Віксеос ліпосомальна суха субстанція 44/100 мг 1 флакон

склад

активні інгредієнти

даунорубіцин та цитарабін.

допоміжні речовини

Дистеароїлфосфатидилхолін, дистеароїлфосфатидилгліцерин, холестерин, D-глюконат міді, троламін (для регулювання pH), сахароза.

Лікарська форма та кількість діючої речовини на одиницю

Порошок концентрату для дисперсії для інфузій (iv).

Фіолетовий ліофілізат.

Кожен флакон містить 44 мг даунорубіцину та 100 мг цитарабіну. Після відновлення розчин містить 2,2 мг/мл даунорубіцину та 5 мг/мл цитарабіну, інкапсульованих у молярному співвідношенні 1:5 у фіксованій комбінації в ліпосомах.

Показання / Можливі сфери застосування

Віксеосліпосомальний показаний для лікування дорослих з нещодавно діагностованим гострим мієлоїдним лейкозом (t-AML) або ОМЛ із змінами, пов'язаними з мієлодисплазією (AML-MRC) (див. розділ «Клінічна ефективність»).

Дозування/застосування

Лікування ліпосомальним препаратом Віксеос слід починати та контролювати під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних лікарських засобів.

Віксеосімеє інше дозування, ніж ін'єкції даунорубіцину та ін'єкції цитарабіну, і його не можна замінювати іншими препаратами, що містять даунорубіцин та/або цитарабін (див. розділ «Особливі вказівки та запобіжні заходи»).

дозування

Ліпосомальний препарат VyxeosVyxeos дозують залежно від площі поверхні тіла пацієнта (ППТ) за такою схемою:

Таблиця 1: Доза та схема застосування ліпосомального препарату Віксеосу дорослих пацієнтів з нещодавно діагностованим t-AML або AML-MRC

Рекомендований режим дозування для індукції ремісії

Рекомендований режим дозування ліпосомального препарату Віксеос 44 мг/100 мг/м2, що вводиться внутрішньовенно протягом 90 хвилин:

• в 1, 3 та 5 дні як перший цикл індукційної терапії.
• в 1-й і 3-й дні як наступний цикл індукційної терапії, якщо це необхідно.

Наступний індукційний цикл можна використовувати у тих пацієнтів, у яких не спостерігається прогресування захворювання і неприйнятної токсичності. Для досягнення нормального зовнішнього вигляду кісткового мозку може знадобитися більше одного індукційного циклу. Лікування слід продовжувати до тих пір, поки пацієнт отримує користь або до прогресування захворювання, максимум до 2 індукційних циклів.

Рекомендований режим дозування для консолідації

Перший цикл консолідації слід використовувати через 5-8 тижнів після початку останньої індукції.

Рекомендований режим дозування ліпосомального препарату Віксеос 29 мг/65 мг/м2, що вводиться внутрішньовенно протягом 90 хвилин:

• в 1-й і 3-й дні як наступний цикл консолідуючої терапії, якщо це необхідно.

Консолідуюча терапія рекомендується для пацієнтів, які досягли ремісії та абсолютної кількості нейтрофілів (АНЧ) 500/мкл та кількості тромбоцитів 50 000/мкл без неприйнятної токсичності. Пацієнти, у яких не спостерігається прогресування захворювання та неприйнятної токсичності протягом 5– , можуть мати наступну консолідацію. Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт отримує користь або до прогресування захворювання, максимум до 2 циклів консолідації.

Рекомендована корекція дози під час лікування

Пацієнтів слід контролювати щодо гематологічних реакцій і токсичності.

При необхідності введення слід відкласти або припинити, як описано нижче.

Пацієнтів можна попередньо лікувати від нудоти і блювоти. Перед початком ліпосомальної терапії Віксеос слід розглянути можливість призначення антигіперурикемічної терапії (наприклад, алопуринолу).

гіперчутливість

Якщо симптоми гіперчутливості виражені слабо (наприклад, гіперемія, висипання, свербіж), лікування слід припинити і провести спостереження за пацієнтом, включаючи моніторинг основних показників життєдіяльності. Після зникнення симптомів лікування слід повільно відновлювати. 25 мг) та дексаметазон (10 мг).

Лікування слід припинити, якщо симптоми гіперчутливості помірні (наприклад, помірний шкірний висип, гіперемія, легка задишка, дискомфорт у грудях). Дифенгідрамін (20-25 мг або еквівалент) і дексаметазон (10 мг) слід вводити внутрішньовенно. повторному лікуванні пацієнта ліпосомальний препарат Віксеос слід вводити в тій же дозі та з тією ж швидкістю інфузії з премедикацією.

У разі появи тяжких/загрозливих життя симптомів гіперчутливості (наприклад, артеріальної гіпотензії, що вимагає застосування вазопресорів, ангіоневротичного набряку, задишки, що вимагає бронхолітичної терапії, генералізованої кропив'янки) лікування слід припинити. внутрішньовенно, а також, за показаннями, епінефрін (адреналін) або бронходилататори. Не відновлюйте інфузію і не відновлюйте лікування. "Небажані ефекти").

пропущена доза

Якщо запланована доза ліпосомального препарату Віксеос пропущена, дозу слід ввести якнайшвидше та відповідно скоригувати графік дозування, зберігаючи при цьому інтервал лікування.

кардіотоксичність

Перед початком лікування рекомендується оцінка серцевої функції, особливо у пацієнтів з високим ризиком серцевої токсичності. »).

Спеціальні інструкції з дозування

Пацієнти з печінковою дисфункцією

Корекція дози не потрібна у пацієнтів з рівнем білірубіну меншим або рівним 50 мкмоль/л. тяжкою печінковою недостатністю тільки в тому випадку, якщо користь перевищує ризик (див. розділ «Особливі вказівки та запобіжні заходи»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [CrCL] 60 ml/min bis 89 ml/min нach der Cockcroft-Gault-Gleichung [CG]) oder massig (CrCL 30 ml/min bis 59 ml/min) eingeschränkter немає потреби. Немає досвіду застосування ліпосомального препарату Віксеос у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК від 15 до 29 мл/хв) або з термінальною стадією ниркової недостатності. Ліпосомальний препарат Віксеос слід застосовувати у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю тільки в тому випадку, якщо користь перевищує ризик (див. розділи «Попередження та запобіжні заходи» та «Фармакокінетика»).

Літні пацієнти

Корекція дози у пацієнтів похилого віку (≥65 років) не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

діти та молоді люди

Безпека та ефективність у дітей та підлітків не встановлені.

Тип введення

Ліпосомальний препарат Віксеос призначений тільки для внутрішньовенного введення. Його не можна вводити внутрішньом'язово, інтратекально чи підшкірно.

Ліпосомальний препарат Віксеос вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 90 хвилин. Щоб уникнути ризику некрозу тканин, слід бути обережним, щоб уникнути екстравазації.

Інструкції щодо відновлення лікарського засобу перед застосуванням див. у розділі «Інструкції із застосування».

протипоказання

Історія тяжкої гіперчутливості до активних інгредієнтів або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі «Склад».

Попередження та запобіжні заходи

Інші продукти, що містять даунорубіцин та/або цитарабін

Ліпосомальний препарат Віксеос не можна замінювати іншими лікарськими засобами, що містять даунорубіцин і/або цитарабін. унорубіцину цитрату та ін'єкцій Ліпосом цитарабіну. Назва препарату та доза повинні бути перевірені перед використанням, щоб уникнути помилок дозування.

Тяжка мієлосупресія

Повідомлялося про тяжку мієлосупресію (включаючи смертельні інфекції та геморагічні явища) у пацієнтів після введення терапевтичної дози ліпосомального препарату Віксеос. препарат Віксеос. Перед початком терапії слід оцінити показники крові. Під час лікування ліпосомальним препаратом Віксеос пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом на предмет потенційних клінічних ускладнень, пов'язаних з мієлосупресією. може бути збільшено та потребує додаткового моніторингу.

Поки важка нейтропенія зберігається, можна призначати профілактичні протиінфекційні препарати (включаючи антибактеріальні, противірусні та протигрибкові) до тих пір, поки АЧН не відновиться до 500/мкл або вище. чи трансфузії. Слід регулярно контролювати показники крові до одужання (див. розділ «Побічні ефекти»).

кардіотоксичність

Кардиотоксичность является известным риском лечения антрациклинами.Предшествующая терапия антрациклинами (включая тех пациентов, которые ранее получали рекомендуемые максимальные кумулятивные дозы доксорубицина или даунорубицина гидрохлорида), ранее существовавшие заболевания сердца (включая нарушение сердечной функции), предшествующая лучевая терапия средостения или одновременное применение кардиотоксичных препаратов могут повышать ризик серцевої токсичності, спричиненої даунорубіцином.

Неліпосомальний даунорубіцин в сумарних кумулятивних дозах 550 мг/м2 був пов'язаний з підвищеною частотою розвитку застійної серцевої недостатності, що виникає при лікуванні. ос та ризиком серцевої токсичності не встановлена. Загальна кумулятивна дія даунорубіцину описана в таблиці нижче.

Таблиця 2: Кумулятивна дія даунорубіцину на цикл ліпосомальної терапії Віксеос.

Перед початком терапії рекомендується оцінити функцію серця за допомогою електрокардіограми (ЕКГ) та кількісної радіонуклідної вентрикулографії/кардіосцинтиграфії (МУГА) або ехокардіографії (ВІДЛУ), особливо у пацієнтів з факторами ризику підвищеної серцевої токсичності.

У пацієнтів з порушенням функції серця лікування ліпосомальним препаратом Віксеос слід припинити, за винятком випадків, коли користь від початку або продовження лікування перевищує ризик (див. розділи «Взаємодія» та «Небажані ефекти»).

Попередження про вагітність/Жінки дітородного віку

Пацієнтам слід рекомендувати уникати вагітності під час лікування ліпосомальним препаратом Віксеос. .

реакції гіперчутливості

Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, при застосуванні даунорубіцину та цитарабіну.

Лікування слід припинити, якщо симптоми гіперчутливості помірні (наприклад, помірний висип, припливи, легка задишка, дискомфорт у грудях). Лікування Ліпосомальний препарат Віксеос слід вводити в тій же дозі і з тією ж швидкістю інфузії, а також з премедикацією.

У разі появи тяжких/загрозливих життя симптомів гіперчутливості (наприклад, артеріальної гіпотензії, що вимагає застосування вазопресорів, ангіоневротичного набряку, задишки, що вимагає бронхолітичної терапії, генералізованої кропив'янки) лікування слід припинити. внутрішньовенно, а також, за показаннями, епінефрін (адреналін) або бронходилататори. Не відновлюйте інфузію і не відновлюйте лікування. "Небажані ефекти").

некроз тканин

Даунорубіцин був пов'язаний з локальним некрозом тканин у місцях екстравазації препарату. У клінічних випробуваннях ліпосомального препарату Віксеос стався 1 випадок екстравазації, але некрозу не спостерігалося. не можна вводити внутрішньом'язово, підболочково або підшкірно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Оцінка функції печінки та нирок

Порушення функції печінки або нирок може збільшити ризик токсичності, пов'язаної з даунорубіцином і цитарабіном. Перед введенням ліпосомального препарату Віксеос і періодично під час лікування рекомендується оцінювати функцію печінки та нирок за допомогою звичайних клінічних лабораторних тестів. білірубіну в сироватці 50 мкмоль/л, з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) або з термінальною стадією ниркової недостатності. див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

лабораторні тести

Ліпосомальний препарат Віксеос може викликати гіперурикемію внаслідок швидкого лізису лейкемічних клітин. Слід контролювати рівень сечової кислоти в крові та при виникненні гіперурикемії призначити відповідну терапію.

Історія хвороби Вільсона чи інших захворювань, пов'язаних із міддю

Кожен флакон містить 100 мг глюконату міді, що еквівалентно 14 мг елементарної міді. у пацієнтів із ознаками чи симптомами гострої інтоксикації міддю.

Імуносупресивні ефекти/підвищена сприйнятливість до інфекцій

Использование живых или живых аттенуированных вакцин у пациентов с иммунодефицитом, вызванным химиотерапевтическими агентами, может привести к серьезным или смертельным инфекциям.Следует избегать вакцинации живыми вакцинами у пациентов, получающих липосомальную вакцину Виксеос.Можно использовать убитые или инактивированные вакцины;однако возможен сниженный ответ на эти вакцины .

Шлунково-кишковий мукозит та діарея

Слід брати до уваги, що на всмоктування супутнього перорального препарату можуть суттєво впливати гастроінтестинальний мукозит та/або діарея, які часто пов'язані з інтенсивною хіміотерапією.

взаємодії

Дослідження взаємодії з ліпосомальним препаратом Віксеос не проводилися. Доставка доунорубіцину та цитарабіну в ліпосомальній формі Віксеос ліпосомальної форми має знизити можливість взаємодії, оскільки системні концентрації даунорубіцину та цитарабіну у вільному стані набагато нижчі, ніж при використанні неліпосомної форми.

Кардіотоксичні агенти

Одночасне застосування кардіотоксичних засобів може збільшити ризик кардіотоксичності. Застосування ліпосомального препарату Віксеос у пацієнтів, які раніше отримували доксорубіцин, підвищує ризик кардіотоксичності (див. розділ «Особливі вказівки та запобіжні заходи»). Ліпосомальний препарат Віксеос не слід застосовувати в поєднанні з іншими винятком випадків ретельного нагляду за серцевою функцією пацієнта.

Гепатотоксичні агенти

Гепатотоксичні препарати можуть порушувати функцію печінки та підвищувати токсичність. Оскільки даунорубіцин метаболізується в печінці, зміни функції печінки, спричинені супутньою терапією, можуть вплинути на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність ліпосомального препарату. Одночасне застосування Віксеосу в ліпосомах з гепатотоксичними препаратами слід частіше контролювати функцію печінки.

вагітність/грудне вигодовування

Жінки дітородного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам дітородного віку не слід вагітніти під час терапії ліпосомальним препаратом Віксеос. Жінки дітородного віку повинні використовувати надійну контрацепцію, якщо вони або їх партнер-чоловік проходять лікування.

Жінкам дітородного віку слід провести тест на вагітність перед початком терапії ліпосомальним препаратом Віксеос.

вагітність

Досі немає досвіду застосування ліпосомального препарату Віксеос у вагітних. На підставі результатів досліджень на тваринах та механізму дії Віксеос у ліпосомах не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування та виправдовує потенційний ризик для плоду (див. Доклінічні дані).

Якщо ліки використовуються під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніє під час лікування ліпосомальним препаратом Віксеос, вона повинна бути поінформована про потенційний ризик для плода. У будь-якому випадку рекомендується кардіологічне обстеження та аналіз крові плодам та новонародженим, матері яких лікувалися під час вагітності.

лактація

Невідомо, чи виділяється ліпосомальний препарат Віксеос із грудним молоком. Через потенційні серйозні побічні ефекти у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, від ліпосомальної терапії Віксеосом матерям слід рекомендувати не годувати грудьми під час терапії ліпосомами Віксеос.

родючість

Доклінічні дані свідчать, що лікування ліпосомальним препаратом Віксеос може порушувати чоловічу фертильність (див. Доклінічні дані).

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами

Відповідні дослідження не проводилися. Повідомлялося про стомлюваність, нудоту і запаморочення при використанні ліпосомального препарату Віксеос.

небажані ефекти

Зведення профілю безпеки

Загалом 629 пацієнтів отримували лікування у дослідженнях для дорослих (дослідження 101, дослідження 204, дослідження 205, дослідження 206 та дослідження 301); з них 403 пацієнти отримали як мінімум 1 дозу ліпосомального препарату Віксеос. Об'єднана група безпеки включала всіх пацієнтів , дослідженні 204, дослідженні 205, дослідженні 206 та дослідженні 301, які отримували як мінімум 1 дозу даунорубіцину 44 мг/м2 і цитарабіну100 мг/м2 або даунорубіцину 44 мг/м2і 101 мг/м2Віксеос обробляли ліпосом7.

Найбільш частими побічними реакціями (НР), що спостерігалися під час лікування ліпосомальним препаратом Віксеос, були гіперчутливість, включаючи висипання (66,9%), фебрильна нейтропенія (63,5%), набряк (52,3%), діарея/коліт (49) ,9%), мукозит (49,9%), втома (46,4%), скелетно-м'язові болі (44,5%), біль у животі (36,3%), зниження апетиту (33,9%) , кашель (33,9%), головний біль (32,3%), озноб (31,2%), аритмія (30,4%), лихоманка (29,6%), порушення сну (25,1%) та артеріальна гіпотензія (23,7%).

Найбільш серйозними і найпоширенішими небажаними реакціями були інфекція (58,7%), кардіотоксичність (18,7%) та кровотеча (13,1%).

Табличний список небажаних ефектів

У таблиці нижче перераховані НЛР у відповідній категорії та з найбільшою частотою, що спостерігається в основних клінічних дослідженнях. Частота представлена ​​наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до 1/10), нечасто ( від ≥1/1000 до 1/100), рідко (≥1/10000, 1). /1000), невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

У кожній частотній групі небажані ефекти представлені в порядку зменшення серйозності. ступінь), помірний (2-й ступінь), важкий (3-й ступінь) або небезпечний для життя (4-й ступінь) з конкретними параметрами залежно від ураженої системи органів. Для позначення смерті для деяких критеріїв використовується «смерть» -я ступінь).

Таблиця 3: Небажані реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували ліпосомальний препарат Віксеос (n=375).

Позначення групи аритмій включає миготливу аритмію, брадикардію, і аритмією, що найбільш часто повідомляється, була тахікардія.

Опис окремих побічних ефектів

інфекції

Через нейтропенію, яка виникає при введенні Віксеоса, інфекції різних типів були дуже частими небажаними реакціями. У популяції клінічних досліджень найбільш поширеними серйозними інфекційними небажаними реакціями були пневмонія, сепсис і бактеріємія. Частота інфекційних явищ становила 78, становила 73,1%; частота серйозних інфекційних ускладнень склала 28,5%; частота інфекцій, що призвели до припинення лікування, склала 0,5%. Частота летальних наслідків склала 6,9%. «Попередження та запобіжні заходи»).

кровотеча

Через тромбоцитопенію, що виникає при застосуванні ліпосомального препарату Віксеос, у клінічних дослідженнях спостерігалися різні кровотечі. Найбільш частою кровотечею була носова кровотеча, і більшість цих випадків вважалися несерйозними (29,1%). Частота кровотеч склала 69,1%; становила 67,2%; частота великих кровотеч склала 5,6%; частота кровотеч, які призвели до припинення лікування, склала 0. ЦНС), пов'язані з тяжкою тромбоцитопенією, сталися у пацієнтів.

кардіотоксичність

В клинических исследованиях липосомального препарата Виксеос сообщалось о случаях кардиотоксичности.Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были снижение фракции выброса и застойная сердечная недостаточность.Кардиотоксичность является известным риском лечения антрациклинами.Частота всех явлений кардиотоксичности составила 72,0%;частота несерьезных явлений кардиотоксичности составила 68,5 %; частота серйозних явищ кардіотоксичності склала 9,1%; частота випадків кардіотоксичності, що призвели до припинення лікування, склала 0,5%. Частота випадків фатальної кардіотоксичності склала 0,5%. та нейтропенія, які сприяли зупинці серця (див. розділ 4.4).

гіперчутливість

Найчастішим небажаним явищем, пов'язаним з гіперчутливістю, був висип, і більшість цих явищ були несерйозними (38,9%). Частота всіх випадків гіперчутливості склала 66; випадків несерйозної гіперчутливості склала 66,4%, з них 38,9% - висип. Частота серйозних випадків гіперчутливості склала 1,1%; частота явищ гіперчутливості, що призвели до припинення лікування, дорівнювала 0. . розділ 4.4).

Післяреєстраційне повідомлення про підозрювані небажані реакції має важливе значення. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозри на новий або серйозний побічний ефект через онлайн-портал ЕлВіС (Електронна система пильності). знайти на сайті www.swissmedic.ch.

передозування

Специфічного досвіду лікування передозувань у пацієнтів немає. У разі передозування очікується погіршення побічних ефектів Віксеосу, і підтримуюча терапія (включаючи протиінфекційні препарати, переливання крові та тромбоцитів, колонієстимулюючі фактори і, при необхідності, інтенсивна терапія) показана до лікування. наявність ознак кардіотоксичності під час курсу терапії та надавати відповідну підтримуючу терапію відповідно до клінічних показань.

Властивості/Ефекти

Код УВС

L01XY01

механізм дії

Віксеос являє собою ліпосомальну форму фіксованої комбінації даунорубіцину та цитарабіну в молярному співвідношенні 1:5. Було показано in vitro та in vivo, що молярне співвідношення 1:5 максимізує синергетичну протипухлинну активність при ОМЛ.

Даунорубіцин має антимітотичну та цитотоксичну активність. Це засновано на утворенні комплексів з ДНК, інгібуванні активності топоізомерази II, інгібуванні активності ДНК-полімерази, впливі на регуляцію експресії генів і продукцію ДНК-ушкоджуючих вільних радикалів.

Цитарабін являє собою протипухлинний агент, специфічний для фази клітинного циклу, який діє тільки під час S-фази клітинного поділу. Ara-CTP діє головним чином шляхом інгібування синтезу ДНК. Включення в ДНК і РНК також може сприяти цитотоксичності цитарабіну.

Ліпосомальні ліпосоми Віксеос мають тривалий період напіввиведення з плазми після внутрішньовенної інфузії. Більше 99% даунорубіцину і цитарабіну в плазмі залишаються інкапсульованими в ліпосомах. ні експериментів на тваринах показують, що ліпосомальні ліпосоми Vyxeos накопичуються в кістковому мозку і залишаються у високих концентраціях, де вони переважно поглинаються в неушкодженому вигляді в активному проточному процесі лейкозними клітинами. посоми Віксеос деградують.

фармакодинаміка

Електрофізіологія серця

Помітних змін інтервалу QTc (20 мс) у дорослих пацієнтів при терапевтичних впливах після введення дози, що рекомендується, не спостерігалося. Експозиція-аналіз QTc цих даних вказує на відсутність залежного від концентрації подовження інтервалу QTc.

Систематичне дослідження впливу ліпосомального препарату Vyxeos на інтервал QT, включаючи надтерапевтичну дію, з використанням формального дослідження TQT не проводилося.

Клінічна ефективність

Ефективність ліпосомального препарату Vyxeos у дорослих для лікування новодіагностованого ОМЛ оцінювалася у контрольованому дослідженні (дослідження 301) у пацієнтів з нелікованим ОМЛ високого ризику.

Дослідження 301 являло собою рандомізоване, багатоцентрове, відкрите, паралельне дослідження фази 3, в якому оцінювалося перевагу ліпосомального препарату Віксеос порівняно зі стандартною комбінацією цитарабіну і даунорубіцину (7+3) у 309 пацієнтів у віці від 60 до 75 років не високо . стал. У дослідження були включені пацієнти з наступними підтипами ОМЛ: асоційований з лікуванням (t-AML), ОМЛ з мієлодисплазією (AML MDS) і ОМЛ з хронічним мієломоноцитарним лейкозом (CMMoL AML) з документально підтвердженим анамнезом MDS або CM. та de novo ОМЛ із характерними для мієлодисплазії змінами каріотипу (за критеріями ВООЗ 2008 р.).

Дослідження складалося з 2 фаз: 1) фаза лікування, під час якої пацієнти отримували до 2 індукційних та 2 консолідаційних циклів, та 2) наступна фаза, що починається через 30 днів після останнього індукційного або консолідаційного циклу та до 5 років після неї рандомізація тривалаКількість індукцій та консолідацій, отриманих пацієнтом, залежало від того, чи була досягнута повна відповідь (CR: повна відповідь) або повна відповідь з неповним відновленням (CRi: повна відповідь з неповним відновленням), що визначалося оцінкою кісткового мозку був підтвердженийЛише у клінічних дослідженнях ліпосомальний препарат Vyxeos вводили у дозі 100 одиниць/м2/день (що еквівалентно 44 мг/100 мг/м2)) вводять внутрішньовенно протягом 90 хвилин у дні 1, 3 і 5 першого індукційного циклу та в дні 1 та 3 у пацієнтів, які потребують другої індукції.Для пацієнтів, які не досягли CR або CRi у першому циклі індукції, другий індукція настійно рекомендуєтьсяЦе було обов'язковим для пацієнтів, у яких кількість бластів зменшилася більш ніж на 50%.Постремісійна терапія з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) дозволялася або замість або після консолідуючої хіміотерапії.Для циклів консолідації доза Віксеосу в дні 1 і 3 була доведена до 65 одиниць/м2/день (еквівалентно 29 мг/65 мг/м2)), лише у клінічних дослідженняхУ групі 7+3 перша індукція складалася з цитарабіну 100 мг/м2/день з 1 по 7 день шляхом безперервної інфузії та даунорубіцину 60 мг/м2/день у 1,2 та 3 дні, у той час як у другій індукції та консолідації давали цитара в 1-5 дні і даунорубіцин в 1-2 дні

153 пацієнти були рандомізовані в групу ліпосомального лікування Vixeos і 156 пацієнтів у контрольну групу 7+3. Середній вік рандомізованих пацієнтів становив 68 років (діапазон 60-75 років); 61% були чоловіками, а 88% мали статус працездатності за шкалою ECOG 0. На початковому рівні у 20% був t-ОМЛ, у 54% був ОМЛ з попереднім гематологічним захворюванням і у 25% був ОМЛ de novo з цитогенетичними змінами, пов'язаними з мієлодисплазією; 34% раніше лікувалися гіпометилюючим агентом від МДС; 54% мали неблаго .

Демографічні характеристики та характеристики захворювання до лікування в цілому були збалансовані між досліджуваними групами. Мутація FLT3 була виявлена ​​у 15% (43/279) протестованих пацієнтів, а мутація NPM1 – у 9% (25/283) пацієнтів.

Первинною кінцевою точкою була загальна виживаність, що вимірювалася від дати рандомізації до смерті від будь-якої причини. склало 9,56 місяця в порівнянні з 5,95 місяця в групі лікування 7 +3 (відношення ризиків = 0,69, 95% ДІ = 0,52, 0,90). у групі Віксеосу становила 2,5 місяця порівняно з 1,3 місяця у групі лікування 7+3 (ставлення ризиків = 0,74, 95% ДІ = 0,58, 0,96). .Результати частоти повних відповідей як додаткові вторинні кінцеві точки були наступними (Віксеос проти групи лікування 7+3): CR 37% проти 26%, відношення шансів (95% ДІ) 1,69 (1,03, 2, 78); CR + CRi 48% проти 33%, відношення шансів (95% ДІ) 1,77 (1,11, 2,81).

Загальна частота ТГСК склала 34% (52/153) у ліпосомальній групі Віксеосі 25% (39/156) у контрольній групі.

Подальше спостереження протягом 60 місяців

Загальна виживання через 60 місяців була вищою у групі Віксеоса з ліпосомами, ніж у групі 7+3 (18% проти 8%); ставлення ризиків склало 0,70 (95% ДІ: [0,55, 0,91]).

фармакокінетика

Фармакокінетику даунорубіцину та цитарабіну, що вводяться у вигляді ліпосомального препарату Віксеос, вивчали у дорослих пацієнтів, які отримували даунорубіцин у дозі 44 мг/м2 і цитарабін у дозі 100 мг/м2 у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії. визначали за загальною концентрацією в плазмі (тобто інкапсульованого та некапсульованого лікарського засобу). Після введення дози на 5-й день середня (% коефіцієнт варіації [CV]) максимальна концентрація в плазмі (Cmax) для даунорубіцину 26,0 мкг/мл (32,7%) та для цитарабіну 62,2 мкг/мл (33,7%). Середня (%CV) площа під кривою (AUC) протягом інтервалу дозування становила 637 мкг·год/мл (38,4%) для даунорубіцину та 1900 мкг·ч/мл (44,3%) для цитарабіну.

Коли даунорубіцин і цитарабін вводяться ліпосомально в якості компонентів Віксеосу, ліпосоми, очевидно, контролюють їх розподіл у тканинах і швидкість виведення. t1/2), ліпосомальні препарати Віксеос врівноважують ці фармакокінетичні параметри.

Коефіцієнт накопичення становив 1,3 для даунорубіцину і 1,4 для цитарабіну. 03-1,3 рази більше рекомендованої дози).

поглинання

Не підходить.

розподіл

Об'єм розподілу (%CV) даунорубіцину становить 6,6 л (36,8%), цитарабіну - 7,1 л (49,2%). Зв'язування з білками плазми не вивчалося.

метаболізм

Подібно до неліпосомних даунорубіцину і цитарабіну, і даунорубіцин, і цитарабін активно метаболізуються в організмі після вивільнення з ліпосомальних ліпосом Віксеос. цитидиндезаміназою до неактивного метаболіту 1-β(бета)-D -арабінофуранозилурацилу (AraU). На відміну від неліпосомних даунорубіцину та цитарабіну, які швидко метаболізуються до відповідних метаболітів, після ліпосомального введення Віксеосу даунорубіцин і цитарабін являють собою вільні основи, інкапсульовані в липосом6. отримували ліпосомальний препарат Віксеос у дозі 100 ОД/м2. для AraU до цитарабіну - 3,22%, що нижче значень, зазвичай повідомляються для неліпосомних продуктів, які становлять близько 40-60% для даунорубіцинолу в даунорубіцин і близько 80% для AraU-в-цитарабін. Нижчий відсоток відношення метаболіт: вихідний після Введення Віксеосу дозволяє припустити, що більшість всього циркулюючого даунорубіцину і цитарабіну затримується в ліпосомальних ліпосомах Віксеос, де вони недоступні для ферментів, що метаболізують лікарські засоби.

виведення

Ліпосомальний препарат Віксеос має тривалий період напіввиведення (%CV) 31,5 год (28,5%) для даунорубіцину та 40,4 год (24,2%) для цитарабіну, при цьому 99% даунорубіцину та цитарабіну в плазмі в ліпосомах залишаються інкапсульованими. .Кліренс (%CV) становить 0,16 л/год (53,3%) для даунорубіцину та 0,13 л/год (60,2%) для цитарабіну.

Виведення даунорубіцину та даунорубіцинолу з сечею становить 9% введеної дози даунорубіцину. Виведення цитарабіну та AraU із сечею становить 71% введеної дози цитарабіну.

Кінетика спеціальних груп пацієнтів

Вік (від 18 до 81 року), стать, раса, маса тіла (від 38,9 до 156,5 кг), індекс маси тіла (від 17,0 до 48,1) та кількість лейкоцитів (від 0,2 до 110) ,9 x 109/л) не мали клінічно значущого впливу на Фармакокінетика даунорубіцину і цитарабіну після корекції дози в залежності від площі поверхні тіла (1,26-2,80 м2).

дисфункція печінки

Фармакокінетика загального даунорубіцину та загального цитарабіну не змінювалася у пацієнтів з білірубіном ≤50 мкмоль/л. Фармакокінетика у пацієнтів з рівнем білірубіну 50 мкмоль/л невідома.

ниркова дисфункція

Популяційний фармакокінетичний аналіз з використанням даних клінічних досліджень за участю пацієнтів не показав суттєвої різниці в кліренсі даунорубіцину або цитарабіну між пацієнтами з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від ≥60 мл/хв до ≤89 мл/хв. ). при легких порушеннях та кліренсі креатиніну від ≥30 мл/хв до ≤59 мл/хв при помірно порушеній функції) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок до лікування (КК ≥90 мл/хв). Можливі ефекти тяжкої ниркової недостатності (КК ≥ 15 мл/хв до ≤29 мл/хв, ХГ) та термінальної стадії ниркової недостатності на фармакокінетику даунорубіцину та цитарабіну у ліпосомальній формі Віксеос невідомі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). ).

Літні пацієнти

Фармакокінетика ліпосомального препарату Віксеос у пацієнтів віком від 85 років не вивчалася. Даних немає.

Доклінічні дані

Дослідження генотоксичності, канцерогенності, репродуктивної токсичності та токсичності розвитку не проводилися з ліпосомальним препаратом Віксеос. Проте дослідження окремих активних інгредієнтів доступні.

Токсичність повторної дози

Токсичність ліпосомального препарату Віксеос при повторному введенні була протестована в ході двоциклових внутрішньовенних інфузій, а також у дослідженнях токсичності протягом 28-денного періоду відновлення на щурах та собаках. основі системного впливу) і в цілому відповідали таким, зареєстрованим для неліпосомного даунорубіцину та/або цитарабіну, в основному шлунково-кишкові та гематологічні дані. безпеки ліпосомального препарату Віксеос була неможлива через захворюваність і смертність, що спостерігається.

Генотоксичність

Цитарабін або його активний метаболіт Ara-C був мутагенним (аналіз бактеріальної мутагенності), а також кластогенним in vitro (хромосомні аберації та сестринські хроматидні обміни [SCE] у лейкоцитах людини) та in vivo (хромосомні аберації та аналіз SCE у гризунів). клітин ембріона хом'яка і клітин щура Н43 in vitro і був кластогенним по відношенню до мейотичних клітин.

Даунорубіцин був мутагенним (аналіз бактеріальної мутагенності, аналіз клітин хом'яка V79) та кластогенним in vitro (лімфобласти людини CCRF-CEM) та in vivo (аналіз SCE кісткового мозку миші).

Канцерогенність

Досліджень з цитарабіном не виявлено. Опубліковані дані про Ара-С, активний метаболіт цитарабіну, не виявили жодних ознак канцерогенності.

Опубліковані дані про даунорубіцин вказують на можливу канцерогенність у щурів після одноразового прийому 5 мг/кг або 10 мг/кг (в 0,68-1,4 рази вище рекомендованої дози для людини в перерахунку на мг/м2). Робоча група IARC (IARC 2000) віднесла даунорубіцин до групи 2B, ліки, які потенційно канцерогенні для людини.

Репродуктивна токсичність та токсичність для розвитку

Цитарабін виявляв ембріотоксичні ефекти у мишей і тератогенні ефекти у мишей і щурів при введенні під час органогенезу.Цитарабін також викликав вади розвитку головки сперматозоїда у мишей та порушення сперматогенезу у щурів. постнатальний розмір мозку та викликала стійке порушення навчання.

Крім того, даунорубіцин викликав атрофію яєчок і тотальну аплазію сперматозоїдів у сім'явивідних протоках у собак.

Інші примітки

Несумісності

Лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком випадків, зазначених у розділі «Інструкція із застосування».

Довговічність

Лікарський препарат можна використовувати лише до дати, зазначеної на упаковці.

Стійкість після розтину

Стабільність відновленої суспензії у флаконі

Відновлена суспензія у флаконі не містить консервантів.

Хімічна та фізична стабільність при використанні була продемонстрована протягом 4 годин при зберіганні у вертикальному положенні при температурі від 2°C до 8°C. З мікробіологічних причин, якщо процедура розтину/відновлення/розведення не виключає ризик мікробного забруднення, продукт слід використовувати негайно.

У разі невикористання негайно користувач несе відповідальність за термін зберігання та умови перед використанням.

Стабільність розведеної дисперсії для інфузій

Хімічна та фізична стабільність розведеної дисперсії для інфузій при використанні була продемонстрована протягом 4 годин при температурі від 2°C до 8°C. З мікробіологічних причин, якщо процедура розтину/відновлення/розведення не виключає ризик мікробного забруднення, продукт слід використовувати негайно.

У разі невикористання негайно користувач несе відповідальність за термін зберігання та умови перед використанням.

Максимальний спільний час зберігання відновленого продукту у флаконі та розведеного продукту, розведеного в інфузійному пакеті, становить до 4 годин при температурі від 2°C до 8°C.

Особливі вказівки щодо зберігання

Зберігати у холодильнику (2-8°С).

Тримайте флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Зберігати вертикально.

Про особливі умови зберігання після відновлення/розведення лікарського засобу див. «Термін придатності після першого розтину».

Зберігайте у недоступному для дітей місці.

Інструкції щодо звернення

Віксеос ліпосомальний є цитотоксичним препаратом. Необхідно дотримуватися застосовних спеціальних процедур обігу та утилізації. Продукт призначений тільки для одноразового використання.

Інструкції з приготування:

• Визначте дозу та кількість ліпосомальних флаконів Віксеосу на основі ППТ пацієнта, як зазначено в розділі «Спосіб застосування та дози».
• Дістаньте необхідну кількість флаконів з ліпосомами Віксеос із холодильника і дайте їм нагрітися до кімнатної температури (від 15°C до 30°C) протягом 30 хвилин.
• Потім розведіть кожен флакон 19 мл стерильної води ін'єкцій за допомогою шприца на 20 мл і негайно запустіть 5-хвилинний таймер.
• Обережно збовтайте вміст флакона протягом 5 хвилин, акуратно перевертаючи флакон догори дном кожні 30 секунд.
• Не нагрівайте, не струшуйте та не струшуйте.
• Залиште продукт на 15 хвилин після відновлення.
• Відновлений продукт повинен бути непрозорою гомогенною дисперсією фіолетового кольору, що практично не містить видимих частинок.
• Якщо відновлений продукт не розводять в інфузійному пакеті, можливе зберігання в холодильнику (від 2°C до 8°C) до 4 годин.
• Після зберігання відновленого продукту у флаконі протягом 4 годин при температурі від 2 до 8°C відновлений продукт необхідно негайно розвести в розчині для інфузій і ввести протягом 90-хвилинного періоду інфузії.
  • Відновлений продукт у флаконі та відновлений продукт, розведений у розчині для інфузій, стабільні протягом 4 годин при зберіганні при температурі від 2°C до 8°C. того, як відповідна доза була видалена з флакона відновленого продукту і розведена розчином для інфузій.
  • 4-годинний період стабільності відновленого продукту, розведеного в інфузійному пакеті і що зберігається при температурі від 2°C до 8°C, не включає час, необхідний для відновлення, або 90-хвилинний час інфузії.
  • Розведену дисперсію для інфузій слід вводити негайно протягом 90 хвилин після стабільності до 4 годин.
• Розрахуйте необхідний обсяг відновленого ліпосомального препарату Віксеос за такою формулою:
  [необхідний обсяг (мл) = доза даунорубіцину (мг/м²) x BSA пацієнта (м²)/2,2 (мг/мл)].Концентрація відновленого розчину становить 44 мг/20 мл (2,2 мг/мл) даунорубіцину та 100 мг/20 мл (5 мг/мл) цитарабіну.
• Обережно переверніть кожен флакон 5 разів, перш ніж взяти концентрат для розведення.
• В асептичних умовах відберіть розрахований обсяг відновленого ліпосомального препарату Віксеос з флакону(ів) за допомогою стерильного шприца і перенесіть в інфузійний пакет, що містить 500 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій або 5% розчину глюкози. Відмовтеся від будь-яких невикористаних ліків.
• Обережно переверніть пакет, щоб перемішати розчин.
• Якщо розведену дисперсію для інфузій не використовувати одразу, її можна зберігати в холодильнику (при температурі від 2°C до 8°C) до 4 годин.
• Обережно переверніть пакет, щоб перемішати розчин після охолодження.

Інструкція з адміністрування:

• Віксеос не можна змішувати з іншими ліками або вводити як інфузії разом з іншими ліками.
• Ліпосомальний препарат Віксеос вводять за допомогою інфузійного насоса через центральний венозний катетер або периферично розташований центральний катетер у вигляді постійної внутрішньовенної інфузії протягом 90 хвилин. у діаметрі або більше.
• Промийте лінію 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій після введення.

Цей лікарський засіб може становити потенційний ризик для навколишнього середовища через свою цитотоксичну та антимітотичну активність, яка може вплинути на репродуктивну функцію. або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог до цитотоксичних агентів.

реєстраційний номер

68014 (Швейцарія).

Власник реєстраційного посвідчення

DRAC AG, Муртен.