Гардасил суспензія для ін'єкцій попередньо заповнений шприц 0.5 мл

склад

Активні інгредієнти:

Доза вакцини з 0,5 мл вакцинної суспензії містить прибл.

Вірус папіломи людини1типу 6, білок L12,3: 20 мкг

Вірус папіломи людини1тип 11, білок L12,3: 40 мкг

Вірус папіломи людини1тип 16, білок L12,3: 40 мкг

Вірус папіломи людини1типу 18, білок L12,3: 20 мкг

1Вірус папіломи людини = ВПЛ

2білка L1 у формі вірусоподібних частинок, отриманих у клітинах дріжджів ( Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (штам 1895)) за технологією рекомбінантних ДНК

3адсорбується на аморфний ад'ювант сульфат гідроксифосфату алюмінію

добавки:

Хлорид натрію, L-гістидин, полісорбат 80, борат натрію, алюміній у вигляді аморфного сульфату гідроксифосфату алюмінію (0,225 мг Al), вода для ін'єкцій.

Галена форма та кількість активного інгредієнта на одиницю

Попередньо заповнений шприц з 0,5 мл суспензії для ін'єкцій (20 мкг ВПЛ 6, 18 та 40 мкг ВПЛ 11, 16 кожен).

Показання для застосування / Застосування

Гардасил є вакциною для профілактики наступних захворювань, спричинених вірусом папіломи людини (ВПЛ) типів 6, 11, 16 та 18:

• Рак шийки матки, передракові ураження в області статевих органів (шийки матки, вульви та піхви), анальний рак, передракові зміни в області анального відділу та генітальні бородавки (гостра кондилома) у жінок та дівчаток віком від 9 років.
• Анальна карцинома, передракові ураження в анальній ділянці та генітальні бородавки (Condyloma acuminata) внаслідок ВПЛ 6 та 11 у чоловіків та хлопчиків віком від 9 до 26 років.

Інформацію про ефективність та імунну відповідь у різних досліджуваних групах населення з урахуванням віку та статі можна знайти у розділі «Попередження та запобіжні заходи» та у розділі «Фармакодинаміка».

Гардасил слід використовувати відповідно до офіційних рекомендацій щодо вакцинації.

Дозування / Застосування

дозування

Особи віком від 9 до 13 років:

Гардасил можна вводити відповідно до режиму 2 доз: 2 одноразові дози по 0,5 мл кожна: 0 та 6 місяців (див. розділ «Властивості/ефекти, клінічна ефективність»).

Якщо друга доза дається раніше ніж через 6 місяців після першої дози, завжди слід давати 3 дозу.

Гардасил також можна вводити відповідно до 3-х дозової схеми: 3 одноразові дози по 0,5 мл кожна: 0, 2, 6 місяців.

Друга доза повинна бути дана не раніше ніж через місяць після першої дози, а третя - не раніше, ніж через три місяці після другої дози. Усі три дози слід вводити протягом 12 місяців.

Особи віком від 14 років та старші:

Гардасил слід призначати відповідно до 3-х дозових схем: 3 разові дози по 0,5 мл кожна: 0, 2, 6 місяців.

2-а доза повинна бути дана не раніше, ніж через 1 місяць після 1-ї дози, а 3-я доза повинна бути дана не раніше, ніж через 3 місяці після 2-ї дози. Усі 3 дози повинні бути дані протягом одного року.

Гардасил слід використовувати відповідно до офіційних рекомендацій щодо вакцинації.

Педіатричні пацієнти

Немає доступних досліджень (див. Розділ «Фармакодинаміка»).

Для тих, хто вже отримав одну або дві дози Гардасилу, рекомендується, щоб схема з 3 дозами також була доповнена Гардасилом (див. розділ «Попередження та запобіжні заходи»).

Чи потрібна додаткова доза в даний час невідомо.

Тип програми

Вакцина повинна вводитися внутрішньом'язово, переважно в дельтоподібну ділянку плеча або у верхню передньолатеральну ділянку стегна.

Гардасил не слід вводити внутрішньосудинно. Оскільки дані для підшкірного та внутрішньошкірного введення відсутні, ці типи додатків не рекомендуються (див. Розділ «Інструкції із застосування»).

Протипоказання

Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.

Люди, які розвивають симптоми, що наводять на думку про гіперчутливість після введення однієї дози Гардасілу, не повинні отримувати іншу дозу Гардасілу.

Адміністрація Гардасіл слід відкласти, якщо людина, яка підлягає вакцинації, страждає від гострого, важкого, гарячкового захворювання.

Попередження та запобіжні заходи

Рішення про вакцинацію має бути прийняте після розгляду можливого попереднього впливу ВПЛ та потенційної вигоди від нього.

Як і для всіх ін'єкційних вакцин, відповідні варіанти лікування повинні бути негайно доступними у разі менш анафілактичних реакцій після введення вакцини.

Непритомність, іноді пов'язані з падіннями, можуть виникати після або навіть перед будь-якою вакцинацією, особливо у підлітків, як психогенна відповідь на ін'єкцію голки. Це може супроводжуватися під час фази відновлення різними неврологічними симптомами, такими як минуще порушення зору, парестезія і тоніко -клонічні рухи кінцівок.

Синкопа, іноді пов'язана з падіннями, частіше відзначалася у підлітків після вакцинації гардасилом, ніж після введення інших вакцин цієї вікової групи (див. розділ «Побічні ефекти»).

Тому люди повинні лежати або сидіти під час вакцинації гардасилом і перебувати під наглядом протягом приблизно 15 хвилин після вакцинації та залишатися у безпечному положенні для запобігання травмам унаслідок непритомності.

Як і у всіх вакцинах, вакцинація гардасилом може не захищати всіх вакцинованих людей. Властивості / ефекти, фармакодинаміка») . Таким чином, належні заходи для захисту від венеричних захворювань мають бути збережені.

Гардасил слід застосовувати лише профілактично і не впливає на активні інфекції ВПЛ або вже існуючі клінічні захворювання.

Терапевтичний ефект для Гардасил не був виявлений. Тому вакцина не показана для лікування раку шийки матки, дисплазії шийки матки високого ступеня, вульви та вагінальних або генітальних бородавок.

Гардасил не захищає від пошкоджень, спричинених вакцинним типом ВПЛ, якщо людина, яка має бути вакцинована, інфікована відповідним типом ВПЛ під час вакцинації (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При використанні Гардасилу слід враховувати поширеність різних типів ВПЛ у різних географічних районах.

Вакцина не замінює рутинний скринінг на рак шийки матки. Оскільки жодна вакцина не ефективна на 100%, а Гардасил не захищає від усіх типів ВПЛ і не ефективний при існуючих інфекціях ВПЛ, скринінг на рак шийки матки залишається надзвичайно важливим і повинен проводитися відповідно до рекомендаціями.

Ефективність проти анальної інтраепітеліальної неоплазії (AIN 1/2/3), анального раку та персистуючих аналгетичних інфекцій вивчалася тільки в підгрупі чоловіків, які мають статеві контакти з чоловіками (популяція ЧСЧ = чоловіки, що мають статеві контакти з чоловіками). Очікується, що абсолютна користь від вакцинації для профілактики анального раку в загальній популяції буде відображена захворюваністю серед жінок і гетеросексуальних чоловіків.

Безпека та імуногенність вакцини вивчалися у дітей віком 7–12 років із відомою інфекцією вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) протягом 1 місяця після третьої дози (7 місяців) (див. розділ «Фармакодинаміка»). ,

У людей з порушеною імунною функцією внаслідок лікування сильнодіючими імунодепресантами, генетичного дефекту або з інших причин імунна відповідь на вакцину може не розвинутись.

Вакцину слід вводити з обережністю особам з тромбоцитопенією або іншими порушеннями згортання крові, оскільки ці люди можуть кровоточити після внутрішньом'язового введення.

В даний час невідомо, як довго захисний ефект триватиме. Довгострокова захисна ефективність була продемонстрована протягом 4,5-річного періоду у жінок та 6 років у чоловіків після завершення схеми вакцинації з 3 дозами. Наразі проводяться додаткові дослідження для більш тривалого періоду спостереження (див. Розділ «Фармакодинаміка») .

Немає даних про безпеку, імуногенність або ефективність, які підтверджують можливість заміщення Gardasil іншими вакцинами проти ВПЛ.

взаємодії

Усі клінічні випробування виключали суб'єктів, які отримували імуноглобуліни або препарати крові протягом шести місяців до першої дози.

Одночасне введення з іншими вакцинами

Одночасне введення гардасилу (але в різних місцях ін'єкцій для ін'єкційних вакцин) з рекомбінантною вакциною проти гепатиту В не впливало на імунну відповідь на типи ВПЛ. Частота серопротекції (частка вакцинованих осіб, які досягли концентрації захисного антитіла проти HBs ≥10 96,5% при спільному введенні та 97,5% при використанні тільки однієї вакцини проти гепатиту В). Середні геометричні рівні анти-HBs антитіл були нижчими при спільному введенні. Чи має це клінічне значення, невідомо.

Спільне введення гардасилу з вакцинами, відмінними від рекомбінантних вакцин проти гепатиту, не вивчалося.

Подарунок із гормональними контрацептивами

У клінічних випробуваннях 57,5% жінок, вакцинованих гардасилом, у віці від 16 до 26 років та 31,2% у віці від 24 до 45 років використовували гормональні контрацептиви протягом періоду вакцинації. Використання гормональних контрацептивів, мабуть, не впливає на імунна відповідь на Гардасіл.

Вагітність / Грудне вигодовування

вагітність

Якщо під час програми дослідження після першої або другої дози була вагітність на початковому рівні, подальші дози вакцини не вводилися до завершення вагітності.

У рамках програми клінічного розвитку у 3819 жінок (1894 у групі Гардасил і 1925 у групі плацебо) була принаймні одна вагітність. 1000 вагітностей після вакцинації) не вказують на ризик вад розвитку або токсичності для плода / новонародженого.

Дослідження на тваринах не показують прямої або непрямої шкідливої дії на репродуктивну токсичність (див. розділ «Доклінічні дані»). У щурів не спостерігалося впливу на фертильність самців (див. розділ «Доклінічні дані»).

Дані щодо застосування Гардасилу при вагітності не вказують на сигнал безпеки. Однак наявних даних недостатньо, щоб рекомендувати застосування Гардасилу під час вагітності.

лактація

У клінічних випробуваннях матерям-годувальницям давали гардасил або плацебо. Частота небажаних явищ у матері та її дитини була однаковою в групах Гардасил і плацебо.

Тому гардасил можна давати під час годування груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем та використовувати машини

Не було проведено жодних досліджень на здатність керувати автомобілем і використовувати машини.

Несприятливі ефекти

У 7 клінічних випробуваннях (6 з них плацебо-контрольовані) суб'єкти отримували Гардасил або плацебо при реєстрації і приблизно через 2 і 6 місяців. Тільки кілька суб'єктів (0,2%) припинили участь у дослідженні через побічні ефекти. у всіх учасників дослідження (6 досліджень), або в заздалегідь встановленій підгрупі (одне дослідження) протягом 14 днів після кожної дози Гардазилу або плацебо та документувалася у щоденниках. Таким чином, побічні ефекти були зареєстровані у 10 088 суб'єктів у групі Гардасил (n = 6,995 жінок віком від 9 до 45 років, 3,093 чоловіків віком від 9 до 26 років при реєстрації) та у 7,995 суб'єктів у групі плацебо (5000 м). 692 жінки та 2 303 чоловіки).

Найбільш поширеними побічними реакціями були реакції в місці ін'єкції (протягом 5 днів після вакцинації у 77,1% вакцинованих осіб) та головний біль (16,6% вакцинованих людей). Ці побічні ефекти зазвичай були слабкими або помірними.

Наступне резюме включає пов'язані з вакциною небажані ефекти, що спостерігаються у суб'єктів, які отримують гардасил з частотою щонайменше 1,0% і частіше, ніж у одержувачів плацебо.

[Дуже часто (≥1 / 10); загальний (≥1 / 100, 1/10); іноді (≥1 / 1'000, 1/100); рідко (≥1 / 10'000, 1/1000); дуже рідко (1/10'000), включаючи поодинокі випадки]

Резюме також включає побічні реакції, про які Гардасил повідомляв про спонтанну появу на ринку.

Ця інформація заснована на спонтанних повідомленнях населення, розміри якого маловідомі. Тому неможливо достовірно оцінити частоту виникнення всіх подій або встановити причинно-наслідковий зв'язок з вакциною.

Інфекції та зараження

Окремі випадки: целюліт у місці ін'єкції.

Захворювання крові та лімфатичної системи

Окремі випадки: ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП), лімфаденопатія.

Розлади імунної системи

Окремі випадки: реакції гіперчутливості, такі як анафілактичні/анафілактоїдні реакції, аутоімунні захворювання.

Коефіцієнт тиреоїдиту у Хашимото, рівень захворюваності 1,29 (ДІ 95%, 1,08-1,56), коефіцієнт невриту зорового нерва, показник захворюваності 1,45 (ДІ 95%, 1,00-2,91) (статистично значимого збільшення немає).

Захворювання нервової системи

Дуже часто: головний біль (166%).

Окремі випадки: гострий дисемінований енцефаломієліт (ADEM), синдром Гійєна-Барре, запаморочення, непритомність, що іноді супроводжуються тоніко-клонічними рухами. проти гепатиту В. У віковій групі від 10 до 26 років частота повідомлень у 2 рази вища, в інших вікових групах – у 4 рази. При додатковому розгляді повідомлень без віку частота повідомлень про непритомність у Гардасілі як мінімум у 15 разів вища, ніж у разі гепатиту В вакцини.

судинне захворювання

Деякі випадки: тромбоз глибоких вен.

Захворювання шлунково-кишкового тракту

Загальне: нудота.

Окремі випадки: блювання.

Захворювання шкіри та підшкірної клітковини

Окремі випадки: генералізований висип та шкірні реакції, такі як мультиформна еритема, алопеція, дерматит (бульозний та везикулярний), вузлувата еритема.

Опорно-руховий апарат та сполучна тканина

Загальне: біль у кінцівці.

Окремі випадки: артралгія, міалгія.

Загальні розлади та умови адміністрації сайту

Найчастіше: У місці ін'єкції: еритема (21,4%), біль (79,9%), набряк (22,9%).

Загальний: лихоманка; у місці введення: гематома, свербіж.

Нечасто: лихоманка ≥40°С

Окремі випадки: втома, озноб, втома, нездужання.

Крім того, дослідник вважає, що наступні небажані ефекти в клінічних дослідженнях пов'язані з вакцинацією або плацебо з частотою нижче 1%:

Респіраторні, грудний та середостіння розлади

Дуже рідко: бронхоспазм.

Захворювання шкіри та підшкірної клітковини

Рідкісний: кропив'янка.

Дев'ять випадків (0,06%) кропив'янки були зареєстровані в групі Гардасил і 20 випадків (0,15%) у групі, що отримувала ад'ювант плацебо.

У клінічних дослідженнях суб'єкти повідомляли ( безпечна популяція ) про всі зміни здоров'я, що виникають, протягом періоду спостереження. З 15 706 одержувачів гардасилу та 13 617 одержувачів плацебо було зареєстровано 39 випадків неспецифічного артриту/артропатії, з яких 24 були в групі гарда. плацебо.

передозування

Повідомлялося про випадки передозування з Гардасилом. Профіль побічних реакцій після передозування, як правило, можна порівняти з таким після рекомендованої одноразової дози Гардасилу.

Властивості / Дія

Код УВС: J07BM01

Фармакотерапевтична група: вірусна вакцина.

Механізм / фармакодинамічні

Гардасил являє собою ад'ювантну неінфекційну, рекомбінантну, чотиривалентну вакцину, отриману з високоочищених вірусоподібних частинок (VLPs) основного капсидного білка L1 HPV типів 6, 11, 16 і 18.VLPs не здатні реплікувати або інфікувати вражає тільки людей; Проте дослідження на вірусі папіломи на тваринних аналогах припускають, що ефективність вакцин L1 VLP опосередковується розвитком гуморальної імунної відповіді.

За оцінками, ВПЛ типів 16 та 18 відповідають приблизно за:

• 70% раку шийки матки,
• 75-80% анальних карцином,
• 80% аденокарциноми in situ (AIS),
• Від 45 до 70% високого ступеня цервікальної інтраепітеліальної неоплазії (CIN 2/3),
• 25% цервікальної інтраепітеліальної неоплазії низького ступеня (ЦИН 1),
• 70% ВПЛ-асоційованих інтраепітеліальних новоутворень високого ступеня вульви (VIN 2/3) та піхви (VaIN 2/3),
• 80% ВПЛ-асоційованої інтраепітеліальної анальної неоплазії високого ступеня (AIN 2/3).

Інші 20-30% випадків CIN 2/3, VIN 2/3 та VaIN 2/3 пов'язані з типами вакцин, відмінних від ВПЛ.

На ВПЛ типів 6 і 11 припадає приблизно 90% генітальних бородавок і 10% цервікальної інтраепітеліальної неоплазії низького рівня (CIN 1). CIN 3 і AIS широко визнані безпосередніми попередниками інвазивного раку шийки матки.

Термін «попередники злоякісних уражень в області статевих органів» у розділі «Показання / застосування» відноситься до цервікальної інтраепітеліальної неоплазії високого ступеня (CIN 2/3), інтраепітеліальної неоплазії вульви високого ступеня (VIN 2/3) та інтраепітеліальної неоплазії піхви високого ступеня VaIN). 2/3).

Термін "попередники злоякісних уражень в анальній області" в категорії "показання/застосування" відноситься до інтраепітеліальної неоплазії високого ступеня в анальній області (AIN 2/3).

Показання засновані на демонстрації ефективності гардасилу у жінок віком від 16 до 45 років та чоловіків віком від 16 до 26 років та на демонстрації імуногенності гардасилу у дітей та підлітків віком від 9 до 15 років.

Для вакцин проти ВПЛ захисна мінімальна концентрація антитіл ще не встановлена. Важливість клітинної імунної відповіді як захист від ВПЛ захворювання не визначена, і тому дані відсутні.

Клінічна ефективність

Ефективність у жінок віком від 16 до 26 років

Ефективність гардасилу оцінювалася в 4 плацебо-контрольованих подвійних сліпих рандомізованих клінічних випробуваннях II фази (дослідження 005, 007) та III (дослідження 013, 015) за участю 20'541 жінок у віці від 16 до 26 років. інфекції ВПЛ до реєстрації або до вакцинації.

Первинні кінцеві точки для визначення захисної ефективності включали ВПЛ 6, 11, 16 і 18 асоційованих уражень вульви та піхви (генітальні бородавки, VIN, VaIN) та CIN будь-якого ступеня тяжкості та раку шийки матки (дослідження 013, FUTURE I), HPV 1 асоційованих CIN 2/3, AIS та рак шийки матки (дослідження 015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16 і 18 асоційовані персистуючі інфекції та захворювання (дослідження 007) та HPV 16 асоційовані персистуючі інфекції (дослідження 00.

Дані про ефективність представлені на основі комбінованої оцінки досліджень. Ефективність проти CIN 2/3 або AIS, асоційованого з HPV 16/18, заснована на даних досліджень 005 (тільки для асоційованих кінцевих точок HPV 16), 007, 013 та 015. Ефективність для всіх інших кінцевих точок заснована на дослідженнях 007, 013 та 015 Середній період спостереження склав 4,0 року для дослідження 005 та 3,0 року для досліджень 007, 013 та 015. Відповідно, середній період спостереження для комбінованого дослідження (005, 007, 013 015) становив 3,6. року.Результати окремих досліджень підтверджують результати комбінованої оцінки. Ефективність гардасилу проти ВПЛ-асоційованої хвороби була продемонстрована для кожного з 4 типів вакцин проти ВПЛ.

Інтраепітеліальна неоплазія шийки матки CIN 2/3 (дисплазія середнього та високого ступеня тяжкості) та аденокарцинома in situ (AIS) служили сурогатними маркерами раку шийки матки у клінічних випробуваннях.

Ефективність у жінок, які були негативними для відповідних типів вакцини проти ВПЛ

Первинний аналіз ефективності для типів вакцини проти ВПЛ (6, 11, 16 та 18) був проведений для групи ефективності за протоколом (ЗІЗ) (тобто суб'єктів, які отримали всі 3 щеплення протягом одного року після реєстрації) не було серйозних порушень протоколу, які були б негативними для відповідних типів ВПЛ до першої дози вакцини до 1 місяця після 3 дози (визначуваної як відвідування до 7-го місяця). Ефективність розраховували, починаючи з відвідування 7-го місяця. Загалом, 73% суб'єктів були негативними при включенні до дослідження (ПЛР-негативні та серонегативні) для всіх 4 типів ВПЛ.

Ефективність для відповідних кінцевих точок була досліджена через 2 роки після включення до дослідження та наприкінці дослідження (середній період спостереження = 3,6 року) у групі за протоколом та представлена ​​у таблиці 1.

У додатковій оцінці було досліджено ефективність гардасилу щодо ВПЛ 16/18, пов'язаних з CIN 3 та AIS.

Таблиця 1: Ефективність гардасилу проти уражень шийки матки високого ступеня тяжкості групи ЗІЗ

* Число суб'єктів, принаймні, з одним наступним спостереженням після 7 місяців.

** Згідно з вірусологічними даними, перший випадок CIN 3 у пацієнта з хронічною інфекцією HPV типу 52, ймовірно, пов'язаний з цим типом HPV. в зразку тканини, отриманому з використанням LEEP (Loop Electro-Excision Процедура). з матеріалу біопсії (у місяці 51) та ВПЛ типу 56 у 3 з 9 зразків тканини вилучені у 52 місяці з використанням LEEP.

*** Період спостереження становив до 4 років для суб'єктів (медіана становила 3,6 роки).

Примітка: точкові оцінки та інтервали довіри були скориговані для особистого періоду спостереження.

У комбінованій оцінці досліджень наприкінці дослідження

• Ефективність Гардасилу проти ВПЛ 6, 11, 16 та 18, відповідно, була пов'язана з КІН 1 95,9% (95% ДІ: 91,4, 98,4).
• Ефективність Гардасилу проти ВПЛ 6, 11, 16 і 18 відповідно була пов'язана з КІН (1, 2, 3) або АІС 96,0% (95% ДІ: 92,3, 98,2).
• Ефективність Гардасилу проти ВПЛ 6, 11, 16 і 18 відповідно була пов'язана з VIN 2/3 та VaIN 2/3 100% (95% ДІ: 67,2, 100) та 100% (95% ДІ: 55, 4, 100 ).
• Ефективність гардасилу проти ВПЛ 6, 11, 16 та 18 асоційованих генітальних бородавок склала 99,0% (95% ДІ: 96,2, 99,9)

У дослідженні 012 ефективність Гардасилу проти персистуючих інфекцій згідно з 6-місячним визначенням (позитивні зразки при 2 або більше послідовних візитах принаймні 6 місяців ± 1 місяць) за ВПЛ-16 склала 98,7% (95% ДІ: 95,1, 99 ,8) або ВПЛ-18 100,0% (95% ДІ: 93,2, 100,0). Період спостереження склав до 4 років (в середньому 3,6 року). по ВПЛ-16, склала 100,0% (95% ДІ: 93,9; 100,0) та по ВПЛ-18 100,0% (95% ДІ: 79, 9, 100, 0).

У довгостроковому розширенні дослідження з протоколом 015 1984 року були обстежені жінки, яким на момент вакцинації було від 16 до 23 років у базовому дослідженні. КІН) не спостерігалося протягом приблизно 10 років. За статистикою, це дослідження продемонструвало постійний захист протягом приблизно 8 років.

Ефективність у жінок з ознаками інфекції або захворювання через ВПЛ 6, 11, 16 або 18 на 1 день

Для жінок, які були позитивними за ПЛР на вакцинний тип ВПЛ в 1-й день, немає доказів захисту від захворювань відповідними типами ВПЛ. проти ВПЛ.

Ефективність у жінок з і без раніше існувала інфекції або захворювання внаслідок ВПЛ 6, 11, 16 та 18 відповідно.

Результати модифікованої предметної групи [Intention-to-Treat (ITT)] жінок, які отримали принаймні одну дозу вакцини без урахування відповідного статусу ВПЛ на День 1, представлені в Таблиці 2. Випадки захворювання були підраховані через один місяць після першої дози. включення до дослідження поширеність ВПЛ-інфекцій та захворювань у цій групі приблизно відповідала поширеності серед всього жіночого населення.

Таблиця 2: Ефективність гардасилу проти уражень шийки матки високого класу в модифікованій групі «намір лікувати» (ITT) (усі жінки незалежно від статусу ВПЛ під час реєстрації)

* Число суб'єктів, принаймні, з одним наступним спостереженням через 30 днів після дня 1 (перша вакцинація).

** Ефективність у відсотках була розрахована на основі комбінованої оцінки досліджень. Ефективність проти CIN 2/3 або AIS, асоційованого з HPV 16/18, заснована на даних досліджень 005 (тільки для асоційованих з HPV 16 кінцевих точок), 007, 013 та 015 .Період спостереження становив до 4 років для суб'єктів (медіана становила 3, 6 років).

Примітка: точкові оцінки та інтервали довіри були скориговані для особистого періоду спостереження.

Ефективність проти ВПЛ 6, 11, 16, 18 асоційованого VIN 2/3 становила 73,3% (95% ДІ: 40,3, 89,4) у комбінованій оцінці дослідження наприкінці дослідження, порівняно з ВПЛ 6, 11, 16 , 18. асоційований VaIN 2/3 85,7% (95% ДІ: 37,6; 98,4) та генітальні бородавки, пов'язані з ВПЛ 6, 11, 16, 18, 80,3% (95% ДІ: 73 ,9, 85,3%)).

Загалом, у 12% суб'єктів у 1-й день був помітний Пап-тест, який передбачав підозру на CIN. вакцини проти ВПЛ в той час. Суб'єкти, у яких був помітний тест Папаніколау в 1-й день і які до цього часу вже були заражені відповідними типами вакцини проти ВПЛ, не мали будь-якої ефективності вакцини.

Зниження загального тягаря хвороб, пов'язаних із ВПЛ, у жінок віком від 16 до 26 років

Вплив Гардасилу на загальний ризик розвитку ВПЛ-асоційованого захворювання шийки матки (викликаного будь-яким типом ВПЛ) було вивчено у 17 599 пацієнтів у двох дослідженнях ефективності фази III (013 та 015) з 30-го дня після першої дози. У суб'єктів, які були негативними щодо 14 поширених типів ВПЛ при включенні до дослідження та у яких був негативний Пап-тест у 1-й день, застосування Гардасилу в кінці дослідження знижувало частоту CIN 2/3 або AIS, спричинену вакциною ВПЛ або іншими. Вакцина ВПЛ збільшилася на 42,7% (95% ДІ: 23,7; 57,3) та частота генітальних бородавок на 82,8% (95% ДІ: 74,3; 88,8).

У модифікованій групі ITT користь від вакцини була пов'язана із загальною захворюваністю CIN 2/3 або AIS (викликаної будь-яким типом HPV) та генітальними бородавками зі зниженням на 18,4% (95% CI: 7,0; 28,4) або 62, 5% (95% ДІ: 54,0; 69,5) значно нижчі, оскільки гардасил не впливає протягом інфекцій чи захворювань, які вже існують на початку серії вакцинації.

Вплив оперативно-терапевтичних заходів на шийку матки

Вплив гардасилу на частоту хірургічного втручання на шийці матки було досліджено у 18150 добровольців з досліджень 007, 013 і 015, незалежно від причинного типу ВПЛ. день) після закінчення дослідження Гардасил зменшив частку жінок, які піддаються хірургічному втручанню на шийці матки (Loop Electro-Excision Процедура або Простуда-Конізація ножа) повинна була бути виконана на 41,9% (95% ДІ: 27,7; 53,5) .У групі ITT зниження склало 23,9% (95% ДІ: 15,2, 31,7).

Крос-захисна ефективність

Ефективність Gardasil проти CIN (будь-якого ступеня тяжкості) і CIN 2/3 або AIS, викликаних 10 не вакцинними типами HPV (а саме, HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) мають структурну схожість з ВПЛ 16 або 18, засновані на комбінованих даних про ефективність фази III (n = 17 599), при цьому середній період спостереження становив 3,7 року (наприкінці дослідження). Ефективність проти захворювання розраховували за конкретними групами невакцинних типів ВПЛ , Раніше ідентифікованих для аналізу. Статистична сила досліджень не була розрахована для розрахунку типоспецифічної ефективності.

Первинний аналіз був проведений у типоспецифічних групах населення, у яких вихідні жінки були негативними щодо типу ВПЛ, який був предметом відповідного аналізу ефективності; проте вони можуть бути позитивними для інших типів ВПЛ (96% від загальної чисельності населення).

Перший аналіз через 3 роки не показав статистично значущих результатів для всіх заздалегідь визначених результатів. продемонстрована статистично значуща ефективність проти захворювань типів ВПЛ з філогенетичною залежністю від ВПЛ 16 (особливо ВПЛ 31). ВПЛ 31 був статистично значимим.

Таблиця 3: Результати закінчення дослідження для CIN 2/3 або AIS (тип-специфічні негативні предмети ВПЛ)†

†Статистична сила випробувань не була розрахована для розрахунку специфічної для кожного типу ефективності.

‡Ефективність ґрунтується на зниженні асоційованої з ВПЛ 31 CIN 2/3 або AIS у групі Гардасил.

§Ефективність заснована на зниженні ВПЛ 31, 33, 52 і 58, пов'язаних з CIN 2/3 або AIS у групі Гардасил.

* Перевірені невакцинні ВПЛ типів 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 та 59.

Ефективність у жінок віком від 24 до 45 років

Ефективність гардасилу у жінок віком від 24 до 45 років вивчалася у плацебо-контрольованому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні фази III (дослідження 019, МАЙБУТНЄ III). У цьому дослідженні взяли участь 3817 жінок і вакцинація проводилася без попереднього лікування. Обстеження на ВПЛ-інфекцію.

Основними кінцевими точками ефективності були комбінована частота виникнення ВПЛ-6, 11, 16 або 18 і комбінована частота персистуючої інфекції, пов'язаної з ВПЛ-типом 16 або 18 (еквівалентно 6-місячному визначенню), генітальні бородавки, вульва тяжкості, АІС та рак шийки матки. Середній період спостереження у цьому дослідженні становив 4,0 року.

Ефективність у жінок, які були негативними для відповідних типів вакцини проти ВПЛ

Первинний аналіз ефективності проводився у популяції за протоколом ефективності (ЗІЗ) (тобто всі суб'єкти, які отримали всі 3 дози вакцини або плацебо протягом одного року після включення до дослідження, робили це і не відхилялися значно від протоколу дослідження.) Перша доза вакцини або плацебо , і негативна для відповідних типів ВПЛ до одного місяця після третьої дози вакцини або плацебо (місяць 7). Підрахунок випадків для визначення ефективності почався після контрольного дослідження на сьомому місяці. ПЛР-негативна та серонегативна) при включенні в дослідження.

Ефективність гардасилу у поєднанні з частотою виникнення персистуючої інфекції, пов'язаної з ВПЛ типу 6, 11, 16 або 18, генітальними бородавками, ураженнями вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня тяжкості, AIS та раком шийки матки склала 88,7% (9 78,1; 94,8).

Ефективність гардасилу в загальній частоті персистуючої інфекції, пов'язаної з ВПЛ-типом 16 або 18, генітальних бородавок, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня тяжкості, AIS та раку шийки матки склала 84,7% (95% CI: 67 ,7%)).

Це сполучне дослідження засноване на результатах ефективності жінок віком від 16 до 26 років і не було спочатку призначено для демонстрації ефективності вакцини для кінцевої точки CIN 2/3 +. кінцевих точок CIN 2/3, AIS і раку шийки матки, але спостерігалося значне чисельне зниження (83,3%, 95% ДІ: 0 0, 99,6).

При тривалому розширенні дослідження з використанням протоколу 019 були проведені спостереження за жінками у віці від 24 до 45 років на вихідній вакцинації. бородавок) не спостерігалося протягом 84 року (середній період спостереження 72 року).

Таблиця 4-1

Ефективність вакцинації проти qHPV у жінок віком від 24 до 45 років проти ВПЛ 6/11/16/18 асоційованих CIN або генітальних бородавок

Кумулятивна захворюваність, з 1-го до 6-го року (повний набір даних аналізу)

N = кількість суб'єктів у зазначеній групі, які отримали щонайменше 1 дозу вакцини проти qHPV.

n = кількість суб'єктів у зазначеній популяції аналізу.

AIS = аденокарцинома in situ; KI = довірчий інтервал; КІН = цервікальна інтраепітеліальна неоплазія; ВПЛ = вірус папіломи людини; qHPV = чотиривалентна рекомбінантна вакцина проти вірусу папіломи людини (тип 6, 11, 16, 18).

Таблиця 4-2

Ефективність вакцинації проти qHPV у жінок віком від 24 до 45 років проти ВПЛ 6/11/16/18 асоційованих CIN або генітальних бородавок

Кумулятивна захворюваність, з 1-го до 6-го року (населення з ЗІЗ - ефективність за протоколом)

N = кількість суб'єктів у зазначеній групі, які отримали щонайменше 1 дозу вакцини проти qHPV.

n = кількість суб'єктів у зазначеній популяції аналізу.

AIS = аденокарцинома in situ; KI = довірчий інтервал; КІН = цервікальна інтраепітеліальна неоплазія; ВПЛ = вірус папіломи людини; Чотиривалентна рекомбінантна вакцина проти вірусу папіломи людини (тип 6, 11, 16, 18).

Ефективність у жінок з і без раніше існуючої інфекції або захворювання, спричиненого ВПЛ 6, 11, 16 або 18

Група «Повний набір аналізу» (також відома як популяція ITT) включала жінок, які отримали принаймні одну вакцину в перший день незалежно від їх статусу ВПЛ; підрахунок випадків захворювання почався в день 1. поширеності ВПЛ-інфекції чи захворювання.

Ефективність гардасилу у поєднанні з частотою виникнення персистуючої інфекції, пов'язаної з ВПЛ типу 6, 11, 16 або 18, генітальними бородавками, ураженнями вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня тяжкості, AIS та раком шийки матки склала 47,2% (9 33,5;

Ефективність гардасилу в загальній частоті персистуючої інфекції, пов'язаної з ВПЛ типу 16 або 18, генітальних бородавок, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня тяжкості, AIS та раку шийки матки склала 41,6% (95% CI: 24,3, 2%)).

Це сполучне дослідження засноване на результатах ефективності жінок віком від 16 до 26 років і не було спочатку призначено для демонстрації ефективності вакцини для кінцевої точки CIN 2/3 +. кінцевих точок CIN 2/3, AIS і раку шийки матки, але спостерігалося значне чисельне зниження (22,4%, 95% ДІ: 0, 0, 58,3).

Ефективність у жінок (від 16 до 45 років) з доведеною раніше існуючою інфекцією вакциною типу ВПЛ (серопозитивною), яка більше не виявлялася на початку серії вакцинації (ПЛР-негативна)

У подальшому аналізі даних учасників принаймні з однією вакциною, у яких була виявлена попередня інфекція типу вакцина-ВПЛ (серопозитивна), але на початку серії вакцин більше не виявлялася (ПЛР-негативна), Ефективність Гардасилу для профілактики захворювань, викликаних рецидивом ВПЛ того ж типу, у жінок віком від 16 до 26 років склала 100% (95% ДІ: 62,8; 100,0; 0 випадків у групі Гардасил, 12 випадків у Група плацебо [n = 2'572 з резюме досліджень з молодими жінками]) проти ВПЛ 6, 11, 16 та 18-асоційованих CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 та генітальних бородавок. У жінок віком від 16 до 45 років ефективність склала 68,2% ( 95% ДІ: 17,9, 89,5, 6 випадків у групі Гардасил,

Ефективність у чоловіків віком від 16 до 26 років

Ефективність оцінювали щодо ВПЛ 6, 11, 16 або 18 асоційованих зовнішніх генітальних бородавок, інтраепітеліальної неоплазії статевого члена/промежини/періанальної області (PIN 1/2/3) та персистуючої інфекції.

Ефективність гардасилу у чоловіків віком від 16 до 26 років вивчалася в плацебо-контрольованому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні III фази (дослідження 020). Загалом 4055 чоловіків взяли участь у цьому дослідженні; інфекцію, середній період спостереження становив 2,9 року.

Ефективність проти анальної інтраепітеліальної неоплазії (AIN 1/2/3), анального раку та персистуючих інфекцій анального тракту була зареєстрована у підгрупі з 598 чоловіків (Gardasil = 299, плацебо = 299), які повідомили про статеві контакти з чоловіками (популяція МС. = чоловіки, які мають статеві контакти з чоловіками), навчався у кабінеті 020.

Очікується, що абсолютна користь від вакцинації для профілактики анального раку серед населення в цілому дуже мала.

Інфекція з ВІЛ була критерієм виключення (див. також розділ «Попередження та запобіжні заходи»).

Ефективність у чоловіків, які були негативними для відповідних типів вакцини проти ВПЛ

Первинні аналізи ефективності були виконані для типів вакцини проти ВПЛ (ВПЛ 6, 11, 16, 18) у популяції ефективності за протоколом (ЗІЗ) (тобто всі суб'єкти отримали всі 3 щеплення протягом одного року після включення до Дослідження не мало серйозних порушень протоколу та було негативним для відповідного типу (типів) ВПЛ до 1-ї дози та до одного місяця після 3-ї дози [7-й місяць]). Підрахунок випадків для визначення ефективності почався після контрольного дослідження на сьомому місяці. Загалом, 83% чоловіків (87% гетеросексуальних суб'єктів та 61% населення ЧСЧ) були негативними для всіх 4 типів ВПЛ при включенні до дослідження (ПЛР-негативний та серонегативний).

Інтраепітеліальні новоутворення заднього проходу AIN 2/3 (дисплазія середнього та високого ступеня тяжкості) використовувалися в клінічних дослідженнях як сурогатні маркери анального раку.

Дані щодо ефективності відповідних кінцевих точок були проаналізовані наприкінці дослідження (середній період спостереження = 2,4 року) у популяції ЗІЗ та представлені в таблиці 5. Ефективність проти PIN 1/2/3 не може бути доведена.

Таблиця 5: Ефективність гардасилу проти зовнішніх генітальних уражень у ЗІЗ * у чоловіків віком від 16 до 26 років

* Суб'єкти у популяції ЗІЗ отримали всі 3 щеплення протягом одного року після включення до дослідження, не мали серйозних порушень протоколу та були негативними для відповідного типу ВПЛ до 1-ї дози до одного місяця після 3-ї дози (7-й місяць) / відповідні типи ВПЛ.

Наприкінці дослідження аналіз анальних уражень у популяції ЧСЧ* (медіана спостереження = 2,15 року) показав захист від ВПЛ 6, 11, 16, 18, пов'язаний з AIN 2/3 74,9% (95% ДІ: 8, 8; 95,4, 3/194 проти 13/208) та AIN 2/3, пов'язані з ВПЛ 16 або 18, 86,6% (95% ДІ: 0,0, 99,7, 1/194 проти 8/208 випадків ).

В даний час невідомо, як довго зберігається захисний ефект проти анальних карцином. асоційованих з ВПЛ типу 6/11 генітальних бородавок терміном до 9,6 місяців. , ВПЛ 6/11/16/18-асоційовані ураження в області зовнішніх статевих органів або ВПЛ 6/11/16/18 високого рівня AIN будь-якого ступеня в популяції ЧСЧ (середній період спостереження 8,5 років).

Гардасіл

Ефективність у чоловіків з і без раніше існувала інфекції або захворювання, викликаного ВПЛ 6, 11, 16 або 18

До групи «Повний аналіз» увійшли чоловіки, які отримали хоча б одну вакцину, незалежно від їх статусу ВПЛ (у перший день); інфекції чи захворювання.

Ефективність Gardasil проти ВПЛ 6, 11, 16 або 18 пов'язаних із зовнішніми генітальними бородавками склала 68,1% у цій популяції (95% ДІ: 48,8; 79,3).

Ефективність гардасилу проти ВПЛ 6, 11, 16, 18, пов'язаних з AIN 2/3 і ВПЛ 16 або 18, пов'язаних з AIN 2/3 в аналізі підгрупи ЧСЧ склала 54,2% (95% ДІ: 18,0, 75, 3%) 18/275 проти 39/276) та 57,5% (95% ДІ: -1,8, 83,9, 8/275 проти 19/276 випадків).

Зниження загального тягаря хвороб від хвороби ВПЛ у чоловіків віком від 16 до 26 років

Вплив гардасилу на загальний ризик уражень в області зовнішніх статевих органів було оцінено після першої вакцинації у 2545 добровольців, включених у дослідження ефективності фази III (дослідження 020). , викликаних вакцинними або не вакцинними типами ВПЛ, на 81,5% (95% ДІ : 58,0, 93,0). зниженням на 59,3% (95% ДІ: 40,0; 72,9), оскільки гардасил був пов'язаний з плином. Початок серії вакцинації не впливає на вже існуючі інфекції або захворювання.

Вплив на частоту біопсії та хірургічних терапевтичних заходів

Вплив гардасилу на біопсію та частоту лікування ЕГЛ незалежно від причинного типу ВПЛ було оцінено у 2545 пацієнтів, включених у дослідження 020. Наприкінці дослідження, у популяції вакцинованих Гардасилом ВПЛ (негативно для 14 поширених типів ВПЛ), частка чоловіків, яким довелося пройти біо збільшилася на 54,2% (95% ДІ: 28, 3, 71,4) зменшено; лікування зменшилося на 47,7% (95%: 18,4; 67,1). У популяції FAS відповідне зниження становило 45,7 % (95% ДІ: 29,0, 58,7) та 38,1% (95% ДІ: 19,4, 52,6).

імуногенність

Аналізи для визначення імунної відповіді

Імуногенність Гардасіла була оцінена в 20'132 (Гардасіл n = 10'723, плацебо n = 9'409) дівчат і жінок від 9 до 26 років, 5'417 (Гардасіл n = 3'109, плацебо n = 2' Хлопчики та чоловіки віком від 9 до 26 років та 3819 жінок віком від 24 до 45 років (Гардасил n = 1911, плацебо n = 1908).

Імуногенність кожної індивідуальної вакцини типу ВПЛ визначали з використанням типоспецифічного конкурентного імуноаналізу на основі Luminex (cLIA) з типоспецифічними стандартами. Цей аналіз вимірює антитіла до одного нейтралізуючого епітопу для кожного типу ВПЛ.

Імунна відповідь на Гардасил через 1 місяць після 3 дози вакцини

У клінічних дослідженнях у жінок віком від 16 до 26 років частота сероконверсії склала 99,8% для анти-ВПЛ через 6 місяців після 3-ї дози у всіх досліджених вікових групах Гардасил; 99,8% для анти-ВПЛ 11;99, 8% для анти-ВПЛ 16 та 99,5% для анти-ВПЛ 18. У клінічному дослідженні у жінок віком від 24 до 45 років, через місяць після третьої дози гардасилу, 98,4% були серопозитивними щодо анти-ВПЛ 6 98,1% серопозитивних анти-ВПЛ 11, 98,8% серопозитивних анти-ВПЛ 16 і 97,4% серопозитивних анти-ВПЛ 18. У клінічному дослідженні у чоловіків віком від 16 до 26 років були 1 місяць після третя доза гардасилу 98,9% суб'єктів серопозитивних щодо анти-ВПЛ 6, 99,2% серопозитивних щодо анти-ВПЛ 11, 98,9% серопозитивних щодо анти-ВПЛ 16 і 97,4% серопозитивних щодо анти-ВПЛ 18 Гардасил індукований через 1 місяць після 3-го

Як і очікувалося, виміряні титри антитіл були нижчими у жінок віком від 24 до 45 років (протокол 019), ніж у жінок віком від 16 до 26 років.

У суб'єктів з вилікуваною інфекцією ВПЛ (серопозитивної, ПЛР-негативної) концентрації анти-ВПЛ-антитіл у групі плацебо були значно нижчими, ніж у групі вакцини. Крім того, концентрації анти-ВПЛ-антитіл (GMT) у суб'єктів, які отримували вакцину, залишалися на рівні або вище за межу виявлення (відсічення) протягом тривалого періоду спостереження досліджень фази III (див. Нижче про стійкість антитіл після вакцинації з гардасилом у клінічних випробуваннях).

Переносність даних про ефективність гардасилу від жінок до дівчат

У клінічному дослідженні (дослідження 016) імуногенність гардасилу порівнювали у дівчаток 10-15 років з імуногенністю у жінок 16-23 років. .

У таблиці 6 порівнюються анти-HPV GMTs проти 6, 11, 16 та 18 класів хлопчиків та дівчаток від 9 до 15 років через 1 місяць після 3-ї дози з показниками від 16 до 26 років.

Таблиця 6: Перенесення даних імуногенності між дівчатками віком від 9 до 15 років і жінками віком від 16 до 26 років (відповідно до протоколу), на основі титрів, визначених cLIA

GMT – середній геометричний титр у мМЕ/мл (мм = одиниці мілі-мірка)

Імунні відповіді проти ВПЛ були не нижчими у дівчаток 9–15 років на 7-му місяці, ніж у жінок 16–26 років, які продемонстрували ефективність у дослідженнях III фази. Імуногенність залежала від віку: концентрації анти-ВПЛ-антитіл були значно вищими у 7-му місяці в дітей віком до 12 років, ніж в дітей віком старше 12 років.

Через сумісність імуногенності можна припустити, що ефективність гардасилу може передаватися дівчаткам віком від 9 до 15 років.

При тривалому розширенні дослідження з використанням протоколу 018 було обстежено 369 дівчаток у віці 9–15 років у базовому дослідженні. 18 CIN будь-якого ступеня тяжкості та генітальних бородавок) (середній період спостереження 8,3 року).

Таблиця 7-1

Ефективність вакцинації проти ВПЛ проти ВПЛ 6/11/16/18 персистируючих інфекцій тривалістю ≥6 місяців

(Населення ЗІЗ - ефективність за протоколом)

Тривалість інфекції ≥6 місяців після послідовних відвідувань з інтервалами 6 місяців (± 1 місяць).

N = кількість суб'єктів у зазначеній групі, які отримали щонайменше 1 дозу вакцини проти qHPV.

n = кількість суб'єктів, які роблять принаймні одне наступне відвідування з метою оцінки ефективності.

KI = довірчий інтервал.

ВПЛ = вірус папіломи людини.

qHPV = чотиривалентна рекомбінантна вакцина проти вірусу папіломи людини (тип 6, 11, 16, 18).

Дивіться таблицю 7-2. Злоякісні серотипи та CIN та EGL були зареєстровані у значних кількостях.

Таблиця 7-2

Ефективність вакцинації проти qHPV у жінок проти постійних інфекцій, не пов'язаних із типом HPV, CIN або EGL

(«Повний аналіз»)

Переносність даних про ефективність гардасилу від чоловіків до хлопчиків

У трьох клінічних дослідженнях (дослідження 016, 018 та 020) імуногенність гардасилу порівнювали у хлопчиків віком 9–15 років та чоловіків віком 16–26 років. У групі вакцин рівень сероконверсії через 1 місяць після 3-ї дози становив від 97,4 до 99,9% всім типів вакцин.

У Таблиці 8 порівнюються анти-HPV GMTs проти типів 6, 11, 16 і 18 у хлопчиків віком від 9 до 15 років через 1 місяць після 3 дози і у чоловіків віком від 16 до 26 років.

Таблиця 8: Результати тесту на імуногенність у хлопчиків віком 9–15 років та чоловіків віком 16–26 років (відповідно до протоколу), рівні антитіл, визначені cLIA

GMT – середній геометричний титр у мМЕ/мл (мм = одиниці мілі-мірка).

Імунні відповіді проти ВПЛ не були нижчими у 7-му місяці у хлопчиків віком від 9 до 15 років, ніж у чоловіків віком від 16 до 26 років, які продемонстрували клінічну ефективність у дослідженнях III фази. Імуногенність залежала від віку: концентрації антитіл проти ВПЛ були значно вищими на 7-му місяці у молодших суб'єктів.

З сумісності імуногенності можна дійти невтішного висновку, що ефективність гардасила переноситься на хлопчиків віком від 9 до 15 років.

У довгостроковому розширенні дослідження з використанням протоколу 018 було проведено спостереження за 326 хлопчиками, яким було 9-15 років у базовому дослідженні. статевих органів) не спостерігалося протягом більше 106 років (середній період спостереження 73 року).

Таблиця 9

Ефективність вакцинації проти qHPV у чоловіків проти персистуючих інфекцій, спричинених ВПЛ 6/11/16/18, або EGL

(Населення ЗІЗ - ефективність за протоколом)

N = кількість суб'єктів у зазначеній групі, які отримали щонайменше 1 дозу вакцини проти qHPV.

n = кількість суб'єктів, які роблять принаймні одне наступне відвідування з метою оцінки ефективності.

KI = довірчий інтервал.

EGL = зовнішні ураження статевих органів.

ВПЛ = вірус папіломи людини.

PIN = пеніс/промежину/періанальна інтраепітеліальна неоплазія.

qHPV = чотиривалентна рекомбінантна вакцина проти вірусу папіломи людини (тип 6, 11, 16, 18).

Персистенція антитіл після вакцинації гардасилом

Підгрупа суб'єктів з досліджень фази III зазнала тривалого моніторингу на предмет безпеки, імуногенності та ефективності. Загальний імуноаналіз IgG Luminex (IgG LIA) використовували для оцінки персистенції антитіл на додаток до cLIA. 26 років) пікові рівні GMT-6, анти-HPV 11, 16 і анти-HPV 18 GMT були виявлені в cLIA через 7 місяців. серії з 3 доз не було уточнено і в даний час вивчається. Значення серозахисних антитіл не визначено.

В даний час не можна зробити жодних заяв про необхідність повторної вакцинації гардасилом.

У протоколі 018 імуногенність гардасилу вивчалася у дівчаток і хлопчиків у віці 9-15 років. Через 30 місяців група плацебо отримала Гардасил (пізніша група вакцини), і всі вакциновані суб'єкти продовжують спостереження. 18 років на момент вакцинації. Що стосується стійкості антитіл до ВПЛ 6, 11 і 16, було продемонстровано, що більш ніж у 90% суб'єктів підліткового віку рівень антитіл перевищував певну межу серопозитивності через 72 місяці (тобто 6 років). , у 25% суб'єктів у 45 місяці (тобто через 3,5 роки після 1-ї ін'єкції) більше не досягався певний поріг серопозитивності, як серед хлопчиків та дівчаток, так і у групі пізніх щеплень. Концентрації антитіл до ВПЛ-18 значно не знижувалися в ході подальшого спостереження до 72 місяця (стабільний перебіг). В даний час не може бути зроблено жодних заяв про необхідність використання додаткової вакцини з гардасилом.

У жінок віком від 16 до 26 років найтриваліший період спостереження був зазначений у протоколі 007, де пікові рівні GMT проти 6 HPV, 11 проти HPV 16 та проти HPV 18 спостерігалися в 7 місяці. до 60 місяців. Точну тривалість імунітету після серії з 3 доз не з'ясовано.

У дослідженні III фази у жінок віком від 16 до 26 років, після середнього періоду спостереження 4,0 року, 90%, 95%, 98% і 60% суб'єктів, які отримували гардасил у групі імуногенності згідно з протоколом, знаходилися в cLIA, відповідно анти -ВПЛ-6, анти-ВПЛ-11, анти-ВПЛ-16 та анти-ВПЛ-18 серопозитивні.

У дослідженні фази III у жінок віком від 24 до 45 років, після середнього періоду спостереження 4,0 року, 91,5%, 92,0%, 97,4% та 47,9% суб'єктів, відповідно, були гардасилом Імуногенність популяції згідно з протоколом, у кожному cLIA анти-HPV-6, анти-HPV-11, анти-HPV-16 та анти-HPV-18 серопозитивні.

У дослідженні III фази у чоловіків віком від 16 до 26 років, після середнього періоду спостереження 2,9 року, Гардасил був відповідно у 88,9%, 94,0%, 97,9% та 57,1% пацієнтів. Імуногенність популяції згідно з протоколом, у кожному cLIA анти-HPV-6, анти-HPV-11, анти-HPV-16 та анти-HPV-18 серопозитивні.

У цих довгострокових подальших дослідженнях дівчатка віком від 9 до 18 років, жінки від 16 до 45 років та чоловіки від 16 до 26 років були серонегативними щодо анти-ВПЛ 6 при КЛІА. анти-ВПЛ 11, анти-ВПЛ 16 та анти-ВПЛ 18 все ще були захищені від клінічного захворювання.

Доказ анамнестичної імунної відповіді (імунологічна пам'ять)

Анамнестична імунна відповідь була продемонстрована у вакцинованих осіб, які були серопозитивними для відповідних типів ВПЛ до вакцинації. був значно вищим за GMT проти ВПЛ через 1 місяць після 3-го дня. Дози виміряли.

ВІЛ-інфіковані

Академічне дослідження з безпеки та імуногенності Гардасилу було проведено у 126 ВІЛ-інфікованих дітей віком від 7-12 років до 1 місяця після 3-ї дози (7 місяців) (96 дітей отримували Гардасил). Більше 96% суб'єктів сероконвертували за всіма чотирма антигенами .У 3 з 30 дітей з CD-4 надиром 15% сероконверсії з ВПЛ-18 не відбувалося. GMT були трохи нижче, ніж у ВІЛ-інфікованих людей тієї ж вікової групи в інших дослідженнях. Клінічне значення меншої відповіді невідоме. профілю неінфікованих людей в інших дослідженнях. Вакцина не торкалася CD4% або РНК ВІЛ у плазмі.

Імунна відповідь на Гардасіл при використанні режиму з 2 дозами у осіб віком від 9 до 13 (або 14 років)

Клінічне дослідження показало, що у дівчаток, які отримували 2 дози гардасилу протягом 6 місяців, відповіді антитіл 4-х типів ВПЛ були не меншими («не гіршими»), ніж відповіді антитіл у дівчаток через 1 місяць після останньої дози. 3 дози гардасилу вводили протягом 6 місяців.

На 7-му місяці в популяції («на протокол») серед дівчаток віком від 9 до 13 років (n = 241), які отримували 2 дози гардасилу (0 і 6 місяців), імунні відповіді були не меншими і чисельно вищими, як імунної відповіді у жінок віком від 16 до 26 років (n = 246), які отримували 3 дози гардасилу (0, 2, 6 місяці).

Після 36 місяців спостереження GMT для всіх 4 типів HPV у дівчаток, які отримали 2 дози (n = 84), були не нижче («не нижче»), ніж GMT у жінок, які отримали 3 дози (n = 86).

У тому ж дослідженні імунна відповідь була чисельно нижчою у дівчаток у віці 9-13 років після 2-х дозного режиму, ніж у 3-х дозному режимі (n = 248 на 7-му місяці, n = 82 на 36-му місяці) . Клінічне значення цього спостереження невідома.

Тривалість захисту 2-х дозової схеми з гардасил не встановлено.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні дослідження не потрібні для вакцин.

Доклінічні дані

Дослідження токсичності одноразових та багаторазових доз та дослідження місцевої переносимості не виявили особливої небезпеки для людини.

Гардасил індукував специфічну відповідь антитіл на ВПЛ типів 6, 11, 16 і 18 вагітних щурів (покоління F0) після введення однієї або декількох внутрішньом'язових ін'єкцій. Антитіла до всіх чотирьох типів ВПЛ були виявлені під час вагітності та, можливо, у період лактації. передати дитинчат.Не було даних про вплив вакцин на розвиток, репродуктивну здатність або фертильність потомства в покоління F1.

Введення повної дози людського Gardasil (120 мкг загального білка) щурам-самцям не впливало на фертильність, таку як фертильність, кількість сперматозоїдів і рухливість сперматозоїдів. Не було ніяких пов'язаних з вакциною макроскопічних або гістологічних змін.

Інші нотатки

несумісність

Оскільки дослідження сумісності не проводилися, ці ліки не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Спеціальні інструкції зі зберігання

Зберігати у холодильнику (2–8°C).

Зберігайте попередньо заповнений шприц у коробці для захисту від світла.

Не замерзай.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат слід застосовувати лише до дати, зазначеної на упаковці з позначкою EXP.

Інструкція по застосуванню

Вакцина готова до використання; не потрібно розведення або відновлення. Рекомендована доза вакцини повинна бути дана повністю.

Добре струсіть перед використанням. Ретельне струшування безпосередньо перед використанням необхідне для збереження гомогенності суспензії вакцини. Після ретельного струшування Гардасил є білою каламутною рідиною.

Парентеральні препарати повинні бути візуально перевірені на предмет твердих частинок та знебарвлення перед використанням. Продукт слід викинути, якщо видно частинки або знебарвлення.

Використання попередньо заповненого шприца

Будь ласка, використовуйте одну з голок для ін'єкцій, що додаються. На шприці знаходяться дві відшаровуються етикетки із зазначенням назви партії, терміну придатності та назви продукту.

Міцно утримуйте корпус шприца, прикріпіть голку Люера і повертайте її за годинниковою стрілкою, доки вона надійно не опиниться на шприці.

видалення

Невикористану вакцину або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

реєстраційний номер

57735 (Swissmedic).

власник дозволу

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Люцерн.

виробник

Merck Sharp & Dohme Corp., Sumneytown Pike, PO Box 4, Вест-Пойнт, Пенсільванія (США)