Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe
Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren.
Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Elbasvir/Grazoprevir - Induktoren von CYP3A und P-Glycoprotein, mässig oder stark
Elbasvir und Grazoprevir sind Substrate von CYP3A4 und P-Glycoprotein, deren Plasmakonzentrationen durch CYP3A4- bzw. P-Glycoprotein-Induktoren gesenkt werden können.
Beeinträchtigung der antiviralen Wirksamkeit von Elbasvir/Grazoprevir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4- oder P-Glycoprotein-Induktoren (Bosentan, Carbamazepin, Dabrafenib, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Flucloxacillin, Johanniskraut, Mitotan, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) wird eine verminderte antivirale Wirksamkeit von Elbasvir/Grazoprevir befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir und starken bzw. mässigen CYP3A4- oder P-Glycoprotein-Induktoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Folsäure-Antagonisten - Penicilline
Vermutlich konkurrieren die betreffenden Penicilline als schwache Säuren mit den Folsäure-Antagonisten um die tubuläre Sekretion (das Anionentransportprotein OAT3). Die dadurch erhöhten Plasmakonzentrationen können Nierenfunktionsstörungen hervorrufen, die die renale Ausscheidung der Folsäure-Antagonisten weiter beeinträchtigen.
Die Wechselwirkung wurde nur in Einzelfällen berichtet. In einer Studie an 10 Rheuma-Patienten fand sich kein Effekt von Flucloxacillin auf die Bioverfügbarkeit vom Methotrexat.
Verstärkte Toxizität der Folsäure-Antagonisten möglich
Penicilline können die Toxizität der Folsäure-Antagonisten Methotrexat und Pemetrexed möglicherweise verstärken. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Penicillinen sind selten erhöhte bzw. toxische Methotrexat-Plasmakonzentrationen aufgetreten. In mehreren Fällen kam es dabei zu einer akuten Methotrexat-Intoxikation. Symptome einer Methotrexat-Intoxikation sind Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis u.a.), Knochenmarksdepression, Nephro - oder Hepatotoxizität.
Andere Antibiotika sollen möglichst bevorzugt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Penicillinen unumgänglich, soll besonders sorgfältig auf Zeichen einer Überdosierung geachtet sowie vorsichtshalber die Kreatinin-Clearance und eventuell auch die Plasmakonzentrationen der Folsäure-Antagonisten kontrolliert werden. Bei Bedarf muss die Dosierung des Folsäure-Antagonisten verringert werden.
Bei Überdosierung mit Folsäure-Antagonisten ist als Antidot Folinsäure/Calciumfolinat angezeigt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vitamin-K-Antagonisten - Isoxazolylpenicilline
Der Mechanismus ist nicht bekannt. Möglicherweise induzieren die Isoxazolylpenicilline den Cytochrom-P-450-abhängigen, oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten.
Verminderte Hemmung der Blutgerinnung möglich
In Einzelfällen wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Flucloxacillin eine verminderte INR gemessen.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten und Flucloxacillin nötig ist, sollen die Blutgerinnungsparameter (Prothrombin-Zeit, INR) zu Beginn und nach Absetzen der Flucloxacillin-Behandlung sorgfältig überwacht und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Penicilline - Probenecid
Probenecid hemmt als organische Säure kompetitiv die tubuläre Sekretion der Penicilline. Plasmakonzentrationserhöhungen zwischen 30 % und 330 % wurden berichtet.
Verstärkte und verlängerte Wirkungen der Penicilline möglich
Durch die gleichzeitige Behandlung mit Probenecid werden die Plasmakonzentrationen von Penicillinen erhöht und ihre Halbwertszeiten verlängert. Eine erhöhte Toxizität mit Krämpfen, Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Erregung oder Lethargie ist aber nur zu erwarten, wenn eine Niereninsuffizienz vorliegt oder sehr hohe Dosen intravenös gegeben werden.
Mit erhöhten Plasmakonzentrationen der Penicilline soll vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion gerechnet werden. Dosisanpassungen können nötig werden.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Paracetamol - Flucloxacillin
Beide Arzneistoffe stören den Gamma-Glutamyl-Zyklus, was zu einer Akkumulation von 5-Oxoprolin führt. Der Paracetamol-Metabolismus verbraucht Glutathion, wodurch Glutamylcystein akkumuliert, eine Vorstufe von 5-Oxoprolin. Flucloxacillin inhibiert die 5-Oxoprolinase, was auch zu einer Akkumulation von 5-Oxoprolin führt. Durch die Anreicherung von 5-Oxoprolin kommt es zu einer erweiterten Anionenlücke und somit zu einer metabolischen Azidose.
Risiko für eine metabolische Azidose erhöht
In Einzelfällen haben Patienten bei gleichzeitiger Behandlung mit hochdosiertem Paracetamol und hochdosiertem Flucloxacillin über mehrere Tage oder wenige Wochen eine metabolische Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (vertiefte "Kussmaul"-Atmung, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall, Bewusstseinsstörungen) entwickelt.
Bei gleichzeitiger hochdosierter Behandlung mit Flucloxacillin und Paracetamol wird eine engmaschige Überwachung besonders auf Symptome einer metabolischen Azidose empfohlen. Ein Urintest auf 5-Oxoprolin wird ebenfalls angeraten.
Wenn Flucloxacillin nach Absetzen von Paracetamol weiter angewandt wird, ist sicherzustellen, dass keine Zeichen einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke vorliegen, da Flucloxacillin eine metabolische Azidose mit vergrösserter Anionenlücke aufrecht erhalten kann.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Kontrazeptiva, hormonale - Antibiotika
Zu dieser Wechselwirkung liegen nur Einzelfallberichte über Zyklusstörungen und unerwünschte Schwangerschaften vor, bei denen der Zusammenhang mit der Antibiotika-Anwendung nicht gesichert ist. In klinischen Studien wurden keine verminderten Estrogen-Plasmakonzentrationen oder Anstiege des Progesterons als sicheres Zeichen einer Ovulation nachgewiesen.
Die Unterbrechung des entero-hepatischen Kreislaufs wurde als möglicher Mechanismus für eine Interaktion vermutet: Demnach könnten Antibiotika über eine Dezimierung von Darmbakterien die Rückresorption dekonjugierter Estrogen-Glucuronide bzw. -Sulfate beeinträchtigen. Diese Hypothese konnte nie bestätigt werden; prospektive klinische Studien, die einen Zusammenhang zwischen nicht-enzyminduzierenden Antibiotika und kontrazeptivem Versagen zeigen, liegen nicht vor. Allerdings könnten Durchfälle, ebenfalls ausgelöst durch eine geschädigte Darmflora, die Absorption der Estrogene beeinträchtigen.
Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit in Einzelfällen nicht auszuschliessen
Lange Zeit wurde angenommen, dass die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Antibiotika beeinträchtigt werden kann. Blutungsunregelmässigkeiten (Schmierblutungen, Durchbruchblutungen) und Schwangerschaft könnten dann eintreten. Die normale Versagerrate (Pearl-Index) von bis zu 0,7 pro 100 Frauenjahre für Kombinationspräparate steigt aber wahrscheinlich unter Antibiotika nicht an.
Wenn es innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Kontrazeptiva zu Erbrechen oder Durchfall (jeglicher Ursache) kommt, sollen zusätzlich Barrieremethoden angewandt werden. Die Einnahme des Kontrazeptivums soll dennoch fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Vorsichtshalber sollen aber bis zum Ende des Zyklus und eine Woche zusätzlich nicht-hormonale Methoden angewendet werden.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
