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Cholib 145 mg/20 mg 90 filmtablets

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  • Наявність: В наявності
  • Виробник: MYLAN PHARMA GMBH
  • Модель: 6134753
  • ATC-код C10BA04
  • EAN 7680652220020
Кількість в пачці. 90
Температура зберігання min 15 / max 30 ℃

Склад:

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Fenofibrat 145 mg , Saccharose 145 mg, Lactose-1-Wasser 168.5 mg, Butylhydroxyanisol (E320), Gelborange S (E110), Lecithin (E322), Simvastatin 20 mg , Lactose 160.1 mg, Citronensäure-Monohydrat.

Опис

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Cholib enthält zwei verschiedene Wirkstoffe: Fenofibrat (aus der Gruppe der sogenannten «Fibrate») und Simvastatin (aus der Gruppe der sogenannten «Statine»). Beide werden eingesetzt, um die Spiegel an Gesamtcholesterin, «schlechtem» Cholesterin (LDL Cholesterin) und Fettstoffen, den sogenannten Triglyzeriden, im Blut zu senken. Darüber hinaus erhöhen sie beide die Spiegel an «gutem» Cholesterin (HDL Cholesterin).

Cholib enthält Zuckerarten, die Lactose und Sucrose genannt werden. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Hinweis für Diabetiker:

Eine Cholib 145 mg/20 mg Filmtablette enthält 160,1 mg Lactose und 145 mg Sucrose. Dies entspricht einer Menge von 305,1 mg an verwertbaren Kohlenhydraten pro Filmtablette.

Eine Cholib 145 mg/40 mg Filmtablette enthält 194,7 mg Lactose und 145 mg Sucrose. Dies entspricht einer Menge von 339,7 mg an verwertbaren Kohlenhydraten pro Filmtablette.

Kinder und Jugendliche

Cholib darf nicht bei Kindern und Jugendlichen (im Alter unter 18 Jahren) angewendet werden.

Cholesterin ist eines von mehreren verschiedenen Fetten im Blut. Das so genannte Gesamtcholesterin setzt sich hauptsächlich aus LDL- und HDL-Cholesterin zusammen.

LDL-Cholesterin wird häufig als «schlechtes» Cholesterin bezeichnet, weil es sich in den Wänden der Arterien ablagern und Plaque bilden kann. Mit der Zeit kann diese Plaque-Ablagerung zu einer Verstopfung der Arterien führen.

HDL Cholesterin wird häufig als «gutes» Cholesterin bezeichnet, weil es der Ablagerung von «schlechtem» Cholesterin in den Arterien entgegenwirkt und vor Herzerkrankungen schützt.

Triglyzeride gehören ebenfalls zu den Fetten im Blut. Sie können bei Ihnen die Gefahr von Herzproblemen erhöhen.

Bei den meisten Menschen zeigen sich zunächst keinerlei Anzeichen für Cholesterin- oder Triglyzeridprobleme. Ihr Arzt kann Ihre Cholesterin- und Triglyzeridspiegel mit einem einfachen Bluttest messen. Lassen Sie diese regelmässig bei Ihrem Arzt kontrollieren.

Cholib wird bei Erwachsenen mit hohem Risiko für Probleme wie Herzinfarkt oder Schlagfanfall, die erhöhte Werte von zwei Arten von Blutfetten (Triglyzeride und LDL-Cholesterin) aufweisen, angewendet. Es wird angewendet, um die Triglyzeride abzusenken und das «gute» Cholesterin (HDL-Cholesterin) bei Patienten zu erhöhen, bei denen das «schlechte» Cholesterin (LDL-Cholesterin) bereits mit der alleinigen Einnahme von Simvastatin in einer Dosis von 20 mg bzw. 40 mg kontrolliert wird.

Während der Behandlung mit Cholib müssen Sie Ihre fettarme Diät oder Ihre anderen Massnahmen (z.B. körperliche Bewegung, Gewichtsreduktion) fortführen.

  • wenn Sie allergisch gegen Fenofibrat oder Simvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile von Cholib sind
  • wenn Sie allergisch gegen Erdnuss, Erdnussöl oder entölte Phospholipide aus Sojabohnen oder verwandte Substanzen sind
  • wenn Sie während der Einnahme anderer Arzneimittel eine allergische Reaktion oder eine Hautschädigung durch Sonnen- oder UV-Licht erlitten haben (zu diesen Arzneimitteln zählen andere Fibrate und ein entzündungshemmendes Arzneimittel namens Ketoprofen)
  • wenn Sie Probleme mit der Leber oder Gallenblase haben
  • wenn Sie an einer Pankreatitis leiden (einer entzündeten Bauchspeicheldrüse, die Bauchschmerzen verursacht), die nicht durch zu hohe Blutfettwerte verursacht ist
  • wenn Sie an mittelschweren oder schweren Nierenproblemen leiden
  • wenn es bei Ihnen in der Vergangenheit während einer Behandlung zur Senkung der Blutfettspiegel entweder mit den Wirkstoffen dieses Arzneimittels oder mit anderen Statinen (z.B. Atorvastatin, Pravastatin oder Rosuvastatin) oder Fibraten (z.B. Bezafibrat oder Gemfibrozil) zu Muskelproblemen gekommen ist
  • wenn Sie bereits die folgenden Arzneimittel einnehmen:
  • Danazol (ein künstlich hergestelltes Hormon zur Behandlung der Endometriose)
  • Ciclosporin (ein häufig bei Patienten nach Organtransplantation angewendetes Arzneimittel)
  • Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol oder Posaconazol (Arzneimittel gegen Pilzinfektionen)
  • HIV Proteasehemmer wie z.B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir (bei HIV Infektionen und AIDS angewendete Arzneimittel)
  • Antivirale Mittel für Hepatitis C wie Elbasvir, Grazoprevir oder die Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir (zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen)
  • Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen)
  • Nefazodon (ein Arzneimittel gegen Depression)
  • wenn Sie bereits mit folgenden Arzneimitteln behandelt werden und diese Behandlung auch fortsetzen:
  • einem Fibrat (z.B. Gemfibrozil)
  • einem Statin (Arzneimittel zum Absenken der Blutfettwerte, z.B. Simvastatin, Atorvastatin)
  • wenn Sie jünger als 18 Jahre sind
  • wenn Sie schwanger sind oder ein Kind stillen

Sie dürfen Cholib nicht einnehmen, wenn einer der oben aufgeführten Punkte auf Sie zutrifft. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Patientinnen und Patienten, die auf Azofarbstoffe, Acetylsalicylsäure sowie Rheuma- und Schmerzmittel (Prostaglandinhemmer) überempfindlich reagieren, sollen Cholib 145 mg/20 mg bzw. Cholib 145 mg/40 mg Filmtabletten nicht einnehmen.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Cholib einnehmen, wenn:

  • Sie an einer Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose) leiden
  • Sie in naher Zukunft operiert werden müssen. Gegebenenfalls müssen Sie die Einnahme von Cholib für kurze Zeit unterbrechen
  • Sie grosse Mengen an Alkohol konsumieren (mehr als 21 Einheiten (210 ml) reinen Alkohol pro Woche)
  • Sie unter Brustschmerzen und Atemlosigkeit leiden. Dies können Anzeichen für ein Blutgerinnsel in der Lunge (Lungenembolie) sein
  • Sie an einer schweren Lungenkrankheit leiden
  • Sie an einer Nierenerkrankung leiden
  • Sie oder ein naher Familienangehöriger unter einem Muskelproblem leidet, welches familiär gehäuft auftritt
  • Sie aktuell ein Arzneimittel mit der Bezeichnung Fusidinsäure (ein Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen) einnehmen oder in den vergangenen sieben Tagen eingenommen oder erhalten haben

Wenn einer der oben aufgeführten Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Cholib einnehmen. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt sollte einen Bluttest durchführen, bevor Sie mit der Einnahme von Cholib beginnen. Damit soll überprüft werden, wie gut die Funktion Ihrer Leber ist.

Möglicherweise möchte Ihr Arzt auch Bluttests durchführen, um die Funktion Ihrer Leber nach Beginn der Einnahme von Cholib zu überprüfen.

Wenn Sie an Diabetes leiden oder bei Ihnen ein Diabetesrisiko besteht, wird Ihr Arzt Sie während der Behandlung mit diesem Arzneimittel genau überwachen. Sie tragen ein Diabetesrisiko, wenn Sie hohe Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und unter einem hohen Blutdruck leiden.

Möglicherweise führt Ihr Arzt einen Bluttest durch, um Ihre Muskeln vor und nach Beginn der Behandlung zu überprüfen.

Es ist unwahrscheinlich, dass Cholib Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen hat. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei einigen Personen nach der Einnahme von Cholib Schwindel auftritt.

Einnahme von Cholib zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie unbedingt Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen. Dies betrifft auch nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel, einschliesslich pflanzlicher Arzneimittel.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen:

  • Danazol (ein künstlich hergestelltes Hormon zur Behandlung der Endometriose)
  • Ciclosporin (ein häufig bei Patienten nach Organtransplantation angewendetes Arzneimittel)
  • Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol oder Posaconazol (Arzneimittel gegen Pilzinfektionen)
  • HIV Proteasehemmer wie z.B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir (bei HIV Infektionen und AIDS angewendete Arzneimittel)
  • Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen)
  • Nefazodon (ein Arzneimittel gegen Depression)
  • ein Fibrat (z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil)
  • ein Statin (z.B. Simvastatin, Atorvastatin)

Zusätzlich bei Cholib 145 mg/40 mg:

  • Amiodaron (ein Arzneimittel gegen unregelmässigen Herzschlag) oder Verapamil (ein Arzneimittel gegen hohen Blutdruck, Brustschmerzen in Zusammenhang mit einer Herzerkrankung oder andere Herzleiden)

Sie dürfen Cholib nicht einnehmen, wenn einer der oben aufgeführten Punkte auf Sie zutrifft. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker insbesondere dann, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen (die Einnahme von Cholib zusammen mit diesen Arzneimitteln kann das Risiko für Muskelprobleme erhöhen):

  • hohe Dosen (mindestens 1 Gramm pro Tag) an Niacin (Nicotinsäure) oder einer Behandlung, die Niacin enthält (Arzneimittel zum Absenken der Blutfettwerte)
  • Colchicin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Gicht)

Nehmen Sie keine Fusidinsäure (ein Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen) ein, solange Sie das vorliegende Arzneimittel einnehmen.

Abgesehen von den vorgenannten Arzneimitteln, informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen, kürzlich eingenommen haben oder beabsichtigen, eines dieser Arzneimittel einzunehmen:

  • Gerinnungshemmer wie z.B. Warfarin, Fluindion, Phenprocoumon oder Acenocoumarol (Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnseln)
  • Pioglitazon (eine spezielle Arzneimittelklasse zur Behandlung von Diabetes)
  • Rifampicin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose)

Wenn einer der oben aufgeführten Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Cholib einnehmen. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Einnahme von Cholib zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, welche die Verwendung von Cholib im Körper verändern. Nehmen Sie zusammen mit Cholib keinen Grapefruitsaft zu sich, da dies das Risiko für Muskelprobleme erhöhen kann.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!
  • Nehmen Sie Cholib nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten schwanger zu sein oder beabsichtigen schwanger zu werden. Falls Sie während der Einnahme von Cholib schwanger werden, beenden Sie sofort die Einnahme und wenden Sie sich an Ihren Arzt.
  • Nehmen Sie Cholib nicht ein, wenn Sie stillen oder planen Ihr Baby zu stillen, da nicht bekannt ist, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird die für Sie angemessene Dosierungsstärke festlegen, abhängig von Ihrer Erkrankung, Ihrer aktuellen Behandlung und Ihrem persönlichen Risikostatus.

Die übliche Dosis beträgt eine Filmtablette pro Tag.

Sie können Cholib zu oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen.

Schlucken Sie die Filmtablette mit einem Glas Wasser.

Zerstossen oder zerkauen Sie die Filmtablette nicht.

Setzen Sie die fettarme Diät oder die anderen Massnahmen (z.B. körperliche Bewegung, Gewichtsreduktion) während der Einnahme von Cholib fort.

Wenn Sie eine grössere Menge von Cholib eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Cholib eingenommen haben, als Sie sollten, oder wenn eine andere Person Ihr Arzneimittel eingenommen hat, informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker oder wenden Sie sich an das nächste Krankenhaus.

Wenn Sie die Einnahme von Cholib vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Nehmen Sie die nächste Filmtablette zur regulären Zeit am nächsten Tag ein. Wenn Sie Bedenken hierzu haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Die Anwendung und Sicherheit von Cholib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Cholib kann Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut- und Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei Patientinnen oder Patienten mit Asthma, Nesselfieber (chronischer Urtikaria) oder mit Überempfindlichkeit auf Acetylsalicylsäure und andere Rheuma- und Schmerzmittel.

Wie alle Arzneimittel kann auch Cholib Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

  • Nicht erklärbarer Muskelschmerz, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche kann ein Anzeichen für Muskelabbau sein. Wenden Sie sich daher bitte sofort an Ihren Arzt, wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten. Der Grund hierfür ist, dass in seltenen Fällen schwerwiegende Muskelprobleme aufgetreten sind, einschliesslich eines Muskelabbaus, der zu einem Nierenschaden führt. Sehr selten sind Todesfälle aufgetreten. Im Vergleich zu einer alleinigen Behandlung mit einem Fibrat oder einem Statin ist das Risiko eines Muskelabbaus erhöht, wenn Sie diese 2 Arzneimittel, wie in Cholib, zusammen einnehmen. Das Risiko ist höher bei weiblichen Patienten oder Patienten im Alter ab 65 Jahren.

Bei einigen Patienten traten während der Einnahme von Fenofibrat oder Simvastatin (beides Wirkstoffe in Cholib) die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auf:

  • allergische Reaktion – zu den Anzeichen können zählen: Schwellung des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder der Kehle, wodurch es zu Schwierigkeiten beim Atmen kommen kann
  • Überempfindlichkeitsreaktion gegen Cholib mit Symptomen wie Gelenkschmerzen und – entzündung, Entzündung der Blutgefässe, unübliche blaue Flecken, Hautausschlag und – schwellung, Quaddeln, Hautempfindlichkeit gegenüber der Sonne, Fieber, Hitzegefühl, Kurzatmigkeit und sich unwohl fühlen, lupusähnliches Krankheitsbild (einschliesslich Ausschlag, Gelenkerkrankungen und Wirkungen auf die weissen Blutzellen).
  • Krämpfe oder schmerzhafte, empfindliche oder schwache Muskeln, Muskelriss – dies können Anzeichen von Muskelentzündung oder Muskelabbau sein, wodurch es zu einem Nierenschaden oder sogar zum Tod kommen kann
  • Magenschmerzen – dies kann ein Anzeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung sein (Pankreatitis)
  • Brustschmerzen und Atemlosigkeit – dies können Anzeichen eines Blutgerinnsels in der Lunge sein (Lungenembolie)
  • Schmerz in den Beinen, Rötung oder Schwellung der Beine – dies können Anzeichen eines Blutgerinnsels im Bein sein (tiefe Beinvenenthrombose)
  • Gelbfärbung der Haut und des Weiss der Augen (Ikterus) oder ein Anstieg der Leberenzyme – dies können Anzeichen einer Leberentzündung sein (Hepatitis und Leberversagen)
  • erhöhte Empfindlichkeit Ihrer Haut gegenüber Sonnenlicht, der Höhensonne und Sonnenbänken
  • Hautausschlag oder Bildung von Geschwüren im Mund (lichenoide Arzneimittelexantheme)

Wenn eine der vorgenannten schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, unterbrechen Sie die Einnahme von Cholib und informieren Sie sofort Ihren Arzt oder suchen Sie die Notaufnahme des nächsten Krankenhauses auf – eventuell müssen Sie dringend medizinisch behandelt werden.

Bei einigen Patienten traten während der Einnahme von Cholib, Fenofibrat oder Simvastatin die folgenden Nebenwirkungen auf:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Erhöhung des Blutspiegels an «Kreatinin» (von den Nieren ausgeschiedener Stoff)
  • Erhöhung der Blutspiegel an «Homozystein» (ein erhöhter Spiegel dieser Aminosäure im Blut steht in Verbindung mit einem erhöhten Risiko für eine koronare Herzkrankheit, einen Schlaganfall und periphere Gefässerkrankungen, ein kausaler Zusammenhang ist jedoch bisher nicht erwiesen)

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • erhöhte Thrombozytenzahl im Blut
  • Erhöhungen der Leberfunktionstests im Blut (Transaminasen, Alaninaminotransferase)
  • Verdauungsstörungen (Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Flatulenz)
  • Infektion der oberen Atemwege

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

  • Muskelprobleme
  • Gallensteine
  • Bauchspeicheldrüsenentzündung
  • Ausschläge, Jucken, rote Flecken auf der Haut
  • Kopfschmerzen
  • sexuelle Schwierigkeiten
  • Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

  • niedrige Erythrozytenzahl (Anämie)
  • Gefühllosigkeit oder Schwäche der Arme und Beine
  • Verwirrtheit
  • Schwindelgefühl
  • Erschöpfungsgefühl (Asthenie)
  • Erhöhung des «Harnstoffs» (hergestellt in den Nieren), aufgetreten in Labortests
  • Erhöhung der «Gamma-Glutamyltransferase» (hergestellt in der Leber), aufgetreten in Labortests
  • Erhöhung der «alkalischen Phosphatase» (hergestellt im Gallensystem), aufgetreten in Labortests
  • Erhöhung der «Kreatinphosphokinase» (hergestellt im Muskel), aufgetreten in Labortests
  • Abfall des Hämoglobins (transportiert den Sauerstoff im Blut) und der weissen Blutzellen, aufgetreten in Labortests
  • schlechtes Gedächtnis oder Gedächtnisverlust
  • Haarausfall
  • Obstipation (Verstopfung)
  • Dyspepsie (Magen- und Verdauungsprobleme)
  • verschwommenes Sehen und eingeschränktes Sehvermögen
  • Überempfindlichkeit
  • Lichtempfindlichkeit

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

  • Anaphylaxie
  • Schlaflosigkeit
  • Hepatitis/Gelbsucht
  • Leberversagen
  • Gynäkomastie (Brustvergrösserung bei Männern)

Darüber hinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet, allerdings ist die Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar (Häufigkeit nicht bekannt):

  • schwerer allergischer Hautausschlag mit Blasen
  • Gallensteinkomplikationen, wie z.B. Kolik infolge von Steinen im Gallengang, Infektion der Gallengänge oder Gallenblase
  • Diabetes mellitus
  • Erektionsstörung
  • depressive Stimmungslage
  • Schlafstörungen, einschliesslich Alpträumen
  • spezielle Lungenkrankheit mit Schwierigkeiten beim Atmen (interstitielle Lungenerkrankung)
  • anhaltende Muskelschwäche
  • Erhöhung des «glykosylierten Hämoglobins» und der Glukosespiegel im Blut (Marker für die Blutzuckerkontrolle bei Diabetes mellitus), aufgetreten in Tests

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Lagerungshinweis

Nicht über 30 °C lagern.

Für Kindern unzugänglich aufbewahren.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

Die Wirkstoffe sind Fenofibrat und Simvastatin. Jede Filmtablette enthält 145 mg Fenofibrat und 20 mg bzw. 40 mg Simvastatin.

Hilfsstoffe

Lactose Monohydrat*,Enthält Phospholipide aus Sojabohnen (E 322), Sucrose,Buthylhydroxyanisol (E 320), Citronensäure Monohydrat (E 330).

Nur in Cholib 145 mg/20 mg enthalten

Gelborange S (E 110)

* 168,5 mg in Cholib 145 mg/20 mg und

204,9 mg in Cholib 145 mg/40 mg

65222 (Swissmedic).

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Cholib 145 mg/20 mg Filmtabletten: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten

Cholib 145 mg/40 mg Filmtabletten: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

[Version 204 D]

Selon prescription du médecin.

Cholib contient deux principes actifs: le fénofibrate (qui appartient à la classe des «fibrates») et la simvastatine (qui appartient à la classe des «statines»). Tous deux sont utilisés pour diminuer le taux du cholestérol total, du «mauvais» cholestérol (cholestérol LDL) et des corps gras, appelés triglycérides, dans le sang. De plus, ils améliorent tous deux le taux de «bon» cholestérol (cholestérol HDL).

Cholib contient des sucres appelés lactose et saccharose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Information pour les diabétiques:

Un comprimé pelliculé Cholib 145 mg/20 mg contient 160,1 mg de lactose et 145 mg de saccharose. Cela correspond à une quantité de 305,1 mg de glucides assimilables par comprimé pelliculé.

Un comprimé pelliculé Cholib 145 mg/40 mg contient 194,7 mg de lactose et 145 mg de saccharose. Cela correspond à une quantité de 339,7 mg de glucides assimilables par comprimé pelliculé.

Enfants et adolescents

Cholib ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Le cholestérol est l'une des différentes graisses présentes dans votre sang. Votre cholestérol total est constitué principalement de cholestérol LDL et de cholestérol HDL.

Le cholestérol LDL est souvent appelé «mauvais» cholestérol, parce qu'il peut s'accumuler sur les parois de vos artères et former une plaque. Avec le temps, la formation de cette plaque peut entraîner une obstruction de vos artères.

Le cholestérol HDL est souvent appelé «bon» cholestérol, parce qu'il empêche le «mauvais» cholestérol de s'accumuler dans les artères et parce qu'il protège des maladies cardiaques.

Les triglycérides sont une autre catégorie de graisses présentes dans le sang. Ils peuvent augmenter le risque d'avoir des problèmes cardiaques.

Chez la plupart des personnes, il n'y a pas, dans un premier temps, de signe clinique lié à un problème de cholestérol ou de triglycérides. Votre médecin peut mesurer votre taux de cholestérol et votre taux de triglycérides par une simple analyse de sang. Consultez votre médecin régulièrement pour surveiller ces taux sanguins.

Cholib est utilisé chez l'adulte présentant un risque élevé de problèmes de type crise cardiaque et accident vasculaire cérébral et des taux sanguins élevés de 2 types de graisses (triglycérides et cholestérol LDL). Il est administré afin d'abaisser le taux de triglycérides et d'augmenter le «bon» cholestérol (cholestérol HDL) à des patients dont le «mauvais» cholestérol (cholestérol LDL) est déjà contrôlé par une dose de 20 mg ou de 40 mg de simvastatine seule.

Vous devez continuer à suivre un régime pauvre en graisses et à appliquer d'autres mesures (notamment activité physique, perte de poids) lors du traitement par Cholib.

  • Si vous êtes allergique au fénofibrate ou à la simvastatine ou à l'un des autres composants contenus dans Cholib
  • Si vous êtes allergique aux arachides, à l'huile d'arachide, à la lécithine de soja ou de quelconques substances dérivées
  • Si vous avez déjà subi, dans le cadre d'un traitement par d'autres médicaments, une réaction allergique ou une lésion cutanée suite à une exposition au soleil ou aux rayons UV (ces médicaments comprennent d'autres fibrates, ainsi qu'une substance anti-inflammatoire appelée «kétoprofène»)
  • Si vous souffrez de troubles du foie ou de la vésicule biliaire
  • Si vous souffrez d'une pancréatite (inflammation du pancréas provoquant une douleur abdominale) qui ne résulte pas d'un taux excessif de graisses dans le sang
  • Si vous souffrez de troubles rénaux modérés ou sévères
  • Si vous avez déjà eu par le passé des problèmes musculaires au cours d'un traitement hypolipémiant (destiné à faire baisser le taux de graisses dans le sang) à l'aide des principes actifs contenus dans Cholib ou à l'aide d'autres statines (atorvastatine, pravastatine ou rosuvastatine) ou d'autres fibrates (bézafibrate ou gemfibrozil)
  • Si vous prenez déjà l'un des médicaments suivants:
  • Danazol (hormone de synthèse utilisée pour traiter l'endométriose)
  • Ciclosporine (médicament souvent utilisé chez les patients ayant subi une greffe d'organe)
  • Itraconazole, kétoconazole, fluconazole ou posaconazole (médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques)
  • Antiprotéases du VIH tels que l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir (médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH et le SIDA)
  • Antiviraux contre l'hépatite C tels que elbasvir, grazoprévir ou l'association de glécaprévir/pibrentasvir (pour le traitement des infections par le virus de l'hépatite C)
  • Érythromycine, clarithromycine ou télithromycine (médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes)
  • Néfazodone (médicament utilisé dans le traitement de la dépression)
  • Si vous êtes déjà traité (et continuerez de l'être) par:
  • Un fibrate (par exemple le gemfibrozil)
  • Une statine (médicaments utilisés pour réduire le taux de graisses dans le sang, comme l'atorvastatine et la simvastatine)
  • Si vous avez moins de 18 ans
  • Si vous êtes enceinte ou vous allaitez

Ne prenez pas Cholib si vous êtes dans l'une des situations mentionnées ci-dessus. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Les patients et patientes qui ont présentent une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique, aux antirhumatismaux et aux analgésiques (inhibiteurs de prostaglandines) ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés Cholib 145 mg/20 mg ou Cholib 145 mg/40 mg.

Consultez votre médecin ou pharmacien avant de prendre Cholib si:

  • Vous êtes atteint d'hypothyroïdie (insuffisance de sécrétion de la glande thyroïde)
  • Vous devez prochainement vous soumettre à une intervention chirurgicale. Il vous faudra peut-être interrompre la prise de Cholib provisoirement
  • Vous consommez de grandes quantités d'alcool (plus de 21 unités [210 ml] d'alcool pur par semaine)
  • Vous ressentez une douleur dans la poitrine et un essoufflement. Ce sont peut-être des signes d'un caillot sanguin dans les poumons (embolie pulmonaire)
  • Vous souffrez d'une maladie pulmonaire grave
  • Vous souffrez d'une maladie des reins
  • Vous ou l'un de vos proches souffrez d'un problème musculaire qui concerne plusieurs membres de votre famille
  • Vous prenez actuellement ou avez pris ou reçu au cours des 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique (médicament contre les infections bactériennes)

Si vous êtes dans l'une des situations mentionnées ci-dessus, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant d'utiliser Cholib. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin devrait prescrire un test sanguin avant de commencer votre traitement par Cholib afin de vérifier l'état de votre foie.

Votre médecin pourra également vous demander d'effectuer des tests sanguins afin de vérifier l'état de votre foie après le début du traitement par Cholib.

Pendant la durée du traitement par ce médicament, votre médecin vous surveillera régulièrement si vous êtes atteint(e) de diabète ou si vous risquez de développer un diabète. Vous pourrez être considéré comme sujet à risque si vous présentez un taux élevé de sucre ou de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids ou si vous avez une tension artérielle élevée.

Votre médecin pourra prescrire un test sanguin afin de vérifier votre état musculaire avant et pendant le traitement.

Il est improbable que Cholib exerce un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il faut tenir compte du fait que des étourdissements surviennent chez certaines personnes après la prise de Cholib.

Prise de Cholib en même temps que d'autres médicaments

Il est très important d'informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment d'autres médicaments, ou si vous avez l'intention de prendre d'autres médicaments. Cela concerne également les médicaments obtenus sans ordonnance, y compris les remèdes à base de plantes.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants:

  • Danazol (hormone de synthèse utilisée pour traiter l'endométriose)
  • Ciclosporine (médicament souvent utilisé chez les patients ayant subi une greffe d'organe)
  • Itraconazole, kétoconazole, fluconazole ou posaconazole (médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques)
  • Antiprotéases du VIH telles que l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir (médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH et le SIDA)
  • Érythromycine, clarithromycine ou télithromycine (médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes)
  • Néfazodone (médicament utilisé dans le traitement de la dépression)
  • Fibrates (par exemple le fénofibrate et le gemfibrozil)
  • Statines (par exemple l'atorvastatine et la simvastatine)

Dans le cas d'un traitement par Cholib 145 mg/40 mg, informez également votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez un des médicaments suivants:

  • Amiodarone (médicament antiarythmique) ou vérapamil (médicament prescrit en cas de tension artérielle élevée, de douleur dans la poitrine associée à une cardiopathie ou d'autres troubles cardiaques)

Ne prenez pas Cholib si vous êtes dans l'une des situations mentionnées ci-dessus. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

En particulier, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez un ou plusieurs des médicaments suivants (la prise de Cholib avec l'un de ces médicaments peut augmenter le risque de problèmes musculaires):

  • Dose élevée (au moins 1 gramme par jour) d'acide nicotinique (niacine) ou traitement contenant de l'acide nicotinique (médicaments utilisés pour réduire le taux de graisses dans le sang)
  • Colchicine (médicament utilisé pour le traitement de la goutte)

Ne prenez pas d'acide fusidique (médicament utilisé dans le traitement des infections bactériennes) tant que vous prenez Cholib.

De même, si vous prenez, avez pris récemment ou envisagez de prendre un ou plusieurs des médicaments suivants, informez-en votre médecin ou votre pharmacien:

  • Anticoagulants oraux, notamment warfarine, fluindione, phenprocoumone ou acénocoumarol (médicaments destinés à empêcher la formation de caillots sanguins)
  • Pioglitazone (médicament destiné à traiter le diabète)
  • Rifampicine (médicament contre la tuberculose)

Si vous êtes dans l'une des situations mentionnées ci-dessus, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant d'utiliser Cholib. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Prise de Cholib avec des aliments et des boissons

Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants pouvant modifier la façon dont l'organisme transforme Cholib. Ne consommez pas de jus de pamplemousse avec Cholib, car cela pourrait augmenter le risque de troubles musculaires.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique

vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

  • Ne prenez pas Cholib si vous êtes enceinte, désirez le devenir ou pensez l'être. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, arrêtez immédiatement de prendre Cholib et consultez votre médecin.
  • En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, ne prenez pas Cholib si vous allaitez ou avez l'intention d'allaiter.

Si vous êtes enceinte, allaitez, pensez être enceinte ou envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin déterminera la dose adéquate en fonction de votre état, de votre traitement actuel et des facteurs de risque qui vous sont propres.

La posologie habituelle est d'un comprimé pelliculé par jour.

Vous pouvez prendre Cholib avec ou sans nourriture.

Avalez le comprimé pelliculé avec un verre d'eau.

Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou croqués.

Vous devez continuer à suivre un régime pauvre en graisses et à appliquer d'autres mesures (notamment activité physique, perte de poids) lorsque vous suivez un traitement par Cholib.

Si vous avez pris plus de Cholib que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus de Cholib que vous n'auriez dû ou si une autre personne a pris votre médicament, informez-en votre médecin ou votre pharmacien, ou contactez l'hôpital le plus proche.

Si vous avez oublié de prendre Cholib

Ne prenez pas de dose double pour rattraper la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez simplement votre prochain comprimé pelliculé comme prévu le jour suivant. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien.

Si vous avez d'autres questions sur la prise de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

L'utilisation et la sécurité de Cholib n'ont pas été étudiées à ce jour chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Cholib peut déclencher des réactions d'hypersensibilité de la peau et des organes respiratoires, en particulier chez les patient(e)s souffrant d'asthme, d'urticaire chronique ou d'hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres antirhumatismaux/analgésiques.

Comme tous les médicaments, Cholib peut provoquer des effets secondaires, qui néanmoins ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

  • Des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquée peuvent indiquer une dégradation des tissus musculaires. Par conséquent, si vous constatez l'apparition de l'un de ces symptômes, informez-en immédiatement votre médecin. En effet, dans de rares cas, ces troubles musculaires ont été graves, notamment en cas de dégradation des tissus musculaires entraînant une atteinte rénale. De très rares cas de décès ont été signalés. En comparaison avec un traitement par un fibrate ou une statine en monothérapie, le risque de dégradation des tissus musculaires est plus important quand les deux substances sont associées, comme c'est le cas avec Cholib. Le risque est plus élevé chez les femmes et les personnes âgées de 65 ans et plus.

Certains patients ont présenté les effets secondaires graves décrits ci-après pendant un traitement par le fénofibrate ou la simvastatine (les deux principes actifs de Cholib):

  • Réaction allergique: les symptômes peuvent inclure un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge pouvant entraîner des difficultés respiratoires
  • Réaction d'hypersensibilité à Cholib avec des symptômes tels que douleur ou inflammation des articulations, inflammation des vaisseaux sanguins, hématomes inhabituels, éruptions cutanées et gonflement, urticaire, sensibilité cutanée au soleil, fièvre, bouffée de chaleur, essoufflement et sensation de malaise, symptômes de type lupus (avec éruption cutanée, troubles articulaires et effets sur les globules blancs)
  • Crampes ou douleurs, sensibilité ou faiblesse musculaires, déchirure musculaire: ces symptômes peuvent indiquer une inflammation musculaire ou une dégradation des tissus musculaires, pouvant entraîner une atteinte rénale, voire le décès
  • Douleurs au niveau de l'estomac: peuvent indiquer une inflammation du pancréas (pancréatite)
  • Douleurs dans la poitrine et essoufflement: peuvent indiquer un caillot sanguin dans les poumons (embolie pulmonaire)
  • Douleurs, rougeurs ou gonflements au niveau des jambes: peuvent indiquer un caillot sanguin dans les jambes (thrombose veineuse profonde)
  • Jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse) ou élévation des enzymes hépatiques: peut indiquer une inflammation du foie (hépatite ou défaillance hépatique)
  • Sensibilité accrue de la peau au soleil, aux lampes à rayons ultra-violets et aux solariums
  • Éruption cutanée ou formation d'ulcères buccaux (exanthèmes médicamenteux lichénoïdes)

Si vous ressentez l'un de ces effets secondaires graves, arrêtez le traitement par Cholib et informez-en immédiatement votre médecin, ou rendez-vous aux urgences de l'hôpital le plus proche (il se peut que vous ayez besoin de soins immédiats).

Certains patients ont présenté les effets secondaires suivants pendant un traitement par Cholib, fénofibrate ou simvastatine:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • Élévation du taux sanguin de «créatinine» (substance excrétée par les reins)
  • Augmentation du taux sanguin d'«homocystéine» (un taux élevé de cet acide aminé présent dans le sang peut indiquer un risque élevé de maladie coronarienne, d'accident vasculaire cérébral et de maladie vasculaire périphérique, bien qu'aucun lien de cause à effet n'ait été établi à ce jour)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • Augmentation du nombre de plaquettes sanguines
  • Élévation des paramètres de la fonction hépatique (transaminases, alanine aminotransférase) révélée par des tests sanguins
  • Troubles digestifs (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées et flatulences)
  • Infection des voies respiratoires supérieures

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

  • Problèmes musculaires
  • Calculs biliaires
  • Pancréatite
  • Éruption cutanée, démangeaisons, plaques rouges sur la peau
  • Céphalées
  • Troubles sexuels
  • Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde de la jambe

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

  • Diminution du nombre de globules rouges (anémie)
  • Engourdissement ou faiblesse des bras et des jambes
  • Confusion mentale
  • Étourdissements
  • Fatigue (asthénie)
  • Augmentation du taux sanguin d'«urée» (substance produite par les reins), révélée par des tests de laboratoire
  • Augmentation du taux sanguin de «gamma-glutamyltransférase» (produite par le foie), révélée par des tests de laboratoire
  • Augmentation du taux sanguin de «phosphatase alcaline» (produite par le système biliaire), révélée par des tests de laboratoire
  • Augmentation du taux sanguin de «créatine phosphokinase» (produite par les muscles), révélée par des tests de laboratoire
  • Diminution de l'hémoglobine (qui transporte l'oxygène dans le sang) et des globules blancs, révélée par des tests de laboratoire
  • Problèmes de mémoire ou perte de mémoire
  • Chute de cheveux
  • Constipation
  • Dyspepsie (problèmes d'estomac et de digestion)
  • Vision trouble et vue déficiente
  • Hypersensibilité
  • Sensibilité à la lumière

Très rare (concerne jusqu'à 1 utilisateur sur 10 000)

  • Anaphylaxie
  • Insomnie
  • Hépatite/jaunisse
  • Défaillance du foie
  • Gynécomastie (gonflement des seins chez l'homme)

Les effets secondaires ci-après ont également été signalés, mais leur fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles (fréquence indéterminée):

  • Éruptions cutanées allergiques sévères avec formation de vésicules
  • Complications de calculs biliaires telles que des coliques dues aux calculs dans les voies biliaires, une infection des voies biliaires ou de la vésicule biliaire
  • Diabète
  • Troubles de l'érection
  • Humeur dépressive
  • Troubles du sommeil, y compris cauchemars
  • Affection des poumons spécifique, accompagnée de difficultés respiratoires (appelée pneumopathie interstitielle)
  • Faiblesse musculaire persistante
  • Augmentation du taux d'hémoglobine «glyquée» et de la glycémie (marqueurs permettant de contrôler la glycémie en cas de diabète), révélée par des tests sanguins

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois indiqué.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Le médicament ne doit pas être jeté au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Vous contribuerez ainsi à la protection de l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

Les principes actifs sont le fénofibrate et la simvastatine. Un comprimé pelliculé contient 145 mg de fénofibrate et 20 ou 40 mg de simvastatine.

Excipients

Lactose monohydraté*, contient des phospholipides de soja (E 322), de saccharose, de l'hydroxyanisole butylé (E 320), de l'acide citrique monohydraté (E 330).

(Uniquement dans Cholib 145 mg/20 mg)

Jaune orangé S (E 110)

* 168,5 mg dans Cholib 145 mg/20 mg et

204,9 mg dans Cholib 145 mg/40 mg.

65 222 (Swissmedic)

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Cholib 145 mg/20 mg Comprimés pelliculés: 30 et 90 comprimés pelliculés.

Cholib 145 mg/40 mg Comprimés pelliculés: 30 et 90 comprimés pelliculés.

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

[Version 204 F]

Su prescrizione medica.

Cholib contiene due principi attivi diversi: fenofibrato (appartiene alla classe dei «fibrati») e simvastatina (appartiene alla classe delle «statine»). Sono entrambi utilizzati per ridurre nel sangue i livelli di colesterolo totale, colesterolo «cattivo» (LDL) e sostanze grasse chiamate trigliceridi. Inoltre, entrambi aumentano i livelli di colesterolo «buono» (HDL).

Cholib contiene determinati tipi di zuccheri, chiamati lattosio e saccarosio. Se le è stata diagnosticata un'intolleranza a qualche zucchero, si rivolga al medico prima di prendere questo medicamento.

Avviso per i soggetti diabetici

Una compressa rivestita con film di Cholib 145 mg/20 mg contiene 160,1 mg di lattosio e 145 mg di saccarosio, corrispondenti a 305,1 mg di carboidrati assimilabili per compressa.

Una compressa rivestita con film di Cholib 145 mg/40 mg contiene 194,7 mg di lattosio e 145 mg di saccarosio, corrispondenti a 339,7 mg di carboidrati assimilabili per compressa.

Bambini e adolescenti

Cholib non deve essere somministrato a bambini e ad adolescenti (età inferiore a 18 anni).

Il colesterolo è uno tra tanti grassi che si trovano nel sangue. Il colesterolo totale è formato principalmente da colesterolo LDL e HDL.

Il colesterolo LDL è comunemente detto colesterolo «cattivo» perché può accumularsi nelle pareti delle arterie e formare delle placche. Con il passar del tempo queste placche possono finire per ostruire le arterie.

Il colesterolo HDL è comunemente detto colesterolo «buono» perché contrasta l'accumulo del colesterolo «cattivo» nelle arterie e perché protegge dalle malattie di cuore.

I trigliceridi sono un altro tipo di grasso nel sangue. Essi possono aumentare il rischio di avere problemi di cuore.

Nella maggior parte delle persone all'inizio non ci sono segni che indicano il problema del colesterolo o dei trigliceridi. Il medico può misurare i lipidi con una semplice analisi del sangue. Vada regolarmente dal medico per tenere sotto controllo i livelli di lipidi.

Cholib è usato negli adulti a elevato rischio di problemi quali attacco di cuore o ictus, che presentano livelli elevati di due tipi di grassi (trigliceridi e colesterolo LDL) nel sangue. Viene somministrato per ridurre i trigliceridi e aumentare il colesterolo «buono» (HDL) in pazienti in cui il colesterolo «cattivo» (LDL) è già controllato con la sola simvastatina a una dose di 20 o 40 mg.

Durante il trattamento con Cholib deve continuare ad adottare una dieta a basso contenuto di grassi o altre misure (ad es. esercizio fisico, diminuzione del peso).

  • Se è allergico al fenofibrato o alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di Cholib
  • Se è allergico alle arachidi, all'olio di arachidi, alla lecitina di soia o a sostanze correlate
  • Se, mentre prendeva altri medicamenti, ha avuto una reazione allergica o un danno alla pelle dovuti alla luce del sole o ai raggi UV (tali medicamenti comprendono altri fibrati e un medicamento antinfiammatorio chiamato ketoprofene)
  • Se ha problemi al fegato o alla cistifellea
  • Se soffre di pancreatite (infiammazione del pancreas che provoca dolore addominale) non causata da livelli elevati di grassi nel sangue
  • Se ha problemi moderati o gravi ai reni
  • Se ha avuto in passato problemi muscolari durante un trattamento per ridurre i livelli di grassi nel sangue con i principi attivi contenuti in questo medicamento o con altre statine (quali atorvastatina, pravastatina o rosuvastatina) o con fibrati (quali bezafibrato o gemfibrozil)
  • Se sta già prendendo i seguenti medicamenti:
  • danazolo (un ormone sintetico utilizzato per trattare l'endometriosi)
  • ciclosporina (un medicamento usato spesso nei pazienti sottoposti a trapianto di organo)
  • itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo o posaconazolo (medicamenti contro le infezioni fungine)
  • inibitori della proteasi dell'HIV quali indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir (medicamenti usati contro le infezioni da HIV e contro l'AIDS)
  • agenti antivirali per l'epatite C, quali elbasvir, grazoprevir o la combinazione di glecaprevir/pibrentasvir (per il trattamento delle infezioni da virus dell'epatite C)
  • eritromicina, claritromicina o telitromicina (medicamenti contro le infezioni batteriche)
  • nefazodone (un medicamento contro la depressione)
  • Se è già trattato e continuerà il trattamento con:
  • un fibrato (ad es. gemfibrozil)
  • una statina (medicamenti utilizzati per diminuire i livelli di grassi nel sangue, ad es. simvastatina, atorvastatina)
  • Se ha meno di 18 anni di età
  • Se è in gravidanza o allatta al seno

Non deve prendere Cholib se una qualsiasi delle suddette condizioni la riguarda. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

I pazienti che sviluppano una reazione di ipersensibilità ai coloranti azoici, all'acido acetilsalicilico, agli antireumatici o analgesici (inibitori delle prostaglandine) non devono assumere le compresse rivestite con film di Cholib 145 mg/20 mg o Cholib 145 mg/40 mg.

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Cholib:

  • se ha una ridotta funzionalità della tiroide (ipotiroidismo)
  • se deve essere sottoposto a un intervento chirurgico. Potrebbe dover interrompere l'uso di Cholib per un breve periodo di tempo.
  • se consuma grandi quantità di alcolici (più di 21 unità [210 ml] alla settimana di alcool puro)
  • se avverte dolore al torace e le manca il respiro. Questi potrebbero essere segni di un coagulo di sangue nei polmoni (embolia polmonare).
  • se soffre di una grave malattia ai polmoni
  • se soffre di una malattia ai reni
  • se lei o un suo familiare stretto soffre di un problema ai muscoli che si presenta ripetutamente nella stessa famiglia
  • se sta assumendo oppure se negli ultimi sette giorni ha assunto o le è stato somministrato un medicamento chiamato acido fusidico (medicamento contro le infezioni batteriche)

Se una qualsiasi delle suddette condizioni la riguarda, si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Cholib. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Prima di iniziare a prendere Cholib, il medico deve sottoporla a un esame del sangue per controllare la funzionalità del fegato.

Il medico potrebbe anche sottoporla a esami del sangue per controllare la funzionalità del fegato dopo che lei avrà iniziato a prendere Cholib.

Se lei soffre di diabete o è a rischio di sviluppare il diabete, durante il trattamento con questo medicamento il medico la terrà sotto stretto controllo. Lei è a rischio di sviluppare il diabete se ha livelli elevati di zuccheri e grassi nel sangue, se è sovrappeso e se soffre di pressione alta.

Prima e dopo l'inizio del trattamento, il medico potrebbe sottoporla a un esame del sangue per controllarle i muscoli.

È improbabile che Cholib alteri la capacità di guidare veicoli o di usare utensili e macchinari. Tuttavia, va tenuto presente che alcune persone avvertono capogiro dopo aver assunto Cholib.

Assunzione di Cholib con altri medicamenti

Deve informare il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicamento, compresi quelli senza obbligo di prescrizione e quelli a base di piante medicinali.

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo uno o più dei seguenti medicamenti:

  • danazolo (un ormone sintetico utilizzato per trattare l'endometriosi)
  • ciclosporina (un medicamento usato spesso nei pazienti sottoposti a trapianto di organo)
  • itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo o posaconazolo (medicamenti contro le infezioni fungine)
  • inibitori della proteasi dell'HIV quali indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir (medicamenti usati contro le infezioni da HIV e contro l'AIDS)
  • eritromicina, claritromicina o telitromicina (medicamenti contro le infezioni batteriche)
  • nefazodone (un medicamento contro la depressione)
  • un fibrato (ad es. fenofibrato, gemfibrozil)
  • una statina (ad es. simvastatina, atorvastatina)

Inoltre con Cholib 145 mg/40 mg:

  • amiodarone (un medicamento contro il battito cardiaco irregolare) o verapamile (un medicamento contro l'ipertensione, i dolori al petto legati a una patologia cardiaca o altri problemi al cuore)

Non deve prendere Cholib se una qualsiasi delle suddette condizioni la riguarda. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

In particolare, informi il medico o il farmacista se sta assumendo uno o più dei seguenti medicamenti (l'assunzione di Cholib con questi medicamenti può aumentare il rischio di problemi muscolari):

  • dosi elevate (almeno 1 grammo al giorno) di niacina (acido nicotinico) o di un trattamento contenente niacina (medicamento per ridurre i livelli di grassi nel sangue)
  • colchicina (un medicamento usato per trattare la gotta)

Non assuma l'acido fusidico (un medicamento contro le infezioni batteriche) mentre usa questo medicamento.

Oltre ai medicamenti sopra elencati, informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere uno o più dei seguenti medicamenti:

  • anticoagulanti quali warfarin, fluindione, fenprocumone o acenocumarolo (medicamenti per prevenire i coaguli di sangue)
  • pioglitazone (una classe particolare di medicamenti per il trattamento del diabete)
  • rifampicina (un medicamento usato per il trattamento della tubercolosi)

Se una qualsiasi delle suddette condizioni la riguarda, si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Cholib. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Assunzione di Cholib con cibi e bevande

Il succo di pompelmo contiene uno o più componenti che modificano il modo in cui Cholib viene utilizzato nel corpo. Non consumi succo di pompelmo insieme a Cholib perché il succo di pompelmo potrebbe aumentare il rischio di problemi muscolari.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

  • soffre di altre malattie
  • soffra di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.
  • Non prenda Cholib se è in corso una gravidanza oppure se sospetta o sta pianificando una gravidanza. Se inizia una gravidanza mentre sta prendendo Cholib, ne interrompa immediatamente l'assunzione e si rivolga al medico.
  • Non prenda Cholib se sta allattando al seno o prevede di allattare al seno, perché non è noto se il medicamento passi nel latte materno.

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicamento.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Il medico determinerà la dose appropriata per lei a seconda della sua malattia, del suo trattamento attuale e del suo stato di rischio personale.

La dose abituale è una compressa rivestita con film al giorno.

Può prendere Cholib con o senza cibo.

Ingoi la compressa con un bicchiere d'acqua.

Non rompa o mastichi la compressa.

Durante il trattamento con Cholib deve continuare ad adottare una dieta a basso contenuto di grassi o altre misure (ad es. esercizio fisico, diminuzione del peso).

Se prende più Cholib di quanto deve

Se ha preso più Cholib di quanto doveva o se qualcun altro ha preso il medicamento, si rivolga al medico, al farmacista o all'ospedale più vicino.

Se dimentica di prendere Cholib

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa. Prenda la compressa successiva all'orario abituale il giorno dopo. Se ha dubbi, si rivolga al medico o al farmacista.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicamento, si rivolga al medico o al farmacista.

L'uso e la sicurezza di Cholib nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo. Cholib può provocare reazioni di ipersensibilità degli organi cutanei e respiratori, specialmente nei pazienti con asma, orticaria cronica o ipersensibilità all'acido acetilsalicilico o ad altri antireumatici e analgesici.

Come tutti i medicamenti, Cholib può causare effetti collaterali sebbene non tutte le persone li manifestino.

  • Dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inesplicabili potrebbero essere segni di una perdita di massa muscolare. Se manifesta questi sintomi, si rivolga immediatamente al medico perché, in rare occasioni, si sono verificati casi di problemi gravi ai muscoli, compresa una perdita di massa muscolare che causa danni ai reni; molto raramente si sono verificati casi di morte. Rispetto a un fibrato o a una statina assunti da soli, il rischio di perdita di massa muscolare è maggiore quando si prendono questi due medicamenti insieme, come avviene con Cholib. Il rischio è più alto nelle donne o nei pazienti che hanno compiuto i 65 anni di età.

Alcuni pazienti hanno manifestato i seguenti effetti collaterali gravi durante l'assunzione di fenofibrato o simvastatina (entrambi principi attivi di Cholib):

  • reazione allergica: i segni possono comprendere gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola, che può causare difficoltà a respirare
  • reazione di ipersensibilità a Cholib con sintomi quali: dolore o infiammazione delle articolazioni, infiammazione dei vasi sanguigni, formazione insolita di lividi, eruzioni cutanee e gonfiore, pomfi, sensibilità cutanea alla luce del sole, febbre, vampate di calore, mancanza di respiro e sensazione di malessere, malattie simili al lupus (compresi eruzione cutanea, disturbi alle articolazioni ed effetti sui globuli bianchi)
  • crampi oppure dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, strappo muscolare: questi potrebbero essere segni di infiammazione o perdita di massa muscolare, che può causare danni ai reni o anche la morte
  • mal di stomaco: questo potrebbe essere un segno di infiammazione del pancreas (pancreatite)
  • dolore al torace e mancanza di respiro: questi potrebbero essere segni di un coagulo di sangue nei polmoni (embolia polmonare)
  • dolore, arrossamento o gonfiore alle gambe: questi potrebbero essere segni di un coagulo di sangue nella gamba (trombosi venosa profonda)
  • ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi (ittero) o aumento degli enzimi epatici: questi potrebbero essere segni di infiammazione del fegato (epatite e insufficienza epatica)
  • aumentata sensibilità della pelle alla luce del sole, alle lampade solari e ai lettini solari
  • eruzione cutanea o formazione di ulcere in bocca (eruzioni lichenoidi da farmaco)

Se si manifesta uno qualsiasi degli effetti collaterali gravi sopra citati, interrompa l'assunzione di Cholib e si rivolga immediatamente al medico oppure al pronto soccorso dell'ospedale più vicino, perché potrebbe avere bisogno di un trattamento medico urgente.

Alcuni pazienti hanno manifestato i seguenti effetti collaterali durante l'assunzione di Cholib, fenofibrato o simvastatina:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • aumento del livello di «creatinina» (sostanza escreta dai reni) nel sangue
  • aumento dei livelli di «omocisteina» nel sangue (una quantità eccessiva di questo amminoacido nel sangue è correlata a un rischio più elevato di malattia cardiaca coronarica, di ictus e di malattia vascolare periferica, sebbene non sia stato dimostrato un collegamento causale)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • aumento del numero di piastrine nel sangue
  • aumenti dei valori di funzionalità epatica (transaminasi, alanina aminotransferasi) negli esami del sangue
  • disturbi della digestione (mal di stomaco, nausea, vomito, diarrea e flatulenza)
  • infezione delle vie respiratorie superiori

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

  • problemi muscolari
  • calcoli biliari
  • infiammazione del pancreas (pancreatite)
  • eruzioni cutanee, prurito, chiazze rosse sulla pelle
  • mal di testa
  • difficoltà sessuali
  • embolia polmonare, trombosi venosa profonda delle gambe

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000):

  • basso numero di globuli rossi (anemia)
  • intorpidimento o debolezza alle braccia e alle gambe
  • confusione
  • sensazione di capogiro
  • sensazione di estrema stanchezza (astenia)
  • aumento dell'«urea» (prodotta dai reni), riscontrabile con esami di laboratorio
  • aumento della «gamma-glutamiltransferasi» (prodotta dal fegato), riscontrabile con esami di laboratorio
  • aumento della «fosfatasi alcalina» (prodotta dal sistema biliare), riscontrabile con esami di laboratorio
  • aumento della «creatinfosfochinasi» (prodotta dai muscoli), riscontrabile con esami di laboratorio
  • diminuzione dell'emoglobina (che trasporta l'ossigeno nel sangue) e dei globuli bianchi, riscontrabile con esami di laboratorio
  • compromissione della memoria o perdita di memoria
  • perdita di capelli
  • costipazione (stitichezza)
  • dispepsia (disturbi gastrici e digestivi)
  • visione offuscata e riduzione della vista
  • ipersensibilità
  • fotosensibilità

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

  • anafilassi
  • insonnia
  • epatite/ittero
  • insufficienza epatica
  • ginecomastia (ingrossamento delle mammelle nell'uomo)

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti collaterali, ma la loro frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili (frequenza non nota):

  • grave eruzione cutanea allergica con formazione di vescicole
  • complicazioni dei calcoli biliari quali una colica causata da calcoli nel dotto biliare, infezione delle vie biliari o della cistifellea
  • diabete mellito
  • disfunzione erettile
  • umore depresso
  • disturbi del sonno, compresi incubi
  • malattia polmonare specifica con difficoltà di respirazione (chiamata malattia polmonare interstiziale)
  • debolezza muscolare persistente
  • aumento dell'«emoglobina glicosilata» e dei livelli di glucosio nel sangue (marcatori per il controllo del glucosio nel sangue nel diabete mellito), riscontrabile con esami di laboratorio

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non getti alcun medicamento nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come smaltire i medicamenti che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

I principi attivi sono fenofibrato e simvastatina. Ogni compressa rivestita con film contiene 145 mg di fenofibrato e 20 o 40 mg di simvastatina.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato*, contiene fosfolipidi di soia (E 322), saccarosio, butilidrossianisolo (E 320), acido citrico monoidrato (E 330).

Contenuto solo in Cholib 145 mg/20 mg

Giallo tramonto FCF (E 110)

* 168,5 mg in Cholib 145 mg/20 mg e

204,9 mg in Cholib 145 mg/40 mg

65222 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Cholib 145 mg/20 mg compresse rivestite con film: 30 e 90 compresse rivestite con film

Cholib 145 mg/40 mg compresse rivestite con film: 30 e 90 compresse rivestite con film

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

[Version 204 I]

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Fenofibratum (DCI), Simvastatinum.

Hilfsstoffe

Lactose Monohydrat*, enthält Phospholipide aus Sojabohnen (E322), Sucrose, Buthylhydroxyanisol (E 320), Citronensäure Monohydrat (E 330).

Nur in Cholib 145 mg/20 mg enthalten

Gelborange S (E 110).

* 168,5 mg (entspricht 160,1 mg Lactose) in Cholib 145 mg/20 mg und

204,9 mg (entspricht 194,7 mg Lactose) in Cholib 145 mg/40 mg

Verwertbare Kohlenhydrate

Eine Cholib 145 mg/20 mg Filmtablette enthält 160,1 mg Lactose und 145 mg Sucrose. Dies entspricht einer Menge von 305,1 mg an verwertbaren Kohlenhydraten pro Filmtablette.

Eine Cholib 145 mg/40 mg Filmtablette enthält 194,7 mg Lactose und 145 mg Sucrose. Dies entspricht einer Menge von 339,7 mg an verwertbaren Kohlenhydraten pro Filmtablette.

Filmtabletten zu 145 mg Fenofibrat und 20 mg Simvastatin

Filmtabletten zu 145 mg Fenofibrat und 40 mg Simvastatin

Ovale, beidseitig gewölbte, hellbraune bzw. ziegelrote Filmtablette von der Grösse 19,3 x 9,3 mm, mit abgeschrägten Kanten und der Aufschrift 145 mg/20 mg bzw. 145 mg/40 mg auf der einen Seite

Cholib ist als Begleittherapie zu einer Diät und körperlicher Bewegung bei erwachsenen Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gemischter Dyslipidämie indiziert, um die Triglyzeride abzusenken und die HDL-Cholesterinspiegel zu erhöhen, wenn die LDL-Cholesterinspiegel angemessen mit der entsprechenden Dosis der Simvastatin Monotherapie eingestellt sind.

Die sekundären Ursachen der Hyperlipidämie, wie ein nicht eingestellter Typ 2 Diabetes mellitus, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämie, obstruktive Lebererkrankung, pharmakologische Behandlung (mit z.B. oralen Östrogenen), Alkoholismus, sollten adäquat behandelt werden, bevor eine Behandlung mit Cholib in Betracht gezogen wird. Zudem sollten die Patienten auf eine übliche cholesterin- und triglyzeridsenkende Diät gesetzt werden, die während der Behandlung fortgeführt werden sollte.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette pro Tag. Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Das Ansprechen auf die Behandlung sollte mittels Bestimmung der Blutlipidwerte (Gesamtcholesterin (GC), LDL-Cholesterin (LDL-C), Triglyzeride (TG)) überwacht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer verminderten Nierenfunktion mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate von <60 ml/min/1,73 m2 ist Cholib kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Cholib ist kontraindiziert bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von <60 ml/min/1,73 m2 (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Cholib sollte bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von 60 bis 89 ml/min/1,73 m2 mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Cholib wurde bisher nicht bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Leber untersucht und ist daher in dieser Population kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Cholib darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Kombinationstherapie

Bei Patienten die mit Elbasvir- oder Grazoprevir-haltigen Produkten behandelt werden, sollte die tägliche Dosis von Simvastatin 20 mg nicht überschreiten, (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Art der Anwendung

Jede Tablette sollte im Ganzen zusammen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerstossen oder zerkaut werden. Sie können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Erdnuss, Soja oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bekannte Photoallergie oder phototoxische Reaktion während der Behandlung mit Fibraten oder Ketoprofen.

Aktive Lebererkrankung oder anhaltende Erhöhung der Serum-Transaminasen mit unbekannter Genese.

Bekannte Erkrankung der Gallenblase.

Chronische oder akute Pankreatitis, mit Ausnahme einer akuten Pankreatitis infolge einer schweren Hypertriglyzeridämie.

Mittelschwere bis schwere Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m2).

Begleitende Anwendung von Fibraten, Statinen, Danazol, Ciclosporin oder starken Inhibitoren des Cytochroms P450 (CYP) 3A4 (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Begleitende Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir.

Begleitende Anwendung von Elbasvir, Grazoprevir und Cholib 145 mg/40 mg (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Kinder und Jugendliche (im Alter unter 18 Jahren).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Anamnestisch bekannte Myopathie und/oder Rhabdomyolyse unter Statin und/oder Fibrat- Behandlung oder bestätigte Erhöhung der Kreatinphosphokinase über 5 x oberer Normwert (upper limit of normal, ULN) unter einer vorausgehenden Statin-Behandlung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Cholib 145 mg/20 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E 110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Cholib mit Vorsicht angewendet werden.

Da dieses Arzneimittel Lactose enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption es nicht einnehmen.

Da dieses Arzneimittel Sucrose enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrose-Isomaltase-Mangel es nicht einnehmen.

Muskel

Skelettmuskeltoxizität, einschliesslich seltener Fälle von Rhabdomyolyse mit oder ohne Nierenversagen, wurde unter der Anwendung von lipidsenkenden Wirkstoffen wie Fibraten und Statinen berichtet. Das Risiko einer Myopathie unter Statinen und Fibraten steht bekanntermassen mit der Dosierung jeder Komponente und den Eigenschaften des Fibrats in Zusammenhang.

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Cholib dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).

Die Behandlung mit Cholib ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Cholib und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Verringerte Transportproteinfunktion

Die verringerte Funktion der hepatischen OATP-Transportproteine kann die systemische Simvastatin-Exposition und das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des Genotyps SLCO1B1 c.521T>C sind.

Bei Patienten, die Träger des Genallels SLCO1B1 (c.521T>C) sind, welches für ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, ist die systemische Exposition von Simvastatin und das Risiko für eine Myopathie erhöht. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15-prozentiges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allel (CT) bei 1,5% liegt. Das entsprechende Risiko liegt bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) bei 0,3% (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Massnahmen zur Verminderung des Risikos einer Myopathie durch Arzneimittelwechselwirkungen

Das Risiko einer Muskeltoxizität kann erhöht sein, wenn Cholib zusammen mit einem anderen Fibrat, Statin, Niacin, Fusidinsäure oder speziellen anderen Begleitsubstanzen angewendet wird (für spezifische Wechselwirkungen siehe Rubrik «Interaktionen»). Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Cholib und lipidmodifizierenden Dosen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) oder Arzneimitteln mit Niacin in Betracht ziehen, sollten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vornehmen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerz, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung und bei einer Erhöhung der Dosis eines der Arzneimittel.

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei einer begleitenden Anwendung von Simvastatin und starken Inhibitoren von CYP 3A4 signifikant erhöht (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-resistenten Protein (BCRP) Efflux-Transporter. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Produkten, die BCRP-Hemmer sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann dies zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Risiko für Myopathie führen; daher sollte eine Dosisanpassung von Simvastatin je nach vorgeschriebener Dosis in Betracht gezogen werden. Die gemeinsame Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; die Dosis von Simvastatin sollte jedoch bei Patienten, die als Begleitmedikamente Elbasvir- oder Grazoprevir-haltige Produkte erhalten, 20 mg täglich nicht überschreiten (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Cholib darf nicht begleitend zu Fusidinsäure angewendet werden. Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die ein Statin in Verbindung mit Fusidinsäure erhielten (siehe Rubrik «Interaktionen»). Bei Patienten, bei denen die systemische Anwendung von Fusidinsäure als notwendig erachtet wird, sollte die Statin-Behandlung für die Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn bei ihnen Symptome von Muskelschwäche, Muskelschmerz oder Muskelempfindlichkeit auftreten.

Die Statin-Behandlung kann sieben Tage nach der letzten Dosis an Fusidinsäure erneut begonnen werden. In Ausnahmesituationen, in denen eine länger dauernde systemische Anwendung von Fusidinsäure erforderlich ist, z.B. zur Behandlung schwerer Infektionen, sollte eine Anwendung von Cholib begleitend zu Fusidinsäure nur nach Einzelfallprüfung erwogen und unter engmaschiger medizinischer Beobachtung durchgeführt werden.

Messung der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase sollte nicht nach anstrengender körperlicher Bewegung oder bei Vorliegen einer plausiblen Alternativursache für einen erhöhten Kreatinkinasewert gemessen werden, da dies die Befundung des Wertes erschwert. Wenn die Kreatinkinase-Konzentrationen zu Beginn signifikant erhöht sind (>5 x ULN), sollten die Spiegel zur Bestätigung der Ergebnisse innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut gemessen werden.

Vor der Behandlung

Alle Patienten, die mit der Behandlung beginnen oder deren Dosis an Simvastatin erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und angewiesen werden, nicht erklärbaren Muskelschmerz, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche umgehend zu berichten.

Vorsicht ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Rhabdomyolyse geboten. In den folgenden Situationen sollte vor Beginn der Behandlung der Kreatinkinasespiegel gemessen werden, um einen Ausgangswert für die spätere Referenz festzulegen:

  • Ältere Personen (ab 65 Jahren)
  • Weibliches Geschlecht
  • Nierenfunktionsstörung
  • Unkontrollierte Hypothyreose
  • Hypoalbuminämie
  • Erbliche Muskelerkrankungen in der somatischen oder Familienanamnese
  • Anamnestisch bekannte Muskeltoxizität unter einem Statin oder Fibrat
  • Alkoholmissbrauch

In solchen Situationen sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung für die Behandlung erfolgen. Zudem wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Zum Erhalt eines Ausgangswerts für die spätere Referenz sollten die Kreatinphosphokinase-Konzentrationen gemessen werden. Zudem wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Falls bei einem Patienten unter einer vorausgehenden Behandlung mit einem Fibrat oder Statin eine Muskelerkrankung aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Vertreter der Wirkstoffklasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn die Kreatinkinase-Konzentrationen zu Beginn signifikant erhöht sind (>5 x ULN), sollte nicht mit der Behandlung begonnen werden.

Wenn aus irgendeinem anderen Grund der Verdacht auf eine Myopathie besteht, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Cholib sollte einige Tage vor einem grösseren elektiven Eingriff vorübergehend abgesetzt werden sowie beim Auftreten einer weiteren schweren Erkrankung oder eines grösseren ungeplanten chirurgischen Eingriffs.

Hepatische Störungen

Bei einigen Patienten unter Simvastatin- oder Fenofibrat-Behandlung wurde von einem Anstieg der Transaminasespiegel berichtet. In der Mehrheit der Fälle waren diese Erhöhungen vorübergehender, leichter und asymptomatischer Natur und bedurften keines Absetzens der Behandlung.

Die Transaminasespiegel müssen vor Beginn der Behandlung, in den ersten 12 Monaten der Behandlung alle 3 Monate und anschliessend in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Aufmerksamkeit ist bei Patienten geboten, bei denen es zu einem Anstieg der Transaminasespiegel kommt. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Spiegel der Aspartataminotransferase (AST), auch bekannt als Serum-Glutamat-Oxalazetat-Transaminase (SGOT), und der Alaninaminotransferase (ALT), auch bekannt als Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT), auf >3 x ULN ansteigen.

Wenn Symptome auftreten, die auf eine Hepatitis hinweisen (z.B. Ikterus, Pruritus) und die Diagnose durch Laboruntersuchungen bestätigt wird, sollte die Cholib-Behandlung abgebrochen werden.

Cholib sollte bei Patienten, die beträchtliche Alkoholmengen konsumieren, mit Vorsicht angewendet werden.

Pankreatitis

Pankreatitis wurde bei Patienten berichtet, die Fenofibrat einnehmen (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Diesen Fällen kann ein Wirksamkeitsversagen bei Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie, ein induzierter Anstieg der Pankreasenzyme oder ein sekundäres Phänomen, vermittelt durch Gallengangsteine oder Sludge-Bildung mit Verlegung des Ductus choledochus, zugrunde liegen.

Nierenfunktion

Cholib ist kontraindiziert bei mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Cholib sollte bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von 60 bis 89 ml/min/1,73 m2 mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Reversible Erhöhungen des Serum-Kreatinins wurden bei Patienten berichtet, die Fenofibrat als Monotherapie oder in einer Kombinationstherapie mit Statinen erhielten. Die Erhöhungen des Kreatinins im Serum waren im Allgemeinen über den zeitlichen Verlauf stabil und es lagen keine Belege für einen weiteren Anstieg bei Langzeitbehandlung vor. Nach Absetzen der Behandlung neigten die Werte dazu, auf die Ausgangsspiegel zurückzukehren.

In klinischen Studien trat bei 10% der Patienten, die gleichzeitig mit Fenofibrat und Simvastatin behandelt wurden, ein Anstieg des Kreatinins gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 30 µmol/l auf, verglichen mit 4,4% der Patienten unter Statin-Monotherapie. Unter den Patienten mit Kombinationstherapie kam es bei 0,3% zu einem klinisch relevanten Anstieg des Kreatinins auf Werte von >200 µmol/l.

Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn der Kreatininspiegel 50% über dem oberen Normwert liegt. Es wird empfohlen, die Kreatininwerte in den ersten 3 Monaten nach Einleitung der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen zu messen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung wurde mit einigen Statinen und mit Fenofibrat berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Hauptsymptomen können Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und eine Verschlechterung des Allgemeinzustands (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber) zählen. Bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung sollte die Behandlung mit Cholib abgesetzt werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass die Wirkstoffklasse der Statine die Blutglukosewerte erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes, eine Hyperglykämie eines Ausmasses herbeiführen kann, die eine formelle Diabetesbehandlung vorsieht. Die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt dieses Risiko jedoch und sollte daher kein Grund für das Beenden einer Statin-Behandlung sein. Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch gemäss den nationalen Leitlinien überwacht werden.

Venöse thromboembolische Ereignisse

In der FIELD Studie wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenembolieinzidenz (0,7% in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,1% in der Fenofibrat-Gruppe; p = 0,022) und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der tiefen Beinvenenthrombose (unter Placebo 1,0%, 48/4'900 Patienten; unter Fenofibrat 1,4%, 67/4'895 Patienten; p = 0,074) beobachtet. Das erhöhte Risiko venöser thrombotischer Ereignisse kann mit dem erhöhten Homozysteinspiegel, einem Risikofaktor für Thrombosen, und anderen unbekannten Faktoren in Zusammenhang stehen. Die klinische Bedeutung hiervon ist unklar. Daher sollte bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lungenembolie mit Vorsicht vorgegangen werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Cholib durchgeführt.

Relevante Wechselwirkungen bei Monotherapien

Inhibitoren des CYP 3A4

Simvastatin ist ein Substrat des Cytochroms P450 3A4.

Starke Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse, und zwar durch den Anstieg der Konzentration der HMG-CoA-Reduktase und der damit einhergehenden inhibitorischen Aktivität im Plasma während der Simvastatin-Behandlung. Zu solchen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Nelfinavir) und Nefazodon.

Eine Kombination mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Sollte die Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unumgänglich sein, muss die Cholib-Behandlung für die Dauer der Therapie unterbrochen werden. Vorsicht ist bei der kombinierten Anwendung von Cholib mit bestimmten anderen, weniger starken CYP 3A4-Inhibitoren geboten: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Danazol

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei begleitender Anwendung von Danazol und Simvastatin erhöht. Bei Patienten, die Danazol einnehmen, sollte die Dosis von Simvastatin 10 mg täglich nicht überschreiten. Daher ist die Anwendung von Cholib begleitend zu Danazol kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Ciclosporin

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei begleitender Anwendung von Ciclosporin und Simvastatin erhöht. Wenngleich der Mechanismus noch nicht gänzlich verstanden wird, hat Ciclosporin eine Erhöhung der Plasmaexposition (AUC) gegenüber der Simvastatinsäure gezeigt, unter anderem vermutlich aufgrund der Inhibition von CYP 3A4 und des OATP-1B1-Transporters. Da bei Patienten, die Ciclosporin einnehmen, die Dosis von Simvastatin 10 mg täglich nicht überschreiten sollte, ist die Anwendung von Cholib begleitend zu Ciclosporin kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Amiodaron, Amlodipin, Diltiazem und Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei begleitender Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Diltiazem oder Verapamil und Simvastatin 40 mg pro Tag erhöht.

In einer klinischen Studie wurde eine Myopathie bei 6% der Patienten berichtet, die Simvastatin 80 mg und Amiodaron erhielten, im Vergleich zu 0,4% der Patienten, die eine Monotherapie mit Simvastatin 80 mg erhielten.

Die begleitende Anwendung von Amlodipin und Simvastatin führte zu einem 1,6-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition.

Die begleitende Anwendung von Diltiazem und Simvastatin führte zu einem 2,7-fachen Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure, vermutlich aufgrund der Inhibition von CYP 3A4.

Die begleitende Anwendung von Verapamil und Simvastatin führte zu einem 2,3-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition im Plasma, unter anderem vermutlich aufgrund der Inhibition von CYP 3A4.

Daher sollte bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Diltiazem oder Verapamil anwenden, die Dosis an Cholib 145 mg/20 mg täglich nicht überschreiten.

Inhibitoren vom Brustkrebs-resistenten Protein (BCRP)

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die BCRP-Hemmer sind, inklusive Produkte, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».)

Andere Statine und Fibrate

Gemfibrozil erhöht die AUC von Simvastatinsäure um das 1,9-fache, vermutlich aufgrund der Inhibition des Glucuronidierungspfads. Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei der begleitenden Anwendung von Gemfibrozil und Simvastatin signifikant erhöht. Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist auch bei Patienten erhöht, die begleitend andere Fibrate oder Statine erhalten. Entsprechend ist die Anwendung von Cholib begleitend zu Gemfibrozil, anderen Fibraten oder Statinen kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Niacin (Nicotinsäure)

Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden mit der begleitenden Anwendung von Statinen und Niacin (Nicotinsäure) in lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) in Zusammenhang gebracht, in dem Wissen, dass Niacin und Statine auch bei alleiniger Anwendung zu Myopathie führen können.

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Cholib und lipid-modifizierenden Dosen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) oder Arzneimitteln mit Niacin in Betracht ziehen, sollten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vornehmen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerz, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung und bei einer Erhöhung der Dosis eines der Arzneimittel.

Systemische Fusidinsäurepräparate

Die Kombination von Statinen, inkl. Cholib mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Cholib ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Cholib kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Das Risiko einer Myopathie einschliesslich einer Rhabdomyolyse kann bei der systemischen Anwendung von Fusidinsäure begleitend zu einer Statin-Behandlung erhöht sein. Die begleitende Anwendung dieser Arzneimittel kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen der beiden Wirkstoffe führen. Der Mechanismus hinter dieser Interaktion (ob von Natur aus pharmakodynamisch, pharmakokinetisch oder beides) ist bisher nicht bekannt. Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten.

Wenn eine Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, sollte die Cholib-Behandlung für die Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abgesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt CYP 3A4. Die Einnahme von grossen Mengen an Grapefruitsaft (mehr als 1 Liter pro Tag) und Simvastatin führte zu einem 7-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition im Plasma. Die Einnahme von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und von Simvastatin am Abend führte ebenfalls zu einem 1,9-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition im Plasma. Der Konsum von Grapefruitsaft während der Behandlung mit Cholib sollte daher vermieden werden.

Colchicin

Es liegen Berichte über Myopathien und Rhabdomyolysen bei begleitender Anwendung von Colchicin und Simvastatin an Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Bei Verabreichung von Colchicin und Cholib an diese Patienten wird daher zu einer engmaschigen klinischen Überwachung geraten.

Vitamin-K-Antagonisten

Fenofibrat und Simvastatin verstärken die Wirkungen von Vitamin-K-Antagonisten und können das Blutungsrisiko erhöhen. Es wird empfohlen, die Dosis dieser oralen Antikoagulanzien zu Beginn der Behandlung um etwa ein Drittel zu reduzieren und anschliessend nach Bedarf sukzessive anzupassen (gemäss INR-Kontrolle [international normalised ratio]). Der INR-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Cholib ermittelt werden, und ausreichend häufig während der frühen Behandlung, um eine signifikante Veränderung des INR-Werts sicher ausschliessen zu können. Sobald ein stabiler INR-Wert dokumentiert wurde, kann die Kontrolle in den zeitlichen Abständen erfolgen, die üblicherweise für Patienten unter diesen oralen Antikoagulanzien empfohlen werden. Bei einer Veränderung oder dem Absetzen der Cholib-Dosis sollte dieses Verfahren wiederholt werden. Die Cholib-Behandlung wurde bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnehmen, nicht mit Blutungen assoziiert.

Glitazone

Bei der begleitenden Anwendung von Fenofibrat und Glitazonen wurde über einige Fälle von reversibler paradoxer Reduktion des HDL-Cholesterins (HDL-C) berichtet. Entsprechend wird empfohlen, HDL-C bei begleitender Anwendung von Cholib und einem Glitazon zu überwachen und eine der Behandlungen abzubrechen, wenn das HDL-C auf einen zu niedrigen Wert abfällt.

Rifampicin

Rifampicin ist ein starker Induktor des CYP 3A4, der den Simvastatin-Metabolismus beeinträchtigt, sodass es bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Rifampicin (z.B. im Rahmen der Tuberkulosebehandlung) zu einem Wirksamkeitsverlust von Simvastatin kommen kann. Bei gesunden Probanden war die Simvastatinsäure-Exposition im Plasma bei begleitender Anwendung von Rifampicin um 93% herabgesetzt.

Wirkung von Cholib auf andere Arzneimittel

Fenofibrat und Simvastatin sind keine Inhibitoren oder Induktoren des CYP 3A4. Entsprechend wird nicht davon ausgegangen, dass Cholib die Plasmakonzentrationen von Substanzen beeinflusst, die über CYP 3A4 metabolisiert werden.

Fenofibrat und Simvastatin sind keine Inhibitoren von CYP 2D6, CYP 2E1 oder CYP 1A2. Fenofibrat ist ein schwacher bis mässiger Inhibitor des CYP 2C9 und ein schwacher Inhibitor von CYP 2C19 und CYP 2A6.

Patienten, die Cholib begleitend zu Arzneimitteln erhalten, die durch CYP 2C19, CYP 2A6 oder insbesondere durch CYP 2C9 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Bereich besitzen, sollten sorgfältig überwacht werden und, falls erforderlich, wird eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel empfohlen.

Wechselwirkungen zwischen Simvastatin und Fenofibrat

Die Auswirkungen der wiederholten Anwendung von Fenofibrat auf die Pharmakokinetik von Simvastatin bei Einmal- oder Mehrfachanwendung wurden in zwei kleinen Studien (n = 12) und im Anschluss in einer grösseren Studie (n = 85) an gesunden Probanden untersucht.

In einer Studie war die AUC von Simvastatinsäure (SVA), einem wichtigen aktiven Metaboliten von Simvastatin, um 42% (90%-KI 24%-56%) verringert, wenn eine Einmalanwendung von 40 mg Simvastatin zusammen mit der wiederholten Anwendung von Fenofibrat 160 mg erfolgte. In der anderen Studie führte die Mehrfachanwendung von sowohl 80 mg Simvastatin als auch 160 mg Fenofibrat zu einer Verringerung der AUC von SVA um 36% (90%-KI 30%-42%). In der grösseren Studie wurde eine Reduktion der AUC von SVA um 21% (90%-KI 14%-27%) beobachtet, wenn Simvastatin 40 mg und Fenofibrat 145 mg wiederholt zusammen am Abend angewendet wurden. Dies unterschied sich nicht signifikant von der Verringerung der Simvastatinsäure-AUC um 29% (90%-KI 22%-35%) bei kombinierter Anwendung mit einem Abstand von 12 Stunden: Simvastatin 40 mg am Abend und Fenofibrat 145 mg am Morgen.

Ob Fenofibrat eine Wirkung auf andere aktive Metaboliten von Simvastatin hat, wurde nicht untersucht.

Der genaue Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Die verfügbaren klinischen Daten haben keinen signifikanten Unterschied bei der Reduktion des LDL-C gegenüber der LDL-C Kontrolle durch eine Simvastatin-Monotherapie zu Beginn der Behandlung gezeigt.

Die wiederholte Anwendung von 40 mg oder 80 mg Simvastatin, die höchste zugelassene Dosis, wirkte sich nicht auf die Plasmakonzentrationen der Fenofibrinsäure unter Steady-State-Bedingungen aus.

Die Verschreibungsempfehlungen für interagierende Substanzen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Interagierende Substanzen

Verschreibungsempfehlungen

Starke CYP 3A4-Inhibitoren:

Itraconazol

Ketoconazol

Fluconazol

Posaconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Proteaseinhibitoren

(z.B. Nelfinavir)

Nefazodon

Kontraindiziert mit Cholib

Danazol

Ciclosporin

Kontraindiziert mit Cholib

Gemfibrozil, andere Statine und Fibrate

Kontraindiziert mit Cholib

Amiodaron

Verapamil

Diltiazem

Amlodipin

Dosis von einer Tablette Cholib 145 mg/20 mg täglich nicht überschreiten, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das Risiko.

Elbasvir

Grazoprevir

Dosis von einer Tablette Cholib 145 mg/20 mg täglich nicht überschreiten.

Kontraindiziert mit Cholib 145 mg/40 mg

Glecaprevir

Pibrentasvir

Kontraindiziert mit Cholib

Niacin (Nicotinsäure)

≥1 g/Tag

Anwendung mit Cholib vermeiden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das Risiko.

Patienten auf jegliche Anzeichen und Symptome von Muskelschmerz, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche überwachen.

Fusidinsäure

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Eine zeitweise Unterbrechung der Cholib-Behandlung kann in Betracht gezogen werden.

Grapefruitsaft

Konsum bei Einnahme von Cholib vermeiden

Vitamin-K-Antagonisten

Anpassung der Dosis dieser oralen Antikoagulanzien gemäss INR-Kontrolle

Glitazone

Überwachung des HDL-C und Abbruch einer der Behandlungen Glitazon oder Cholib), wenn HDL-C auf einen zu niedrigen Wert abfällt

Schwangerschaft

Cholib

Da Simvastatin während der Schwangerschaft kontraindiziert ist (siehe Rubrik «Kontraindikationen»), ist auch Cholib während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Fenofibrat

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Fenofibrat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben embryotoxische Wirkungen bei Dosen im Bereich der maternalen Toxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Demzufolge sollte Fenofibrat in der Schwangerschaft nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Beurteilung angewendet werden.

Simvastatin

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Sicherheit bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Die Behandlung der Mutter mit Simvastatin kann die fetalen Spiegel an Mevalonat, einer Vorstufe in der Cholesterinbiosynthese, verringern. Aus diesen Gründen darf Simvastatin nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft beabsichtigen oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss für die Dauer der Schwangerschaft unterbrochen werden oder so lange, bis festgestellt wurde, dass die Frau nicht schwanger ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fenofibrat, Simvastatin und/oder ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daher ist Cholib während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Fertilität

Im Tier wurden reversible Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen zur Fertilität bei der Anwendung von Cholib vor.

Nach Markteinführung von Simvastatin wurde in seltenen Fällen von Schwindelgefühl berichtet. Diese unerwünschte Wirkung ist bei dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen unter Cholib-Behandlung zu berücksichtigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) während der Cholib-Behandlung sind erhöhte Werte an Kreatinin im Blut, Infektionen der oberen Atemwege, erhöhte Thrombozytenzahl, Gastroenteritis und erhöhte Alaninaminotransferasespiegel.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

In vier doppelblinden, klinischen Studien mit einer Dauer von 24 Wochen erhielten 1'237 Patienten eine Behandlung mit Fenofibrat begleitend zu Simvastatin. In einer gepoolten Analyse mit diesen vier Studien betrug der Anteil der Studienabbrüche aufgrund von während der Behandlung aufgetretener unerwünschter Wirkungen 5,0% (51 von 1'012 Studienteilnehmern) nach 12-wöchiger Behandlung mit Fenofibrat und Simvastatin 145 mg/20 mg täglich und 1,8% (4 von 225 Studienteilnehmern) nach 12-wöchiger Behandlung mit Fenofibrat und Simvastatin 145 mg/40 mg täglich.

Die während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen, die für Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Fenofibrat und Simvastatin gemeldet wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die unerwünschten Wirkungen von Cholib decken sich mit denen, die zu den zwei arzneilich wirksamen Bestandteilen bekannt sind: Fenofibrat und Simvastatin.

Die Häufigkeiten der einzelnen unerwünschten Wirkungen sind in der folgenden Rangfolge aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000,), sehr selten (<1/10'000).

Unerwünschte Wirkungen, die bei der gleichzeitigen Anwendung von Fenofibrat und Simvastatin (Cholib) beobachtet wurden:

Systemorganklasse

Unerwünschte Wirkung

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwege, Gastroenteritis

häufig

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytenzahl erhöht

häufig

Leber- und Gallenerkrankungen

Alaninaminotransferase erhöht

häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Dermatitis und Ekzeme

gelegentlich

Untersuchungen

Kreatinin im Blut erhöht (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

sehr häufig

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kreatinin im Blut erhöht: Bei 10% der Patienten zeigte sich gegenüber dem Ausgangswert ein Kreatininanstieg von mehr als 30 µmol/l bei gleichzeitiger Anwendung von Fenofibrat und Simvastatin, im Vergleich zu 4,4% bei einer Statin-Monotherapie. Unter den Patienten mit Kombinationstherapie kam es bei 0,3% zu einem klinisch relevanten Anstieg des Kreatinins auf Werte von ≥200 µmol/l.

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteilen der Festdosiskombination

Weitere, mit der Anwendung von Simvastatin- oder Fenofibrat-haltigen Arzneimitteln assoziierte unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen beobachtet wurden und gegebenenfalls mit Cholib auftreten können, sind nachfolgend aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf den für Simvastatin und Fenofibrat vorliegenden Informationen aus den in der EU verfügbaren Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels.

Systemorganklasse

Unerwünschte Wirkungen (Fenofibrat)

Unerwünschte Wirkungen (Simvastatin)

Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämoglobin erniedrigt,

Leukozytenzahl erniedrigt

selten

Anämie

selten

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

selten

Anaphylaxie

sehr selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Diabetes mellitus****

nicht bekannt

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

sehr selten

Schlafstörung, einschliesslich Alpträumen, Depression

nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

gelegentlich

Parästhesie, Schwindelgefühl, periphere Neuropathie

selten

Gedächtnis beeinträchtigt/Gedächtnisverlust

selten

Augenerkrankungen

Verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung

selten

Gefässerkrankungen

Thromboembolie (Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose)*

gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Interstitielle Lungenerkrankung

nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale klinische Zeichen und Symptome (Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Flatulenz)

häufig

Pankreatitis*

gelegentlich

Obstipation, Dyspepsie

selten

Leber- und Gallenerkrankungen

Transaminasen erhöht

häufig

Cholelithiasis

gelegentlich

Komplikationen der Cholelithiasis (z.B. Cholezystitis, Cholangitis, Gallenkolik, usw.)

nicht bekannt

Gamma-Glutamyltransferase erhöht

selten

Hepatitis/Ikterus

Leberversagen

sehr selten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Schwere kutane Reaktionen (z.B. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica etc.)

nicht bekannt

Hautallergie (z.B. Ausschlag, Pruritus, Urtikaria)

gelegentlich

Alopezie

selten

Lichtempfindlichkeits-Reaktionen

selten

Hypersensibilitätssyndrom***

selten

Lichenoide Arzneimittelexantheme

sehr selten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Affektionen der Muskeln (z.B. Myalgie, Myositis, Muskelspasmen und Muskelschwäche)

gelegentlich

Rhabdomyolyse mit oder ohne Nierenversagen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

selten

Myopathie**

selten

Muskelriss

sehr selten

Tendinopathie

nicht bekannt

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

nicht bekannt

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

sexuelle Funktionsstörung

gelegentlich

Gynäkomastie

sehr selten

Erektionsstörung

nicht bekannt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort

Asthenie

selten

Untersuchungen

Homocysteinspiegel im Blut erhöht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)*****

sehr häufig

Blutharnstoff erhöht

selten

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

selten

Kreatinphosphokinase-Spiegel im Blut erhöht

selten

Glykosyliertes Hämoglobin erhöht

nicht bekannt

Glukose im Blut erhöht

nicht bekannt

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Pankreatitis

* In der FIELD-Studie, einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit 9'795 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, wurde ein statistisch signifikanter Anstieg von Pankreatitisfällen bei Patienten in der Fenofibrat-Gruppe beobachtet, im Vergleich zu den Patienten in der Placebo-Gruppe (0,8% im Vergleich zu 0,5%; p = 0,031).

Thromboembolien

In der FIELD-Studie wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenembolieinzidenz (0,7% [32/4'900 Patienten] in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,1% [53/4'895 Patienten] in der Fenofibrat-Gruppe; p = 0,022) und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der tiefen Beinvenenthrombosen (1,0% unter Placebo [48/4'900 Patienten] im Vergleich zu 1,4% unter Fenofibrat [67/4'895 Patienten]; p = 0,074) beobachtet.

Myopathie

** In einer klinischen Studie trat Myopathie bei Patienten, die mit Simvastatin 80 mg/Tag behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden, häufig auf (1,0% im Vergleich zu 0,02%).

Hypersensibilitätssyndrom

*** Ein offensichtliches Hypersensibilitätssyndrom, mit einigen der folgenden Merkmale, wurde selten berichtet: Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgie rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte Blutkörperchensenkungsrate (ESR), Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Hitzegefühl, Dyspnoe und Unwohlsein.

Diabetes mellitus

**** Diabetes mellitus: Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch gemäss den nationalen Richtlinien überwacht werden.

Homozysteinspiegel im Blut erhöht

***** In der FIELD-Studie betrug der durchschnittliche Anstieg des Homozysteinspiegels im Blut der Patienten, die mit Fenofibrat behandelt wurden, 6,5 µmol/l und ging nach Absetzen der Fenofibrat-Behandlung wieder zurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Cholib

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte eine bedarfsgerechte symptomatische Behandlung und die jeweils geeigneten unterstützenden Massnahmen bereitgestellt werden.

Fenofibrat

Bislang liegen nur Einzelfallmeldungen zu einer Überdosierung von Fenofibrat vor. Bei der Mehrheit der Fälle wurden keine Symptome einer Überdosierung berichtet. Fenofibrat kann nicht durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden.

Simvastatin

Bisher wurden einige wenige Fälle einer Überdosierung von Simvastatin berichtet. Die grösste eingenommene Dosis betrug 3,6 g. Alle Patienten erholten sich komplikationslos. Es gibt keine spezielle Behandlung für den Fall einer Überdosierung. In diesem Fall sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen Anwendung finden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-Reduktasehemmer in Kombination mit anderen Mitteln, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen.

ATC-Code

C10BA04

Wirkungsmechanismus

Fenofibrat

Fenofibrat ist ein Fibrinsäureabkömmling, dessen Lipid-modifizierende Wirkungen beim Menschen über die Aktivierung des Peroxisome-Proliferator-Activated-Rezeptors vom Typ Alpha (PPARα) vermittelt werden.

Durch die Aktivierung von PPARα regt Fenofibrat die Produktion von Lipoproteinlipase an und verringert die Produktion von Apoprotein CIII. Zudem induziert die Aktivierung von PPARα auch einen Anstieg der Synthese der Apoproteine AI und AII.

Studien mit Fenofibrat zu Lipoprotein-Fraktionen zeigen Verringerungen der LDL-C und VLDL-C Spiegel. Die HDL-C-Spiegel steigen häufig an. Die LDL- und VLDL-Triglyzeride werden gesenkt. Die Gesamtwirkung ist ein Rückgang des Verhältnisses von Very-Low- und Low-Density-Lipoproteinen zu High-Density-Lipoproteinen.

Fenofibrat hat eine urikosurische Wirkung mit einer Verringerung der Harnsäurespiegel um circa 25%.

Simvastatin

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in der Leber zu der entsprechenden aktiven Form der Beta-Hydroxysäure hydrolysiert, welche eine starke inhibitorische Wirkung gegenüber der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktase) besitzt. Dieses Enzym katalysiert die Umsetzung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen und geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Es wurde gezeigt, dass Simvastatin sowohl normale als auch erhöhte LDL-C-Konzentrationen senken kann. LDL wird aus dem Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL) gebildet und vorrangig über den hochaffinen LDL-Rezeptor abgebaut. Der Mechanismus hinter der LDL-senkenden Wirkung von Simvastatin umfasst möglicherweise sowohl die Reduktion der Konzentration an VLDL-Cholesterin (VLDL-C) als auch die Induktion des LDL-Rezeptors, was zu einer verringerten Produktion und einem gesteigerten Abbau von LDL-C führt. Auch die Konzentration an Apolipoprotein B fällt während der Behandlung mit Simvastatin erheblich. Darüber hinaus bewirkt Simvastatin auch einen moderaten Anstieg des HDL-C und eine moderate Abnahme der Plasmatriglyzeride. Durch diese Veränderungen verringert sich das Verhältnis von Gesamtcholesterin (GC) zu HDL-Cholesterin und von LDL-Cholesterin zu HDL-Cholesterin.

Cholib

Cholib enthält Fenofibrat und Simvastatin, welche unterschiedliche Wirkungsweisen besitzen (siehe oben).

Die jeweiligen Wirkungen von Simvastatin und Fenofibrat ergänzen sich.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Cholib

Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurden vier Pivotalstudien durchgeführt. Insgesamt 7'583 Studienteilnehmer mit gemischter Dyslipidämie traten in eine 6-wöchige Statin-Einleitungsphase ein. Von diesen Studienteilnehmern wurden 2'474 Teilnehmer randomisiert einer 24-wöchigen Behandlung zugewiesen; 1'237 Teilnehmer erhielten eine Kombinationstherapie aus Fenofibrat und Simvastatin und 1'230 Teilnehmer erhielten eine Statin-Monotherapie, alle jeweils am Abend angewendet.

Verwendete Statine und Dosierungen:

Woche 0 bis Woche 12

Woche 12 bis Woche 24

Studie

6-wöchige Statin-Einleitung

Statin-Mono-therapie

Fenofibrat/
Simvastatin in Kombination

Statin-Mono-therapie

Fenofibrat/
Simvastatin in Kombination

0501

Simvastatin

20 mg

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 20 mg

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

0502

Simvastatin

40 mg

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

0503

Atorvastatin

10 mg

Atorvastatin 10 mg

Simvastatin 20 mg

Atorvastatin 20 mg

Simvastatin 40 mg

0504

Pravastatin

40 mg

Pravastatin 40 mg

Simvastatin 20 mg

Pravastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

Cholib 145 mg/20 mg

Die Studie 0501 untersuchte zwei verschiedene Dosierungen der Kombination aus Fenofibrat und Simvastatin gegenüber Simvastatin 40 mg über eine doppelblinde Phase von 24 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Überlegenheit der Kombination Fenofibrat 145 mg und Simvastatin 20 mg im Vergleich zu Simvastatin 40 mg in Bezug auf die TG Abnahme und den HDL-C-Anstieg sowie die Nichtunterlegenheit bei der LDL-C Abnahme in Woche 12.

Prozentuale Veränderung von Studienbeginn bis Woche 12

Gesamtgruppe der Probanden (Full Analysis Set)

Parameter

Feno 145 + Simva 20
(n = 493)
Mittelwert (SA)

Simva 40
(n = 505)
Mittelwert (SA)

Therapievergleich*

p-Wert

TG (mmol/l)

‑28,20 (37,31)

‑4,60 (40,92)

‑26,47 (‑30,0; ‑22,78)

<0,001

LDL‑C (mmol/l)

‑5,64 (23,03)

‑10,51 (22,98)

4,75 (2,0; 7,51)

NA

HDL‑C (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76 (3,88; 7,65)

<0,001

GC (mmol/l)

‑6,00 (15,98)

‑7,56 (15,77)

1,49 (‑0,41; 3,38)

0,123

Nicht‑HDL‑C (mmol/l)

‑9,79 (21,32)

‑9,79 (20,14)

‑0,11 (‑2,61; 2,39)

0,931

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98 (1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

‑6,52 (21,12)

‑7,97 (17,98)

1,22 (‑1,19; 3,63)

0,320

Apo B/Apo AI

‑8,49 (24,42)

‑7,94 (18,96)

‑0,73 (‑3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogen (g/l)

‑0,31 (0,70)

‑0,02 (0,70)

‑0,32 (‑0,40; ‑0,24)

<0,001

* Therapievergleich: Unterschied zwischen den LS-Mittelwerten für Feno 145 + Simva 20 und Simva 40 sowie den zugehörigen 95% Konfidenzintervallen. LS: Least Squares; SA: Standardabweichung

Nach den ersten 12 Wochen der Behandlung war die Kombination aus 145 mg Fenofibrat und 20 mg Simvastatin der Vergleichssubstanz 40 mg Simvastatin hinsichtlich der Parameter TG-Reduktion und HDL-C-Anstieg überlegen. Das Nichtunterlegenheitskriterium für LDL-C konnte jedoch nicht erreicht werden. Die Kombination aus 145 mg Fenofibrat und 20 mg Simvastatin zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit bei dem Anstieg von Apo AI und der Abnahme von Fibrinogen im Vergleich zu Simvastatin 40 mg allein.

Cholib 145 mg/40 mg

Die Studie 0502 untersuchte eine konstante Dosierung der Kombination aus Fenofibrat und Simvastatin gegenüber einer Statin-Vergleichssubstanz über die 24-wöchige doppelblinde Phase. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Überlegenheit der Kombination aus 145 mg Fenofibrat und 40 mg Simvastatin gegenüber 40 mg Simvastatin allein im Hinblick auf die Abnahme der Triglyzeride (TG) und des LDL-C und den Anstieg des HDL-C in Woche 12.

Sowohl nach 12 Wochen als auch nach 24 Wochen war die Kombination aus Fenofibrat 145 mg und Simvastatin 40 mg (F145/S40) der alleinigen Anwendung von Simvastatin 40 mg (S40) hinsichtlich der Abnahme von TG und dem Anstieg von HDL-C überlegen.

Eine Überlegenheit in der Reduktion des LDL-C konnte für die Kombination F145/S40 im Vergleich zu S40 nur in Woche 24 gezeigt werden, beginnend mit einer statistisch nicht signifikanten zusätzlichen Reduktion des LDL-C um 1,2% in Woche 12 bis zur statistisch signifikanten Verringerung um 7,2% in Woche 24.

Prozentuale Veränderung von TG, LDL-C und HDL-C von Studienbeginn bis Woche 12 und 24 in der Gesamtgruppe der Probanden (Full Analysis Set):

Lipidparameter

Feno 145 + Simva 40
(n = 221)

Simva 40
(n = 219)

Therapievergleich*

p‑Wert

Nach 12 Wochen

Veränderung Mittelwert (SA) in %

TG

‑27,18 (36,18)

‑0,74 (39,54)

‑28,19 (‑32,91; ‑23,13)

<0,001

LDL‑C

‑6,34 (23,53)

‑5,21 (22,01)

‑1,24 (‑5,22; 2,7)

0,539

HDL‑C

5,77 (15,97)

‑0,75 (12,98)

6,46 (3,83; 9,09)

<0,001

Nach 24 Wochen

Veränderung Mittelwert (SA) in %

TG

‑22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

‑27,56 (‑32,90; ‑21,80)

<0,001

LDL‑C

‑3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

‑7,21 (‑12,20; ‑2,21)

0,005

HDL‑C

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65 (1,88; 7,42)

0,001

* Der Therapievergleich besteht in der Darstellung des Unterschieds zwischen den LS-Mittelwerten für Feno 145 + Simva 40 und Simva 40 sowie den zugehörigen 95% Konfidenzintervallen. LS: Least Squares; SA: Standardabweichung

Die Auswirkungen auf die relevanten biologischen Parameter nach 24 Wochen sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Die Kombination F145/S40 war bei allen Parametern, mit Ausnahme des Anstiegs von Apo AI, statistisch signifikant überlegen.

Kovarianzanalyse (ANCOVA) der prozentualen Veränderung von GC, Nicht-HDL-C, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI und Fibrinogen von Studienbeginn bis Woche 24 in der Gesamtgruppe der Probanden (Full Analysis Set):

Parameter

Behandlungsgruppe

N

Mittelwerte (SA)*

Therapievergleich*

p‑Wert

GC (mmol/l)

Feno 145 + Simva 40

213

‑4,95 (18,59)

Simva 40

203

1,69 (20,45)

‑6,76 (‑10,31; ‑3,20)

<0,001

Nicht‑HDL‑C (mmol/l)

Feno 145 + Simva 40

213

‑7,62 (23,94)

Simva 40

203

2,52 (26,42)

‑10,33 (‑14,94; ‑5,72)

<0,001

Apo AI (g/l)

Feno 145 + Simva 40

204

5,79 (15,96)

Simva 40

194

4,02 (13,37)

2,34 (‑0,32; 4,99)

0,084

Apo B (g/l)

Feno 145 + Simva 40

204

‑2,95 (21,88)

Simva 40

194

6,04 (26,29)

‑9,26 (‑13,70; ‑4,82)

<0,001

Apo B/Apo AI

Feno 145 + Simva 40

204

‑4,93 (41,66)

Simva 40

194

3,08 (26,85)

‑8,29 (‑15,18; ‑1,39)

0,019

Fibrinogen* (g/l)

Feno 145 + Simva 40

202

‑29 (0,04)

Simva 40

192

0,01 (0,05)

‑0,30 (‑0,41; ‑0,19)

<0,001

* Der Therapievergleich besteht in der Darstellung des Unterschieds zwischen den LS-Mittelwerten für Feno 145 + Simva 40 und Simva 40 sowie den zugehörigen 95% Konfidenzintervallen. LS: Least Squares; SA: Standardabweichung

Unterstützende Studie

Bei der Lipidstudie Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 5'518 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Die Kombinationstherapie aus Fenofibrat und Simvastatin zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie bei dem zusammengesetzten primären Outcome aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95%-KI 0,79-1,08; p = 0,32; absolute Risikoreduktion 0,74%). In der vorher festgelegten Subgruppe mit Dyslipidämie-Patienten, definiert als die Teilnehmer im untersten Tertil bei HDL-C (≤34 mg/dl oder 0,88 mmol/l) und dem höchsten Tertil bei TG (≥204 mg/dl oder 2,3 mmol/l) bei Studienbeginn, demonstrierte die Behandlung aus Fenofibrat plus Simvastatin eine relative Reduktion von 31%, verglichen mit der Simvastatin-Monotherapie, bei dem zusammengesetzten primären Outcome (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI 0,49-0,97; p = 0,03; absolute Risikoreduktion 4,95%). Eine weitere, vorher festgelegte Subgruppenanalyse ermittelte eine statistisch signifikante geschlechtsspezifische Wechselwirkung (p = 0,01), die auf einen möglichen Nutzen der Kombinationsbehandlung beim Mann hinweist (p = 0,037), aber auf ein potenziell höheres Risiko für den primären Outcome bei Frauen unter Behandlung mit der Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie (p = 0,069). Dies wurde nicht in der zuvor genannten Patientensubgruppe mit Dyslipidämie beobachtet, allerdings lagen hier ebenfalls keine klaren Belege für einen Nutzen bei Dyslipidämie-Patientinnen vor, die mit Fenofibrat plus Simvastatin behandelt wurden. Eine mögliche nachteilige Wirkung in dieser Subgruppe konnte nicht ausgeschlossen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cholib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der kombinierten Hyperlipidämie gewährt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Das Verhältnis der geometrischen Mittel und das 90%-KI für den Vergleich von AUC, AUC(0-t) und Cmax in Bezug auf die aktiven Metaboliten, Fenofibrinsäure und Simvastatinsäure, lag nach der Anwendung der Festdosiskombination Cholib 145 mg/20 mg bzw. Cholib 145 mg/40 mg und nach der gleichzeitigen Einnahme der separaten Tabletten mit Fenofibrat 145 mg und Simvastatin 20 mg bzw. 40 mg, wie im klinischen Entwicklungsprogramm verwendet, innerhalb des 80-125%-Bioäquivalenzintervalls.

Das geometrische Mittel des Plasma-Spitzenspiegels (Cmax) der inaktiven Muttersubstanz Simvastatin betrug bei der Festdosiskombination, der Cholib 145 mg/20 mg Tablette, 2,7 ng/ml und bei der gemeinsamen Einnahme der separaten Tabletten mit Fenofibrat 145 mg und Simvastatin 20 mg, wie im klinischen Entwicklungsprogramm verwendet, 3,9 ng/ml.

Das Verhältnis der geometrischen Mittel und das 90%-KI für den Vergleich der Plasmaexposition (AUC und AUC(0-t)) in Bezug auf Simvastatin lag nach der Anwendung der Festdosiskombination Cholib 145 mg/20 mg und nach der gleichzeitigen Einnahme der separaten Tabletten mit Fenofibrat 145 mg und Simvastatin 20 mg, wie im klinischen Entwicklungsprogramm verwendet, innerhalb des 80-125%-Bioäquivalenzintervalls.

Absorption

Fenofibrat

Die Plasma-Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Fenofibrat wurden innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der oralen Anwendung erreicht. Bei der kontinuierlichen Behandlung sind die Plasmakonzentrationen bei jedem Individuum stabil.

Fenofibrat ist wasserunlöslich und muss zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die Resorption zu erleichtern. Die Verwendung von mikronisiertem Fenofibrat und NanoCrystal® Technologie für die Formulierung der Tablette mit Fenofibrat 145 mg verbessert die Resorption.

Im Gegensatz zu den vorherigen Fenofibrat-Formulierungen sind die Plasma-Spitzenkonzentration und die Gesamtexposition bei dieser Formulierung unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Eine Studie zu den Auswirkungen von Nahrung, bei welcher diese Formulierung der Tabletten mit Fenofibrat 145 mg bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Nüchternzustand und zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit angewendet wurde, deutete darauf hin, dass die Exposition (AUC und Cmax) gegenüber der Fenofibrinsäure nicht durch Nahrung beeinflusst wird. Somit kann das Fenofibrat von Cholib ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden.

Kinetikstudien nach der Anwendung einer Einmaldosis und bei kontinuierlicher Behandlung zeigten, dass es zu keiner Akkumulation des Arzneimittels kommt.

Simvastatin

Simvastatin ist ein inaktives Lacton, welches in vivo leicht zu der entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert wird, einem starken Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Die Hydrolyse findet hauptsächlich in der Leber statt. Die Hydrolyserate im menschlichen Plasma ist sehr gering.

Simvastatin wird gut resorbiert und erfährt eine ausgeprägte First-Pass-Extraktion durch die Leber. Dabei ist die Extraktion in der Leber vom hepatischen Blutfluss abhängig. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Beta-Hydroxysäure im Systemkreislauf betrug nach einer oralen Anwendung von Simvastatin weniger als 5% der Dosis. Die Plasma-Spitzenkonzentration des aktiven Inhibitors wird innerhalb von circa 1-2 Stunden nach der Anwendung von Simvastatin erreicht. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung wirkt sich nicht auf die Resorption aus.

Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Einzel- und Mehrfachanwendung von Simvastatin zeigten keine Akkumulation des Arzneimittels nach Mehrfachanwendung.

Distribution

Fenofibrat

Fenofibrinsäure ist stark an Plasmaalbumin gebunden (mehr als 99%).

Simvastatin

Die Proteinbindung von Simvastatin und seinem aktiven Metaboliten beträgt mehr als 95%.

Metabolismus

Fenofibrat

Nach oraler Anwendung wird Fenofibrat rasch durch Esterasen zur Fenofibrinsäure, dem aktiven Metaboliten, hydrolysiert. Es lässt sich kein unverändertes Fenofibrat im Plasma nachweisen. Fenofibrat ist zudem kein Substrat von CYP 3A4. Es ist kein hepatischer mikrosomaler Metabolismus beteiligt.

Simvastatin

Simvastatin ist ein Substrat des CYP 3A4 und des Efflux-Transporters BCRP. Simvastatin wird aktiv über den Transporter OATP1B1 in die Hepatozyten aufgenommen. Die im menschlichen Plasma vorliegenden Hauptmetaboliten von Simvastatin sind die Beta-Hydroxysäure und vier weitere aktive Metaboliten.

Elimination

Fenofibrat

Das Arzneimittel wird hauptsächlich renal ausgeschieden. Die Elimination erfolgt praktisch vollständig innerhalb von 6 Tagen. Fenofibrat wird hauptsächlich in Form von Fenofibrinsäure und seinem Glucuronid-Konjugat ausgeschieden. Bei älteren Patienten ist die apparente Gesamtplasmaclearance der Fenofibrinsäure nicht verändert.

Kinetikstudien nach der Anwendung einer Einmaldosis und bei kontinuierlicher Behandlung zeigten, dass es zu keiner Akkumulation des Arzneimittels kommt. Fenofibrinsäure wird durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt.

Mittlere Plasmahalbwertszeit: Die Eliminationshalbwertszeit der Fenofibrinsäure aus dem Plasma beträgt circa 20 Stunden.

Simvastatin

Nach oraler Anwendung von radioaktivem Simvastatin beim Menschen wurde die Radioaktivität innerhalb von 96 Stunden zu 13% in den Harn und zu 60% in den Stuhl ausgeschieden. Die aus dem Stuhl wiedergewonnene Menge entspricht den Äquivalenten des resorbierten und in die Galle ausgeschiedenen Arzneimittels sowie dem nicht resorbierten Arzneimittel. Nach einer intravenösen Injektion des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten betrug dessen Halbwertzeit durchschnittlich 1,9 Stunden. Lediglich eine Menge von durchschnittlich 0,3% der intravenösen Dosis wurde als Inhibitor in den Harn ausgeschieden.

Pharmakokinetik der Kombination von Fenofibrat und Simvastatin

Die Auswirkungen der wiederholten Anwendung von Fenofibrat auf die Pharmakokinetik von Simvastatin bei Einmal- oder Mehrfachanwendung wurden in zwei kleinen Studien (n = 12) und im Anschluss in einer grösseren Studie (n = 85) an gesunden Probanden untersucht.

In einer Studie war die AUC von Simvastatinsäure (SVA), einem wichtigen aktiven Metaboliten von Simvastatin, um 42% (90%-KI 24%-56%) verringert, wenn eine Einmalanwendung von 40 mg Simvastatin zusammen mit der wiederholten Anwendung von Fenofibrat 160 mg erfolgte. In der anderen Studie führte die Mehrfachanwendung von sowohl 80 mg Simvastatin als auch 160 mg Fenofibrat zu einer Verringerung der AUC von SVA um 36% (90%-KI 30%-42%). In der grösseren Studie wurde eine Reduktion der AUC von SVA um 21% (90%-KI 14%-27%) beobachtet, wenn Simvastatin 40 mg und Fenofibrat 145 mg wiederholt zusammen am Abend angewendet wurden. Dies unterschied sich nicht signifikant von der Verringerung der Simvastatinsäure-AUC um 29% (90%-KI 22%-35%) bei kombinierter Anwendung mit einem Abstand von 12 Stunden: Simvastatin 40 mg am Abend und Fenofibrat 145 mg am Morgen.

Ob Fenofibrat eine Wirkung auf andere aktive Metaboliten von Simvastatin hat, wurde nicht untersucht.

Der genaue Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Die verfügbaren klinischen Daten haben keinen signifikanten Unterschied bei der Reduktion des LDL-C gegenüber der LDL-C-Kontrolle durch eine Simvastatin-Monotherapie zu Beginn der Behandlung gezeigt.

Die wiederholte Anwendung von 40 mg oder 80 mg Simvastatin, die höchste zugelassene Dosis, wirkte sich nicht auf die Plasmakonzentrationen der Fenofibrinsäure unter Steady-State-Bedingungen aus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die mittlere Exposition (AUC) des aktiven Hauptmetaboliten, Simvastatinsäure, liegt bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels, relativ zu der von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT), bei 120% und bei homozygoten (CC) Trägern bei 221%. Das C-Allel hat in der europäischen Bevölkerung eine Häufigkeit von 18%. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Simvastatin-Exposition, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden keine präklinischen Studien zu der Festdosiskombination Cholib durchgeführt.

Fenofibrat

Studien zur akuten Toxizität haben keine relevanten Informationen zur spezifischen Toxizität von Fenofibrat erbracht.

In einer 3-monatigen, nicht klinischen Studie zur oralen Anwendung von Fenofibrinsäure, dem aktiven Metaboliten von Fenofibrat, bei Ratten zeigte sich eine Skelettmuskeltoxizität (insbesondere bei Muskeln mit vielen Typ-1-Muskelfasern bzw. langsamen oxidativen Fasern) und eine Degeneration des Herzens, eine Anämie und eine Verringerung des Körpergewichts, und zwar bei Expositionen von mindestens dem 50-fachen der humanen Exposition mit Skeletttoxizität und mehr als dem 15-fachen der Exposition mit Toxizität am Herzmuskel.

Reversible Ulzera und Erosionen im Gastrointestinaltrakt traten bei Hunden auf, die über 3 Monate Expositionen ausgesetzt wurden, die circa dem 7-fachen der humantherapeutischen Exposition (AUC) entsprachen.

Studien zur Mutagenität von Fenofibrat fielen negativ aus.

Bei Ratten und Mäusen wurden in Karzinogenitätsstudien Lebertumoren gefunden, die auf die Peroxisomenproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für Nager und wurden bei anderen Spezies und vergleichbaren Dosisstufen nicht beobachtet. Dies hat keine Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen.

Studien mit Mäusen, Ratten und Kaninchen zeigten keine teratogenen Wirkungen auf. Embryotoxische Wirkungen wurden bei Dosen im Bereich der maternalen Toxizität beobachtet. Bei hohen Dosen zeigten sich eine Verlängerung der Trächtigkeitsdauer und Schwierigkeiten bei der Geburt.

In nicht klinischen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fenofibrat wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität ermittelt. Bei Studien zur Toxizität mit wiederholter Anwendung von Fenofibrinsäure in jungen Hunden wurden jedoch reversible Hypospermie, testikuläre Vakuolisierung sowie unreife Ovarien beobachtet.

Simvastatin

Basierend auf den konventionellen tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Anwendung, Gentoxizität und Karzinogenität bestehen keine weiteren Risiken für den Patienten, als die durch den pharmakologischen Wirkmechanismus zu erwartenden. In den maximal tolerierbaren Dosen bei der Ratte als auch dem Kaninchen hatte Simvastatin keine fetalen Missbildungen zur Folge und zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität, Reproduktionsfunktion oder die neonatale Entwicklung.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

65222 (Swissmedic).

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mai 2020.

[Version 104a Dx]

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Fenofibratum (DCI), Simvastatinum.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato*, contiene fosfolipidi di soia (E322), saccarosio, butilidrossianisolo (E 320), acido citrico monoidrato (E 330).

Contenuto solo in Cholib 145 mg/20 mg

Giallo tramonto FCF (E 110)

* 168,5 mg (corrispondenti a 160,1 mg di lattosio) in Cholib 145 mg/20 mg e

204,9 mg (corrispondenti a 194,7 mg di lattosio) in Cholib 145 mg/40 mg

Carboidrati assimilabili

Una compressa rivestita con film di Cholib 145 mg/20 mg contiene 160,1 mg di lattosio e 145 mg di saccarosio, corrispondenti a 305,1 mg di carboidrati assimilabili per compressa.

Una compressa rivestita con film di Cholib 145 mg/40 mg contiene 194,7 mg di lattosio e 145 mg di saccarosio, corrispondenti a 339,7 mg di carboidrati assimilabili per compressa.

Compresse rivestite con film da 145 mg di fenofibrato e 20 mg di simvastatina

Compresse rivestite con film da 145 mg di fenofibrato e 40 mg di simvastatina

Compressa rivestita con film ovale, biconvessa, di colore marrone chiaro o rosso mattone, 19,3 x 9,3 mm, con bordi smussati e la scritta 145 mg/20 mg o 145 mg/40 mg incisa su un lato.

Cholib è indicato come terapia concomitante alla dieta e all'esercizio fisico in pazienti adulti a elevato rischio cardiovascolare affetti da dislipidemia mista, per ridurre i trigliceridi e aumentare i livelli di colesterolo HDL, quando i livelli di colesterolo LDL sono adeguatamente controllati con la dose corrispondente di simvastatina in monoterapia.

Prima di prendere in considerazione la terapia a base di Cholib, devono essere adeguatamente trattate le cause secondarie di iperlipidemia, come ad esempio forme non controllate di diabete mellito di tipo 2, ipotiroidismo, sindrome nefrotica, disproteinemia, epatopatia ostruttiva, trattamento farmacologico (ad es. con estrogeni per via orale) e alcolismo. I pazienti devono inoltre essere messi a dieta standard per la riduzione del colesterolo e dei trigliceridi, che deve essere proseguita durante il trattamento.

Posologia/impiego

La dose raccomandata è una compressa al giorno. Deve essere evitato il succo di pompelmo (vedere la rubrica «Interazioni»).

La risposta alla terapia deve essere monitorata determinando i valori lipidici sierici (colesterolo totale (CT), colesterolo LDL (c-LDL), trigliceridi (TG)).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (a partire da 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Cholib è controindicato nei casi di funzionalità renale ridotta con velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2 (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Cholib è controindicato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è <60 ml/min/1,73 m2 (vedere la rubrica «Controindicazioni»). Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m2 (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Cholib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica ed è pertanto è controindicato in questa popolazione (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

Cholib non deve essere somministrato a bambini e ad adolescenti fino a 18 anni di età (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Terapia combinata

In pazienti trattati con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir, si raccomanda di non superare la dose giornaliera di simvastatina di 20 mg (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Modo di somministrazione

Ogni compressa deve essere deglutita intera con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere rotte o masticate e possono essere assunte indipendentemente dai pasti (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Ipersensibilità ai principi attivi, alle arachidi, alla soia o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Accertata fotoallergia o reazione fototossica durante il trattamento con fibrati o ketoprofene.

Epatopatia in atto o aumento persistente delle transaminasi sieriche di origine sconosciuta.

Colecistopatia accertata.

Pancreatite cronica o acuta, fatta eccezione per la pancreatite acuta dovuta a grave ipertrigliceridemia.

Insufficienza renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2).

Somministrazione concomitante di fibrati, statine, danazolo, ciclosporina o potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (vedere la rubrica «Interazioni»).

Somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir.

Somministrazione concomitante di elbasvir, grazoprevir e Cholib 145 mg/40 mg (vedere la rubrica «Interazioni»).

Bambini e adolescenti (età inferiore ai 18 anni).

Gravidanza e allattamento (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Anamnesi remota di miopatia e/o rabdomiolisi in caso di trattamento con statine e/o fibrati oppure aumento confermato della creatinfosfochinasi oltre 5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) durante un trattamento precedente a base di statine (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cholib 145 mg/20 mg contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF (E 110). Cholib deve essere somministrato con cautela in pazienti con ipersensibilità nei confronti di coloranti azoici, acido acetilsalicilico e altri inibitori delle prostaglandine.

I pazienti con rari problemi ereditari d'intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento, in quanto contiene lattosio.

I pazienti con rari problemi ereditari d'intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento, in quanto contiene saccarosio.

Muscoli

In associazione alla somministrazione di sostanze ipolipidemizzanti, quali i fibrati e le statine, sono stati segnalati casi di tossicità muscolo-scheletrica, compresi rari casi di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale. È noto che il rischio di miopatia in pazienti trattati con statine e fibrati è correlato alla dose di ciascun componente e alla natura del fibrato.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), incl. Cholib, non devono essere somministrati assieme a preparati sistemici a base di acido fusidico.

Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con statine in associazione con preparati sistemici a base di acido fusidico (vedere «Interazioni»).

Il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l'intera durata di una terapia sistemica con acido fusidico ritenuta essenziale. I pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia a base di statina può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia sistemica prolungata a base di acido fusidico, la somministrazione concomitante di Cholib e acido fusidico deve essere considerata esclusivamente caso per caso e sotto attento controllo medico.

Funzionalità ridotta delle proteine di trasporto

La funzionalità ridotta delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina e il rischio di miopatia e rabdomiolisi. In seguito all'inibizione dovuta all'effetto di medicamenti che determinano interazione (ad es. ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C può svilupparsi funzionalità ridotta.

I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, presentano una maggiore esposizione sistemica alla simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a una dose elevata (80 mg) di simvastatina è in genere dell'1%, senza test genetico. In base ai risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele omozigote C (detto anche CC) trattati con 80 mg presentano un rischio di miopatia del 15% entro un anno, mentre il rischio nei portatori dell'allele C eterozigote (CT) è dell'1,5%. Questo rischio è pari allo 0,3% nei pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)

In casi estremamente rari è stata segnalata miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Misure per la riduzione del rischio di miopatia causata da interazioni farmacologiche

Il rischio di tossicità muscolare può risultare maggiore se Cholib viene somministrato insieme ad un altro fibrato, statina, niacina, acido fusidico o altre sostanze specifiche concomitanti (per le interazioni specifiche, vedere la rubrica «Interazioni»). I medici che prendono in considerazione una terapia combinata con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicamenti contenenti niacina devono valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e in caso di aumento della dose di uno dei medicamenti.

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dalla somministrazione concomitante di simvastatina e potenti inibitori del CYP 3A4 (vedere la rubrica «Interazioni»).

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso della proteina della resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). La somministrazione concomitante di inibitori della BCRP (ad es., elbasvir e grazoprevir) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia; pertanto occorre considerare un aggiustamento della dose di simvastatina in base alla dose prescritta. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir e simvastatina non è stata studiata; la dose di simvastatina non deve comunque superare 20 mg al giorno nei pazienti che assumono in modo concomitante il medicamento e prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere la rubrica «Interazioni»).

Cholib non deve essere somministrato assieme all'acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con una statina in associazione con acido fusidico (vedere la rubrica «Interazioni»). In pazienti per i quali la terapia sistemica con acido fusidico è considerata essenziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso per l'intera durata di tale terapia. I pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia a base di statina può essere re-introdotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la somministrazione concomitante di Cholib e acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto attento controllo medico.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della creatinchinasi, poiché ciò rende difficile l'interpretazione del valore. Se le concentrazioni di creatinchinasi sono significativamente elevate al basale (>5 volte l'ULN), i risultati devono essere confermati misurando nuovamente i valori entro i 5–7 giorni successivi.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia o quelli la cui dose di simvastatina viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a riferire immediatamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inspiegabile.

Si raccomanda cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Per stabilire un valore basale di riferimento, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

  • Anziani (a partire da 65 anni)
  • Sesso femminile
  • Disturbi della funzionalità renale
  • Ipotiroidismo non controllato
  • Ipoalbuminemia
  • Anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie
  • Anamnesi remota di tossicità muscolare in caso di trattamento con una statina o un fibrato
  • Abuso di alcol

In queste situazioni, deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio del trattamento ed è raccomandato il monitoraggio clinico.

Per stabilire un valore basale di riferimento, devono essere misurate le concentrazioni di creatinfosfochinasi ed è raccomandato il monitoraggio clinico.

Se un paziente ha manifestato una malattia muscolare durante un precedente trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con un altro principio attivo della stessa classe deve essere iniziato solo con cautela. Se le concentrazioni di creatinchinasi sono significativamente elevate al basale (>5 volte l'ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Se si sospetta miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto.

Il trattamento con Cholib deve essere sospeso temporaneamente qualche giorno prima di un intervento chirurgico elettivo maggiore o qualora sopravvenga un'ulteriore patologia grave o si renda necessario un intervento chirurgico maggiore non pianificato.

Patologie epatiche

In alcuni pazienti trattati con simvastatina o fenofibrato sono stati segnalati aumenti dei livelli delle transaminasi. Nella maggior parte dei casi questi aumenti sono stati transitori, lievi e asintomatici, e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.

I livelli delle transaminasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento, ogni 3 mesi durante i primi 12 mesi di trattamento e successivamente a intervalli regolari. Occorre prestare attenzione ai pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi. La terapia deve essere interrotta se i livelli di aspartato aminotransferasi (AST), detta anche transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), e di alanina aminotransferasi (ALT), detta anche transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT), aumentano fino a oltre 3 volte l'ULN.

In presenza di sintomi indicativi di epatite (ad es. ittero, prurito) e se la diagnosi è confermata da analisi di laboratorio, il trattamento con Cholib deve essere interrotto.

Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcolici.

Pancreatite

È stata segnalata pancreatite in pazienti che assumevano fenofibrato (vedere le rubriche «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»). Questo evento può rappresentare una mancanza di efficacia in pazienti con grave ipertrigliceridemia, aumento indotto degli enzimi pancreatici o fenomeno secondario mediato da calcoli del tratto biliare o formazione di fango biliare con ostruzione del dotto biliare comune.

Funzionalità renale

Cholib è controindicato in presenza di disturbo della funzionalità renale da moderato a grave (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Cholib deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m2 (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Sono stati segnalati aumenti reversibili della creatinina sierica in pazienti trattati con fenofibrato in monoterapia o in terapia combinata con statine. Gli aumenti della creatinina sierica erano generalmente stabili nel tempo, senza evidenza di ulteriore aumento dei valori con la terapia a lungo termine, e tendevano a tornare ai livelli basali dopo l'interruzione del trattamento.

Nel corso di studi clinici, il 10% dei pazienti in trattamento concomitante con fenofibrato e simvastatina ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al valore basale maggiore di 30 µmol/l, rispetto al 4,4% dei pazienti trattati con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia combinata ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della creatinina fino a valori >200 µmol/l.

Il trattamento deve essere interrotto quando il livello della creatinina supera del 50% il limite superiore della norma. Si raccomanda di monitorare la creatinina durante i primi 3 mesi dopo l'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine e con il fenofibrato, in particolare con terapia a lungo termine (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I sintomi principali possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, il trattamento con Cholib deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che i principi attivi della classe delle statine aumentano la glicemia e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppo di diabete possono produrre un livello di iperglicemia per il quale è opportuno un trattamento formale per il diabete. Questo rischio è tuttavia superato dalla riduzione del rischio vascolare determinata dalle statine, pertanto non deve essere un motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Eventi tromboembolici venosi

Nello studio FIELD sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di embolia polmonare (0,7% nel gruppo del placebo rispetto all'1,1% nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0%; 48/4'900 pazienti) rispetto al fenofibrato (1,4%, 67/4'895 pazienti; p = 0,074). L'aumento del rischio di eventi trombotici venosi può essere correlato all'aumento del livello di omocisteina, un fattore di rischio per la trombosi, e ad altri fattori non identificati. La significatività clinica di questo fenomeno non è chiara. Occorre pertanto usare cautela nei pazienti con anamnesi remota di embolia polmonare.

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Cholib.

Interazioni rilevanti per le monoterapie

Inibitori del CYP 3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4.

Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e di rabdomiolisi in quanto incrementano la concentrazione plasmatica della HMG-CoA reduttasi e dell'attività inibitoria ad essa correlata durante il trattamento con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir) e nefazodone.

L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata (vedere la rubrica «Controindicazioni»). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è indispensabile, il trattamento con Cholib deve essere sospeso durante la terapia con questi medicamenti. Si raccomanda cautela quando si associa Cholib ad alcuni inibitori meno potenti del CYP 3A4: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo e simvastatina. La dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno nei pazienti trattati con danazolo. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e danazolo è controindicata (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina e simvastatina. Sebbene il meccanismo non sia completamente chiaro, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'esposizione plasmatica (AUC) all'acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell'inibizione del CYP 3A4 e del trasportatore OATP-1B1. Poiché nei pazienti trattati con ciclosporina la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno, la somministrazione concomitante di Cholib e ciclosporina è controindicata (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Amiodarone, amlodipina, diltiazem e verapamil

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil con simvastatina 40 mg/die.

In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone, rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg in monoterapia.

La somministrazione concomitante di amlodipina e simvastatina ha causato un aumento di 1,6 volte dell'esposizione all'acido della simvastatina.

La somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha determinato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione all'acido della simvastatina, presumibilmente a causa dell'inibizione del CYP 3A4.

La somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina ha determinato un aumento di 2,3 volte dell'esposizione plasmatica all'acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell'inibizione del CYP 3A4.

Pertanto, nei pazienti trattati con amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil la dose di Cholib non deve superare 145 mg/20 mg al giorno.

Inibitori della proteina della resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP)

La somministrazione concomitante di medicamenti inibitori della BCRP, compresi prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir, può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e “Interazioni).

Altre statine e fibrati

Gemfibrozil aumenta l'AUC dell'acido della simvastatina di 1,9 volte, presumibilmente a causa dell'inibizione della via di glucuronidazione. Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è significativamente aumentato dalla somministrazione concomitante di gemfibrozil e simvastatina. Il rischio di rabdomiolisi è altresì aumentato nei pazienti trattati in concomitanza con altri fibrati o statine. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e gemfibrozil, altri fibrati o statine è controindicata (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Niacina (acido nicotinico)

Casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di statine e niacina (acido nicotinico) a dosi lipido-modificanti (≥1 g/die), sapendo che la niacina e le statine possono causare miopatia in monoterapia.

I medici che prendono in considerazione una terapia combinata con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicamenti contenenti niacina devono valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e in caso di aumento della dose di uno dei medicamenti.

Preparati sistemici a base di acido fusidico

L'associazione di statine, incl. Cholib, e acido fusidico può causare rabdomiolisi con esito potenzialmente letale. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con preparati sistemici a base di acido fusidico in associazione a statine (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l'intera durata di una terapia sistemica con acido fusidico ritenuta essenziale.

Il trattamento con Cholib può essere ripreso dopo sette giorni dall'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla terapia sistemica di acido fusidico in associazione con trattamento con statine. La somministrazione concomitante di questi medicamenti può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i principi attivi. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamica, farmacocinetica o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico è necessario, il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l'intera durata del trattamento con acido fusidico (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il CYP 3A4. Il consumo concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha determinato un aumento di 7 volte dell'esposizione plasmatica all'acido della simvastatina. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino con l'assunzione della simvastatina alla sera ha altresì determinato un aumento di 1,9 volte dell'esposizione plasmatica all'acido della simvastatina. Pertanto, il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Cholib deve essere evitato.

Colchicina

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti affetti da insufficienza renale. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio clinico di questi pazienti durante il trattamento con colchicina e Cholib.

Antagonisti della vitamina K

Il fenofibrato e la simvastatina intensificano gli effetti degli antagonisti della vitamina K e possono aumentare il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di ridurre la dose di questi anticoagulanti orali di circa un terzo all'inizio del trattamento e successivamente di adeguarla gradualmente, se necessario, in base al monitoraggio dell'INR (international normalised ratio [rapporto internazionale normalizzato]). L'INR deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Cholib e con sufficiente frequenza all'inizio della terapia per assicurare che non intervenga alcuna alterazione significativa del suo valore. Una volta documentato un INR stabile, il valore potrà essere monitorato agli intervalli abitualmente raccomandati per i pazienti trattati con questi anticoagulanti orali. Se la dose di Cholib viene modificata o il trattamento viene interrotto, occorre ripetere la stessa procedura. La terapia con Cholib non è stata associata a sanguinamenti in pazienti che non assumono anticoagulanti.

Glitazoni

Durante la somministrazione concomitante di fenofibrato e glitazoni sono stati segnalati alcuni casi reversibili di riduzione paradossa del colesterolo HDL (c-HDL). Pertanto, si raccomanda di monitorare il colesterolo HDL se Cholib viene somministrato insieme a un glitazone e di interrompere il trattamento con uno dei due medicamenti nel caso in cui il livello di colesterolo HDL risulti eccessivamente basso.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un induttore potente del CYP 3A4 che interferisce con il metabolismo della simvastatina, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento della tubercolosi) possono incorrere in una perdita di efficacia della simvastatina. Nei volontari sani, l'esposizione plasmatica all'acido della simvastatina è stata ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetto di Cholib su altri medicamenti

Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori o induttori del CYP 3A4. Pertanto, non si prevede che Cholib influisca sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal CYP 3A4.

Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori del CYP 2D6, del CYP 2E1 o del CYP 1A2. Il fenofibrato è un inibitore da debole a moderato del CYP 2C9 e un inibitore debole del CYP 2C19 e del CYP 2A6.

I pazienti in terapia concomitante con Cholib e medicamenti con un indice terapeutico stretto, metabolizzati dal CYP 2C19, dal CYP 2A6 o in particolare dal CYP 2C9, devono essere mantenuti sotto stretto controllo; se necessario, si raccomanda l'adeguamento posologico di tali medicamenti.

Interazioni tra simvastatina e fenofibrato

Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più ampio (n=85) in soggetti sani.

In uno studio, l'AUC dell'acido della simvastatina (SVA), uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%–56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell'altro studio, la somministrazione di dosi multiple di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%–42%) dell'AUC di SVA. Nello studio più ampio è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%–27%) dell'AUC di SVA dopo la somministrazione concomitante ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non differiva in misura significativa dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%–35%) dell'AUC dell'acido della simvastatina, osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino.

Non è stato studiato l'eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina.

L'esatto meccanismo di interazione non è noto. All'inizio del trattamento, i dati clinici disponibili non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella riduzione del colesterolo LDL rispetto al colesterolo LDL di controllo in caso di monoterapia con simvastatina.

La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg o 80 mg, la dose massima omologata, non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell'acido fenofibrico allo stato stazionario.

Le raccomandazioni di prescrizione per le sostanze interagenti sono riassunte nella seguente tabella (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Sostanze interagenti

Raccomandazioni di prescrizione

Potenti inibitori del CYP 3A4:

Itraconazolo

Ketoconazolo

Fluconazolo

Posaconazolo

Eritromicina

Claritromicina

Telitromicina

Inibitori della proteasi dell'HIV

(ad es. nelfinavir)

Nefazodone

Controindicate con Cholib

Danazolo

Ciclosporina

Controindicate con Cholib

Gemfibrozil, altre statine e fibrati

Controindicate con Cholib

Amiodarone

Verapamil

Diltiazem

Amlodipina

Non superare la dose di una compressa di Cholib da 145 mg/20 mg al giorno, a meno che il beneficio clinico non superi il rischio.

Elbasvir

Grazoprevir

Non superare la dose di una compressa di 145 mg/20 mg al giorno.

Controindicate con Cholib 145 mg/40 mg

Glecaprevir

Pibrentasvir

Controindicate con Cholib

Niacina (acido nicotinico)

≥1 g/die

Evitare la somministrazione con Cholib a meno che il beneficio clinico non superi il rischio.

Monitorare i pazienti per individuare la comparsa di segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare.

Acido fusidico

I pazienti devono essere mantenuti sotto stretto controllo. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con Cholib.

Succo di pompelmo

Evitarne il consumo durante il trattamento con Cholib

Antagonisti della vitamina K

Aggiustamento della dose di questi anticoagulanti orali in funzione del monitoraggio dell'INR

Glitazoni

Monitoraggio del colesterolo HDL e interruzione di uno dei trattamenti con glitazone o Cholib se il valore è eccessivamente basso

Gravidanza

Cholib

Poiché la simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere la rubrica «Controindicazioni»), anche Cholib è controindicato durante la gravidanza.

Fenofibrato

Non sono disponibili esperienze sufficienti riferite all'uso di fenofibrato in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici a dosi comprese nell'intervallo di tossicità per la madre (vedere la rubrica «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Pertanto, il fenofibrato va somministrato in gravidanza solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Simvastatina

La simvastatina è controindicata durante la gravidanza. Non è stata studiata la sicurezza per l'utilizzo in gravidanza. Il trattamento della madre con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questi motivi, la simvastatina non deve essere usata da donne in gravidanza, che intendono iniziare una gravidanza o per cui si sospetta una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando sia stato determinato che la donna non è incinta.

Allattamento

Non è noto se il fenofibrato, la simvastatina e/o i loro metaboliti siano escreti del latte materno. Cholib è pertanto controindicato durante l'allattamento (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Fertilità

Negli animali sono stati osservati effetti reversibili sulla fertilità (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Non sono disponibili esperienze cliniche sulla fertilità riferite all'uso di Cholib.

Raramente sono state segnalate vertigini dopo l'introduzione sul mercato della simvastatina. Si deve tenere conto di questo effetto indesiderato quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine durante la terapia con Cholib.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati del medicamento segnalati con maggiore frequenza durante il trattamento con Cholib sono valori aumentati di creatinina ematica, infezioni delle vie respiratorie superiori, conta piastrinica aumentata, gastroenterite e alanina aminotransferasi aumentata.

Elenco in forma di tabella degli effetti indesiderati

Durante quattro studi clinici in doppio cieco della durata di 24 settimane, 1'237 pazienti sono stati trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina. In un'analisi aggregata di questi quattro studi, il tasso di interruzione dello studio dovuta a effetti indesiderati verificatisi durante la terapia è stato del 5,0% (51 soggetti su 1'012) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/20 mg al giorno e dell'1,8% (4 soggetti su 225) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/40 mg al giorno.

Gli effetti indesiderati emergenti dal trattamento segnalati in pazienti trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina sono riportati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza.

Gli effetti indesiderati di Cholib sono compatibili con quelli noti per i due principi attivi contenuti nel medicamento: fenofibrato e simvastatina.

Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro» (<1/10'000).

Effetti indesiderati osservati con la somministrazione concomitante di fenofibrato e simvastatina (Cholib):

Classificazione sistemica organica

Effetto indesiderato

Frequenza

Infezioni ed infestazioni

Infezione delle vie respiratorie superiori, gastroenterite

Comune

Patologie del sistema emolinfopoietico

Conta delle piastrine aumentata

Comune

Patologie epatobiliari

Alanina aminotransferasi aumentata

Comune

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Dermatite ed eczema

Non comune

Esami diagnostici

Creatinina ematica aumentata (vedere le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»)

Molto comune

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Creatinina ematica aumentata: il 10% dei pazienti trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al valore basale maggiore di 30 µmol/l, rispetto al 4,4% trattati con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia combinata ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della creatinina fino a valori ≥200 µmol/l.

Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi contenuti nell'associazione a dose fissa

Di seguito sono elencati altri effetti indesiderati associati all'uso di medicamenti contenenti simvastatina o fenofibrato, osservati nel corso di studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato, che potrebbero manifestarsi con Cholib. Le categorie di frequenza sono basate sulle informazioni riguardanti la simvastatina e il fenofibrato contenute nei riassunti delle caratteristiche del prodotto disponibili nell'UE.

Classificazione sistemica organica

Effetti indesiderati (fenofibrato)

Effetti indesiderati (simvastatina)

Frequenza

Patologie del sistema emolinfopoietico

Emoglobina ridotta

Conta leucocitaria ridotta

Raro

Anemia

Raro

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità

Raro

Anafilassi

Molto raro

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Diabete mellito****

Non nota

Disturbi psichiatrici

Insonnia

Molto raro

Disturbo del sonno, compresi incubi, depressione

Non nota

Patologie del sistema nervoso

Cefalea

Non comune

Parestesia, vertigini, neuropatia periferica

Raro

Compromissione della memoria/perdita di memoria

Raro

Patologie dell'occhio

Visione offuscata, peggioramento della vista

Raro

Patologie vascolari

Tromboembolia (embolia polmonare, trombosi venosa profonda)*

Non comune

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Malattia polmonare interstiziale

Non nota

Patologie gastrointestinali

Segni e sintomi clinici gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, flatulenza)

Comune

Pancreatite*

Non comune

Stipsi, dispepsia

Raro

Patologie epatobiliari

Transaminasi aumentate

Comune

Colelitiasi

Non comune

Complicanze della colelitiasi (ad es. colecistite, colangite, colica biliare, ecc.)

Non nota

Aumento della gamma-glutamiltransferasi

Raro

Epatite/ittero

Insufficienza epatica

Molto raro

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazioni cutanee gravi (ad es. eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ecc.)

Non nota

Allergia cutanea (ad es. eruzione cutanea, prurito, orticaria)

Non comune

Alopecia

Raro

Reazioni di fotosensibilità

Raro

Sindrome da ipersensibilità***

Raro

Eruzioni lichenoidi da farmaco

Molto raro

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Patologie muscolari (ad es. mialgia, miosite, spasmi e debolezza muscolari)

Non comune

Rabdomiolisi con o senza insufficienza renale (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Raro

Miopatia**

Raro

Strappo muscolare

Molto raro

Tendinopatia

Non nota

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Non nota

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Disfunzione sessuale

Non comune

Ginecomastia

Molto raro

Disfunzione erettile

Non nota

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia

Raro

Esami diagnostici

Livello di omocisteina ematica aumentato (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)*****

Molto comune

Urea ematica aumentata

Raro

Fosfatasi alcalina ematica aumentata

Raro

Livello di creatinfosfochinasi ematica aumentato

Raro

Emoglobina glicosilata aumentata

Non nota

Glucosio ematico aumentato

Non nota

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Pancreatite

* Nello studio FIELD, uno studio randomizzato controllato con placebo condotto su 9'795 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei casi di pancreatite nei pazienti trattati con fenofibrato rispetto a quelli trattati con placebo (0,8% rispetto a 0,5%; p=0,031).

Tromboembolie

Nello studio FIELD sono stati inoltre segnalati un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di embolia polmonare (0,7% [32/4'900 pazienti] nel gruppo del placebo rispetto all'1,1% [53/4'895 pazienti] nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0% [48/4'900 pazienti] rispetto a fenofibrato 1,4% [67/4'895 pazienti]; p=0,074).

Miopatia

** In uno studio clinico, si è manifestata miopatia come effetto indesiderato comune nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con simvastatina 20 mg/die (rispettivamente 1,0% e 0,02%).

Sindrome da ipersensibilità

*** Raramente è stata segnalata sindrome da ipersensibilità apparente che presentava alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocità di eritrosedimentazione (VES) aumentata, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Diabete mellito

**** Diabete mellito: i pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Livello di omocisteina ematica aumentato

***** Nello studio FIELD, l'aumento medio del livello di omocisteina ematica in pazienti trattati con fenofibrato era pari a 6,5 µmol/l ed è risultato reversibile con l'interruzione del trattamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Cholib

Non è noto un antidoto specifico. In caso di sospetto di sovradosaggio, occorre fornire un trattamento sintomatico al bisogno e misure di supporto appropriate.

Fenofibrato

Sono stati riportati soltanto casi singoli di sovradosaggio di fenofibrato. Nella maggior parte dei casi non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio. Il fenofibrato non può essere eliminato dall'organismo con l'emodialisi.

Simvastatina

Fino ad oggi sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di simvastatina. La dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza complicanze. Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Qualora si verificasse, occorre adottare misure sintomatiche e di supporto.

Categoria farmacoterapeutica: sostanze che influenzano il metabolismo lipidico, inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze che influenzano il metabolismo lipidico.

Codice ATC

C10BA04

Meccanismo d'azione

Fenofibrato

Il fenofibrato è un derivato dell'acido fibrico i cui effetti lipido-modificanti riferiti nell'uomo sono mediati dall'attivazione del recettore attivato dai proliferatori perossisomiali di tipo alfa (PPARα).

Attraverso l'attivazione del PPARα, il fenofibrato attiva la produzione della lipoproteina lipasi e riduce la produzione di apoproteina CIII. L'attivazione del PPARα induce inoltre un aumento della sintesi delle apoproteine AI e AII.

Studi condotti con il fenofibrato su frazioni di lipoproteine mostrano diminuzioni del colesterolo LDL e VLDL. I livelli di colesterolo HDL sono spesso aumentati. I trigliceridi LDL e VLDL sono ridotti. L'effetto generale è una diminuzione del rapporto tra le lipoproteine a bassa (LDL) e a bassissima densità (VLDL) e le lipoproteine ad alta densità (HDL).

Il fenofibrato ha anche un effetto uricosurico, che determina una riduzione dei livelli di acido urico di circa il 25%.

Simvastatina

La simvastatina, un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida, che esercita una potente attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, una fase precoce e limitante della velocità di biosintesi del colesterolo.

La simvastatina ha mostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo LDL sia normali che elevate. Le LDL si formano dalle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore delle LDL ad alta affinità. Il meccanismo di riduzione delle LDL della simvastatina potrebbe comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (c-VLDL), sia l'induzione del recettore delle LDL, determinando una diminuzione della produzione e un aumento del catabolismo del colesterolo LDL. Anche la concentrazione dell'apolipoproteina B viene sostanzialmente ridotta durante il trattamento con simvastatina. La simvastatina aumenta inoltre moderatamente il colesterolo HDL e riduce i trigliceridi plasmatici. A seguito di queste variazioni, vengono ridotti i rapporti tra colesterolo totale (CT) e colesterolo HDL e tra colesterolo LDL e colesterolo HDL.

Cholib

Cholib contiene fenofibrato e simvastatina, che possiedono meccanismi d'azione diversi (vedere sopra).

I rispettivi effetti di simvastatina e fenofibrato sono complementari.

Farmacodinamica

Vedere anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Cholib

Nell'ambito del programma di sviluppo clinico sono stati condotti quattro studi cardine. Complessivamente, 7'583 soggetti affetti da dislipidemia mista sono stati arruolati in una fase iniziale di 6 settimane con trattamento a base di statine. Di questi, 2'474 soggetti sono stati randomizzati al trattamento per 24 settimane; 1'237 soggetti sono stati sottoposti a terapia combinata con fenofibrato e simvastatina e 1'230 soggetti sono stati trattati con una statina in monoterapia; tutti i medicamenti sono stati somministrati alla sera.

Tipo e dosi delle statine utilizzate:

Dalla settimana 0 alla settimana 12

Dalla settimana 12 alla settimana 24

Studio

Avvio di 6 settimane con statina

Statina in monoterapia

Associazione di
fenofibrato/
simvastatina

Statina in monoterapia

Associazione di
fenofibrato/
simvastatina

0501

Simvastatina

20 mg

Simvastatina 40 mg

Simvastatina 20 mg

Simvastatina 40 mg

Simvastatina 40 mg

0502

Simvastatina

40 mg

Simvastatina 40 mg

Simvastatina 40 mg

Simvastatina 40 mg

Simvastatina 40 mg

0503

Atorvastatina

10 mg

Atorvastatina 10 mg

Simvastatina 20 mg

Atorvastatina 20 mg

Simvastatina 40 mg

0504

Pravastatina

40 mg

Pravastatina 40 mg

Simvastatina 20 mg

Pravastatina 40 mg

Simvastatina 40 mg

Cholib 145 mg/20 mg

Nello studio 0501 sono state valutate due diverse dosi dell'associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto a simvastatina 40 mg per un periodo in doppio cieco di 24 settimane. Il parametro di efficacia primario era la superiorità dell'associazione fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg rispetto a simvastatina 40 mg, in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL e di non inferiorità per la riduzione del colesterolo LDL a 12 settimane.

Variazione percentuale media dall'inizio dello studio a 12 settimane

Gruppo campione di soggetti (Full Analysis Set)

Parametro

Feno 145 + Simva 20
(n = 493)
Media (DS)

Simva 40
(n = 505)
Media (DS)

Confronto tra le terapie*

Valore p

TG (mmol/l)

‑28,20 (37,31)

‑4,60 (40,92)

‑26,47 (‑30,0; ‑22,78)

<0,001

Colesterolo LDL (mmol/l)

‑5,64 (23,03)

‑10,51 (22,98)

4,75 (2,0; 7,51)

NA

Colesterolo HDL (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76 (3,88; 7,65)

<0,001

Colesterolo totale (mmol/l)

‑6,00 (15,98)

‑7,56 (15,77)

1,49 (‑0,41; 3,38)

0,123

Colesterolo non HDL (mmol/l)

‑9,79 (21,32)

‑9,79 (20,14)

‑0,11 (‑2,61; 2,39)

0,931

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98 (1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

‑6,52 (21,12)

‑7,97 (17,98)

1,22 (‑1,19; 3,63)

0,320

Apo B/Apo AI

‑8,49 (24,42)

‑7,94 (18,96)

‑0,73 (‑3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogeno (g/l)

‑0,31 (0,70)

‑0,02 (0,70)

‑0,32 (‑0,40; ‑0,24)

<0,001

* Confronto tra le terapie: differenza tra le medie LS per Feno 145 + Simva 20 e Simva 40, nonché gli intervalli di confidenza al 95% associati. LS: Least Squares (minimi quadrati); DS: deviazione standard

Dopo le prime 12 settimane di trattamento, l'associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg ha mostrato superiorità rispetto alla sostanza di confronto simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL, ma non ha soddisfatto il criterio di non inferiorità per il colesterolo LDL. L'associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg ha dimostrato superiorità statisticamente significativa in termini di aumento dell'Apo AI e di diminuzione del fibrinogeno rispetto a simvastatina 40 mg da sola.

Cholib 145 mg/40 mg

Nello studio 0502 è stata valutata una dose costante di associazione di fenofibrato-simvastatina e di una statina di confronto per l'intero periodo in doppio cieco di 24 settimane. Il parametro di efficacia primario era la superiorità dell'associazione fenofibrato 145 mg e simvastatina 40 mg rispetto alla sola simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi (TG) e del colesterolo LDL e di aumento del colesterolo HDL a 12 settimane.

A 12 e a 24 settimane l'associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 40 mg (F145/S40) ha mostrato superiorità rispetto alla monoterapia con simvastatina 40 mg (S40) in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL.

L'associazione F145/S40 ha mostrato superiorità rispetto a S40 in termini di riduzione del colesterolo LDL soltanto a 24 settimane, a partire da una riduzione aggiuntiva non significativa dell'1,2% del colesterolo LDL a 12 settimane fino a una riduzione statisticamente significativa del 7,2% a 24 settimane.

Variazione percentuale di trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL dall'inizio dello studio fino alla settimana 12 e 24 nel gruppo campione di soggetti (Full Analysis Set):

Parametro lipidico

Feno 145 + Simva 40
(n = 221)

Simva 40
(n = 219)

Confronto tra le terapie*

Valore p

Dopo 12 settimane

Variazione valore medio (DS) in %

TG

‑27,18 (36,18)

‑0,74 (39,54)

‑28,19 (‑32,91; ‑23,13)

<0,001

Colesterolo LDL

‑6,34 (23,53)

‑5,21 (22,01)

‑1,24 (‑5,22; 2,7)

0,539

Colesterolo HDL

5,77 (15,97)

‑0,75 (12,98)

6,46 (3,83; 9,09)

<0,001

Dopo 24 settimane

Variazione valore medio (DS) in %

TG

‑22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

‑27,56 (‑32,90; ‑21,80)

<0,001

Colesterolo LDL

‑3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

‑7,21 (‑12,20; ‑2,21)

0,005

Colesterolo HDL

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65 (1,88; 7,42)

0,001

* Il confronto tra le terapie consiste nella differenza tra le medie LS per Feno 145 + Simva 40 e Simva 40, nonché gli intervalli di confidenza al 95% associati. LS: Least Squares (minimi quadrati); DS: deviazione standard

I risultati dei parametri biologici di interesse a 24 settimane sono presentati nella seguente tabella.

L'associazione F145/S40 ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa per tutti i parametri eccetto l'aumento di Apo AI.

Analisi di covarianza (ANCOVA) della variazione percentuale di colesterolo totale, colesterolo non HDL, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI e fibrinogeno dall'inizio dello studio a 24 settimane nel gruppo campione di soggetti (Full Analysis Set):

Parametro

Gruppo di trattamento

N

Medie (DS)*

Confronto tra le terapie*

Valore p

Colesterolo totale (mmol/l)

Feno 145 + Simva 40

213

‑4,95 (18,59)

Simva 40

203

1,69 (20,45)

‑6,76 (‑10,31; ‑3,20)

<0,001

Colesterolo non HDL (mmol/l)

Feno 145 + Simva 40

213

‑7,62 (23,94)

Simva 40

203

2,52 (26,42)

‑10,33 (‑14,94; ‑5,72)

<0,001

Apo AI (g/l)

Feno 145 + Simva 40

204

5,79 (15,96)

Simva 40

194

4,02 (13,37)

2,34 (‑0,32; 4,99)

0,084

Apo B (g/l)

Feno 145 + Simva 40

204

‑2,95 (21,88)

Simva 40

194

6,04 (26,29)

‑9,26 (‑13,70; ‑4,82)

<0,001

Apo B/Apo AI

Feno 145 + Simva 40

204

‑4,93 (41,66)

Simva 40

194

3,08 (26,85)

‑8,29 (‑15,18; ‑1,39)

0,019

Fibrinogeno* (g/l)

Feno 145 + Simva 40

202

‑29 (0,04)

Simva 40

192

0,01 (0,05)

‑0,30 (‑0,41; ‑0,19)

<0,001

* Il confronto tra le terapie consiste nella differenza tra le medie LS per Feno 145 + Simva 40 e Simva 40, nonché gli intervalli di confidenza al 95% associati. LS: Least Squares (minimi quadrati); DS: deviazione standard

Studio di supporto

Lo studio sui lipidi ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, Azione per controllare il rischio cardiovascolare nel diabete) era uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto su 5'518 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, trattati con fenofibrato in aggiunta a simvastatina. La terapia combinata di fenofibrato e simvastatina non ha mostrato differenze significative rispetto alla simvastatina in monoterapia per quanto riguarda l'outcome composito primario di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare (rapporto di rischio [HR] 0,92; IC al 95% 0,79–1,08, p=0,32; riduzione assoluta del rischio: 0,74%). Nel sottogruppo specificato in precedenza di pazienti dislipidemici, definiti come i partecipanti appartenenti al terzile inferiore del colesterolo HDL (≤34 mg/dl o 0,88 mmol/l) e al terzile superiore dei TG (≥204 mg/dl o 2,3 mmol/l) all'inizio dello studio, la terapia con fenofibrato e simvastatina ha mostrato una riduzione relativa del 31% rispetto alla simvastatina in monoterapia per quanto riguarda l'outcome composito primario (rapporto di rischio [HR] 0,69; IC al 95% 0,49–0,97, p=0,03; riduzione assoluta del rischio: 4,95%). Un'ulteriore analisi dei sottogruppi definita in precedenza ha identificato un'interazione specifica per il sesso statisticamente significativa (p=0,01), indicativa di un possibile beneficio terapeutico del trattamento combinato negli uomini (p=0,037), ma un rischio potenzialmente più elevato per l'outcome primario nelle donne trattate con la terapia combinata rispetto alla simvastatina in monoterapia (p=0,069). Questo effetto non è stato osservato nel sottogruppo di pazienti dislipidemici citato in precedenza, ma non è stata nemmeno riscontrata una chiara evidenza di beneficio nelle donne dislipidemiche trattate con fenofibrato e simvastatina. Non è stato possibile escludere un possibile effetto dannoso in questo sottogruppo.

Bambini e adolescenti

L'Agenzia europea per i medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Cholib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la dislipidemia combinata (per informazioni sull'impiego in bambini e adolescenti, vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Il rapporto delle medie geometriche e l'IC al 90% per il confronto di AUC, AUC(0-t) e Cmax in riferimento a metaboliti attivi, acido fenofibrico e acido della simvastatina, dopo la somministrazione dell'associazione a dose fissa di Cholib 145 mg/20 mg o Cholib 145 mg/40 mg e dopo l'assunzione concomitante delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 20 mg o 40 mg, utilizzate nel programma di sviluppo clinico, rientrava nell'intervallo di bioequivalenza 80–125%.

La media geometrica del livello plasmatico massimo (Cmax) della sostanza di partenza inattiva simvastatina era di 2,7 ng/ml per l'associazione a dose fissa Cholib 145 mg/20 mg compresse e di 3,9 ng/ml per la somministrazione concomitante delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 20 mg utilizzate nel programma di sviluppo clinico.

Il rapporto delle medie geometriche e l'IC al 90% per il confronto dell'esposizione plasmatica (AUC e AUC(0-t)) alla simvastatina dopo la somministrazione dell'associazione a dose fissa di Cholib 145 mg/20 mg e dopo l'assunzione concomitante delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 20 mg, utilizzate nel programma di sviluppo clinico, rientravano nell'intervallo di bioequivalenza 80–125%.

Assorbimento

Fenofibrato

Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di fenofibrato sono state raggiunge da 2 a 4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche sono stabili durante il trattamento continuato in qualsiasi individuo.

Il fenofibrato è insolubile in acqua e deve essere assunto con cibo per facilitare l'assorbimento. L'uso di fenofibrato micronizzato e della tecnologia NanoCrystal® per la formulazione della compressa di fenofibrato da 145 mg ne migliora l'assorbimento.

Contrariamente alle formulazioni precedenti di fenofibrato, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione complessiva di questa formulazione sono indipendenti dall'assunzione di cibo.

Uno studio condotto per valutare gli effetti degli alimenti sulla somministrazione di questa formulazione in compresse da 145 mg di fenofibrato a soggetti sani di entrambi i sessi, a digiuno e in concomitanza con un pasto ad alto contenuto di grassi, ha indicato che l'esposizione (AUC e Cmax) all'acido fenofibrico non è influenzata dal cibo. Pertanto, il fenofibrato contenuto in Cholib può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Studi di farmacocinetica successivi alla somministrazione di una dose singola e al trattamento continuato hanno dimostrato che il medicamento non si accumula.

Simvastatina

La simvastatina è un lattone inattivo che viene facilmente idrolizzato in vivo nella corrispondente forma beta-idrossiacida, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'idrolisi avviene prevalentemente nel fegato. La velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.

La simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta a un'estesa estrazione epatica di primo passaggio. L'estrazione epatica è dipendente dall'entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è la sede primaria di azione della forma attiva. La disponibilità del beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima dell'inibitore attivo viene raggiunta circa 1–2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L'assunzione concomitante di alimenti non influenza l'assorbimento.

Studi di farmacocinetica a dosi singole e multiple di simvastatina hanno mostrato che non vi è alcun accumulo del medicamento dopo dosi multiple.

Distribuzione

Fenofibrato

L'acido fenofibrico si lega ampiamente all'albumina plasmatica (oltre il 99%).

Simvastatina

La simvastatina e il suo metabolita attivo sono legati alle proteine in misura superiore al 95%.

Metabolismo

Fenofibrato

Dopo la somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi nel metabolita attivo acido fenofibrico. Nel plasma non si rileva fenofibrato immodificato. Inoltre, il fenofibrato non è un substrato del CYP 3A4. Non avviene alcun metabolismo microsomiale a livello epatico.

Simvastatina

La simvastatina è un substrato del CYP 3A4 e del trasportatore di efflusso della BCRP. La simvastatina viene attivamente trasportata negli epatociti dal trasportatore OATP1B1. I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi.

Eliminazione

Fenofibrato

Il medicamento è escreto principalmente per via renale. L'eliminazione completa avviene praticamente entro 6 giorni. Il fenofibrato è escreto principalmente sotto forma di acido fenofibrico e del suo glucuronide coniugato. Nei pazienti anziani la clearance plasmatica totale apparente dell'acido fenofibrico non si modifica.

Studi di farmacocinetica successivi alla somministrazione di una dose singola e al trattamento continuato hanno dimostrato che il medicamento non si accumula. L'acido fenofibrico non viene eliminato dall'organismo con l'emodialisi.

Emivita plasmatica media: l'emivita di eliminazione plasmatica dell'acido fenofibrico è di circa 20 ore.

Simvastatina

Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell'uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci corrisponde agli equivalenti del medicamento assorbito ed escreto nella bile, nonché al medicamento non assorbito. Dopo l'iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore. Soltanto un valore medio dello 0,3% della dose endovenosa è stato escreto nelle urine come inibitore.

Farmacocinetica dell'associazione di fenofibrato e simvastatina

Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più ampio (n=85) in soggetti sani.

In uno studio, l'AUC dell'acido della simvastatina (SVA), uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%–56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell'altro studio, la somministrazione di dosi multiple di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%–42%) dell'AUC di SVA. Nello studio più ampio è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%–27%) dell'AUC di SVA dopo la somministrazione concomitante ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non differiva in misura significativa dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%–35%) dell'AUC dell'acido della simvastatina, osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino.

Non è stato studiato l'eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina.

L'esatto meccanismo di interazione non è noto. All'inizio del trattamento, i dati clinici disponibili non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella riduzione del colesterolo LDL rispetto al colesterolo LDL di controllo in caso di monoterapia con simvastatina.

La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg o 80 mg, la dose massima omologata, non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell'acido fenofibrico allo stato stazionario.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

I portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 presentano una minore attività di OATP1B1. L'esposizione media (AUC) al metabolita attivo principale, l'acido della simvastatina, è del 120% nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e del 221% nei portatori omozigoti dell'allele C (CC), rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste il rischio di maggiore esposizione alla simvastatina, che potrebbe determinare un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono stati condotti studi preclinici con l'associazione a dose fissa di Cholib.

Fenofibrato

Studi di tossicità acuta non hanno prodotto informazioni rilevanti sulla tossicità specifica del fenofibrato.

In uno studio non clinico della durata di 3 mesi condotto nel ratto con somministrazione orale di acido fenofibrico, il metabolita attivo del fenofibrato, sono state osservate tossicità muscolo-scheletrica (in particolare a carico di muscoli ricchi di miofibre di tipo 1 a ossidazione lenta) e degenerazione cardiaca, anemia e riduzione del peso corporeo, a livelli di esposizione pari ad almeno 50 volte l'esposizione nell'uomo per la tossicità scheletrica e superiori a 15 volte per la cardiomiotossicità.

In cani trattati per 3 mesi a esposizioni circa 7 volte superiori all'esposizione terapeutica umana (AUC) si sono verificati casi reversibili di ulcere ed erosioni nel tratto gastrointestinale.

Gli studi sulla mutagenicità del fenofibrato hanno dato risultati negativi.

Nel corso di studi di cancerogenicità in ratti e topi sono stati osservati tumori epatici attribuibili alla proliferazione dei perossisomi. Queste alterazioni sono specifiche per i piccoli roditori e non sono state osservate in altre specie animali a livelli di dose confrontabili. Ciò non ha rilevanza per l'uso terapeutico negli esseri umani.

Studi condotti su topi, ratti e conigli non hanno rivelato alcun effetto teratogeno. Sono stati osservati effetti embriotossici a dosi comprese nell'intervallo di tossicità per la madre. A dosi elevate sono stati osservati prolungamento del periodo di gestazione e difficoltà durante il parto.

Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità nel corso di studi non clinici sulla tossicità per la riproduzione condotti con il fenofibrato. Tuttavia in studi di tossicità a dosi ripetute sull'acido fenofibrico somministrato a cani in giovane età sono stati osservati ipospermia reversibile e vacuolazione testicolare, nonché immaturità delle ovaie.

Simvastatina

Sulla base di studi sperimentali convenzionali, condotti su animali, di farmacodinamica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli che possono essere attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sullo sviluppo neonatale.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

65222 (Swissmedic).

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Maggio 2020.

[Version 105 I]

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Fenofibratum (DCI), simvastatinum.

Excipients

Lactose monohydraté*, contient des phospholipides de soja (E 322), du saccharose, de l'hydroxyanisole butylé (E 320), de l'acide citrique monohydraté (E 330).

Uniquement dans Cholib 145 mg/20 mg)

Jaune orangé S (E 110)

* 168,5 mg (correspondant à 160,1 mg de lactose) dans Cholib 145 mg/20 mg et

204,9 mg (correspondant à 194,7 mg de lactose) dans Cholib 145 mg/40 mg

Glucides assimilables

Un comprimé pelliculé Cholib 145 mg/20 mg contient 160,1 mg de lactose et 145 mg de saccharose. Cela correspond à une quantité de 305,1 mg de glucides assimilables par comprimé pelliculé.

Un comprimé pelliculé Cholib 145 mg/40 mg contient 194,7 mg de lactose et 145 mg de saccharose. Cela correspond à une quantité de 339,7 mg de glucides assimilables par comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés contenant 145 mg de fénofibrate et 20 mg de simvastatine.

Comprimés pelliculés contenant 145 mg de fénofibrate et 40 mg de simvastatine.

Comprimé pelliculé de 19,3 x 9,3 mm, de couleur brun clair/rouge brique et de forme ovale, biconvexe et à bords biseautés, portant l'inscription 145 mg/20 mg ou 145 mg/40 mg sur une face.

Cholib est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de la pratique d'une activité physique chez les patients adultes à haut risque cardiovasculaire présentant une dyslipidémie mixte, afin de réduire le taux de triglycérides et d'augmenter le taux de HDL-cholestérol lorsque le taux de LDL-cholestérol est déjà contrôlé de façon appropriée par la simvastatine en monothérapie à une dose correspondante.

Avant d'envisager un traitement par Cholib, les causes secondaires de l'hyperlipidémie, telles que le diabète de type 2 non contrôlé, l'hypothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, une affection hépatique obstructive, un traitement médicamenteux (p.ex. par des œstrogènes oraux) ou l'abus d'alcool doivent être traitées de manière adéquate. Le patient doit en outre suivre un régime alimentaire habituel visant à réduire le cholestérol et les triglycérides; cette mesure devra être maintenue pendant la durée du traitement.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie recommandée est d'un comprimé par jour. La consommation de jus de pamplemousse est à éviter (voir la rubrique «Interactions»).

La réponse au traitement doit être surveillée par détermination des taux sériques des lipides (cholestérol total [CT], LDL-cholestérol [LDL-C], triglycérides [TG]).

Instructions posologiques particulières

Patients âgés (à partir de 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En cas d'insuffisance rénale associée à un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml/min/1,73 m2, Cholib est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Cholib est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée à sévère, associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications»). Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère associée à un débit de filtration glomérulaire compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2 (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation de Cholib chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique. Par conséquent, Cholib est contre-indiqué chez cette population (voir «Contre-indications»).

Enfants et adolescents

Cholib est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir «Contre-indications»).

Traitement associé

Chez les patients qui sont traités par des produits contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, la dose journalière de 20 mg de simvastatine ne doit pas être dépassée (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mode d'administration

Chaque comprimé doit être avalé entier avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou croqués. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).

Hypersensibilité aux principes actifs, aux arachides, au soja ou à l'un des autres excipients (voir «Mises en garde et précautions»).

Réaction connue de photoallergie ou de phototoxicité au cours d'un traitement par des fibrates ou le kétoprofène.

Affection hépatique active ou élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques.

Affection connue de la vésicule biliaire.

Pancréatite aiguë ou chronique, à l'exception d'une pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère.

Insuffisance rénale modérée à sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml/min/1,73 m2).

Utilisation concomitante de fibrates, de statines, de danazol, de ciclosporine ou de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voir la rubrique «Interactions»).

Utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir.

Utilisation concomitante d'elbasvir, de grazoprévir et de Cholib 145 mg/40 mg (voir la rubrique «Interactions»).

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans).

Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Antécédents personnels de myopathie et/ou de rhabdomyolyse sous statine et/ou fibrate, ou élévation confirmée du taux de créatine-phosphokinase au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lors d'un traitement antérieur par une statine (voir «Mises en garde et précautions»).

Cholib 145 mg/20 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E 110). Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres inhibiteurs de prostaglandines.

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intolérance héréditaire au galactose, de déficit en lactase Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intolérance héréditaire au fructose, de malabsorption du glucose/galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Muscles

Une atteinte des muscles squelettiques, incluant de rares cas de rhabdomyolyse associés ou non à une insuffisance rénale aiguë, a été rapportée lors de l'administration d'hypolipémiants tels que les fibrates et les statines. Le risque de myopathie lié aux statines et aux fibrates est corrélé à la dose de chaque composante et aux caractéristiques du fibrate.

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), y compris Cholib, ne doivent pas être utilisés en association avec des préparations systémiques d'acide fusidique.

Des cas de rhabdomyolyse (dont certains à issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités simultanément par une préparation systémique d'acide fusidique et une statine (voir «Interactions»).

Le traitement par Cholib doit être interrompu lors d'un traitement systémique indispensable par l'acide fusidique. Les patients doivent être instruits de consulter immédiatement un médecin s'ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité anormale des muscles.

Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des situations exceptionnelles exigeant un traitement systémique prolongé par l'acide fusidique, la co-administration de Cholib et d'acide fusidique ne peut être envisagée qu'après évaluation du cas individuel et sous surveillance médicale étroite.

Fonction réduite des protéines de transport

L'exposition systémique à la simvastatine peut être augmentée en cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP et par conséquent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (p.ex. ciclosporine) ou survenir chez des patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM)

De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. L'IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine.

Mesures permettant de réduire le risque de myopathie due à des interactions médicamenteuses

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si Cholib est administré en association avec un autre fibrate, une statine, l'acide nicotinique, l'acide fusidique ou d'autres substances spécifiques (pour les interactions spécifiques, voir la rubrique «Interactions»). Les médecins qui envisagent un traitement associant Cholib et l'acide nicotinique (niacine) ou des médicaments contenant de l'acide nicotinique à des doses susceptibles d'influer sur le taux des lipides (≥1 g/jour) doivent évaluer soigneusement le rapport bénéfice-risque et assurer une surveillance étroite de tout signe ou symptôme de douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire, notamment au cours des premiers mois du traitement et à chaque augmentation de la posologie de l'un des médicaments.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente de façon significative si la simvastatine est utilisée en association avec de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (voir la rubrique «Interactions»).

La simvastatine est un substrat du transporteur d'efflux de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Lors de l'administration concomitante de produits qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir), ceci peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de simvastatine ainsi qu'un risque accru de myopathie; par conséquent, un ajustement de la dose de simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec de la simvastatine n'a pas été étudiée; une dose de 20 mg de simvastatine par jour ne doit cependant pas être dépassée chez les patients qui reçoivent l'elbasvir ou le grazoprévir comme médication adjuvante (voir la rubrique «Interactions»).

Cholib et l'acide fusidique ne doivent pas être administrés de manière concomitante. Des cas de rhabdomyolyse (à l'issue parfois fatale) ont été rapportés chez des patients recevant une statine en association avec de l'acide fusidique (voir la rubrique «Interactions»). Chez les patients nécessitant impérativement un traitement systémique à base d'acide fusidique, l'administration de la statine doit être interrompue pendant toute la durée d'utilisation de l'acide fusidique. Il convient de recommander au patient de consulter immédiatement un médecin en cas de symptômes de faiblesse, de douleur ou de sensibilité musculaire.

Le traitement par la statine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans les cas exceptionnels nécessitant un traitement systémique prolongé par acide fusidique, par exemple pour le traitement d'infections graves, la nécessité d'une administration concomitante de Cholib et d'acide fusidique doit être évaluée au cas par cas et effectuée sous étroite surveillance médicale.

Mesure de la créatine kinase

La créatine kinase ne doit pas être mesurée à la suite d'une activité physique intense ou dans une situation susceptible d'entraîner son augmentation, car cela rend l'interprétation des résultats plus difficile. Si le taux initial de créatine kinase est significativement accru (>5 x la LSN), il doit à nouveau être mesuré dans les 5 à 7 jours suivants pour confirmer le résultat.

Avant le traitement

Tous les patients débutant le traitement ou dont la dose de simvastatine va être augmentée doivent être informés du risque de myopathie et encouragés à signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.

Il convient d'être prudent avec les patients présentant des facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur de référence initiale, le taux de créatine kinase doit être mesuré avant le début du traitement dans les situations suivantes:

  • Personnes âgées (≥65 ans)
  • Personnes de sexe féminin
  • Atteinte de la fonction rénale
  • Hypothyroïdie non contrôlée
  • Hypoalbuminémie
  • Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
  • Antécédents de toxicité musculaire avec des statines ou des fibrates
  • Abus d'alcool

Dans de tels cas, il convient d'évaluer le rapport bénéfice-risque du traitement et une surveillance clinique est recommandée.

Afin d'établir une valeur de référence initiale, les taux de créatine phosphokinase doivent être mesurés et il est recommandé d'effectuer une surveillance clinique.

Si un patient a déjà souffert de troubles musculaires sous fibrate ou statine, le traitement par un médicament de la même classe doit être commencé avec prudence. Si le taux initial de créatine kinase est significativement accru (>5 x la LSN), le traitement ne doit pas être initié.

S'il existe d'autres raisons quelconques de suspecter une myopathie, le traitement doit être arrêté.

Le traitement par Cholib doit être interrompu temporairement quelques jours avant toute intervention chirurgicale majeure programmée, lors de situations médicales sévères et d'interventions chirurgicales majeures non planifiées.

Troubles hépatiques

Une augmentation des taux de transaminases a été observée chez certains patients sous simvastatine ou sous fénofibrate. Dans la majorité des cas, ces augmentations étaient transitoires, mineures et asymptomatiques, et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement.

Les taux de transaminases doivent être contrôlés avant le début du traitement, tous les 3 mois durant les 12 premiers mois de traitement et régulièrement par la suite. Une attention particulière sera portée aux patients développant une augmentation des taux de transaminases. Le traitement devra être interrompu en cas d'augmentation des taux d'aspartate-aminotransférase (ASAT), aussi appelée glutamate oxaloacétique transaminase sérique (SGOT), et des taux d'alanine-aminotransférase (ALAT), aussi appelée glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT), au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale.

En cas de symptômes indiquant une hépatite (p.ex. ictère ou prurit) et de confirmation de ce diagnostic par des examens de laboratoire, le traitement par Cholib doit être arrêté.

Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients sous fénofibrate (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Ce phénomène pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou à une augmentation des enzymes pancréatiques induite par le médicament, ou être un phénomène secondaire à l'obstruction du canal cholédoque par des lithiases ou de la boue biliaire.

Fonction rénale

Cholib est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Contre-indications»).

Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère associée à un débit de filtration glomérulaire compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des élévations réversibles de la créatinine sérique ont été observées chez des patients sous fénofibrate en monothérapie ou en association avec une statine. Les élévations de la créatinine sérique se sont généralement révélées stables dans le temps; un traitement prolongé ne semble pas avoir entraîné d'augmentations supplémentaires de la créatinine sérique. Une tendance au retour aux niveaux initiaux de créatinine sérique a été constatée après l'arrêt du traitement.

Au cours des essais cliniques, 10% des patients traités par l'association de fénofibrate et de simvastatine présentaient une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport au taux initial, contre 4,4% pour les patients traités par la statine seule. 0,3% des patients recevant la bithérapie présentaient une augmentation de la créatinine cliniquement significative, atteignant des valeurs >200 µmol/l.

Si le taux de créatinine dépasse de 50% la limite supérieure de la normale, le traitement doit être interrompu. Il est recommandé de contrôler le taux de créatinine pendant les 3 premiers mois du traitement et régulièrement par la suite.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été observés en association avec l'utilisation de certaines statines et du fénofibrate, en particulier dans le cadre de traitements de longue durée (voir «Effets indésirables»). Les symptômes principaux peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par Cholib doit être arrêté.

Diabète

Certaines données semblent indiquer que les statines provoquent une augmentation de la glycémie et peuvent, chez certains patients présentant un risque élevé de diabète, entraîner une hyperglycémie suffisamment importante pour exiger un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire obtenue grâce aux statines, et ne constitue donc pas un motif d'interruption de ce traitement. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accru de triglycérides, hypertension) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique conformément aux directives nationales.

Événements thromboemboliques veineux

Dans l'étude FIELD, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires a été observée (0,7% dans le groupe sous placebo contre 1,1% dans le groupe sous fénofibrate; p = 0,022), ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% [48/4900 patients] contre fénofibrate: 1,4% [67/4895]; p = 0,074). Le risque accru de thrombose veineuse pourrait être lié à l'augmentation du taux d'homocystéine, l'un des facteurs de risque de la thrombose, et à d'autres facteurs non identifiés. La pertinence clinique de ces effets est incertaine. Il convient donc d'être prudent avec les patients présentant des antécédents d'embolie pulmonaire.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Cholib.

Interactions importantes lors de monothérapies

Inhibiteurs du CYP 3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4.

Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse, car ils accroissent la concentration de l'HMG-CoA réductase dans le plasma au cours du traitement par la simvastatine et donc augmentent l'activité inhibitrice. Ces inhibiteurs incluent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les anti-protéases du VIH (p.ex. le nelfinavir) et la néfazodone.

Toute association avec l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, les anti- protéases du VIH (p.ex. le nelfinavir), l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Si le traitement par itraconazole, kétoconazole, posaconazole, érythromycine, clarithromycine ou télithromycine est indispensable, l'utilisation de Cholib doit être interrompue pendant toute la durée du traitement. La prudence est de rigueur lors d'une association de Cholib avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP 3A4, tels que le fluconazole, le vérapamil ou le diltiazem (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Danazol

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut augmenter si le danazol est administré en association avec la simvastatine. La dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg chez les patients recevant du danazol. Par conséquent, l'association de Cholib avec le danazol est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Ciclosporine

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut augmenter en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de simvastatine. Bien que le mécanisme ne soit pas totalement compris à ce jour, il a été démontré que la ciclosporine entraîne une augmentation de l'exposition plasmatique (aire sous la courbe) à la simvastatine acide, sans doute due en partie à l'inhibition du CYP 3A4 et du transporteur OATP-1B1. Étant donné que la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg chez les patients recevant de la ciclosporine, l'association de Cholib avec la ciclosporine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Amiodarone, amlodipine, diltiazem et vérapamil

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente en cas d'administration concomitante d'amiodarone, d'amlodipine, de diltiazem ou de vérapamil et d'une dose quotidienne de simvastatine de 40 mg.

Lors d'une étude clinique, une myopathie a été observée chez 6% des patients recevant de la simvastatine 80 mg et de l'amiodarone, contre 0,4% chez les patients recevant uniquement de la simvastatine 80 mg.

L'administration concomitante d'amlodipine et de simvastatine a multiplié par 1,6 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide.

L'administration concomitante de diltiazem et de simvastatine a multiplié par 2,7 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide, vraisemblablement en raison de l'inhibition du CYP 3A4.

L'administration concomitante de vérapamil et de simvastatine a multiplié par 2,3 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide, vraisemblablement en partie à cause de l'inhibition du CYP 3A4.

La dose quotidienne de Cholib ne doit donc pas dépasser 145 mg/20 mg chez les patients recevant de l'amiodarone, de l'amlodipine, du diltiazem ou du vérapamil.

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP, y compris les produits qui contiennent de l'elbasvir ou du grazoprévir, peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de simvastatine ainsi qu'un risque accru de myopathie (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Autres statines et fibrates

Le gemfibrozil multiplie l'ASC de la simvastatine acide par 1,9, vraisemblablement en raison d'une inhibition de la voie de glucuronoconjugaison. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente de façon significative si le gemfibrozil est utilisé en association avec la simvastatine. Le risque de rhabdomyolyse est également accru en cas d'association avec d'autres fibrates ou statines. Par conséquent, l'association de Cholib avec le gemfibrozil, d'autres fibrates ou d'autres statines est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Niacine (acide nicotinique)

Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de statines et d'acide nicotinique (niacine) à des doses susceptibles de modifier le taux lipidique (≥1 g/jour). Il convient de noter que l'acide nicotinique et les statines utilisées seules peuvent provoquer des myopathies.

Si un traitement associant Cholib et l'acide nicotinique (niacine) ou des médicaments contenant de l'acide nicotinique à des doses susceptibles d'influer sur le taux de lipides (≥1 g/jour) est envisagé, le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué. Il convient également d'assurer une surveillance étroite de tout signe ou symptôme de douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire, notamment au cours des premiers mois du traitement et à chaque augmentation de la posologie de l'un des médicaments.

Préparations systémiques d'acide fusidique

La co-administration de statines – y compris Cholib – et d'acide fusidique peut causer une rhabdomyolyse potentiellement mortelle. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains à issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités simultanément par une préparation systémique d'acide fusidique et une statine (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction est inconnu.

Le traitement par Cholib doit être interrompu lors d'un traitement systémique indispensable par l'acide fusidique.

Le traitement par Cholib peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Le risque de myopathie, notamment de rhabdomyolyse, peut augmenter lors d'une administration systémique d'acide fusidique en association avec une statine. La co-administration peut accroître les concentrations plasmatiques des deux médicaments. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique) n'est pas encore élucidé à ce jour. Des cas de rhabdomyolyse (parfois avec issue fatale) ont été signalés chez des patients recevant cette association.

Si un traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par Cholib doit être interrompu pendant toute la durée de l'administration d'acide fusidique (voir «Mises en garde et précautions»).

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du CYP 3A4. La prise simultanée de grandes quantités de jus de pamplemousse (plus d'un litre par jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide. Il convient par conséquent d'éviter la consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par Cholib.

Colchicine

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été observés dans le cadre d'une administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. Il est donc recommandé d'assurer une surveillance clinique étroite de ces patients lors d'une co-administration de colchicine et de Cholib.

Antagonistes de la vitamine K

Le fénofibrate et la simvastatine renforcent les effets des antagonistes de la vitamine K et peuvent accroître le risque hémorragique. Il est recommandé de réduire d'un tiers environ la dose de ces anticoagulants oraux en début de traitement, puis de procéder à un ajustement progressif de la posologie en fonction des résultats de l'INR (International Normalised Ratio). L'INR doit être déterminé avant de commencer le traitement par Cholib, puis de manière suffisamment fréquente en début de traitement afin de pouvoir exclure avec certitude une modification significative de l'INR. Une fois que sa stabilité est documentée, l'INR peut être surveillé à intervalles réguliers selon les recommandations usuelles applicables aux patients sous ces anticoagulants oraux. En cas de modification posologique ou d'interruption du traitement par Cholib, il convient de répéter l'ensemble de la procédure. Aucune corrélation n'a été établie entre un traitement par Cholib et une survenue de saignements chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.

Glitazones

Quelques cas de réductions paradoxales réversibles du taux de HDL-cholestérol (HDL-C) ont été observés dans le cadre d'une co-administration de fénofibrate et de glitazones. Il est donc recommandé de surveiller le taux de HDL-C si Cholib est administré en association avec une glitazone, et d'arrêter l'un des traitements si le taux de HDL-C est trop bas.

Rifampicine

La rifampicine est un puissant inducteur du CYP 3A4 qui interfère avec le métabolisme de la simvastatine. Les patients qui commencent un traitement au long cours par la rifampicine (par exemple en cas de tuberculose) peuvent être confrontés à une perte d'efficacité de la simvastatine. Chez des volontaires sains, l'exposition plasmatique à la simvastatine acide a été diminuée de 93% lors d'une administration concomitante de rifampicine.

Effets de Cholib sur d'autres médicaments

Le fénofibrate et la simvastatine ne sont ni des inducteurs ni des inhibiteurs du CYP 3A4. Cholib ne devrait donc pas affecter les concentrations plasmatiques des molécules métabolisées par le CYP 3A4.

Le fénofibrate et la simvastatine ne font pas partie des inhibiteurs du CYP 2D6, du CYP 2E1 ou du CYP 1A2. Le fénofibrate est un inhibiteur faible à modéré du CYP 2C9 et un faible inhibiteur du CYP 2C19 et du CYP 2A6.

Les patients traités simultanément par Cholib et des médicaments qui présentent une marge thérapeutique étroite et qui sont métabolisés par les cytochromes CYP 2C19, CYP 2A6 ou plus particulièrement CYP 2C9 doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Il est également recommandé d'adapter la posologie de ces médicaments si nécessaire.

Interactions entre la simvastatine et le fénofibrate

Les effets d'une administration répétée de fénofibrate sur les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique ou de doses multiples de simvastatine ont fait l'objet de deux études à petite échelle (n = 12) suivies d'une étude à plus grande échelle (n = 85) auprès de sujets sains.

Dans le cadre d'une étude, l'ASC de la simvastatine acide (SVA), un métabolite actif principal de la simvastatine, a été réduite de 42% (IC à 90%: 24 à 56%) lors de l'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg en plus d'administrations répétées de fénofibrate 160 mg. Dans l'autre étude, l'administration concomitante répétée de simvastatine 80 mg et de fénofibrate 160 mg a réduit de 36% (IC à 90%: 30 à 42%) l'ASC de la SVA. Au cours de l'étude à plus grande échelle, une réduction de 21% (IC à 90%: 14 à 27%) de l'ASC de la SVA a été observée après l'administration concomitante répétée de simvastatine 40 mg et de fénofibrate 145 mg le soir. Ce résultat n'était pas significativement différent de la réduction de 29% (IC à 90%: 22 à 35%) de l'ASC de la SVA observée lors d'une administration concomitante à 12 heures d'intervalle: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.

L'effet éventuel du fénofibrate sur d'autres métabolites actifs de la simvastatine n'a pas été étudié.

Le mécanisme d'interaction exact est inconnu. Les données cliniques disponibles n'ont pas indiqué de différence significative en termes de réduction du taux de LDL-C par rapport aux patients dont le taux de LDL-C était contrôlé par la simvastatine en monothérapie lors de la mise en place du traitement.

L'administration répétée de simvastatine 40 ou 80 mg (la dose la plus élevée autorisée) n'a pas affecté les concentrations plasmatiques d'acide fénofibrique à l'état d'équilibre.

Le tableau ci-dessous résume les recommandations concernant la prescription de molécules susceptibles de causer des interactions (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Molécules entrant en interaction

Recommandations de prescription

Inhibiteurs puissants du CYP 3A4:

Itraconazole

Kétoconazole

Fluconazole

Posaconazole

Érythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Antiprotéases du VIH
(p.ex. nelfinavir)

Néfazodone

Contre-indiquées avec Cholib

Danazol

Ciclosporine

Contre-indiquées avec Cholib

Gemfibrozil, autres statines et fibrates

Contre-indiquées avec Cholib

Amiodarone

Vérapamil

Diltiazem

Amlodipine

Ne pas dépasser un comprimé de Cholib 145 mg/20 mg par jour, sauf si le rapport bénéfice/risque est favorable.

Elbasvir

Grazoprévir

Ne pas dépasser la dose d'un comprimé de Cholib 145 mg/20 mg par jour.

Contre-indiqué avec Cholib 145 mg/40 mg.

Glécaprévir

Pibrentasvir

Contre-indiqué avec Cholib.

Niacine (acide nicotinique)

≥1 g par jour

À éviter avec Cholib, sauf si le rapport bénéfice/risque est favorable.

Surveiller chez les patients tout signe et symptôme de douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire.

Acide fusidique

Les patients doivent être surveillés attentivement. Une interruption temporaire du traitement par Cholib peut être envisagée.

Jus de pamplemousse

Consommation à éviter avec Cholib.

Antagonistes de la vitamine K

Ajuster la dose de ces anticoagulants oraux en fonction des résultats de l'INR.

Glitazones

Surveiller le taux de HDL-C et arrêter l'un des traitements (glitazone ou Cholib) si le taux de HDL-C est trop bas.

Grossesse

Cholib

La simvastatine étant contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»), Cholib est également contre-indiqué pendant la grossesse.

Fénofibrate

On ne dispose actuellement pas de données suffisantes sur l'utilisation du fénofibrate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets toxiques sur l'embryon à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu. Par conséquent, le fénofibrate ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque.

Simvastatine

La simvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse. La sécurité n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. La prise de simvastatine pendant la grossesse peut entraîner chez le fœtus une réduction du taux de mévalonate, un précurseur dans la biosynthèse du cholestérol. La simvastatine ne doit donc pas être utilisée par la femme enceinte, suspectant une grossesse ou envisageant une grossesse. Le traitement par simvastatine doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été confirmée.

Allaitement

On ignore si le fénofibrate, la simvastatine et/ou leurs métabolites passent dans le lait maternel. Cholib est donc contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).

Fertilité

Des effets réversibles sur la fertilité ont été observés chez l'animal (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques sur la fertilité dans le cadre d'une utilisation de Cholib.

De rares cas d'étourdissements ont été signalés après la mise sur le marché de la simvastatine. Cet effet indésirable doit être pris en compte lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines sous Cholib.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment signalés au cours d'un traitement par Cholib sont les suivants: augmentation de la créatininémie, infection des voies respiratoires supérieures, augmentation du taux plaquettaire, gastro-entérite et augmentation du taux d'alanine-aminotransférase.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Dans le cadre de quatre études cliniques en double aveugle d'une durée de 24 semaines, 1237 patients ont reçu un traitement associant le fénofibrate et la simvastatine. Une analyse compilée de ces quatre études a démontré que le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables survenus pendant le traitement était de 5,0% (51 sujets sur 1012) après 12 semaines sous fénofibrate et simvastatine 145 mg/20 mg par jour, et de 1,8% (4 sujets sur 225) après 12 semaines sous fénofibrate et simvastatine 145 mg/40 mg par jour.

La liste ci-après indique les effets indésirables apparus en cours de traitement chez les patients traités par l'association de fénofibrate et de simvastatine et classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Les effets indésirables de Cholib correspondent à ceux qui ont été rapportés sous chaque principe actif (fénofibrate et simvastatine).

La fréquence des effets indésirables est indiquée selon l'ordre suivant: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000,) et très rares (<1/10'000).

Effets indésirables observés lors de l'administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine (Cholib):

Classes de systèmes d'organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires supérieures, gastro-entérite.

fréquents

Affections hématologiques et du système lymphatique

Taux plaquettaire accru.

fréquents

Affections hépatobiliaires

Taux accru d'alanine-aminotransférase.

fréquents

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dermatite et eczéma.

occasionnels

Investigations

Augmentation de la créatininémie (voir
«Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

très fréquents

Description de certains effets indésirables

Augmentation de la créatininémie: 10% des patients sous fénofibrate et simvastatine ont présenté une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport au taux initial, contre 4,4% pour les patients traités par statines seules. 0,3% des patients sous traitement associé ont présenté une augmentation de la créatinine cliniquement significative, atteignant des valeurs ≥200 µmol/l.

Informations supplémentaires sur chacun des principes actifs de l'association à dose fixe

La liste ci-après présente d'autres effets indésirables liés à l'utilisation de médicaments contenant de la simvastatine ou du fénofibrate, observés au cours d'études cliniques et depuis la mise sur le marché, et susceptibles de survenir avec Cholib. La fréquence est estimée sur la base des informations présentes dans les résumés des caractéristiques du produit concernant la simvastatine et le fénofibrate, disponibles dans l'Union européenne.

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables (fénofibrate)

Effets indésirables (simvastatine)

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Diminution du taux d'hémoglobine

Diminution du nombre de globules blancs

rares

Anémie

rares

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Anaphylaxie

très rares

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète****

fréquence indéterminée

Affections psychiatriques

Insomnie

très rares

Troubles du sommeil, dont cauchemars, dépression

fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

Céphalées

occasionnels

Paresthésie, étourdissement, neuropathie périphérique

rares

Atteinte de la mémoire/perte de mémoire

rares

Affections oculaires

Vision trouble,
dégradation de la vue

rares

Affections vasculaires

Thromboembolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde)*

occasionnels

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathie interstitielle

fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales

Signes et symptômes gastro-intestinaux cliniques (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées et flatulences)

fréquents

Pancréatite*

occasionnels

Constipation, dyspepsie

rares

Affections hépatobiliaires

Taux accrus de transaminases

fréquents

Lithiase biliaire

occasionnels

Complications de lithiase biliaire (p.ex. cholécystite, cholangite, colique biliaire, etc.)

fréquence indéterminée

Taux accru de gamma-glutamyltransférases

rares

Hépatite/jaunisse

Insuffisance hépatique

très rares

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées sévères (par exemple érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, etc.)

fréquence indéterminée

Allergie cutanée (exemples: éruption cutanée, prurit, urticaire)

occasionnels

Alopécie

rares

Réactions de photosensibilité

rares

Syndrome d'hypersensibilité***

rares

Exanthème médicamenteux lichénoïde

très rares

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Troubles musculaires (p.ex. myalgie, myosite, spasmes et faiblesse musculaire)

occasionnels

Rhabdomyolyse avec ou sans défaillance rénale (voir « Mises en garde et précautions »).

rares

Myopathie**

rares

Déchirure musculaire

très rares

Tendinopathie

fréquence indéterminée

Myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions»)

fréquence indéterminée

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction sexuelle

occasionnels

Gynécomastie

très rares

Dysfonction érectile

fréquence indéterminée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

rares

Investigations

Taux sanguin accru d'homocystéine (voir «Mises en garde et précautions»)*****

très fréquents

Taux uréique sanguin accru

rares

Taux sanguin accru de phosphatase alcaline

rares

Taux sanguin accru de créatine phosphokinase

rares

Taux accru d'hémoglobine glyquée

fréquence indéterminée

Augmentation de la glycémie

fréquence indéterminée

Description de certains effets indésirables

Pancréatite

* Dans l'étude FIELD, un essai randomisé, contrôlé contre placebo, auprès de 9'795 patients souffrant de diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été observée chez les patients sous fénofibrate par rapport aux patients sous placebo (0,8% contre 0,5%; p = 0,031).

Thromboembolies

Dans la même étude, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires a été observée (0,7% [32/4'900 patients] dans le groupe sous placebo contre 1,1% [53/4'895 patients] dans le groupe sous fénofibrate; p = 0,022), ainsi qu'une augmentation non statistiquement significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% [48/4'900 patients] versus fénofibrate: 1,4% [67/4'895 patients]; p = 0,074).

Myopathie

** Dans une étude clinique, les myopathies ont été plus fréquentes chez les patients sous simvastatine 80 mg par jour que chez les patients recevant la dose de 20 mg par jour (1,0% versus 0,02%).

Syndrome d'hypersensibilité

*** De rares cas de syndrome d'hypersensibilité manifeste ont été signalés, présentant les caractéristiques suivantes: angio-œdème, syndrome pseudolupique, pseudo-polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombopénie, éosinophilie, vitesse de sédimentation érythrocytaire (VS) accrue, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffée de chaleur, dyspnée et malaise.

Diabète sucré

**** Diabète sucré: les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accru de triglycérides, hypertension) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique conformément aux directives nationales.

Taux sanguin accru d'homocystéine

***** Dans l'étude FIELD, l'augmentation moyenne du taux sanguin d'homocystéine chez les patients sous fénofibrate était de 6,5 µmol/l. Cette augmentation a été réversible après l'arrêt du traitement par le fénofibrate.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Cholib

On ne connaît pas d'antidote spécifique. En cas de suspicion d'un surdosage, des soins adaptés et un traitement symptomatique s'imposent.

Fénofibrate

Seuls des cas isolés ont été décrits jusqu'ici avec le fénofibrate. Dans la majorité des cas, aucun symptôme de surdosage n'a été signalé. Le fénofibrate n'est pas éliminé par hémodialyse.

Simvastatine

Quelques rares cas de surdosage ont été signalés concernant la simvastatine. La dose maximale prise a été de 3,6 g. Aucun patient n'a subi de séquelles. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Dans un tel cas, des soins adaptés et un traitement symptomatique s'imposent.

Classe pharmacothérapeutique: molécules agissant sur le métabolisme des lipides, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec d'autres agents hypolipémiants.

Code ATC:

C10BA04

Mécanisme d'action

Fénofibrate

Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fibrique dont les effets modificateurs sur les paramètres lipidiques chez l'homme sont expliqués par l'activation du récepteur PPARα (Peroxysome Proliferator Activated Receptor type alpha).

Par l'activation du PPARα, le fénofibrate active la production de lipoprotéine lipase et réduit la production d'apoprotéine CIII. L'activation du récepteur PPARα entraîne également une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Les études relatives aux effets du fénofibrate sur des fractions de lipoprotéines indiquent une baisse des taux de LDL-C et de VLDL-C. Les taux de HDL-C augmentent fréquemment, tandis que les triglycérides LDL et VLDL diminuent. Cela a pour effet global de réduire le taux de lipoprotéines de basse et très basse densité par rapport aux lipoprotéines de haute densité.

Le fénofibrate a également des effets uricosuriques entraînant une baisse d'environ 25% des taux d'acide urique.

Simvastatine

La simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie pour donner une forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy- 3 méthylglutaryl coenzyme A réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.

Il a été démontré que la simvastatine permet de réduire aussi bien les concentrations normales et que les concentrations accrues de LDL-C. Les LDL sont formées à partir de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser le taux de LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de VLDL-C et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production de LDL-C et une augmentation de son catabolisme. Le taux d'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le taux de HDL-C et réduit modérément le taux plasmatique de triglycérides. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total (CT)/HDL-C et LDL-C/HDL-C.

Cholib

Cholib contient du fénofibrate et de la simvastatine, qui présentent des modes d'action différents comme décrit ci-dessus.

Les effets de la simvastatine et du fénofibrate sont complémentaires.

Pharmacodynamique

Voir également «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Cholib

Quatre essais cliniques pivots ont été menés dans le cadre du programme de développement clinique. Au total, 7'583 participants atteints de dyslipidémie mixte ont été inclus dans une phase initiale de 6 semaines sous statines. Sur ce total, 2'474 participants ont été randomisés pour recevoir un traitement de 24 semaines: 1'237 d'entre eux ont été assignés à un traitement associant le fénofibrate et la simvastatine et 1'230 ont reçu une statine en monothérapie. Tous les traitements étaient administrés le soir.

Types et doses de statines utilisés:

Semaines 0 à 12

Semaines 12 à 24

Étude

Phase initiale de 6 semaines sous statines

Statine en monothérapie

Association fénofibrate/
simvastatine

Statine en monothérapie

Association fénofibrate/
simvastatine

0501

Simvastatine

20 mg

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 20 mg

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

0502

Simvastatine

40 mg

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

0503

Atorvastatine

10 mg

Atorvastatine 10 mg

Simvastatine 20 mg

Atorvastatine 20 mg

Simvastatine 40 mg

0504

Pravastatine

40 mg

Pravastatine 40 mg

Simvastatine 20 mg

Pravastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

Cholib 145 mg/20 mg

L'étude 0501 a évalué 2 doses différentes de l'association fénofibrate/simvastatine versus simvastatine 40 mg sur une période de 24 semaines en double aveugle. Le critère primaire d'efficacité était la supériorité de l'association fénofibrate 145 mg/simvastatine 20 mg par rapport à la simvastatine 40 mg pour faire baisser le taux de TG et augmenter le taux de HDL-C, et la non-infériorité concernant la réduction du LDL-C à 12 semaines.

Pourcentage moyen de variation à 12 semaines par rapport aux valeurs initiales

Population complète de participants (full analysis set)

Paramètre

Féno 145 + Simva 20
(n = 493)
Moyenne (ET)

Simva 40
(n = 505)
Moyenne (ET)

Comparaison des traitements*

Valeur p

TG (mmol/l)

‑28,20 (37,31)

‑4,60 (40,92)

‑26,47 (‑30,0; ‑22,78)

<0,001

LDL‑C (mmol/l)

‑5,64 (23,03)

‑10,51 (22,98)

4,75 (2,0; 7,51)

NA

HDL‑C (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76 (3,88; 7,65)

<0,001

CT (mmol/l)

‑6,00 (15,98)

‑7,56 (15,77)

1,49 (‑0,41; 3,38)

0,123

C non‑HDL (mmol/l)

‑9,79 (21,32)

‑9,79 (20,14)

‑0,11 (‑2,61; 2,39)

0,931

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98 (1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

‑6,52 (21,12)

‑7,97 (17,98)

1,22 (‑1,19; 3,63)

0,32

Apo B/Apo AI

‑8,49 (24,42)

‑7,94 (18,96)

‑0,73 (‑3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogène (g/l)

‑0,31 (0,70)

‑0,02 (0,70)

‑0,32 (‑0,40; ‑0,24)

<0,001

* Comparaison des traitements: différences entre les moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 20 et pour la Simva 40, et différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart-type.

Après les 12 premières semaines de traitement, l'association de fénofibrate 145 mg et de simvastatine 20 mg a démontré une supériorité par rapport à la simvastatine 40 mg en termes de baisse du taux de TG et d'augmentation du taux de HDL-C, sans toutefois atteindre le critère de non-infériorité concernant le taux de LDL-C. L'association de fénofibrate 145 mg et de simvastatine 20 mg a présenté une supériorité statistiquement significative en termes d'augmentation de l'apo Al et de baisse du taux de fibrinogène par rapport à la simvastatine 40 mg.

Cholib 145 mg/40 mg

L'étude 0502 a évalué une dose constante de l'association fénofibrate-simvastatine par rapport à une statine de comparaison au cours de la période de 24 semaines en double aveugle. Le critère primaire d'efficacité était la supériorité de l'association fénofibrate 145/simvastatine 40 mg versus simvastatine 40 mg pour faire baisser les taux de TG et de LDL-C et augmenter le taux de HDL-C à 12 semaines.

À 12 et 24 semaines, l'association fénofibrate 145 mg/simvastatine 40 mg (Fl45/S40) était supérieure à la simvastatine 40 mg (S40) en termes de réduction du taux de TG et d'augmentation du taux de HDL-C.

Pour la réduction du taux de LDL-C, l'association F145/S40 n'a démontré sa supériorité par rapport à la S40 qu'au bout de 24 semaines, passant d'une réduction supplémentaire non significative de 1,2% à 12 semaines à une réduction statistiquement significative de 7,2% à 24 semaines.

Variation (%) des taux de TG, de LDL-C et de HDL-C à 12 et à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales – population totale de l'étude (full analysis set)

Paramètre lipidique

Féno 145 +
Simva 40
(n = 221)

Simva 40
(n = 219)

Comparaison des traitements*

Valeur p

Après 12 semaines

Variation moyenne (ET) en %

TG

‑27,18 (36,18)

‑0,74 (39,54)

‑28,19 (‑32,91; ‑23,13)

<0,001

LDL‑C

‑6,34 (23,53)

‑5,21 (22,01)

‑1,24 (‑5,22; 2,7)

0,539

HDL‑C

5,77 (15,97)

‑0,75 (12,98)

6,46 (3,83; 9,09)

<0,001

Après 24 semaines

Variation moyenne (ET) en %

TG

‑22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

‑27,56 (‑32,90; ‑21,80)

<0,001

LDL‑C

‑3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

‑7,21 (‑12,20; ‑2,21)

0,005

HDL‑C

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65 (1,88; 7,42)

0,001

* La comparaison des traitements indique les différences entre les valeurs moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 40 et pour la Simva 40, ainsi que les différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart- type.

Les résultats concernant les paramètres biologiques d'intérêt à 24 semaines sont présentés dans le tableau ci-dessous.

L'association F145/S40 a démontré une supériorité statistiquement significative pour tous les paramètres à l'exception de l'augmentation du taux d'Apo AI.

Analyse de covariance (ANCOVA) examinant les variations (en %) des taux de CT, de cholestérol non HDL, d'Apo AI, d'Apo B, d'Apo B/Apo AI et de fibrinogène à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales. L'analyse a porté sur la population totale de l'étude (full analysis set)

Paramètre

Groupe de traitement

N

Moyenne (ET)*

Comparaison des traitements*

Valeur p

CT (mmol/l)

Féno 145 + Simva 40

213

‑4,95 (18,59)

Simva 40

203

1,69 (20,45)

‑6,76 (‑10,31; ‑3,20)

<0,001

C non‑HDL (mmol/l)

Féno 145 + Simva 40

213

‑7,62 (23,94)

Simva 40

203

2,52 (26,42)

‑10,33 (‑14,94; ‑5,72)

<0,001

Apo AI (g/l)

Féno 145 + Simva 40

204

5,79 (15,96)

Simva 40

194

4,02 (13,37)

2,34 (‑0,32; 4,99)

0,084

Apo B (g/l)

Féno 145 + Simva 40

204

‑2,95 (21,88)

Simva 40

194

6,04 (26,29)

‑9,26 (‑13,70; ‑4,82)

<0,001

Apo B/Apo AI

Féno 145 + Simva 40

204

‑4,93 (41,66)

Simva 40

194

3,08 (26,85)

‑8,29 (‑15,18; ‑1,39)

0,019

Fibrinogène* (g/l)

Féno 145 + Simva 40

202

‑29 (0,04)

Simva 40

192

0,01 (0,05)

‑0,30 (‑0,41; ‑0,19)

<0,001

* La comparaison des traitements indique les différences entre les valeurs moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 40 et pour la Simva 40, ainsi que les différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart- type.

Étude complémentaire

L'étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) était un essai randomisé contrôlé contre placebo auprès de 5'518 patients atteints de diabète de type 2 et traités par administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine. Le traitement associant le fénofibrate et la simvastatine n'a pas atteint de différence significative par rapport à l'administration de simvastatine en monothérapie pour le critère principal composite d'évaluation incluant les infarctus du myocarde non mortels, les AVC non mortels et la mortalité cardiovasculaire (rapport de risque [HR]: 0,92; IC à 95%: 0,79 à 1,08; p = 0,32; réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe prédéfini des patients atteints de dyslipidémie, défini comme les personnes appartenant initialement au tercile le plus bas de HDL-C (≤34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et au tercile le plus élevé de TG (≥204 mg/dl ou 2,3 mmol/l), le traitement associant le fénofibrate et la simvastatine a permis une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine seule pour le critère principal composite d'évaluation (rapport de risque [HR]: 0,69; IC à 95%: 0,49 à 0,97, p = 0,03; réduction du risque absolu: 4,95%). Une autre analyse par sous-groupes prédéfinie a permis d'identifier un rapport statistiquement significatif (p = 0,01) entre le sexe des patients et les effets du traitement, suggérant pour l'association de fénofibrate et de simvastatine un avantage éventuel chez les hommes (p = 0,037), mais chez les femmes un risque potentiellement supérieur d'événements du critère primaire par rapport à la simvastatine seule (p = 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe susmentionné de patients atteints de dyslipidémie, mais il n'y avait là pas non plus de preuve évidente de bénéfice chez les femmes traitées par administration concomitante de fénofibrate et simvastatine, et un effet potentiellement délétère dans ce sous-groupe n'a pas pu être exclu.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cholib dans toutes les classes d'âge de la population pédiatrique avec hyperlipidémie combinée (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents).

Dans la comparaison entre l'association fixe (comprimé Cholib 145 mg/20 mg ou 145 mg/40 mg) et l'administration concomitante et séparée des monosubstances (comprimés de 145 mg de fénofibrate et comprimés de 20 ou de 40 mg de simvastatine utilisés dans le cadre du programme clinique), les ratios de la moyenne géométrique et les IC à 90% de l'ASC, de l'ASC(0-t) et de la Cmax atteintes après l'administration de la dose pour les métabolites actifs, l'acide fénofibrique et la simvastatine acide étaient tous compris dans l'intervalle de bioéquivalence de 80 à 125%.

La moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la forme inactive de simvastatine (molécule mère) était de 2,7 ng/ml pour l'association à dose fixe Cholib 145 mg/20 mg et de 3,9 ng/ml pour l'administration concomitante et séparée de comprimés de 145 mg de fénofibrate et 20 mg de simvastatine utilisés dans le cadre du programme clinique.

Les ratios de la moyenne géométrique et les IC à 90% pour la comparaison de l'exposition plasmatique (ASC et ASC[0-t]) à la simvastatine après administration de l'association à dose fixe Cholib 145 mg/20 mg avec l'administration concomitante et séparée d'un comprimé de 145 mg de fénofibrate et d'un comprimé de 20 mg de simvastatine utilisés dans le cadre du programme clinique étaient compris dans l'intervalle de bioéquivalence de 80 à 125%.

Absorption

Fénofibrate

La concentration plasmatique maximale (Cmax) du fénofibrate est atteinte dans les 2 à 4 heures suivant l'administration par voie orale. Chez un même individu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitement continu.

Le fénofibrate n'est pas hydrosoluble et doit être pris avec de la nourriture pour faciliter son absorption. L'utilisation de fénofibrate micronisé et de la technologie NanoCrystal® pour la formulation des comprimés de fénofibrate 145 mg améliore l'absorption.

Contrairement aux formulations précédentes de fénofibrate, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale ne sont pas influencées par l'ingestion de nourriture avec cette formulation galénique.

Dans une étude sur les interactions avec les aliments, cette formulation galénique de comprimés contenant 145 mg fénofibrate a été administrée à des volontaires masculins et féminins en bonne santé, à jeun et avec un repas riche en lipides. Il est apparu que l'exposition (ASC et Cmax) à l'acide fénofibrique n'était pas affectée par l'alimentation. Par conséquent, le fénofibrate contenu dans Cholib peut être pris indépendamment des repas.

Les études ayant examiné la cinétique après l'administration d'une dose unique et d'un traitement continu ont montré l'absence d'accumulation du médicament.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d'hydrolyse dans le plasma humain est très faible.

La simvastatine est bien absorbée et subit un très important effet de premier passage hépatique. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après l'administration d'une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5% de la dose ingérée. La concentration plasmatique maximale de l'inhibiteur actif est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses répétées de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après des administrations répétées.

Distribution

Fénofibrate

L'acide fénofibrique est fortement lié à l'albumine plasmatique (plus de 99%).

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est >95%.

Métabolisme

Fénofibrate

Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé par les estérases en acide fénofibrique, le métabolite actif. Le fénofibrate inchangé n'est pas détecté dans le plasma. Le fénofibrate n'est pas non plus un substrat du CYP 3A4. Aucun métabolisme microsomique hépatique n'est impliqué.

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du CYP 3A4 et du transporteur d'efflux BCRP. La simvastatine est activement absorbée dans les hépatocytes via le transporteur OATP1B1. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

Élimination

Fénofibrate

Le médicament est éliminé essentiellement par voie rénale. L'élimination du médicament est pratiquement complète en l'espace de 6 jours. Le fénofibrate est principalement éliminé sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué. La clairance plasmatique apparente totale de l'acide fénofibrique n'est pas modifiée chez les patients âgés.

Les études ayant examiné la cinétique après l'administration d'une dose unique et d'un traitement continu ont montré l'absence d'accumulation du médicament. L'acide fénofibrique n'est pas éliminé par hémodialyse.

Demi-vie plasmatique: la demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.

Simvastatine

Après administration d'une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13% de la radioactivité ont été éliminés dans les urines et 60% dans les selles en l'espace de 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles correspond au médicament absorbé excrété par voie biliaire ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été de 1,9 heure en moyenne. La partie de la dose IV éliminée sous forme d'inhibiteur dans les urines n'a été que de 0,3% en moyenne.

Pharmacocinétique de l'association fénofibrate/simvastatine

Les effets d'une administration répétée de fénofibrate sur les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique ou de doses multiples de simvastatine ont fait l'objet de deux études à petite échelle (n = 12) suivies d'une étude à plus grande échelle (n = 85) chez des volontaires sains.

Dans le cadre d'une étude, l'ASC de la simvastatine acide (SVA), un métabolite actif principal de la simvastatine, a été réduite de 42% (IC à 90%: 24 à 56%) lors de l'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg en plus d'administrations répétées de fénofibrate 160 mg. Dans l'autre étude, l'administration concomitante répétée de simvastatine 80 mg et de fénofibrate 160 mg a réduit de 36% (IC à 90%: 30 à 42%) l'ASC de la SVA. Au cours de l'étude à plus grande échelle, une réduction de 21% (IC à 90%: 14 à 27%) de l'ASC de la SVA a été observée après l'administration concomitante répétée de simvastatine 40 mg et de fénofibrate 145 mg le soir. Ce résultat n'était pas significativement différent de la réduction de 29% (IC à 90%: 22 à 35%) de l'ASC de la SVA observée lors d'une administration concomitante à 12 heures d'intervalle: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.

L'effet éventuel du fénofibrate sur d'autres métabolites actifs de la simvastatine n'a pas été étudié.

Le mécanisme exact de cette interaction est inconnu. Les données cliniques disponibles n'ont pas indiqué de différence significative en termes de réduction du taux de LDL-C par rapport aux patients dont le taux de LDL-C était contrôlé par la simvastatine en monothérapie lors de la mise en place du traitement.

L'administration répétée de simvastatine 40 ou 80 mg (la dose la plus élevée autorisée) n'a pas affecté les concentrations plasmatiques de l'acide fénofibrique à l'état d'équilibre.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C apparaît chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Aucun essai préclinique sur l'association à dose fixe Cholib n'a été réalisé.

Fénofibrate

Des études de toxicité aiguë n'ont pas apporté d'informations majeures sur la toxicité spécifique du fénofibrate.

Dans le cadre d'une étude non clinique de 3 mois au cours de laquelle des rats ont reçu de l'acide fénofibrique par voie orale (le métabolite actif du fénofibrate), des signes de toxicité au niveau des muscles squelettiques (en particulier pour les myofibres oxydatives de type I à contraction lente) et de dégénérescence cardiaque, ou encore d'anémie et de perte de poids, ont été observés à des niveaux d'exposition correspondant au moins à ≥50 fois l'exposition humaine pour la toxicité squelettique et à >15 fois pour la cardiomyotoxicité.

Des cas d'ulcères réversibles et d'érosion des voies gastro-intestinales ont été observés chez des chiens traités pendant 3 mois à une exposition environ 7 fois supérieure à celle de l'exposition thérapeutique (ASC) chez l'homme.

Les études de mutagénicité du fénofibrate ont donné des résultats négatifs.

Chez le rat et la souris, des études de carcinogénicité ont révélé un développement de tumeurs hépatiques qui ont été attribuées à une prolifération des peroxysomes. Ces manifestations sont spécifiques des rongeurs et n'ont pas été observées chez d'autres espèces animales à des doses comparables. Ceci est sans conséquence pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.

Des études chez la souris, le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses dans l'intervalle de toxicité maternelle. Une prolongation de la période de gestation et une survenue de difficultés durant la mise bas ont été observées à des doses élevées.

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les études non cliniques de toxicité reproductive concernant le fénofibrate. Néanmoins, des cas d'hypospermie réversible, de vacuolisation testiculaire et d'immaturité ovarienne ont été observés dans une étude de toxicité suite à l'administration d'acide fénofibrique à doses répétées chez le chiot.

Simvastatine

Sur la base des expérimentations animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à des doses répétées, de génotoxicité et de carcinogénicité, le patient n'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

65222 (Swissmedic).

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mai 2020

[Version 104 F]

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