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- Виробник: DESITIN PHARMA GMBH
- Модель: 746449
- ATC-код N03AB02
- EAN 7680361100156
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Phenytoin 250 mg
Elvitegravir ist ein Substrat von CYP3A4, so dass sein oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Induktoren beschleunigt werden kann. Im Kombinationspräparat Stribild wird ausserdem der Metabolismus des CYP3A4-Inhibitors Cobicistat beschleunigt, was ebenfalls zu einer gesteigerten Clearance von Elvitegravir beitragen kann.
Verminderte Wirksamkeit von Elvitagravir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Rifampicin) werden eine verminderte antivirale Wirksamkeit von Elvitegravir und eine verstärkte Resistenzentwicklung erwartet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Elvitegravir/Emtricitabin/Tenofovir/Cobicistat und den genannten CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Glecaprevir/Pibrentasvir - Induktoren von CYP3A und P-Glycoprotein, mässig oder starkDie gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A- und P-Glycoprotein-Induktoren kann die AUC von Glecaprevir/Pibrentasvir vermindern. Rifampicin (600 mg einmal täglich) reduzierte die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir (300/120 mg einmal täglich) um ca. 90%.
Verminderte Wirksamkeit von Glecaprevir/Pibrentasvir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A- und P-Glycoprotein-Induktoren wird eine verminderte Wirksamkeit von Glecaprevir/Pibrentasvir erwartet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und mässigen oder starken CYP3A- und P-Glycoprotein-Induktoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Doravirin, Rilpivirin - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Doravirin bzw. Rilpivirin wird durch CYP3A4 katalysiert. Daher sind bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren verringerte, teils subtherapeutische Plasmakonzentrationen zu erwarten. Rifampicin, 600 mg täglich über 7 Tage, senkte die Bioverfügbarkeit von Rilpivirin, 150 mg täglich über 7 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 80 %.
Verminderte virustatische Wirksamkeit von Doravirin bzw. Rilpivirin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Doravirin bzw. Rilpivirin innerhalb von 2–3 Wochen möglicherweise beeinträchtigen. Ein Therapieversagen ist nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Doravirin bzw. Rilpivirin und starken CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Isavuconazol - Enzyminduktoren (CYP3A4)Die genannten Arzneistoffe induzieren CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Isavuconazol katalysiert. Eine signifikante Verringerung der Isavuconazol-Plasmakonzentration ist möglich. Beispielsweise verringert Rifampcin die AUC von Isavuconazol im Durchschnitt um 90 % und die Cmax um 75 % .
Verminderte Wirksamkeit von Isavuconazol
Bei gleichzeitiger Behandlung von Isavuconazol und starken bis mässig starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut, Etravirin, Nevirapin) kann die Wirkung von Isavuconazol verringert werden.
Die genannten starken bis mässig starken CYP3A4-Induktoren sind während der Behandlung mit Isavuconazol kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Neratinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeNeratinib ist ein Substrat von CYP3A4. Daher können CYP3A4-Induktoren den oxidativen Metabolismus von Neratinib beschleunigen. Rifampicin, ein starker Induktor von CYP3A4, reduzierte die AUC von Neratinib, 240 mg, im Schnitt um 87%.
Verminderte Wirksamkeit von Neratinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Neratinib beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren und Neratinib ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Substrate (CYP3A4, CYP2C19, P-Glycoprotein) - JohanniskrautInhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren Cytochrom-P-450-abhängige, arzneistoff-metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C19) bzw. den Efflux-Transporter P-Glycoprotein und senken so die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate. Johanniskraut verminderte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um ca. 30 % und die von Ivabradin, 10 mg zweimal täglich, um ca. die Hälfte.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe
Johanniskraut-Extrakte können die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe beeinträchtigen (Apixaban, Apremilast, Aprepitant, Bedaquilin, Bortezomib, Brotizolam, Cabazitaxel, Cilostazol, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fexofenadin, Fingolimod, Fosaprepitant, Idelalisib, Itraconazol, Ivabradin, Ivacaftor, Macitentan, Maraviroc, Midazolam, Olaparib, Phenytoin, Piperaquin, Rivaroxaban, Simeprevir, Theophyllin, Tolvaptan, Trabectedin, Verapamil, Zolpidem, Zopiclon).
Während der Behandlung mit den genannten Arzneistoffen soll auf die Einnahme von Johanniskraut bzw. Johanniskraut-Extrakten verzichtet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Proteinkinase-Inhibitoren - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Hemmer, die CYP3A4-Substrate sind, und senken dadurch die Plasmakonzentrationen. Die mehrfache Gabe von 600 mg Rifampicin verminderte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 400 mg Imatinib um ca. 74 %. Die Bioverfügbarkeit von Erlotinib wurde durch Rifampicin (600 mg/d über 7 Tage) um 69 % verringert. Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib sank unter Rifampicin im Mittel um 83 %, die von Regorafenib um ca. 50 % und die von Bosutinib um ca. 92 %. Rifampicin in einer Dosis von 600 mg täglich reduzierte die Bioverfügbarkeit von Crizotinib und Dasatinib um 82 %. Die Bioverfügbarkeit von Brigatinib sank unter Rifampicin (600 mg/d) um ca. 60 %. Rifampicin, 600 mg zweimal täglich über 11 Tage, reduzierte die AUC von Larotrectinib um ca. 81 %. Die AUC und die maximale Plasmakonzentration von Gilteritinib sank unter Rifampicin (600 mg/d) um ca. 70 % bzw. um 28 %.
Verminderte Wirksamkeit der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit einiger Proteinkinase-Inhibitoren beeinträchtigen.
Während der Therapie mit den betroffenen Proteinkinase-Hemmern soll die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin möglichst vermieden werden. Arzneimittel mit geringerem enzyminduzierendem Potenzial sollen in Betracht gezogen werden. Sunitinib: Wenn dies nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 62,5 mg (Pankreaskarzinom) bzw. 87,5 mg pro Tag (Stroma- und Nierenzellkarzinom) zu erhöhen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Dabigatran - P-Glycoprotein-InduktorenDie gleichzeitige Behandlung mit Arzneistoffen, die den Effluxtransporter P-Glycoprotein induzieren, kann die Elimination von P-Glycoprotein-Substraten wie Dabigatran beschleunigen und deren Plasmakonzentrationen vermindern. Die Behandlung mit Rifampicin, 600 mg einmal täglich für 7 Tage, verringerte die Bioverfügbarkeit von Dabigatran um ca. 67 %. Nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung bis zum siebten Tag ab, so dass die Bioverfügbarkeit von Dabigatran wieder annähernd dem Referenzwert entsprach. Carbamazepin, 300 mg, bzw. Rifabutin, 300 mg, reduzierten die AUC von Dabigatran, 75 mg, im Schnitt um 29 % bzw. 19 %.
Verminderte Wirksamkeit von Dabigatran
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Induktoren (Carbamazepin, Johanniskraut, Letermovir, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin) wird eine verminderte Wirksamkeit von Dabigatran erwartet.
Die gleichzeitige Behandlung von Dabigatran mit P-Glycoprotein-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ranolazin - Enzyminduktoren (CYP3A4)Ranolazin ist ein Substrat von CYP3A4. Der CYP3A4-Induktor Rifampicin (600 mg einmal täglich) verminderte die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um etwa 95 %
Verminderte Wirksamkeit von Ranolazin möglich
CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) vermindern die Plasmakonzentrationen von Ranolazin; dadurch ist eine verminderte antianginöse Wirksamkeit zu erwarten.
Patienten, die mit CYP3A4-Induktoren behandelt werden, sollen Ranolazin nicht erhalten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ulipristal (Notfallkontrazeption) - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeUlipristal wird durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert. Daher können CYP3A4-Induktoren die Plasmakonzentration von Ulipristal senken. Rifampicin kann die Bioverfügbarkeit von Ulipristal um 90 % oder mehr verringern und die Halbwertszeit um das 2,2-Fache verkürzen. Wird der CYP3A4-Inhibitor Ritonavir über längere Zeit angewendet, kann dieser ebenfalls eine induzierende Wirkung auf CYP3A4 haben. In diesem Fall kann Ritonavir die Plasmakonzentration von Ulipristal verringern. Die Enzyminduktion klingt nur langsam ab und die Plasmakonzentrationen von Ulipristal können noch 2 bis 3 Wochen nach Absetzen eines Enzyminduktors vermindert sein.
Verminderte Wirksamkeit von Ulipristal in der Notfallkontrazeption möglich
CYP3A4-Induktoren (Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Etravirin, Griseofulvin, Johanniskraut, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Ritonavir) können die Wirksamkeit von Ulipristal in der Notfallkontrazeption beeinträchtigen.
Für Frauen, die gleichzeitig oder innerhalb der letzten 4 Wochen mit enzyminduzierenden Arzneimittel behandelt werden bzw. wurden, wird Ulipristal zur Notfallkontrazeption nicht empfohlen; die Anwendung eines Kupfer-haltigen Intrauterinpessars ist zu erwägen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Roflumilast - Enzyminduktoren (CYP3A4, CYP1A2), starkeRoflumilast wird durch CYP3A4 und CYP1A2 zum aktiven Metaboliten Roflumilast-N-Oxid verstoffwechselt. Die gleichzeitige Behandlung mit starken Enzyminduktoren (CYP3A4, CYP1A2) reduzierte die Hemmung der Phosphodiesterase-4 durch Roflumilast plus Roflumilast-N-Oxid um etwa 60 %; dies kann die Wirksamkeit verringern.
Verminderte Wirksamkeit von Roflumilast möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Enzyminduktoren (CYP3A4, CYP1A2; Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Primidon, Phenytoin) kann die therapeutische Wirksamkeit von Roflumilast bei COPD beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Roflumilast und starken Enzyminduktoren (CYP3A4, CYP1A2) wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Daclatasvir - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Daclatasvir wird durch CYP3A4 katalysiert. Daher sind bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren verringerte, teils subtherapeutische Plasmakonzentrationen zu erwarten. Rifampicin verringerte die AUC von Daclatasvir im Schnitt um 79 %.
Verminderte Wirksamkeit von Daclatasvir
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Dexamethason, Johanniskraut, Methohexital, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Thiopental, Enzalutamid, Mitotan) kann die Wirksamkeit von Daclatasvir innerhalb von 2-3 Wochen beeinträchtigen. Ein Therapieversagen ist nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Daclatasvir und den genannten CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vandetanib, Vemurafenib - EnzyminduktorenInduktoren von P-Glycoprotein, der Glucuronidierung oder von CYP3A4 können die Elimination von Vandetanib und Vemurafenib vermutlich beschleunigen und damit die Plasmakonzentrationen senken. Vandetanib: Bei 18 gesunden Probanden senkte Rifampicin, 600 mg täglich über die gesamte Studiendauer, die AUC einer Einzeldosis von 300 mg Vandetanib an Tag 10 um ca. 40 %; eine Kompensation dieses Effekts durch pharmakologisch aktive Metaboliten wird vermutet. Vemurafenib: Rifampicin verringerte die AUC einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib um etwa 40 %.
Verminderte Wirksamkeit von Vandetanib, Vemurafenib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Induktoren von P-Glycoprotein, der Glucuronidierung (UGT) oder von CYP3A4 (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) wird eine verminderte Wirksamkeit von Vandetanib bzw. Vemurafenib befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib oder Vemurafenib und potenten Enzyminduktoren soll nach Möglichkeit vermieden werden. Eine alternative Behandlung mit weniger induzierendem Potenzial soll zur Erhaltung der Wirksamkeit von Vandetanib bzw. Vemurafenib in Betracht gezogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Irinotecan - Enzyminduktoren (CYP3A4)Irinotecan wird in vivo durch enzymatische Hydrolyse rasch in seinen aktiven Metaboliten SN-38 überführt, der anschliessend glucuronidiert wird. Irinotecan als auch SN-38 unterliegen ausserdem einem oxidativen Abbau durch CYP3A4. CYP3A4-Induktoren können daher die Clearance von Irinotecan beschleunigen. Die AUC von SN-38 und SN-38-Glucuronid nahm um 50 % oder mehr ab. Auch eine verstärkte Glucuronidierung und erhöhte biliäre Ausscheidung könnten eine Rolle spielen. Die verminderte Wirksamkeit von Phenytoin kommt vermutlich durch verminderte Absorption zustande.
Verminderte Wirksamkeit von Irinotecan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Rifampicin oder Rifabutin kann die zytostatische Wirksamkeit von Irinotecan beeinträchtigen. Umgekehrt kann Irinotecan die Wirksamkeit von Phenytoin beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Irinotecan und den genannten CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cobicistat - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeCobicistat ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Induktoren vermutlich seinen oxidativen Metabolismus beschleunigen und seine Plasmakonzentrationen verringern. Damit wird auch die Funktion von Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker beeinträchtigt.
Verminderte Wirksamkeit von Cobicistat
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Enzalutamid, Mitotan, Johanniskraut) kann vermutlich die antiretrovirale Wirksamkeit von Cobicistat in Kombination mit HIV-Protease-Hemmern beeinträchtigen und Resistenzentwicklungen begünstigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und starken CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Boceprevir - Enzyminduktoren (CYP3A4)Boceprevir wird zum Teil durch CYP3A4/5 oxidativ metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren eine verringerte Boceprevir-Bioverfügbarkeit zu erwarten ist.
Verminderte antivirale Wirksamkeit von Boceprevir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin) ist eine verminderte antivirale Wirksamkeit von Boceprevir nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Boceprevir und starken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Delamanid - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDelamanid wird zum Teil durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert, so dass die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren die Delamanid-Bioverfügbarkeit reduziert: Rifampicin, 300 mg täglich über 15 Tage, verringerte die Bioverfügbarkeit von Delamanid, 200 mg täglich über 15 Tage, um bis zu 45 %.
Verminderte Wirksamkeit von Delamanid
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die antimykobakterielle Wirksamkeit von Delamanid möglicherweise beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Delamanid und starken CYP3A4-Induktoren ist vorsichtshalber kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeDie CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus der CYP3A4-Substrate: - Rifampicin verringerte die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib um ca. 95 %. - Rifampicin, 600 mg täglich über 31 Tage, senkte bei gesunden Probanden die AUC einer Einzeldosis von Cabozantinib im Schnitt um 77 %. - Rifampicin, 600 mg täglich für 14 Tage, reduzierte die AUC einer 750-mg-Einzeldosis Ceritinib bei gesunden Probanden um ca. 44 %. - Rifampicin-Mehrfachdosen verringerten die AUC einer Einzeldosis Naloxegol im Schnitt um 89 %. - Rifampicin senkte die AUC von Netupitant im Schnitt um den Faktor 5,2. - Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, verringerte bei gesunden Probanden die AUC einer 600-mg-Einzeldosis Ribociclib um ca. 89 %.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten (Abemaciclib, Cabozantinib, Ceritinib, Naloxegol, Netupitant, Ribociclib, Tasimelteon) beeinträchtigen.
Während der Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten sollen starke CYP3A4-Induktoren möglichst vermieden werden. Alternative Arzneimittel ohne oder mit nur minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A4 sind in Erwägung zu ziehen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Hepatitis-C-Virustatika - Enzyminduktoren (CYP3A4)Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir sind CYP3A4-Substrate, so dass CYP3A4-Induktoren vermutlich ihren oxidativen Metabolismus beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit der Hepatitis-C-Virustatika zu erwarten
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Johanniskraut, Mitotan, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Primidon) beeinträchtigt wahrscheinlich die antivirale Wirksamkeit der Hepatitis-C-Virustatika Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir.
Die gleichzeitige Behandlung mit den Hepatitis-C-Virustatika Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir und starken CYP3A4-Induktoren ist nach Angaben der Hersteller der Hepatitis-C-Virustatika kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lurasidon - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Lurasidon wird durch CYP3A4 katalysiert. Daher sind bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren verringerte, teils subtherapeutische Plasmakonzentrationen zu erwarten. Rifampicin (600 mg täglich für 8 Tage) verringerte die AUC von Lurasidon (40 mg) ca. um 82 %.
Verminderte Wirksamkeit von Lurasidon
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Induktoren von CYP3A4 (Carbamazepin, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Thiopental) kann die Wirksamkeit des Neuroleptikums Lurasidon innerhalb von 2-3 Wochen möglicherweise beeinträchtigen. Ein Therapieversagen ist nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lurasidon und den genannten CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Artemether/Lumefantrin - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeArtemether und Lumefantrin sind CYP3A4-Substrate, deren oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Induktoren beschleunigt wird: Rifampicin (600 mg/Tag) und Artemether/Lumefantrin über 3 Tage senkte bei 6 Erwachsenen die Bioverfügbarkeit von Artemether im Schnitt um 89 %, von Dihydroartemisinin um 85 % und von Lumefantrin um 68 %.
Verminderte Anti-Malaria-Wirksamkeit von Artemether/Lumefantrin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Enzalutamid, Phenobarbital, Primidon) beeinträchtigt die Wirksamkeit von Artemether/Lumefantrin gegen Malaria-Erreger.
Die gleichzeitige Behandlung mit Artemether/Lumefantrin und starken CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert. Es ist zu bedenken, dass die Enzyminduktion nach Absetzen des Induktors noch einige Wochen anhält.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ulipristal - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeUlipristal wird durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert. Daher können starke CYP3A4-Induktoren die Plasmakonzentration von Ulipristal herabsetzen. Rifampicin kann die Bioverfügbarkeit von Ulipristal um 90 % oder mehr senken und die Halbwertszeit um das 2,2-Fache verkürzen. Wird der CYP3A4-Inhibitor Ritonavir über längere Zeit angewendet, kann dieser ebenfalls eine induzierende Wirkung auf CYP3A4 haben. In diesem Fall kann Ritonavir die Plasmakonzentration von Ulipristal verringern.
Verminderte Wirksamkeit von Ulipristal
Starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Efavirenz, Johanniskraut, Methohexital, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Thiopental) können die Wirksamkeit von Ulipristal beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ulipristal und starken CYP3A4-Induktoren bei Uterusmyomen wird nicht empfohlen. Die Enzyminduktion klingt nur langsam ab und die Plasmakonzentrationen von Ulipristal können noch 2 bis 3 Wochen nach Beendigung der Einnahme eines Enzyminduktors vermindert sein.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Panobinostat - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Induktoren beschleunigen wahrscheinlich den oxidativen Metabolismus von Panobinostat, das zu ca. 40 % durch CYP3A4 metabolisiert wird. Für die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, wird in einem PBPK-Modell eine auf etwa ein Drittel verminderte AUC von Panobinostat erwartet.
Verminderte Wirksamkeit von Panobinostat
Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Lumacaftor, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut) die Wirksamkeit von Panobinostat beim Multiplen Myelom beeinträchtigt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Panobinostat und starken CYP3A4-Induktoren soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Darunavir - Antiepileptika, enzyminduzierendeDie CYP3A4-Induktoren können den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Darunavir beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit von Darunavir
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Phenobarbital, Primidon, Phenytoin) kann die virustatische Wirksamkeit von Darunavir beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Darunavir/Ritonavir und den genannten CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Phenobarbital, Primidon oder Phentyoin ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Osimertinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeOsimertinib ist ein CYP3A4-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Induktoren beschleunigt wird: Rifampicin, 600 mg täglich für 21 Tage, reduzierte die AUC von Osimertinib im Schnitt um 78 %; die AUC des aktiven Metaboliten wurde um ca. 82 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit von Osimertinib möglich
Die Wirksamkeit des Proteinkinase-Hemmers Osimertinib wird durch starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) vermutlich beeinträchtigt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Osimertinib und starken CYP3A4-Induktoren soll möglichst vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Elbasvir/Grazoprevir - Induktoren von CYP3A und P-Glycoprotein, mässig oder starkElbasvir und Grazoprevir sind Substrate von CYP3A4 und P-Glycoprotein, deren Plasmakonzentrationen durch CYP3A4- bzw. P-Glycoprotein-Induktoren gesenkt werden können.
Beeinträchtigung der antiviralen Wirksamkeit von Elbasvir/Grazoprevir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4- oder P-Glycoprotein-Induktoren (Bosentan, Carbamazepin, Dabrafenib, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Flucloxacillin, Johanniskraut, Mitotan, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) wird eine verminderte antivirale Wirksamkeit von Elbasvir/Grazoprevir befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir und starken bzw. mässigen CYP3A4- oder P-Glycoprotein-Induktoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tenofoviralafenamid - P-Glycoprotein-InduktorenTenofoviralafenamid ist ein P-Glycoprotein-Substrat. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Induktoren verminderte Plasmakonzentrationen von Tenofovir erwartet. Carbamazepin 300 mg zweimal täglich verringerte die Bioverfügbarkeit des Prodrugs Tenofoviralafenamid im Schnitt um 43 % und von Tenofovir um 70 %
Verminderte Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Induktoren (Carbamazepin, Johanniskraut, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin) kann möglicherweise die Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid beeinträchtigen und die Entwicklung einer Resistenz gegen Tenofovir begünstigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tenofoviralafenamid und P-Glycoprotein-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Velpatasvir - P-Glycoprotein- und CYP-Induktoren, starkeVelpatasvir ist ein P-Glycoprotein-Substrat und wurde in vitro auch als Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 identifiziert, die das HC-Virustatikum langsam umsetzen. Es wird daher angenommen, dass starke Induktoren dieser Proteine die Clearance von Velpatasvir beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit von Velpatasvir
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Induktoren von P-Glycoprotein und/oder CYP3A4, CYP2B6 oder CYP2C8 (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von Velpatasvir beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Velpatasvir und starken Induktoren von P-Glycoprotein und/oder CYP3A4, CYP2B6 oder CYP2C8 ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ixazomib - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeIxazomib wird überwiegend durch CYP3A4, aber auch durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 , CYP2D6 und CYP2C9 verstoffwechselt. Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin verminderte die Cmax um ca. 54 % und die AUC um ca. 74 %.
Verminderte Wirksamkeit von Ixazomib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Ixazomib beim Multiplen Myelom beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ixazomib und starken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Venetoclax - Enzyminduktoren (CYP3A4)Venetoclax ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Induktoren seine Elimination beschleunigen können. 600 mg Rifampicin, einmal täglich über 13 Tage, senkte die Venetoclax-AUC bei 10 gesunden Probanden im Schnitt um 71 %.
Verminderte Wirksamkeit von Venetoclax möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Mitotan, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von Venetoclax möglicherweise beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Venetoclax und starken oder mässigen CYP3A-Induktoren soll vermieden werden. Alternative Arzneimittel mit geringerer CYP3A4-induzierender Wirkung sollen vorgezogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Pirfenidon - Enzyminduktoren (CYP1A2)Pirfenidon wird zu 70-80 % durch CYP1A2 metabolisiert; CYP1A2-Induktoren könnten daher die Pirfenidon-AUC verringern.
Verminderte Wirksamkeit von Pirfenidon möglich
Die Behandlung mit CYP1A2-Induktoren (Carbamazepin, Omeprazol, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Teriflunomid, Thiopental) beeinträchtigt möglicherweise die Wirksamkeit von Pirfenidon.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pirfenidon und CYP1A2-Induktoren soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Midostaurin - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten: Rifampicin, 600 mg täglich über 9 Tage (steady state), senkte bei gesunden Probanden die AUC einer Einzeldosis von 50 mg Midostaurin um 96 %; ähnlich verhielten sich die aktiven Hauptmetaboliten.
Verminderte Wirksamkeit von Midostaurin erwartet
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von Midostaurin beeinträchtigen.
Während der Behandlung mit Midostaurin ist die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kontraindiziert. Alternative Arzneimittel ohne oder mit nur minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A4 sind in Erwägung zu ziehen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Simeprevir - Enzyminduktoren (CYP3A4)CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von Simeprevir und senken dessen Bioverfügbarkeit. Rifampicin (600 mg/Tag) reduzierte die AUC von Simeprevir (200 mg/Tag) auf ca. die Hälfte. Efavirenz (600 mg/Tag) senkte die Bioverfügbarkeit von Simeprevir im Schnitt auf ein Drittel.
Verminderte Wirksamkeit von Simeprevir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Methohexital, Mitotan, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Thiopental) kann die Wirksamkeit von Simeprevir beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Simeprevir und CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cariprazin - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke oder mässigeDer oxidative Metabolismus von Cariprazin wird durch CYP3A4 katalysiert. Daher sind bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren verringerte Cariprazin-Plasmakonzentrationen zu erwarten.
Verminderte antipsychotische Wirksamkeit von Cariprazin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Induktoren (Barbiturate, Rifamycine, Bosentan, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Griseofulvin, Johanniskraut, Mitotan, Modafinil, Phenytoin) kann die antipsychotische Wirksamkeit von Cariprazin beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cariprazin und den genannten CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Bictegravir - Enzyminduktoren (CYP3A4)CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von Bictegravir. Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Bioverfügbarkeit von Bictegravir (75 mg) im Schnitt um 38%.
Verminderte Wirksamkeit von Bictegravir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir senken und so die antivirale Wirksamkeit beeinträchtigen sowie die Resistenzentwicklung begünstigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bictegravir und CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lorlatinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeLorlatinib ist ein Substrat von CYP3A4. Daher können CYP3A4-Induktoren den oxidativen Metabolismus von Lorlatinib beschleunigen. Rifampin (starker Induktor von CYP3A4), 600 mg einmal täglich über 12 Tage, reduzierte die AUC von Lorlatinib, 100 mg, im Schnitt um 85 %.
Verminderte Wirksamkeit von Lorlatinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Hypericum perforatum L., Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von Lorlatinib möglicherweise beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren und Lorlatinib ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Aripiprazol (Depot-Injektionssuspension) - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Aripiprazol wird zu wesentlichen Anteilen durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren verminderte Aripiprazol-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Carbamazepin senkte die cmax und die AUC von Aripiprazol, 30 mg einmal täglich, um ca. 66 % bzw. 71 %. Ebenso war die AUC des aktiven Metaboliten Dehydro-Aripiprazol um durchschnittlich 69 % vermindert.
Verminderte Wirksamkeit von Aripiprazol möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Induktoren von CYP3A4 (Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Mitotan, Nevirapin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Wirksamkeit des Neuroleptikums Aripiprazol nach einigen Tagen beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren mit Aripiprazol als Depot-Injektionssuspension soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Letermovir - EnzyminduktorenLetermovir wird über OATP1B1 und OATP1B3 in die Leberzellen aufgenommen und dort über UGT1A1 und UGT1A3 glucoronidiert. Ausserdem ist Letermovir ein Substrat der Efflux-Transporter P-Glycoprotein und BCRP. Induktoren der genannten Transporter und Enzyme können somit die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Rifampicin, 300 mg täglich, verringerte die AUC von Letermovir, 480 mg, nach 24 Stunden um ca. 85 %.
Verminderte Wirksamkeit von Letermovir
Nach Angaben des Herstellers senken starke (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Phenobarbital, Primidon) und moderate Induktoren (Bosentan, Nevirapin, Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und Etravirin) von Enzymen und Transportern die Plasmaspiegel von Letermovir. Dies kann zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Letermovir führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Letermovir (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken und moderaten Induktoren von Enzymen und Transportern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Upadacitinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeUpadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Induktoren können daher seine Exposition reduzieren. Rifampicin (600 mg einmal täglich während 9 Tagen) verminderte die Cmax von Upadacitinib um 51% und die AUC um 61%.
Verminderte Wirksamkeit von Upadacitinib möglich
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Upadacitinib reduzieren.
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sofosbuvir und Kombination mit Ledipasvir - P-Glycoprotein-Induktoren, starkeDie gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Induktoren kann die AUC von Sofosbuvir und Ledipasvir vermindern. Rifampicin (600 mg einmal täglich) reduzierte die AUC einer Einzeldosis von Sofosbuvir (400 mg) und Ledipasvir (90 mg) um ca. 72% bzw. 60%.
Verminderte Wirksamkeit von Ledipasvir und Sofosbuvir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Induktoren wird eine verminderte Wirksamkeit von Sofosbuvir und Sofosbuvir/Ledipasvir erwartet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sofosbuvir oder Sofosbuvir/Ledipasvir und starken P-Glycoprotein-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Eliglustat - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeEliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A4 metabolisiert. Bei nicht langsamen Metabolisierern führte die gleichzeitige wiederholte Gabe von Rifampicin (einmal täglich 600 mg) und Eliglustat (2mal täglich 127 mg) zu einer Verringerung von ca. 85% der Eliglustat-Konzentrationen. Bei langsamen Metabolisierern führte die gleichzeitige wiederholte Gabe von Rifampicin (einmal täglich 600 mg) und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) zu einer Verringerung von ca. 95% der Eliglustat-Konzentrationen.
Verminderte Wirksamkeit von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Eliglustat innerhalb weniger Tage beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Eliglustat und starken CYP3A4-Induktoren wird bei intermediären, schnellen und langsamen Metabolisierern nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Remdesivir - P-Glycoprotein-Induktoren, starkeRemdesivr ist in-vitro u.a. ein Substrat von P-gp. Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp-Induktoren könnte somit die Plasmakonzentration von Remdesivir senken.
Verminderte Wirksamkeit von Remdesivir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp-Induktoren könnte die Wirksamkeit von Remdesivir vermindern.
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir und P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke oder mässigeEntrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, starke oder mässige Induktoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib vermindern. Mehrere orale Dosen von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, verminderten die systemische Exposition einer Einzeldosis von Entrectinib um 77%.
Verminderte Wirksamkeit von Entrectinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A-Induktoren kann die Wirksamkeit von Entrectinib vermindern.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und starken oder mässigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tetracycline - EnzyminduktorenWahrscheinlich können die Enzyminduktoren den Abbau der Tetracycline beschleunigen. Kürzere Halbwertszeiten (um bis zu 50 %) und subtherapeutische Plasmakonzentrationen von Doxycyclin sind dokumentiert. Doxycyclin wird nur zu etwa 10 % oxidativ metabolisiert, jedoch im enterohepatischen Kreislauf reabsorbiert. Tetracyclin wird zu etwa 30-50 % und Minocyclin zu etwa 50 % oxidativ verstoffwechselt.Nach Absetzen der Enzyminduktoren bildet sich der induzierte Metabolismus im Verlauf von einigen Tagen bis Wochen individuell unterschiedlich zurück.
Verminderte antimikrobielle Wirkung der Tetracycline möglich
Die antimikrobielle Wirksamkeit der Tetracycline kann durch stark enzyminduzierende Arzneistoffe (Barbiturate, Enzalutamid, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin) beeinträchtigt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Enzyminduktoren müssen die Patienten besonders sorgfältig auf die antimikrobielle Wirksamkeit des Tetracyclins überwacht werden. Es wurde empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit einem der betroffenen Enzyminduktoren die Dosierung des Tetracyclins zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Glukokortikoide - PhenytoinPhenytoin induziert die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme (CYP3A4), die den Metabolismus der Glukokortikoide katalysieren. Die Enzyminduktion kann noch einige Tage bis Wochen nach Absetzen des Enzyminduktors anhalten. Phenytoin erhöhte die Clearance von Dexamethason, Methylprednisolon und Prednisolon im Schnitt um 140 %, 130 % bzw. 77 %. Die Bioverfügbarkeit von peroralem Dexamethason nahm durch Phenytoin von etwa 84 % auf etwa 33 % ab. Dexamethason scheint durch einen noch unbekannten Mechanismus die Plasmakonzentrationen von Phenytoin zu vermindern.
Verminderte Wirkung der Glukokortikoide und von Phenytoin
Phenytoin kann im Verlauf von einigen Tagen die Wirkungen der endogenen und exogenen Glukokortikoide abschwächen. Der therapeutische Effekt der Glukokortikoide kann dadurch vermindert oder verzögert werden oder ganz ausbleiben. Die jeweilige Grundkrankheit (z. B. Asthma, Polyarthritis) kann exazerbieren. Der Dexamethason-Suppressionstest zur Prüfung der Nebennierenrindenfunktion kann verfälscht werden. Dexamethason hat in mehreren Einzelfällen die Wirksamkeit von Phenytoin beeinträchtigt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Glukokortikoiden und Phenytoin muss der klinische Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden; die Dosis des Glukokortikoids muss entsprechend erhöht werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und Dexamethason soll die freie Phenytoin-Plasmakonzentration überwacht und die Phenytoin-Dosierung entsprechend angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vitamin-K-Antagonisten - PhenytoinDie initiale Verstärkung der Blutgerinnungshemmung beruht vermutlich auf der Verdrängung von Warfarin aus der Plasmaproteinbindung. Im weiteren Verlauf induziert Phenytoin vermutlich Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme (CYP2C9) und beschleunigt dadurch den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten. Verstärkte Wirkungen von Phenytoin und der Vitamin-K-Antagonisten kommen wahrscheinlich durch eine Konkurrenz um CYP2C9 zustande, das den oxidativen Metabolismus beider Stoffe katalysiert. Patienten mit geringer enzymatischer Aktivität von CYP2C9 sind hiervon wahrscheinlich besonders betroffen.
Verminderte Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten, verstärkte Wirkungen von Phenytoin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten im Verlauf von 1-2 Wochen abschwächen. Dem kann eine verstärkte gerinnungshemmende Wirkung mit erhöhter Blutungsgefahr einige Tage vorausgehen. In Einzelfällen kann die blutgerinnungshemmende Wirkung auch dauerhaft verstärkt werden. Vitamin-K-Antagonisten können die Wirkungen von Phenytoin verstärken; eine Phenytoin-Intoxikation mit Nystagmus, Ataxie und Tremor kann auftreten.
Während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollen jeweils 2-3 Wochen nach Beginn und Ende der gleichzeitigen Behandlung mit Phenytoin die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen entsprechend angepasst werden. Ausserdem sollen die Patienten auf toxische Symptome von Phenytoin beobachtet und gegebenenfalls die Phenytoin-Plasmakonzentrationen bestimmt werden. Bei Bedarf soll die Phenytoin-Dosis gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - Chloramphenicol, ThiamphenicolDie Interaktion ist durch einige Fallberichte für systemisch appliziertes Chloramphenicol beschrieben: Den erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen liegen wahrscheinlich Effekte von Chloramphenicol auf Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme (CYP3A4, CYP2C19) zu Grunde; 2-3-fach erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen wurden gefunden.
Verstärkte Wirkungen von Phenytoin
Einige Tage nach Beginn einer gleichzeitigen systemischen Behandlung mit Chloramphenicol bzw. Thiamphenicol können Phenytoin-Intoxikationssymptome wie Nystagmus, Ataxie und Tremor auftreten. Aber auch verminderte und erhöhte Chloramphenicol-Plasmakonzentrationen wurden berichtet.
Soll Chloramphenicol bzw. Thiamphenicol gleichzeitig mit Phenytoin eingesetzt werden, müssen die Plasmakonzentrationen beider Stoffe überwacht, auf Intoxikationssymptome geachtet und bei Bedarf die Dosen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - DiazoxidWahrscheinlich beschleunigt Diazoxid den oxidativen Metabolismus von Phenytoin. Eine verringerte Halbwertszeit wurde gemessen.
Verminderte antiepileptische Wirksamkeit von Phenytoin
Eine Dauertherapie mit Diazoxid kann die antiepileptische Wirksamkeit von Phenytoin beeinträchtigen. Möglicherweise wird auch die blutzuckersteigernde Wirksamkeit von Diazoxid durch Phenytoin beeinträchtigt.
Während einer gleichzeitigen Therapie mit Phenytoin und Diazoxid sollen die Patienten sorgfältig auf Zeichen verminderter Anfallskontrolle beobachtet und möglichst die Phenytoin-Plasmakonzentrationen überwacht werden. Bei Bedarf soll die Phenytoin-Dosis erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - DisulfiramDisulfiram hemmt CYP2C9, das den oxidativen Metabolismus von Phenytoin katalysiert. Dadurch können die Phenytoin-Plasmakonzentrationen bis in toxische Bereiche erhöht werden. Eine verlängerte Halbwertszeit und eine verminderte Clearance wurden gemessen.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit Disulfiram kann die Phenytoin-Wirkungen innerhalb weniger Stunden oder erst nach mehreren Tagen verstärken. Frühsymptome bei erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen sind Diplopie, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Übelkeit, Dysarthrie und schliesslich Ataxie.
Zu Beginn einer Disulfiram-Therapie müssen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen einige Wochen besonders sorgfältig überwacht und die Patienten auf toxische Symptome hin beobachtet werden. Bei Bedarf muss die Phenytoin-Dosis gesenkt werden. Als alternative Antiepileptika, die nicht mit Disulfiram interagieren, kommen Phenobarbital und Carbamazepin in Frage. Beim Absetzen von Disulfiram ist mit subtherapeutischen Phenytoin-Plasmakonzentrationen und erhöhter Anfallsfrequenz zu rechnen, so dass die Phenytoin-Dosis wieder erhöht werden muss.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - IsoniazidIsoniazid hemmt die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme, die Phenytoin metabolisieren (CYP3A4, CYP 2C19). Erhöhte bis toxische Phenytoin-Plasmakonzentrationen wurden vor allem bei Langsam-Acetylierern gemessen; bei diesen liegen in der Regel höhere Isoniazid-Plasmakonzentrationen vor. Eine erhöhte Hepatotoxizität von Isoniazid könnte durch Enzyminduktion und dadurch vermehrte Bildung von hepatotoxischen Metaboliten verursacht sein.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Isoniazid kann die Wirkungen von Phenytoin innerhalb etwa einer Woche verstärken; Überdosierungssymptome wie Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel und Tremor können auftreten. Ausserdem ist davon auszugehen, dass Phenytoin die Hepatotoxizität von Isoniazid erhöht.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid soll besonders auf Symptome einer Phenytoin-Überdosierung sowie auf Anzeichen von Hepatotoxizität geachtet, eventuell die Phenytoin-Plasmakonzentrationen überwacht und die Dosierung von Phenytoin entsprechend verringert bzw. nach dem Absetzen von Isoniazid wieder ehöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Estrogene, Gestagene - PhenytoinPhenytoin induziert im Verlauf von 2-3 Wochen Cytochrom-P450-abhängige Enzyme, die den oxidativen Metabolismus der Estrogene und Gestagene katalysieren; niedrigere Estrogen- und Gestagen-Plasmakonzentrationen resultieren. In einer Studie erhielten 10 Frauen vor und 8-12 Wochen nach Beginn einer Therapie mit 200-300 mg/Tag Phenytoin eine Einzeldosis von 50 myg Ethinylestradiol und 250 myg Levonorgestrel. Phenytoin verringerte die Bioverfügbarkeit des Estrogens um ca. 50 % und die des Gestagens um ca. 42 %. Nach Absetzen von Phenytoin klingt die Enzyminduktion individuell unterschiedlich über mehrere Wochen ab. Die Phenytoin-Dosen, die eine Enzyminduktion bewirken, sind individuell sehr unterschiedlich.
Verminderte Wirksamkeit der Estrogene, Gestagene
Phenytoin kann die Wirksamkeit von Estrogenen und Gestagenen (hormonale Kontrazeptiva, Hormonsubstitution, Megestrol und Cyproteronacetat bei verschiedenen Indikationen) beeinträchtigen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit hormonalen Kontrazeptiva können Blutungsunregelmässigkeiten (Schmierblutungen, Durchbruchblutungen) und Schwangerschaft eintreten. Bei Hormonsubstitution in der Menopause können wieder verstärkt klimakterische Symptome auftreten.
Bei länger dauernder gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin sollen zur Empfängnisverhütung bevorzugt zuverlässige nicht-hormonale Methoden eingesetzt werden (z. B. Kupferspirale). Bei kurzfristiger Behandlung mit Phenytoin soll zusätzlich eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode eingesetzt werden; diese müssen während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Phenytoin und bis zu 28 Tage nach Absetzen verwendet werden. Überdauert die gleichzeitige Behandlung die aktuelle Blisterpackung des Kontrazeptivums, ist die nächste Packung ohne einnahmefreies Intervall zu beginnen. Notfallkontrazeption mit Levonorgestrel: Falls eine Kupferspirale nicht in Frage kommt, sollen Frauen, die während der letzten 4 Wochen Phenytoin angewandt haben, die Levonorgestrel-Dosis verdoppeln (3000 myg innerhalb von 72 h nach dem ungeschützten Verkehr). Bei Anwendung von Estrogenen und Gestagenen in anderen Indikationen soll auf ausreichende Wirksamkeit geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - AmiodaronAmiodaron scheint die oxidative Metabolisierung von Phenytoin durch CYP2C9 zu hemmen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit beiden Arzneistoffen stiegen die Plasmakonzentrationen an freiem und Gesamt-Phenytoin innerhalb von 2 bis 4 Wochen um durchschnittlich 40 %. Amiodaron hat eine sehr lange Halbwertszeit (25-100 Tage), so dass der Metabolismus von Phenytoin auch nach dem Absetzen von Amiodaron noch für einige Wochen gehemmt sein kann. Vermutlich kann Phenytoin den oxidativen Metabolismus von Amiodaron induzieren.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Ungefähr 2-6 Wochen nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Amiodaron können Zeichen einer Phenytoin-Intoxikation auftreten: Ataxie, Schwindel, Tremor, Nystagmus, Diplopie, Kopfschmerzen, Übelkeit. Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass Phenytoin die Wirksamkeit von Amiodaron abschwächt.
Während der ersten 6 Wochen einer gleichzeitigen Behandlung mit Amiodaron sollen die Patienten sorgfältig auf Zeichen einer Phenytoin-Intoxikation beobachtet und eventuell auch die Phenytoin-Plasmakonzentrationen überwacht werden. Die Phenytoin-Dosierung muss nach Bedarf und unter sorgfältiger Beobachtung reduziert werden. Der Metabolismus von Phenytoin folgt einer Sättigungskinetik, so dass geringe Dosisänderungen grosse Änderungen der Plasmakonzentrationen hervorrufen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Theophyllin und -Derivate - PhenytoinDer oxidative Metabolismus von Theophyllin wird überwiegend durch CYP1A2, aber auch durch CYP3A4 katalysiert. Phenytoin induziert unter anderem CYP1A2 und CYP3A4, wodurch der Theophyllin-Abbau beschleunigt und die Plasmakonzentrationen gesenkt werden. Verminderte Phenytoin-Plasmakonzentrationen werden vermutlich durch einen Effekt des Theophyllins auf die Phenytoin-Absorption hervorgerufen.
Verminderte Wirksamkeit von Theophyllin und von Phenytoin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die Wirksamkeit von Theophyllin innerhalb weniger Tage deutlich beeinträchtigen. Eine einzelne Studie deutet darauf hin, dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Theophyllin auch die Wirksamkeit von Phenytoin vermindert sein kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin soll die Theophyllin-Plasmakonzentration - besonders während der ersten ein bis zwei Wochen - sorgfältig überwacht und die Theophyllin-Dosis entsprechend erhöht werden. Wenn Phenytoin abgesetzt wird, muss die Theophyllin-Dosis wieder bedarfsgerecht gesenkt werden. Der Effekt auf die Phenytoin-Absorption kann durch zeitlich getrennte Einnahme um 1 bis 2 Stunden minimiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - SultiamWahrscheinlich hemmt Sultiam oder einer seiner Metaboliten den oxidativen Abbau von Phenytoin in der Leber. Deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin wurden gemessen. Sie steigen während der Sultiam-Gabe nur langsam an und erreichen nach etwa 4 Wochen ein Plateau. Bei 8 von 20 Patienten (40 %), die mit beiden Antiepileptika behandelt wurden, wurden toxische Phenytoin-Plasmakonzentrationen (25-49 myg/ml) gefunden, dagegen nur bei 15 von 116 Patienten (13 %), die eine Monotherapie mit Phenytoin erhielten. Die Phenytoin-Plasmakonzentrationen waren im Durchschnitt um 74 % erhöht.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Bei Kombination mit Sultiam können nach wenigen Wochen Symptome einer Phenytoin-Intoxikation auftreten: Kopfschmerzen, Schwindel, Nystagmus, Diplopie, Dysarthrie, Übelkeit, Ataxie, Tremor und Erregbarkeit.
Während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie mit Sultiam sollen die Patienten sorgfältig auf Phenytoin-Intoxikationssymptome hin beobachtet werden. Die Phenytoin-Plasmakonzentrationen sollen zu Beginn der Kombinationsbehandlung häufig kontrolliert und die Phenytoin-Dosen nach Bedarf gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Chinidin und -Derivate - Enzyminduktoren (CYP3A4)CYP3A4-Induktoren induzieren im Verlauf von etwa einer Woche CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Chinidin und Chinin katalysiert. Stark verkürzte Halbwertszeiten und verminderte, teils subtherapeutische Plasmakonzentrationen der CYP3A4-Substrate Chinin und Chinidin können resultieren. In einer Studie sank die Chinidin-Halbwertszeit nach der Behandlung mit Rifampicin von 6,1 h auf 2,3 h. Der zeitliche Verlauf der Wechselwirkung hängt von der Halbwertszeit des Enzyminduktors ab. Eine Enzyminduktion durch Phenobarbital (Halbwertszeit 3-4 Tage) tritt nach etwa 2-3 Wochen in Erscheinung. Nach dem Absetzen eines Enzyminduktors bildet sich die Enzyminduktion individuell unterschiedlich zurück: einige Tage bis 3 Monate, im Mittel 2-3 Wochen. Des Weiteren erhöhte Chinin (600 mg) in einer klinischen Studie die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin (200 mg) und Phenobarbital (120 mg) um ca. 104 % bzw. 57 %. Der Mechanismus und die klinische Relevanz sind allerdings unklar.
Verminderte und verkürzte Wirkungen von Chinidin und Chinin
CYP3A4-Induktoren (Barbiturate, Carbamazepin, Etravirin, Nevirapin, Phenytoin, Rifampicin) können die Wirkungen von Chinin und Chinidin im Verlauf von ein bis zwei Wochen stark abschwächen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten CYP3A4-Induktoren soll auf ausreichende Wirksamkeit von Chinidin bzw. Chinin geachtet und bei Bedarf die Dosierung erhöht bzw. die Dosierungsintervalle verkürzt werden. Beim Absetzen des Induktors müssen die erhöhten Dosen stufenweise, unter Beachtung des klinischen Ansprechens des Patienten, wieder gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - RifamycineRifampicin induziert im Verlauf einiger Tage bis Wochen die Arzneistoff-abbauenden, Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme und beschleunigt auf diese Weise die Elimination von Phenytoin. Die Clearance von Phenytoin war auf das Doppelte beschleunigt, wenn gleichzeitig mit Rifampicin behandelt wurde. Die Enzyminduktion kann einige Wochen nach Absetzen des Rifampicins anhalten. Die enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifabutin sind etwa zwei- bis dreimal geringer als die von Rifampicin. Daher ist bei Rifabutin ein geringeres Ausmass der Wechselwirkung zu erwarten als bei Rifampicin.
Verminderte Wirksamkeit von Phenytoin
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin und möglicherweise Rifabutin kann die Anfallskontrolle durch Phenytoin innerhalb weniger Tage beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin bzw. Rifabutin sollen die Patienten vor allem während der ersten 2 Wochen sorgfältig auf eine verminderte Anfallskontrolle hin beobachtet und die Phenytoin-Konzentrationen im Plasma häufiger gemessen werden. Bei Bedarf ist die Dosis anzupassen. Beim Absetzen des Rifamycins muss eine erhöhte Phenytoin-Dosis allmählich wieder reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - Fluconazol, MiconazolFluconazol und Miconazol hemmen den oxidativen Metabolismus von Phenytoin durch CYP2C9. Erhöhte Serumkonzentrationen, verminderte Clearance und verlängerte Halbwertszeiten von Phenytoin wurden gefunden. Die gleichzeitige, wiederholte i.v.-Gabe von 200 mg Fluconazol und 250 mg Phenytoin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Phenytoin um etwa 128 %. In einer Studie war die Bioverfügbarkeit von Phenytoin im Schnitt um 75 % erhöht, wenn die Probanden vorher 2 Wochen lang täglich 200 mg Fluconazol erhalten hatten. Nach 6-tägiger Gabe von 400 mg/Tag Fluconazol war die Bioverfügbarkeit von Phenytoin um durchschnittlich 33 % erhöht.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den Azol-Antimykotika Miconazol (bukkal) bzw. Fluconazol können Symptome einer Phenytoin-Intoxikation wie Diplopie, Nystagmus, Schwindel, Tremor, Übelkeit und Ataxie auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und Fluconazol bzw. Miconazol sollen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen überwacht werden. Bei Bedarf soll die Phenytoin-Dosis gesenkt werden. Vorsicht ist auch bei Miconazol-Mundgel geboten. Im Gegensatz dazu wird die antimykotische Wirksamkeit von Itraconazol, Ketoconazol und Posaconazol durch Phenytoin beeinträchtigt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - PhenytoinPhenytoin induziert die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme, die den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva katalysieren (CYP3A4). Verminderte, subtherapeutische Plasma- bzw. Vollblutkonzentrationen wurden gemessen. Anscheinend kann Tacrolimus die Plasmakonzentrationen von Phenytoin erhöhen. In einem Einzelfall stiegen nach dem Wechsel von Ciclosporin auf Tacrolimus die Phenytoin-Plasmakonzentrationen auf toxische Werte (von 18,4 auf 36,9 myg/ml).
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva - Gefahr der Transplantatabstossung
Die Wirkungen der Immunsuppressiva können durch Phenytoin im Verlauf einiger Tage abgeschwächt werden: Transplantatabstossungen können auftreten. In einem Einzelfall kam es nach dem Wechsel von Ciclosporin auf Tacrolimus zu einem Ohnmachtsanfall und erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin erforderlich, sollen die Vollblut-Talkonzentrationen der Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Temsirolimus) engmaschig überwacht und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Beim Absetzen von Phenytoin muss die Dosierung des Immunsuppressivums wieder reduziert werden. Alternative Antiepileptika, zum Beispiel Diazepam oder Clonazepam und evtl. Valproinsäure können erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - Alkoholhaltige ArzneimittelBei akuter Alkoholzufuhr spielen hauptsächlich additive zentraldämpfende Effekte eine Rolle. Ausserdem kann Alkohol die Wirksamkeit von Antiepileptika beeinträchtigen.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Alkohol - auch in Arzneimitteln - kann während der Behandlung mit Phenytoin verstärkte zentraldämpfende Wirkungen hervorrufen und das Reaktionsvermögen stärker beeinträchtigen.
Während einer Phenytoin-Behandlung sollen alkoholhaltige Arzneimittel vermieden werden. Die Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass die Konzentrationsfähigkeit (Strassenverkehr) stärker beeinträchtigt werden kann. Eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel ist zu erwägen. Patienten mit Epilepsie sollen prinzipiell Alkohol meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antiepileptika, enzyminduzierende - FolateEiner Hypothese zufolge fungiert Folsäure als Cofaktor beim Metabolismus der genannten Antiepileptika. Dabei wird Folsäure verbraucht und der Metabolismus der Antiepileptika beschleunigt. In unterschiedlichem Ausmass (bis etwa 50 %) erniedrigte Phenytoin-Serumkonzentrationen wurden in einigen Studien gefunden. Bei 27-91 % der Patienten, die Phenytoin erhielten, wurde ein unterschiedlich ausgeprägter Folsäure-Mangel gefunden. Eine Megaloblasten-Anämie entwickelt sich bei weniger als 1 % der Patienten. Eine Erniedrigung der Folsäure-Konzentration durch die genannten Antiepileptika wird auch mit deren Teratogenität sowie mit der Phenytoin-induzierten Gingivahyperplasie in Zusammenhang gebracht.
Folsäure-Mangel möglich/verminderte Wirksamkeit der Antiepileptika
Bei Dauertherapie vermindert die Behandlung mit Phenytoin, Phenobarbital und Primidon bei einem Teil der Patienten die Plasma-Folsäurekonzentrationen; vereinzelt kommt es zum Folsäure-Mangel (Kopfschmerzen, Müdigkeit, Haarausfall, Gewichtsverlust, Gingivahyperplasie, Thrombozytopenie). Selten entwickelt sich eine Megaloblasten-Anämie. Werden Folsäure oder Folinsäure in höheren Dosen angewandt, kann in seltenen Fällen die Anfallskontrolle durch die Antiepileptika vermindert sein. Einige Fälle von erhöhter Anfallsfrequenz kurze Zeit nach Beginn einer Folsäure-Substitution (5 mg/Tag) wurden berichtet.
Wenn unter der Therapie mit Phenytoin, Phenobarbital oder Primidon Zeichen eines Folsäure-Mangels auftreten, sollen niedrige Tagesdosen von 1 mg Folsäure gegeben werden (normale Folat-Serumkonzentrationen: 6-20 ng/ml). Die Plasmakonzentrationen der Antiepileptika sollen dabei überwacht und die Patienten auf eine verminderte Anfallskontrolle hin beobachtet werden. Eventuell sind höhere Dosen erforderlich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Neuroleptika - EnzyminduktorenDie genannten Stoffe induzieren Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme (CYP3A4), die den oxidativen Metabolismus der genannten Neuroleptika katalysieren. Carbamazepin, 100 mg, 200 mg bzw. 600 mg täglich für 14 Tage, senkte die Haloperidol-Plasmakonzentration dosisabhängig im Schnitt um 25 %, 61 % bzw. 85%. Das Konzentrations-Dosis-Verhältnis von Haloperidol im Blutplasma war durch Carbamazepin im Schnitt um 37 % verringert, durch Phenobarbital um 22 %. Phenobarbital und Phenytoin verringerten die Plasmaspiegel von Haloperidol, so dass eine Dosiserhöhung um 200-300 % nötig war. In einer Studie verringerte Carbamazepin die Plasmakonzentration von Risperidon und seinem aktiven Metaboliten im Schnitt um 71 %; in einer weiteren Studie die Plasmakonzentration von Risperidon im Schnitt um 50 %. Rifampicin, 600 mg für 7 Tage, verringerte die AUC von Risperidon im Schnitt um 51 %. Carbamazepin, 400 mg täglich für 4 Wochen, verringerte die Plasmakonzentration von Bromperidol im Schnitt um 37 %.
Verminderte Wirksamkeit der Neuroleptika möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Enzyminduktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin oder Enzalutamid kann die antipsychotischen Wirkungen der genannten Neuroleptika innerhalb einiger Tage vermindern. Möglicherweise zeigt sich dies auch erst mit einer Verzögerung von wenigen Wochen, da die neuroleptische Wirksamkeit nicht direkt mit der Plasmakonzentration korreliert. In einer klinischen Studie entwickelten 2 von 20 Patienten, die gleichzeitig mit Haloperidol und Carbamazepin behandelt wurden, Paranoia, Agitation und Feindseligkeit.
Wenn zusätzlich Induktoren von CYP3A4 gegeben werden, kann im Verlauf der Behandlung eine Dosiserhöhung der betroffenen Neuroleptika nötig werden. Beim Absetzen der CYP3A4-Induktoren ist darauf zu achten, dass eine erhöhte Dosierung allmählich wieder gesenkt wird.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - Sulfonamide, TrimethoprimDie betroffenen Sulfonamide bzw. Trimethoprim vermindern offenbar die Elimination von Phenytoin. Vermutlich hemmen sie den oxidativen Metabolismus von Phenytoin durch die Cytochrom-P-450-abhängigen Isoenzyme CYP2C8 und CYP2C9 und/oder die renale Clearance.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Nach wenigen Tagen der gleichzeitigen Behandlung mit Sulfonamiden (Co-trimoxazol, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfametrol) bzw. Trimethoprim können verstärkte Wirkungen von Phenytoin auftreten. Intoxikationssymptome wie Kopfschmerzen, Nystagmus, Ataxie und hochfrequenter Ruhetremor wurden in Einzelfällen beschrieben.
Während der Behandlung mit Phenytoin sollen möglichst andere geeignete Antibiotika eingesetzt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin und den betroffenen Sulfonamiden bzw.Trimethoprim nötig, soll auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Phenytoin geachtet, eventuell die Phenytoin-Plasmakonzentration überwacht und die Phenytoin-Dosis nach Bedarf gesenkt werden. Nach dem Absetzen des Sulfonamids bzw. von Trimethoprim muss die Phenytoin-Dosierung bedarfsgerecht wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Muskelrelaxantien, stabilisierende (nicht depolarisierende vom Curare-Typ) - Carbamazepin, PhenytoinDer Mechanismus ist nicht geklärt: Carbamazepin bzw. Phenytoin über mindestens mehrere Tage induzieren die Cytochrom-P-450-Isoenzyme, die die Muskelrelaxantien oxidativ abbauen. Ausserdem könnten eine verminderte Rezeptorempfindlichkeit oder andere pharmakodynamische Effekte beteiligt sein. Der verstärkte Effekt bei akuter Anwendung beruht vermutlich auf additiven muskelrelaxierenden Effekten.
Dauertherapie: verminderte und verkürzte Muskelrelaxation/akut: verstärkt und verlängert
Eine Dauertherapie mit Carbamazepin bzw. Phenytoin kann die Wirksamkeit der meisten stabilisierenden Muskelrelaxantien (Pancuronium, Vecuronium, Rocuronium, Cisatracurium, Atracurium) vermindern und ihre Wirkungsdauer verkürzen. Die akute Gabe (gleichzeitig bis wenige Stunden vor dem Muskelrelaxans) kann dagegen die muskelrelaxierende Wirkung verstärken und verlängern.
Während einer Dauertherapie mit Carbamazepin bzw. Phenytoin soll die Muskelrelaxation von Beginn an besonders sorgfältig überwacht werden. Bei den meisten Muskelrelaxantien sind bis auf das Doppelte erhöhte Dosen erforderlich. Mivacurium ist von der Interaktion wahrscheinlich nicht betroffen, so dass es als Alternative in Frage kommt. Bei akuter Anwendung soll mit eventuell verstärkter und verlängerter muskelrelaxierender Wirkung gerechnet werden, so dass niedrigere Dosen des Muskelrelaxans erforderlich sind.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - ZytostatikaDer Interaktion scheint ein pharmakokinetischer Mechanismus zugrunde zu liegen, da verminderte, subtherapeutische Phenytoin-Plasmakonzentrationen wurden gemessen; vermutlich spielt eine verminderte Absorption von Phenytoin auf Grund einer durch die Zytostatika geschädigten Darmschleimhaut eine Rolle. In einigen Fällen waren die Phenytoin-Plasmakonzentrationen allerdings auch vermindert, wenn Phenytoin intravenös gegeben wurde, so dass ein beschleunigter Metabolismus angenommen wurde. In einer Studie mit Patienten, die mindestens drei Zyklen Chemotherapie erhalten haben, musste die Phenytion-Dosis im Schnitt um 41 % erhöht werden. In einer zweiten Studie musste die Dosis von Phenytoin um 50 % bis 300 % erhöht werden.
Verminderte Wirksamkeit von Phenytoin/vermehrt bzw. verstärkt Blutbildschäden
In einigen Fällen traten nach 2-3 Tagen gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und einigen Zytostatika (Bleomycin, Carboplatin, Carmustin, Cisplatin, Dexrazoxan, Doxorubicin, Mercaptopurin, Thiotepa, Trabectedin) verminderte Phenytoin-Plasmakonzentrationen auf, verbunden mit erhöhter Anfallshäufigkeit. Ausserdem besteht die Möglichkeit einer verstärkten Störung der Hämatopoese.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und den genannten Zytostatika soll an eine möglicherweise verminderte antikonvulsive Wirksamkeit gedacht und anhand der Plasmakonzentrationen die Phenytoin-Dosis erhöht werden. Ausserdem soll das Blutbild besonders sorgfältig kontrolliert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - FelbamatWahrscheinlich hemmt Felbamat den oxidativen Metabolismus von Phenytoin durch CYP2C9 oder CYP2C19. Die Plasmakonzentrationen können individuell unterschiedlich und in Abhängigkeit von den Dosierungen um 20 bis 60 % ansteigen. Dagegen scheint die Elimination von Felbamat durch Phenytoin beschleunigt zu werden.
Verstärkte Wirkungen von Phenytoin
Felbamat kann die Wirkungen von Phenytoin verstärken. Überdosierungssymptome wie Sehstörungen, Nystagmus, Ataxie, Schwindel und Tremor können auftreten. Die Plasmakonzentrationen von Felbamat können vermindert sein.
Zu Beginn der Behandlung mit Felbamat soll die Phenytoin-Dosierung um 20 bis 30 % reduziert werden. Wenn die Felbamat-Dosierung verändert wird, muss die Phenytoin-Dosierung in Abhängigkeit von den klinischen Symptomen, am besten aber unter Plasmakonzentrationskontrolle, jeweils mit angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - PhenytoinPhenytoin induziert CYP3A4 und kann so den oxidativen Metabolismus der Azol-Antimykotika beschleunigen. Nach dem Absetzen von Phenytoin klingt die Enzyminduktion individuell unterschiedlich über mehrere Wochen ab. Phenytoin, 300 mg einmal täglich, verringerte die AUC von Itraconazol im Schnitt um 93 %. Auch von Ketoconazol wurden niedrige Plasmakonzentrationen und Therapieversager (Mykosebehandlung) berichtet. Phenytoin, 200 mg einmal täglich, reduzierte die AUC von Posaconazol im Schnitt um 52 %.
Verminderte Wirksamkeit der Azol-Antimykotika
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die Wirksamkeit von Itraconazol, Ketoconazol bzw. Posaconazol stark vermindern. Therapieversager sind nicht auszuschliessen. Ausserdem wurden während der Behandlung mit Itraconazol bzw. Posaconazol bei einigen Patienten mässige Erhöhungen der Phenytoin-Plasmakonzentrationen gefunden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin und den genannten Azol-Antimykotika ist zu vermeiden, auch bis ca. 2 Wochen nach Absetzen von Phenytoin. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll auf ausreichende antimykotische Wirksamkeit geachtet und gegebenenfalls die Plasmakonzentration des Azol-Antimykotikums bestimmt werden. Bei Bedarf ist die Dosis zu erhöhen. Ausserdem ist der indikationsgerechte Einsatz alternativer Antimykotika zu erwägen (Terbinafin, Griseofulvin, Echinocandine). Voriconazol kann während der Phenytoin-Behandlung in doppelter Dosierung eingesetzt werden. Andere Azol-Antimykotika kommen nicht in Frage. Fluconazol und Miconazol erhöhen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen deutlich und können Phenytoin-Intoxikationen hervorrufen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - TiclopidinWahrscheinlich hemmt Ticlopidin den oxidativen Metabolismus von Phenytoin durch CYP2C19. Stark erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen im Bereich von 40 myg/ml wurden in mehreren Fällen gemessen. Der teilweise protrahierte Verlauf der Wechselwirkung kann bislang nicht erklärt werden.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Etwa 1 bis 6 Wochen nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Ticlopidin können Symptome einer Phenytoin-Intoxikation auftreten: Diplopie, Nystagmus, Dysarthrie, Tremor, Ataxie, Benommenheit, Schwindel und Übelkeit.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Ticlopidin erforderlich ist, soll in den ersten Wochen bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig auf Zeichen einer Phenytoin-Überdosierung geachtet werden; es empfiehlt sich ausserdem die Überwachung der Phenytoin-Plasmakonzentrationen. Bei Bedarf soll die Phenytoin-Dosierung gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - CiprofloxacinCiprofloxacin kann offenbar die Elimination von Phenytoin bei einigen Patienten über einen noch unbekannten Mechanismus beschleunigen, denn es wurden in den Fällen mit verminderter Anfallskontrolle subtherapeutische Phenytoin-Serumkonzentrationen gemessen. Vermutet wurde eine verminderte tubuläre Reabsorption von Phenytoin. In einer Studie mit sieben gesunden Probanden änderte Ciprofloxacin allerdings die Plasmaspiegel von Phenytoin nicht.
Verminderte Wirksamkeit von Phenytoin
In mehreren Einzelfällen wurde bei Phenytoin-behandelten Patienten innerhalb kurzer Zeit nach Beginn einer Therapie mit dem Chinolon (Gyrasehemmer) Ciprofloxacin eine verminderte Anfallskontrolle beobachtet. In einem Einzelfall wurden allerdings bei gleichzeitiger Behandlung mit beiden Stoffen erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen gemessen.
Wegen seiner epileptogenen Wirkung soll Ciprofloxacin (wie andere Chinolone) nur mit Vorsicht bei Patienten mit Krampfleiden eingesetzt werden; deswegen sollen alternative Antibiotika in Erwägung gezogen werden. Ist die Therapie unumgänglich, sollen die Patienten besonders während der ersten Behandlungstage sorgfältig auf eine verminderte Anfallskontrolle hin beobachtet werden. Beim Absetzen sind eventuell erhöhte Phenytoin-Dosen wieder zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Opioide - Enzyminduktoren (CYP3A4)Opioide werden schneller abgebaut, wenn die Aktivität von CYP3A4, CYP2E1 bzw. CYP2C9 durch gleichzeitige Behandlung mit Enzyminduktoren erhöht ist. Verminderte Opioid-Plasma- und Urinkonzentrationen sowie ein vermehrter Gehalt von Opioid-Metaboliten im Urin wurden gefunden. Rifampicin, 600 mg, verminderte die AUC von peroralem Oxycodon im Mittel um etwa 86 %, von Tramadol um 59 %, von Morphin um 28 % und von Burprenorphin um 70 %. Rifabutin induziert die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme in geringerem Ausmass als Rifampicin. Dennoch muss die Interaktion auch für Rifabutin erwartet werden. In einer Studie an 24 Patienten unter Methadon-Substitution zeigte sich allerdings keine Interaktion mit Rifabutin.
Verminderte Wirksamkeit der Opioide/Entzugssyndrom
Wirksamkeit und Wirkdauer von Opioiden können durch CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) vermindert werden.
Wenn Patienten unter Opioiden zusätzlich die genannten Enzyminduktoren erhalten, soll auf eventuell verminderte Wirksamkeit geachtet und bei Bedarf die Opioid-Dosis erhöht werden. Beim Absetzen des Enzyminduktors muss die Opioid-Dosis wieder gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - FluoropyrimidineEiner Hypothese zufolge interferieren die Fluoropyrimidine mit der Synthese von CYP2C9, das den Metabolismus von Phenytoin katalysiert. Dieser Mechanismus erklärt zumindest den protrahierten Verlauf der Wechselwirkung.
Verstärkte Wirkungen von Phenytoin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluorouracil oder seinen Prodrugs (Capecitabin, Tegafur) bzw. dem verwandten Antimykotikum Flucytosin können verstärkte Wirkungen von Phenytoin auftreten: Nystagmus, Ataxie, Dysarthrie sowie Tremor, Übelkeit und Somnolenz. Die Wechselwirkung kann mit einer Verzögerung von etwa 4 Wochen in Erscheinung treten.
Patienten, die gleichzeitig mit Fluoropyrimidinen (inkl. Flucytosin) behandelt werden, sollen über mehrere Wochen sorgfältig auf eventuelle Überdosierungssymptome von Phenytoin überwacht werden. Bei Bedarf sind die Phenytoin-Plasmakonzentrationen zu kontrollieren und die Phenytoin-Dosierung anzupassen. Die Kontrollen und Dosisanpassungen sind nach dem Absetzen des Fluoropyrimidins über etwa 4 Wochen bis zur Stabilisierung fortzuführen. Die Vorsichtsmassnahmen gelten auch für die lokale Anwendung von Fluorouracil.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Caspofungin - EnzyminduktorenEine Induktion nach möglicherweise einer initialen Hemmung von metabolisierenden Enzymen bzw. Transportproteinen wird angenommen.
Verminderte Wirksamkeit von Caspofungin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Enzyminduktoren (Carbamazepin, Efavirenz, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von Caspofungin möglicherweise beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Enzyminduktoren empfiehlt der Hersteller, nach der Initialdosis von 70 mg Caspofungin auf eine Tagesdosis von 70 mg (anstelle 50 mg) Caspofungin überzugehen. Bei Behandlung mit Rifampicin ist zu beachten, dass hier am ersten Tag ein vorübergehender Anstieg der Caspofungin-Plasmakonzentrationen auftreten kann.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Buspiron - Enzyminduktoren (CYP3A4)CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von Buspiron durch CYP3A4. Rifampicin verminderte die Bioverfügbarkeit von Buspiron bei 10 gesunden Probanden um etwa 90 %. Die pharmakodynamischen Effekte von Buspiron in psychomotorischen Tests waren dabei vermindert.
Verminderte anxiolytische Wirksamkeit von Buspiron
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Enzyminduktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Modafinil, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die anxiolytische Wirksamkeit von Buspiron beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren erforderlich, soll auf eine verminderte anxiolytische Wirksamkeit von Buspiron geachtet und bei Bedarf dessen Dosis erhöht werden. Als alternative Anxiolytika kommen 3-hydroxylierte Benzodiazepine wie Lorazepam und Oxazepam in Frage, denn diese werden nicht durch CYP3A4 metabolisiert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Praziquantel - Enzyminduktoren (CYP3A4)Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, beschleunigt den oxidativen Metabolismus von Praziquantel. In mehreren Studien reduzierten Rifampicin, Phenytoin und Carbamazepin die Bioverfügbarkeit von Praziquantel auf ein Fünftel und weniger, so dass subtherapeutische Plasmakonzentrationen auftraten.
Verminderte Wirksamkeit von Praziquantel
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Barbituraten oder Phenytoin kann die systemische anthelminthische Wirksamkeit von Praziquantel beeinträchtigen; Therapieversagen kann vorkommen.
Wenn möglich, ist die gleichzeitige Behandlung mit Praziquantel und CYP3A4-Induktoren zu vermeiden. Ist sie unumgänglich, muss die Praziquantel-Dosis deutlich erhöht werden. Therapeutische Plasmakonzentrationen von Praziquantel werden mit 0,2 mg/l angegeben. Praziquantel zur Behandlung von Bandwürmern im Darm ist von der Interaktion nicht betroffen, da hier die lokale Wirkung im Darm entscheidend ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aripiprazol (Infusionslösung, peroral) - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Aripiprazol wird zu wesentlichen Anteilen durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren verminderte Aripiprazol-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Carbamazepin senkte die cmax und die AUC von Aripiprazol, 30 mg einmal täglich, um ca. 66 % bzw. 71 %. Ebenso war die AUC des aktiven Metaboliten Dehydro-Aripiprazol um durchschnittlich 69 % vermindert.
Verminderte Wirksamkeit von Aripiprazol möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Induktoren von CYP3A4 (Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Mitotan, Nevirapin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Wirksamkeit des Neuroleptikums Aripiprazol nach einigen Tagen beeinträchtigen.
Die Dosierung von peroralem Aripiprazol und Aripiprazol-Injektionslösung soll bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren allmählich verdoppelt werden. Nach Absetzen der starken CYP3A4-Induktoren soll die Dosierung schrittweise wieder reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
HIV-Protease-Inhibitoren - Antiepileptika, enzyminduzierendeDie genannten Antiepileptika induzieren CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der HIV-Protease-Inhibitoren katalysiert. Verminderte Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Inhibitoren wurden gemessen. Die Gabe von 300 mg Phenytoin täglich reduzierte den Plasmaspiegel von Lopinavir nach 10 Tagen um 33 %. Auch veränderte Plasmakonzentrationen der Antiepileptika wurden gemessen; diese beruhen wohl auf enzyminduzierenden bzw. -inhibierenden Effekten der betroffenen HIV-Protease-Hemmer.
Verminderte antivirale / verstärkte oder verminderte antikonvulsive Wirksamkeit möglich
Die Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir) kann bei gleichzeitiger Behandlung mit enzyminduzierenden Antiepileptika wie Phenytoin oder Barbituraten vermindert sein oder ganz ausbleiben. Ausserdem besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Resistenz. Der Effekt entwickelt sich in der Regel einige Tage bis etwa 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Enzyminduktor. In einigen Fällen kann auch die Wirksamkeit der Antiepileptika verstärkt oder vermindert sein.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten enzyminduzierenden Antiepileptika und HIV-Protease-Hemmern soll mit Vorsicht erfolgen. Das virologische Ansprechen des Patienten soll engmaschig überwacht werden. Des Weiteren sollen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen veränderter antikonvulsiver Wirkung beobachtet werden. Dies gilt besonders für die ersten Wochen nach Beginn der Anwendung des Enzyminduktors. Eventuell müssen die Dosierungen der HIV-Protease-Hemmer oder der Antiepileptika angepasst werden. Die Fixkombination Lopinavir/Ritonavir mit der Dosierung einmal täglich darf nicht in Kombination mit Carbamazepin bzw. Phenytoin eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Enzyminduktoren (CYP3A4)Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin, in geringerem Ausmass auch Pravastatin, werden durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert. Induktoren dieses Enzyms verringern daher deren Bioverfügbarkeit. Verminderungen um ca. 40 bis 90 % wurden gemessen.
Verminderte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin), und CYP3A4-Induktoren kann die cholesterolsenkende Wirkung vermindert sein.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Eslicarbazepin, Modafinil, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) ist sorgfältig auf eine ausreichende cholesterolsenkende Wirkung der Statine zu achten. Ist sie ungenügend, soll die Dosierung erhöht werden. Rosuvastatin kommt als alternatives Statin in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Midazolam, peroral - PhenytoinBei Patienten mit Epilepsie, die Phenytoin erhielten, betrug die systemische Verfügbarkeit von Midazolam (peroral) nur 6 % von derjenigen gesunder Probanden, und sedative Wirkungen waren minimal oder nicht vorhanden. Vermutlich induziert Phenytoin den oxidativen Metabolismus von Midazolam durch CYP3A4.
Stark verminderte sedative Wirksamkeit von Midazolam
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin kann die sedative Wirksamkeit von peroralem Midazolam stark vermindert sein.
Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, benötigen wahrscheinlich eine höhere Dosis an Midazolam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Nitroimidazol-Derivate - Enzyminduktoren (CYP3A4)Enzyminduktoren von CYP3A4 beschleunigen die Elimination der Nitroimidazole. Verminderte Plasmakonzentrationen von Metronidazol wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Enzyminduktoren gemessen. Phenobarbital erhöhte die Clearance von Metronidazol im Schnitt um das 1,51-Fache und verringerte die AUC von Metronidazol im Schnitt um 29 %.
Verminderte Wirksamkeit der Nitromidazole möglich
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Enzyminduktoren wie Barbiturate, Phenytoin oder Rifampicin kann die antimikrobielle Wirksamkeit der Nitroimidazole vermindert sein. Therapieversagen wurde berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbituraten, Phenytoin oder Rifampicin soll sorgfältig auf die therapeutische Wirksamkeit der Nitroimidazole geachtet werden, eventuell unter Überwachung der Plasmakonzentrationen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Maraviroc - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeMaraviroc ist ein CYP3A4-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin beschleunigt wird. Bei gleichzeitiger Behandlung mit täglich 600 mg Rifampicin sank die Bioverfügbarkeit von Maraviroc in einer (subtherapeutischen) Dosierung von 100 mg zweimal täglich im Schnitt auf 37 %.
Verminderte Wirksamkeit von Maraviroc möglich
Die Wirksamkeit von Maraviroc kann durch gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Induktor (Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) beeinträchtigt werden.
Wird gleichzeitig mit einem starken-CYP3A4-Induktor behandelt, ohne dass gleichzeitig ein CYP3A4-Hemmer gegeben wird, so ist die Dosierung von Maraviroc von zweimal täglich 300 mg auf zweimal täglich 600 mg zu erhöhen. Die gleichzeitige Behandlung mit Maraviroc, Rifampicin und Efavirenz wird nicht empfohlen, da die antivirale Wirkung dabei verloren gehen kann.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Z-Drugs - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Induktoren können den oxidativen Metabolismus von Zolpidem und Zopiclon beschleunigen. Die Bioverfügbarkeit einer therapeutischen Dosis von 10 mg Zopiclon war nach 5-tägiger Vorbehandlung mit 600 mg/d Rifampicin auf durchschnittlich 19 % verringert; die Bioverfügbarkeit von 20 mg Zolpidem war auf ca. 27 % verringert. Die sedativen Effekte waren dabei in beiden Fällen in pharmakodynamischen Tests deutlich vermindert.
Verminderte sedative Wirksamkeit
Starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) können die sedative Wirksamkeit der Benzodiazepin-ähnlichen Hypnotika ("Z-Drugs") Zolpidem und Zopiclon beeinträchtigen.
Ist die Behandlung mit den genannten CYP3A4-Induktoren unerlässlich, sollen bei Bedarf Hypnotika eingesetzt werden, die nicht oxidativ metabolisiert werden, zum Beispiel Lorazepam, Lormetazepam oder Temazepam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten und senken deren Bioverfügbarkeit. Überdies induzieren einige dieser Stoffe Efflux-Transporter wie P-Glycoprotein, wodurch die enterale Absorption vermindert werden kann. Rifampicin, 600 mg/Tag, senkte die AUC von Exemestan, 25 mg/Tag, um ca. 54 % und die des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um etwa 70 %. Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 375 mg Aprepitant am 9. Tag einer 14-tägigen Behandlung mit Rifampicin (600 mg/Tag) war um etwa 91 % vermindert. Rifampicin reduzierte die AUC von Rivaroxaban um etwa 50 %, die von Ticagrelor um ca. 86 %, die von Tofacitinib um 84 %, die von Idelalisib (150 mg) um 75 %. Mehrere 600-mg-Dosen Rifampicin verringerten die AUC einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib im Schnitt um 85 %. Bei Gabe von Rifampicin täglich 600 mg 7 Tage vor und 7 Tage nach einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant war die AUC von Rolapitant um ca. 87 % und die seines aktiven Metaboliten um ca. 89 % vermindert. Rifampicin, 600 mg täglich, verringerte bei gesunden Probanden die durchschnittliche AUC0-unendlich einer Einzeldosis von 1340 mg Tivozanib auf ca. 48 %; cmax und AUC0-24h waren nicht signifikant verändert.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit der betroffenen CYP3A4-Substrate (Apremilast, Aprepitant, Bortezomib, Cabazitaxel, Cinacalcet, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fosaprepitant, Ibrutinib, Idelalisib, Ivabradin, Ivacaftor, Ixabepilon, Macitentan, Mifepriston, Olaparib, Palbociclib, Piperaquin, Rivaroxaban, Rolapitant, Rucaparib, Silodosin, Ticagrelor, Tivozanib, Tofacitinib, Tolvaptan, Trabectedin, Vismodegib) innerhalb weniger Tage beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und CYP3A4-Induktoren soll vermieden werden; geeignete therapeutische Alternativen sind vorzuziehen. Wird dennoch gleichzeitig behandelt, sollen die Patienten sorgfältig auf eine verminderte Wirksamkeit hin beobachtet und die Dosierung des betroffenen CYP3A4-Substrats ggf. erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lamotrigin - UGT (UDP-Glucuronyltransferase)-InduktorenLamotrigin wird überwiegend durch UDP-Glucuronyltransferasen (UGT1A4) zu seinen Glucuroniden verstoffwechselt. UGT-Induktoren können daher die Elimination von Lamotrigin beschleunigen und seine Wirksamkeit vermindern. In einer Studie mit gesunden Probanden senkte Lopinavir/Ritonavir die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin um etwa die Hälfte.
Verminderte Anfallskontrolle möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneistoffen, die die UDP-Glucuronyltransferasen (UGT) induzieren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Ritonavir), kann die antikonvulsive Wirksamkeit von Lamotrigin beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den aufgeführten UGT-Induktoren (ohne gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure) soll die Dosis von Lamotrigin etwa verdoppelt werden: Erwachsene erhalten 200-400 mg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen als Erhaltungsdosis. Zum Erreichen der Erhaltungsdosis kann die Dosis alle 1-2 Wochen um maximal 100 mg erhöht werden, beginnend in den ersten zwei Wochen mit 50 mg einmal täglich. Kinder von 2-12 Jahren erhalten 5-15 mg/kg Körpergewicht pro Tag als Erhaltungsdosis. Zum Erreichen der Erhaltungsdosis kann die Dosis alle 1-2 Wochen um maximal 1,2 mg/kg pro Tag erhöht werden, bis maximal 400 mg/Tag. Begonnen wird mit 0.6 mg/kg pro Tag. Es ist ratsam, die Lamotrigin-Plasmakonzentrationen vor und 2 Wochen nach Beginn oder Beendigung der Behandlung mit UGT-Induktoren zu kontrollieren und die Lamotrigin-Dosis nach Bedarf anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Flecainid - EnzyminduktorenDer oxidative Metabolismus von Flecainid wird vermutlich durch die genannten Enzyminduktoren beschleunigt.
Verminderte antiarrhythmische Wirksamkeit von Flecainid möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Enzyminduktoren wie Phenytoin, Carbamazepin, Etravirin, Methohexital, Phenobarbital, Primidon, Rifampicin oder Thiopental muss mit verminderter antiarrhythmischer Wirksamkeit von Flecainid gerechnet werden.
Wenn möglich, sollen therapeutische Alternativen eingesetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollen Einstellung und Langzeit-Therapie sowie Dosisveränderungen unter wiederholten EKG-Kontrollen und Flecainid-Plasmakonzentrationsbestimmungen vorgenommen werden. Therapeutische Plasmakonzentrationen von Flecainid betragen 0,2-0,8 myg/ml.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fludrocortison - Enzyminduktoren (CYP3A4)Die CYP3A4-Induktoren können den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Fludrocortison beschleunigen. Die Enzyminduktion bildet sich über einige Tage bis Wochen nach Absetzen des Enzyminduktors zurück.
Verminderte Wirksamkeit von Fludrocortison
CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) können im Verlauf einiger Tage die Wirkungen von Fludrocortison abschwächen. Die Symptome der behandelten Nebennierenrindeninsuffizienz (z. B. Blutdruckabfall) können verstärkt auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fludrocortison und den genannten CYP3A4-Induktoren muss der klinische Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden. Die Fludrocortison-Dosis muss entsprechend erhöht werden. Das Ausmass der erforderlichen Dosiserhöhung kann erheblich schwanken: In 2 berichteten Fällen musste die Dosierung bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin vervierfacht bzw. verzwanzigfacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Quetiapin - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Quetiapin kann durch die CYP3A4-Induktoren beschleunigt und seine Plasmakonzentrationen erheblich verringert werden. Phenytoin, 100 mg dreimal täglich, verringerte die AUC von Quetiapin bei 17 Patienten auf ca. 20 %.
Verminderte neuroleptische Wirksamkeit möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Induktoren von CYP3A4 (Phenytoin, Barbiturate, Rifampicin, Enzalutamid) kann die Wirksamkeit von Quetiapin beeinträchtigen.
Bei Patienten unter Dauertherapie mit starken CYP3A4-Induktoren soll Quetiapin nur dann eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung grösser ist als das Risiko des Absetzens des Induktors. Auf ausreichende neuroleptische Wirksamkeit ist dabei zu achten. Die Dosierungen von CYP3A4-Induktoren sollen nur schrittweise und unter sorgfältiger Beobachtung der Patienten verändert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Abirateron - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeAbirateron ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Induktoren seinen oxidativen Metabolismus beschleunigen: In einer Studie mit gesunden Probanden verringerte Rifampicin, 600 mg täglich über 6 Tage, die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateron im Schnitt um 55 %. Carbamazepin, 200 mg zweimal täglich, verringerte die Bioverfügbarkeit von Abirateron, 1000 mg, in einer Fallstudie um 67%.
Verminderte Wirksamkeit von Abirateron möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann möglicherweise die Wirksamkeit von Abirateron beeinträchtigen.
Die genannten starken CYP3A4-Induktoren sollen während der Behandlung mit Abirateron möglichst vermieden oder mit Vorsicht angewandt werden. Ist eine gleichzeitige Behandlung von Abirateron und CYP3A4-Induktoren nötig, sollte, wenn möglich, der Abirateron-Plasmaspiegel überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Axitinib - Enzyminduktoren (CYP3A4/CYP3A5)Axitinib ist ein Substrat von CYP3A4/5. Daher können CYP3A4/5-Induktoren den oxidativen Metabolismus von Axitinib beschleunigen: Bei gesunden Freiwilligen verringerte Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 9 Tage) die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 5 mg Axitinib im Schnitt um 79 %.
Verminderte Wirksamkeit von Axitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4/5-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Phenobarbital, Hypericum perforatum) kann die Wirksamkeit von Axitinib möglicherweise beeinträchtigen.
Während der Behandlung mit Axitinib wird empfohlen, nur Arzneimittel mit minimaler oder keiner CYP3A4/5-induzierenden Wirkung einzusetzen. Falls ein starker CYP3A4/5-Induktor gleichzeitig angewendet werden muss, wird empfohlen, die Axitinib-Dosis schrittweise zu erhöhen; in diesem Fall soll der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Wenn der starke CYP3A4/5-Induktor abgesetzt wird, ist sofort zu der Axitinib-Dosis zurückzukehren, die vor Behandlungsbeginn mit dem CYP3A4/5-Induktor angewandt wurde.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Deferasirox - UGT (UDP-Glucuronyltransferase)-InduktorenDeferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Ausmass durch UGT1A3 glucuronidiert. In einer Studie an gesunden Probanden verringerte die Einnahme des starken UGT-Induktors Rifampicin (wiederholte Gabe von 600 mg/Tag) die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 30 mg/kg Deferasirox im Schnitt um 44 %.
Verminderte Wirksamkeit von Deferasirox möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Induktoren von UDP-Glucuronyltransferasen (UGT) wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Ritonavir kann möglicherweise die Wirksamkeit von Deferasirox beeinträchtigen.
Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Deferasirox und einem starken UGT-Induktor soll das Serumferritin des Patienten überwacht und die Dosis von Deferasirox nach Bedarf erhöht werden. Nach dem Absetzen der Begleittherapie ist eine erhöhte Dosis bedarfsgerecht wieder zu senken.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dolutegravir - Enzyminduktoren (CYP3A4, UGT1A1)Der Metabolismus von Dolutegravir wird zu wesentlichen Anteilen durch CYP3A4 und UGT1A1 katalysiert, so dass die entsprechenden Induktoren dessen Bioverfügbarkeit deutlich vermindern können. Die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin, 300 mg zweimal täglich, senkte die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir, 50 mg, jeweils über 5 Tage, im Schnitt um 49 %.
Verminderte antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir
Die gleichzeitige Behandlung mit Induktoren von CYP3A4 und UGT1A1 (Carbamazepin, Johanniskraut, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) kann die antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir beeinträchtigen.
Patienten, die die genannten Induktoren von CYP3A4 und UGT1A1 erhalten, sollen die Tagesdosis von Dolutegravir verdoppeln (bei Erwachsenen auf zweimal täglich 50 mg). Anstelle der enzyminduzierenden Antiepileptika sollen bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren möglichst Antiepileptika ohne diese Eigenschaft angewendet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antiepileptika - MefloquinMefloquin kann die Krampfschwelle senken und so die Wirksamkeit von Antiepileptika beeinträchtigen. In Einzelfällen wurden unter den Behandlung mit Mefloquin verminderte Plasmakonzentrationen bzw. eine verringerte Halbwertszeit von Valproinsäure gemessen. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Die enzyminduzierenden Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) können den oxidativen Metabolismus von Mefloquin beschleunigen.
Verminderte Anfallskontrolle möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Mefloquin und Antiepileptika (Valproinsäure, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) kann die Anfallskontrolle beeinträchtigen; die Wirksamkeit von Mefloquin kann beeinträchtigt werden.
Mefloquin erhöht das Risiko von Konvulsionen. Patienten mit Epilepsie dürfen Mefloquin daher nur zur kurativen Behandlung und hierbei nur bei zwingender Indikation erhalten. In diesen Fällen ist auf ausreichende Wirksamkeit der Antiepileptika und von Mefloquin besonders zu achten. Die Plasmakonzentrationen der Antiepileptika sind bei Bedarf zu überwachen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Doxorubicin - Enzyminduktoren (CYP3A4)Doxorubicin ist Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein, so dass die gleichzeitige Behandlung mit entsprechenden Induktoren die Clearance von Doxorubicin beschleunigt. Bei Patienten, die gleichzeitig Barbiturate erhielten, war die Clearance von Doxorubicin um 50 % höher als bei Patienten, die keine Barbiturate erhielten (318 ml/min vs. 202 ml/min).
Verminderte zytotoxische Wirksamkeit möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die zytotoxische Wirksamkeit von Doxorubicin beeinträchtigen.
Patienten, die mit Doxorubicin behandelt werden, sollen möglichst keine Arzneimittel erhalten, die CYP3A4 induzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Voriconazol - PhenytoinPhenytoin induziert CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 und kann so den oxidativen Metabolismus von Voriconazol beschleunigen. Nach dem Absetzen von Phenytoin klingt die Enzyminduktion individuell unterschiedlich über mehrere Wochen ab. Phenytoin, 300 mg täglich, verringerte die AUC von Voriconazol, 200 mg täglich, auf ca. 36 %. Die AUC von Phenytoin, 300 mg täglich, stieg unter Voriconazol, 400 mg zweimal täglich, um ca. 85 %.
Verminderte antimykotische Wirksamkeit von Voriconazol
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die antimykotische Wirksamkeit von Voriconazol beeinträchtigen; die Wirkungen von Phenytoin können durch Voriconazol verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko. Wird Phenytoin dennoch gleichzeitig mit Voriconazol eingesetzt, sollen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen sorgfältig überwacht werden; die Erhaltungsdosis von Voriconazol soll auf 5 mg/kg i.v. zweimal täglich oder von 200 mg auf 400 mg peroral zweimal täglich bzw. von 100 mg auf 200 mg peroral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - CeritinibLaut Herstellerangaben ist Ceritinib ein schwacher CYP2C9-Hemmer. Daher wird vermutet, dass es die Wirkungen von CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite, wie Phenytoin, verstärken kann.
Verstärkte Wirkungen von Phenytoin nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ceritinib sind verstärkte Wirkungen von CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite, wie Phenytoin, nicht auszuschliessen. In diesem Zusammenhang kann es zu Kopfschmerzen, Schwindel, Nystagmus, Diplopie, Dysarthrie, Übelkeit, Ataxie, Tremor und Erregbarkeit kommen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ceritinib und CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite soll vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Anwendung unumgänglich ist, soll eine Reduzierung der Dosis von Phenytoin in Betracht gezogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sonidegib - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeSonidegib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; daher kann die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren die Sonidegib-Plasmakonzentrationen signifikant verringern: Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Sonidegib verringerte Rifampicin (600 mg täglich während 14 Tagen) die Bioverfügbarkeit einer 800-mg-Sonidegib-Einzeldosis bei gesunden Probanden um 72 %.
Verminderte Wirksamkeit von Sonidegib
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut, Enzalutamid) kann die Wirksamkeit von Sonidegib beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sonidegib und starken CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn dennoch ein starker CYP3A4-Induktor angewendet werden muss, ist eine Erhöhung der Sonidegib-Dosis in 200-mg-Schritten bis zu einer Tageshöchstdosis von 400-800 mg zu erwägen. Diese erhöhte Sonidegib-Dosis gleicht vermutlich die Bioverfügbarkeit an den Bereich an, der beobachtet wird, wenn keine CYP3A4-Induktoren angewandt werden. Nach Absetzen des starken CYP3A4-Induktors muss die Sonidegib-Dosis allmählich wieder verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - Vinca-AlkaloideVermutet wird eine Verminderung der Phenytoin-Absorption durch Vinca-Alkaloide; möglicherweise spielen aber weitere Mechanismen eine Rolle, da verminderte Phenytoin-Plasmakonzentrationen auch bei intravenöser Phenytoin-Gabe festgestellt wurden. Ausserdem kann der starke CYP3A4-Induktor Phenytoin den oxidativen Metabolismus der Vinca-Alkaloide beschleunigen, die CYP3A4-Substrate sind.
Beeinträchtigte antikonvulsive bzw. zytostatische Wirksamkeit möglich
In einigen Fällen traten nach 2 bis 3 Tagen gleichzeitiger Therapie mit verschiedenen Zytostatika-Kombinationen mit Vinca-Alkaloiden verminderte Phenytoin-Plasmakonzentrationen auf, verbunden mit erhöhter Anfallshäufigkeit. Ausserdem kann die Wirksamkeit der Vinca-Alkaloide beeinträchtigt werden.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und Phenytoin erforderlich, soll an eine möglicherweise verminderte antikonvulsive sowie zytostatische Wirksamkeit gedacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Guanfacin - Enzyminduktoren (CYP3A4)Die CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Guanfacin. Der starke CYP3A4-Induktor Rifampicin senkte die Bioverfügbarkeit von Guanfacin im Schnitt um 70 %.
Verminderte Wirksamkeit von Guanfacin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Johanniskraut, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) wird eine beeinträchtigte Wirksamkeit von Guanfacin erwartet.
Wenn Guanfacin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren angewandt wird, kann eine Dosiserhöhung, d. h. eine erneute Dosiseinstellung auf eine Tageshöchstdosis von maximal 7 mg in Erwägung gezogen werden. Eine erhöhte Guanfacin-Dosis soll bei Beendigung der Behandlung mit dem CYP3A4-Induktor nach Bedarf allmählich wieder gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Furosemid - PhenytoinDer Mechanismus der pharmakokinetischen Wechselwirkung ist nicht geklärt. In einer experimentellen Studie mit 5 Probanden verringerte Phenytoin, 3 mal täglich 100 mg über 10 Tage, die maximale Plasmakonzentration von Furosemid auf die Hälfte. Bei 30 Patienten, die 200-400 mg Phenytoin täglich einnahmen (und ausserdem Phenobarbital), trat die maximale Diurese nach 20-40 mg Furosemid mit 1-2-stündiger Verspätung ein und war um ca. 30-50 % reduziert.
Verminderte Wirksamkeit von Furosemid
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die Wirksamkeit von Furosemid beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und Furosemid soll auf ausreichende Diurese geachtet und die Furosemid-Dosierung nach Bedarf erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Pitolisant - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkePitolisant ist ein CYP3A4-Substrat, so dass starke CYP3A4-Induktoren seinen oxidativen Metabolismus beschleunigen können: Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin verringerte die mittlere Cmax und die AUC von Pitolisant um ca. 39 % bzw. 50 %.
Verminderte Wirksamkeit von Pitolisant möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Pitolisant möglicherweise beeinträchtigen
Während der gleichzeitigen Behandlung mit Pitolisant und starken CYP3A4-Induktoren sollen die Patienten auf ausreichende Wirksamkeit überwacht und die Dosierung von Pitolisant nach Bedarf erhöht werden. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors ist die Dosierung von Pitolisant allmählich wieder zu verringern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Efavirenz - PhenytoinPhenytoin ist ein Substrat von CYP2C9 und CYP2C19 und induziert mehrere CYP-Enzyme, darunter CYP2B6 und CYP3A4. Efavirenz ist ein Substrat von CYP2B6 und CYP3A4; es hemmt CYP2C9 und CYP2C19. Die gleichzeitige Behandlung mit beiden Stoffen wurde nicht untersucht. In 2 Fällen wurden subtherapeutische Efavirenz-Plasmakonzentrationen bei erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen berichtet.
Verminderte Wirksamkeit von Efavirenz/verstärkte Wirkungen von Phenytoin
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin und Efavirenz kann die Wirkungen von Phenytoin verstärken und die Wirksamkeit von Efavirenz beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Efavirenz und Phenytoin sollen bis zur Stabilisierung die Plasmakonzentrationen von Phenytoin überwacht und auf ausreichende Wirksamkeit von Efavirenz geachtet werden. Die Dosierungen sollen mit Vorsicht angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Clozapin - PhenytoinDer oxidative Metabolismus von Clozapin wird durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4) katalysiert. Daher ist seine Elimination bei gleichzeitiger Behandlung mit dem Enzyminduktor Phenytoin beschleunigt. Ausserdem ist von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Auch unter Phenytoin wurden selten Agranulozytosen beobachtet.
Verminderte Wirksamkeit von Clozapin; additive myelosuppressive Effekte
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die Wirksamkeit von Clozapin beeinträchtigen. Der Effekt entwickelt sich im Verlauf einiger Tage nach Beginn der Gabe von Phenytoin. Ausserdem kann die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und Phenytoin die Inzidenz oder Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen erhöhen. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin unumgänglich, muss der Patient engmaschig im Hinblick auf eine Verschlechterung von psychotischen Symptomen überwacht werden. Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf dieses nicht gleichzeitig mit anderen Stoffen angewandt werden, die Agranulozytosen induzieren können. Ist dies dennoch nötig, muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke oder mässigeCYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten wie Bedaquilin und senken deren Bioverfügbarkeit. Überdies induzieren einige dieser Stoffe Efflux-Transporter wie P-Glycoprotein, wodurch die enterale Absorption vermindert werden kann. Rifampicin, 600 mg täglich über 9 Tage, verringerte die Bioverfügbarkeit einer 400-mg-Einzeldosis Bedaquilin bei gesunden Probanden im Schnitt um 52 %.
Verminderte Wirksamkeit von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Mitotan, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von Bedaquilin innerhalb weniger Tage beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den Bedaquilin und CYP3A4-Induktoren soll vermieden werden; geeignete therapeutische Alternativen sind vorzuziehen. Wird dennoch gleichzeitig behandelt, sollen die Patienten sorgfältig auf eine verminderte Wirksamkeit hin beobachtet und die Dosierung von Bedaquilin ggf. erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Etoposid - PhenytoinPhenytoin induziert wahrscheinlich den oxidativen Metabolismus von Etoposid. Bei Kindern mit lymphoblastischer Leukämie erhöhten enzyminduzierende Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) die Etoposid-Clearance im Schnitt um 77 %, bei grossen interindividuellen Unterschieden.
Verminderte Wirksamkeit von Etoposid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die Wirksamkeit von Etoposid beeinträchtigen.
Nach Möglichkeit sollen während der Behandlung mit Etoposid Antiepileptika ohne enzyminduzierende Eigenschaften eingesetzt werden. Bei gleichzeitiger Behandlung muss auf ausreichende Wirksamkeit von Etoposid geachtet und ggf. die Dosis erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Nintedanib - P-Glycoprotein-InduktorenDie gleichzeitige Anwendung mit Arzneistoffen, die den Effluxtransporter P-Glycoprotein induzieren, kann die Elimination von P-Glycoprotein-Substraten wie Nintedanib beschleunigen und deren Plasmakonzentrationen vermindern. Rifampicin verringerte die Bioverfügbarkeit von Nintedanib auf ca. 50 % im Vergleich zur Gabe von Nintedanib allein.
Verminderte Wirksamkeit von Nintedanib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) wird eine verminderte Wirksamkeit von Nintedanib erwartet.
Die gleichzeitige Behandlung von Nintedanib mit P-Glycoprotein-Induktoren ist möglichst zu vermeiden. Wenn möglich, ist auf Alternativarzneimittel ohne P-Glycoprotein-Induktionspotential auszuweichen. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, muss sorgsam auf ausreichende Wirksamkeit geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ritonavir - Antiepileptika, enzyminduzierendeDie genannten Antiepileptika induzieren CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Ritonavir katalysiert. Verminderte Plasmakonzentrationen von Ritonavir wurden gemessen. Die Gabe von 300 mg Phenytoin täglich reduzierte den Plasmaspiegel von Ritonavir nach 10 Tagen um 28 %. Auch verminderte Plasmakonzentrationen der Antiepileptika wurden gemessen; diese beruhen wohl auf enzyminduzierenden (CYP2C9, CYP2C19) Effekten von Ritonavir.
Verminderte antivirale/antikonvulsive Wirksamkeit möglich
Die Wirksamkeit des HIV-Protease-Inhibitors Ritonavir kann bei gleichzeitiger Behandlung mit enzyminduzierenden Antiepileptika wie Phenytoin oder Barbituraten vermindert sein oder ganz ausbleiben. Ausserdem besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Resistenz. Auch die Wirksamkeit der Antiepileptika kann vermindert sein. Der Effekt entwickelt sich in der Regel einige Tage bis etwa 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Enzyminduktor.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten enzyminduzierenden Antiepileptika und Ritonavir soll mit Vorsicht erfolgen. Das virologische Ansprechen des Patienten soll engmaschig überwacht werden. Des Weiteren sollen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen veränderter antikonvulsiver Wirkung beobachtet und die Plasmakonzentrationen kontrolliert werden. Dies gilt besonders für die ersten Wochen nach Beginn der Anwendung des Enzyminduktors. Eventuell müssen die Dosierungen von Ritonavir oder der Antiepileptika angepasst werden. Die Fixkombination Lopinavir/Ritonavir mit der Dosierung einmal täglich darf nicht in Kombination mit Phenobarbital bzw. Phenytoin eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
4-Hydroxybutansäure - AntiepileptikaDie genannten Antiepileptika erhöhen die systemische Exposition von 4-Hydroxybutansäure (GHB) vermutlich durch Hemmung der GHB-Dehydrogenase. Diese Hemmung ist in vitro für Valproat und Ethosuximid beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure, 1250 mg täglich, und GHB, 6 g täglich, stieg die systemische Exposition von GHB um ca. 25 % und es wurden eine erhöhte Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen und vermehrte Schläfrigkeit festgestellt. In einem Einzelfall kam es unter gleichzeitiger Anwendung von Topiramat, 25 mg, und GHB, 4,5 g zweimal täglich, zu Verwirrung, Miosis und Koma. Für Phenytoin liegen keine Daten vor.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Bestimmte Antiepileptika (Ethosuximid, Phenytoin, Topiramat, Valproinsäure) sollen die Wirkungen von 4-Hydroxybutansäure verstärken. Es können vermehrt zentraldämpfende Effekte, wie Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen auftreten. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit 4-Hydroxybutansäure und den genannten Antiepileptika sollen die Patienten auf das Ansprechen der Therapie und auf unerwünschte Wirkungen (z. B. Benommenheit, Sedierung, Atemdepression) überwacht und die Dosis von 4-Hydroxybutansäure entsprechend angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Apixaban - Induktoren von CYP3A4 und P-Glycoprotein, starkeApixaban ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein, so dass entsprechende Induktoren seine Bioverfügbarkeit verringern können: Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin verringerte die mittlere Apixaban-AUC um 54 % und die mittlere cmax um 42 %.
Verminderte Wirksamkeit von Apixaban
Dei gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4/P-Glycoprotein-Induktoren (Carbamazepin, Johanniskraut, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die antithrombotische Wirksamkeit von Apixaban beeinträchtigen.
Prophylaxe von venösen Thromboembolien nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen, Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern, Prophylaxe von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien: keine Dosisanpassung von Apixaban, gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4/P-Glycoprotein-Induktoren mit Vorsicht. Therapie von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien: Die gleichzeitige Behandlung mit Apixaban und starken CYP3A4/P-Glycoprotein-Induktoren ist zu vermeiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Brexpiprazol - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Brexpiprazol wird zu wesentlichen Anteilen durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren verminderte Brexpiprazol-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Rifampicin, 600 mg zweimal täglich über 12 Tage, verringerte die cmax von Brexpiprazol um ca. 31 % und die AUC um ca. 73%.
Verminderte Wirksamkeit von Brexpiprazol möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Induktoren von CYP3A4 (Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Rifampicin) kann die Wirksamkeit des Neuroleptikums Brexpiprazol nach einigen Tagen beeinträchtigen.
Die Dosierung von Brexpiprazol soll bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren über 1-2 Wochen allmählich verdoppelt werden. Nach Absetzen der starken CYP3A4-Induktoren soll die Dosierung schrittweise über 1-2 Wochen wieder reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP2C9) - NitisinonNitisinon ist ein mässiger CYP2C9-Hemmer. Nitisinon, 80 mg, erhöhte die AUC von Tolbutamid, einem CYP2C9-Substrat im Schnitt um das 2,3-Fache. Daher wird vermutet, dass es die Wirkungen von CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite, wie Phenytoin und Warfarin, verstärken kann; die möglichen Interaktionen wurden allerdings nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen der CYP2C9-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Nitisinon sind verstärkte Wirkungen von CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite, wie Phenytoin oder Warfarin, nicht auszuschliessen.
Patienten, die gleichzeitig mit Nitisinon und CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite behandelt werden, sollen sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Methadon, Levomethadon - Enzyminduktoren (CYP3A4)Opioide, wie (Levo-)Methadon, werden schneller abgebaut, wenn die Aktivität von CYP3A4, CYP2E1 bzw. CYP2C9 durch gleichzeitige Behandlung mit Enzyminduktoren erhöht ist. Rifampicin reduzierte die Methadon-Plasmaspiegel um 33-68 %. Rifabutin induziert die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme in geringerem Ausmass als Rifampicin. Dennoch muss die Interaktion auch für Rifabutin erwartet werden. In einer Studie an 24 Patienten unter Methadon-Substitution zeigte sich allerdings keine Interaktion mit Rifabutin.
Verminderte Wirksamkeit/Entzugssyndrom
Die Wirksamkeit und die Wirkdauer von (Levo-)Methadon können durch CYP3A4-Induktoren vermindert werden. Bei Betäubungsmittel-Abhängigen (Methadon-Substitution) können Entzugserscheinungen ausgelöst werden (Rhinorrhoe, Tränenfluss, Gähnen, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Tachykardie, Schmerzen, Erregung, Angstzustände). Diese Symptome entwickeln sich einige Tage nach Beginn der Behandlung mit einem Enzyminduktor.
Wenn Patienten unter (Levo-)Methadon zusätzlich Enzyminduktoren erhalten, soll auf auf Zeichen eines Entzugssyndroms geachtet und bei Bedarf die (Levo-)Methadon-Dosis erhöht werden. Beim Absetzen des Enzyminduktors muss die (Levo-)Methadon-Dosis wieder gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calciumantagonisten - Antiepileptika, enzyminduzierendeCalciumantagonisten, wie Nifedipin und seine Derivate, werden über CYP3A4 metabolisiert und unterliegen einem hohen First-Pass-Effekt (Nifedipin 40-55 %, Nilvadipin ca. 85%). Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren resultiert daher ein beschleunigter Abbau mit kürzeren Halbwertszeiten und niedrigeren, eventuell subtherapeutischen Plasmakonzentrationen. Pentobarbital erhöhte die Clearance von Nifedipin im Schnitt um 270 %. Bei 10 Epilepsie-Patienten, die mit Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital behandelt wurden, betrug die systemische Bioverfügbarkeit von Felodipin weniger als 1% im Vergleich zu etwa 15 % bei gesunden Kontrollpersonen.
Verminderte Wirkungen der Calciumantagonisten
Die gleichzeitige Behandlung mit enzyminduzierenden Antiepileptika kann die Wirksamkeit von Calciumantagonisten stark beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren und Calciumantagonisten soll vermieden werden. Alternative Arzneimittel sind zu bevorzugen. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen verminderter therapeutischer Wirkung des Calciumantagonisten beobachtet werden. Eventuell muss die Dosis des Calciumantagonisten erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - H2-BlockerCimetidin hemmt den oxidativen Metabolismus von Phenytoin, das extensiv über Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cimetidin wurden sehr variable Anstiege der Plasmakonzentrationen von Phenytoin gefunden: zwischen 10 % und 150 %. Die Affinität von Ranitidin zu Cytochrom P 450 ist wesentlich geringer; Famotidin zeigte keine Hemmwirkung. Obwohl in einer klinischen Studie an Patienten kein Einfluss von Ranitidin auf die Elimination von Phenytoin gefunden wurde, liegen 3 Fallberichte über Phenytoin-Intoxikationen bei gleichzeitiger Ranitidin-Anwendung vor. Die Blutbildschäden werden mit einer additiven Knochenmarkdepression erklärt.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Bei gleichzeitiger Therapie mit Cimetidin und eventuell auch Ranitidin können Symptome einer Phenytoin-Intoxikation wie Diplopie, Nystagmus, Schwindel, Tremor, Übelkeit und Ataxie auftreten. In Einzelfällen wurden schwere Agranulozytosen und Thrombozytopenien bzw. schwere Hautreaktionen, wie das eosinophile Arzneimittelexanthem oder die toxische epidermale Nekrolyse, mit der gleichzeitigen Anwendung von Phenytoin und Cimetidin in Verbindung gebracht.
Als risikoarmer H2-Blocker kann während einer Phenytoin-Therapie Famotidin angewandt werden. Bei niedrigen Dosen von Ranitidin (bis 150 mg/d) ist eine klinisch relevante Wechselwirkung unwahrscheinlich. Bei Cimetidin soll auf Zeichen einer Phenytoin-Überdosierung geachtet und bei Bedarf die Phenytoindosis angepasst werden. Auch bei höheren Dosen von Ranitidin empfiehlt sich eine Überwachung des Patienten.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Paracetamol - EnzyminduktorenUnter der Dauertherapie mit Enzyminduktoren wird Paracetamol wahrscheinlich verstärkt oxidativ durch Cytochrom-P450-abhängige Enzyme (CYP3A4) metabolisiert. Dadurch kann vermehrt der toxische Metabolit N-Acetyl-p-benzochinonimin entstehen, der vermutlich für die Hepatotoxizität hoher Dosen von Paracetamol verantwortlich ist. Die Hemmung der Glucuronidierung durch einige Stoffe (Phenobarbital, Phenytoin) könnte die Plasmakonzentration von N-Acetyl-p-benzochinonimin weiter erhöhen. Ausserdem kann die Enzyminduktion die Bioverfügbarkeit von Paracetamol vermindern.
Verstärkte Hepatotoxizität/verringerte Wirksamkeit von Paracetamol möglich
Die Dauertherapie mit Carbamazepin, Enzalutamid, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon oder Rifampicin kann die Hepatotoxizität von Paracetamol möglicherweise verstärken. Intoxikationen mit Paracetamol sind unter der Therapie mit Enzyminduktoren bei niedrigeren Dosen aufgetreten und schwerer verlaufen. Zeichen einer Paracetamol-Intoxikation sind Übelkeit, Schwitzen, Bauchschmerzen sowie Transaminasen- und Bilirubinanstieg. Die analgetische Wirksamkeit von Paracetamol kann eventuell vermindert sein.
Patienten unter einer Dauertherapie mit den genannten Arzneistoffen sollen möglichst auf alternative Analgetika ausweichen, die im individuellen Fall geeignet sind wie Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen. Wird Paracetamol eingesetzt, sollen Dosen über 3 g/die gemieden werden; auch eine Dauertherapie mit Paracetamol ist zu vermeiden. Wenn bei Patienten mit Enzyminduktion eine Paracetamol-Intoxikation auftritt, soll Acetylcystein als Antidot auch dann gegeben werden, wenn die Paracetamol-Serumkonzentration unterhalb der Schwelle liegt, bei der üblicherweise Acetylcystein gegeben wird.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Digitalis-Glykoside - PhenytoinAnscheinend kann die Absorption von Digoxin-Derivaten durch Phenytoin vermindert werden. Darüber hinaus könnte eine Enzyminduktion durch Phenytoin an der Wechselwirkung mit Digitoxin beteiligt sein.
Verminderte Wirkung der Digitalis-Glykoside möglich
Die Wirkung der Digitalis-Glykoside kann durch Phenytoin möglicherweise abgeschwächt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Digitalis-Glykosiden und Phenytoin soll auf die Wirksamkeit der Digitalis-Glykoside geachtet, bei Bedarf die Plasmakonzentration überprüft und die Herzglykosid-Dosis nach Bedarf erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - ValproinsäureValproinsäure scheint Phenytoin aus seiner Plasmaproteinbindung zu verdrängen. Dadurch steigt die Konzentration an freiem Phenytoin vorübergehend an. Der freie Anteil an Phenytoin wird beschleunigt eliminiert, so dass die Gesamtplasmakonzentration zu Beginn der Kombinationstherapie sinken kann (um ca. 30 %). Zusätzlich hemmt Valproinsäure die Elimination von Phenytoin, so dass sowohl die Gesamtplasmakonzentration als auch die Konzentration an freiem Phenytoin ansteigen können. Phenytoin induziert den Metabolismus von Valproinsäure. Das erhöhte Risiko für Valproinsäure-induzierte Leberschäden wird mit der vermehrten Produktion von hepatotoxischen Metaboliten in Verbindung gebracht.
Verstärkte Phenytoin-, verminderte Valproat-Wirkungen, vermehrt Enzephalopathien und Leberschäden
Valproinsäure kann gelegentlich die Wirkungen von Phenytoin verstärken; Benommenheit, Diplopie, Nystagmus, Übelkeit, Dysarthrie, Tremor, Schwindel und Ataxie können auftreten. Die Wirksamkeit von Valproinsäure wird möglicherweise beeinträchtigt. Ausserdem erhöht Phenytoin das Risiko von Valproinsäure-induzierten Leberschäden sowie von Valproinsäure-Enzephalopathien (Hyperammonämie) mit Zunahme der Anfallsfrequenz, Somnolenz, Muskelschwäche und Übelkeit/Erbrechen.
Ist eine Kombinationstherapie mit Valproinsäure und Phenytoin indiziert, sollen vorsichtshalber die Plasmakonzentrationen an freiem Phenytoin überwacht und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Wechselwirkung beobachtet werden. Bei Bedarf sollen die Phenytoin-Dosen gesenkt oder ein Therapieabbruch erwogen werden. Ausserdem sind die Patienten auf Anzeichen von Lebertoxizität und Enzephalopathien (Hyperammonämie) zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Schilddrüsenhormone - EnzyminduktorenDie genannten Arzneistoffe beschleunigen durch Enzyminduktion wahrscheinlich den Abbau der Schilddrüsenhormone. Phenytoin und Carbamazepin verdrängen gleichzeitig Liothyronin (T3) und Levothyroxin (T4) aus ihren Plasmaproteinbindungen, so dass vorübergehend erhöhte freie T3/T4-Plasmakonzentrationen resultieren können. Auch die vorübergehend erhöhten Plasmakonzentrationen der Schilddrüsenhormone ziehen eine beschleunigte Elimination nach sich. In mehreren Studien wurden, unter Therapie mit den genannten Enzyminduktoren, um ca. 10-30 % verminderte Thyroxinspiegel gemessen.
In Einzelfällen Hypothyreose möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Schilddrüsenhormonen und enzyminduzierenden Arzneistoffen kann bei einzelnen Patienten nach wenigen Tagen bis Wochen eine hypothyreote Stoffwechsellage hervorrufen. Diese zeigt sich durch Kälteintoleranz, Müdigkeit, raue Haut und Gewichtszunahme sowie erhöhte TSH-Plasmakonzentrationen. Die Patienten können aber auch trotz erniedrigter T3/T4-Plasmakonzentrationen euthyreot sein.
Bei Patienten mit Hypothyreose kann durch gleichzeitige Anwendung enzyminduzierender Arzneistoffe der Bedarf an Schilddrüsenhormonen steigen. Damit die Hormondosierung entsprechend angepasst werden kann, soll in diesen Fällen die Stoffwechsellage überwacht werden, z. B. durch Kontrolle des TSH-Wertes. Auch auf die Symptome einer Hypothyreose ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - Carboxamid-DerivateSowohl Carbamazepin als auch Phenytoin induzieren den oxidativen Metabolismus durch CYP-450-Enzyme, so dass der Metabolismus beider Arzneistoffe beschleunigt werden kann. Verminderte Plasmakonzentrationen sowohl von Carbamazepin als auch von Phenytoin wurden gefunden. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Oxcarbazepin (Monohydroxy-Derivat) wurde durch gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin um 29-40 % verringert. Carboxamid-Derivate hemmen offenbar CYP2C19, das am oxidativen Metabolismus von Phenytoin beteiligt ist. Die Phenytoin-Plasmakonzentrationen stiegen um bis zu 40 %, wenn Oxcarbazepin in Dosen über 1200 mg/Tag gegeben wurde. Bisher ist nicht bekannt, unter welchen Bedingungen erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Bei gesunden Probanden verringerte Phenytoin die Bioverfügbarkeit von Eslicarbazepin (1200 mg/Tag) um durchschnittlich 31-33 %; die Bioverfügbarkeit von Phenytoin wurde erhöht.
Wirkungen der Carboxamid-Derivate vermindert, Wirkungen von Phenytoin vermindert oder verstärkt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und einem Carboxamid-Derivat (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin) können die Wirkungen beider Stoffe vermindert sein. Auch verstärkte Phenytoin-Wirkungen wurden berichtet. Phenytoin-Intoxikationssymptome wie Sedation, Nystagmus, Tremor und Ataxie sind aufgetreten.
Bei einer Kombinationstherapie empfiehlt es sich, die Plasmakonzentrationen der Antiepileptika - eventuell auch die der aktiven Metaboliten - zu überwachen und bei Bedarf die Dosen anzupassen. Auch auf Zeichen einer Phenytoin-Intoxikation soll geachtet und die Dosierung nach Bedarf vermindert werden. Die Hersteller Carbamazepin-haltiger Arzneimittel empfehlen, die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 myg/ml einzustellen, bevor zusätzlich mit Carbamazepin behandelt wird.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - AntazidaDiskutiert wird die Bildung von schwerlöslichen, schwer absorbierbaren Komplexen von Phenytoin mit polyvalenten Kationen. Antazida erhöhen den pH-Wert des Magens, was die Absorption des schwach sauren Phenytoins ebenfalls beeinträchtigen kann. Phenytoin wird langsam und gelegentlich unvollständig absorbiert. Zudem folgt sein Metabolismus einer Sättigungskinetik; kleine Änderungen in der Absorption können daher die Plasmakonzentrationen stark verändern.
Verminderte Wirksamkeit von Phenytoin möglich
Die gleichzeitige Einnahme mit Antazida oder Sucralfat kann die antiepileptische Wirksamkeit von Phenytoin bei einigen Patienten beeinträchtigen.
Vorsichtshalber können Phenytoin und Antazida bzw. Sucralfat um 2-3 Stunden zeitlich getrennt eingenommen werden. Dies ist besonders dann empfehlenswert, wenn höhere Dosen des Antazidums benötigt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - ProtonenpumpenblockerVermutlich beruht die Wechselwirkung auf einer Hemmung von CYP2C19 durch Omeprazol; der oxidative Metabolismus von Phenytoin wird durch dieses Isoenzym katalysiert. 40 mg Omeprazol täglich erhöhten bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer 300-mg-Einzeldosis Phenytoin im Schnitt um 26 %. Bei gleichzeitiger Behandlung mit 40 mg Esomeprazol wurde eine Steigerung der Tal-Plasmakonzentrationen von Phenytoin um durchschnittlich 13 % gemessen.
Erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen
Die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol bzw. Esomeprazol kann die Phenytoin-Plasmakonzentrationen erhöhen. In Einzelfällen könnten Überdosierungssymptome wie Nystagmus, Schwindel, Somnolenz, Übelkeit, Ataxie, Tremor, Dysarthrie und Diplopie auftreten.
Vor allem bei höher dosierter Behandlung mit Omeprazol (>20 mg/Tag) oder Esomeprazol (>10 mg/Tag) soll vorsichtshalber die Phenytoin-Plasmakonzentration während der ersten 2 Wochen einer (Es)Omeprazol-Behandlung kontrolliert bzw. auf Überdosierungssymptome von Phenytoin geachtet und bei Bedarf die Phenytoin-Dosis verringert werden. Als alternative Protonenpumpenblocker eignen sich (Dex)Lansoprazol, Pantoprazol oder Rabeprazol, bei denen keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Phenytoin zu erwarten ist.
Vorsichtshalber überwachen
Verapamil, Diltiazem - Enzyminduktoren (CYP3A4)Verapamil wird fast vollständig durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren resultiert daher, vor allem bei oraler Applikation von Verapamil, ein beschleunigter Abbau mit kürzeren Halbwertszeiten und niedrigeren Plasmakonzentrationen. In einer Studie an 7 Probanden verminderte Phenobarbital, 100 mg/d über 21 Tage, die Bioverfügbarkeit von Verapamil auf 20 %.
Verminderte Wirksamkeit von Verapamil bzw. Diltiazem
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) kann die Wirksamkeit von Verapamil bzw. Diltiazem im Verlauf weniger Tage stark beeinträchtigen. Abschwächung (z. B. Blutdruckanstieg, Tachykardie) oder Ausbleiben der therapeutischen Effekte wurden beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren soll auf verminderte therapeutische Effekte von Verapamil bzw. Diltiazem geachtet und bei Bedarf deren Dosis erhöht werden. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors ist die Dosis des Calciumantagonisten allmählich wieder zu reduzieren.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - Serotonin-Reuptake-HemmerFluoxetin und in geringerem Ausmass Fluvoxamin und Sertralin hemmen den oxidativen Metabolismus von Phenytoin durch CYP2C9. Phenytoin-Plasmakonzentrationen im toxischen Bereich wurden in Einzelfällen gemessen. In den beschriebenen Fällen mit Fluoxetin stiegen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen um 75-309 % (22-53,5 myg/ml). Es-/Citalopram sind keine CYP2C9-Inhibitoren und beeinflussen den Metabolismus von Phenytoin nicht. Die Dauergabe von täglich 200 mg Sertralin hemmte in einer plazebokontrollierten Studie bei gesunden Probanden den Metabolismus von Phenytoin nicht; 2 Einzelfälle erhöhter Phenytoin-Plasmakonzentrationen wurden aber berichtet. Die verminderten Sertralin-Plasmakonzentrationen beruhen vermutlich auf einer Enzyminduktion durch Phenytoin und einem beschleunigten Metabolismus. Da der Metabolismus von Phenytoin einer Sättigungskinetik folgt, kann die Plasmakonzentration bei einer Dosiserhöhung oder einer Hemmung des Metabolismus unerwartet stark ansteigen.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Ein bis zwei Wochen nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Fluoxetin, Fluvoxamin oder Sertralin können in Einzelfällen Symptome einer Phenytoin-Intoxikation auftreten: Nystagmus, Tremor, Ataxie, Schwindel, Somnolenz, Dysarthrie, Diplopie und Übelkeit. Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die Plasmakonzentrationen von Sertralin verringern.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluoxetin, Fluvoxamin oder Sertralin sollen die Patienten vorsichtshalber auf Phenytoin-Überdosierungssymptome beobachtet bzw. die Phenytoin-Plasmakonzentrationen überwacht und die Dosis bei Bedarf frühzeitig reduziert werden. Paroxetin, Escitalopram und Citalopram scheinen die Phenytoin-Plasmakonzentration nicht relevant zu beeinflussen und kommen als alternative Serotonin-Reuptake-Hemmer in Frage. Wird bei Intoxikationssymptomen Fluoxetin niedriger dosiert oder ganz abgesetzt, klingen die Symptome wegen der langen Halbwertszeit von Fluoxetin nur langsam über Wochen wieder ab.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - TopiramatVermutlich hemmt Topiramat das Isoenzym CYP2C19, das den oxidativen Metabolismus von Phenytoin katalysiert, während Phenytoin den oxidativen Metabolismus von Topiramat induziert.
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin, verminderte Plasmakonzentrationen von Topiramat möglich
Bei gleichzeitiger Therapie mit Topiramat wurde in Einzelfällen ein Anstieg der Phenytoin-Plasmakonzentration beobachtet. Zeichen einer Phenytoin-Überdosierung sind: Ataxie, Schwindel, Tremor, Nystagmus, Diplopie, Kopfschmerzen, Übelkeit. Ausserdem kann Phenytoin die Plasmakonzentrationen von Topiramat vermindern.
Zu Beginn einer Kombinationsbehandlung mit Phenytoin und Topiramat sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende antikonvulsive Wirksamkeit sowie auf unerwünschte Wirkungen von Phenytoin überwacht werden. Bei Patienten, die Anzeichen einer Phenytoin-Überdosierung zeigen, sollen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen kontrolliert und die Phenytoin-Dosierung vermindert werden. Ausserdem kann eine erhöhte Topiramat-Dosierung erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) - EnzyminduktorenDie betroffenen SERM werden durch CYP3A4 und weitere CYP-Isoenzyme oxidativ abgebaut. Arzneistoffe, die diese Enzyme induzieren, können daher die Elimination dieser SERM beschleunigen. Bei gesunden Probanden veringerte Rifampicin die AUC von Toremifen bzw. Tamoxifen um ca. 86 %, die von Ospemifen um ca. 58 %. Auch verminderte Plasmakonzentrationen des aktiven Tamoxifen-Metaboliten Endoxifen wurden in einigen Fällen gemessen. Zu Clomifen und Raloxifen liegen keine Daten vor.
Verminderte Wirksamkeit der SERM möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Enzyminduktoren (Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut) kann die Wirksamkeit der SERM Tamoxifen, Toremifen und Ospemifen möglicherweise beeinträchtigen. In einem Fall wird über Phenytoin-Toxizität während gleichzeitiger Behandlung mit hohen Tamoxifen-Dosen (200 mg/d) berichtet.
Die genannten Enzyminduktoren (Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut) sollen während einer Behandlung mit SERM nur dann angewandt werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist; Alternativen sollen erwogen werden. Bei gleichzeitiger Behandlung kann eine Erhöhung der SERM-Dosis erforderlich werden; für Toremifen teilt ein Hersteller mit, dass eine Verdopplung der Dosis angebracht sein kann.
Vorsichtshalber überwachen
Clarithromycin - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeVermutlich induzieren die starken CYP3A4-Induktoren den oxidativen Metabolimus von Clarithromycin. Bei gleichzeitiger Anwendung von einmal täglich 400 mg Efavirenz und 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden über sieben Tage sank die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin um 39%, während die Bioverfügbarkeit des aktiven Clarithromycin-Hydroxymetaboliten um 34% anstieg. Ähnliches wurde für Etravirin gefunden.
Möglicherweise verminderte Wirksamkeit von Clarithromycin
Die Clarithromycin-Plasmakonzentrationen werden durch starke CYP3A4-Induktoren verringert, die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-Hydroxyclarithromycin hingegen erhöht. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten starken CYP3A4-Induktoren soll geprüft werden, ob eine ausreichende Wirksamkeit von Clarithromycin erreicht wird; Dosisanpassungen können erforderlich sein. Da 14-Hydroxyclarithromycin eine verringerte Aktivität gegen Mycobacterium-avium-Complex aufweist, sollen gegen Infektionen mit Mykobakterien andere geeignete Antibiotika erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2C19) - COX-2-HemmerParecoxib bzw. sein Metabolit Valdecoxib hemmt offenbar das Isoenzym CYP2C19 und damit den oxidativen Metabolismus von dessen Substraten. Die Bioverfügbarkeit von Omeprazol war bei Anwendung mit Valdecoxib, 40 mg zweimal täglich für 7 Tage, im Schnitt um 46 % erhöht. Auch Celecoxib hemmt in vitro CYP2C19 geringfügig. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist nicht bekannt.
Verstärkte Wirkungen der CYP2C19-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Parecoxib kann möglicherweise die Wirkungen von CYP2C19-Substraten (Diazepam, Imipramin, Omeprazol, Phenytoin) verstärken.
Bei der Behandlung mit Parecoxib soll mit verstärkten Wirkungen von CYP2C19-Substraten (Diazepam, Imipramin, Omeprazol, Phenytoin) gerechnet werden. Etoricoxib kann alternativ eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pyrazolon-Derivate - EnzyminduktorenDie Pyrazolon-Derivate Phenazon (Antipyrin) und Propyphenazon werden durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 und CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt, so dass ihre Elimination bei gleichzeitiger Behandlung von Enzyminduktoren beschleunigt wird.
Verminderte bzw. verkürzte Wirksamkeit der Pyrazolon-Derivate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit enzyminduzierenden Arzneistoffen (Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin) kann die analgetische Wirkung von Phenazon und Propyphenazon verkürzen bzw. vermindern.
Bei Patienten unter Behandlung mit enzyminduzierenden Arzneistoffen soll vorsichtshalber mit einer verminderten und verkürzten Wirkung der Pyrazolon-Analgetika gerechnet werden. Andere periphere Analgetika wie Ibuprofen oder Acetylsalicylsäure kommen als Alternativen in Frage.
Vorsichtshalber überwachen
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Enzyminduktoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Avanafil, Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren die Bioverfügbarkeiten abnehmen. Rifampicin reduzierte die Bioverfügbarkeit von Tadalafil um ca. 88 % im Vergleich zu alleiniger Behandlung mit Tadalafil (10 mg Einzeldosis). Etravirin verminderte die Bioverfügbarkeit von Sildenafil auf durchschnittlich 43 %.
Verminderte Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Barbituraten, Carbamazepin, Efavirenz, Etravirin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin) kann die Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren ist mit verminderter Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer zu rechnen. Wird dennoch mit beiden Stoffen gleichzeitig behandelt, soll die Wirksamkeit sorgfältig überwacht und gegebenenfalls durch Dosisanpassungen sicher gestellt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - PhenytoinEinige Antidepressiva können den oxidativen Metabolismus von Phenytoin durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme (CYP2C19) hemmen. Phenytoin induziert Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme und kann so den oxidativen Metabolismus der Antidepressiva beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit der Antidepressiva/verstärkte Wirkungen von Phenytoin möglich
Phenytoin kann die Wirksamkeit einiger Antidepressiva (Clomipramin, Imipramin, Maprotilin, Mianserin, Mirtazapin, Nortriptylin, Opipramol, Trazodon, Reboxetin) abschwächen. Vereinzelt wurden erhöhte bis toxische Phenytoin-Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Behandlung mit Imipramin, Maprotilin bzw. Trazodon berichtet. Beide Effekte kommen vermutlich nur in Einzelfällen vor und treten dann einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung auf.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem Antidepressivum und Phenytoin erforderlich ist, soll auf eine eventuell verminderte antidepressive Wirksamkeit sowie ggf. auf Zeichen einer Phenytoin-Überdosierung geachtet werden. Die Dosierungen sind nach Bedarf anzupassen. Alternative Antiepileptika oder Antidepressiva können erwogen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Epilepsie ist ausserdem zu bedenken, dass Antidepressiva die Krampfschwelle erniedrigen können.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - BenzodiazepineDen Interaktionen liegen pharmakokinetische Mechanismen zu Grunde, die nicht genau bekannt sind. Vermutlich werden arzneistoffabbauende Enzyme induziert bzw. gehemmt. In den genannten Fällen wurden jeweils veränderte Plasmakonzentrationen gefunden.
In Einzelfällen veränderte Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und Benzodiazepinen sind unterschiedliche Auswirkungen möglich: In Einzelfällen traten toxische Effekte von Phenytoin auf: Tremor, Nystagmus, Ataxie und Übelkeit. Die Wirkungen einiger Benzodiazepine wurden durch Phenytoin abgeschwächt. Auch über abgeschwächte Wirkungen von Phenytoin und verstärkte Wirkungen von Benzodiazepinen wurde berichtet.
Die möglichen Auswirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und Benzodiazepinen sind nicht abzuschätzen. Deshalb sollen die Patienten vorsichtshalber sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen oder verminderte Wirksamkeit überwacht und die Phenytoin-Plasmakonzentrationen kontolliert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - DiltiazemMöglicherweise hemmt Diltiazem den Metabolismus von Phenytoin.
Verstärkte Wirkungen von Phenytoin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem kann die unerwünschten Wirkungen von Phenytoin (Schwindel, Tremor, Ataxie) in Einzelfällen vermehren bzw. verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem soll vorsichtshalber auf verstärkte bzw. vermehrte unerwünschte Wirkungen von Phenytoin besonders geachtet und bei Bedarf die Phenytoin-Dosis gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antiepileptika - StiripentolStiripentol ist ein CYP3A4-, CYP2C19- und CYP2D6-Hemmer. Es kann daher die Clearance von Antiepileptika vermindern, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden.
Verstärkte Wirkungen der Antiepileptika möglich
Bei einer Kombinationstherapie mit Stiripentol können die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital ansteigen. Dies wird auch bei weiteren Antiepileptika erwartet, die durch CYP3A4 oder CYP2C19 metabolisiert werden (Primidon, Tiagabin, Ethosuximid). Unerwünschte Wirkungen können zunehmen.
Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital sollen beim Dravet-Syndrom (frühe infantile epileptische Enzephalopathie) nicht in Kombination mit Stiripentol eingesetzt werden. Ist in anderen Fällen die gleichzeitige Behandlung zwingend erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf die zu erwartenden unerwünschten Wirkungen überwacht und die Dosierungen entsprechend angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Melatonin - Enzyminduktoren (CYP1A2)Die genannten Enzyminduktoren induzieren mit CYP1A2 einen der Hauptmetabolisierungswege von Melatonin.
Verminderte schlafinduzierende Wirksamkeit von Melatonin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP1A2-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) ist eine verminderte schlafanstossende Wirksamkeit von Melatonin nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten CYP1A2-Induktoren soll auf ausreichende Wirksamkeit von Melatonin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bupropion - Enzyminduktoren (CYP2B6)Bupropion wird vor allem über CYP2B6 zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion metabolisiert. Seine therapeutische Wirksamkeit wird sowohl von Bupropion als auch von seinen aktiven Metaboliten Hydroxybupropion und den Aminoalkohol-Isomeren Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion getragen. Wird der oxidative Metabolismus von Bupropion induziert, so verändert sich das Metabolitenmuster und der resultierende Effekt ist nicht vorhersehbar. Isavuconazol, 200 mg, verringerte die Bioverfügbarkeit von Bupropion, 100 mg, um ca. 42 %.
Verminderte Wirksamkeit bzw. verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bupropion möglich
CYP2B6-Induktoren (Carbamazepin, Efavirenz, Isavuconazol, Lumacaftor, Metamizol, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Ritonavir, Telotristat) können die Wirksamkeit von Bupropion beeinträchtigen und dessen unerwünschte Effekte (Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle) verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Bupropion und CYP2B6-Induktoren ist Vorsicht geboten, da nicht vorhersehbar ist, wie diese die Wirkungen von Bupropion verändern; eine verminderte therapeutische Wirksamkeit und schwere unerwünschte Effekte sind nicht auszuschliessen. Wird dennoch gleichzeitig mit einem CYP2B6-Induktor therapiert, können höhere Bupropion-Dosen erforderlich sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir sollen die empfohlenen Bupropion-Höchstdosen aber nicht überschritten werden.
Vorsichtshalber überwachen
Psoralene - PhenytoinVermutlich induziert Phenytoin den oxidativen Metabolismus von Methoxsalen. Der Ersatz von Phenytoin durch Valproinsäure erhöhte die Methoxsalen-Plasmakonzentrationen um das Drei- bis Vierfache auf Werte, die im therapeutischen Bereich liegen.
Verminderte Wirksamkeit von Methoxsalen möglich
Die Behandlung mit Phenytoin führte in einem Fall zu verminderten Methoxsalen-Plasmakonzentrationen und zum Scheitern der PUVA-Therapie.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin ist daran zu denken, dass die Wirksamkeit von Methoxsalen beeinträchtigt werden kann. Gegebenenfalls sind alternative (nicht enzyminduzierende) Antiepileptika, wie Valproinsäure, zu bevorzugen.
Vorsichtshalber überwachen
Coffeincitrat - Enzyminduktoren (CYP1A2)Der oxidative Metabolismus von Coffein wird durch CYP1A2 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP1A2-Induktor wurde eine beschleunigte Clearance gemessen. Bei Frühgeborenen ist der Coffein-Metabolismus auf Grund der Unreife der Leberenzymsysteme eingeschränkt und Coffein wird überwiegend renal eliminiert.
Verminderte Wirksamkeit von Coffeincitrat möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP1A2-Induktor wird eine verminderte Wirksamkeit von Coffein citrat erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP1A2-Induktor können erhöhte Dosen von Coffein citrat erforderlich werden. Bei Bedarf sollen die Coffein-Plasmakonzentrationen bestimmt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Retigabin - UGT (UDP-Glucuronyltransferase)-InduktorenZwar zeigten Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin in Studien an gesunden Probanden keine klinisch relevanten Effekte auf die Retigabin-Clearance. Steady-state-Daten einer begrenzten Anzahl von Patienten in kleineren Phase-II-Studien deuteten aber darauf hin, dass Phenytoin und Carbamazepin die systemische Exposition von Retigabin um ca. ein Drittel verringern kann. Möglicherweise beruht die Wechselwirkung auf einer Induktion der glukuronidierenden Enzyme (UDP-Glucuronyltransferasen).
Verminderte Wirksamkeit von Retigabin nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin bzw. Carbamazepin ist eine verminderte antiepileptische Wirksamkeit von Retigabin nicht auszuschliessen.
Patienten, die Retigabin in Kombination mit Carbamazepin oder Phenytoin erhalten, sollen sorgfältig auf eine verminderte Anfallskontrolle hin beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Benzimidazol-Anthelminthika - EnzyminduktorenDie genannten Enzyminduktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus der Benzimidazol-Anthelminthika. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin, Phenytoin bzw. Phenobarbital war die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Albendazolsulfoxid im Schnitt auf ca. 34%, 51% bzw. 40 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der Anthelminthika bei systemischen Helminthosen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Enzyminduktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Ritonavir) kann die Wirksamkeit der Benzimidazol-Anthelminthika Mebendazol und Albendazol bei systemischen Helminthosen möglicherweise beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Enzyminduktoren ist bei systemischen Helminthosen auf ausreichende Wirksamkeit der Benzimidazol-Anthelminthika zu achten; eine Dosissteigerung kann nötig werden. Bei intestinalem Wurmbefall spielt die Interaktion keine Rolle, da die Anthelminthika dann ihre Wirksamkeit im Darm entfalten.
Vorsichtshalber überwachen
Cannabinoide - Enzyminduktoren (CYP3A4)CYP3A4-Induktoren können den oxidativen Metabolismus der Cannabinoide beschleunigen. Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin verringerte die Bioverfügbarkeit von Tetrahydrocannabinol um 20 %, die seines Hauptmetaboliten um 87 % und die von Cannabidiol um 60 %.
Verminderte Wirksamkeit der Cannabinoide
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann möglicherweise die Wirksamkeit von Cannabinoiden beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit der Cannabinoide beobachtet werden. Eine erneute Dosistitration kann nötig werden, wenn diese zusätzlich angewandt oder wenn sie abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Perampanel - Carbamazepin, Oxcarbazepin, PhenytoinVermutlich induzieren die Antiepileptika den oxidativen Metabolismus von Perampanel: Bei Patienten mit fokalen bzw. tonisch-klonischen Anfällen, die in Placebo-kontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung bis zu 12 mg/Tag bzw. bis zu 8 mg/Tag erhielten, war die Clearance von Perampanel erhöht, wenn gleichzeitig mit Carbamazepin (2,75-fach), Phenytoin (1,7-fach) und Oxcarbazepin (1,9-fach) behandelt wurde. Ausserdem verringerte Perampanel die Clearance von Oxcarbazepin um etwa 26 %; der Einfluss von Perampanel auf die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten Monohydroxycarbazepin ist nicht bekannt. Perampanel zeigte keine Wechselwirkungen mit Phenobarbital bzw. Primidon.
Verminderte antiepileptische Wirksamkeit von Perampanel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den enzyminduzierenden Antiepileptika Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Phenytoin kann die antikonvulsive Wirksamkeit von Perampanel möglicherweise beeinträchtigen. Ausserdem können die Wirkungen von Oxcarbazepin möglicherweise verstärkt werden.
Die möglichen Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Perampanel bzw. Oxcarbazepin sind bei der Kombinationstherapie bzw. beim Absetzen von Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Phenytoin ggf. durch Dosisanpassungen zu berücksichtigen.
Vorsichtshalber überwachen
Ruxolitinib - Enzyminduktoren (CYP3A4)Die genannten CYP3A4-Induktoren können den oxidativen Metabolismus von Ruxolitinib durch CYP3A4 beschleunigen. Rifampicin, 600 mg täglich über 10 Tage, verminderte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 50 mg Ruxolitinib um ca. 70 %; die Plasmakonzentrationen der aktiven Ruxolitinib-Metaboliten blieben gleich; die pharmakodynamische Aktivität von Ruxolitinib war kaum verändert. Aus der CYP3A4-Induktion resultiert anscheinend nur ein minimaler Effekt auf die Wirksamkeit. Dies könnte aber auf der hohen Ruxolitinib-Dosis in dieser Studie beruhen; einzelne Patienten könnten dennoch eine erhöhte Ruxolitinib-Dosis benötigen, wenn gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Induktor behandelt wird.
Verminderte Wirksamkeit von Ruxolitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Johanniskraut, Mitotan, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Thiopental) kann die Wirksamkeit von Ruxolitinib möglicherweise beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor erforderlich, sollen die Patienten engmaschig überwacht und die Ruxolitinib-Dosis je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Teriflunomid - EnzyminduktorenTeriflunomid wird primär hydrolysiert; der oxidative Metabolismus ist von untergeordneter Bedeutung. Dennoch senkte die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin (600 mg einmal täglich über 22 Tage) sowie einem Induktor der Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-Gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) die Exposition von Teriflunomid (70-mg-Einzeldosis) um ca. 40 %.
Verminderte Wirksamkeit von Teriflunomid nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den CYP- und Transporter-Induktoren Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Johanniskraut ist eine verminderte Wirksamkeit von Teriflunomid nicht auszuschliessen.
Während der Behandlung mit Teriflunomid sollen starke CYP- und Transporter-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Lomitapid - Enzyminduktoren (CYP3A4)Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. Daher ist anzunehmen, dass CYP3A4-Induktoren den oxidativen Metabolismus von Lomitapid beschleunigen und seine Bioverfügbarkeit vermindern. Die maximale Wirkung von CYP3A4-Induktoren kann sich nach mindestens 2 Wochen einstellen. Dementsprechend kann die Wirkung nach Absetzen des CYP3A4-Induktors noch 2 Wochen andauern.
Verminderte Wirksamkeit von Lomitapid nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Efavirenz, Etravirin, Johanniskraut, Modafinil, Nevirapin, Phenytoin, Pioglitazon, Rifampicin) beeinträchtigt möglicherweise die lipidsenkende Wirkung von Lomitapid.
Während der gleichzeitigen, langfristigen Behandlung von Lomitapid und CYP3A4-Induktoren sollen die LDL-Cholesterol-Werte sorgfältig überwacht und bei Bedarf die Lomitapid-Dosis erhöht werden. Die Einnahme von Johanniskraut soll vermieden werden. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors ist möglichweise eine Senkung der Lomitapid-Dosis erforderlich.
Vorsichtshalber überwachen
Riociguat - Enzyminduktoren, starkeRiociguat ist Substrat mehrerer CYP-Enzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP2J2), so dass die genannten Enzyminduktoren den oxidativen Metabolismus von Riociguat beschleunigen können.
Verminderte Wirksamkeit von Riociguat möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP-Induktoren (Carbamazepin, Johanniskraut, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Bosentan) ist ein Rückgang der Plasmakonzentrationen von Riociguat zu erwarten; eine verminderte Wirksamkeit von Riociguat ist nicht auszuschliessen.
Wenn möglich, soll auf andere Arzneimittel ausgewichen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem starken Enzyminduktor erforderlich, soll besonders auf ausreichende Wirksamkeit von Riociguat geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Canagliflozin - Induktoren von UGT bzw. P-GlycoproteinCanagliflozin wird hauptsächlich durch die UDP-Glucuronyltransferasen UGT1A9 und UGT2B4 glucuronidiert. Canagliflozin wird durch P-Glycoprotein und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) transportiert. Induktoren dieser Enzyme und Transportproteine können daher die Elimination von Canagliflozin beschleunigen. Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin, einem Induktor verschiedener Transporter und metabolisierender Enzyme verringerte die systemische Bioverfügbarkeit von Canagliflozin im Schnitt um 51%.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung von Canagliflozin möglich
Induktoren von UGT bzw. P-Glycoprotein (Johanniskraut, Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Ritonavir, Efavirenz) können die Bioverfügbarkeit von Canagliflozin reduzieren; die hypoglykämische Wirkung von Canagliflozin wird möglicherweise vermindert.
Wenn gleichzeitig mit Canagliflozin und einem UGT-, P-Glycoprotein- oder BCRP-Induktor behandelt werden muss, soll bei Patienten, die 100 mg Canagliflozin täglich einnehmen, HbA1c überwacht und eine Dosiserhöhung auf 300 mg täglich erwogen werden. Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von 45 ml/min/1,73 m2 bis unter 60 ml/min/1,73 m2 oder einer Creatinin-Clearance von 45 ml/min bis unter 60 ml/min sollen alternative Antidiabetika erhalten, wenn sie einen UGT-, P-Glycoprotein- oder BCRP-Induktor benötigen.
Vorsichtshalber überwachen
Gliptine - Enzyminduktoren (CYP3A4)Die gleichzeitige Anwendung mit dem starken CYP3A4/5-Induktor Rifampicin, 600 mg täglich über 6 Tage, verminderte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer 5-mg-Einzeldosis von Saxagliptin im Schnitt um 76 %. Der Anteil des aktiven Metaboliten und die Hemmung der Plasma-DPP-4-Aktivität wurden durch Rifampicin nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin mit Rifampicin senkte die AUC von Linagliptin im Gleichgewicht um etwa 39,6 % und verringerte die DPP-4-Inhibition um etwa 30 % (Talspiegel). Untersuchungen an Patienten und mit weiteren CYP3A4-Induktoren liegen nicht vor. Bei den Gliptinen Alogliptin, Sitagliptin und Vildagliptin spielt CYP3A4 keine oder eine untergeordnete Rolle.
Verminderte oder verstärkte Wirkungen von Linagliptin bzw. Saxagliptin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) kann die Plasmakonzentrationen von Linagliptin und Saxagliptin senken und die Plasmakonzentration des Saxagliptin-Hauptmetaboliten erhöhen. Die Netto-Auswirkungen auf die Aktivität der Dipeptidylpeptidase-4 (DDP-4) und die Blutzuckerspiegel sind schwer abschätzbar.
Wenn Linagliptin bzw. Saxagliptin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet wird, sollen die Blutzuckerspiegel sorgfältig kontrolliert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Glinide - EnzyminduktorenDer potente CYP-Induktor (CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9) Rifampicin wirkt sowohl als Induktor als auch Inhibitor auf den Metabolismus von Repaglinid bzw. induziert den Metabolismus von Nateglinid. Rifampicin, 600 mg täglich über 7 Tage, verringerte die AUC einer 4-mg-Einzeldosis Repaglinid bei gesunden Probanden um ca. 50 %; wenn Repaglinid 24 h nach der letzten Rifampicin-Dosis gegeben wurde, war die AUC im Schnitt um 80 % reduziert. Rifampicin, 600 mg täglich über 5 Tage, verringerte die AUC einer 60-mg-Einzeldosis Nateglinid im Schnitt um 24 %.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung der Glinide möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Nateglinid bzw. Repaglinid und einem Enzyminduktor von CYP2C8, CYP2C9 bzw. CYP3A4 (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Lumacaftor, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) können die Blutzuckerspiegel steigen.
Während der gleichzeitigen Behandlung mit Enzyminduktoren sollen die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht und die Glinid-Dosis nach Bedarf angepasst werden. Dies gilt auch für etwa 2 Wochen nach dem Absetzen des Enzyminduktors.
Vorsichtshalber überwachen
Taxane - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Docetaxel und Paclitaxel wird zum Teil durch CYP3A4 katalysiert. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren verminderte Plasmakonzentrationen der genannten Taxane erwartet. Ein Johanniskraut-Extrakt, dreimal täglich 300 mg über 14 Tage, verringerte bei Krebspatienten die AUC von Docetaxel, 135 mg i.v. über 60 min, im Schnitt um 12 %. Die enzyminduzierenden Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin verringerten bei Krebspatienten die Paclitaxel-Plasmakonzentrationen im Gleichgewicht auf etwa 30 %.
Verminderte Wirksamkeit der Taxane möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren beeinträchtigt möglicherweise die Wirksamkeit von Docetaxel bzw. Paclitaxel.
Während der Therapie mit Docetaxel bzw. Paclitaxel sollen anstelle der CYP3A4-Induktoren alternative, nicht enzyminduzierende Arzneimittel eingesetzt werden. Ist dies nicht möglich, soll besonders auf ausreichende Wirksamkeit von Docetaxel bzw. Paclitaxel geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - Antiphlogistika, nicht steroidaleAls Mechanismus kommt eine Verdrängung von Phenytoin aus der Plasmaproteinbindung oder eine Hemmung des oxidativen Metabolismus von Phenytoin in Frage. In vitro wurde für mehrere Antiphlogistika eine Verdrängung von Phenytoin aus der Plasmaproteinbindung gezeigt. Die Wechselwirkung ist durch 3 Fallberichte mit (Dex)Ibuprofen bzw. Phenylbutazon beschrieben; in 2 Studien an gesunden Probanden wurde aber keine Interaktion gefunden. Eine ähnliche Interaktion wird für weitere Antiphlogistika vermutet.
Verstärkte Phenytoin-Wirkungen möglich
In Einzelfällen kam es wenige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit (Dex)Ibuprofen bzw. Phenylbutazon zu erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen mit Nystagmus, Sehstörungen, Schwindel, Übelkeit, Somnolenz, Ataxie und Tremor.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit nicht-steroidalen Antiphlogistika erforderlich, sollen die Patienten vorsichtshalber besonders sorgfältig auf Zeichen einer Phenytoin-Intoxikation beobachtet und die Phenytoin-Dosen bei Bedarf verringert werden. Eine Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentrationen wird empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Edoxaban - P-Glycoprotein-InduktorenP-Glycoprotein-Induktoren können die Elimination von Edoxaban möglicherweise in klinisch relevantem Ausmass beschleunigen. Die gleichzeitige Behandlung mit Edoxaban und dem P-Glycoprotein-Induktor Rifampicin verringerte die mittlere AUC von Edoxaban.
Verminderte blutgerinnungshemmende Wirksamkeit von Edoxaban möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Induktoren (Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin) ist eine verminderte blutgerinnungshemmende Wirksamkeit von Edoxaban nicht auszuschliessen.
Edoxaban und P-Glycoprotein-Induktoren sollen mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bosentan - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosentan, so dass dessen Bioverfügbarkeit verringert wird. Rifampicin, 600 mg täglich, senkte die AUC von Bosentan, zweimal täglich 125 mg über 7 Tage, bei 9 gesunden Probanden im Schnitt auf 42 %, in einem Einzelfall auf fast 10 %. Auch Johanniskraut kann die Clearance von Bosentan erhöhen, bei grossen interindividuellen Unterschieden. Zu den übrigen CYP3A4-Induktoren liegen keine Daten vor.
Verminderte Wirksamkeit von Bosentan
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) kann die Wirksamkeit von Bosentan möglicherweise beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren soll besonders auf ausreichende Wirksamkeit von Bosentan geachtet und bei Bedarf die Dosierung angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Nitisinon - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Nitisinon, so dass dessen Bioverfügbarkeit verringert wird.
Verminderte Wirksamkeit von Nitisinon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Lumacaftor, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von Nitisinon möglicherweise beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Induktor erforderlich, müssen die Patienten besonders auf ausreichende Wirksamkeit von Nitisinon überwacht werden; eine Dosiserhöhung kann für Nitisinon nötig werden. Nach Absetzen des Induktors muss eine erhöhte Dosis allmählich wieder gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Stickstoff-Lost-Derivate - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeDie genannten Stickstoff-Lost-Derivate sind Prodrugs, die hauptsächlich durch CYP3A4 bioaktiviert werden. Von CYP3A4-Induktoren wird eine verstärkte Bioaktivierung erwartet, verbunden mit einer erhöhten Plasmakonzentration an aktiven, zytotoxischen Metaboliten der Stickstoff-Lost-Derivate.
Verstärkte Zytotoxizität durch die Stickstoff-Lost-Derivate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Zytotoxizität von Stickstoff-Lost-Derivaten (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid) möglicherweise verstärken.
Bei gleichzeitiger oder kurz vorheriger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Dabrafenib, Enzalutamid, Johanniskraut, Lumacaftor, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) sollen die Patienten besonders sorgfältig auf zytotoxische Effekte bzw. auf die Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten überwacht werden. Eine Dosisreduktion der Stickstoff-Lost-Derivate kann angebracht sein.
Vorsichtshalber überwachen
Fingolimod - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeFingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2 abgebaut; CYP3A4 trägt aber vermutlich zu seiner Metabolisierung bei, besonders bei starker Induktion von CYP3A4. Carbamazepin, 600 mg zweimal täglich im Steady-State, reduzierte die AUC einer Einzeldosis von 2 mg Fingolimod und seinem Metaboliten im Schnitt um 40 %.
Verminderte Wirksamkeit von Fingolimod möglich
Die Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren beeinträchtigt möglicherweise die Wirksamkeit von Fingolimod.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren erforderlich, soll besonders auf ausreichende Wirksamkeit von Fingolimod geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Tapentadol - Enzyminduktoren, starkeTapentadol wird in erster Linie über die Glucuronidierung und zu einem kleinen Teil über oxidative Stoffwechselwege metabolisiert. Dennoch werden Interaktionen mit starken Induktoren der CYP-Enzyme erwartet.
Verminderte analgetische Wirksamkeit von Tapentadol möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Enzyminduktoren (Johanniskraut, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon) kann die analgetische Wirksamkeit von Tapentadol möglicherweise beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Enzyminduktoren sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit von Tapentadol beobachtet werden; bei Bedarf ist die Tapentadol-Dosis zu erhöhen. Beim Absetzen des Enzyminduktors muss die Tapentadol-Dosis allmählich wieder gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Progesteron - Enzyminduktoren (CYP3A4)Die genannten CYP3A4-Induktoren induzieren im Verlauf weniger Wochen das Isoenzym CYP3A4 und können so den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Progesteron beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit von Progesteron möglich
Die Wirksamkeit des physiologischen Gelbkörperhormons Progesteron wird möglicherweise durch CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Efavirenz, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Ritonavir) beeinträchtigt. Ein beschleunigter Gestagen-Metabolismus kann Veränderungen des Blutungsmusters hervorrufen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor unerlässlich, soll sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit von Progesteron geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Levodopa - PhenytoinDer Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Sie ist nur durch eine Fallserie beschrieben.
Verminderte Wirksamkeit von Levodopa möglich
Bei 5 Parkinson-Patienten beeinträchtigte Phenytoin innerhalb weniger Tage die Wirksamkeit von Levodopa gegen Rigor und Akinese. 2 Wochen nach Absetzen von Phenytoin war die vorherige Wirksamkeit von Levodopa wieder hergestellt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin soll auf ausreichende Wirksamkeit von Levodopa geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Riluzol - Enzyminduktoren (CYP1A2)Riluzol wird hauptsächlich durch CYP1A2 oxidativ metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP1A2-Induktoren mit einer beschleunigten Clearance zu rechnen ist. Daten liegen nicht vor.
Verminderte Wirksamkeit von Riluzol möglich
Die Wirksamkeit von Riluzol wird möglicherweise durch CYP1A2-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) beeinträchtigt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP1A2-Induktoren sollen die Patienten auf ausreichende Wirksamkeit von Riluzol beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Darifenacin - Enzyminduktoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Darifenacin wird vermutlich durch CYP3A4-Induktoren beschleunigt. In 2 klinischen Phase-III-Studien zu Darifenacin wurde jeweils ein Teil der Patienten gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren behandelt; diese wurden auch ausgewertet, ohne dass sich signifikante pharmakokinetische Unterschiede zeigten.
Verminderte Wirksamkeit von Darifenacin möglich
Induktoren von CYP3A4 (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) können möglicherweise die Wirksamkeit von Darifenacin beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren sollen die Patienten vorsichtshalber auf ausreichende Wirksamkeit von Darifenacin beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Alectinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Alectinib, so dass dessen Bioverfügbarkeit verringert wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin verminderte die Cmax und AUC von Alectinib im Schnitt um ca. 51% bzw. ca. 73 %.
Verminderte Wirksamkeit von Alectinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von Alectinib möglicherweise beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten starken CYP3A4-Induktor erforderlich, müssen die Patienten besonders auf ausreichende Wirksamkeit von Alectinib überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Anagrelid - Enzyminduktoren (CYP1A2)Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 zum aktiven Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid hydroxyliert; CYP1A2-Induktoren könnten daher die Anagrelid-AUC verringern und einen Anstieg des aktiven Metaboliten bewirken. Wie sich dies auf die klinische Wirksamkeit von Anagrelid auswirkt, ist nicht bekannt.
Verminderte Wirksamkeit oder verstärkte Wirkungen von Anagrelid möglich
Die Behandlung mit CYP1A2-Induktoren (Carbamazepin, Omeprazol, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Teriflunomid) verändert möglicherweise die Wirksamkeit von Anagrelid.
Patienten, die CYP1A2-Induktoren einnehmen, sollen auf die klinische Wirksamkeit und auf verstärkte Wirkungen von Anagrelid überwacht werden; bei Bedarf kann die Anagrelid-Dosis angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) - Interleukin-6-AntagonistenEntzündungsmediatoren wie Interleukin 6 vermindern die Aktivität von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 (gehemmte Genexpression). Erhalten Patienten mit chronischen Entzündungen Interleukin-6-Antagonisten, normalisiert (beschleunigt) sich die Aktivität dieser CYP-Enzyme und entsprechende Substrate werden rascher metabolisiert. Bei Substraten mit kleinem therapeutischen Index kann dadurch die Wirksamkeit beeinträchtigt werden. In einer Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren die Simvastatin-Plasmakonzentrationen eine Woche nach einer Einzeldosis von Tocilizumab im Schnitt um 57 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der Substrate möglich
Bei Patienten mit chronischen Entzündungen, die Interleukin-6-Antagonisten (Sarilumab, Siltuximab, Tocilizumab) erhalten, kann die Wirksamkeit der genannten Substrate mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigt werden.
Bei Beginn und bei Absetzen von Interleukin-6-Antagonisten bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (Atorvastatin, Ciclosporin, Lovastatin, Midazolam, Phenprocoumon, Phenytoin, Simvastatin, Theophyllin, Triazolam, Verapamil, Warfarin) erhalten, sollen deren Wirkungen oder Plasmakonzentrationen überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis der Begleitmedikation angepasst werden. Die Wirkung der Interleukin-6-Antagonisten auf die CYP450-Enzymaktivität kann nach Behandlungsende noch mehrere Wochen anhalten.
Vorsichtshalber überwachen
Afatinib - P-Glycoprotein-InduktorenDie gleichzeitige Anwendung mit Arzneistoffen, die den Effluxtransporter P-Glycoprotein induzieren, kann die Elimination von P-Glycoprotein-Substraten wie Afatinib beschleunigen und deren Plasmakonzentrationen vermindern. Die Behandlung mit Rifampicin (600 mg einmal täglich für 7 Tage) verringerte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 40 mg Afatinib um ca. 34 %.
Verminderte Wirksamkeit von Afatinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) wird eine verminderte Wirksamkeit von Afatinib erwartet.
Bei einer gleichzeitigen Behandlung von Afatinib mit P-Glycoprotein-Induktoren soll vorsichtshalber auf ausreichende Wirksamkeit von Afatinib geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Binimetinib - EnzyminduktorenBinimetinib wird zum grössten Teil (ca. 62 %) durch UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung metabolisiert, zu einem kleineren Teil (ca. 20 %) über CYP1A2 metabolisiert und ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Die genannten Stoffe induzieren UGT1A1, CYP1A2 und/oder das P-Glycoprotein und können somit die Binimetinib-Exposition verringern. In einer Simulation des Herstellers zur Wirkung von 400 mg Atazanavir (UGT1A1-Inhibitor) auf die Exposition von Binimetinib, 45 mg, wurde keine Veränderung der maximalen Blutkonzentrationen von Binimetinib berechnet. Daher stuft der Hersteller das Ausmass von UGT1A1-vermittelten Arzneimittelinteraktionen als minimal und wahrscheinlich klinisch nicht relevant ein. Da dies aber nicht in einer klinischen Studie untersucht wurde, sollen UGT1A1-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden.
Verringerte Wirksamkeit von Binimetinib
Die Enzyminduktoren Carbamazepin, Efavirenz, Johanniskraut, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin und Rifampicin können zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Binimetinib führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Binimetinib und Induktoren von UGT1A1, CYP1A2 und des P-Glycoproteins sollte mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Letrozol - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeLetrozol wird teilweise durch CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. CYP3A4-Induktoren könnten daher die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und so die Bioverfügbarkeit von Letrozol verringern. Diese Interaktion wurde nicht untersucht.
Verminderte Wirksamkeit von Letrozol möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) beeinträchtigt möglicherweise die Wirksamkeit von Letrozol.
Die gleichzeitige Behandlung mit Letrozol und starken CYP3A4-Induktoren soll zurückhaltend eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Stoffe, die oxidativ abgebaut werden - PhenytoinArzneistoffe, deren Metabolismus durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme katalysiert wird (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19), werden schneller abgebaut, wenn diese CYP-Enzyme durch Phenytoin induziert sind. Eine Induktion von P-Glycoprotein kann zusätzlich eine Rolle spielen. Die Enzyminduktion benötigt einige Tage oder Wochen bis sie in Erscheinung tritt und kann einige Tage bis Wochen nach Absetzen des Enzyminduktors anhalten.
Verminderte Wirksamkeit der oxidativ metabolisierten Stoffe möglich
Die Wirksamkeit von Arzneistoffen, die extensiv metabolisiert werden (Cilostazol, Donepezil, Flunarizin, Lidocain, Montelukast, Ondansetron, Sertindol, Telithromycin, Vortioxetin, Zonisamid), kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin vermindert sein. Dieser Effekt entwickelt sich in der Regel über einige Tage bis etwa 3 Wochen nach Beginn der Phenytoin-Behandlung.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit oxidativ metabolisierten Arzneistoffen und Phenytoin erforderlich ist und nicht auf Alternativarzneimittel ausgewichen werden kann, sollen der klinische Zustand bzw. die klinischen Parameter des Patienten sorgfältig auf Zeichen verminderter therapeutischer Wirksamkeit beobachtet werden. Dies gilt besonders für die ersten Wochen nach Beginn der Phenytoin-Behandlung. Eventuell muss die Dosis des oxidativ metabolisierten Arzneistoffs erhöht werden. Eine erhöhte Dosis muss nach Absetzen von Phenytoin allmählich wieder gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2C9) - ApalutamidApalutamid induziert CYP2C9. Bei Einmalgabe von Apalutamid mit S-Warfarin verringerte sich die AUC von Warfarin um ca. 46 %.
Verminderte Wirksamkeit der CYP2C9-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Apalutamid ist eine verminderte Wirksamkeit von CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Apalutamid und CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite (Phenytoin, Warfarin) soll auf die verringerte Wirksamkeit der CYP2C9-Substrate geachtet werden. Bei Warfarin ist während der Behandlung mit Apalutamid der INR-Wert engmaschig zu kontrollieren.
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Mexiletin - Enzyminduktoren (CYP1A2)Der oxidative Metabolismus von Mexiletin wird unter anderen auch durch CYP1A2 katalysiert, so dass CYP1A2-Induktoren seine Bioverfügbarkeit vermindern können: In einer klinischen Studie verringerte Phenytoin, 300 mg täglich über 1 Woche, die AUC einer 400-mg-Einzeldosis Mexiletin auf etwa 45 %.
Verminderte Wirksamkeit von Mexiletin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Induktoren (Omeprazol, Phenytoin, Rifampicin, Teriflunomid) beeinträchtigt möglicherweise die Wirksamkeit von Mexiletin.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP1A2-Induktor sollen die Patienten sorgfältig klinisch überwacht und die Mexiletin-Dosis nach Bedarf erhöht werden. Nach dem Absetzen des CYP1A2-Induktors muss sie ggf. wieder verringert werden.
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Phenytoin - ThioridazinDer pharmakokinetische Mechanismus ist nicht bekannt.
Verminderte/verstärkte Wirkungen von Phenytoin; verminderte Wirkungen von Thioridazin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Thioridazin kann die Wirkungen von Phenytoin vermindern oder verstärken. Ausserdem können die Wirkungen von Thioridazin beeinträchtigt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Thioridazin und Phenytoin soll besonders sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit der beiden Arzneistoffe sowie auf verstärkte Phenytoin-Wirkungen geachtet werden und die Dosierungen sollen entsprechend angepasst werden. Thioridazin senkt die Krampfschwelle, so dass eine ausreichende Dosierung von Phenytoin besonders wichtig ist.
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Phenytoin - RucaparibMöglicherweise hemmt Rucaparib den Metabolismus von Phenytoin über CYP2C9.
Verstärkte Wirkungen von Phenytoin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Rucaparib kann die unerwünschten Wirkungen von Phenytoin (Schwindel, Tremor, Ataxie) in Einzelfällen vermehren bzw. verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rucaparib soll vorsichtshalber auf verstärkte bzw. vermehrte unerwünschte Wirkungen von Phenytoin besonders geachtet und bei Bedarf die Phenytoin-Dosis gesenkt werden.
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