le traitement (et en partie sans traitement également). Les signes d'un SLT sont des troubles de la fonction rénale, un rythme cardiaque anormal ou des convulsions. Réactivation d'une hépatite B (infection du foie) (les signes sont les suivants: fièvre, frissons, faiblesse, confusion, nausées et coloration jaune de la peau ou des globes oculaires [jaunisse]).

Si vous présentez des effets secondaires, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible de Calquence.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Calquence?

Calquence est une capsule en gélatine de couleur bleue et jaune, portant l'inscription «ACA 100 mg» en noir.

Principes actifs

Acalabrutinib

Excipients

Contenu de la capsule:

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Amidon de maïs partiellement prégélatinisé

Stéarate de magnésium (E572)

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Enveloppe de la capsule:

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Carmin d'indigo (E132)

Encre d'impression:

Gommes laques – 45 % (estérifié à 20 %) dans l'éthanol

Oxyde de fer noir (E172)

Propylèneglycol (E1520)

Hydroxyde d'ammonium à 28 %

Numéro d'autorisation

67790 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Calquence? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Plaquettes de 60 capsules à 100 mg.

Titulaire de l'autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mars 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Può contribuire segnalando gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Calquence?».

Che cos'è Calquence e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Le capsule rigide di Calquence contengono il principio attivo acalabrutinib, usato per il trattamento di persone affette da leucemia linfatica cronica (LLC). La LLC è un tumore del sangue che colpisce i globuli bianchi (linfociti) e i linfonodi.

Calquence agisce bloccando in maniera specifica la tirosin-chinasi di Bruton, un enzima che sostiene la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali. Bloccando questo enzima, Calquence è in grado di ridurre il numero delle cellule tumorali e rallentare la progressione della malattia.

Calquence può essere utilizzato solo sotto costante controllo medico.

Quando non si può assumere Calquence?

Calquence non deve essere assunto in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Calquence?

Si rivolga al suo medico o al suo farmacista prima di assumere Calquence

• se si è dovuto sottoporre di recente a un'operazione o sta per sottoporvisi a breve. Il suo medico interromperà il trattamento con Calquence prima e dopo un intervento medico, chirurgico o dentale.
• se ha disturbi del sanguinamento o se assume medicamenti che aumentano il rischio di sanguinamenti (cfr. «Assunzione di Calquence con altri medicamenti»).
• se in passato ha avuto o è possibile che lei abbia al momento un battito cardiaco irregolare (fibrillazione atriale o flutter atriale).
• se ha un'infezione in atto.
• se ha problemi al fegato.
• se in passato ha avuto o è possibile che lei abbia al momento un'infezione del fegato (epatite B), per consentire al suo medico di prestare attenzione a eventuali segni di riattivazione di questa infezione, ad esempio febbre, brividi, debolezza, confusione, vomito e ittero (colorazione gialla della pelle o dei globi oculari).
• se è in gravidanza o sta pianificando una gravidanza o se allatta o ha in programma di farlo.

Si rivolga immediatamente al suo medico se nota uno dei seguenti effetti collaterali. Potrebbe necessitare urgentemente di trattamento medico:

• Sangue nelle feci o feci scure, urina rosa o marrone, sangue dal naso, grandi ematomi o sanguinamenti che durano più del previsto se si ferisce, vomito con sangue o vomito di aspetto simile a fondi di caffè, espettorato con sangue o coaguli di sangue, stordimento, debolezza, confusione, alterazioni dell'eloquio, mal di testa di durata prolungata. Può trattarsi di segni di sanguinamento, che può essere anche grave. Il rischio di sanguinamenti può risultare aumentato se lei assume medicamenti fluidificanti del sangue.
• Febbre, brividi o sintomi simil-influenzali, che possono essere segni di infezione. Queste infezioni possono essere serie e avere esito mortale.
• La terapia con Calquence può comportare una riduzione di determinati componenti del sangue (globuli bianchi, piastrine (trombociti) e globuli rossi). Questo effetto collaterale si manifesta spesso e può essere anche grave. Il suo medico curante dovrà sottoporla mensilmente a esami del sangue per controllare i suoi valori.
• Nel corso della terapia con Calquence si sono manifestati altri tipi di tumore, incluso il tumore cutaneo non melanoma. Controlli la sua pelle per eventuali alterazioni.
• Battito cardiaco accelerato o irregolare, capogiro, stordimento, svenimento, respiro corto, malessere toracico, che possono essere segni di malattie cardiache come alterazioni del ritmo cardiaco (fibrillazione atriale o flutter atriale).
• La distruzione di numerose cellule tumorali in breve tempo durante il trattamento, e a volte anche in assenza di trattamento, può riversare nel sangue un eccesso di prodotti del metabolismo. Questo fenomeno, noto come sindrome da lisi tumorale (SLT), si presenta con segni quali alterazioni della funzionalità renale, battito cardiaco anormale o crisi convulsive.

Assunzione di Calquence con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista, se assume, ha assunto di recente o forse assumerà altri medicamenti, inclusi medicamenti acquistati di sua iniziativa, medicamenti fitoterapeutici o integratori alimentari.

Nei pazienti che assumono Calquence possono comparire con maggiore rapidità sanguinamenti. Prima di assumere Calquence deve pertanto informare il suo medico se assume altri medicamenti che aumentano il rischio di sanguinamenti, quali:

• acido acetilsalicilico e antinfiammatori non steroidei (FANS)
• medicamenti che fluidificano il sangue o altri medicamenti che evitano la formazione di coaguli di sangue come warfarin o enoxaparina.

Informi il suo medico anche qualora lei assuma uno dei seguenti medicamenti, poiché possono influenzare l'effetto di Calquence o Calquence può influenzare l'effetto dell'altro medicamento:

• antibiotici per il trattamento di infezioni batteriche (ad es. claritromicina);
• medicamenti per il trattamento di infezioni fungine (ad es. posaconazolo, ketoconazolo, itraconazolo o voriconazolo);
• medicamenti per il trattamento di infezioni da HIV (ad es. indinavir, ritonavir);
• medicamenti per il trattamento dell'epatite C;
• rifampicina, un antibiotico per il trattamento di infezioni batteriche;
• medicamenti contro le emicranie (ad es. ergotamina);
• antidolorifici (ad es. fentanil e alfentanil);
• medicamenti per abbassare il glucosio nel sangue (ad es. metformina);
• medicamenti per prevenire un rigetto d'organo (ad es. ciclosporina);
• medicamenti per la prevenzione di attacchi epilettici e il trattamento dell'epilessia (ad es. carbamazepina, fenitoina);
• pimozide, un medicamento per il trattamento della sindrome di Tourette (una malattia che causa movimenti incontrollati così come l'emissione incontrollata di suoni o parole);
• erba di San Giovanni, un medicamento fitoterapeutico usato ad esempio per il trattamento della depressione;
• teofillina, un medicamento usato contro il respiro affannoso, il respiro corto e la sensazione di costrizione toracica;
• medicamenti per la riduzione dell'acidità di stomaco:
  • inibitori della pompa protonica: eviti di assumere questi medicamenti (ad es. omeprazolo, pantoprazolo) durante il trattamento con Calquence, poiché possono compromettere l'effetto di Calquence;
  • sostanze che riducono gli acidi come i cosiddetti bloccanti dei recettori dell'istamina (ad es. ranitidina): assuma Calquence almeno 2 ore prima del bloccante dei recettori dell'istamina;
  • antiacidi (ad es. carbonato di calcio): assuma questi medicamenti almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di Calquence;
• metotrexato, un medicamento per il trattamento di malattie del sistema immunitario.

Assunzione di Calquence con cibi e bevande

Calquence non deve essere assunto con cibi o integratori alimentari contenenti pompelmo.

Bambini e adolescenti

Calquence non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni, poiché non sono stati effettuati studi corrispondenti in questo gruppo d'età.

Guida di veicoli e utilizzo di macchine

È improbabile che Calquence riduca la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare macchine. Se però durante il trattamento compaiono sintomi quali vertigini, debolezza o stanchezza, usi prudenza alla guida o durante l'utilizzo di macchine.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Calquence durante la gravidanza o l'allattamento?

Non deve assumere Calquence se è in gravidanza o potrebbe iniziare una gravidanza.

Durante l'assunzione di questo medicamento non deve iniziare una gravidanza, poiché Calquence può costituire un rischio per il nascituro. Nel corso dell'assunzione e per una settimana dopo l'ultima assunzione di Calquence, le donne potenzialmente fertili o i pazienti con partner potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. Se si usa un metodo contraccettivo ormonale, si deve usare anche un metodo di barriera (ad es. preservativo).

Se in questo periodo dovesse iniziare una gravidanza, deve informare immediatamente il medico di ciò.

Durante l'assunzione di Calquence si deve rinunciare all'allattamento, poiché non è noto se Calquence passi nel latte materno e possa provocare danni al lattante. Eviti di allattare per tutto il periodo di assunzione di Calquence nonché per 2 settimane dopo l'ultima assunzione di Calquence.

Come usare Calquence?

Assuma Calquence seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico.

La dose raccomandata è di 1 capsula rigida (100 mg) due volte al giorno. Eventualmente il suo medico potrà aggiustare il dosaggio.

Assuma Calquence ogni mattina e ogni sera, sempre alla stessa ora, osservando un intervallo di 12 ore. Le capsule rigide devono essere assunte intere, con un bicchiere d'acqua, e non devono essere aperte, dissolte o masticate.

Può controllare quando ha preso l'ultima capsula rigida di Calquence osservando il blister. Le immagini sul blister (il simbolo del sole per la dose mattutina e quello della luna per la dose serale) la aiuteranno ad assumere la dose all'orario corretto.

Calquence può essere assunto con o senza cibo.

Se Calquence viene somministrato in combinazione con obinutuzumab, legga attentamente il corrispondente foglietto illustrativo di obinutuzumab.

Se ha assunto una quantità di Calquence superiore a quanto avrebbe dovuto

Se ha assunto una quantità di Calquence superiore a quanto avrebbe dovuto, consulti immediatamente un medico o si rechi al più vicino ospedale.

Se ha dimenticato di assumere Calquence

Se sono trascorse meno di 3 ore da quando avrebbe dovuto assumere la dose dimenticata, deve recuperarla immediatamente prendendo poi la dose successiva all'ora consueta. Se sono trascorse più di 3 ore dalla mancata assunzione, salti questa dose e prosegua con la successiva come di consueto. Non assuma una capsula rigida in più per compensare la dimenticanza della dose.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Calquence non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni).

Se ha ulteriori domande sull'assunzione di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Calquence?

Come tutti i medicamenti, anche Calquence può avere effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino. Gli effetti collaterali si presentano con determinate frequenze e sono definiti come segue:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Infezioni (inclusi infezione delle vie respiratorie superiori e infezione delle vie urinarie, avvelenamento del sangue (sepsi); con segni quali febbre, brividi o sintomi simil-influenzali, sensazione di debolezza o di confusione, tosse, dolore o bruciore durante la minzione), mal di testa, diarrea, ematomi sulla pelle, dolore muscolare e osseo, nausea, stanchezza, eruzione cutanea, dolore articolare, stitichezza, capogiro, vomito, dolore addominale, ematomi/sanguinamenti, comparsa di nuovi tumori, riduzione dei globuli bianchi (neutropenia), riduzione dei globuli rossi (anemia), riduzione delle piastrine (trombocitopenia), mal di gola e naso che cola (nasofaringite), stati di spossatezza, tosse.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Sangue dal naso, tumore cutaneo non melanoma, debolezza o mancanza di energie, pressione sanguigna alta, malattie cardiache come alterazioni del ritmo cardiaco (fibrillazione atriale o flutter atriale) con i seguenti sintomi: battito cardiaco accelerato, battito cardiaco intermittente, polso debole o irregolare, vertigini, sensazione di svenimento, dolore toracico, affanno.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Malattia definita come sindrome da lisi tumorale (SLT) nella quale la distruzione di numerose cellule tumorali in breve tempo durante il trattamento, e a volte anche in assenza di trattamento, può riversare nel sangue un eccesso di prodotti del metabolismo. Si presenta con segni quali alterazioni della funzionalità renale, battito cardiaco anormale o crisi convulsive. Epatite B (un'infezione del fegato) che si riattiva (con segni quali febbre, brividi, debolezza, confusione, nausea e colorazione gialla della pelle o dei globi oculari [ittero]).

Se dovessero manifestarsi effetti collaterali, il suo medico potrà prescriverle una dose più bassa di Calquence.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Conservare nella confezione originale.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non smaltisca il medicamento nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come smaltire il medicamento quando non lo userà più. In questo modo contribuirà a proteggere l'ambiente.

Il medico e il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Calquence?

Calquence è una capsula gelatinosa rigida di colore blu e giallo con impresso «ACA 100 mg» in nero.

Principi attivi

Acalabrutinib

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula rigida:

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Amido di mais parzialmente pregelatinizzato

Magnesio stearato (E572)

Amido di sodio glicolato (tipo A)

Involucro della capsula rigida:

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

FD&C Blue 2 (indigotina) (E132)

Inchiostro di stampa:

Gomma lacca – 45% (esterificata al 20%) in etanolo

Ossido di ferro nero (E172)

Glicole propilenico (E1520)

Ammonio idrossido 28%

Numero dell'omologazione

67790 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Calquence? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Blister con 60 capsule rigide da 100 mg.

Titolare dell'omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel marzo 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Acalabrutinib

Hilfsstoffe

Hartkapselinhalt:

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Partiell vorverkleisterte Stärke (Mais)

Magnesiumstearat (E572)

Natriumstärke Glycolat (Typ A)

Hartkapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Gelbes Eisenoxid (E172)

FD&C Blau 2 (Indigotin/Indigocarmin) (E132)

Drucktinte

Schellack – 45% (20% verestert) in Ethanol

Schwarzes Eisenoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ammoniumhydroxid 28%

1 Hartkapsel enthält <0.25 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel zu 100 mg Acalabrutinib.

Hartgelatinekapsel der Grösse 1 mit gelbem Kapselunterteil und blauem Kapseloberteil, mit schwarzem Aufdruck «ACA 100 mg»

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

CALQUENCE als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit bisher unbehandelter chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), die 65 Jahre und älter sind oder Begleiterkrankungen haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

CALQUENCE als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLL, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit CALQUENCE sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von CALQUENCE beträgt bei der Behandlung der CLL zweimal täglich 100 mg (1 Hartkapsel), entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab. Bitte entnehmen Sie die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab der Fachinformation von Obinutuzumab. (Weitere Informationen zur Kombinationstherapie siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Dosen sollten in einem ungefähren Abstand von 12 Stunden eingenommen werden.

Die Behandlung mit CALQUENCE sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Art der Anwendung

CALQUENCE sollte jeden Tag morgens und abends ungefähr zur gleichen Zeit mit Wasser als Ganzes geschluckt werden. CALQUENCE kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Hartkapsel darf nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden.

Versäumte Dosis

Hat ein Patient eine Dosis von CALQUENCE um mehr als 3 Stunden versäumt, ist die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einzunehmen. Es dürfen keine zusätzlichen Hartkapseln als Ausgleich für versäumte Dosen eingenommen werden.

Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Empfohlene Dosisanpassungen von CALQUENCE für unerwünschte Wirkungen Grad ≥3 sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für unerwünschte Wirkungen*

*Der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen wird gemäss Version 4.03 der CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.

Tabelle 2: Anwendung mit CYP3A4 - Inhibitoren oder - Induktoren und magensäurereduzierenden Wirkstoffen

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) wird gemäss MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Equation - Formel zur Anpassung der Ernährung bei Nierenerkrankungen) keine Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von CALQUENCE bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <29 ml/min/1,73 m²) oder terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh A, Child-Pugh B oder Gesamt-Bilirubin zwischen der 1,5- und 3-fachen Obergrenze des Normbereichs (Upper Limit of Normal, ULN) und jeglicher AST (Aspartat-Aminotransferase)) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C oder Gesamtbilirubin in Höhe des >3-fachen der ULN und beliebige AST) sollten CALQUENCE nicht einnehmen (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es sind keine altersbedingten Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CALQUENCE bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zweite primäre maligne Erkrankungen

Bei 13,4% der Patienten mit hämatologischen Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten (Nachbeobachtungsdauer 26.4 Monate) und bei 13% der mit CALQUENCE in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten (Nachbeobachtungsdauer 30.2 Monate) wurde ein zweiter Primärtumor beschrieben. Es handelte sich dabei um Hautneoplasmen und andere Neoplasmen. Dabei waren nicht-melanomatöse Hautneoplasmen der häufigste zweite Primärtumor und traten bei 6,7% (alle Grade) der Patienten, welche mit CALQUENCE Monotherapie und bei 7,6% der Patienten, welche mit CALQUENCE in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, auf.

Patienten sind bezüglich des Auftretens von Hauttumoren zu überwachen.

Infektionen

Infektionen traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom unter CALQUENCE als Monotherapie (66,7%) und in Kombination mit Obinutuzumab (74,0%) auf. Am häufigsten waren Infektionen der oberen Atemwege (22,0% bzw. 31,4%) und Sinusitis (10,7% bzw. 15,2%). Schwere Infektionen (Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektionen), darunter auch Ereignisse mit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom auf, die CALQUENCE als Monotherapie (17,6%) und in Kombination mit Obinutuzumab (21,5%) erhielten. Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf. Infektionen aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) und Herpes-zoster-Virus (HSV), Aspergillose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) sind aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei mit CALQUENCE behandelten Patienten wurde über die Reaktivierung einer Hepatitis B berichtet. Vor Einleitung einer Behandlung mit CALQUENCE ist der Hepatitis-B-Virus (HBV)-Status zu erheben. Wenn Patienten eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird empfohlen, vor Therapiebeginn einen Experten für Lebererkrankungen zu konsultieren. Die Patienten sind bezüglich der Prävention einer Hepatitis-B-Reaktivierung zu überwachen und zu behandeln.

Nach Anwendung von CALQUENCE bei früherer oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie wurde über das Auftreten progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet. Bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen sollte der Arzt eine PML bei der Differentialdiagnose in Erwägung ziehen. Bei Verdacht auf PML sind angemessene diagnostische Beurteilungen durchzuführen und die Behandlung mit CALQUENCE sollte bis zum Ausschluss einer PML ausgesetzt werden. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind die Überweisung an einen Neurologen und angemessene Diagnoseverfahren für PML einschliesslich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen ist eine Prophylaxe gemäss Therapiestandard zu erwägen. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen und gegebenenfalls entsprechend zu behandeln.

Blutungen

Bei Patienten mit hämatologischem Malignom (n=1040), die CALQUENCE als Monotherapie erhielten, wurden schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse berichtet. Darunter waren auch Ereignisse mit tödlichem Ausgang. Schwere Blutungen (Blutungsereignisse Grad 3 oder höher, schwerwiegende oder das Zentralnervensystem betreffende Ereignisse) wurden bei 3,6% der Patienten beobachtet und verliefen in 0,1% der Fälle tödlich. Die häufigsten schweren Blutungen waren Hämatom (0,5%), Epistaxis, gastrointestinale Blutung, Hämaturie (jeweils 0,3%), Netzhautblutung, Magenblutung und intrakranielle Blutung (jeweils 0,2%). Insgesamt traten bei 46% der Patienten mit hämatologischem Malignom Blutungsereignisse (alle Grade) auf, darunter Hämatome und Petechien.

Der diesen Blutungsereignissen zugrunde liegende Mechanismus ist noch unklar.

Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit CALQUENCE verabreicht werden.

Patienten, die eine antithrombotische Therapie erhalten, können von einem erhöhten Blutungsrisiko betroffen sein. Bei Anwendung zusammen mit antithrombotischen Substanzen ist Vorsicht geboten. Wenn die gemeinsame Anwendung medizinisch erforderlich ist, ist eine zusätzliche Überwachung der Patienten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen erforderlich.

Aufgrund einer Nutzen-Risiko-Abschätzung sollte CALQUENCE im Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor und 3 Tagen nach einer Operation nicht angewendet werden.

Zytopenien

Zytopenien traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom auf, die mit CALQUENCE als Monotherapie und in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden. Die Gesamthäufigkeit für Neutropenie betrug 12,3% bzw. 25,1%, für Anämie 13,3% bzw. 10,8% und für Thrombozytopenie 6,1% bzw. 10,3%. Bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie und als Kombination mit Obinutuzumab erhielten, traten unter der Behandlung labormedizinisch nachweisbare Zytopenien Grad 3 oder 4, einschliesslich Neutropenie (11,2% bzw. 23,8%), Anämie (7,8% bzw. 5,4%) und Thrombozytopenie (3,6% bzw. 6,7%) auf.

Eine Überwachung des grossen Blutbildes wird daher empfohlen sofern medizinisch angemessen.

Vorhofflimmern

Bei 1,2% der Patienten mit hämatologischem Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten (n=1040), wurde Vorhofflimmern/-flattern Grad 3 beschrieben, während insgesamt bei 4.0% Vorhofflimmern/-flattern auftrat. Die Patienten sind auf Symptome (z.B. Palpitationen, Schwindelgefühl, Synkope, Thoraxschmerz, Dyspnoe) von Vorhofflimmern oder -flattern zu überwachen, wenn nötig sollte ein EKG aufgezeichnet werden.

Tumorlysesyndrom (TLS)

In Zusammenhang mit der Anwendung von Acalabrutinib wurde über Tumorlysesyndrom berichtet. Bei Patienten mit hoher Tumorlast vor der Behandlung besteht die Gefahr eines Tumorlysesyndroms. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Potentielle Risikopopulationen, die nicht untersucht wurden

Patienten mit Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder Leukämie, bekannter Prolymphozytenleukämie oder anamnestisch bekanntem bzw. aktuell vermutetem Richter-Transformation, relevanter kardiovaskulärer Erkrankung, unkontrollierter aktiver systemischer Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektion oder einer anderen Infektion, einschliesslich aktiver Hepatitis B oder C, anamnestisch bekannter HIV-Infektion, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Prüfpräparats, anamnestisch bekannter Blutungsdiathese, Antikoagulation mit Warfarin oder äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten; Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren oder Bedarf an Steroiden mit einer täglichen systemischen Exposition von >20 mg eines Prednison-Äquivalents waren in den klinischen Studien ausgeschlossen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Acalabrutinib erhöhen können

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A-Inhibitors (200 mg Itraconazol einmal täglich für 5 Tage) hatte bei gesunden Probanden (n=17) einen Anstieg der C_max von Acalabrutinib auf das 3,9-fache und einen Anstieg der AUC auf das 5,1-fache zur Folge.

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Acalabrutinib senken können

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A-Induktors (600 mg Rifampicin einmal täglich für 9 Tage) hatte bei gesunden Probanden (n=24) eine Abnahme der C_max von Acalabrutinib um 68% und eine Abnahme der AUC um 77% zur Folge.

Magensäurereduzierende Medikamente

Die Löslichkeit von Acalabrutinib nimmt mit steigendem pH-Wert ab. Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung von Acalabrutinib und einem Antazidum (1 g Calciumcarbonat) die AUC von Acalabrutinib um 53%. Acalabrutinib 100 mg wurde zusammen mit dem mechanismusbasierten CYP3A‑Inhibitor Grapefruitsaft allein oder in Kombination mit Omeprazol 40 mg verabreicht. Grapefruitsaft (240 ml) wurde einmal 12 Stunden vor Einnahme der Dosis und ein zweites Mal zusammen mit der Dosis von 100 mg Acalabrutinib gegeben.

Bei gemeinsamer Verabreichung mit Grapefruitsaft allein (n=12) betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR) in % (90%‑KI) für die C_max 65,04 (45,30‑93,38) und die AUC₀‑_last 83,49 (71,93‑96,91).

Bei gemeinsamer Verabreichung mit Grapefruitsaft in Kombination mit Omeprazol 40 mg (n=12) betrug das GMR in % (90%‑KI) für die C_max 56,32 (39,23‑80,86) und die AUC₀‑_last 84,47 (72,78‑98,05).

Wirkung von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten ACP-5862 auf den Metabolismus anderer Substanzen

In vitro ist Acalabrutinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A4/5, CYP2C8 und CYP2C9, hat jedoch keine hemmende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 und UGT2B7.

ACP-5862 ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19, während es CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 und UGT2B7 nicht hemmt.

Acalabrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4-mRNA; ACP-5862 bewirkt eine schwache Induktion von CYP3A4.

CYP3A-Substrate

Basierend auf in‑vitro-Daten, klinischen Daten und PBPK-Modellierung wird in den klinisch relevanten Konzentrationen keine Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten erwartet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wirkung von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862, auf Wirkstofftransportsysteme

Durch Hemmung von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) im Darm kann Acalabrutinib die Exposition gegenüber gleichzeitig verabreichten Substraten von BCRP (z.B. Methotrexat) erhöhen.

Durch Hemmung von MATE1 kann ACP-5862 die Exposition gegenüber gleichzeitig verabreichten Substraten von MATE1 (z.B. Metformin) erhöhen.

Wechselwirkung mit Transportproteinen

In vitro sind Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit, ACP-5862, Substrate von P-Glycoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Acalabrutinib ist in vitro kein Substrat der renalen Aufnahmetransporter OAT1, OAT3 und OCT2 oder der hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3. ACP-5862 ist kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3.

Acalabrutinib und ACP-5862 haben in klinisch relevanten Konzentrationen keinen hemmenden Einfluss auf P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und MATE2-K.

Wirkung von Nahrung auf Acalabrutinib

Bei gesunden Probanden hatte die Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg Acalabrutinib mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (etwa 918 Kalorien, 59 Gramm Kohlenhydrate, 59 Gramm Fett und 39 Gramm Protein) im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand keinen Einfluss auf die mittlere AUC. Der resultierende C_max-Wert sank um 73% und t_max war um 1-2 Stunden verzögert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten zur Anwendung von CALQUENCE bei Schwangeren vor. Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Studien kann bei Exposition gegenüber Acalabrutinib während der Schwangerschaft ein Risiko für den Fetus und einen gestörten Geburtsverlauf (Dystokie) bestehen (siehe «Präklinische Daten»).

Während der Schwangerschaft darf das CALQUENCE nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit CALQUENCE und für mindestens 1 Woche nach Erhalt der letzten Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Anwendung einer hormonalen Methode zur Empfängnisverhütung sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.

Wenn die Patientin während der Einnahme von CALQUENCE schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Föten informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Acalabrutinib bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daten zu den Auswirkungen von Acalabrutinib auf einen gestillten Säugling oder die Milchproduktion liegen nicht vor. Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit wurden über die Milch von Ratten ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillenden Müttern wird empfohlen, während der Behandlung mit CALQUENCE und für mindestens 2 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von CALQUENCE auf die Fertilität beim Menschen vor. In einer präklinischen Studie zu Acalabrutinib wurden bei männlichen und weiblichen Ratten keine unerwünschten Effekte auf Fertilitätsparameter beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von CALQUENCE auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen ist nicht untersucht worden. Da während der Behandlung mit CALQUENCE jedoch von Kopfschmerzen, Fatigue, Schwindel, Stürzen und Synkopen berichtet wurde, sollten Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, angewiesen werden, bis zum Abklingen dieser Symptome nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. Patienten sollten auf das mögliche Auftreten dieser Wirkungen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

CALQUENCE als Monotherapie

Das Gesamtsicherheitsprofil von CALQUENCE basiert auf den gepoolten Daten von 1040 Patienten mit hämatologischen Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten und den gepoolten Daten von 223 Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden.

Bei Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Monotherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44,1%), Kopfschmerzen (37,8%), Diarrhoe (36,7%), Bluterguss (34,1%), Infektion der oberen Atemwege (22%), Übelkeit (21,7%), Ermüdung (21,3%), Husten (21,0%), Ausschlag (20,3%), Arthralgie (19,1%), Neutropenie (15,7%), Obstipation (14,5%), Fieber (14,3%), Anämie (13,8%), Schwindelgefühl (13,4%), Erbrechen (13,3%), Blutung / Hämatom (12,6%), zweiter Primärtumor (12,2%), Abdominalschmerz (12,5%), Sinusitis (10,7%) und Dyspnoe (10,7%).

Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren Infektion (17,6%), Neutropenie (14,2%) und Anämie (7,8%).

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥1%), die auch letale Ereignisse umfassten, waren Infektionen, darunter Pneumonie (4,9%) und Sepsis (2,2%) sowie zweite Primärtumoren (4,5%). Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei 4,2% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen berichtet. Bei 9,3% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen, wobei Pneumonie (0,5%), Thrombozytopenie (0,5%) und myelodysplastisches Syndrom (0,3%) die häufigsten Ereignisse waren, die zum Abbruch führten.

CALQUENCE als Kombinationstherapie

Bei den 223 Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Kombinationstherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (69,4%), Diarrhoe (43,9%), Kopfschmerzen (43%), blaue Flecken (38,6%), Neutropenie (31,8%), Infektion der oberen Atemwege (31,4%), Ausschlag (30,9%), Ermüdung (30,5%), Übelkeit (26,9%), Arthralgie (26,9%), Schwindelgefühl (23,8%), Obstipation (20,2%), Erbrechen (19,3%), Blutung / Hämatom (17,5%), Sinusitis (15,2%), Abdominalschmerz (14,8%), Thrombozytopenie (13,9%), Nasopharyngitis (13,5%), zweiter Primärtumor (13%), Harnwegsinfektion (13%), Anämie (11,7%) und Pneumonie (10,8%). Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (9%), Anämie (5,8%) und Pneumonie (5,4%).

In gepoolten Analysen der Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden (n=223), wurde gegenüber den Patienten unter Monotherapie mit Acalabrutinib (n=1040) eine höhere Gesamthäufigkeit folgender unerwünschter Wirkungen beobachtet: Infektionen (74 vs. 66,7%) einschliesslich Infektionen Grad ≥3 (21,5 vs. 17,6%), Infektionen der oberen Atemwege (31,4 vs. 22%) und anderer sehr häufiger Infektionen, Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (58,3 vs. 51,6%), vorwiegend Arthralgie (26,9 vs. 19,1%) und Schmerz in einer Extremität (13,9 vs. 8,9%), Ermüdung (30,5 vs. 21,3%), Kontusion (27,4 vs. 21,7%), Schwindelgefühl (23,8 vs. 13,4%) und Stürze (14,8 vs. 7,9%). Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen ≥Grad 3 (70,4 vs. 54,1%) war im Kombinationspool gegenüber dem Monotherapiepool ebenfalls erhöht und vorwiegend durch eine höhere Inzidenz von Neutropenie Grad ≥3 (23,8 vs. 11,2%) bedingt. Zusätzlich wurden höhere Raten mit ≥10% PT-Differenz für Neutropenie (25,1 vs. 12,3%), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (19,3 vs. 0,8%) und makulo-papulöser Ausschlag (17 vs. 4,9%) beobachtet.

Die unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Patienten unter Acalabrutinib-Monotherapie vs. Kombinationstherapie mit Acalabrutinib und Obinutuzumab sind in Tabelle 3 angegeben.

Die mediane Dauer der Behandlung mit CALQUENCE über den gepoolten Datensatz betrug 24,6 Monate.

Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit dargestellt, wobei die häufigste Wirkung zuerst genannt wird. Zusätzlich basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Wirkung auf der CIOMS-III-Konvention und sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen* bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten (n=1040) oder als Kombinationstherapie mit Obinutuzumab (n=223)

Ältere Patienten

Von den 1040 Studienteilnehmern der klinischen Studien zu CALQUENCE als Monotherapie gehörten 41% zur Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre sowie 22% zur Altersgruppe ≥75 Jahre. Bei Patienten ab 75 Jahren waren unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 häufiger (65,4%) als bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre (54,2%) oder Patienten unter 65 Jahren (47,4%). Höhere Raten wurden bei Patienten ab 75 Jahren im Vergleich zu den anderen beiden Altersgruppen beobachtet für Anämie jeden Grades (18,9%, 11,1% bzw. 12,4%), Pneumonie jeden Grades (12,7%, 8,5% bzw. 6,4%) einschliesslich Pneumonie Grad ≥3 (7,9%, 4,2% bzw. 4,4%), sowie Harnwegsinfektionen jeden Grades (12,3%, 9,4% bzw. 5,2%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine CALQUENCE-Überdosierung und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Befunde und Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden und es muss eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EL02

Wirkungsmechanismus

Acalabrutinib ist ein selektiver niedermolekularer Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor. BTK ist ein Signalmolekül der B-Zell-Antigen-Rezeptor- (BCR) und Zytokin-Rezeptor-Signalwege. Die Signalgebung über BTK führt in B-Zellen zum Überleben und zur Proliferation der Zellen und ist für zelluläre Adhäsion, Trafficking und Chemotaxis erforderlich.

Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit (ACP-5862) bilden eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum von BTK, was zur irreversiblen und selektiven Inaktivierung von BTK (IC₅₀ ≤5nM) mit minimalen off-target Interaktionen führt. In einem Screening von 380 Säugetier-Wildtyp-Kinasen waren die einzigen zusätzlichen Kinasen, die durch klinisch relevante Konzentrationen von Acalabrutinib und ACP-5862 beeinflusst wurden, BMX und ERBB4, und diese Beeinflussung war von 3- bis 4-fach geringerer Potenz als bei BTK.

In nicht-klinischen Studien inhibierte Acalabrutinib die BTK-vermittelte Aktivierung der nachgeschalteten Signalproteine CD86 und CD69, hemmte die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen und wies eine minimale Aktivität auf andere Immunzellen (T-Zellen und NK-Zellen) auf.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit malignen B-Zell-Erkrankungen, die zweimal täglich 100 mg Acalabrutinib einnahmen, betrug die mediane BTK-Belegung im peripheren Blut im Steady-State ≥95% und blieb über 12 Stunden aufrechterhalten. Dies führte zur Inaktivierung von BTK über das gesamte empfohlene Verabreichungsintervall.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer spezifischen QT-Studie wurde durch Acalabrutinib nach Gabe von 100 mg und 400 mg Einzeldosen, keine klinisch relevante Verlängerung des QT/QTc-Intervalls beobachtet (z.B. nicht länger als oder gleich 10 ms).

Klinische Wirksamkeit

Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CALQUENCE bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL wurde in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie (ELEVATE-TN) untersucht, an der 535 Patienten teilnahmen. Es musste sich um eine CD20+, gemäss IWCLL 2008 Kriterien diagnostizierte und aktive/behandlungsbedürftige CLL handeln. Darüber hinaus mussten absolute Neutrophilenzahl und Thrombozyten unabhängig von Wachstumsfaktor- respektive Transfusions-Unterstützung sein und über 750 respektive 50.000 Zellen/μl liegen (im Falle von Knochenmarksbeteiligung über 500 respektive 30.000 Zellen/μl). Patienten mit ZNS-Beteiligung, prolymphozytischer Leukämie oder Richter-Transformation waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Patienten erhielten CALQUENCE plus Obinutuzumab, CALQUENCE als Monotherapie oder Obinutuzumab plus Chlorambucil. Die ELEVATE-TN-Studie schloss Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber und solche zwischen 18 und 65 Jahren mit Begleiterkrankungen (Kreatinin-Clearance 30‑69 ml/min und/oder CIRS‑G-Score >6) ein. Die Patienten durften begleitend antithrombotische Wirkstoffe erhalten, mit Ausnahme von Warfarin und äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und einem der folgenden 3 Behandlungsarme zugeteilt:

• CALQUENCE plus Obinutuzumab (CALQUENCE+G): CALQUENCE wurde, beginnend an Tag 1 von Zyklus 1, bis zu einem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich verabreicht. Obinutuzumab wurde, beginnend an Tag 1 von Zyklus 2, für maximal 6 Behandlungszyklen verabreicht. Obinutuzumab wurde in einer Dosis von 1'000 mg an den Tagen 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2), 8 und 15 von Zyklus 2 verabreicht, gefolgt von 1'000 mg an Tag 1 der Zyklen 3 bis 7. Ein Behandlungszyklus dauerte 28 Tage.
• CALQUENCE-Monotherapie: CALQUENCE wurde bis zu einem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich verabreicht.
• Obinutuzumab plus Chlorambucil (GClb): Obinutuzumab und Chlorambucil wurden für maximal 6 Behandlungszyklen verabreicht. Obinutuzumab wurde in einer Dosis von 1.000 mg an den Tagen 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2), 8 und 15 von Zyklus 1 verabreicht, gefolgt von 1.000 mg an Tag 1 der Zyklen 2 bis 6. Chlorambucil wurde in einer Dosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 der Zyklen 1 bis 6 verabreicht. Ein Behandlungszyklus dauerte 28 Tage.

Die Patienten wurden gemäss 17p-Deletions-Mutationsstatus (Ja/Nein), ECOG-Performance-Status (Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group, 0 oder 1 versus 2) und geographische Region (Nordamerika und Westeuropa versus Andere) stratifiziert. Nach bestätigtem Fortschreiten der Krankheit erhielten 45 in den GClb-Arm randomisierte Patienten im Rahmen eines Crossovers die CALQUENCE-Monotherapie.

Die Ausgangsmerkmale waren in den drei Armen (Calquence plus Obinutuzumab [n=179], Calquence-Monotherapie [n=179] und Obinutuzumab plus Chlorambucil [n=177]) generell ausgewogen: medianes Alter 70, 70 bzw. 71 Jahre; 62%, 62% bzw. 59,9% waren männlich; 94,4%, 92,2% bzw. 94,4% hatten einen ECOG-PS von 0‑1; die mediane Zeit seit Diagnosestellung betrug 30,5, 24,4 bzw. 30,7 Monate; die zytogenetischen Faktoren (del17p, del11q, TP53‑Mutation, nicht-mutiertes IGHV, komplexer Karyotyp) sowie das Rai-Stadium waren generell ausgewogen.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium (IRC) auf Grundlage der IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia)-Kriterien aus dem Jahr 2008 unter Berücksichtigung der Abklärung betreffend behandlungsbedingter Lymphozytose (Cheson 2012). Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 28,3 Monaten zeigte das durch das IRC ermittelte PFS bei den Patienten mit nicht vorbehandelter CLL im CALQUENCE+G-Behandlungsarm im Vergleich zum GClb-Behandlungsarm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Fortschreiten der Krankheit oder Tod von 90%. Zum Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 37 Todesfällen noch in keinem Behandlungsarm erreicht worden: 9 (5%) im CALQUENCE+G-Behandlungsarm, 11 (6,1%) im CALQUENCE-Monotherapie-Behandlungsarm und 17 (9,6%) im GClb-Arm. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL (ELEVATE-TN)

KI=Konfidenzintervall; HR=Hazard Ratio; n.e.=nicht erreicht; CR=Vollremission (Complete Response); CRi=Vollremission mit unvollständiger Erholung der Blutzellzahlen; nPR=noduläre Teilremission; PR=Teilremission (Partial Response);

* Gemäss IRC-Beurteilung

^† Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell

Die PFS-Ergebnisse für die Behandlung mit CALQUENCE mit oder ohne Obinutuzumab fielen in den verschiedenen Untergruppen, darunter solche mit Hochrisiko-Merkmalen (17p-Deletion, 11q-Deletion, TP53-Mutation und nicht-mutiertes IGHV), vergleichbar aus.

Eine Richter-Transformation trat bei 6 Patienten (3,4%) im Acalabrutinib-Monotherapie-Arm (und bei keinem Patienten im Kombinationstherapie-Arm) während der randomisierten Phase und bei einem Patienten (2,2%) im Chlorambucil/Obinutuzumab-Arm während der Crossover-Phase auf.

Patienten mit CLL, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CALQUENCE bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL wurden in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie (ASCEND) untersucht, an der 310 Patienten teilnahmen, die mindestens eine vorherige Behandlung erhalten hatten. Eine vorgängige Behandlung mit einem B-Zell Lymphom (BCL)-2-Inhibitor (z.B. Venetoclax), einem B-Zell Rezeptor (BCR) Inhibitor (z.B. BTK- oder PI3K-Inhibitoren) oder eine Radio- oder Toxin-konjugierte Antikörper-Therapie war nicht gestattet. Es musste sich um eine CD20+, gemäss IWCLL 2008 Kriterien diagnostizierte und aktive/behandlungsbedürftige CLL handeln. Darüber hinaus mussten absolute Neutrophilenzahl und Thrombozyten unabhängig von Wachstumsfaktor- respektive Transfusions-Unterstützung sein und über 750 respektive 50.000 Zellen/μl liegen (im Falle von Knochenmarksbeteiligung über 500 respektive 30.000 Zellen/μl). Patienten mit ZNS-Beteiligung, prolymphozytischer Leukämie oder Richter-Transformation waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Patienten erhielten eine CALQUENCE-Monotherapie oder eine Behandlung nach Wahl des Prüfarztes, die entweder in Idelalisib plus Rituximab oder in Bendamustin plus Rituximab bestehen konnte. Die Anwendung antithrombotischer Wirkstoffe war erlaubt, mit Ausnahme von Warfarin und äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeteilt:

• CALQUENCE 100 mg zweimal täglich bis zu einem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität, oder
• nach Wahl des Prüfarztes:
• Idelalisib 150 mg zweimal täglich bis zu einem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität, in Kombination mit ≤8 Infusionen Rituximab (375 mg/m²/500 mg/m²) an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen
• Bendamustin 70 mg/m² (Tag 1 und 2 jedes 28-tägigen Zyklus) in Kombination mit Rituximab (375 mg/m²/500 mg/m²) an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen

Die Patienten wurden gemäss Faktoren 17p-Deletions-Mutationsstatus (Ja/Nein), ECOG-Performance-Status (0 oder 1 versus 2) und Anzahl der Vorbehandlungen (1 bis 3 versus ≥4) stratifiziert. Nach bestätigtem Fortschreiten der Krankheit erhielten 35 Patienten, die zunächst nach Wahl des Prüfarztes entweder mit Idelalisib plus Rituximab oder mit Bendamustin plus Rituximab behandelt worden waren, im Rahmen eines Crossovers CALQUENCE.

Die Ausgangsmerkmale waren in den zwei Armen (CALQUENCE-Monotherapie [n=155] bzw.vom Prüfarzt gewählte Behandlung mit Idelalisib + Rituximab oder Bendamustin + Rituximab [n=155]) generell ausgewogen: medianes Alter 68 bzw. 67 Jahre; 69,7% bzw. 64,5% waren männlich; 87,7% bzw. 86,5% hatten einen ECOG-PS von 0‑1; die mediane Zeit seit Diagnosestellung betrug 85,3 bzw. 79 Monate; die mediane Zeit zwischen der letzten vorherigen CLL-Therapie und der ersten Dosis betrug 26,4 bzw. 22,7 Monate; die zytogenetischen Faktoren (del17p, del11q, TP53‑Mutation, nicht-mutiertes IGHV, komplexer Karyotyp) sowie das Rai-Stadium waren generell ausgewogen.

Primärer Endpunkt war das durch ein IRC beurteilte PFS auf Grundlage der IWCLL-Kriterien aus dem Jahr 2008 unter Berücksichtigung der Abklärung betreffend behandlungsbedingter Lymphozytose (Cheson 2012). Zum Zeitpunkt der ersten präspezifizierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 16,1 Monaten zeigte CALQUENCE eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des IRC-beurteilten PFS im Vergleich zum IR/BR-Arm (Hazard Ratio 0,31 [95%‑KI 0,20 bis 0,49] p<0,0001). Zum Zeitpunkt dieser Analyse war das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 33 Todesfällen noch in keinem Behandlungsarm erreicht worden: 15 (9,7%) im CALQUENCE-Monotherapie-Arm und 18 (11,6%) im Behandlungsarm mit der vom Prüfarzt gewählten Behandlung (Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus Rituximab).In einer weiteren nicht präspezifizierten Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 22 Monaten wurde das mediane PFS, welches im Gegensatz zum primären Endpunkt vom Prüfarzt beurteilt wurde, im CALQUENCE-Arm nicht erreicht und betrug im IR/BR-Arm 16,8 Monate (Hazard Ratio 0,27 [95%‑KI 0,18 bis 0,40]. Die Daten zum Gesamtüberleben waren weiterhin unreif mit 21 (13,5%) und 26 (16,8%) Ereignissen im CALQUENCE- respektive Vergleichsarm. Die Wirksamkeitsergebnisse der präspezifizierten Analyse sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL (ASCEND)

KI=Konfidenzintervall; HR=Hazard Ratio; n.e.=nicht erreicht; CR=Vollremission (Complete Response); PR=Teilremission (Partial Response)

* Gemäss IRC-Beurteilung

^† Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell

Die PFS-Ergebnisse für die Behandlung mit CALQUENCE fielen in den verschiedenen Untergruppen, darunter solche mit Hochrisiko-Merkmalen (17p-Deletion, 11q-Deletion, TP53-Mutation und nicht-mutiertes IGHV), vergleichbar aus.

Eine Richter-Transformation trat bei 4 Patienten (2,6%) im Acalabrutinib-Monotherapie-Arm und 3 Patienten (2,0%) im Idelalisib plus Rituximab- / Bendamustin plus Rituximab-Arm während der randomisierten Phase und bei 2 Patienten (5,7%) im Idelalisib plus Rituximab- / Bendamustin plus Rituximab-Arm während der Crossover-Phase auf.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862, wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit B-Zell-Malignom untersucht. Acalabrutinib zeigt Dosisproportionalität und sowohl Acalabrutinib als auch ACP-5862 zeigen über eine Dosisspanne von 75 bis 400 mg eine fast lineare Pharmakokinetik. Eine Populationpharmakokinetische Modellierung weist darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und ACP-5862 bei Patienten mit verschiedenen B-Zell-Malignomen vergleichbar ausfällt. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrugen der geometrische Mittelwert der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden (AUC_24h) und die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Acalabrutinib bei Patienten mit B-Zell-Malignom (einschliesslich Mantelzell-Lymphom (MCL) und CLL) 1679 ng•h/ml bzw. 438 ng/ml. Die entsprechenden Werte für ACP-5862 betrugen 4166 ng•h/ml und 446 ng/ml.

Absorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (t_max) betrug 0,75 Stunden (bzw. 1,0 Stunden für ACP-5862). Die absolute Bioverfügbarkeit von CALQUENCE betrug 25%.

Distribution

Acalabrutinib bindet zu 97,5% und ACP-5862 zu 98,6% reversibel an Plasmaproteine des Menschen. Das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis betrug in vitro für Acalabrutinib 0,8. Für ACP-5862 betrug es 0,7. Das mittlere Distributionsvolumen im Steady-State (V_ss) betrug für Acalabrutinib etwa 34 Liter.

Metabolismus

In vitro wird Acalabrutinib hauptsächlich durch CYP3A-Enzyme und zu einem geringen Teil durch Glutathionkonjugation und Amidhydrolyse metabolisiert. ACP-5862 wurde als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wobei die mittlere geometrische Exposition (AUC) das etwa 2- bis 3-fache der Exposition gegenüber Acalabrutinib beträgt. ACP-5862 erzielt eine um etwa 50% schwächere BTK-Inhibition als Acalabrutinib.

Elimination

Nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg Acalabrutinib betrug die mittlere terminale Halbwertszeit (t_1/2) von Acalabrutinib 0,9 Stunden (Spannweite: 0,6 bis 2,8 h). Die mediane t_1/2 des aktiven Metaboliten, ACP-5862, betrug 6,9 Stunden (Spannweite: 2,7 bis 9,1 h).

Die mittlere orale Clearance (CL/F) betrug für Acalabrutinib 134 l/h. Für ACP-5862 betrug sie 22 l/h.

Nach Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten [¹⁴C]-Acalabrutinib-Dosis von 100 mg an gesunde Probanden wurden 84% der Dosis im Stuhl und 12% der Dosis im Urin wiedergefunden, wobei weniger als 2% der Dosis als unverändertes Acalabrutinib im Stuhl oder Urin ausgeschieden wurden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten weder Alter, Geschlecht, Ethnie (Kaukasier, Afroamerikaner) noch das Körpergewicht klinisch signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862.

Nierenfunktionsstörungen

Acalabrutinib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Eine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht durchgeführt.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unterschied sich die Pharmakokinetik bei 408 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 60 und 89 ml/min/1,73 m², geschätzt anhand der MDRD-Formel) und 109 Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m²) nicht in klinisch relevanter Weise von der bei 192 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser oder gleich 90 ml/min/1,73 m²). Die Pharmakokinetik von Acalabrutinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <29 ml/min/1,73 m²) oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Patienten mit einem Kreatininspiegel von mehr als dem 2,5-fachen der ULN wurden nicht in die klinischen Studien eingeschlossen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen

Acalabrutinib wird in der Leber metabolisiert. In speziellen Untersuchungen zu Leberfunktionsstörungen war die Acalabrutinib-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter (n=6) (Child-Pugh A), mässiger (n=6) (Child-Pugh B) und schwerer (n=8) (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion (n=6) 1,9-fach, 1,5-fach bzw. 5,3-fach erhöht. Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen Probanden mit leichter (n=79) oder mässiger (n=6) Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin in Höhe des 1,5- bis 3-fachen der ULN und beliebige AST) im Vergleich zu Probanden mit normaler (n=613) Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST im Normbereich).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In Toxizitätsstudien wurden Ratten bis zu 6 Monate und Hunden bis zu 9 Monate orale Tagesdosen von Acalabrutinib verabreicht. Es wurden dabei Expositionsmengen toleriert, welche die therapeutische Exposition im Menschen in der empfohlenen Dosis überstiegen (1,1 fach bei Ratten, 8,2-fach bei Hunden, basierend auf der AUC).

Bei Ratten wurden bei einer AUC, die dem ≥7-fachen der empfohlenen Humandosis entsprach, renale Effekte einschliesslich tubulärer Degeneration beobachtet. Bei Ratten, die dem 4,2-fachen der empfohlenen Humandosis ausgesetzt waren, waren die renalen Effekte reversibel mit vollständiger Erholung. Bei Ratten, die höheren Expositionen (6,8-fach oder höher) ausgesetzt waren, waren die Effekte nur teilweise reversibel.

Bei Ratten wurden dosisabhängige, reversible Leberbefunde einschliesslich Hepatozytennekrose nach Expositionen in Höhe des ≥4,2-fachen der empfohlenen Humandosis beobachtet.

Bei Ratten, die Dosen exponiert waren, welche dem ≥6,8-fachen der empfohlenen humanen Dosis entsprachen, wurde eine kardiale Toxizität (myokardiale Blutung, Entzündung, Nekrose) beobachtet. Diese Ratten starben während der Studie. Die Reversibilität der Herzbefunde konnte nicht untersucht werden, da diese nur bei Dosen oberhalb der maximalen verträglichen Dosis (MTD) beobachtet wurden. Bei Expositionen, die dem 4,2-fachen der empfohlenen humanen Dosis entsprachen, wurden keine kardialen Toxizitäten beobachtet.

Genotoxizität/Mutagenität

Acalabrutinib zeigte weder im Rückmutationstest an Bakterien noch in vitro im Chromosomen-Aberrationstest oder in vivo im Maus-Knochenmark-Mikronukleustest Mutagenität.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Acalabrutinib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Bei Expositionen in Höhe des 10- bzw. 9-Fachen der beim Menschen unter der empfohlenen Dosis erzielten Exposition (AUC) konnten keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt werden.

In einer kombinierten Studie zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung wurde Acalabrutinib ab 14 Tagen vor der Paarung bis zum Gestationstag (GD) 17 in oralen Tagesdosen von bis zu 200 mg/kg an weibliche Ratten verabreicht. Es wurden keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung und das Überleben beobachtet. Die AUC bei oralen Tagesdosen von 200 mg/kg betrug etwa das 9-fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich. Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit wurden im Plasma von Ratten-Feten nachgewiesen.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde Acalabrutinib trächtigen Kaninchen während der Organogenese (GD 6 – GD 18) in oralen Tagesdosen von bis zu 200 mg/kg verabreicht. Unter Expositionen, die beim Muttertier eine Toxizität verursachten (Tagesdosen von ≥100 mg/kg) und etwa dem 2,4-fachen der beim Menschen durch die empfohlene Dosis erzielten Exposition entsprachen, wurden verringertes fetales Körpergewicht und eine verzögerte Ossifikation beobachtet. In einer Reproduktionsstudie wurde bei Ratten unter Expositionen in Höhe des >2,3-fachen der durch 100 mg zweimal täglich erzielten klinischen Exposition Dystokie (verlängerte/schwierige Geburt) beobachtet.

Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit wurden in der Milch säugender Ratten nachgewiesen.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Acalabrutinib trächtigen Tieren während der Organogenese, Geburt und Laktation in Dosen von 50, 100 und 150 mg/kg/Tag oral verabreicht. Bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag wurden Dystokie (verlängerte oder starke Wehen) und Mortalität der Jungen beobachtet. Die AUC bei 100 mg/kg/Tag betrug bei trächtigen Ratten etwa das 2-fache der AUC bei Patienten, die etwa alle 12 Stunden 100 mg erhielten. In der F1-Generation wurden bei 150 mg/kg/Tag auch unterentwickelte Nierenpapillen beobachtet, die AUC betrug etwa das 5-fache der AUC bei Patienten, die etwa alle 12 Stunden 100 mg erhielten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67790 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

März 2021.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Acalabrutinib

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula rigida:

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Amido parzialmente pregelatinizzato (mais)

Magnesio stearato (E572)

Amido di sodio glicolato (tipo A)

Involucro della capsula rigida:

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

FD&C Blue 2 (indigotina/indaco carminio) (E132)

Inchiostro di stampa:

Gomma lacca – 45% (esterificata al 20%) in etanolo

Ossido di ferro nero (E172)

Glicole propilenico (E1520)

Ammonio idrossido 28%

1 capsula rigida contiene <0,25 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida da 100 mg di acalabrutinib.

Capsula rigida in gelatina di dimensione 1, con parte inferiore della capsula di colore giallo e parte superiore della capsula di colore blu, con «ACA 100 mg» stampato in nero

Indicazioni/Possibilità d'impiego

CALQUENCE in monoterapia o in combinazione con obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) non trattata in precedenza di età pari o superiore a 65 anni o con comorbilità (cfr. «Proprietà/effetti»).

CALQUENCE in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con LLC che hanno ricevuto almeno una precedente terapia (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con CALQUENCE deve essere avviato e supervisionato da un medico con esperienza nella terapia antitumorale.

Posologia abituale

La posologia raccomandata di CALQUENCE nel trattamento della LLC è di 100 mg (1 capsula rigida) due volte al giorno, in monoterapia o in combinazione con obinutuzumab. Per la posologia raccomandata di obinutuzumab, consultare l'Informazione professionale di obinutuzumab. (Per maggiori informazioni sulla terapia combinata, cfr. «Proprietà/effetti».)

Le dosi devono essere assunte mantenendo un intervallo di circa 12 ore.

Il trattamento con CALQUENCE deve essere continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Modo di somministrazione

CALQUENCE deve essere deglutito intero con acqua all'incirca alla stessa ora ogni giorno al mattino e alla sera. CALQUENCE può essere assunto con o senza cibo. La capsula rigida non deve essere masticata, dissolta o aperta.

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica una dose di CALQUENCE per più di 3 ore, deve assumere la dose successiva all'ora prevista. Non devono essere assunte capsule rigide aggiuntive per compensare la dose dimenticata.

Adeguamenti della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Gli adeguamenti della dose raccomandata di CALQUENCE per effetti indesiderati di grado ≥3 sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1: Adeguamenti della dose raccomandata per effetti indesiderati*

*La gravità degli effetti indesiderati è classificata secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versione 4.03, del National Cancer Institute (NCI).

Tabella 2: Uso con inibitori o induttori del CYP3A e principi attivi riduttori dell'acidità gastrica

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è raccomandato alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve o a moderata (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) in base alla MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Equation – formula della modifica della dieta nelle malattie renali). La farmacocinetica e la sicurezza di CALQUENCE in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (eGFR <29 ml/min/1,73 m²) o insufficienza renale terminale non sono state esaminate (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è raccomandato alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A, Child-Pugh B o bilirubina totale compresa tra 1,5 e 3 volte il limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN] e qualsiasi valore di AST [aspartato aminotransferasi]). I pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C o bilirubina totale >3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) non devono assumere CALQUENCE (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non sono necessari adeguamenti della dose in funzione dell'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di CALQUENCE nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Seconda patologia maligna primitiva

Nel 13,4% dei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia (durata del follow-up 26,4 mesi) e nel 13% dei pazienti sottoposti a trattamento con CALQUENCE in combinazione con obinutuzumab (durata del follow-up 30,2 mesi) è stata descritta una seconda malignità primitiva, ossia neoplasie cutanee e altre neoplasie. Le neoplasie cutanee non melanoma sono state la prima seconda malignità primitiva per frequenza e si sono verificate nel 6,7% (tutti i gradi) dei pazienti trattati con CALQUENCE in monoterapia e nel 7,6% dei pazienti trattati con CALQUENCE in combinazione con obinutuzumab.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di tumori della cute.

Infezioni

Nei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia (66,7%) e in combinazione con obinutuzumab (74,0%) si sono manifestate infezioni, tra le quali le più comuni sono state infezioni delle vie aeree superiori (rispettivamente 22,0% e 31,4%) e sinusite (rispettivamente 10,7% e 15,2%). Nei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia (17,6%) e in combinazione con obinutuzumab (21,5%) si sono verificate infezioni gravi (infezioni batteriche, virali o micotiche), tra cui anche eventi con esito fatale. Queste infezioni si sono manifestate prevalentemente in assenza di neutropenia di grado 3 o 4. Si sono manifestate infezioni dovute a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) e del virus dell'herpes zoster (HSV), aspergillosi e leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con CALQUENCE è stata segnalata riattivazione dell'epatite B. Lo stato del virus dell'epatite B (HBV) deve essere stabilito prima di avviare il trattamento con CALQUENCE. Se i pazienti presentano una sierologia positiva per l'epatite B, prima dell'inizio della terapia si raccomanda di consultare un epatologo e i pazienti devono essere monitorati e trattati per prevenire una riattivazione dell'epatite B.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), anche con esito fatale, sono stati segnalati in seguito all'uso di CALQUENCE nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante. I medici devono prendere in considerazione la LMP nella diagnosi differenziale di pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Se si sospetta la presenza di LMP, devono essere effettuate le opportune valutazioni diagnostiche e il trattamento con CALQUENCE deve essere sospeso fino all'esclusione della LMP. In caso di qualsiasi dubbio, è necessario prendere in considerazione il rinvio ad un neurologo e procedure diagnostiche appropriate per la LMP, inclusi l'esame di RM, preferibilmente con mezzo di contrasto, test del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC e ripetute visite neurologiche di controllo.

Nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche occorre prendere in considerazione la profilassi secondo lo standard terapeutico. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di infezioni e, se del caso, ricevere un adeguato trattamento.

Sanguinamenti

Nei pazienti con malignità ematologica (n=1040) trattati con CALQUENCE in monoterapia sono stati segnalati eventi emorragici maggiori, anche con esito letale. Sanguinamenti gravi (eventi di sanguinamento di grado 3 o superiore, eventi maggiori o a carico del sistema nervoso centrale) sono stati osservati nel 3,6% dei pazienti e il decorso si è rivelato fatale nello 0,1% dei casi. I sanguinamenti gravi più comuni sono stati: ematoma (0,5%), epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria (0,3% ciascuno), sanguinamento retinico, sanguinamento gastrico e sanguinamento intracranico (0,2% ciascuno). Nel complesso, gli eventi di sanguinamento (tutti i gradi), tra cui ematomi e petecchie, si sono verificati nel 46% dei pazienti con malignità ematologica.

Il meccanismo alla base di questi eventi di sanguinamento non è stato ancora chiarito.

Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in concomitanza con CALQUENCE.

I pazienti sottoposti a terapia antitrombotica possono presentare un rischio maggiore di sanguinamento. Per l'utilizzo concomitante con sostanze antitrombotiche è richiesta cautela. Qualora la co-somministrazione sia necessaria dal punto di vista medico, è necessario un monitoraggio addizionale dei pazienti per verificare la presenza di segni e sintomi di sanguinamento.

Basandosi sulla valutazione rischio-beneficio, CALQUENCE non deve essere utilizzato nel periodo perioperatorio, da almeno 3 giorni prima dell'intervento ad almeno 3 giorni dopo l'intervento.

Citopenie

Nei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia e in combinazione con obinutuzumab si sono manifestate citopenie, la cui frequenza complessiva è stata rispettivamente del 12,3% e 25,1% per la neutropenia, del 13,3% e 10,8% per l'anemia e del 6,1% e 10,3% per la trombocitopenia. Durante il trattamento, nei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia e in combinazione con obinutuzumab si sono manifestate citopenie di grado 3 o 4 rilevabili tramite esami medici di laboratorio, incluse neutropenia (rispettivamente 11,2% e 23,8%), anemia (rispettivamente 7,8% e 5,4%) e trombocitopenia (rispettivamente 3,6% e 6,7%).

Laddove medicalmente appropriato, si raccomanda pertanto il monitoraggio dell'emocromo completo.

Fibrillazione atriale

Nell'1,2% dei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia (n=1040) sono stati descritti fibrillazione atriale o flutter atriale di grado 3, mentre l'insorgenza complessiva di fibrillazione/flutter atriale è stata pari al 4,0%. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di sintomi (ad es. palpitazioni, capogiro, sincope, dolore toracico, dispnea) di fibrillazione atriale o di flutter atriale; laddove necessario, occorre effettuare un ECG.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Con l'uso di acalabrutinib è stata riportata sindrome da lisi tumorale. Il rischio di sindrome da lisi tumorale sussiste in pazienti con alto carico tumorale prima del trattamento. I pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio e devono essere prese le dovute precauzioni.

Potenziali popolazioni a rischio che non sono state studiate

I pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o leucemia, leucemia prolinfocitica nota o trasformazione di Richter nota in anamnesi o attualmente sospetta, malattie cardiovascolari rilevanti, infezioni sistemiche batteriche, virali o micotiche attive non controllate o altre infezioni, compresa un'epatite B o C in atto, infezione da HIV nota in anamnesi, polmonite indotta da farmaci, ictus noto in anamnesi o sanguinamento intracranico nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose del preparato sperimentale, diatesi emorragica nota in anamnesi, in anticoagulazione con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti, nonché in trattamento con inibitori della pompa protonica o necessitanti di steroidi con esposizione sistemica giornaliera >20 mg ad un equivalente del prednisone sono stati esclusi dagli studi clinici.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Principi attivi che possono aumentare la concentrazione plasmatica di acalabrutinib

Inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A (itraconazolo 200 mg una volta al giorno per 5 giorni) ha comportato un aumento della C_max e dell'AUC di acalabrutinib rispettivamente di 3,9 volte e 5,1 volte in soggetti sani (n=17).

Principi attivi che possono ridurre la concentrazione plasmatica di acalabrutinib

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di un potente induttore del CYP3A (rifampicina 600 mg una volta al giorno per 9 giorni) ha comportato una riduzione della C_max e dell'AUC di acalabrutinib rispettivamente del 68% e del 77% in soggetti sani (n=24).

Medicamenti riduttori dell'acidità gastrica

La solubilità di acalabrutinib diminuisce all'aumentare del pH. L'uso concomitante di acalabrutinib e di un antiacido (1 g di carbonato di calcio) ha ridotto l'AUC di acalabrutinib del 53% in soggetti sani. Acalabrutinib 100 mg è stato somministrato insieme a succo di pompelmo, un inibitore basato sul meccanismo del CYP3A, da solo o in combinazione con omeprazolo 40 mg. Il succo di pompelmo (240 ml) è stato somministrato una prima volta 12 ore prima dell'assunzione della dose e una seconda volta contestualmente alla dose da 100 mg di acalabrutinib.

Quando somministrato in concomitanza con succo di pompelmo da solo (n=12), il rapporto delle medie geometriche (GMR) in % (IC al 90%) è stato di 65,04 (45,30‑93,38) per la C_max e di 83,49 (71,93‑96,91) per l'AUC₀‑_last.

Quando somministrato in concomitanza con succo di pompelmo in combinazione con omeprazolo 40 mg (n=12), il GMR in % (IC al 90%) è stato di 56,32 (39,23‑80,86) per la C_max e di 84,47 (72,93‑98,05) per l'AUC₀‑_last.

Effetto di acalabrutinib e del suo metabolita attivo, ACP-5862, sul metabolismo di altre sostanze

In vitro, acalabrutinib è un debole inibitore di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2C9, ma non ha effetti inibitori su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 e UGT2B7.

ACP-5862 è un debole inibitore di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 in vitro, mentre non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 né UGT2B7.

Acalabrutinib è un debole induttore dell'RNAm di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4; ACP-5862 determina una debole induzione del CYP3A4.

Substrati del CYP3A

Sulla base di dati in vitro, di dati clinici e della modellazione PBPK, alle concentrazioni clinicamente rilevanti non ci si attendono interazioni con i substrati del CYP3A4 (cfr. «Proprietà/effetti»).

Effetto di acalabrutinib e del suo metabolita attivo, ACP-5862, sui sistemi di trasporto di principi attivi

Acalabrutinib può aumentare l'esposizione ai substrati della BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) somministrati in concomitanza (ad es. metotrexato) mediante inibizione della BCRP intestinale.

ACP-5862 può aumentare l'esposizione ai substrati co-somministrati di MATE1 (ad es. metformina) mediante l'inibizione di MATE1.

Interazioni con le proteine di trasporto

In vitro, acalabrutinib e il suo metabolita attivo, ACP-5862, sono substrati di P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Acalabrutinib non è un substrato dei trasportatori di captazione renale OAT1, OAT3 e OCT2 né dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. ACP-5862 non è un substrato di OATP1B1 né di OATP1B3.

Né acalabrutinib né ACP-5862 hanno effetti inibitori su P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto del cibo su acalabrutinib

In soggetti sani, l'assunzione di una singola dose da 75 mg di acalabrutinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico (circa 918 calorie, 59 grammi di carboidrati, 59 grammi di grassi e 39 grammi di proteine) non ha avuto effetti sull'AUC media rispetto all'assunzione a digiuno. Il risultante valore della C_max è diminuito del 73% e la t_max è stata ritardata di 1‑2 ore.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo di CALQUENCE in gravidanza. Sulla base dei risultati di studi sperimentali sugli animali, l'esposizione ad acalabrutinib durante la gravidanza può comportare un rischio per il feto e un travaglio anormale (distocia) (cfr. «Dati preclinici»).

CALQUENCE non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Le donne in età fertile e i pazienti con partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per l'intera durata del trattamento con CALQUENCE e per almeno 1 settimana dall'assunzione dell'ultima dose. Se si usa un metodo contraccettivo ormonale, si deve usare anche un metodo di barriera.

Se la paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di CALQUENCE, deve essere informata del possibile pericolo per il feto.

Allattamento

Non è noto se acalabrutinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non sono disponibili dati sull'effetto di acalabrutinib sul lattante allattato al seno o sulla produzione di latte. Acalabrutinib e il suo metabolita attivo sono stati escreti nel latte di femmine di ratto (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio per i lattanti allattati al seno non può essere escluso. Si raccomanda alle madri che allattano di non allattare durante il trattamento con CALQUENCE e per almeno 2 settimane successive all'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi all'effetto di CALQUENCE sulla fertilità umana. In uno studio preclinico con acalabrutinib, non sono stati osservati effetti avversi sui parametri della fertilità in ratti maschi e femmine (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Gli effetti di CALQUENCE sulla capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine non sono stati esaminati. Ciononostante, dal momento che durante il trattamento con CALQUENCE sono stati riportati cefalea, stanchezza, capogiro, cadute e sincope, i pazienti che manifestano tali sintomi devono essere istruiti a non guidare o utilizzare macchine fino alla scomparsa degli stessi. I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di questi effetti.

Effetti indesiderati

CALQUENCE in monoterapia

Il profilo di sicurezza generale di CALQUENCE si basa sui dati aggregati di 1040 pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia e sui dati aggregati di 223 pazienti trattati con la combinazione acalabrutinib più obinutuzumab.

Nei pazienti sottoposti a trattamento con CALQUENCE in monoterapia, gli effetti indesiderati di qualsiasi grado più comunemente segnalati (≥10%) sono stati: dolore muscoloscheletrico (44,1%), cefalea (37,8%), diarrea (36,7%), livido (34,1%), infezione delle vie aeree superiori (22%), nausea (21,7%), stanchezza (21,3%), tosse (21,0%), eruzione cutanea (20,3%), artralgia (19,1%), neutropenia (15,7%), stipsi (14,5%), febbre (14,3%), anemia (13,8%), stordimento (13,4%), vomito (13,3%), sanguinamento/ematoma (12,6%), seconda malignità primitiva (12,2%), dolore addominale (12,5%), sinusite (10,7%) e dispnea (10,7%).

Gli effetti indesiderati di grado ≥3 più comunemente segnalati (≥5%) sono stati: infezione (17,6%), neutropenia (14,2%) e anemia (7,8%).

Gli effetti indesiderati seri più comuni (≥1%), inclusi anche eventi fatali, sono stati: infezioni, tra cui polmonite (4,9%) e sepsi (2,2%), nonché seconde malignità primitive (4,5%). Queste infezioni si sono manifestate prevalentemente in assenza di neutropenia di grado 3 o 4 (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel 4,2% dei pazienti sono state riportate riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati. Nel 9,3% dei pazienti gli effetti indesiderati hanno portato all'interruzione del trattamento, e gli eventi più comuni responsabili dell'interruzione sono stati polmonite (0,5%), trombocitopenia (0,5%) e sindrome mielodisplastica (0,3%).

CALQUENCE in terapia combinata

Nei 223 pazienti sottoposti a trattamento con CALQUENCE in terapia combinata, gli effetti indesiderati di qualsiasi grado più comunemente segnalati (≥10%) sono stati: dolore muscoloscheletrico (69,4%), diarrea (43,9%), cefalea (43%), lividi (38,6%), neutropenia (31,8%), infezione delle vie aeree superiori (31,4%), eruzione cutanea (30,9%), stanchezza (30,5%), nausea (26,9%), artralgia (26,9%), stordimento (23,8%), stipsi (20,2%), vomito (19,3%), sanguinamento/ematoma (17,5%), sinusite (15,2%), dolore addominale (14,8%), trombocitopenia (13,9%), nasofaringite (13,5%), seconda malignità primitiva (13%), infezione delle vie urinarie (13%), anemia (11,7%) e polmonite (10,8%). Gli effetti indesiderati di grado ≥3 più comunemente segnalati (≥5%) sono stati: neutropenia (30%), trombocitopenia (9%), anemia (5,8%) e polmonite (5,4%).

Da analisi aggregate sui pazienti trattati con la combinazione acalabrutinib più obinutuzumab (n=223) confrontati con i pazienti in monoterapia con acalabrutinib (n=1040), è stata riscontrata una maggiore frequenza complessiva dei seguenti effetti indesiderati: infezioni (74 vs 66,7%) incluse infezioni di grado ≥3 (21,5 vs 17,6%), infezioni delle vie aeree superiori (31,4 vs 22%) e altre infezioni molto comuni, patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (58,3 vs 51,6%), principalmente artralgia (26,9 vs 19,1%) e dolore a un arto (13,9 vs 8,9%), stanchezza (30,5 vs 21,3%), contusione (27,4 vs 21,7%), stordimento (23,8 vs 13,4%) e cadute (14,8 vs 7,9%). Nei dati aggregati riguardanti la terapia di combinazione rispetto ai dati aggregati riguardanti la monoterapia è risultata superiore anche la frequenza complessiva degli effetti indesiderati di grado ≥3 (70,4 vs. 54,1%), principalmente a causa della maggiore incidenza di neutropenia di grado ≥3 (23,8 vs. 11,2%). Si sono inoltre osservati maggiori tassi (con differenza in termini di PT ≥10) di neutropenia (25,1 vs 12,3%), reazioni associate all'infusione (19,3 vs 0,8%) ed eruzione cutanea maculopapulare (17 vs 4,9%).

Gli effetti indesiderati emersi dagli studi clinici condotti in pazienti trattati con acalabrutinib in monoterapia rispetto alla terapia combinata con acalabrutinib e obinutuzumab sono indicati nella tabella 3.

La durata mediana del trattamento con CALQUENCE nell'insieme dei dati aggregati è stata di 24,6 mesi.

Gli effetti indesiderati sono elencati in accordo con la classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. All'interno di ogni classe sistemico-organica, gli effetti indesiderati sono presentati per frequenza, con gli effetti più frequenti indicati per primi. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ogni effetto indesiderato si basa sulla convenzione CIOMS III e la frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Effetti indesiderati* nei pazienti con malignità ematologica trattati con acalabrutinib in monoterapia (n=1040) o in terapia combinata con obinutuzumab (n=223)

Pazienti anziani

Dei 1040 partecipanti agli studi clinici su CALQUENCE in monoterapia, il 41% apparteneva alla fascia di età ≥65 anni e <75 anni e il 22% apparteneva alla fascia di età ≥75 anni. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni, gli eventi avversi di grado ≥3 sono stati più frequenti (65,4%) rispetto ai pazienti della fascia di età ≥65 anni e <75 anni (54,2%) o ai pazienti sotto i 65 anni (47,4%). Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni confrontati con le altre due fasce di età, sono stati osservati maggiori tassi di anemia di qualsiasi grado (rispettivamente 18,9%, 11,1% e 12,4%), polmonite di qualsiasi grado (rispettivamente 12,7%, 8,5% e 6,4%), inclusa polmonite di grado ≥3 (rispettivamente 7,9%, 4,2% e 4,4%), nonché di infezioni delle vie urinarie di qualsiasi grado (rispettivamente 12,3%, 9,4% e 5,2%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di CALQUENCE e i sintomi del sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati per segni o sintomi di effetti indesiderati ed è necessario avviare un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EL02

Meccanismo d'azione

Acalabrutinib è un inibitore selettivo, a basso peso molecolare, della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). La BTK è una molecola di segnalazione coinvolta nelle vie di trasduzione dei segnali del recettore per l'antigene dei linfociti B (BCR) e del recettore delle citochine. Nei linfociti B, la segnalazione mediata dalla BTK si traduce nella sopravvivenza e nella proliferazione cellulare ed è necessaria per l'adesione, il trafficking e la chemiotassi delle cellule.

Acalabrutinib e il suo metabolita attivo (ACP-5862) formano un legame covalente con un residuo cisteinico nel sito attivo della BTK, portando all'inattivazione irreversibile e selettiva della BTK (IC₅₀ ≤5 nM) con minime interazioni off-target. In uno screening di 380 chinasi wild type di mammiferi, le uniche chinasi aggiuntive a risultare alterate a concentrazioni clinicamente rilevanti di acalabrutinib e ACP-5862 sono state BMX e ERBB4, con un'alterazione 3‑4 volte meno potente rispetto a quella di BTK.

In studi non clinici, acalabrutinib ha inibito l'attivazione BTK-mediata delle proteine di segnalazione a valle CD86 e CD69, ha frenato la proliferazione e la sopravvivenza dei linfociti B maligni e ha mostrato una minima attività su altre cellule immunitarie (linfociti T e cellule NK).

Farmacodinamica

In pazienti con neoplasie maligne a linfociti B trattati con acalabrutinib 100 mg due volte al giorno, l'occupazione mediana della BTK nel sangue periferico allo stato stazionario è risultata ≥95% e si è mantenuta per oltre 12 ore, con conseguente inattivazione della BTK nell'intero intervallo di somministrazione raccomandato.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio specifico sul QT, la somministrazione di dosi singole da 100 mg e 400 mg di acalabrutinib non ha fatto osservare alcun prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QT/QTc per effetto di acalabrutinib (ad es., non maggiore o uguale a 10 ms).

Efficacia clinica

Pazienti con LLC non trattata in precedenza

La sicurezza e l'efficacia di CALQUENCE in pazienti con LLC non pre-trattata sono state esaminate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto (ELEVATE-TN), al quale hanno partecipato 535 pazienti. La LLC doveva essere CD20+, diagnosticata in base ai criteri IWCLL del 2008 e attiva/richiedente trattamento. Inoltre, la conta assoluta dei neutrofili e quella piastrinica dovevano essere indipendenti dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale ed essere rispettivamente superiori a 750 e 50 000 cellule/μl (in caso di interessamento del midollo osseo, rispettivamente superiori a 500 e 30 000 cellule/μl). I pazienti con interessamento del SNC, leucemia prolinfocitica o trasformazione di Richter erano esclusi dalla partecipazione. I pazienti hanno ricevuto CALQUENCE più obinutuzumab, CALQUENCE in monoterapia oppure obinutuzumab più clorambucile. Nello studio ELEVATE-TN, sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore ai 65 anni e di età compresa tra i 18 e i 65 anni con comorbilità (clearance della creatinina 30‑69 ml/min e/o punteggio CIRS‑G >6). I pazienti potevano ricevere in concomitanza agenti antitrombotici, ad eccezione di warfarin e antagonisti della vitamina K equivalenti.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 e assegnati a uno dei 3 bracci di trattamento seguenti:

• CALQUENCE più obinutuzumab (CALQUENCE+G): CALQUENCE è stato somministrato a una dose di 100 mg due volte al giorno a partire dal giorno 1 del ciclo 1 fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Obinutuzumab è stato somministrato a partire dal giorno 1 del ciclo 2 per un massimo di 6 cicli di trattamento. Obinutuzumab è stato somministrato a una dose di 1000 mg nei giorni 1 e 2 (100 mg il giorno 1 e 900 mg il giorno 2), 8 e 15 del ciclo 2, seguito da 1000 mg il giorno 1 dei cicli da 3 a 7. Ogni ciclo di trattamento aveva una durata di 28 giorni.
• CALQUENCE in monoterapia: CALQUENCE è stato somministrato a una dose di 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.
• Obinutuzumab più clorambucile (GClb): obinutuzumab e clorambucile sono stati somministrati per un massimo di 6 cicli di trattamento. Obinutuzumab è stato somministrato a una dose di 1000 mg nei giorni 1 e 2 (100 mg il giorno 1 e 900 mg il giorno 2), 8 e 15 del ciclo 1, seguito da 1000 mg il giorno 1 dei cicli da 2 a 6. Clorambucile è stato somministrato a una dose di 0,5 mg/kg nei giorni 1 e 15 dei cicli da 1 a 6. Ogni ciclo di trattamento aveva una durata di 28 giorni.

I pazienti sono stati stratificati per stato di mutazione da delezione 17p (presenza/assenza), stato di performance secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, 0 o 1 rispetto a 2) e regione geografica (Nord America ed Europa occidentale rispetto ad altre aree). Dopo la progressione confermata della malattia, 45 pazienti randomizzati al braccio GClb hanno ricevuto CALQUENCE in monoterapia nell'ambito di un crossover.

Le caratteristiche al basale dei tre bracci (CALQUENCE più obinutuzumab [n=179], CALQUENCE in monoterapia [n=179] e obinutuzumab più clorambucile [n=177]) erano generalmente bilanciate con, rispettivamente, un'età mediana di 70, 70 e 71 anni, una rappresentanza del sesso maschile pari al 62%, 62% e 59,9%; ECOG-PS di 0‑1 nel 94,4%, 92,2% e 94,4% dei casi; un tempo mediano dalla diagnosi di 30,5, 24,4 e 30,7 mesi. I fattori citogenetici (del17p, del11q, mutazione TP53, IGHV non mutato, cariotipo complesso) e lo stadio Rai erano generalmente bilanciati.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un comitato indipendente (IRC) in base ai criteri IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) del 2008, tenendo conto dei chiarimenti sulla linfocitosi correlata al trattamento (Cheson 2012). Dopo un follow-up mediano di 28,3 mesi, la PFS determinata dall'IRC ha mostrato una riduzione statisticamente significativa, pari al 90%, del rischio di progressione della malattia o di morte per i pazienti affetti da LLC non pre-trattata nel braccio di trattamento CALQUENCE+G rispetto al braccio di trattamento GClb. Al momento dell'analisi, la sopravvivenza globale mediana non era ancora stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento, con un totale di 37 decessi: 9 (5%) nel braccio di trattamento CALQUENCE+G, 11 (6,1%) nel braccio di trattamento CALQUENCE in monoterapia e 17 (9,6%) nel braccio GClb. I dati di efficacia sono presentati nella tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia nei pazienti con LLC (ELEVATE-TN)

IC=intervallo di confidenza; HR=rapporto di rischio; NR=non raggiunto; CR=remissione completa (Complete Response); CRi=remissione completa con recupero incompleto della conta ematica; nPR=remissione parziale nodulare; PR=remissione parziale (Partial Response);

*Secondo la valutazione IRC

^†Basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

I risultati di PFS per il trattamento con CALQUENCE con o senza obinutuzumab sono stati simili nei diversi sottogruppi, inclusi quelli con caratteristiche di rischio elevato (delezione 17p, delezione 11q, mutazione TP53 e IGHV non mutato).

È stata osservata trasformazione di Richter in 6 pazienti (3,4%) nel braccio con acalabrutinib in monoterapia (e in nessun paziente nel braccio di terapia combinata) durante la fase randomizzata e in 1 paziente (2,2%) nel braccio clorambucile/obinutuzumab durante la fase di crossover.

Pazienti con LLC che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento

La sicurezza e l'efficacia di CALQUENCE in pazienti con LLC recidivata o refrattaria sono state esaminate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto (ASCEND), al quale hanno partecipato 310 pazienti che avevano ricevuto almeno un precedente trattamento. Non era consentito un precedente trattamento con inibitori della proteina BCL-2 (del linfoma a linfociti B-2) (ad es. venetoclax), inibitori del recettore dei linfociti B (BCR) (ad es. inibitori BTK o PI3K) o a radioterapia o terapie anticorpali o coniugate a tossine. La LLC doveva essere CD20+, diagnosticata in base ai criteri IWCLL del 2008 e attiva/richiedente trattamento. Inoltre, la conta assoluta dei neutrofili e quella piastrinica dovevano essere indipendenti dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale ed essere rispettivamente superiori a 750 e 50 000 cellule/μl (in caso di interessamento del midollo osseo, rispettivamente superiori a 500 e 30 000 cellule/μl). I pazienti con interessamento del SNC, leucemia prolinfocitica o trasformazione di Richter erano esclusi dalla partecipazione. I pazienti hanno ricevuto CALQUENCE in monoterapia o un trattamento a scelta dello sperimentatore costituito da idelalisib più rituximab o bendamustina più rituximab. L'uso di antitrombotici era consentito, ad eccezione di warfarin e antagonisti della vitamina K equivalenti.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e assegnati a uno dei seguenti gruppi di trattamento:

• CALQUENCE 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile, oppure
• a scelta dello sperimentatore:
• idelalisib 150 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile, in combinazione con ≤8 infusioni di rituximab (375 mg/m²/500 mg/m²) il giorno 1 di ciascun ciclo di 28 giorni per un massimo di 6 cicli
• bendamustina 70 mg/m² (giorno 1 e 2 di ciascun ciclo di 28 giorni) in combinazione con rituximab (375 mg/m²/500 mg/m²) il giorno 1 di ciascun ciclo di 28 giorni per un massimo di 6 cicli.

I pazienti sono stati stratificati per fattori di mutazione da delezione 17p (presenza/assenza), stato di performance secondo l'ECOG (0 o 1 rispetto a 2) e numero dei trattamenti pregressi (1‑3 rispetto a ≥4). Dopo progressione confermata della malattia, 35 pazienti inizialmente trattati con idelalisib più rituximab oppure con bendamustina più rituximab in base alla scelta dello sperimentatore hanno ricevuto CALQUENCE nell'ambito di un crossover.

Le caratteristiche al basale dei due bracci (CALQUENCE in monoterapia [n=155] e trattamento scelto dallo sperimentatore con idelalisib + rituximab oppure bendamustina + rituximab [n=155]) erano generalmente bilanciate con, rispettivamente, età mediana di 68 e 67 anni, una rappresentanza del sesso maschile pari al 69,7% e 64,5%, ECOG-PS di 0‑1 nell'87,7% e 86,5% dei casi, un tempo mediano dalla diagnosi di 85,3 e 79 mesi, un tempo mediano tra l'ultima terapia precedente per la LLC e la prima dose di 26,4 e 22,7 mesi. I fattori citogenetici (del17p, del11q, mutazione TP53, IGHV non mutato, cariotipo complesso) e lo stadio Rai erano generalmente bilanciati.

L'endpoint primario era la PFS valutata da un IRC in base ai criteri IWCLL del 2008, tenendo conto dei chiarimenti sulla linfocitosi correlata al trattamento (Cheson 2012). Al momento della prima analisi pre-specificata con un follow-up mediano di 16,1 mesi, CALQUENCE ha mostrato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della PFS valutata dall'IRC rispetto al braccio IR/BR (tasso di rischio 0,31 [IC al 95% 0,20‑0,49], p<0,0001). Al momento dell'analisi, la sopravvivenza globale mediana non era ancora stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento, con un totale di 33 decessi: 15 (9,7%) nel braccio CALQUENCE in monoterapia e 18 (11,6%) nel braccio di trattamento con la terapia scelta dallo sperimentatore (idelalisib più rituximab o bendamustina più rituximab). In un'ulteriore analisi non pre-specificata dopo un follow-up mediano di 22 mesi, la PFS mediana (che, a differenza dell'endpoint primario, è stata valutata dallo sperimentatore), non è stata raggiunta nel braccio CALQUENCE e nel braccio IR/BR è risultata di 16,8 mesi (rapporto di rischio 0,27 [IC al 95% 0,18‑0,40]. I dati sulla sopravvivenza globale erano ancora immaturi, con 21 (13,5%) eventi nel braccio CALQUENCE e 26 (16,8%) eventi nel braccio di confronto. I risultati di efficacia dell'analisi pre-specificata sono illustrati nella tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia nei pazienti con LLC (ASCEND)

IC=intervallo di confidenza; HR=rapporto di rischio; NR=non raggiunto; CR=remissione completa (Complete Response); PR=remissione parziale (Partial Response)

*Secondo la valutazione IRC

^†Basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

I risultati di PFS per il trattamento con CALQUENCE sono stati simili nei diversi sottogruppi, inclusi quelli con caratteristiche di rischio elevato (delezione 17p, delezione 11q, mutazione TP53 e IGHV non mutato).

È stata osservata trasformazione di Richter in 4 pazienti (2,6%) nel braccio con acalabrutinib in monoterapia e in 3 pazienti (2,0%) nel braccio idelalisib più rituximab / bendamustina più rituximab durante la fase randomizzata e in 2 pazienti (5,7%) nel braccio idelalisib più rituximab / bendamustina più rituximab durante la fase di crossover.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di acalabrutinib e quella del suo metabolita attivo, ACP-5862, sono state studiate in soggetti sani e in pazienti con neoplasie maligne a linfociti B. Acalabrutinib mostra una proporzionalità della dose e sia acalabrutinib sia ACP-5862 evidenziano una farmacocinetica quasi lineare in un intervallo di dose compreso tra 75 e 400 mg. Una modellazione di farmacocinetica di popolazione suggerisce che la farmacocinetica di acalabrutinib e ACP-5862 è simile tra i pazienti con diverse neoplasie maligne a linfociti B. Alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno, nei pazienti con neoplasie maligne a linfociti B (compresi il linfoma a cellule mantellari [LCM] e la LLC), la media geometrica dell'area sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo nelle 24 ore (AUC_24h) e la concentrazione plasmatica massima (C_max) di acalabrutinib sono state rispettivamente pari a 1679 ng•h/ml e 438 ng/ml e quelle di ACP-5862 sono state di 4166 ng•h/ml e 446 ng/ml.

Assorbimento

Il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (T_max) è stato di 0,75 ore (e di 1,0 ora per ACP-5862). La biodisponibilità assoluta di CALQUENCE è stata del 25%.

Distribuzione

Il 97,5% di acalabrutinib e il 98,6% di ACP-5862 si legano alle proteine plasmatiche umane in modo reversibile. La media del rapporto sangue-plasma in vitro è risultata pari a 0,8 per acalabrutinib e a 0,7 per ACP-5862. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (V_ss) è risultato di circa 34 litri per acalabrutinib.

Metabolismo

In vitro, acalabrutinib viene metabolizzato prevalentemente dagli enzimi CYP3A e, in misura minore, tramite coniugazione con il glutatione e idrolisi ammidica. ACP-5862 è stato identificato come il principale metabolita nel plasma, con una media geometrica dell'esposizione (AUC) circa 2‑ 3 volte superiore all'esposizione ad acalabrutinib. ACP-5862 determina un'inibizione della BTK più debole di circa il 50% rispetto a quella prodotta da acalabrutinib.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di 100 mg di acalabrutinib, l'emivita terminale (t_1/2) media di acalabrutinib è risultata pari a 0,9 ore (range: 0,6‑2,8 h). La t_1/2 mediana del metabolita attivo, ACP-5862, è stata di 6,9 ore (range: 2,7‑9,1 h).

La clearance orale (CL/F) media è stata pari a 134 l/h per acalabrutinib e 22 l/h per ACP-5862.

In seguito alla somministrazione di una singola dose di acalabrutinib radiomarcato [¹⁴C] da 100 mg a soggetti sani, l'84% della dose è stato recuperato nelle feci e il 12% nelle urine, con meno del 2% della dose escreta come acalabrutinib non modificato nelle feci o nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In base ad analisi farmacocinetiche di popolazione, l'età, il sesso, l'etnia (caucasica, afroamericana) e il peso corporeo non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di acalabrutinib e del suo metabolita attivo, ACP-5862.

Disturbi della funzionalità renale

Acalabrutinib va incontro ad una minima eliminazione renale. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di 408 soggetti con disturbo lieve della funzionalità renale (eGFR tra 60 e 89 ml/min/1,73 m², stimata mediante la formula MDRD) e di 109 soggetti con disturbo moderato della funzionalità renale (eGFR tra 30 e 59 ml/min/1,73 m²) rispetto a quella di 192 soggetti con funzionalità renale normale (eGFR pari o superiore a 90 ml/min/1,73 m²). La farmacocinetica di acalabrutinib non è stata studiata in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (eGFR <29 ml/min/1,73 m²) o insufficienza renale con necessità di dialisi. I pazienti con livelli di creatinina superiori a 2,5 volte l'ULN non sono stati inclusi negli studi clinici (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

Acalabrutinib viene metabolizzato nel fegato. Negli studi dedicati ai disturbi della funzionalità epatica, rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale (n=6), l'esposizione (AUC) ad acalabrutinib nei soggetti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (n=6) (Child-Pugh A), moderato (n=6) (Child-Pugh B) e grave (n=8) (Child-Pugh C) è risultata aumentata rispettivamente di 1,9 volte, 1,5 volte e 5,3 volte. Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno riportato differenze clinicamente rilevanti tra i soggetti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (n=79) o moderato (n=6) (bilirubina totale da 1,5 a 3 volte l'ULN e qualsiasi valore AST) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (n=613) (bilirubina totale e AST nella norma).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità, dosi orali giornaliere di acalabrutinib sono state somministrate a ratti e cani per un periodo di tempo rispettivamente fino a 6 mesi e fino a 9 mesi, facendo registrare livelli di esposizione tollerata superiori all'esposizione terapeutica umana alla dose raccomandata (1,1 volte nel ratto e 8,2 volte nel cane, in base all'AUC).

Nel ratto, con una AUC corrispondente a ≥7 volte la dose umana raccomandata, sono stati osservati effetti renali inclusa degenerazione tubulare. Gli effetti renali sono stati reversibili con completo recupero nei ratti esposti a una dose 4,2 volte superiore a quella raccomandata nell'uomo, mentre sono stati solo parzialmente reversibili nei ratti con esposizioni più alte (pari o superiori a 6,8 volte).

Nel ratto sono stati osservati rilievi epatici dose-dipendenti e reversibili, inclusa necrosi epatocitaria, dopo esposizioni ≥4,2 volte la dose umana raccomandata.

Nei ratti esposti a dosi ≥6,8 volte la dose raccomandata nell'uomo è stata osservata tossicità cardiaca (emorragia, infiammazione, necrosi miocardica). Questi ratti sono deceduti durante lo studio. Non è stato possibile studiare la reversibilità dei rilievi cardiaci, poiché questi stati osservati solo a dosi superiori alla dose massima tollerabile (MTD). Ad esposizioni corrispondenti a 4,2 volte la dose umana raccomandata non sono state osservate tossicità cardiache.

Genotossicità/mutagenicità

Acalabrutinib non ha mostrato mutagenicità né nel test di mutazione batterica inversa né in vitro nel test di aberrazione cromosomica e tanto meno in vivo nel test del micronucleo su midollo osseo di topo.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con acalabrutinib.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati riportati effetti sulla fertilità nei maschi o nelle femmine di ratto ad esposizioni pari a 10 e 9 volte l'esposizione (AUC) ottenuta nell'essere umano alla dose raccomandata.

In uno studio combinato sulla fertilità e sullo sviluppo embriofetale, acalabrutinib è stato somministrato a femmine di ratto a dosi giornaliere orali fino a 200 mg/kg da 14 giorni prima dell'accoppiamento e fino al giorno di gestazione (GD) 17, senza che siano stati osservati effetti sullo sviluppo embriofetale e sulla sopravvivenza. Con somministrazione di dosi giornaliere orali di 200 mg/kg, l'AUC è stata circa 9 volte superiore a quella osservata nei pazienti alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno. La presenza di acalabrutinib e del suo metabolita attivo è stata rilevata nel plasma fetale di ratto.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale, acalabrutinib è stato somministrato a femmine di coniglio gravide a dosi giornaliere orali fino a 200 mg/kg durante l'organogenesi (GD 6‑GD 18). Ad esposizioni che hanno prodotto tossicità nella madre (dosi giornaliere ≥100 mg/kg), corrispondenti a circa 2,4 volte l'esposizione ottenuta nell'essere umano alla dose raccomandata, sono stati osservati riduzione del peso corporeo fetale e ossificazione ritardata. In uno studio sulla riproduzione, è stata osservata distocia (parto prolungato/difficile) nei ratti ad esposizioni >2,3 volte l'esposizione clinica ottenuta con somministrazione di 100 mg due volte al giorno.

Acalabrutinib e il suo metabolita attivo sono stati rilevati nel latte di femmine di ratto in allattamento.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nel ratto, acalabrutinib è stato somministrato a femmine gravide durante l'organogenesi, il parto e la lattazione a dosi orali di 50, 100 e 150 mg/kg/giorno. A dosi ≥100 mg/kg/giorno sono state osservate distocia (travaglio protratto o doloroso) e mortalità dei cuccioli. Con dosi di 100 mg/kg/giorno, l'AUC nelle femmine di ratto gravide è stata circa 2 volte superiore a quella osservata nei pazienti trattati con 100 mg ad intervalli di circa 12 ore. A dosi di 150 mg/kg/giorno, nella generazione F1 sono state altresì osservate papille renali sottosviluppate, con un'AUC circa 5 volte superiore a quella osservata nei pazienti trattati con 100 mg ad intervalli di circa 12 ore.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67790 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Marzo 2021.

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Acalabrutinib

Excipients

Contenu de la capsule:

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Amidon (de maïs) partiellement prégélatinisé

Stéarate de magnésium (E 572)

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Enveloppe de la capsule:

Gélatine

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Carmin d'indigo (E 132)

Encre d'impression:

Gomme-laque – 45 % (20 % estérifiée) dans de l'éthanol

Oxyde de fer noir (E 172)

Propylène glycol (E 1520)

Hydroxyde d'ammonium 28 %

1 capsule contient < 0,25 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsule contenant 100 mg d'acalabrutinib.

Capsule de taille 1 dotée d'un corps jaune et d'une coiffe bleue, portant l'inscription «ACA 100 mg» à l'encre noire.

Indications/Possibilités d’emploi

CALQUENCE, en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée âgés d'au moins 65 ans ou présentant des comorbidités (voir «Propriétés/Effets»).

CALQUENCE, en monothérapie, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par CALQUENCE doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques.

Posologie usuelle

La posologie recommandée de CALQUENCE dans le traitement de la LLC est de 100 mg (1 capsule) deux fois par jour en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab. Veuillez vous référer à la posologie recommandée d'obinutuzumab indiquée dans l'information professionnelle de l'obinutuzumab. (Pour de plus amples informations concernant le traitement en association, voir «Propriétés/Effets».)

Les doses doivent être prises à un intervalle d'environ 12 heures.

Le traitement par CALQUENCE doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Mode d'administration

Les capsules CALQUENCE doivent être avalées entières avec de l'eau, matin et soir, à peu près à la même heure chaque jour. CALQUENCE peut être pris avec ou sans nourriture. Les capsules ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes.

Oubli d'une dose

Si l'oubli de la dose de CALQUENCE remonte à plus de 3 heures, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Le patient ne doit pas prendre de capsules supplémentaires pour compenser les doses oubliées.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Les ajustements posologiques recommandés suite à des effets indésirables de grade ≥3 survenus lors de la prise de CALQUENCE sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables*

*Gradation de la sévérité des effets indésirables établie d'après la version 4.03 des critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI).

Tableau 2: Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A et des médicaments diminuant l'acidité gastrique

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

D'après l'équation MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Equation - équation utilisée pour modifier le régime alimentaire en cas de maladie rénale), aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m²). La pharmacocinétique et la sécurité de CALQUENCE n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <29 ml/min/1,73 m²) ou d'insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une diminution légère ou modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh A, Child-Pugh B ou bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec ou sans élévation d'ASAT (aspartate aminotransférase)). Les patients présentant une diminution sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C ou bilirubine totale >3 fois la LSN avec ou sans élévation d'ASAT) ne doivent pas prendre CALQUENCE (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés (≥65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est requis du fait de l'âge (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Seconds cancers primitifs

Chez 13,4% des patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu CALQUENCE en monothérapie (durée de suivi de 26,4 mois) et chez 13% des patients traités par CALQUENCE en association avec l'obinutuzumab (durée de suivi de 30,2 mois), un second cancer primitif a été décrit. Il s'agissait de cancers cutanés et d'autres cancers. Les cancers cutanés non mélanomateux étaient le second cancer primitif le plus fréquent et étaient survenus chez 6,7% (tous grades confondus) des patients traités par CALQUENCE en monothérapie et chez 7,6% des patients traités par CALQUENCE en association avec l'obinutuzumab.

Les patients doivent être surveillés à la recherche de tumeurs cutanées.

Infections

Des infections sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie (66,7%) et en association avec l'obinutuzumab (74,0%). Les infections des voies aériennes supérieures (22,0% et 31,4%) et la sinusite (10,7% et 15,2%) étaient les infections les plus fréquentes. Des infections (bactériennes, virales ou fongiques) sévères, y compris des événements fatals, sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie (17,6%) et en association avec l'obinutuzumab (21,5%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4. Des cas d'infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus varicelle-zona (VZV), d'aspergillose et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus (voir rubrique «Effets indésirables»).

Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par CALQUENCE. Le statut vis-à-vis du virus de l'hépatite B (VHB) doit être établi avant d'instaurer le traitement par CALQUENCE. En cas de sérologie positive pour l'hépatite B, il est recommandé de consulter un hépatologue avant le début du traitement et les patients doivent être surveillés et pris en charge afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés après l'utilisation de CALQUENCE dans le contexte d'un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. Le médecin doit envisager la LEMP comme diagnostic différentiel en cas d'apparition ou de détérioration de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux. Si une LEMP est suspectée, les évaluations diagnostiques appropriées doivent être réalisées et le traitement par CALQUENCE doit être suspendu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de LEMP. En cas de doute, il convient d'envisager d'adresser le patient à un neurologue et de prendre les mesures diagnostiques appropriées, à savoir notamment une IRM de préférence avec administration d'un produit de contraste, une analyse du liquide céphalo-rachidien à la recherche d'ADN du virus JC et de nouvelles évaluations neurologiques.

Une prophylaxie conformément à la pratique habituelle doit être envisagée chez les patients qui présentent un risque accru d'infections opportunistes. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes d'infections et être traités, le cas échéant, de manière appropriée.

Hémorragies

Des événements hémorragiques graves, y compris d'évolution fatale, sont survenus chez des patients atteints d'un cancer hématologique (n = 1 040) et traités par CALQUENCE en monothérapie. Des hémorragies sévères (événements hémorragiques de grade 3 ou plus, événements graves ou touchant le système nerveux central) ont été observées chez 3,6% des patients et ont eu une issue fatale dans 0,1% des cas. Les hémorragies sévères les plus fréquentes comprenaient les hématomes (0,5%), les épistaxis, les hémorragies gastro-intestinales, les hématuries (0,3% dans chaque cas), les hémorragies rétiniennes, les hémorragies digestives et les hémorragies intracrâniennes (0,2% dans chaque cas). Au total, des événements hémorragiques (tous grades confondus) étaient survenus, notamment des hématomes et des pétéchies, chez 46% des patients atteints d'un cancer hématologique.

Le mécanisme responsable de la survenue des événements hémorragiques n'a pas encore été élucidé.

La warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que CALQUENCE.

Les patients recevant un traitement antithrombotique peuvent présenter un risque accru d'hémorragie. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante avec des antithrombotiques. Une surveillance supplémentaire des patients à la recherche de signes et symptômes d'hémorragie doit être mise en place si une utilisation concomitante est médicalement nécessaire.

Il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque d'une suspension de CALQUENCE pendant au moins 3 jours avant et 3 jours après une intervention chirurgicale.

Cytopénies

Des cytopénies sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. La fréquence totale des cas de neutropénie était de 12,3% et 25,1%, celle des cas d'anémie de 13,3% et 10,8% et celle des cas de thrombopénie de 6,1-% et 10,3-%. Chez les patients atteints d'un cancer hématologique et ayant reçu CALQUENCE en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab, des cytopénies de grade 3 ou 4 décelées par des examens de laboratoire sont apparues sous traitement, notamment neutropénie (11,2% et 23,8%), anémie (7,8% et 5,4%) et thrombopénie (3,6% et 6,7%).

Il est recommandé de surveiller la numération de la formule sanguine lorsque cela est médicalement indiqué.

Fibrillation auriculaire

Des cas de fibrillation/flutter auriculaire de grade 3 sont survenus chez 1,2% des patients atteints d'un cancer hématologique et ayant reçu CALQUENCE en monothérapie (n = 1 040), tandis que le taux global de fibrillation/flutter auriculaire était de 4,0%. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes (p.ex. palpitations, sensation d'étourdissement, syncope, douleur thoracique, dyspnée) de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire et un ECG doit être réalisé lorsque cela est nécessaire.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté en lien avec l'utilisation d'acalabrutinib. Il y a un risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients ayant une charge tumorale élevée. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures de précaution appropriées doivent être prises.

Populations potentielles à risque non évaluées

Patients atteints d'un lymphome du système nerveux central (SNC) ou de leucémie, patients atteints d'une leucémie prolymphocytaire avérée ou présentant une suspicion actuelle ou des antécédents connus de transformation de Richter, patients atteints d'une maladie cardiovasculaire pertinente, patients présentant une infection bactérienne, virale ou fongique systémique active non contrôlée ou toute autre infection, y compris hépatite B ou C active, patients présentant des antécédents connus d'infection au VIH, patients souffrant de pneumopathie induite par le médicament, patients ayant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne lors des 6 mois précédant l'administration de la première dose du médicament à l'essai, patients présentant des antécédents connus de diathèse hémorragique, anticoagulation par la warfarine ou par antivitamines K équivalents; un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons ou la nécessité d'administration de stéroïdes avec une exposition systémique quotidienne de >20 mg d'un équivalent de la prednisone constituaient un critère d'exclusion des études cliniques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Principes actifs pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'acalabrutinib

Inhibiteurs du CYP3A

La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A (200 mg d'itraconazole une fois par jour pendant 5 jours) a multiplié la C_max de l'acalabrutinib par 3,9 et l'ASC par 5,1 chez des sujets sains (n = 17).

Principes actifs pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'acalabrutinib

Inducteurs du CYP3A

La co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A (600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 9 jours) a diminué la C_max de l'acalabrutinib de 68% et l'ASC de 77% chez des sujets sains (n = 24).

Médicaments diminuant l'acidité gastrique

La solubilité de l'acalabrutinib diminue avec l'augmentation du pH. La co-administration de l'acalabrutinib avec un antiacide (1 g de carbonate de calcium) a diminué l'ASC de l'acalabrutinib de 53% chez des sujets sains. L'acalabrutinib à raison de 100 mg a été co-administré avec le jus de pamplemousse qui est un inhibiteur du CYP3A en raison de son mécanisme d'action, seul ou en association avec l'oméprazole à raison de 40 mg. Le jus de pamplemousse (240 ml) a été administré une première fois 12 heures avant la prise de la dose et une deuxième fois en association avec une dose de 100 mg d'acalabrutinib.

Dans le cas de la co-administration avec le pamplemousse seul (n = 12), le rapport des moyennes géométriques (RMG) en % (IC à 90%) était pour la C_max de 65,04 (45,30‑93,38) et pour l'ASC₀‑_last de 83,49 (71,93‑96,91).

Dans le cas de la co-administration avec le pamplemousse en association avec l'oméprazole à raison de 40 mg (n = 12), le RMG en % (IC à 90%) était pour la C_max de 56,32 (39,23‑80,86) et pour l'ASC₀‑_last de 84,47 (72,78‑98,05).

Effet de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, sur le métabolisme d'autres substances

In vitro, l'acalabrutinib est un inhibiteur faible du CYP3A4/5, du CYP2C8 et du CYP2C9, mais n'a toutefois pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C19, le CYP2D6, l'UGT1A1 et l'UGT2B7.

In vitro, l'ACP-5862 est un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19, tandis qu'il n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2D6, le CYP3A4/5, l'UGT1A1 et l'UGT2B7.

L'acalabrutinib est un inducteur faible des ARNm du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4; l'ACP-5862 induit faiblement le CYP3A4.

Substrats du CYP3A

D'après les données in vitro, les données cliniques et la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK), aucune interaction avec les substrats du CYP3A4 n'est à prévoir aux concentrations cliniquement pertinentes (voir «Propriétés/Effets»).

Effet de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, sur les systèmes de transport des principes actifs

L'acalabrutinib peut augmenter l'exposition aux substrats de la BCRP co-administrés (p.ex. méthotrexate) par inhibition de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) intestinale.

L'ACP-5862 peut augmenter l'exposition aux substrats de la MATE1 co-administrés (p.ex. metformine) par inhibition de la MATE1.

Interactions avec les protéines de transport

In vitro, l'acalabrutinib et son métabolite actif, l'ACP-5862, sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). In vitro, l'acalabrutinib n'est pas un substrat des transporteurs d'influx rénaux OAT1, OAT3 et OCT2 ou des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3. L'ACP-5862 n'est pas un substrat de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3.

L'acalabrutinib et l'ACP-5862 n'ont pas d'effet inhibiteur sur la P-gp, l'OAT1, l'OAT3, l'OCT2, l'OATP1B1, l'OATP1B3 et la MATE2-K aux concentrations cliniquement pertinentes.

Effet de la nourriture sur l'acalabrutinib

Chez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de 75 mg d'acalabrutinib avec un repas riche en lipides et en calories (environ 918 calories, 59 grammes de glucides, 59 grammes de lipides et 39 grammes de protéines) n'a pas affecté l'ASC moyenne par rapport à l'administration à jeun. La C_max résultante a diminué de 73% et le t_max a été allongé de 1 à 2 heures.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas suffisamment de données cliniques sur l'utilisation de CALQUENCE chez les femmes enceintes. Selon les résultats d'études sur les animaux, il pourrait y avoir un risque pour le fœtus et des difficultés lors de l'accouchement (dystocie) en cas d'exposition à l'acalabrutinib pendant la grossesse (voir «Données précliniques»).

CALQUENCE ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les femmes en âge de procréer et les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant le traitement par CALQUENCE et pendant au moins 1 semaine après l'administration de la dernière dose. Si la méthode de contraception utilisée est de type hormonal, une méthode barrière doit être utilisée en complément.

Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par CALQUENCE, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'acalabrutinib et ses métabolites passent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur l'effet de l'acalabrutinib sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient excrétés dans le lait de rates (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Il est conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par CALQUENCE et pendant au moins 2 semaines après l'administration de la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet de CALQUENCE sur la fertilité humaine. Dans une étude préclinique conduite sur l'acalabrutinib chez des rats mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet de CALQUENCE sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'études. Cependant, pendant le traitement par CALQUENCE, des céphalées, de la fatigue, des vertiges, des chutes et des syncopes ayant été rapportés, il doit être conseillé aux patients qui présentent ces symptômes de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines jusqu'à la disparition des symptômes. Les patients doivent être informés de la survenue potentielle de ces effets.

Effets indésirables

CALQUENCE en monothérapie

Le profil de sécurité global de CALQUENCE se base sur les données groupées de 1 040 patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu CALQUENCE en monothérapie et sur les données groupées de 223 patients qui ont été traités par l'acalabrutinib en association avec l'obinutuzumab.

Chez les patients traités par CALQUENCE en monothérapie, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: douleurs musculo-squelettiques (44,1%), céphalées (37,8%), diarrhée (36,7%), ecchymose (34,1%), infection des voies aériennes supérieures (22%), nausées (21,7%), fatigue (21,3%), toux (21,0%), éruption (20,3%), arthralgie (19,1%), neutropénie (15,7%), constipation (14,5%), fièvre (14,3%), anémie (13,8%), sensation d'étourdissement (13,4%), vomissements (13,3%), hémorragie/hématome (12,6%), second cancer primitif (12,2%), douleur abdominale (12,5%), sinusite (10,7%) et dyspnée (10,7%).

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) de grade ≥3 étaient les suivants: infection (17,6%), neutropénie (14,2%) et anémie (7,8%).

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥1%) comprenant également des événements létaux étaient les suivants: infections, dont la pneumonie (4,9%) et le sepsis (2,2%), et les seconds cancers primitifs (4,5%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Des réductions de dose en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 4,2% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 9,3% des patients. Il s'agissait le plus fréquemment de cas de pneumopathie (0,5%), de thrombopénie (0,5%) et de syndrome myélodysplasique (0,3%).

CALQUENCE en association

Chez les 223 patients traités par CALQUENCE en association, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: douleurs musculo-squelettiques (69,4%), diarrhée (43,9%), céphalées (43%), ecchymoses (38,6%), neutropénie (31,8%), infection des voies aériennes supérieures (31,4%), éruption (30,9%), fatigue (30,5%), nausées (26,9%), arthralgie (26,9%), sensation d'étourdissement (23,8%), constipation (20,2%), vomissements (19,3%), hémorragie/hématome (17,5%), sinusite (15,2%), douleur abdominale (14,8%), thrombopénie (13,9%), rhinopharyngite (13,5%), second cancer primitif (13%), infection des voies urinaires (13%), anémie (11,7%) et pneumonie (10,8%). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) de grade ≥3 étaient les suivants: neutropénie (30%), thrombopénie (9%), anémie (5,8%) et pneumonie (5,4%).

Dans les analyses groupées des patients traités par l'acalabrutinib en association avec l'obinutuzumab (n = 223), une fréquence globale plus élevée des effets indésirables suivants a été observée par rapport aux patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n = 1 040): infections (74 vs 66,7%), y compris infections de grade ≥3, (21,5 vs 17,6%), infections des voies aériennes supérieures (31,4 vs 22%) et autres infections très fréquentes, affections musculo-squelettiques et systémiques (58,3 vs 51,6%), principalement arthralgie (26,9 vs 19,1%) et douleurs aux extrémités (13,9 vs 8,9%), fatigue (30,5 vs 21,3%), contusion (27,4 vs 21,7%), sensation d'étourdissement (23,8 vs 13,4%) et chutes (14,8 vs 7,9%). La fréquence globale des effets indésirables ≥ grade 3 (70,4 vs 54,1%) était dans le groupe de traitement en association également plus élevée par rapport au groupe en monothérapie et principalement due à une incidence plus élevée de neutropénie de grade ≥3 (23,8 vs 11,2%). De plus, des taux plus élevés avec une différence de PT ≥10% ont été observés pour la neutropénie (25,1 vs 12,3%), les réactions liées à la perfusion (19,3 vs 0,8%) et l'éruption maculo-papuleuse (17 vs 4,9%).

Les effets indésirables observés lors des études cliniques chez les patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie vs traitement associant l'acalabrutinib et l'obinutuzumab sont indiqués dans le Tableau 3.

La durée médiane du traitement par CALQUENCE dans la totalité de la population incluse était de 24,6 mois.

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents figurant en premier. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable selon la convention CIOMS III est définie de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3. Effets indésirables* des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n = 1 040) ou en association avec l'obinutuzumab (n = 223)

Patients âgés

Sur les 1 040 participants des études cliniques sur CALQUENCE en monothérapie, 41% avaient ≥65 ans et <75 ans et 22% avaient ≥75 ans. Chez les patients de 75 ans ou plus, les événements indésirables de grade ≥3 étaient plus fréquents (65,4%) que chez les patients ≥65 ans et <75 ans (54,2%) ou que les patients âgés de moins de 65 ans (47,4%). Des taux plus élevés ont été observés chez les patients de 75 ans ou plus par comparaison avec les deux autres groupes d'âge pour l'anémie tous grades confondus (18,9%, 11,1% et 12,4%), pour la pneumonie tous grades confondus (12,7%, 8,5% et 6,4%), y compris la pneumonie de grade ≥3 (7,9%, 4,2% et 4,4%), et pour les infections des voies urinaires tous grades confondus (12,3%, 9,4% et 5,2%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par CALQUENCE et les symptômes du surdosage n'ont pas été établis. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes ou de symptômes d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EL02

Mécanisme d'action

L'acalabrutinib est un inhibiteur de faible poids moléculaire sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule de signalisation des voies des récepteurs antigéniques des lymphocytes B (BCR) et des récepteurs de cytokines. La signalisation induite par la BTK stimule la survie et la prolifération des lymphocytes B et est essentielle à l'adhésion, au transport et au chimiotactisme cellulaire.

L'acalabrutinib et son métabolite actif (l'ACP-5862) forment une liaison covalente avec un résidu cystéine au niveau du site actif de la BTK, entraînant ainsi l'inactivation irréversible et sélective de la BTK (CI₅₀ ≤5nM) avec des interactions hors cible minimes. Lors d'un criblage de plus de 380 kinases mammaliennes de type sauvage, les seules autres kinases à interagir avec l'acalabrutinib et l'ACP-5862 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique ont été les tyrosines kinases BMX et ERBB4, leur interaction étant de 3 à 4 fois moins forte que celle de la BTK.

Des études non cliniques ont montré que l'acalabrutinib inhibait en aval l'activation des protéines de signalisation CD86 et CD69 médiée par la BTK et qu'il exerçait une activité minime sur d'autres cellules immunitaires (lymphocytes T et cellules NK).

Pharmacodynamique

Chez des patients atteints d'hémopathies malignes B et prenant de l'acalabrutinib à raison de 100 mg deux fois par jour, l'occupation médiane à l'état d'équilibre de la BTK de ≥95% dans le sang périphérique s'est maintenue sur 12 heures, entraînant l'inactivation de la BTK pendant l'intégralité de l'intervalle posologique recommandé.

Électrophysiologie cardiaque

Dans le cadre d'une étude spécifique de l'intervalle QT, l'administration de doses uniques d'acalabrutinib de 100 mg et de 400 mg n'a pas induit d'allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QT/QTc (soit pas de façon ≥10 ms).

Efficacité clinique

Patients atteints d'une LLC non précédemment traités

La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints de LLC non précédemment traitée ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ELEVATE-TN), à laquelle 535 patients ont participé. Il devait s'agir d'une LLC CD20+ active/nécessitant un traitement et diagnostiquée selon les critères IWCLL de 2008. En outre, le nombre absolu de neutrophiles et de plaquettes, indépendamment du facteur de croissance ou d'une aide transfusionnelle, devait être de 750 et 50 000 cellules/μl (en cas d'atteinte de la moelle osseuse de 500 et 30 000 cellules/μl). Les patients présentant une atteinte du SNC, une leucémie prolymphocytique ou une transformation de Richter étaient exclus de l'étude. Les patients ont reçu l'association CALQUENCE plus obinutuzumab, CALQUENCE en monothérapie ou l'association obinutuzumab plus chlorambucil. Des patients âgés de 65 ans ou plus ou entre 18 et 65 ans avec des maladies coexistantes (clairance de la créatinine 30‑69 ml/min et/ou score CIRS‑G >6) ont été inclus dans l'étude ELEVATE-TN. Les patients pouvaient recevoir en complément des antithrombotiques, à l'exception de la warfarine et des antivitamines K équivalents.

Les patients ont été répartis selon un rapport 1:1:1 dans l'un des 3 bras de traitement suivants:

• Association CALQUENCE plus obinutuzumab (CALQUENCE+G): CALQUENCE a été administré à une posologie de 100 mg deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. L'obinutuzumab a été administré à partir du Jour 1 du Cycle 2 pendant un maximum de 6 cycles de traitement. L'obinutuzumab a été administré à la posologie de 1 000 mg les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 2 puis à raison de 1 000 mg le Jour 1 des Cycles 3 à 7. Chaque cycle durait 28 jours.
• CALQUENCE en monothérapie: CALQUENCE a été administré à une posologie 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• Association obinutuzumab plus chlorambucil (GClb): l'obinutuzumab et le chlorambucil ont été administrés pendant un maximum de 6 cycles de traitement. L'obinutuzumab a été administré à la posologie de 1 000 mg les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 1 puis à raison de 1 000 mg le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Le chlorambucil a été administré à la posologie de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 des Cycles 1 à 6. Chaque cycle durait 28 jours.

Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (oui/non), l'indice de performance ECOG (indice selon l'Eastern Cooperative Oncology Group, 0 ou 1 versus 2) et la région géographique (Amérique du Nord et Europe occidentale versus autre). Après une progression confirmée de la maladie, 45 patients randomisés dans le bras GClb ont reçu CALQUENCE en monothérapie dans le cadre d'une phase de traitement croisé.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées dans les trois bras (association Calquence plus obinutuzumab [n=179], Calquence en monothérapie [n = 179] et association obinutuzumab plus chlorambucil [n = 177]): âge médian 70, 70 et 71 ans; 62%, 62% et 59,9% des participants étaient de sexe masculin; 94,4%, 92,2% et 94,4% avaient un indice de performance ECOG-PS de 0‑1; le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 30,5, 24,4 et 30,7 mois; les facteurs cytogénétiques (del17p, del11q, mutation de TP53, IGHV non muté, caryotype complexe) et le stade Rai étaient généralement équilibrés.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d'après les critères IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) de 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Après un suivi médian de 28,3 mois, la SSP évaluée par l'IRC montrait une réduction statistiquement significative de 90% du risque de progression de la maladie ou de décès pour les patients atteints d'une LLC non précédemment traitée dans le bras de traitement CALQUENCE+G versus le bras de traitement GClb. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane avec au total 37 décès n'avait été encore atteinte dans aucun des bras de traitement: 9 (5%) dans le bras de traitement CALQUENCE+G, 11 (6,1%) dans le bras de traitement CALQUENCE en monothérapie et 17 (9,6%) dans le bras GClb. Les données d'efficacité sont présentées dans le Tableau 4.

Tableau 4: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LLC (étude ELEVATE-TN)

IC = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; NA = non atteinte; RC = rémission complète (Complete Response); Rci = rémission complète avec récupération incomplète de la numération sanguine; Rpn = rémission partielle nodulaire; RP = rémission partielle (Partial response);

*D'après l'évaluation de l'IRC

^†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié

Les résultats de SSP pour le traitement par CALQUENCE avec ou sans obinutuzumab étaient comparables dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 ou IGHV non muté).

Une transformation de Richter est survenue chez 6 patients (3,4%) dans le bras acalabrutinib en monothérapie (et chez aucun patient dans le bras de traitement en association) pendant la phase de randomisation et chez un patient (2,2%) dans le bras chlorambucil/obinutuzumab pendant la phase croisée.

Patients atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur

La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ASCEND), à laquelle 310 patients ayant reçu au moins un traitement antérieur ont participé. Un traitement antérieur par un inhibiteur de BCL-2 (p.ex. vénétoclax), un inhibiteur du récepteur des cellules B (BCR) (p.ex. inhibiteurs de la BTK ou de la PI3K) ou une radiothérapie ou un traitement anticorps conjugué à une toxine n'était pas autorisé. Il devait s'agir d'une LLC CD20+ active/nécessitant un traitement et diagnostiquée selon les critères IWCLL de 2008. En outre, le nombre absolu de neutrophiles et de plaquettes, indépendamment du facteur de croissance ou d'une aide transfusionnelle, devait être de 750 et 50 000 cellules/μl (en cas d'atteinte de la moelle osseuse de 500 et 30 000 cellules/μl). Les patients présentant une atteinte du SNC, une leucémie prolymphocytique ou une transformation de Richter étaient exclus de l'étude. Les patients ont reçu soit CALQUENCE en monothérapie, soit, au choix du médecin investigateur, l'association idélalisib plus rituximab ou l'association bendamustine plus rituximab. L'utilisation d'antithrombotiques était autorisée à l'exception de la warfarine et des antivitamines K équivalents.

Les patients ont été répartis selon un rapport 1:1 dans l'un des groupes de traitement suivants:

• CALQUENCE à raison de 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable ou
• au choix du médecin investigateur:
• idélalisib à raison de 150 mg deux fois par jour en association avec ≤8 perfusions de rituximab (375 mg/m²/500 mg/m²) le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable
• bendamustine à raison de 70 mg/m² (Jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours) en association avec le rituximab (375 mg/m²/500 mg/m²) le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles

Les patients ont été stratifiés selon les facteurs suivants: statut mutationnel pour la délétion 17p (oui/non), indice de performance ECOG (indice 0 ou 1 versus 2) et nombre de traitements antérieurs (1 à 3 versus ≥4). Après une progression confirmée de la maladie, 35 patients, qui avaient été dans un premier temps traités au choix du médecin investigateur par l'association idélalisib plus rituximab ou l'association bendamustine plus rituximab, ont reçu CALQUENCE dans le cadre d'une phase de traitement croisé.

Les caractéristiques à l'inclusion dans les deux bras (Calquence en monothérapie [n = 155] ou le traitement choisi par le médecin investigateur par l'association idélalisib + rituximab ou l'association bendamustine + rituximab [n = 155]) étaient généralement équilibrées: âge médian 68 et 67 ans; 69,7% et 64,5% des participants étaient de sexe masculin; 87,7% et 86,5% avaient un indice de performance ECOG de 0‑1; le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 85,3 et 79 mois; le temps médian écoulé entre le dernier traitement précédent de la LLC et la première dose était de 26,4 et 22,7 mois; les facteurs cytogénétiques (del17p, del11q, mutation de TP53, IGHV non muté, caryotype complexe) et le stade Rai étaient généralement équilibrés.

Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un IRC d'après les critères IWCLL de 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Au moment de la première analyse pré-spécifiée avec un suivi médian de 16,1 mois, CALQUENCE indiquait une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par l'IRC par rapport au bras IR/BR (hazard ratio 0,31 [IC à 95% 0,20 à 0,49] p < 0,0001). Au moment de l'analyse, la survie globale médiane avec au total 33 décès n'avait été encore atteinte dans aucun des bras de traitement: 15 (9,7%) dans le bras CALQUENCE en monothérapie et 18 (11,6%) dans le bras de traitement comportant l'administration du traitement choisi par le médecin investigateur (association idélalisib plus rituximab ou association bendamustine plus rituximab). Dans une analyse ultérieure non pré-spécifiée, après une durée de suivi médiane de 22 mois, la SSP médiane, qui contrairement au critère d'évaluation principal a été évaluée par le médecin investigateur, n'a pas été atteinte dans le bras Calquence et était de 16,8 mois dans le bras IR/BR (hazard ratio 0,27 [IC à 95% 0,18 à 0,40]. Les données de survie globale étaient toujours immatures avec respectivement 21 (13,5%) et 26 (16,8%) événements dans le bras Calquence et le bras comparateur. Les résultats d'efficacité de l'analyse pré-spécifiée sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LLC (étude ASCEND)

IC = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; NA = non atteinte; RC = rémission complète (Complete Response); RP = rémission partielle (Partial Response)

*D'après l'évaluation de l'IRC

^†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié

Les résultats de SSP pour le traitement par CALQUENCE étaient comparables dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 ou IGHV non muté).

Une transformation de Richter est survenue chez 4 patients (2,6%) dans le bras acalabrutinib en monothérapie et chez 3 patients (2,0%) dans le bras idélalisib plus rituximab/bendamustine plus rituximab lors de la phase de randomisation et chez 2 patients (5,7%) dans le bras idélalisib plus rituximab/bendamustine plus rituximab pendant la phase croisée.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'une hémopathie maligne B. La pharmacocinétique de l'acalabrutinib est proportionnelle à la dose, et l'acalabrutinib ainsi que l'ACP-5862 présentent une pharmacocinétique presque linéaire sur un intervalle de doses de 75 à 400 mg. La modélisation pharmacocinétique de population suggère que la pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de l'ACP-5862 est comparable chez les patients atteints de différentes hémopathies malignes B. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour chez des patients atteints d'hémopathies malignes B (y compris lymphome à cellules du manteau (LCM) et LLC), les moyennes géométriques de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps quotidienne (ASC_24h) et de la concentration plasmatique maximale (C_max) pour l'acalabrutinib étaient de 1 679 ng•h/ml et 438 ng/ml, respectivement, et pour l'ACP-5862, ces valeurs étaient de 4 166 ng•h/ml et 446 ng/ml, respectivement.

Absorption

Le temps médian nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (t_max) était de 0,75 heure (et 1,0 heure pour l'ACP-5862). La biodisponibilité absolue de CALQUENCE était de 25%.

Distribution

La liaison réversible aux protéines plasmatiques humaines était de 97,5% pour l'acalabrutinib et de 98,6% pour l'ACP-5862. In vitro, le ratio moyen sang/plasma était de 0,8 pour l'acalabrutinib et de 0,7 pour l'ACP-5862. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (V_ee) était d'environ 34 litres.

Métabolisme

In vitro, l'acalabrutinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A, et dans une moindre mesure par conjugaison au glutathion et hydrolyse de la fonction amide. L'ACP-5862 est le principal métabolite mis en évidence dans le plasma, et la moyenne géométrique de son exposition (ASC) est de 2 à 3 fois plus élevée que celle de l'acalabrutinib. L'ACP-5862 est environ 50% moins puissant que l'acalabrutinib en termes d'inhibition de la BTK.

Élimination

Après une dose unique orale de 100 mg d'acalabrutinib, la demi-vie d'élimination terminale moyenne (t_1/2) de l'acalabrutinib était de 0,9 heure (fourchette: 0,6 à 2,8 h). La t_1/2 médiane du métabolite actif, l'ACP-5862, était de 6,9 heures (fourchette: 2,7 à 9,1 h).

La clairance orale (CL/F) moyenne était de 134 l/h pour l'acalabrutinib et de 22 l/h pour l'ACP-5862.

Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'acalabrutinib radiomarqué au [¹⁴C] chez des sujets sains, 84% de la dose ont été retrouvés dans les selles et 12% dans les urines, moins de 2% de la dose ayant été excrété sous forme inchangée dans les selles ou l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

D'après des analyses pharmacocinétiques de population, ni l'âge, le sexe, l'origine ethnique (Caucasiens, Afro-Américains) ni le poids corporel n'ont eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862.

Troubles de la fonction rénale

L'élimination rénale de l'acalabrutinib est minime. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale.

D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique entre 408 sujets présentant des troubles légers de la fonction rénale (DFGe compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m², évalué d'après l'équation MDRD), 109 sujets présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m²) et 192 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur ou égal à 90 ml/min/1,73 m²). La pharmacocinétique de l'acalabrutinib n'a pas été caractérisée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <29 ml/min/1,73 m²) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Les patients présentant des taux de créatinine correspondant à plus de 2,5 fois la LSN n'ont pas été inclus dans les études cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction hépatique

L'acalabrutinib est métabolisé dans le foie. Dans des études spécifiques des troubles de la fonction hépatique, l'exposition (ASC) à l'acalabrutinib a été multipliée par respectivement 1,9, 1,5 et 5,3 chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (n = 6) (Child-Pugh A), modérés (n = 6) (Child-Pugh B) et sévères (n = 8) (Child-Pugh C) par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 6). Des analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente entre les sujets présentant des troubles de la fonction hépatique légers (n = 79) ou modérés (n = 6) (bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN avec ou sans élévation d'ASAT) et les sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 613) (taux de bilirubine totale et d'ASAT normaux).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Dans le cadre d'études de toxicité, l'administration journalière d'acalabrutinib par voie orale pendant une période pouvant aller jusqu'à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le chien a été tolérée à des degrés d'exposition qui dépassaient l'exposition thérapeutique humaine à la dose recommandée (1,1 fois l'exposition chez les rats et 8,2 fois l'exposition chez les chiens, selon l'ASC).

Chez le rat, des effets ont été observés au niveau des reins, y compris une dégénérescence tubulaire, sur une ASC correspondant à ≥7 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain. Chez le rat, à une exposition correspondant à 4,2 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain, les effets au niveau du rein étaient réversibles et la récupération était complète. Chez le rat, à des degrés d'exposition plus élevés (correspondant à ≥6,8 fois l'exposition clinique), les effets n'étaient que partiellement réversibles.

Chez le rat, des anomalies hépatiques, y compris une nécrose hépatocytaire, dose-dépendantes et réversibles ont été observées après des expositions correspondant à ≥4,2 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain.

Chez des rats exposés à des doses correspondant à ≥6,8 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain, une toxicité cardiaque (hémorragie, inflammation et nécrose myocardique) a été observée. Ces rats sont morts pendant l'étude. La réversibilité des anomalies cardiaques n'a pas pu être évaluée, car ces anomalies ont uniquement été observées à des doses supérieures à la dose maximale tolérée (MTD). À des expositions correspondant à 4,2 fois la dose recommandée chez l'être humain, aucune toxicité cardiaque n'a été observée.

Génotoxicité/Mutagénicité

L'acalabrutinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutation réverse sur bactéries, un test d'aberrations chromosomiques in vitro et un test in vivo du micronoyau dans la moelle osseuse chez la souris.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'acalabrutinib.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles à des expositions correspondant respectivement à 10 ou 9 fois l'exposition chez l'être humain (ASC) à la dose recommandée.

Dans le cadre d'une étude portant à la fois sur la fertilité et le développement embryo-fœtal réalisée chez des rates, l'acalabrutinib a été administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, de 14 jours avant l'accouplement jusqu'au jour de gestation (JG) 17. Aucun effet n'a été observé sur le développement embryo-fœtal et la survie. À des doses orales quotidiennes de 200 mg/kg chez les rates gravides, l'ASC correspondait à environ 9 fois l'ASC observée chez les patients à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. La présence de l'acalabrutinib et de son métabolite actif a été confirmée dans le plasma fœtal des rats.

Dans le cadre d'une étude sur le développement embryo-fœtal, réalisée chez des lapines gravides, l'acalabrutinib a été administré par voie orale à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg durant l'organogenèse (JG 6 à JG 8). Une diminution du poids des fœtus et un retard d'ossification ont été observés aux niveaux d'exposition ayant produit une toxicité maternelle (doses journalières ≥100 mg/kg) et correspondant à environ 2,4 fois l'exposition atteinte chez l'être humain à la dose recommandée. Dans le cadre d'une étude de reproduction conduite chez le rat, une dystocie (mise bas prolongée/difficile) a été observée à des expositions correspondant à >2,3 fois l'exposition clinique atteinte avec 100 mg deux fois par jour.

L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes.

Dans le cadre d'une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l'acalabrutinib a été administré par voie orale à des animaux gravides pendant l'organogenèse, la parturition et la lactation à des doses de 50, 100 et 150 mg/kg/jour. À des doses ≥100 mg/kg/jour, une dystocie (contractions prolongées ou fortes contractions) et une mortalité des jeunes rats ont été observées. À la dose de 100 mg/kg/jour chez les rates gravides, l'ASC correspondait à environ 2 fois l'ASC observée chez les patients ayant reçu environ 100 mg toutes les 12 heures. Dans la génération F1, à des doses de 150 mg/kg/jour, des papilles rénales sous-développées ont été également observées, l'ASC correspondait à environ 5 fois l'ASC des patients ayant reçu environ 100 mg toutes les 12 heures.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67790 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Mars 2021.