Діфіклір плівкові таблетки 200 мг 20 шт

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Qu’est-ce que le Dificlir et quand doit-il être utilisé?

Dificlir est un antibiotique qui contient la substance active fidaxomicine.

Dificlir est utilisé chez les adultes pour traiter les infections de la muqueuse du gros intestin (côlon) causées par certaines bactéries appelées Clostridium difficile. Cette maladie grave peut provoquer une diarrhée sévère et douloureuse. Dificlir agit en tuant la bactérie à l'origine de l'infection et aide à réduire la diarrhée qui lui est associée.

Vous recevez Dificlir sur prescription de votre médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Ce médicament vous a été prescrit par votre médecin comme traitement de la maladie dont vous souffrez actuellement.

L'antibiotique que contient Dificlir n'est pas efficace contre tous les micro-organismes à l'origine de maladies infectieuses. La prise d'un antibiotique mal choisi ou mal dosé peut entraîner des complications. Ne l'utilisez par conséquent pas de votre propre initiative pour traiter d'autres maladies ou d'autres personnes. En présence d'une nouvelle infection ultérieure, vous ne devez pas non plus utiliser Dificlir sans une nouvelle consultation médicale.

Les symptômes de la maladie disparaissent souvent avant que l'infection ne soit complètement guérie. C'est pourquoi il ne faut pas interrompre le traitement prématurément, même si vous vous sentez mieux.

Quand Dificlir ne doit-il pas être pris?

Vous ne devez pas prendre Dificlir si vous êtes allergique à la fidaxomicine ou à l'un des autres composants du produit.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Dificlir?

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Dificlir.

Des allergies et des réactions d'hypersensibilité ont été observées lors de la prise de Dificlir. Une allergie ou une hypersensibilité se déclare par exemple par des symptômes tels que taches cutanées rouges, fièvre, asthme, difficulté à respirer, problèmes circulatoires, gonflements de la peau (par ex. urticaire) ou des muqueuses, éruptions cutanées ou langue douloureuse.

Si vous ressentez des signes d'une réaction allergique sévère tels qu'une difficulté à respirer (dyspnée), un gonflement du visage ou de la gorge (angioœdème), une éruption cutanée sévère ou une démangeaison sévère (prurit), arrêtez le traitement par Dificlir et contactez immédiatement votre médecin.

Si par le passé vous avez réagi par une allergie ou une réaction d'hypersensibilité à la prise d'autres antibiotiques (notamment de la classe des macrolides), veuillez en informer votre médecin.

Si, en plus de votre infection de la muqueuse du gros intestin, vous souffrez également d'une inflammation des intestins (maladie inflammatoire chronique de l'intestin), demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Il vous dira si ce médicament vous convient.

Dificlir peut interférer avec des médicaments qui interagissent avec une protéine particulière de votre organisme, appelée glycoprotéine P. De tels médicaments sont par exemple:

• la ciclosporine (médicament utilisé pour réduire les réactions immunitaires de l'organisme, utilisé par ex. après une greffe d'organe ou de moelle osseuse, en cas de psoriasis ou d'eczéma, ou en cas de polyarthrite rhumatoïde ou de syndrome néphrotique);
• le kétoconazole (médicament utilisé pour traiter les infections causées par des champignons);
• l'érythromycine (médicament utilisé pour traiter les infections de l'oreille, du nez, de la gorge, des voies respiratoires et de la peau);
• la clarithromycine (médicament utilisé pour traiter les infections des voies respiratoires, les infections de la gorge et des sinus, les infections de la peau et des tissus mous et en cas d'infections causées par Helicobacter pylori associées à un ulcère duodénal ou gastrique);
• le vérapamil (médicament utilisé pour traiter l'hypertension artérielle ou prévenir les crises d'angine de poitrine, ou utilisé à la suite d'une crise cardiaque pour en empêcher une autre);
• la dronédarone et l'amiodarone (médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque);
• le dabigatran étexilate (médicament utilisé pour prévenir la formation de caillots sanguins à la suite d'une intervention chirurgicale pour prothèse de hanche ou de genou).

Vous ne devez pas utiliser Dificlir en association avec l'un de ces médicaments sans l'avis de votre médecin. Si vous prenez l'un de ces médicaments, demandez conseil à votre médecin avant de prendre Dificlir.

En raison de ses effets indésirables potentiels (sensation de vertiges), ce médicament peut affecter la capacité de réaction, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Dificlir peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous ne devez pas prendre Dificlir si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin vous l'ait prescrit, car on ne sait pas si la fidaxomicine peut avoir des effets nocifs sur votre enfant.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

On ne sait pas si la fidaxomicine passe dans le lait maternel. Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Comment utiliser Dificlir?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.

Adultes

La dose recommandée est d'un comprimé (200 mg) deux fois par jour (un comprimé toutes les 12 heures) pendant 10 jours. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Vous pouvez prendre Dificlir avant, pendant ou après les repas.

Si vous avez pris plus de Dificlir que vous n'auriez dû

Aucun cas de surdosage aigu n'a été rapporté. Par mesure de précaution, consultez un médecin. Emportez l'emballage du médicament avec vous afin que le médecin sache ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié de prendre Dificlir

Prenez le comprimé dès que vous vous en rendez compte. Mais s'il est presque l'heure de prendre la dose suivante, ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Dificlir

N'arrêtez de prendre Dificlir que si votre médecin vous l'a ordonné.

Continuez à prendre ce médicament jusqu'à ce que le cycle de traitement soit terminé, même si vous vous sentez déjà mieux.

Si vous arrêtez trop tôt de prendre ce médicament, l'infection pourrait réapparaître.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité de Dificlir chez les enfants ou adolescents n'ont jusqu'ici pas été examinées.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Dificlir peut-il provoquer?

Les effets indésirables les plus fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 10 au maximum) rapportés pendant des essais cliniques ont été les suivants: vomissements, nausées et constipation.

Les autres effets indésirables éventuels sont les suivants:

effets indésirables occasionnels (pouvant toucher 1 personne sur 100 au maximum)

• diminution de l'appétit
• étourdissements, maux de tête
• sécheresse buccale, modifications du goût (dysgueusie)
• lourdeurs d'estomac, ballonnements (flatulences)
• modification de certains résultats des analyses de sang, par ex. augmentation ou anomalies des enzymes du foie (alanine aminotransférase)
• éruption cutanée, démangeaison (prurit)

effets indésirables rares (pouvant toucher 1 personne sur 1000 au maximum)

• gonflement (angioœdème), difficulté à respirer (dyspnée)

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Conserver hors de la portée des enfants.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Dificlir?

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de fidaxomicine comme principe actif, l'antioxydant E 321 (butylhydroxytoluol) et d'autres excipients.

Numéro d’autorisation

62957 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Dificlir? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Dificlir 200 mg: emballages de 20 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma AG, Wallisellen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos’è Dificlir e quando si usa?

Dificlir è un antibiotico che contiene il principio attivo fidaxomicina.

Dificlir è impiegato negli adulti per il trattamento delle infezioni della mucosa dell'intestino crasso (colon) da parte di determinati batteri chiamati Clostridium difficile. Questa grave malattia può causare intense diarree dolorose. Dificlir agisce uccidendo i batteri che causano l'infezione, facendo sì che le diarree ad essa associate si riducano.

Dificlir può essere ottenuto dietro prescrizione del medico.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Questo medicamento le è stato prescritto dal suo medico per il trattamento della sua malattia attuale.

L'antibiotico contenuto in Dificlir non è efficace contro tutti i microorganismi che causano malattie infettive. L'impiego dell'antibiotico sbagliato o non dosato correttamente può causare complicazioni. Quindi non lo usi di sua iniziativa per il trattamento di altre malattie o di altre persone. Anche in eventuali infezioni future, non deve usare Dificlir senza aver dapprima consultato nuovamente il medico.

Spesso i sintomi scompaiono prima che l'infezione sia scomparsa completamente. Per questo motivo il trattamento non dev'essere interrotto prima del previsto, nemmeno se si sente meglio.

Quando non si può assumere Dificlir?

Non assuma Dificlir se è allergico alla fidaxomicina o a uno dei componenti del preparato.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Dificlir?

Parli con il suo medico o con il suo farmacista prima di assumere Dificlir.

Durante l'assunzione di Dificlir sono state osservate allergie e reazioni di ipersensibilità. Un'allergia o una reazione di ipersensibilità si manifesta con sintomi come chiazze rosse sulla pelle, febbre, asma, difficoltà respiratoria, disturbi della circolazione, tumefazione della pelle (p. es. orticaria) e delle mucose, eruzioni cutanee o dolori alla lingua.

Se nota i segnali di una grave reazione allergica, come difficoltà respiratoria (dispnea), tumefazione del viso o della faringe (angioedema), eruzione cutanea severa o prurito severo, interrompa l'assunzione di Dificlir e contatti immediatamente il suo medico.

Informi il suo medico se ha reagito con allergie o reazioni di ipersensibilità nei confronti di altri antibiotici (in modo particolare se si tratta degli antibiotici del gruppo dei macrolidi).

Se oltre all'infezione della mucosa dell'intestino crasso, soffre di un'infiammazione dell'intestino (malattia infiammatoria cronica dell'intestino), chieda consiglio al medico prima di assumere questo medicamento. Il suo medico le comunicherà se questo medicamento è adatto al suo caso.

Dificlir può influenzare i medicamenti che interagiscono con una determinata proteina del suo organismo (la cosiddetta P-glicoproteina). Tra questi medicamenti si annoverano ad esempio:

• ciclosporina (un medicamento per indebolire le reazioni immunitarie dell'organismo, impiegato ad esempio dopo trapianti di organi o di midollo osseo, in caso di psoriasi o eczemi, nonché per l'artrite reumatoide o la sindrome nefrosica)
• ketoconazolo (un medicamento per il trattamento di micosi)
• eritromicina (un medicamento per il trattamento di infezioni della zona otorinolaringea, delle vie respiratorie e della pelle)
• claritromicina (un medicamento per il trattamento delle infezioni delle vie respiratorie, della faringe, dei seni paranasali, della pelle, delle parti molli e in caso di infezioni da Helicobacter pylori nelle ulcere duodenali o gastriche)
• verapamil (un medicamento per il trattamento dell'ipertensione arteriosa, per prevenire gli attacchi con dolore al petto o impiegato dopo un infarto del miocardio per prevenire un nuovo infarto cardiaco)
• dronedarone e amiodarone (medicamenti contro i disturbi del ritmo cardiaco)
• dabigatran etexilato (un medicamento per prevenire la formazione di coaguli sanguigni dopo l'inserimento di protesi dell'anca o del ginocchio).

Non assuma Dificlir in combinazione con i medicamenti sopraccitati, a meno che il medico le consigli diversamente. Se sta impiegando uno dei medicamenti sopraccitati, chieda consiglio al suo medico prima di assumere questo medicamento.

A causa dei possibili effetti collaterali (vertigini), questo medicamento può influire la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Dificlir durante la gravidanza o l’allattamento?

Non assuma Dificlir se è incinta, a meno che il medico le consigli diversamente. Questo perché non è noto se fidaxomicina possa arrecare danno al bambino.

Se è incinta o se crede di esserlo, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere questo medicamento.

Non si sa se la fidaxomicina possa passare nel latte materno. Se sta allattando, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere questo medicamento.

Come usare Dificlir?

Assuma questo medicamento sempre esattamente secondo le istruzioni del suo medico. Se non è sicuro, chieda nuovamente al medico o al farmacista.

Adulti

La dose raccomandata è di una compressa (200 mg) due volte al giorno (una compressa ogni 12 ore) per 10 giorni. Assumere le compresse senza masticarle, con un bicchiere d'acqua. Dificlir può essere assunto prima, durante o dopo un pasto.

Cosa fare se ha ingerito una quantità di Dificlir maggiore al dovuto

Non sono stati descritti casi di iperdosaggio. Tuttavia, per prudenza, chieda consiglio al medico. Porti con sé la confezione del medicamento affinché il medico potrà rendersi conto di cosa ha assunto.

Cosa fare se ha dimenticato una dose di Dificlir

Assuma la compressa appena se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi giunto il momento della prossima dose, lasci perdere la dose che ha dimenticato. Non assuma una dose doppia se ha dimenticato la dose precedente.

Cosa fare se interrompe l'assunzione di Dificlir

Interrompa l'assunzione di Dificlir solo se il medico le ha prescritto di farlo.

Continui ad assumere il medicamento per tutto il ciclo di trattamento, anche se si sente meglio già prima.

Se interrompe l'assunzione di questo medicamento troppo presto, può succedere che l'infezione insorga nuovamente.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Dificlir nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Dificlir?

Gli effetti collaterali descritti più frequentemente nel quadro degli studi clinici (fino a 1 paziente su 10) sono stati vomito, nausea e costipazione.

Altri effetti collaterali possibili sono i seguenti:

Effetti collaterali che possono insorgere occasionalmente (fino a 1 paziente su 100)

• mancanza di appetito
• stordimento, mal di testa
• secchezza della bocca, alterazioni del gusto (disgeusia)
• sensazione di gonfiore, flatulenza
• determinati esami del sangue possono mostrare valori alterati come p. es. un aumento o un'alterazione degli enzimi epatici (alanina-transaminasi)
• eruzione cutanea (rash) e prurito

Effetti collaterali che possono insorgere raramente (fino a 1 paziente su 1000)

• tumefazione (angioedema) e difficoltà respiratoria (dispnea)

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere smaltito nello scolo o con i rifiuti casalinghi. Se non usa più il medicamento, chieda al farmacista come smaltirlo per proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Dificlir?

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di fidaxomicina come principio attivo, l'antiossidante E321 (butilidrossitoluolo) e altre sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

62957 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Dificlir? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Dificlir 200 mg: confezioni da 20 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma SA, Wallisellen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'luglio 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fidaxomicin.

Hilfsstoffe: Butylhydroxytoluolum (E321) als Antioxidans, Excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 200 mg Fidaxomicin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dificlir ist indiziert bei Erwachsenen zur Behandlung von Clostridium-difficile- assoziierte Diarrhö (CDAD) (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Menschen (≥65 Jahre)

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg (eine Tablette) zweimal täglich (einmal alle 12 Stunden) über 10 Tage.

Kinder und Jugendliche

Da für Kinder keine Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik vorliegen, wird der Einsatz von Dificlir nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Dificlir ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Dificlir kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurden nach Markteinführung Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (Rash, Pruritus, Angiödem, Dyspnoe) mit Fidaxomicin gemeldet. Bei Auftreten einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Behandlung mit Dificlir abgebrochen werden und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden. Bei manchen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen wurde auch eine Vorgeschichte von Allergien gegen Makrolide beschrieben. Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Makrolide sollte besonders auf das Vorkommen von Überempfindlichkeitsreaktionen geachtet werden.

Eine gleichzeitige Gabe von potenten P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Dronedaron und Amiodaron wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Beschreibung der Patientenpopulation in klinischen Prüfungen

In den beiden klinischen Prüfungen an Patienten mit CDAD waren 47,9% (479/999) der Patienten (Per-protocol-Kollektiv) ≥65 Jahre alt und 27,5% (275/999) der Patienten wurden während des Untersuchungszeitraums gleichzeitig mit weiteren Antibiotika behandelt. 24% der Patienten erfüllten in der Ausgangslage mindestens eines der folgenden drei Kriterien zur Bewertung des Schweregrads: Körpertemperatur >38,5 °C, Leukozytenzahl >15'000 oder Kreatininkonzentration ≥1,5 mg/dl. Patienten mit fulminanter Kolitis oder lebensbedrohlicher CDAD oder mit toxischem Megacolon und Patienten mit mehreren CDAD-Episoden (definiert als mehr als eine vorangegangene Episode innerhalb der vergangenen 3 Monate) waren von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen.

Interaktionen

Fidaxomicin ist ein Substrat von P-gp und möglicherweise ein leichter bis moderater Inhibitor von intestinalem P-gp.

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis des P-gp-Inhibitors Ciclosporin A zusammen mit einer Einzeldosis von Dificlir bei gesunden Probanden resultierte in einem 4- bzw. 2-fachen Anstieg der C_max und AUC von Fidaxomicin sowie in einem 9,5- bzw. 4-fachen Anstieg der C_max und AUC des aktiven Hauptmetaboliten OP-1118. Da die klinische Relevanz dieser erhöhten Exposition unklar ist, wird eine gleichzeitige Gabe von starken P-Gp-Inhibitoren wie Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Dronedaron und Amiodaron nicht empfohlen.

Dificlir (200 mg zweimal täglich) hatte einen geringen, jedoch klinisch nicht relevanten Einfluss auf die Digoxin-Exposition. Allerdings kann ein stärkerer Effekt auf P-gp-Substrate mit geringerer Bioverfügbarkeit und höherer Sensitivität gegenüber intestinaler P-gp-Inhibition wie Dabigatranetexilat nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Fidaxomicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Dificlir während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fidaxomicin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Obwohl anzunehmen ist, dass Fidaxomicin keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, da die systemische Exposition von Fidaxomicin gering ist, kann ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Dificlir verzichtet werden soll/die Behandlung mit Dificlir zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen (Schwindelgefühl) kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflusst werden. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Dificlir basiert auf Daten von 564 Patienten mit CDAD, die im Rahmen von Phase-3-Studien mit Fidaxomicin behandelt wurden.

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren Erbrechen (1,2%), Übelkeit (2,7%) und Obstipation (1,2%).

Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die unter zweimal täglicher Verabreichung von Fidaxomicin im Rahmen der Behandlung von Clostridium- difficile-assoziierte Diarrhö auftraten, gemeldet für mindestens zwei Patienten, sind nach Systemorganklasse aufgeführt.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Appetitabnahme.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Geschmackstörung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Obstipation.

Gelegentlich: Völlegefühl, Flatulenz, Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Anstieg der Alaninaminotransferase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion (Rash, Pruritus)

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen (Angiödem, Dyspnoe) sind nach Markteinführung beschrieben worden.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von akuter Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A07AA12

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Fidaxomicin ist ein Antibiotikum aus der Klasse der Makrozykline.

Fidaxomicin ist bakterizid wirksam und hemmt die RNA-Synthese durch die bakterielle RNA-Polymerase. Es beeinflusst die RNA-Polymerase an anderer Stelle als Rifamycine. Die Hemmung der RNA-Polymerase von Clostridien tritt in einer Konzentration ein, die 20-mal niedriger ist als bei dem entsprechenden Enzym von E. coli (1 μM vs. 20 μM). Dies erklärt zum Teil die signifikante Spezifität der Aktivität von Fidaxomicin. Es wurde gezeigt, dass Fidaxomicin die Sporulation von C. difficile in vitro hemmt.

PK/PD-Beziehung

Fidaxomicin ist ein lokal wirksames Arzneimittel. Als topisches Arzneimittel kann keine systemische PK/PD-Beziehung bestimmt werden, jedoch zeigen in-vitro-Daten, dass Fidaxomicin über eine zeitabhängige bakterizide Aktivität verfügt und dass die Zeit über der MHK der Parameter mit der grösstmöglichen Aussagekraft zur klinischen Wirksamkeit ist.

Breakpoint-Werte

Fidaxomicin ist ein topisch wirksames Arzneimittel, das nicht zur Behandlung systemischer Infektionen angewendet werden kann. Daher ist eine Bestimmung von klinischen Breakpoint-Werten nicht relevant. Der epidemiologische Cut-off-Wert für Fidaxomicin und C. difficile zur Unterscheidung der Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbenen Resistenzeigenschaften liegt bei ≥1,0 mg/l.

Antimikrobielles Wirkspektrum

Fidaxomicin ist ein Antibiotikum mit engem Wirkspektrum und bakterizider Wirkung gegen C. difficile. Die MHK₉₀ von Fidaxomicin gegenüber C. difficile liegt bei 0,25 mg/l und die MHK₉₀ des Hauptmetaboliten OP-1118 bei 8 mg/l. Gram-negative Erreger sind intrinsisch nicht gegenüber Fidaxomicin empfindlich.

Auswirkungen auf die Darmflora

Studien zeigten, dass die Behandlung mit Fidaxomicin keinen Einfluss auf die Bacteroides-Konzentrationen im Stuhl von CDAD-Patienten hatte.

Resistenzmechanismus

Es sind keine übertragbaren Elemente bekannt, die eine Resistenz gegenüber Fidaxomicin verleihen. Darüber hinaus wurden keinerlei Kreuzresistenzen mit anderen Antibiotikaklassen entdeckt, einschliesslich Betalaktame, Makrolide, Metronidazol, Chinolone, Rifampicin und Vancomycin. Spezifische Mutationen der RNA-Polymerase sind mit einer verminderten Empfindlichkeit für Fidaxomicin verbunden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In den zulassungsentscheidenden klinischen Studien wurde Fidaxomicin (2× 200 mg täglich über 10 Tage) mit Vancomycin (4× 125 mg täglich über 10 Tage) bei Patienten mit nachgewiesener Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö verglichen. Der primäre Endpunkt war die klinische Heilung. Die Analyse der Heilungsraten zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Fidaxomicin (91.89% Heilung mit einem 95%-KI von [-89.02%, 94.07%]) gegenüber Vancomycin (90.15% Heilung mit einem 95% KI von [87.20%, 92.49%] in der Per-Protokoll-Subpopulation. Einer der sekundären Endpunkte war die Rezidivrate. Die Rezidivrate (inkl. Rückfälle) war unter Fidaxomicin signifikant geringer als unter Vancomycin (14.1% versus 26.0% mit einem 95%-KI von [-16.8%, -6.8%]. Allerdings waren diese Studien nicht prospektiv zum Nachweis der Prävention einer Reinfektion angelegt.

Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz, schwerer Niereninsuffizienz und fulminanter oder lebensbedrohlicher C.-difficile-Infektion

In einer retrospektiven, nicht-interventionellen Studie zur Erhebung von Daten über die Anwendung von Fidaxomicin in einer klinischen Routinesituation wurden die Daten von 576 Patienten, die mit Fidaxomicin bei CDI (Clostridium-difficile-Infektion) (590 Behandlungsepisoden) behandelt wurden, ausgewertet. Definierte vorliegende (komorbide) Erkrankungen von besonderem medizinischem Interesse (medical conditions of specific interest, MCSI) waren mittelschwere oder schwere Leberinsuffizienz (50 Patienten), schwere Niereninsuffizienz (104 Patienten) und fulminante oder lebensbedrohliche CDI aufgrund klinischer Beurteilung des Prüfarztes (87 Patienten). Die Wirksamkeit der Behandlung mit Fidaxomicin, definiert als Prozentsatz der CDI-Episoden mit Abklingen der Diarrhö, betrug 83,3% bei Patienten ohne Erkrankung von Interesse, 78,7% bei Patienten mit komorbider, mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz, 68% bei Patienten mit komorbider schwerer Niereninsuffizienz und 67,5% bei Patienten mit fulminanter oder lebensbedrohlicher CDI. Die Diarrhö rezidivierte innerhalb von 30 Tagen nach dem Ende der Fidaxomicin-Behandlung bei 18,8% der Behandlungsepisoden der Gesamtpopulation. Der Anteil der Rezidive war bei Patienten mit und ohne MCSI vergleichbar, außer bei Behandlungsepisoden einer fulminanten CDI, bei denen er etwas niedriger lag (13,9%). Die Auswertung der Inzidenzen von Mortalität, Labor- und EKG-Daten zeigte keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken bei Patienten mit einer Erkrankung von Interesse, verglichen mit den Patienten, die keine dieser Erkrankungen hatten.

Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD)

In einer offenen, einarmigen Studie wurde die PK im Plasma von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 bei 25 CDI-Patienten mit IBD (14 Patienten mit Morbus Crohn und 11 mit Colitis ulcerosa) untersucht. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und OP-1118 bei diesen CDI-Patienten mit IBD lagen innerhalb des Konzentrationsbereichs der gemessenen Werte, die in Studien mit CDI-Patienten ohne IBD gefunden wurden (siehe Abschnitt Pharmakokinetik). Ein klinisches Ansprechen der CDI nach der Behandlung mit Fidaxomicin (Tag 12) wurde bei 20 von 25 (80%) der Patienten berichtet. Von den 20 Patienten mit klinischem Ansprechen der CDI an Tag 12 erlitten 3 Patienten ein Rezidiv, 2 Patienten bis Tag 40 und 3 Patienten bis Tag 180. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei CDI-Patienten mit IBD waren mit denjenigen in früheren Studien mit CDI-Patienten ohne IBD vergleichbar. Die meisten UE waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad und keines führte zu einem Abbruch der Fidaxomicin-Behandlung. Es wurden keine Todesfälle berichtet und es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken bei dieser Studienpopulation festgestellt.

In eine retrospektive, nicht-interventionelle Studie zur Erhebung von Daten über die Anwendung von Fidaxomicin in einer klinischen Routinesituation wurden 29 Patienten mit komorbider IBD eingeschlossen. Die Wirksamkeit der Behandlung mit Fidaxomicin, definiert als Prozentsatz der CDI-Episoden mit Abklingen der Diarrhö, betrug 81,8% bei CDI-Patienten mit IBD und 83,3% bei CDI-Patienten ohne Erkrankung von Interesse. Die Diarrhö rezidivierte innerhalb von 30 Tagen nach dem Ende der Fidaxomicin-Behandlung bei 19,0% der Behandlungsepisoden bei den IBD-Patienten, verglichen mit 18,8% in der Gesamtpopulation. Die Auswertung der Inzidenzen von Mortalität, Labor- und EKG-Daten zeigte keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken bei Patienten mit IBD, verglichen mit den Patienten, die keine Erkrankung von Interesse hatten.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt. Bei gesunden Erwachsenen beträgt die C_max nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin etwa 9,88 ng/ml und die AUC_0-t 69,5 ng × h/ml mit einer T_max von 1,75 Stunden. Bei Patienten mit CDAD fallen die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 tendenziell 2- bis 6-mal höher aus als bei gesunden Erwachsenen. Nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin alle 12 Stunden über 10 Tage war eine sehr begrenzte Akkumulation von Fidaxomicin oder OP-1118 im Plasma zu beobachten.

Die C_max von Fidaxomicin und OP-1118 im Plasma fiel nach einer fettreichen Mahlzeit um 22% bzw. 33% niedriger aus als im nüchternen Zustand, allerdings war das Ausmass der Exposition (AUC_0-t) äquivalent.

Fidaxomicin und dessen Metabolit OP-1118 sind Substrate von P-gp.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beim Menschen ist aufgrund der sehr begrenzten Resorption von Fidaxomicin nicht bekannt.

Metabolismus

Aufgrund der geringen systemischen Resorption von Fidaxomicin wurden keine ausführlichen Untersuchungen von Metaboliten im Plasma durchgeführt. Ein Hauptmetabolit, OP-1118, wird durch Hydrolyse des Isobutyrylesters gebildet. In-vitro-Studien zum Metabolismus zeigten, dass die Bildung von OP-1118 nicht von CYP450-Enzymen abhängig ist. Dieser Metabolit zeigt ebenfalls antibiotische Aktivität (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Fidaxomicin bewirkt in vitro weder eine Induktion noch eine Inhibition von CYP450-Enzymen.

Elimination

Nach einmaliger Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin wurde der grösste Teil der verabreichten Dosis (mehr als 92%) in Form von Fidaxomicin oder seines Metaboliten OP-1118 (66%) im Stuhl nachgewiesen. Die Haupteliminationswege für systemisch verfügbares Fidaxomicin sind nicht beschrieben. Die Elimination über den Urin ist zu vernachlässigen (<1%). Im menschlichen Urin waren nur sehr geringe Konzentrationen an OP-1118 und kein Fidaxomicin nachweisbar. Die Halbwertszeit von Fidaxomicin beträgt etwa 8-10 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Plasmaspiegel scheinen bei älteren Patienten (≥65 Jahre alt) erhöht zu sein. Die Spiegel von Fidaxomicin und OP-1118 lagen bei Patienten ≥65 Jahre um das zweifache höher verglichen mit Patienten <65 Jahre. Diese Unterschiede werden als nicht klinisch relevant erachtet.

Entzündliche Darmerkrankung

Daten aus einer offenen, einarmigen Studie an CDI-Patienten mit begleitender entzündlicher Darmerkrankung (IBD) zeigten keinen wesentlichen Unterschied bei den Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 bei Patienten mit und ohne IBD. Die maximalen Plasmaspiegel von Fidaxomicin und OP-1118 bei CDI-Patienten mit begleitender IBD lagen innerhalb des Konzentrationsbereichs, der bei CDI-Patienten ohne IBD gefunden wurde.

Eingeschränkte Leberfunktion

Begrenzte Daten von Patienten mit anamnestisch aktiver chronischer Leberzirrhose im Rahmen der Phase-3-Studien zeigen, dass die Plasmaspiegel von Fidaxomicin und OP-1118 im Vergleich zu nicht-zirrhotischen Patienten im Median etwa um das 2- bis 3-Fache höher liegen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Begrenzte Daten von Patienten deuten darauf hin, dass hinsichtlich der Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und OP-1118 bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min) kein klinisch relevanter Unterschied besteht.

Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit

Begrenzten Daten zufolge haben Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit auf die Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin oder OP-1118 keinen wesentlichen Einfluss.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität liessen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Reproduktions- und Fertilitätsparameter von Ratten, die mit Fidaxomicin-Dosen bis zu 6,3 mg/kg/Tag (i.v.) behandelt wurden, zeigten keine statistisch signifikanten Abweichungen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

62957 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Juli 2018.

AMZV

Composizione

Principio attivo: fidaxomicina.

Eccipienti: butilidrossitoluene (E321) come antiossidante, eccip. pro compr. obducto.

Forma galenica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di fidaxomicina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Dificlir è indicato negli adulti per il trattamento della diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) (vedere «Farmacodinamica»).

Sono da osservarsi le raccomandazioni ufficiali in materia d'uso corretto degli antibiotici, specialmente quelle per la prevenzione dell'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Posologia

Adulti e anziani (≥65 anni)

La dose raccomandata è 200 mg (una compressa) due volte al giorno (una volta ogni 12 ore) per 10 giorni.

Bambini e adolescenti

Non essendo disponibili dati sulla sicurezza, sull'efficacia e sulla farmacocinetica, si sconsiglia l'impiego di dificlir in queste popolazioni (vedere «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzione renale

Non è ritenuto necessario un aggiustamento della dose. (vedere «Proprietà/Effetti» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzione epatica

Non è ritenuto necessario un aggiustamento della dose. (vedere «Proprietà/Effetti» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Dificlir è formulato per la somministrazione orale.

Dificlir può essere assunto con o senza cibo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Dopo l'immissione in commercio sono stati riportati casi di reazione di ipersensibilità (rash, prurito, angioedema, dispnea) a fidaxomicina. In caso di insorgenza di una grave reazione di ipersensibilità si raccomanda l'interruzione del trattamento con dificlir e l'instaurazione di adeguata terapia. In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità sono state altresì descritte allergie ai macrolidi in anamnesi. In pazienti con nota allergia ai macrolidi occorre prestare particolare cautela alla potenziale insorgenza di reazioni di ipersensibilità.

La somministrazione concomitante di potenti inibitori della glicoproteina P come ciclosporina, chetoconazolo, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarone e amiodarone è sconsigliata (vedere «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Descrizione della popolazione di pazienti nell'ambito di studi clinici

In entrambi gli studi clinici condotti su pazienti affetti da CDAD il 47,9% (479/999) dei soggetti (collettivo per protocollo) aveva ≥65 anni di età e il 27,5% (275/999) della popolazione in studio è stato trattato nell'arco del periodo di studio con una concomitante terapia antibiotica. Il 24% dei pazienti soddisfaceva al basale almeno uno dei seguenti tre criteri per la valutazione del grado di gravità: temperatura corporea >38,5 °C, conta leucocitaria >15'000 o concentrazione di creatinina ≥1,5 mg/dl. I pazienti con colite fulminante o CDAD potenzialmente fatale o megacolon tossico e i pazienti con più episodi di CDAD (da intendersi come più di un episodio nei precedenti 3 mesi) sono stati esclusi dagli studi.

Interazioni

Fidaxomicina è un substrato della glicoproteina P e un possibile inibitore da lieve a moderato della glicoproteina P intestinale.

La somministrazione concomitante di una singola dose dell'inibitore della glicoproteina P ciclosporina A con una singola dose di dificlir in soggetti sani ha determinato un aumento da 4 a 2 volte maggiore della C_max e della AUC di fidaxomicina e un aumento da 9,5 e 4 volte maggiore della C_max e della AUC del principale metabolita attivo OP-1118. Poiché la rilevanza clinica di questa aumentata esposizione non è chiara, la somministrazione concomitante di potenti inibitori della glicoproteina P come ciclosporina, chetoconazolo, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarone e amiodarone è sconsigliata.

Dificlir (200 mg due volte al giorno) ha prodotto un impatto esiguo, ma non clinicamente rilevante sull'esposizione a digossina. Un effetto di maggiore entità sui substrati della glicoproteina P con ridotta biodisponibilità e una maggiore sensibilità all'inibizione della glicoproteina P intestinale come dabigatran etexilato non può tuttavia essere escluso.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

A oggi non sono disponibili dati sull'impiego di fidaxomicina in gravidanza. Studi sperimentali condotti su modelli animali non hanno fornito indicazioni su effetti diretti o indiretti produttivi di una tossicità a carico dell'apparato riproduttivo. A titolo precauzionale l'impiego di dificlir in gravidanza è da evitarsi.

Allattamento

Non è noto se fidaxomicina/suoi metaboliti penetrino nel latte materno. Benché sia riconosciuto che fidaxomicina non produca effetti sul neonato/bambino allattato, essendo l'esposizione sistemica di fidaxomicina ridotta, non è possibile escludere rischi a carico del neonato o del lattante. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento con dificlir o interromperlo. Nell'ottica di questa decisione sono da ponderare il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Alla luce dei possibili effetti indesiderati (capogiri), la capacità di guida e d'uso di macchinari può risultare alterata. Non sono stati condotti studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di dificlir è basato su dati relativi a 564 pazienti con CDAD che sono stati trattati nell'ambito di studi di Fase 3 con fidaxomicina.

Gli effetti collaterali più frequenti associati al trattamento sono stati vomito (1,2%), nausea (2,7%) e stipsi (1,2%).

Riassunto degli effetti collaterali

Gli effetti collaterali che sono insorti in pazienti trattati con fidaxomicina due volte al giorno nell'ambito del trattamento di diarrea associata a Clostridium difficile, riportati almeno in relazione a due pazienti, sono elencati secondo la classe di sistemi di organi.

La frequenza degli effetti collaterali è definita come segue (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); occasionali (≥1/1'000, <1/100); rari (≥1/10'000, <1/1'000); molto rari (<1/10'000); singoli casi (frequenza non valutabile sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza sono stati indicati gli effetti collaterali di gravità a decrescere.

Metabolismo e disturbi alimentari

Occasionali: riduzione dell'appetito.

Malattie del sistema nervoso

Occasionali: capogiri, cefalea, ageusia.

Malattie del tratto gastrointestinale

Frequenti: vomito, nausea, stipsi intrattabile.

Occasionali: sensazione di sazietà, flatulenza, secchezza orale.

Malattie del fegato e della bile

Occasionali: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi.

Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo

Occasionali: ipersensibilità (rash, prurito).

Effetti indesiderati dopo il lancio nel mercato

Dopo il lancio nel mercato sono state descritte altre reazioni di ipersensibilità (angioedema, dispnea).

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: A07AA12

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Fidaxomicina è un antibiotico appartenente alla classe degli antibatterici macrociclici.

Fidaxomicina ha un effetto battericida e inibisce la sintesi dell'RNA da parte dell'RNA-polimerasi batterica. Incide sull'RNA-polimerasi in altra sede rispetto alla rifamicina. L'inibizione dell'RNA-polimerasi dei clostridi si produce a una concentrazione 20 volte minore rispetto al corrispondente enzima di E. coli (1 μM vs. 20 μM). Questo spiega in parte la significativa specificità dell'attività di fidaxomicina. È stato dimostrato che fidaxomicina inibisce la sporulazione di C. difficile in vitro.

Rapporto PK/PD

Fidaxomicina è un medicinale ad azione locale. In quanto medicinale topico, non è possibile stabilire un rapporto PK/PD sistemico, tuttavia i dati in-vitro evidenziano che fidaxomicina svolge un'attività battericida tempo-dipendente e che il tempo alla concentrazione minima inibitoria (MIC, dall'inglese minimal inhibitory concentrantion) dei parametri è il valore di massima significatività dell'efficacia clinica.

Valori soglia

Fidaxomicina è un medicinale ad azione topica che non può essere utilizzato per il trattamento di infezioni sistemiche. Per questo motivo non si ritiene rilevante la definizione di valori soglia clinici. Il valore soglia epidemiologico per fidaxomicina e C. difficile ai fini della distinzione della popolazione wild-type di isolati con proprietà di resistenza acquisite si situa su valori ≥1,0 mg/l.

Spettro d'azione antimicrobica

Fidaxomicina è un antibiotico caratterizzato da un ristretto spettro d'azione e un effetto battericida contro C. difficile. La MIC₉₀ di fidaxomicina rispetto a C. difficile si attesta su un valore di 0,25 mg/l, mentre la MIC₉₀ del metabolita principale OP-1118 corrisponde a 8 mg/l. Gli agenti patogeni Gram-negativi non sono intrinsecamente sensibili a fidaxomicina.

Effetti sulla flora intestinale

Nell'ambito di studi condotti non sono emersi effetti prodotti da fidaxomicina sulle concentrazioni di batterioidi nelle feci di pazienti con CDAD.

Meccanismo di resistenza

Non sono noti elementi trasmissibili produttivi di resistenza a fidaxomicina. Non sono state altresì individuate resistenze crociate con altre classi di antibiotici, e più precisamente betalattamici, macrolidi, metronidazolo, chinolone, rifampicina e vancomicina. Mutazioni specifiche dell'RNA-polimerasi sono correlate a una ridotta sensibilità a fidaxomicina.

Efficacia clinica e sicurezza

Nell'ambito degli studi clinici decisivi ai fini dell'autorizzazione, fidaxomicina (2× 200 mg una volta al giorno per 10 giorni) è stata confrontata con vancomicina (4× 125 mg una volta al giorno per 10 giorni) in pazienti con comprovata diarrea associata a Clostridium difficile. L'endpoint primario era la guarigione clinica. L'analisi dei tassi di guarigione dimostra la non inferiorità di fidaxomicina (91,89% di guarigione con IC al 95% pari a [-89,02%, 94,07%]) rispetto a vancomicina (90,15% di guarigione con IC al 95% pari a [87,20%, 92,49%] nella sottopopolazione per protocollo. Uno degli endpoint secondari era il tasso di recidiva. Il tasso di recidiva (incl. ricadute) è risultato in pazienti trattati con fidaxomicina significativamente minore rispetto al trattamento con vancomicina (14,1% vs. 26,0% con IC al 95% pari a [-16,8%, -6,8%]. Questi studi non sono stati tuttavia formulati con un disegno prospettico ai fini della dimostrazione della prevenzione di reinfezioni.

Efficacia e sicurezza in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, insufficienza renale grave e infezione fulminante o potenzialmente fatale da C. difficile

Nell'ambito di uno studio retrospettivo, non interventistico per la raccolta di dati sull'impiego di fidaxomicina in quadro clinico di routine, sono stati valutati i dati di 576 pazienti trattati con fidaxomicina per CDI (infezione da Clostridium difficile) (590 episodi di trattamento). Le patologie (in comorbilità) presenti definite di interesse medico specifico (medical conditions of specific interest, MCSI) erano insufficienza epatica moderata o grave (50 pazienti), insufficienza renale grave (104 pazienti) e CDI fulminante o potenzialmente fatale secondo il giudizio clinico dello sperimentatore (87 pazienti). L'efficacia del trattamento con fidaxomicina definita come percentuale degli episodi di CDI con attenuazione della diarrea è risultata dell'83,3% in pazienti senza malattia di interesse, del 78,7% in pazienti con insufficienza epatica, moderata o grave, in comorbilità, del 68% in pazienti con insufficienza renale grave in comorbilità e del 67,5% in pazienti con CDI fulminante o potenzialmente fatale. Nel 18,8% degli episodi in trattamento nella popolazione generale è stata riportata la comparsa di recidiva entro 30 giorni dal termine del trattamento con fidaxomicina. La percentuale di recidive è risultata simile nei pazienti affetti o meno da MCSI, eccetto in presenza di episodi in trattamento di CDI fulminante, rispetto ai quali tale valore si situava su livelli lievemente minori (13,9%). La valutazione delle incidenze della mortalità, dei dati di laboratorio e degli ECG non ha evidenziato ulteriori rischi di sicurezza in pazienti affetti da una malattia di interesse, rispetto ai pazienti non affetti dalla malattia.

Efficacia e sicurezza in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD)

Nell'ambito di uno studio in aperto, a singolo braccio, è stata valutata la farmacocinetica nel plasma di fidaxomicina e dei suoi metaboliti principali OP-1118 in 25 pazienti affetti da CDI con IBD (14 pazienti con morbo di Crohn e 11 con colite ulcerosa). Le concentrazioni plasmatiche massime di fidaxomicina e OP-1118 in questi pazienti CDI con IBD sono risultate all'interno dell'intervallo di concentrazione dei valori misurati che erano stati riscontrati nell'ambito degli studi condotti su pazienti CDI senza IBD (vedere Farmacocinetica). In 20 pazienti su 25 (80%) è stata riportata una risposta clinica della CDI dopo il trattamento con fidamoxicina (Giorno 12). Dei 20 pazienti con risposta clinica della CDI al Giorno 12, 3 pazienti hanno manifestato una recidiva, 2 entro il Giorno 40 e 3 pazienti entro il Giorno 180. Gli eventi indesiderati riportati nei pazienti CDI con IBD sono risultati paragonabili a quelli emersi nell'ambito degli studi precedenti svolti su pazienti CDI senza IBD. La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di gravità da lieve a moderata e nessuno ha portato all'interruzione del trattamento con fidaxomicina. Non sono stati riportati casi di mortalità e non sono stati determinati ulteriori rischi di sicurezza in questa popolazione in studio.

Nell'ambito di uno studio retrospettivo, non interventistico per la raccolta di dati sull'impiego di fidaxomicina in quadro clinico di routine, sono stati inclusi 29 pazienti con IBD in comorbilità. L'efficacia del trattamento con fidaxomicina definita come percentuale degli episodi di CDI con attenuazione della diarrea è stata dell'81,8% nei pazienti CDI con IBD e dell'83,3% nei pazienti CDI senza malattia di interesse. Nel 19,0% degli episodi in trattamento dei pazienti IBD, rispetto al 18,8% della popolazione generale, è stata riportata la comparsa di recidiva entro 30 giorni dal termine del trattamento con fidaxomicina. La valutazione delle incidenze della mortalità, dei dati di laboratorio e degli ECG non ha evidenziato ulteriori rischi di sicurezza in pazienti con IBD, rispetto ai pazienti non affetti da malattia di interesse.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità nell'uomo non è nota. Negli adulti sani la C_max dopo somministrazione di 200 mg di fidaxomicina è approssimativamente 9,88 ng/ml e la AUC_0-t 69,5 ng × h/ml con una T_max di 1,75 ore. In pazienti con CDAD le concentrazioni plasmatiche massime medie di fidaxomicina e dei suoi metaboliti principali OP-1118 subiscono tendenzialmente un calo da 2 a 6 volte maggiore rispetto agli adulti sani. Dopo somministrazione di 200 mg di fidaxomicina ogni 12 ore per 10 giorni si è osservato un accumulo sensibilmente ridotto di fidaxomicina o OP-1118 nel plasma.

La C_max di fidaxomicina e OP-1118 nel plasma è diminuita dopo un pasto ricco di grassi del 22% e del 33% in meno rispetto allo stato a digiuno, pur a fronte di un'esposizione di entità equivalente (AUC_0-t).

Fidaxomicina e il suo metabolita OP-1118 sono substrati della glicoproteina P.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nell'uomo non è noto a causa del riassorbimento molto limitato di fidaxomicina.

Metabolismo

Essendo il riassorbimento sistemico di fidaxomicina ridotto, non sono stati condotti studi approfonditi dei metaboliti nel plasma. Uno dei metaboliti principali, OP-1118, si forma per idrolisi dell'isobutirril estere. Studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che la formazione di OP-1118 non dipende dagli enzimi CYP450. Tale metabolita evidenzia altresì un'attività antibiotica (vedere «Proprietà/Effetti»).

Fidaxomicina non agisce in vitro tramite induzione né inibizione degli enzimi CYP450.

Eliminazione

Dopo una sola somministrazione di 200 mg di fidaxomicina la maggior parte della dose somministrata (più del 92%) è stata rilevata sotto forma di fidaxomicina o suo metabolita OP-1118 (66%) nelle feci. Le vie di eliminazione principali per fidaxomicina disponibile a livello sistemico non sono descritte. L'eliminazione per via urinaria è trascurabile (<1%). Nell'urina umana è stata comprovata la presenza di concentrazioni molto ridotte di OP-1118 e assenza di tracce di fidaxomicina. L'emivita di fidaxomicina è circa di 8-10 ore.

Cinetica di popolazioni speciali

Pazienti anziani

I livelli plasmatici risultano aumentati nei pazienti anziani (≥65 anni di età). I livelli di fidaxomicina e OP-1118 sono risultati nei pazienti ≥65 età doppi rispetto a quelli riscontrati nei pazienti <65 anni. Tali differenze non sono ritenute clinicamente rilevanti.

Malattia infiammatoria intestinale

I dati emersi nell'ambito di uno studio in aperto, a singolo braccio, condotto su pazienti CDI con associata malattia infiammatoria intestinale (IBD) non hanno evidenziato differenze sostanziali nelle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina e suo metabolita principale OP-1118 in pazienti con e senza IBD. I livelli plasmatici massimi di fidaxomicina e OP-1118 nei pazienti CDI con associata IBD sono risultati all'interno dell'intervallo di concentrazione dei valori misurati che erano stati riscontrati nell'ambito degli studi condotti su pazienti CDI senza IBD (vedere Farmacocinetica).

Disturbi della funzione epatica

I dati limitati sui pazienti con cirrosi epatica cronica attiva in anamnesi nell'ambito degli studi di Fase 3 dimostrano che i livelli plasmatici di fidaxomicina e OP-1118 rispetto ai pazienti non cirrotici si situano su livelli mediani 2-3 volte maggiori.

Disturbi della funzione renale

Dati limitati sui pazienti mostrano che, per quanto attiene alle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina e OP-1118 in soggetti con ridotta funzione renale (clearance della creatinina <50 ml/min) rispetto ai pazienti con normale funzione renale (clearance della creatinina ≥50 ml/min), non sussiste alcuna differenza clinicamente rilevante.

Sesso, peso corporeo e appartenenza etnica

Secondo dati limitati, il sesso, il peso corporeo e l'appartenenza etnica non hanno un'influenza sostanziale sulle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina o OP-1118.

Dati preclinici

In base agli studi convenzionali condotti sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità in caso di somministrazione ripetuta, sulla genotossicità e sulla tossicità a carico dell'apparato riproduttivo i dati preclinici non hanno fornito indicazioni di particolari rischi per l'uomo.

I parametri relativi alla riproduzione e alla fertilità in modelli di ratto trattati con fidaxomicina in dosi da 6,3 mg/kg/die (e.v.) non hanno rilevato discrepanze statisticamente significative.

Altre indicazioni

Scadenza

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data riportata sulla confezione con «EXP».

Istruzioni di conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Numero dell'omologazione

62957 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stato dell'informazione

Luglio 2018.

OEMéd

Composition

Principe actif: fidaxomicine.

Excipients: Butylhydroxytoluolum (E321) comme antioxydant, Excip. pro compr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de fidaxomicine.

Indications/Possibilités d’emploi

Dificlir est indiqué chez l'adulte dans le traitement des diarrhées associées à Clostridium-difficile (DACD) (voir rubrique «Pharmacodynamique»).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Adultes et personnes âgées (≥65 ans)

La dose recommandée est de 200 mg (un comprimé) deux fois par jour (une fois toutes les 12 heures) pendant 10 jours.

Enfants et adolescents

Aucune donnée de sécurité, d'efficacité et de pharmacocinétique n'étant disponible chez les enfants, l'utilisation de Dificlir n'est pas recommandée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire. (voir rubrique «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire. (voir rubrique «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Mode d'emploi

Dificlir est uniquement destiné à l'administration orale.

Dificlir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Des cas de réactions d'hypersensibilité (rash, prurit, angio-œdème, dyspnée) ont été rapportés avec la fidaxomicine depuis la commercialisation. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter le traitement par Dificlir et d'instaurer un traitement approprié. Chez certains patients présentant des réactions d'hypersensibilité, des antécédents d'allergies aux macrolides ont aussi été décrites. Les patients présentant une allergie connue aux macrolides doivent faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler toute réaction d'hypersensibilité.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P, tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l'amiodarone, n'est pas recommandée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).

Description de la population de patients inclus dans les essais cliniques

Dans les deux essais cliniques menés chez des patients atteints de DACD, 47,9% (479/999) des patients (population per protocol) avaient ≥65 ans et 27,5% (275/999) des patients ont été traités simultanément par d'autres antibiotiques pendant la période de l'étude. Au début de l'étude, 24% des patients remplissaient au moins l'un des trois critères suivants, permettant d'évaluer le degré de sévérité: température corporelle >38,5 °C, nombre de leucocytes >15'000 ou créatininémie ≥1,5 mg/dl. Les patients qui présentaient une colite fulminante, une DACD potentiellement fatale ou un mégacôlon toxique et les patients ayant présenté plusieurs épisodes de DACD (définis par la survenue de plus d'un épisode au cours des 3 mois précédents) ont été exclus de ces études.

Interactions

La fidaxomicine est un substrat de la P-gp et éventuellement un inhibiteur léger à modéré de la P-gp intestinale.

L'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine A, un inhibiteur de la P-gp, et d'une dose unique de Dificlir chez des volontaires sains a augmenté la C_max et l'AUC de la fidaxomicine respectivement d'un facteur 4 et 2 et la C_max et l'AUC de son principal métabolite actif, le OP-1118, d'un facteur 9,5 et 4. La pertinence clinique de cette exposition accrue n'étant pas connue, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp, tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l'amiodarone, n'est pas recommandée.

Dificlir (200 mg deux fois par jour) a eu une influence faible, mais cliniquement non significative, sur l'exposition à la digoxine. Toutefois, un effet plus important sur des substrats de la P-gp qui présentent une biodisponibilité plus faible et une sensibilité plus forte à l'inhibition de la P-gp intestinale, tels que le dabigatran étéxilate, ne peut pas être exclu.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la fidaxomicine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet délétère direct ou indirect sur la reproduction. Par mesure de précaution, l'utilisation de Dificlir doit être évitée pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si la fidaxomicine/ses métabolites passent dans le lait maternel. Bien qu'il y ait tout lieu de penser que la fidaxomicine n'a pas d'effets sur le nouveau-né/enfant allaité, car l'exposition systémique à la fidaxomicine est faible, un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir/d'interrompre le traitement par Dificlir, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des éventuels effets indésirables (sensation de vertiges), Dificlir peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de Dificlir repose sur les données de 564 patients atteints de DACD et traités par la fidaxomicine dans le cadre des études de phase 3.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents ont été les vomissements (1,2%), les nausées (2,7%) et la constipation (1,2%).

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables survenus lors de l'administration deux fois par jour de fidaxomicine dans le cadre du traitement des diarrhées associées à Clostridium difficile, et rapportés chez au moins deux patients, sont énumérés par classe de systèmes d'organes.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); cas isolés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de sévérité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: diminution de l'appétit.

Système nerveux

Occasionnels: sensation de vertiges, céphalées, troubles du goût.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: vomissements, nausées, constipation.

Occasionnels: sensation de réplétion, flatulence, sécheresse buccale.

Troubles hépatobiliaires

Occasionnels: élévation de l'alanine aminotransférase.

Troubles cutanés

Occasionnels: réaction d'hypersensibilité (rash, prurit).

Effets indésirables signalés après la commercialisation

D'autres réactions d'hypersensibilité (angio-œdème, dyspnée) ont été décrites après la commercialisation.

Surdosage

Aucun cas de surdosage aigu n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC: A07AA12

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

La fidaxomicine est un antibiotique de la classe des macrocycliques.

La fidaxomicine est bactéricide et inhibe la synthèse de l'ARN par l'ARN polymérase bactérienne. Elle interfère avec l'ARN polymérase sur un site distinct de celui des rifamycines. L'inhibition de l'ARN polymérase des Clostridia apparaît à une concentration 20 fois inférieure à celle permettant l'inhibition de l'enzyme correspondant d'E. coli (1 μM vs. 20 μM). Cela explique en partie la spécificité significative de l'activité de la fidaxomicine. Il a été montré que la fidaxomicine inhibe la sporulation de C. difficile in vitro.

Rapport PK/PD

La fidaxomicine est un médicament d'action locale. Comme il s'agit d'un médicament topique, le rapport PK/PD systémique ne peut pas être déterminé; des données in vitro montrent cependant que la fidaxomicine exerce une activité bactéricide temps-dépendante et que le temps au-dessus de la CMI est le paramètre le plus prédictif de l'efficacité clinique.

Concentrations critiques (Breakpoints)

La fidaxomicine est un médicament d'action topique qui ne peut pas être utilisé pour traiter des infections systémiques. La détermination de concentrations critiques cliniques n'est donc pas pertinente. Pour la fidaxomicine et C. difficile, la valeur du seuil épidémiologique qui sépare la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise est ≥1,0 mg/l.

Spectre d'activité antimicrobienne

La fidaxomicine est un antibiotique à spectre antibactérien étroit et a une activité bactéricide contre C. difficile. La fidaxomicine a une CMI90 de 0,25 mg/l et son principal métabolite, l'OP-1118, une CMI90 de 8 mg/l vis-à-vis de C. difficile. De par leur nature, les bactéries à Gram négatif ne sont pas sensibles à la fidaxomicine.

Effets sur la flore intestinale

Des études ont montré que le traitement par la fidaxomicine n'a aucune influence sur les concentrations de Bacteroides dans les selles de patients atteints de DACD.

Mécanismes de résistance

Aucun élément transmissible conférant une résistance à la fidaxomicine n'est connu. En outre, aucune résistance croisée avec d'autres classes d'antibiotiques incluant les bêta-lactamines, les macrolides, le métronidazole, les quinolones, la rifampicine et la vancomycine, n'a été identifiée. Des mutations spécifiques de l'ARN polymérase sont associées à une diminution de la sensibilité à la fidaxomicine.

Efficacité clinique et sécurité

Dans les études cliniques pivots, la fidaxomicine (200 mg 2× par jour pendant 10 jours) a été comparée à la vancomycine (125 mg 4× par jour pendant 10 jours) chez des patients présentant une diarrhée associée à Clostridium difficile avérée. Le principal critère d'évaluation était la guérison clinique. L'analyse des taux de guérison montre la non-infériorité de la fidaxomicine (91.89% de guérison avec un IC à 95% de [-89.02%, 94.07%]) par rapport à la vancomycine (90.15% de guérison avec un IC à 95% de [87.20%, 92.49%] dans la sous-population per protocol. Un des critères d'évaluation secondaires était le taux de récidives. Le taux de récidives (y compris de rechutes) a été significativement plus faible sous fidaxomicine que sous vancomycine (14.1% versus 26.0% avec un IC à 95% de [-16.8%, -6.8%]. Toutefois ces études n'étaient pas conçues de manière prospective pour démontrer la prévention d'une réinfection.

Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique moyenne à grave, d'une insuffisance rénale et d'une infection fulgurante ou mortelle à C. difficile

Les données de 576 patients ayant suivi un traitement à la fidaxomicine pour une ICD (infection à Clostridium difficile) (590 épisodes de traitement) ont été évaluées dans le cadre d'une étude rétrospective non interventionnelle dont le but était de collecter des données au sujet de l'utilisation de fidaxomicine dans une situation clinique de routine. Les maladies (comorbides) présentement définies d' intérêt médical particulier (medical conditions of specific interest, MCSI) étaient des insuffisances hépatiques moyennes ou graves (50 patients), des insuffisances rénales graves (104 patients) et des ICD fulgurantes ou mortelles d'après l'évaluation clinique du médecin investigateur (87 patients). L'efficacité du traitement à la fidaxomicine, définie en pourcentage d'épisodes ICD avec rémission des diarrhées, s'élevait à 83,3% chez les patients ne souffrant pas de l'une des maladies considérées, 78,7% chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique comorbide moyenne ou grave, 68% chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale comorbide grave et 67,5% chez les patients souffrant d'une ICD fulgurante ou mortelle. La diarrhée récidivait dans les 30 jours suivant la fin du traitement à la fidaxomicine pour 18,8% d'épisodes de traitement de la population totale. La part de récidives était similaire chez les patients avec et sans MCSI, à l'exception des épisodes de traitement d'une ICD fulgurante pour lesquels ladite part était légèrement plus faible (13,9%). L'évaluation des incidences sur la mortalité ainsi que les données des ECG et du laboratoire n'ont démontré aucun risque supplémentaire pour la sécurité des patients souffrant des maladies considérées par rapport aux patients qui n'étaient atteints par aucune de ces maladies.

Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d'une maladie inflammatoire de l'intestin (MII)

La Cp dans le plasma de la fidaxomicine et de son métabolite primaire OP-1118 a été analysée chez 25 patients ICD souffrant d'une MII (14 patients souffrant de la maladie de Crohn et 11 d'une colite ulcéreuse) dans le cadre d'une étude ouverte simple-bras. Les concentrations plasmatiques maximales de la fidaxomicine et de l'OP-1118 chez ces patients ICD souffrant d'une MII étaient comprises dans la plage de concentration des valeurs mesurées qui avaient été trouvées dans les études réalisées avec des patients ICD sans MII (voir le paragraphe Pharmacocinétique). Une réponse clinique de l'ICD à la suite du traitement à la fidaxomicine (jour 12) a été constatée chez 20 patients sur 25 (80%). Parmi les 20 patients dont l'ICD a présenté une réponse clinique au jour 12, 3 ont subi une récidive, 2 patients jusqu'au jour 40 et 3 patients jusqu'au jour 180. Les effets indésirables signalés chez les patients ICD souffrant d'une MII étaient comparables à ceux des études passées avec des patients ICD sans MII. La plupart des EI étaient d'une gravité faible ou moyenne et aucun n'a entraîné l'arrêt du traitement à la fidaxomicine. Aucun décès n'a été rapporté et aucun risque supplémentaire n'a été constaté pour la sécurité de la population étudiée.

29 patients souffrant d'une MII comorbide ont été inclus dans une étude rétrospective, non interventionnelle dont le but était de collecter des données au sujet de l'utilisation de fidaxomicine dans une situation clinique de routine. L'efficacité du traitement à la fidaxomicine, définie en pourcentage d'épisodes ICD avec rémission des diarrhées, s'élevait à 81,8% chez les patients ICD souffrant d'une MII, et à 83,3% chez les patients ICD ne souffrant pas de l'une des maladies sur lesquelles se portait l'intérêt. La diarrhée récidivait dans les 30 jours suivant la fin du traitement à la fidaxomicine dans 19,0% des épisodes de traitement chez les patients MII, contre 18,8% pour la population totale. L'évaluation des incidences sur la mortalité ainsi que les données des ECG et du laboratoire n'ont démontré aucun risque supplémentaire pour la sécurité des patients souffrant d'une MII par rapport aux patients qui n'étaient atteints par aucune maladie considéra.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité chez l'être humain est inconnue. Après administration de 200 mg de fidaxomicine à des adultes sains, la C_max a été d'environ 9,88 ng/ml et l'AUC_0-t de 69,5 ng × h/ml avec un T_max de 1,75 heure. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fidaxomicine et de son principal métabolite OP-1118 ont tendance à être 2 à 6 fois plus élevées chez les patients atteints d'une DACD que chez les adultes sains. Après administration de 200 mg de fidaxomicine toutes les 12 heures pendant 10 jours, l'accumulation de la fidaxomicine ou de l'OP-1118 dans le plasma a été très limitée.

Après un repas riche en graisses, les C_max plasmatiques de la fidaxomicine et de l'OP-1118 ont été respectivement 22% et 33% inférieures à celles observées lors d'une administration à jeun, toutefois l'importance de l'exposition (AUC_0-t) a été équivalente.

La fidaxomicine et son métabolite OP-1118 sont des substrats de la P-gp.

Distribution

Du fait de la résorption très limitée de la fidaxomicine, le volume de distribution est inconnu chez l'être humain.

Métabolisme

Du fait de la résorption systémique faible de la fidaxomicine, aucun examen approfondi des métabolites plasmatiques n'a été réalisé. Un métabolite principal, l'OP-1118, est formé par hydrolyse de l'ester isobutyryle. Les études sur le métabolisme in vitro ont montré que la formation d'OP-1118 est indépendante des enzymes du CYP450. Ce métabolite présente également une activité antibiotique (voir «Propriétés/Effets»).

La fidaxomicine n'a aucun effet inducteur ou inhibiteur sur les enzymes du CYP450 in vitro.

Élimination

Après administration unique de 200 mg de fidaxomicine, la majorité de la dose administrée (plus de 92%) a été retrouvée dans les fèces sous forme de fidaxomicine ou de son métabolite OP-1118 (66%). Les principales voies d'élimination de la fidaxomicine disponible au niveau systémique ne sont pas décrites. L'élimination urinaire est négligeable (<1%). Chez l'être humain, la fidaxomicine n'a pas été détectable dans l'urine et l'OP-1118 n'a été retrouvé qu'à de très faibles concentrations. La demi-vie de la fidaxomicine est d'environ 8-10 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Les concentrations plasmatiques semblent être plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans). Les concentrations de fidaxomicine et d'OP-1118 étaient environ deux fois plus élevées chez les patients ≥65 ans que chez les patients <65 ans. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Maladie inflammatoire de l'intestin

Les données collectées au cours d'une étude ouverte simple-bras réalisée auprès de patients ICD souffrant d'une maladie inflammatoire concomitante de l'intestin (MII) ne montraient aucune différence au niveau des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine et de son métabolite primaire OP-1118 chez les patients avec et sans MII. Les taux plasmatiques maximaux de la fidaxomicine et de l'OP-1118 chez les patients ICD souffrant d'une MII concomitante étaient compris dans la plage de concentration qui avait été trouvée chez les patients ICD sans MII.

Insuffisants hépatiques

Des données limitées recueillies dans le cadre des études de phase 3 chez des patients ayant des antécédents de cirrhose hépatique chronique active montrent que les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 sont environ 2 à 3 fois plus élevées chez ces patients que chez les patients non cirrhotiques.

Insuffisants rénaux

Des données limitées chez des patients ne montrent aucune différence cliniquement significative des concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 entre les patients insuffisants rénaux (clearance de la créatinine <50 ml/min) et les patients ayant une fonction rénale normale (clearance de la créatinine ≥50 ml/min).

Sexe, poids corporel et appartenance ethnique

Selon des données limitées, le sexe, le poids corporel et l'appartenance ethnique n'ont aucune influence majeure sur les concentrations plasmatiques de fidaxomicine ou d'OP-1118.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de toxicité de la reproduction n'ont pas permis d'identifier de risque particulier pour l'être humain.

Les paramètres de reproduction et de fertilité de rats traités par des doses de fidaxomicine allant jusqu'à 6,3 mg/kg/jour (i.v.) n'ont pas montré de différences statistiquement significatives.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Numéro d’autorisation

62957 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.