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- Виробник: MYLAN PHARMA GMBH
- Модель: 6134747
- ATC-код C10BA04
- EAN 7680652220013
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Fenofibrat 145 mg
Der oxidative Metabolismus von Bosentan wird durch CYP3A4 und durch CYP2C9 katalysiert. CYP2C9-Hemmer können daher die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Die Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern (Amiodaron, Fenofibrat, Fluvoxamin, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan erwartet. Kopfschmerzen und starke Blutdrucksenkung könnten auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und CYP2C9-Hemmern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vitamin-K-Antagonisten - FibrateDer Mechanismus ist nicht geklärt. Möglicherweise hemmen die Fibrate den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten durch CYP2C9. Auch additive pharmakodynamische Effekte sind möglich. Die Verdrängung der Vitamin-K-Antagonisten aus der Plasmaprotein-Bindung durch Fibrate scheint eine untergeordnete Rolle zu spielen.
Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr
Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch Fibrate im Verlauf von 1-2 Wochen verstärkt werden. Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Nasenbluten, Hämaturie oder Hämatome können auftreten.
Besonders 1-2 Wochen nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Fibraten müssen die Blutgerinnungsparameter sorgfältig überwacht werden; empfohlen wurden 3 Bestimmungen wöchentlich. Bei Bedarf muss die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten reduziert werden, im Durchschnitt um 30-50 %; auch eine entsprechende vorsorgliche Dosisreduktion wurde empfohlen. Nach Absetzen eines Fibrats muss der Patient neu mit Vitamin-K-Antagonisten eingestellt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sulfonylharnstoffe - FibrateAls mögliche Mechanismen werden eine Hemmung des oxidativen Metabolismus (CYP2C9) oder der renalen Ausscheidung sowie eine verbesserte Glucosetoleranz durch die Senkung der Triglyceride diskutiert.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung - Gefahr einer Hypoglykämie
Fibrate können die hypoglykämische Wirkung der Sulfonylharnstoffe bei einem Teil der Patienten verstärken. Dies kann kurz nach Beginn oder in den ersten Monaten der gleichzeitigen Behandlung auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fibraten und Sulfonylharnstoffen muss die Blutglucose-Konzentration während der ersten Monate besonders sorgfältig überwacht werden, damit die Sulfonylharnstoff-Dosis bei Bedarf rasch angepasst werden kann.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - FibrateDer Mechanismus ist nicht geklärt.
In Einzelfällen verstärkte Nephrotoxizität
In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten unter Ciclosporin eine erhebliche, aber reversible Einschränkung der Nierenfunktion mit Anstieg des Serum-Kreatinins beobachtet, wenn sie gleichzeitig mit Bezafibrat oder Fenofibrat behandelt wurden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Bezafibrat bzw. Fenofibrat ist die Nierenfunktion besonders sorgfältig zu überwachen; bei bedeutsamer Verschlechterung der Nierenfunktion ist das Fibrat abzusetzen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Daptomycin - Stoffe, die eine Myopathie auslösen könnenAdditive Wirkungen werden angenommen: Daptomycin hat in klinischen Studien bei 2,8% der Patienten eine Creatinkinase-Erhöhung hervorgerufen, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren. Die Inzidenz einer Creatinkinase-Erhöhung war bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und einem Statin leicht erhöht. Für Statine wird die Inzidenz von Myopathien mit unter 0,5% angegeben. Auch für Colchicin und Ciclosporin sind Myopathien beschrieben.
Erhöhtes Risiko einer Myopathie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und Arzneimitteln, die Myopathien hervorrufen können (Statine, Fibrate, Ciclosporin, Colchicin), wird mit einer erhöhten Inzidenz von Myopathien bzw. Rhabdomyolysen gerechnet. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Arzneimittel, die Myopathien auslösen können, sollen während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abgesetzt werden, falls der Nutzen die Risiken nach individueller Einschätzung nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Behandlung nicht vermeiden, soll die Creatinkinase alle 2-3 Tage gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten. Schon bei alleiniger Therapie mit Daptomycin soll die Creatinkinase mindestens einmal wöchentlich gemessen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Rosuvastatin - FibrateDer Mechanismus ist nicht geklärt. Vermutlich spielen additive myotoxische Effekte eine Rolle, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin und Fibraten ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Rosuvastatin soll nur mit Vorsicht mit den genannten Fibraten kombiniert werden. Auf das Auftreten von Myopathien ist zu achten und nötigenfalls sind die Kreatinkinasewerte zu kontrollieren. Dosierungen von 40 mg Rosuvastatin täglich sind kontraindiziert. Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen. Bezafibrat: die Kombination mit Statinen ist bei schweren Infektionen, Traumen, Operationen sowie hormonellen- oder Elektrolytstörungen kontraindiziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lovastatin - FibrateDer Mechanismus ist nicht geklärt. Vermutlich spielen additive myotoxische Effekte eine Rolle, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lovastatin und Fibraten ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Lovastatin soll nur unter Vorsicht mit den genannten Fibraten kombiniert werden. Eine Dosierung von 20 mg Lovastatin täglich soll nicht überschritten werden. Auf das Auftreten von Myopathien ist zu achten und nötigenfalls sind die Kreatinkinasewerte zu kontrollieren. Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen. Bezafibrat: die Kombination mit Statinen ist bei schweren Infektionen, Traumen, Operationen sowie hormonellen- oder Elektrolytstörungen kontraindiziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - FibrateSowohl Colchicin als auch Fibrate wirken myotoxisch und können Myopathien und in Einzelfällen Rhabdomyolysen hervorrufen.
In Einzelfällen: Erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen
Einige Fallberichte weisen darauf hin, dass möglicherweise unter gleichzeitiger Behandlung mit Colchicin und einem Fibrat das Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen (Muskelschwäche, Muskelschmerzen, dunkler Urin, massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität) erhöht ist.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Colchicin und einem Fibrat sollen die Patienten über die Symptome einer Myopathie informiert werden; wenn diese im Verlauf der Behandlung auftreten, sollen sie umgehend ihren Arzt konsultieren. Besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung sind klinische Kontrollen empfohlen. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Fenofibrat - GlitazoneDer Mechanismus ist nicht bekannt.
Paradoxer Abfall von HDL-Cholesterol
Im Verlauf der gleichzeitigen Behandlung mit Fenofibrat und einem Glitazon wurde in einigen Fällen eine paradoxe HDL-Cholesterol-Senkung beobachtet.
Während der gleichzeitigen Behandlung mit Fenofibrat und einem Glitazon soll das HDL-Cholesterol überwacht werden. Bei einem Abfall von HDL-Cholesterol wird empfohlen, eine der beiden Therapien zu beenden.
Vorsichtshalber überwachen
Fibrate - EzetimibFibrate können selten Gallensteine hervorrufen, indem sie die Konzentration von Cholesterol in der Gallenflüssigkeit erhöhen. Dies ist auch für Ezetimib nicht auszuschliessen, so dass bei einer Kombinationstherapie ein erhöhtes Cholelithiasis-Risiko angenommen wird. Darüber hinaus erhöhen Gemfibrozil und Fenofibrat geringfügig die AUC von Ezetimib; andere Fibrate wurden in dieser Hinsicht nicht untersucht.
Erhöhtes Risiko von Gallensteinen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ezetimib und einem Fibrat ist möglicherweise das Risiko für Gallensteine erhöht.
Wenn unter Ezetimib und Fenofibrat der Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, soll die Gallenblase untersucht und die Kombinationstherapie abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Simvastatin 20 mg
Die genannten Makrolid- bzw. Ketolid-Antibiotika hemmen in unterschiedlichem Ausmass (Clarithromycin> Erythromycin> Telithromycin> Roxithromycin> Spiramycin) das Isoenzym CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen CSE-Hemmer (Statine) katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin, Simvastatin bzw. Atorvastatin gefunden, die mit den Myopathien in Verbindung gebracht werden. Fluvastatin wird nicht, Rosuvastatin nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Nierenversagen
Nach Einleitung einer Therapie mit Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin können seltene, schwerwiegende Nebenwirkungen der durch CYP3A4 metabolisierten CSE-Hemmer Atorvastatin, Lovastatin bzw. Simvastatin auftreten: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. In einer retrospektiven Studie war die Gefahr einer Rhabdomyolyse durch die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und CSE-Hemmer, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, um das 5,8-Fache erhöht. Symptome einer Rhabdomyolyse sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin sind während einer Behandlung mit Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin kontraindiziert. Eine Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie kann - ausser während akuter Koronarsyndrome - erwogen werden. Mit Fluvastatin und Rosuvastatin ist keine Interaktion zu erwarten, so dass diese als Alternativen in Frage kommen. Roxithromycin und Spiramycin erhöhen das Risiko von Myopathien unter CSE-Hemmern wahrscheinlich nicht; besonders bei hoher Dosierung des CSE-Hemmers ist aber daran zu denken. Patienten, die CSE-Hemmer erhalten, sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen. Die Creatinkinase-Aktivität soll überwacht werden: Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss der CSE-Hemmer abgesetzt werden. Bei einem geringeren Creatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll die Dosierung des CSE-Hemmers vorübergehend reduziert und die Creatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Umständen kann auch hier das Absetzen des CSE-Hemmers sinnvoll sein.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Statine - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika (Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) hemmen das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4, durch das die betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin bzw. ihrer Metaboliten gefunden. Die erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. die dadurch verminderte HMGCoA-Reduktase-Aktivität werden mit den Myopathien in Verbindung gebracht. Bei Monotherapie mit Statinen soll eine Myopathie mit einer Häufigkeit von unter 1% auftreten. Fluvastatin wird nicht, Pravastatin und Rosuvastatin werden nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Pravastatin werden durch Itraconazol anscheinend nicht in klinisch relevantem Ausmass erhöht.
Erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen - Gefahr von Myopathien
Azol-Antimykotika (Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) können die Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) Lovastatin, Simvastatin oder Atorvastatin erhöhen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskel(Bein-)schwäche, Dunkelfärbung des Urins (Myoglobinurie) sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin sollen nicht gleichzeitig mit den betroffenen Azol-Antimykotika angewandt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie kann erwogen werden. In jedem Fall sollen die Patienten über das Risiko einer Myopathie und deren Symptome aufgeklärt werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle; hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden. Bei Verdacht auf eine Myopathie soll der CSE-Hemmer sofort abgesetzt werden. Als alternative CSE-Hemmer kommen Fluvastatin, Pravastatin oder Rosuvastatin in Frage.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Lovastatin, Simvastatin - HIV-Protease-InhibitorenDie HIV-Protease-Inhibitoren hemmen CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von Lovastatin und Simvastatin. Die Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Simvastatin bzw. die ihrer aktiven Metaboliten können durch HIV-Protease-Inhibitoren auf ein Mehrfaches erhöht werden.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lovastatin oder Simvastatin und HIV-Protease-Inhibitoren ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren und Lovastatin bzw. Simvastatin ist kontraindiziert. Als Alternativen können Fluvastatin, Pravastatin oder Pitavastatin eingesetzt werden, welche nicht oder kaum über CYP3A4 metabolisiert werden. Mit Einschränkungen kommen auch Atorvastatin oder Rosuvastatin in Frage.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Statine - CiclosporinCiclosporin hemmt das Transportprotein OATP1B1, das die Aufnahme der genannten Statine in die Leber und die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination bestimmt. Eine etwa 7-fach erhöhte Plasmakonzentration von Rosuvastatin bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin wurde gemessen. Eine Einzeldosis Ciclosporin im Steady-State erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin im Schnitt auf das 4,6-Fache, die Bioverfügbarkeit von Simvastatin wurde auf etwa das Achtfache erhöht. Erhöhte Creatinkinase-Werte und Myalgien sind bei erhöhten Plasmakonzentrationen für alle Statine beschrieben.
Erhöhtes Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Pitavastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine erhöht: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Pitavastatin, Rosuvastatin bzw. Simvastatin ist kontraindiziert. Andere Statine (z.B. Fluvastatin, Pravastatin) können als Alternativen erwogen werden; sie müssen aber mit Vorsicht eingesetzt werden. Alle Patienten, die Statine einnehmen, sollen über Myopathien als mögliche unerwünschte Wirkung informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Substrate (CYP3A4) - CobicistatCobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen kombinierter Anti-HIV-Virustatika zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen: Die Bioverfügbarkeit einer peroralen Einzeldosis von 5 mg Midazolam wurde durch 100 mg bzw. 200 mg Cobicistat im Schnitt auf das Dreizehn- bzw. Neunzehnfache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate - schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken (Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Simvastatin, Midazolam (oral), Pimozid, Sildenafil, Triazolam) und dadurch schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse auslösen.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat und Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Simvastatin, Midazolam (oral), Pimozid, Sildenafil oder Triazolam ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Statine - GemfibrozilVermutlich hemmt Gemfibrozil die Glukuronidierung mehrerer Statine. Ausserdem könnte die Hemmung bestimmter Transportproteine (OATP2) von Bedeutung sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Gemfibrozil wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Simvastatin gemessen. Additive Effekte können ebenfalls eine Rolle spielen, da Simvastatin dosisabhängig auch bei Monotherapie Myopathien hervorrufen kann.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Nierenversagen
Bei einer lipidsenkenden Kombinationstherapie mit Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) und Gemfibrozil sind seltene schwerwiegende Nebenwirkungen - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - vermehrt aufgetreten. Symptome sind Muskel(Bein-)schwäche und -schmerzen, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Gemfibrozil und Simvastatin ist kontraindiziert. Andere Kombinationen von Statinen und Fibraten dürfen nur bei sonst nicht behandelbaren Hypercholesterolämien und unter sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung sowie in niedrigst möglicher Dosis eingesetzt werden. Einige Studien deuten darauf hin, dass Fenofibrat in geringerem Ausmass von dieser Wechselwirkung betroffen ist. Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert sein. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen. Die Creatinkinase-Aktivität soll dann überwacht werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Atorvastatin, Simvastatin - Glecaprevir/PibrentasvirGlecaprevir/Pibrentasvir erhöht über die Hemmung mehrerer Enzyme und Transportproteine (CYP3A4, P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1/3) die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin und Simvastatin. Die AUC von Atorvastatin, 10 mg täglich, wurde im Schnitt auf das 8,3-Fache, die von Simvastatin, 5 mg täglich, auf das 2,3-Fache und die des aktiven Metaboliten Simvastatinsäure auf das 4,5-Fache erhöht.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen
Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Atorvastatin oder Simvastatin kann vermutlich das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Atorvastatin bzw. Simvastatin und Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert. Als Alternative kommt Fluvastatin in Frage; Pravastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin können unter Beachtung von Dosierungsanpassungen mit Glecaprevir/Pibrentasvir kombiniert werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Simvastatin - DanazolDanazol hemmt das CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Simvastatin katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Simvastatin möglich.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Danazol und Simvastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massive erhöhte Creatinkinase-Werte (10-bis100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Danazol ist kontraindiziert. Als Alternativen können Fluvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin eingesetzt werden, welche nicht oder kaum über CYP3A4 metabolisiert werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin - AtazanavirAtazanavir hemmt CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin. Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin bzw. die ihrer aktiven Metaboliten können durch Atazanavir auf ein Mehrfaches erhöht werden.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin und Atazanavir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Die gleichzeitige Behandlung mit Atazanavir und Atorvastatin, Lovastatin bzw. Simvastatin ist kontraindiziert. Als Alternativen können Fluvastatin, Pravastatin oder Pitavastatin eingesetzt werden, welche nicht oder kaum über CYP3A4 metabolisiert werden. Rosuvastatin in einer Dosierung von maximum 10 mg/Tag kommt auch in Frage.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Statine - StiripentolStiripentol ist ein Hemmstoff der Biotransformation durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6. Lovastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Simvastatin werden oxidativ metabolisiert; daher ist davon auszugehen, dass Stiripentol deren Plasmakonzentrationen erhöhen kann.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Stiripentol ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der oxidativ metabolisierten CSE-Hemmer - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Stiripentol und den genannten Cholesterol-Synthese-Hemmern (Lovastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Simvastatin) soll vorsichtshalber vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem Statin erforderlich, soll Pravastatin oder Pitavastatin eingesetzt werden, da diese kaum oxidativ metabolisiert werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lovastatin, Simvastatin - BoceprevirBoceprevir ist ein starker CYP3A4/5-Inhibitor. Daher kann es die Bioverfügbarkeit der CYP3A4-Substrate Lovastatin und Simvastatin erhöhen. Die betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer haben eine kleine therapeutische Breite.
Möglicherweise erhöhte Inzidenz von Myopathien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Boceprevir ist eine erhöhte Inzidenz seltener, schwerer Nebenwirkungen von Lovastatin bzw. Simvastatin - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Boceprevir und Simvastatin bzw. Lovastatin ist kontraindiziert. Alternative CSE-Hemmer mit geringerem Risiko sind Fluvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - IdelalisibDer Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Salmeterol, Simvastatin, Triazolam) zu erwarten: substanzspezifische Wirkungen können verstärkt auftreten.
Idelalisib soll nicht gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewandt werden, die schwere bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen hervorrufen können. Statt dessen sollen alternative Arznemittel eingesetzt werden, möglichst aus der gleichen pharmakologischen Stoffgruppe, die aber nicht durch CYP3A4 verstoffwechselt werden. Anstelle von Quetiapin bzw. Pimozid kann Olanzapin in Betracht gezogen werden. Anstelle von Lovastatin bzw. Simvastatin kommen Rosuvastatin, Pravastatin oder Pitavastatin in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin - ParitaprevirParitaprevir in der Kombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir hemmt den Effluxtransporter OATP1B, Ritonavir das Isoenzym CYP3A4. Damit können sowohl der Transport als auch der oxidative Metabolismus von Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin gehemmt werden. Daher wird angenommen, dass die Plasmakonzentrationen der genannten Statine erheblich steigen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen
Die gleichzeitige Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) erhöhen, die über CYP3A4/OATP1B metabolisiert werden. Dadurch steigt das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und den Cholesterol-Synthese-Hemmern Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin ist kontraindiziert. Ist während der Therapie mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir eine Behandlung mit einem Cholesterol-Synthese-Hemmer nötig, so kann Pravastatin oder Rosuvastatin in reduzierter Dosierung eingesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - CeritinibLaut Herstellerangaben ist Ceritinib ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Ceritinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Die gleichzeitige Gabe mit Ceritinib, 750 mg täglich, erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich um das 5,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ceritinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ceritinib und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Statine - VelpatasvirStatine sind Substrate von OATP1B1 und BCRP; als Inhibitor von OATP1B1 und BCRP kann Velpatasvir daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Statinen führen.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Velpatasvir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Die gleichzeitige Behandlung mit Statinen und Velpatasvir wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Statine - LetermovirLetermovir kann die Plasmakonzentrationen der betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) über eine Hemmung von CYP3A4 und/oder des Transportproteins OATP1B1 bzw. OATP1B3 erhöhen. Die Interaktionen wurden nicht untersucht.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich
Nach Angaben des Herstellers wird erwartet, dass Letermovir die Plasmakonzentrationen von Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin erheblich erhöht, wodurch sich auch das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Letermovir und den Cholesterol-Synthese-Hemmern Pitavastatin, Rosuvastatin, Simvastatin wird nicht empfohlen. Als Alternativen kommen Atorvastatin, Fluvastatin oder Pravastatin unter Beachtung der bei diesen Statinen nötigen Kautelen in Betracht (siehe dort).
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Daptomycin - SimvastatinAdditive Wirkungen werden angenommen: Daptomycin hat in klinischen Studien bei 2,8% der Patienten eine Creatinkinase-Erhöhung hervorgerufen, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren. Die Inzidenz einer Creatinkinase-Erhöhung war bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und einem Statin leicht erhöht. Für Statine wird die Inzidenz von Myopathien mit unter 0,5% angegeben.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und Simvastatin, wird mit einer erhöhten Inzidenz von Myopathien bzw. Rhabdomyolysen gerechnet. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung von Daptomycin und Simvastatin wird nicht empfohlen. Für die anderen Statine wird ein vorrübergehendes Absetzen der Therapie während der Behandlung mit Daptomycin ebenfalls empfohlen. Werden Statine und Daptomycin trotzdem kombiniert, soll die Creatinkinase alle 2–3 Tage gemessen werden und auf Anzeichen einer Myopathie geachtet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Statine - FluconazolFluconazol hemmt CYP2C9, durch das Fluvastatin metabolisiert wird, sowie CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin katalysiert. In einer Studie bei 12 gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol eine um bis zu 200 % (im Durchschnitt um 84 %) erhöhte Bioverfügbarkeit von Fluvastatin gefunden. In mehreren Einzelfällen wurden Rhabdomyloysen bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Atorvastatin bzw. Simvastatin beschrieben. Die Myopathie ist eine seltene, dosisabhängige unerwünschte Wirkung der Statine. Bei Monotherapie mit Statinen soll eine Myopathie mit einer Häufigkeit von unter 1 % auftreten. Die Inzidenz von Rhabdomyolysen wird mit etwa 0,4 pro 10 000 Patientenjahre angegeben.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich
Fluconazol erhöht das Risiko seltener schwerer Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Fluvastatin: Symptome sind Muskelschmerzen und Muskel(Bein-)schwäche, Dunkelfärbung des Urins (Myoglobinurie) sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Wenn eine Behandlung mit Fluconazol erforderlich ist, sind Statine wie Pravastatin oder Rosuvastatin, die nicht durch CYP2C9 oder nur in gerigem Ausmass durch CYP3A4 abgebaut werden, besser geeignet. Als alternatives Azol-Antimykotikum bei Behandlung mit Fluvastatin kommt Itraconazol in Frage; die gleichzeitige Behandlung mit Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin und anderen Azol-Antimykotika ist aber kontraindiziert. In jedem Fall sollen die Patienten aber auf die Symptome einer Myopathie (Muskelschwäche und -schmerzen, Dunkelfärbung des Urins) aufmerksam gemacht werden, damit im Bedarfsfall frühzeitig Gegenmassnahmen ergriffen werden. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10-Fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden. Absetzen des Statins und forcierte osmotische Diurese scheinen im allgemeinen auszureichen. In schweren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - AmiodaronAmiodaron hemmt CYP3A4, durch das Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin metabolisiert werden. Amiodaron erhöht daher die Plasmakonzentrationen der betroffenen Statine bzw. ihrer Metaboliten. Die erhöhten Plasmakonzentrationen werden mit den Myopathien in Verbindung gebracht. Fluvastatin wird nicht, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert, so dass diese vermutlich nicht mit Amiodaron interagieren.
Erhöhte Inzidenz von Myopathien/Rhabdomyolysen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin steigt die Inzidenz seltener, aber schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome einer Myopathie sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron betragen die empfohlenen Tageshöchstdosen von Simvastatin bzw. Lovastatin 20 mg bzw. 40 mg. Auch Atorvastatin soll niedriger dosiert werden. Alternativ kommen Pravastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin in Frage. Alle Patienten, die Statine erhalten, sollen über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie sofort ärztliche Hilfe suchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes (etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Creatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll die Dosis des Statins vorübergehend reduziert und die Creatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Umständen kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Verapamil, DiltiazemWahrscheinlich hemmen Diltiazem und Verapamil den oxidativen Metabolismus der betroffenen Statine durch CYP3A4. Davon scheint hauptsächlich der First-Pass-Effekt betroffen zu sein. Darüber hinaus könnte eine Hemmung von P-Glycoprotein die Absorption der Statine erhöhen. Fluvastatin: Eine Interaktion wird nicht erwartet, da Fluvastatin durch CYP2C9 metabolisiert wird. Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin: Eine Interaktion wird nicht erwartet, da diese Statine nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert werden. Myopathien treten bei alleiniger Therapie mit Cholesterol-Synthese-Hemmern mit einer Inzidenz von unter 0,5 % auf; für Rhabdomyolysen wird sie mit 0,04-0,2 % angegeben.
Erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen
Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil kann die Plasmakonzentrationen derjenigen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) erhöhen, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin). Dies erhöht das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung auftreten, aber auch Wochen bis Monate später, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die betroffenen Statine und Calciumantagonisten sollen mit Vorsicht gemeinsam eingesetzt werden: Höchstdosen für die gleichzeitige Therapie mit Verapamil bzw. Diltiazem (Simvastatin 20 mg/Tag, Lovastatin 40 mg/Tag) sollen nicht überschritten werden; auch für Atorvastatin wird eine niedrigere Höchstdosis empfohlen, ohne genaue Angaben. Als Alternativen können Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin bzw. Dihydropyridin-Derivate erwogen werden. Patienten, die Statine erhalten, sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie sofort ärztliche Hilfe suchen: Die Creatinkinase-Aktivität soll dann bestimmt werden; bei einem Anstieg auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes (etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Creatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll das Statin vorübergehend niedriger dosiert und die Creatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Umständen kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Endothelin-AntagonistenBosentan induziert CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) katalysiert. Die gleichzeitige Behandlung mit zweimal täglich 125 mg Bosentan über fünf Tage senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin und dessen aktivem Metaboliten um ca. 34 % bzw. 46 %. Auch Lovastatin wird überwiegend über CYP3A4 abgebaut, Atorvastatin nur in geringem Ausmass. Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin werden dagegen nicht in relevantem Ausmass durch CYP3A4 abgebaut.
Verminderte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan kann die Cholesterol-senkende Wirksamkeit von Simvastatin und möglicherweise Lovastatin beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Bosentan und Simvastatin oder Lovastatin sollen die Cholesterinwerte überwacht und bei Bedarf Dosisanpassungen des Statins in Betracht gezogen werden. Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin kommen als alternative Statine in Frage. Für Ambrisentan wird keine Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten erwartet, so dass dieses bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Alternative zu Bosentan in Frage kommt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - FusidinsäureDer Mechanismus ist nicht geklärt. Pharmakokinetische (CYP3A4-Hemmung?) und additive pharmakodynamische Effekte könnten beteiligt sein. Die Interaktion ist durch zahlreiche Fallberichte beschrieben. In vitro hemmt Fusidinsäure die Transportproteine BCRP und OATP1B1 sowie CYP3A4; dies könnte der Interaktion mit Statinen zugrunde liegen.
Erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen der CSE-Hemmer - Gefahr von Rhabdomyolyse und Nierenversagen
Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Fusidinsäure erhöht das Risiko für seltene schwere Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine): Myopathie, Rhabdomyolyse und Nierenversagen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskel(Bein-)schwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Fusidinsäure und Cholesterol-Synthese-Hemmern wird nicht empfohlen. Wenn eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure nötig ist, soll das Statin während der Fusidinsäure-Behandlung abgesetzt werden. Die Patienten sollen sich umgehend an einen Arzt wenden, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statin-Therapie kann 7 Tage nach der letzten Fusidinsäure-Dosis fortgesetzt werden. Wenn ausnahmsweise eine längere systemische Behandlung mit Fusidinsäure nötig ist, sollen die Patienten besonders sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Enzyminduktoren (CYP3A4)Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin, in geringerem Ausmass auch Pravastatin, werden durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert. Induktoren dieses Enzyms verringern daher deren Bioverfügbarkeit. Verminderungen um ca. 40 bis 90 % wurden gemessen.
Verminderte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin), und CYP3A4-Induktoren kann die cholesterolsenkende Wirkung vermindert sein.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Eslicarbazepin, Modafinil, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) ist sorgfältig auf eine ausreichende cholesterolsenkende Wirkung der Statine zu achten. Ist sie ungenügend, soll die Dosierung erhöht werden. Rosuvastatin kommt als alternatives Statin in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - StatineEine additive myotoxische Wirkung der beiden Arzneistoffe wird als Ursache vermutet, denn sowohl die Statine als auch Colchicin können Myopathien hervorrufen. Auch pharmakokinetische Mechanismen könnten eine Rolle spielen; Colchicin und einige Statine sind Substrate von CYP3A4, so dass eine kompetitive Hemmung des oxidativen Metabolismus theoretisch möglich ist. In einer Studie erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Colchicin (0,6 mg) durch gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin, 40 mg einmal täglich für 14 Tage, um ca. 24%.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Während der gleichzeitigen Behandlung mit Colchicin und bestimmten Statine (Fluvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin) sind - vor allem bei niereninsuffizienten Patienten - Myopathien und Rhabdomyolysen mit Nierenversagen vorgekommen. Symptome sind Muskelschwäche und -schmerzen, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können einige Wochen bis Monate nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung oder nach Dosiserhöhung des Statins sowie nach verstärkter Muskelanstrengung auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem der genannten Statine und Colchicin sollen die Patienten über die Symptome einer Myopathie informiert werden; wenn diese im Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, sollen sie umgehend ihren Arzt konsultieren. Besondere Vorsicht gilt für Patienten mit Niereninsuffizienz. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - RifampicinRifampicin ist sowohl CYP3A4-Induktor als auch Hemmer des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1. Ersteres wird für die verminderten, Letzteres für die erhöhten Plasmakonzentrationen der Statine verantwortlich gemacht. Unter welchen Umständen die eine oder andere Eigenschaft von Rifampicin überwiegt, ist unklar. Die Dauer der Behandlung, die Zeitabstände der Einnahme sowie genetische Unterschiede scheinen eine Rolle zu spielen. Rifampicin veränderte in einer Studie an 18 Probanden die durchschnittliche AUC von Rosuvastatin nicht, allerdings waren die interindividuellen Unterschiede gross. Zur gleichzeitigen Behandlung mit Lovastatin und Rifampicin liegen keine Daten vor.
Verstärkte oder verminderte Wirksamkeit des CSE-Hemmers möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin wurden sowohl erhöhte als auch verminderte Plasmakonzentrationen von Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) gemessen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin erforderlich, soll besonders sorgfältig auf verstärkte (Myopathien) oder verminderte Wirkungen der Statine (Cholesterolanstieg) geachtet werden. Für Atorvastatin wird empfohlen, dieses gemeinsam (ohne zeitliche Trennung) mit Rifampicin einzunehmen, falls die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Simvastatin - AmlodipinVermutlich hemmt Amlodipin den oxidativen Metabolismus von Simvastatin durch CYP3A4. In einer Studie an 8 Patienten, die täglich 5 mg Simvastatin einnahmen, erhöhte die zusätzliche Einnahme von täglich 5 mg Amlodipin über 4 Wochen die Bioverfügbarkeit von Simvastatin im Schnitt um 30 %. Die Behandlung mit täglich 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Simvastatin im Schnitt um 77 %. Amlodipin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin klinisch nicht relevant um ca. 18 %.
Erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen
Die gleichzeitige Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Daher ist mit einem erhöhten Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen mit Muskelschmerzen und -schwäche, Dunkelfärbung des Urins durch Myoglobinurie sowie erhöhter Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr) und eventuell Nierenversagen zu rechnen. Diese Symptome können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen. In einer grossangelegten retrospektiven Studie traten bei 6,2 % der mit Simvastatin und Amlodipin behandelten Patienten muskuläre Beschwerden auf. Dies war nicht höher als bei Patienten, die nur Simvastatin erhielten (8 %).
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Amlodipin behandelt werden, soll eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden, um das Risiko für das Auftreten einer Rhabdomyolyse zu verringern. Als alternative Cholesterol-Synthese-Hemmer kommen in erster Linie Fluvastatin, Pravastatin oder Rosuvastatin in Frage. Lovastatin soll vorsichtshalber vermieden werden, da für dieses CYP3A4-Substrat keine Daten vorliegen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - TicagrelorTicagrelor kann die Bioverfügbarkeit von CSE-Hemmern erhöhen, die CYP3A4-Substrate sind. Ticagrelor erhöhte die Simvastatin- bzw. die Simvastatinsäure-Exposition im Schnitt um 56 % bzw. 64 %. In Einzelfällen kam es zu einer Erhöhung auf das Zwei- bis Dreifache. Durch CYP3A4-Hemmung erhöht Ticagrelor vermutlich auch die Bioverfügbarkeit von Lovastatin. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wurde um 36 % und damit nicht in klinisch relevantem Ausmass erhöht. Allerdings liegen einige Fallberichte über Rhabdomyolyse unter Atorvastatin und Ticagrelor vor. Fluvastatin wird nicht, Pravastatin und Rosuvastatin werden nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert. Auch zu Rosuvastatin/Ticagrelor liegen allerdings Fallberichte vor.
Verstärkte Wirkungen von Simvastatin bzw. Lovastatin
Die gleichzeitige Behandlung mit Ticagrelor kann die Wirkungen von Simvastatin und Lovastatin verstärken. Myopathien mit Muskelschmerzen und -schwäche sowie Dunkelfärbung des Urins können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ticagrelor sollen die Tagesdosen von Simvastatin und Lovastatin 40 mg nicht überschreiten. Als alternative Cholesterol-Synthese-Hemmer kommen vor allem Fluvastatin oder Pravastatin in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - RanolazinDer schwache CYP3A4-Inhibitor Ranolazin, 1000 mg zweimal täglich, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin-Lacton und Simvastatinsäure sowie die Aktivität des HMG-CoA-Reduktase-Hemmers um etwa das 2-Fache. Ranolazin, 1000 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Atorvastatin, 80 mg täglich, um das 1,3-Fache und die AUC der Atorvastatin-Metabolite um weniger als 35 %.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Nierenversagen
Die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin kann die Plasmakonzentrationen einiger Cholesterol-Synthese-Hemmer (Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin) erhöhen und damit auch das Risiko für Myopathien mit Muskelschmerzen und -schwäche. Rhabdomyolysen mit Dunkelfärbung des Urins durch Myoglobinurie sowie massiv erhöhter Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr) und eventuell Nierenversagen sind nicht auszuschliessen. Diese Symptome können einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch zu jedem Zeitpunkt im weiteren Verlauf auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin sollen die Tagesdosen von Simvastatin 20 mg nicht überschreiten. Atorvastatin und Lovastatin sind möglichst niedrig zu dosieren. Als alternative Cholesterol-Synthese-Hemmer kommen Fluvastatin, Pravastatin oder Rosuvastatin in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - EltrombopagEltrombopag kann die Plasmakonzentration der Statine über eine Hemmung der Transportproteine OATP1B1 und BCRP erhöhen. Bei 39 gesunden Erwachsenen führte die Einnahme von 75 mg Eltrombopag täglich über 5 Tage zu einer Verdoppelung der Cmax und Erhöhung der AUC um den Faktor 1,6 einer 10 mg-Einzeldosis von Rosuvastatin. Ähnliche Wechselwirkungen werden auch mit Pravastatin, Simvastatin und Lovastatin, Atorvastatin und Fluvastatin erwartet.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag ist eine erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag wird eine 50%-ige Reduktion der Statindosis empfohlen. Zudem sollen Patienten hinsichtlich Myopathie-Symptome überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - DabrafenibDabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Elbasvir/GrazoprevirGrazoprevir ist ein schwacher CYP3A4-Hemmer und wie Elbasvir ein BCRP-Hemmer und kann so die Elimination der Statine beeinträchtigen. Elbasvir/Grazoprevir erhöhte die AUC von Atorvastatin im Schnitt auf das 1,9-Fache, die von Rosuvastatin auf ca. das 2,3-Fache. Die alleinige Gabe von Grazoprevir, 200 mg, erhöhte die AUC von Atorvastatin im Schnitt um das 3-Fache, die von Rosuvastatin um das 1,6-Fache. Für Fluvastatin, Lovastatin und Simvastatin wurde die Wechselwirkung nicht untersucht.
Erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir kann die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Rosuvastatin und Simvastatin erhöhen. Dies vergrössert das Risiko für Myopathien mit Muskelschmerzen und -schwäche und für Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Diese Symptome können einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung.
Ist die Behandlung einer Hepatitis C mit Elbasvir/Grazoprevir nötig, sollen Atorvastatin bzw. Rosuvastatin möglichst abgesetzt werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, sollen die Tageshöchstdosen von 20 mg für Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin bzw. Simvastatin bzw. 10 mg für Rosuvastatin eingehalten und die Patienten sorgfältig auf die Symptome einer Myopathie (Muskelschwäche und -schmerzen, Dunkelfärbung des Urins) überwacht werden. Pitavastatin und Pravastatin eignen sich als risikoärmere Alternativen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - RibociclibRibociclib ist dosisabhängig ein mässiger bis starker CYP3A4-Hemmer und kann daher die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Teilweise spielt auch die Hemmung von Transportproteinen (P-Glycoproteine, OATP, OCT) eine Rolle. Ribociclib in mehreren 400-mg-Dosen erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Midazolam im Schnitt auf das 3,8-Fache. PBPK-Simulationen deuten darauf hin, dass Ribociclib in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam auf das 5,2-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfuzosin, Amiodaron, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Everolimus, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Ribociclib gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten; die Patienten sollen sorgfältig auf verstärkte, unerwünschte Wirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib in der therapeutisch relevanten Dosis von 600 mg und den folgenden CYP3A4-Substraten soll vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (OATP1B1/OATP1B3) - PadeliporfinIn-vitro-Studien legen nahe, dass Padeliporfin möglicherweise OATP1B1 und OATP1B3 hemmt.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1/OATP1B3-Substrate nicht auszuschliessen
Ein vorübergehender Anstieg der Plasmakonzentrationen von OATP1B1/OATP1B3-Substraten (Atorvastatin, Bosentan, Glibenclamid, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid, Rosuvastatin, Simvastatin) kann unter der Behandlung mit Padeliporfin nicht ausgeschlossen werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die Anwendung von OATP1B1/OATP1B3-Substraten soll am Tag der Padeliporfin-Injektion und mindestens 24 Stunden lang nach der Injektion vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten; eine engmaschige Überwachung wird empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - RemdesivirIn-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - TucatinibTucatinib ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Tucatinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Tucatinib (300 mg 2mal täglich) erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich auf das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tucatinib und CYP3A4-Substraten wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte eine Dosisverminderung des CYP3A4-Substrates in Betracht gezogen werden und auf mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Simvastatin - FibrateDer Mechanismus ist nicht geklärt. Vermutlich spielen additive myotoxische Effekte eine Rolle, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Fibraten ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Simvastatin soll nur unter Vorsicht mit den genannten Fibraten kombiniert werden. Eine Dosierung von 10 mg Simvastatin täglich soll nicht überschritten werden. Auf das Auftreten von Myopathien ist zu achten und nötigenfalls sind die Kreatinkinasewerte zu kontrollieren. Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen. Bezafibrat: die Kombination mit Statinen ist bei schweren Infektionen, Traumen, Operationen sowie hormonellen- oder Elektrolytstörungen kontraindiziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Simvastatin - LomitapidLomitapid ist ein schwacher CYP3A4 Inhibitor und hemmt den oxdativen Metabolismus von Simvastatin. Lomitapid, 60 mg im Steady-State, erhöhte bei Gabe von 40 mg Simvastatin die AUC von Simvastatinsäure im Mittel um 68% und die Cmax um 57%.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Simvastatin und Lomitapid ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lomitapid beträgt die Tageshöchstdosis von Simvastatin 40 mg. Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Als risikoärmere Statine kommen Pravastatin, Pitavastatin und Fluvastatin in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vitamin-K-Antagonisten - StatineWahrscheinlich liegt der Interaktion zum Teil eine Hemmung von CYP2C9 zu Grunde; CYP2C9 katalysiert den Metabolismus von Warfarin und Phenprocoumon. Unter den Cholesterol-Synthese-Hemmern wird nur Fluvastatin überwiegend durch dieses Isoenzym abgebaut; daher birgt Fluvastatin vermutlich das grösste Interaktionsrisiko. In einigen Fällen traten erhöhte Prothrombinzeiten nach dem Wechsel von einem anderen CSE-Hemmer zu Fluvastatin auf. Studien mit Warfarin und Pravastatin bzw. Pitavastatin zeigten keine Interaktion; jedoch wurde ein Fall von erhöhtem INR und Hämaturie bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluindion und Pravastatin berichtet.
Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten/Blutungskomplikationen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen), besonders Fluvastatin, wurden in Einzelfällen nach einigen Tagen verlängerte Prothrombinzeiten und Blutungskomplikationen wie Nasenbluten, Hämaturie, Hämatome und rektale Blutungen berichtet. Atorvastatin scheint die blutgerinnungshemmende Wirkung von Warfarin vorübergehend (1-2 Wochen) leicht abzuschwächen.
Bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten erhalten, sollen die Blutgerinnungsparameter vor Beginn einer Statin-Behandlung bestimmt und danach alle 1-2 Tage bis zur Stabilisierung gemessen werden; die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten ist nach Bedarf anzupassen (bei Atorvastatin kann eine vorübergehende Erhöhung, bei den übrigen Statinen eine Verminderung der Dosis des Vitamin-K-Antagonisten erforderlich sein). Diese Massnahmen sind auch bei Statin-Dosisänderungen und nach dem Absetzen des Statins angebracht. Pravastatin und Pitavastatin kommen eventuell als risikoärmere Cholesterol-Synthese-Hemmer in Frage.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - ImatinibVermutlich hemmt Imatinib den durch CYP3A4 katalysierten oxidativen Metabolismus der genannten Stoffe. Imatinib, 400 mg täglich über 8 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 40 mg Simvastatin auf etwa das Dreifache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Imatinib kann die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten wie einigen Statinen und Dihydropyridin-Derivaten verstärken (Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Lercanidipin, Manidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Imatinib und einem CYP3A4-Substrat soll der Patient sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Nicotinsäure-DerivateMöglicherweise handelt es sich um einen additiven Effekt, denn sowohl Statine als auch Nicotinate können dosisabhängig in seltenen Fällen - d. h. bei unter 0,1 % der Patienten - alleine eine Myopathie hervorrufen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich
Bei Kombinationstherapien mit Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) und Nicotinsäure-Derivaten ist möglicherweise das Risiko für seltene schwerwiegende Nebenwirkungen erhöht: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. In mehreren klinischen Studien mit Nicotinsäure und verschiedenen Statinen wurden allerdings keine Hinweise für ein zusätzlich erhöhtes Risko für Myopathie und Rhabdomyolyse gefunden.
Die Kombinationstherapie soll nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung vorgenommen werden. Höhere Dosen sowohl der Nicotinate als auch der Statine sind zu meiden. Patienten, die Statine erhalten, sollen über die Myopathie-Symptome informiert sein und umgehend ihren Arzt aufsuchen, falls diese auftreten. Bei einem Anstieg der Kreatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Kreatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll die Dosierung des Statins vorübergehend reduziert und die Kreatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Risikofaktoren kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein. Acipimox hat eine der Nicotinsäure verwandte chemische Struktur. Auch bei Acipimox muss daher mit einem erhöhten Myopathie-Risiko gerechnet werden. Die Kombination von Nicotinaten mit einem Statin gilt nicht mehr als klinisch zielführend.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - CilostazolCilostazol hemmt CYP3A4 und kann so den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten beeinträchtigen. Cilostazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lovastatin und seiner beta-Hydroxysäure um etwa 70 %.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cilostazol können verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Atorvastatin, Colchicin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Methylergometrin, Pimozid, Simvastatin) nicht ausgeschlossen werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cilostazol sollen die Patienten vorsichtshalber auf substanzspezifische verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate mit kleinem therapeutischen Index beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - EtravirinEtravirin ist ein CYP3A4-Induktor und ein CYP2C9-Hemmer. Es senkte die Bioverfügbarkeit des CYP3A4-Substrats Atorvastatin auf durchschnittlich 63 %. Durch Hemmung von CYP2C9 könnte der oxidative Metabolismus von Fluvastatin und Rosuvastatin gehemmt werden. Pravastatin wird nur in geringem Ausmass durch CYP-Enzyme verstoffwechselt, so dass hier keine Wechselwirkung erwartet wird.
Verminderte bzw. verstärkte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit Etravirin kann möglicherweise die Wirksamkeit von Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin beeinträchtigen; die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin und Rosuvastatin könnten erhöht werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Etravirin sind zunächst keine Dosisanpassungen von Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) erforderlich. Die Wirkungen sollen aber sorgfältig überwacht werden, um bei Bedarf Dosisanpassungen vornehmen zu können.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - DronedaronDronedaron kann die Bioverfügbarkeit derjenigen Statine erhöhen, die Substrate von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein sind. Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Simvastatin- bzw. die Simvastatinsäure-Bioverfügbarkeit um den Faktor 4 bzw. 2. Vermutlich erhöht Dronedaron die Bioverfügbarkeit von Lovastatin in ähnlichem Ausmass. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wurde im Mittel um das 1,7-Fache erhöht, die von Rosuvastatin im Schnitt um das 1,4-Fache. Fluvastatin wurde nicht untersucht. Klinische Studien, in denen Dronedaron mit Statinen eingesetzt wurde, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ergaben keinen Hinweis auf Sicherheitsbedenken; jedoch wurden Fälle von Rhabdomyolysen berichtet, in denen Dronedaron mit Statinen (besonders Simvastatin) gegeben wurde.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und bestimmten CSE-Hemmern (Statinen) ist eine erhöhte Inzidenz seltener, aber schwerwiegender Nebenwirkungen der CSE-Hemmer - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome einer Myopathie sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und den betroffenen CSE-Hemmern (Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin) soll mit Vorsicht erfolgen. Die CSE-Hemmer sollen entsprechend den Empfehlungen in den jeweiligen Produktinformationen in niedrigeren Anfangsdosen eingesetzt werden. Die Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf (siehe Effekt), sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - JohanniskrautJohanniskraut induziert den oxidativen Metabolismus von Simvastatin und Atorvastatin durch CYP3A4. Eine verminderte Exposition von Simvastatin und Atorvastatin sowie erhöhte Gesamt- und LDL-Cholesterol-Konzentrationen wurden berichtet. Von der Interaktion mit Johanniskraut sind vermutlich Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin und Rosuvastatin nicht betroffen, da sie nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden. Lovastatin wurde nicht untersucht.
Verminderte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Johanniskraut kann die Cholesterol-senkende Wirkung von Simvastatin und Atorvastatin beeinträchtigen.
Anstelle von Atorvastatin bzw. Simvastatin kann während einer Behandlung mit Johanniskraut auf die nicht betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin und Rosuvastatin ausgewichen werden. Wird dennoch Atorvastatin oder Simvastatin eingesetzt, soll die Cholesterol-senkende Wirkung überwacht und die Dosierung des Statins bei Bedarf erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (OATP1B1) - OATP1B1-InhibitorenDiese Interaktion wird auf Grund der OATP1B1-Hemmung vermutet. OATP1B1 ist ein Influx-Transporter, der vorwiegend in der Leber exprimiert ist. Eine Hemmung von OATP1B1 bedeutet daher eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate nicht auszuschliessen
Vermutlich kann die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern (Ceftobiprol, Opicapon, Tezacaftor, Vismodegib) die Plasmakonzentrationen von Arzneistoffen erhöhen, die durch das Transportprotein OATP1B1 transportiert werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern und den genannten OATP1B1-Substraten (Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Bosentan, Ezetimib, Fluvastatin, Glibenclamid, Lovastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Valsartan) soll mit Vorsicht erfolgen, das heisst, die Patienten sollen sorgfältig klinisch überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - LenalidomidAdditive myotoxische Effekte werden vermutet.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Lenalidomid kann ein erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen bestehen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Lenalidomid sollen die Patienten besonders in den ersten Wochen verstärkt klinisch und laborchemisch überwacht werden. Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - OlaparibOlaparib kann mehrere Effluxtransporter hemmern, die am Transport der Statine beteiligt sind (P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1). Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Olaparib ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und Statinen soll mit Vorsicht erfolgen. Patienten, die Statine erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Ledipasvir/SofosbuvirDie Hemmung verschiedener CYP-Enzyme bzw. Effluxtransporter durch Ledipasvir bzw. Sofosbuvir könnte die Elimination der genannten Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) beeinträchtigen.
Erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir kann möglicherweise die Bioverfügbarkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin) erhöhen, was mit einem erhöhten Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen einhergeht. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Patienten, die gleichzeitig mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem der genannten Statine behandelt werden, sollen sorgfältig klinisch und labormedizinisch überwacht werden; eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Die Patienten sollen darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - IdebenonIdebenon kann den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten hemmen.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idebenon kann möglicherweise die substanzspezifischen Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, deren Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird (Alfentanil, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Eletriptan, Ergotamin, Fentanyl, Lovastatin, Methylergometrin, Midazolam, Nisoldipin, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idebenon wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - IsavuconazolIsavuconazol hemmt CYP3A4, durch das Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol sind daher erhöhte Plasmakonzentrationen der betroffenen Statine bzw. ihrer Metaboliten zu erwarten. Die erhöhten Plasmakonzentrationen werden mit Myopathien in Verbindung gebracht. Eine Erhöhung der AUC von Atorvastatin um ca. 37% wurde gemessen.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol und den genannten Statinen ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol und den genannten Statinen sollen Patienten über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - EfavirenzDie Behandlung mit 600 mg Efavirenz über 14 Tage verminderte die AUC von Atorvastatin, Simvastatin bzw. Pravastatin im Schnitt um 58 %, 35 % bzw. 40 %. Nur bei Simvastatin zeigte sich dieser Effekt auch in einer verminderten LDL-Senkung. Efavirenz induziert CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin katalysiert. Der Mechanismus der Pravastatin-Reduktion ist nicht bekannt.
Verminderte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz kann die Wirksamkeit einiger Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) möglicherweise beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Efavirenz und Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin oder Pravastatin soll besonders auf ausreichende Senkung der Lipidwerte geachtet werden; bei Bedarf ist die Statin-Dosis zu erhöhen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)Apalutamid, Deferasirox und Telotristat sind moderate bis schwache CYP3A4-Induktoren. Apalutamid verringerte die AUC von Midazolam um ca. 92 %. Deferasirox verringerte bei gesunden Probanden die Exposition einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam peroral im Schnitt um 17 %. Klinisch kann dieser Effekt stärker ausgeprägt sein und vor allem CYP3A4-Substrate mit kleinem therapeutischen Index betreffen. Die 5-tägige Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg dreimal täglich (das Doppelte der empfohlenen Dosis) verringerte die mittlere AUC einer 3-mg-Einzeldosis Midazolam um ca. 48 %. Die mittlere AUC des aktiven Metaboliten 1'-Hydroxymidazolam wurde ebenfalls um ca. 48 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Apalutamid, Deferasirox bzw. Telotristat kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischem Index (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam) sowie von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Apalutamid, Deferasirox bzw. Telotristat und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten. Frauen im gebährfähigen Alter, die Deferasirox bzw. Telostristat erhalten, werden zusätzliche oder alternative nicht-hormonale Methoden der Schwangerschaftsverhütung empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - VenetoclaxVenetoclax hemmt das Transportprotein OATP1B1, das die Sekretion von OAT1B1-Substraten, darunter die Statine, in den Extrazellularraum bewerkstelligt. Erhöhte Plasmakonzentrationen der Statine könnten vorkommen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Venetoclax ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine stark erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Venetoclax und den genannten Statinen wird eine Überwachung hinsichtlich der für Statine typischen unerwünschten Wirkungen empfohlen. Die Patienten sollen umgehend ärztlichen Rat suchen, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - DasatinibEine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib erhöhte die AUC von Simvastatin um ca. 20 % und die cmax um etwa 37 %. Vermutlich hemmt Dasatinib den durch CYP3A4 katalysierten oxidativen Metabolismus der genannten CYP3A4-Substrate. Ob dieser Effekt nach mehrfacher Dosierung von Dasatinib verstärkt wird, ist nicht geklärt.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Dasatinib kann die substanzspezifischen unerwünschten Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken. Dazu gehören beispielsweise QT-Zeit-Verlängerungen (Pimozid, Terfenadin), Atemdepression (Fentanyl-Derivate), Nierenfunktionsstörungen (Immunsuppressiva) oder Myopathien (Simvastatin).
Die gleichzeitige Behandlung mit Dasatinib und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (Alfentanil, Bortezomib, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Docetaxel, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin) soll mit Vorsicht erfolgen. Auf substanzspezifische unerwünschte Wirkungen ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - AzithromycinDer Mechanismus ist nicht bekannt. Anders als Clarithromycin hemmt Azithromycin CYP3A4 kaum. Die gleichzeitige Behandlung mit Azithromycin, 500 mg täglich, veränderte die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, 10 mg täglich, nicht. Allerdings wurden Einzelfälle von Myopathien und Rhabdomyolysen bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin berichtet.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azithromycin und den Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) Atorvastatin, Lovastatin bzw. Simvastatin wurden in Einzelfällen Myopathien und Rhabdomyolysen berichtet. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Patienten, die gleichzeitig mit Azithromycin und Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin behandelt werden, sollen sorgfältig überwacht werden. Die Patienten sollen darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Mit Fluvastatin und Rosuvastatin ist keine Interaktion zu erwarten, so dass diese als Alternativen in Frage kommen. Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Statinen und Clarithromycin bzw. Erythromycin ist kontraindiziert.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) - Interleukin-6-AntagonistenEntzündungsmediatoren wie Interleukin 6 vermindern die Aktivität von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 (gehemmte Genexpression). Erhalten Patienten mit chronischen Entzündungen Interleukin-6-Antagonisten, normalisiert (beschleunigt) sich die Aktivität dieser CYP-Enzyme und entsprechende Substrate werden rascher metabolisiert. Bei Substraten mit kleinem therapeutischen Index kann dadurch die Wirksamkeit beeinträchtigt werden. In einer Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren die Simvastatin-Plasmakonzentrationen eine Woche nach einer Einzeldosis von Tocilizumab im Schnitt um 57 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der Substrate möglich
Bei Patienten mit chronischen Entzündungen, die Interleukin-6-Antagonisten (Sarilumab, Siltuximab, Tocilizumab) erhalten, kann die Wirksamkeit der genannten Substrate mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigt werden.
Bei Beginn und bei Absetzen von Interleukin-6-Antagonisten bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (Atorvastatin, Ciclosporin, Lovastatin, Midazolam, Phenprocoumon, Phenytoin, Simvastatin, Theophyllin, Triazolam, Verapamil, Warfarin) erhalten, sollen deren Wirkungen oder Plasmakonzentrationen überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis der Begleitmedikation angepasst werden. Die Wirkung der Interleukin-6-Antagonisten auf die CYP450-Enzymaktivität kann nach Behandlungsende noch mehrere Wochen anhalten.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - LesinuradLesinurad ist ein CYP3A4-Induktor. In einer Studie senkte Lesinurad (400 mg/d) die AUC von Amlodipin (5 mg/d) im Schnitt um 43 %. Die AUC von Sildenafil (50 mg/d) wurde um ca. 34 % gesenkt bei gleichzeitiger Behandlung mit Lesinurad (200 mg/d) in Kombination mit Allopurinol (300 mg/d). Lesinurad hatte keinen Effekt auf die AUC von Atorvastatin.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Lesinurad kann die Wirksamkeit von Arzneistoffen vermindern, deren Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird (Amlodipin, Lovastatin, Sildenafil, Simvastatin).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lesinurad soll auf eine eventuell verminderte Wirksamkeit der genannten CYP3A4-Substrate geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - RufinamidRufinamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor: Die durchschnittliche CYP3A4-Aktivität, beurteilt anhand der Clearance einer 0,25-mg-Einzeldosis Triazolam, war nach Rufinamid, 400 mg zweimal täglich über 11 Tage, bei 18 Probanden im Schnitt um 55 % erhöht; die Bioverfügbarkeit von Triazolam war um ca. 36 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Möglicherweise beeinträchtigt Rufinamid die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Alfentanil, Alfuzosin, Alprazolam, Amiodaron, Ciclosporin, Colchicin, Docetaxel, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam, Vinblastin, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Nach Beginn oder Ende einer Rufinamid-Behandlung oder nach einer deutlichen Dosisveränderung soll zwei Wochen lang sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index geachtet werden. Eine Dosisanpassung des CYP3A4-Substrats ist ggf. zu erwägen.
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Substrate von Transportproteinen - EncorafenibBasierend auf In-vitro-Studien kann Encorafenib möglicherweise die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib P-Glycoprotein im Darm und BCRP hemmen.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich
Die Behandlung mit Encorafenib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Encorafenib und die sensitiven Substrate der genannten Transporter sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden.
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Statine - SimeprevirSimeprevir kann die Plasmakonzentrationen der betroffenen Statine über eine Hemmung von CYP3A4 und/oder des Transportproteins OATP1B1 erhöhen. Simeprevir erhöhte die AUC einer 40 mg-Einzeldosis Simvastatin auf das 1,5-Fache.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin und Simvastatin zusammen mit Simeprevir werden vermehrt Myopathien und Rhabdomyolysen befürchtet. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Simeprevir soll die Dosierung der betroffenen Statine sorgfältig eingestellt, dabei die niedrigste mögliche Dosis verwendet und Wirksamkeit und Sicherheit sorgfältig überwacht werden. Als mögliche Alternative kann Fluvastatin erwogen werden, das nicht mit Simeprevir zu interagieren scheint.
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Statine - Leflunomid, TeriflunomidLeflunomid und Teriflunomid kann die Plasmakonzentration der betroffenen Statine über eine Hemmung der Transportproteine OATP und BCRP erhöhen.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitige Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid zusammen mit Statinen werden vermehrt Myopathien und Rhabdomyolysen befürchtet. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Teriflunomid bzw. Leflunomid wird empfohlen Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin mit Vorsicht einzusetzten; hierbei soll auf verstärkte Wirkungen geachtet und bei Bedarf eine Dosisreduktion erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - DaclatasvirStatine sind Substrate von OATP1B1 und BCRP; als Inhibitor von OATP1B1 und BCRP kann Daclatasvir daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Statinen führen.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Daclatasvir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Daclatasvir soll auf das Auftreten von unerwünschten Wirkungen der Statine geachtet werden.
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