Ленвіма Капс 4 мг 30 шт

Qu’est-ce que le Lenvima et quand est-il utilisé?

Lenvima est un médicament contenant le principe actif lenvatinib. Il est utilisé, selon prescription du médecin, pour le traitement:

• des patients adultes atteints d'un cancer de la thyroïde, lorsque la tumeur ne répond plus au traitement par l'iode radioactif.
• du cancer des cellules hépatiques (carcinome hépatocellulaire).

Quand Lenvima ne doit-il pas être pris?

En cas d'hypersensibilité au lenvatinib ou à l'un des composants de Lenvima. Lenvima ne doit pas être pris pendant la grossesse et l'allaitement.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lenvima?

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Lenvima:

• si vous avez une tension artérielle élevée,
• si vous avez des antécédents de problèmes cardiaques ou d'accident vasculaire cérébral,
• si vous avez plus de 75 ans
• si vous avez des problèmes de foie ou de reins,
• si vous pesez moins de 60 kg
• si vous souffrez ou avez souffert d'un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroid'un vaisseau sanguin) ou d'une déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin.

Si l'une de ces situations vous concerne, prévenez votre médecin.

Des effets secondaires graves, y compris une rupture de l'aorte, ont été observés chez des patients dont la tension artérielle était mal contrôlée (voir aussi «Quels effets secondaires Lenvima peut-il provoquer?»). La tension artérielle doit donc être bien contrôlée et surveillée par votre médecin avant le traitement par le lenvatinib.

Prévenez également votre médecin si vous devez subir une intervention chirurgicale. Le cas échéant, votre médecin interrompra le traitement par Lenvima 6 jours avant l'intervention car Lenvima peut compromettre la cicatrisation de la plaie. Après une intervention chirurgicale majeure, votre médecin décidera de poursuivre ou non le traitement par le lenvatinib, en fonction de la cicatrisation.

Vous devrez peut-être être traité en plus avec d'autres médicaments, ou votre médecin décidera de diminuer la dose de Lenvima. Voir aussi la rubrique «Quels effets secondaires Lenvima peut-il provoquer?».

En raison d'éventuels effets indésirables tels que la fatigue ou des vertiges, Lenvima peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Lenvima peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Lenvima ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Informez votre médecin si vous êtes enceinte, ou si vous pensez l'être.

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Lenvima, doivent utiliser une méthode efficace de contraception tout au long du traitement et la poursuivre pendant au moins un mois après son arrêt. Ne sachant pas à l'heure actuelle si Lenvima diminue l'efficacité de contraceptifs hormonaux, il convient d'utiliser une méthode de contraception complémentaire. Demandez à votre médecin quelle méthode de contraception pourrait vous convenir. Si toutefois vous tombez enceinte alors que vous êtes traitée par Lenvima, vous devrez en informer immédiatement votre médecin. Celui-ci décidera si le traitement doit être poursuivi.

Pendant le traitement avec Lenvima, vous ne devez pas allaiter votre enfant, étant donné que le médicament peut entraîner des lésions graves chez le nourrisson.

Comment utiliser Lenvima?

Cancer de la thyroïde:

La dose de Lenvima est généralement de 24 mg une fois par jour (2 capsules de 10 mg et 1 capsule de 4 mg) et peut être diminuée en fonction de la tolérance et des besoins.

Si vous souffrez de graves problèmes de foie ou de rein, la dose recommandée est de 14 mg une fois par jour (1 capsule de 10 mg et 1 capsule de 4 mg).

Cancer du foie:

La dose de Lenvima est généralement de 12 mg une fois par jour (3 capsules de 4 mg) pour les patients de 60 kg et plus, et de 8 mg (2 capsules de 4 mg) pour les patients de moins de 60 kg. Elle peut être diminuée en fonction de la tolérance et des besoins.

Si vous souffrez de graves problèmes de foie ou de rein, la dose recommandée est de 8 mg une fois par jour (2 capsules de 4 mg).

Remarques générales:

Ce médicament est habituellement pris aussi longtemps qu'il aide à lutter contre la maladie. Votre médecin peut réduire la dose si des effets indésirables surviennent; il décidera de la durée du traitement. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité de Lenvima est trop faible ou au contraire trop forte.

Prenez Lenvima à peu près toujours à la même heure au cours ou en dehors des repas. Avalez la capsule sans la mâcher avec de l'eau. La capsule ne doit pas être ouverte. La capsule de lenvatinib (sans l'ouvrir, la briser ou l'écraser) peut également être mélangée à une cuillère à soupe d'eau ou de jus de pomme dans un petit flacon en verre ou une seringue dotée d'un bouchon, afin d'obtenir une suspension. Laissez les capsules pendant au moins 10 minutes dans le liquide. Agitez pendant au moins trois 3 minutes pour dissoudre la capsule et buvez le mélange. Ajoutez ensuite à nouveau la même quantité d'eau ou de jus de pomme dans le récipient, agitez au moins 10 fois et buvez le liquide restant.

Si vous avez pris plus de Lenvima que vous n'auriez dû:

Informez immédiatement votre médecin si vous avez pris plus de Lenvima que la dose prescrite.

Si vous oubliez de prendre Lenvima:

Ce que vous devez faire si vous avez oublié de prendre votre dose dépend du délai jusqu'à la dose suivante.

• Si le délai jusqu'à la prochaine dose est de 12 heures ou plus: prenez la dose omise dès que vous vous rendez compte de votre oubli. Puis prenez la dose suivante comme prévu.
• Si le délai jusqu'à la prochaine dose est inférieur à 12 heures: ne prenez pas la dose oubliée. Puis prenez la dose suivante comme prévu.

Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

L'utilisation et la sécurité de Lenvima chez les enfants et adolescents n'ont pas été étudiées jusqu'à présent.

Quels effets secondaires Lenvima peut-il provoquer?

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, car un traitement médical d'urgence pourra être nécessaire:

• Sensation d'engourdissement ou de faiblesse sur un côté du corps, maux de tête intenses, convulsions, confusion, difficultés d'élocution, troubles de la vision ou somnolence; ces symptômes peuvent être les signes d'un accident vasculaire cérébral, d'une hémorragie cérébrale ou l'effet d'une forte augmentation de la pression artérielle dans votre cerveau.
• Douleur ou oppression thoracique soudaine, douleur dans les bras, forte douleur dans l'abdomen et le dos, dans la nuque ou les mâchoires, essoufflement, battements de cœur rapides ou irréguliers, toux, coloration bleuâtre des lèvres ou des doigts, forte sensation de fatigue; ces symptômes peuvent être les signes d'un problème cardiaque, d'une rupture de l'aorte ou d'une hémorragie interne, de la présence d'un caillot de sang dans les poumons ou d'un passage d'air dans la cage thoracique depuis les poumons, de sorte que ceux-ci ne peuvent plus se déployer correctement.
• Douleur intense dans l'abdomen; elle peut être causée par un trou dans la paroi de l'intestin ou par une fistule (orifice dans l'intestin qui relie celui-ci par un canal à une autre partie du corps ou à la peau).
• Selles noires, foncées ou sanglantes ou toux sanglante, qui peuvent être des signes d'une hémorragie interne.
• Peau jaunâtre ou coloration du blanc des yeux (jaunisse), somnolence, confusion, difficultés de concentration (qui peuvent être des signes de problèmes de foie).
• Diarrhée, nausées et vomissements; ce sont des effets indésirables très fréquents qui peuvent devenir graves s'ils entraînent une déshydratation, ce qui peut provoquer une insuffisance rénale. Votre médecin vous prescrira des médicaments pour diminuer ces effets indésirables.

Autres effets indésirables possibles:

Très fréquents: tension artérielle élevée ou basse, perte d'appétit, perte de poids, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, douleurs abdominales, indigestion, fatigue ou faiblesse extrême, toux ou enrouement, gonflement des jambes, éruption cutanée, sensation de brûlure et rougeur de la paume des mains et de la plante des pieds, thyroïde insuffisamment active (fatigue, prise de poids, constipation, sensation de froid, peau sèche), bouche sèche, douleurs ou inflammation de la bouche, anomalies du goût, gonflement et inflammation des articulations, raideur des muscles, des os et des articulations, vertiges, chute de cheveux, saignements de nez, insomnie, taux de protéines élevé dans les urines et infections urinaires, douleurs musculaires et articulaires, maux de tête et douleurs dorsales, taux sanguin faible de potassium et de calcium, diminution du nombre de globules blancs, anomalies des résultats des analyses de sang effectuées pour contrôler la fonction hépatique, ecchymoses et difficultés de cicatrisation; ce sont des signes d'un taux faible de plaquettes dans le sang.

Fréquents: perte de liquide (déshydratation), palpitations cardiaques, sécheresse et épaississement de la peau, démangeaisons cutanées, ballonnements ou gaz intestinaux, infarctus du myocarde ou caillots de sang dans les poumons (difficultés pour respirer, douleur dans la poitrine) ou dans d'autres organes, défaillance hépatique (somnolence, confusion, difficultés de concentration), présence de sang dans les urines, saignements des gencives, saignements vaginaux ou toux sanglante, miction plus fréquente (troubles de la fonction rénale), insuffisance rénale, sensation de malaise, inflammation de la vésicule biliaire, accident vasculaire cérébral, fistule anale, taux sanguin faibles de magnésium, taux élevés de lipides sanguins et de thyréostimuline (TSH), augmentation des taux de lipase et d'amylase (enzymes digestives).

Occasionnels: paralysie des extrémités (jambes ou bras), mini-AVC (accident ischémique transitoire), œdème réversible du cerveau (syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible), atteinte hépatique, pancréatite, difficultés de cicatrisation, trouble de la fonction rénale qui se manifeste par une accumulation d'eau dans le corps (œdème) et une forte excrétion de protéines dans l'urine (syndrome néphrotique).

Fréquence indéterminée: élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles).

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ne conserver pas au-dessus de 30 °C. Le médicament est à tenir hors de portée des enfants et dans le blister d'origine.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après «EXP». Rapportez les capsules de Lenvima non utilisées ou endommagées à votre médecin ou votre pharmacien, l'élimination conforme.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Lenvima?

Principe actif

1 capsule de Lenvima contient 4 mg ou 10 mg du principe actif lenvatinib (sous forme de mésilate).

Excipients:

Contenu de la capsule: carbonate de calcium, mannitol (E 421), cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, talc. Enveloppe de la capsule: hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Encre pour impression: gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium, propylène glycol (E 1520).

Lenvima 4 mg: capsule jaune-rouge marquée «Є» et «LENV 4 mg».

Lenvima 10 mg: capsule jaune-rouge/jaune marquée «Є» et «LENV 10 mg».

Numéro d’autorisation

65512 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Lenvima? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale n'autorisant qu'un seul achat à la fois.

Lenvima 4 mg: emballage de 30 capsules.

Lenvima 10 mg: emballage de 30 capsules.

Titulaire de l’autorisation

Eisai Pharma SA, Zurich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Lenvima e quando si usa?

Lenvima è un farmaco che contiene il principio attivo lenvatinib. Viene impiegato, su prescrizione del medico, per il trattamento del:

• cancro della tiroide negli adulti allorquando il tumore non risponda più al trattamento con lo iodio radioattivo.
• cancro delle cellule del fegato (carcinoma epatocellulare).

Quando non si può assumere Lenvima?

In caso di ipersensibilità verso il lenvatinib o a uno degli altri componenti di Lenvima. Lenvima non può essere assunto durante la gravidanza e l'allattamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lenvima?

Prima di assumere Lenvima, discuta con il suo medico se

• soffre di una pressione sanguigna elevata
• ha già sofferto di problemi cardiaci o di un ictus
• ha più di 75 anni
• soffre di problemi del fegato o dei reni
• pesa meno di 60 kg
• se ha o ha avuto un aneurisma (dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno) o una lacerazione della parete di un vaso sanguigno.

Se presenta una di queste condizioni, lo comunichi al medico.

In pazienti nei quali la pressione arteriosa non era sotto controllo si sono osservati gravi effetti collaterali, tra cui la dissezione aortica (vedere anche «Quali effetti collaterali può avere Lenvima?»). Prima del trattamento con lenvatinib, la pressione arteriosa va, quindi, tenuta sotto controllo e monitorata dal suo medico.

Inoltre, se deve sottoporsi a un intervento chirurgico, lo comunichi al suo medico, che potrà eventualmente sospendere il trattamento con Lenvima 6 giorni prima dell'intervento chirurgico, perché Lenvima può compromettere la guarigione delle ferite. Dopo interventi chirurgici maggiori, il suo medico deciderà sulla continuazione del trattamento con Lenvima, in base alla guarigione delle ferite.

È possibile che debba assumere ulteriori medicamenti o che il suo medico decida di ridurre la dose di Lenvima. Consulti anche il paragrafo «Quali effetti collaterali può avere Lenvima?».

A causa dei possibili effetti indesiderati, quali sonnolenza o capogiri, Lenvima può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può somministrare Lenvima durante la gravidanza o l’allattamento?

Lenvima non può essere impiegato durante la gravidanza. Informi il suo medico se è incinta o se pensa di essere incinta.

Le donne in età fertile che assumono Lenvima devono impiegare un metodo contraccettivo efficace durante tutta la durata del trattamento e almeno per un mese dopo la fine del trattamento. Siccome attualmente non è noto se Lenvima riduca l'efficacia dei contraccettivi ormonali, va utilizzato un metodo contraccettivo aggiuntivo. Il medico le consiglierà un metodo di contraccezione adatto a lei. Se dovesse comunque rimanere incinta durante il trattamento con Lenvima, dovrebbe informare immediatamente il medico, che deciderà se può continuare la terapia.

Durante il trattamento con Lenvima non deve allattare il bambino al seno, poiché il medicamento potrebbe causargli gravi danni.

Come usare Lenvima?

Cancro della tiroide:

La dose abituale di Lenvima è di 24 mg una volta al giorno (2 capsule da 10 mg ciascuna e 1 capsula da 4 mg) e può essere ridotta a seconda della tolleranza e del bisogno.

Se soffre di gravi problemi del fegato o dei reni, la dose raccomandata è di 14 mg una volta al giorno (1 capsula da 10 mg e 1 capsula da 4 mg).

Cancro del fegato:

La dose di Lenvima corrisponde, in generale, a 12 mg una volta al giorno (3 capsule da 4 mg) per i pazienti con peso corporeo di 60 kg e oltre, e di 8 mg (2 capsule da 4 mg) nei pazienti al di sotto dei 60 kg di peso corporeo, e può essere ridotta a seconda della tollerabilità e del bisogno.

Se soffre di malattie epatiche o renali severe, la dose raccomandata corrisponde a 8 mg una volta al giorno (2 capsule da 4 mg).

Avvertenze generali:

Questo medicamento viene assunto, di regola, fin quando è utile contro la malattia. Il suo medico può ridurre la dose se compaiono problemi di effetti collaterali e decide la durata della terapia. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Assuma Lenvima sempre all'incirca alla stessa ora. Può assumere Lenvima indipendentemente dai pasti. Ingerisca le capsule con un po' d'acqua, senza masticarle. La capsula non va aperta. In alternativa, la capsula di lenvatinib (non aperta, non sminuzzata né frantumata) può essere messa, con un cucchiaio d'acqua o di succo di mele limpido, in una bottiglietta di vetro o in una siringa con cappuccio di chiusura, per preparare una sospensione. Lasciare le capsule per almeno 10 minuti nel liquido. Agitare per almeno 3 minuti per sciogliere la capsula e bere la miscela. Quindi, aggiungere un altro cucchiaio di acqua o di succo di mele limpido nel contenitore, agitare per almeno 10 volte e bere il liquido rimanente.

Se ha ingerito una quantità di Lenvima maggiore di quanto avrebbe dovuto

Informi il suo medico se ha assunto una quantità di Lenvima maggiore di quanto avrebbe dovuto.

Se ha dimenticato una dose di Lenvima

Se ha dimenticato di assumere Lenvima, il da farsi dipende da quando è programmata la prossima assunzione.

• Se la prossima assunzione è programmata tra 12 o più ore: assuma la dose dimenticata non appena lo nota ed assuma la prossima dose secondo lo schema abituale.
• Se la prossima assunzione è programmata tra meno di 12 ore: tralasci la dose dimenticata e assuma la prossima dose secondo lo schema abituale.

Non assuma una dose doppia (due dosi in una volta sola) se ha dimenticato la dose precedente.

L'impiego e la sicurezza di Lenvima nei bambini e negli adolescenti non sono ancora stati esaminati.

Quali effetti collaterali può avere Lenvima?

Informi immediatamente il medico se nota uno dei seguenti effetti collaterali, poiché è possibile che in questo caso abbia bisogno di un trattamento medico d'urgenza:

• sensazione di intorpidimento o debolezza in una metà del corpo, forti mal di testa, convulsioni, problemi del linguaggio, disturbi della vista o stordimento; questi possono essere segnali di un ictus, di un'emorragia cerebrale o le conseguenze di un forte aumento della pressione sanguigna nel cervello.
• improvvisi dolori o sensazione di oppressione toracica, dolori nelle braccia, forti dolori addominali e nella schiena, al collo o alla mascella, respiro corto, battito cardiaco accelerato o irregolare, tosse, labbra o dita violacee, stan-chezza intensa: questi possono essere segni di un problema cardiaco, di una dissezione aortica o di un sanguinamento interno, di un coagulo di sangue nei polmoni o di una fuoriuscita d'aria dai polmoni nella cavità toracica, per cui i polmoni non possono più espandersi efficacemente.
• intensi dolori addominali; questi possono essere segnali di una perforazione dell'intestino o di una fistola (una perforazione dell'intestino che collega l'interno dell'intestino con un'altra parte del corpo o con la pelle).
• feci nere, catramose o sanguinolente, oppure emissione di sangue con la tosse; questi potrebbero essere segnali di un'emorragia interna.
• cute giallastra o colorazione gialla del bianco degli occhi (ittero), stordimento, confusione, difficoltà di concentrazione (possono essere segni di problemi del fegato).
• diarrea, sensazione di malessere o vomito; questi sono effetti collaterali molto frequenti che possono diventare anche gravi se la perdita di liquidi è tale da portare al blocco renale. Il suo medico può prescriverle dei medicamenti per alleviare questi effetti collaterali.

Altri effetti collaterali possibili:

Molto frequenti: aumento o riduzione della pressione sanguigna, mancanza di appetito, perdita di peso, nausea, vomito, stitichezza, diarrea, dolori addominali, disturbi della digestione, intensa sensazione di stanchezza o debolezza, tosse o raucedine, gonfiore delle gambe, eruzione cutanea, bruciore e arrossamento del palmo delle mani e della pianta dei piedi, ridotta funzione della tiroide (stanchezza, aumento del peso corporeo, stipsi, sensazione di freddo, pelle secca), secchezza della bocca, dolori o infiammazioni della bocca, alterazione del senso del gusto, gonfiore e infiammazione alle articolazioni e rigidità di muscoli, ossa e articolazioni, vertigini, perdita dei capelli, epistassi (sangue dal naso), insonnia, aumento delle proteine nell'urina e infezioni delle vie urinarie, dolori muscolari, articolari, mal di testa e mal di schiena, riduzione dei valori di potassio e calcio nel sangue, ridotto numero di globuli bianchi nel sangue, alterazioni dei valori ematici per il fegato, ematomi e disturbi della guarigione delle ferite (segnali di una riduzione del numero di piastrine).

Frequenti: perdita di liquidi (disidratazione), batticuore, pelle secca, ispessita e pruriginosa, flatulenza, infarto miocardico o coaguli di sangue nei polmoni (difficoltà respiratoria, dolori al petto) o in altri organi, insufficienza epatica (sonnolenza, confusione, difficoltà di concentrazione), sangue nelle urine, emorragie delle gengive, della vagina o emissione di sangue con la tosse, urinazione più frequente (disturbo della funzione renale), insufficienza renale, malessere, infiammazione della colecisti, ictus, fistola anale, riduzione dei valori di magnesio, aumento dei lipidi nel sangue e aumento dei livelli dell'ormone tireostimolante (TSH) nel sangue, aumento dei livelli di lipasi e amilasi (enzimi digestivi).

Occasionali: paralisi degli arti (gambe o braccia), mini-ictus (attacchi ischemici transitori), edema cerebrale reversibile (sindrome da encefalopatia posteriore reversibile), danni epatici, infiammazione del pancreas, disturbi della guarigione delle ferite, disturbo della funzione renale, che si manifesta con ritenzione idrica (edemi) e intensa eliminazione di proteine con le urine (sindrome nefrosica).

Non nota: dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno o una lacerazione della parete di un vaso sanguigno (aneurismi e dissezioni arteriose).

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Non conservare di sopra dei 30 °C. Tenere il medicamento di fuori dalla portata dei bambini e nel blister originale.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Riporti le capsule di Lenvima non utilizzate o danneggiate in farmacia o dal suo medico affinché siano smaltite correttamente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Lenvima?

Principi attivi

1 capsula di Lenvima contiene 4 mg o 10 mg di lenvatinib (sotto forma di mesilato.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: carbonato di calcio, mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, talco. L'involucro della capsula: ipromellosa, titanio biossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) e ossido di ferro rosso (E 172). L'inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido e propilenglicole (E 1520).

Lenvima 4 mg: capsule giallo-rosse con la scritta «Є» e «LENV 4 mg».

Lenvima 10 mg: capsule giallo-rosse/gialle con la scritta «Є» e «LENV 10 mg».

Numero dell’omologazione

65512 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Lenvima? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Lenvima 4 mg: confezione da 30 capsule.

Lenvima 10 mg: confezione da 30 capsule.

Titolare dell’omologazione

Eisai Pharma SA, Zurigo.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel' aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lenvatinib.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Calciumcarbonat, Mannitol (E 421), mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose niedrig substituiert, Talc. Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172). Druckfarbe: Schellack, Eisenoxid schwarz (E 172), Kaliumhydroxid, Propylenglycol (E 1520).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 4 mg bzw. 10 mg Lenvatinib (als Mesilat).

Lenvima 4 mg: gelblich-rote Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 4 mg».

Lenvima 10 mg: gelblich-rote/gelbe Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 10 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Lenvima ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit Radiojod-refraktärem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem, progredientem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Lenvima ist indiziert zur Erstlinien-Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht-resezierbarem Leberzellkarzinom (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lenvima sollte von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt, initiiert und überwacht werden.

Empfohlene Dosierung

DTC

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 24 mg Lenvima einmal täglich. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosierungsanpassungen»).

Dosierungsanpassungen

Unerwünschte Wirkungen können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von Lenvima erforderlich machen. Leichte oder mittelschwere unerwünschte Wirkungen (Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvima, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz optimaler Behandlung nicht erträglich. Schwere (z.B. Grad 3) oder unerträgliche unerwünschte Wirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvima bis zur Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Arzneimittelwirkung. Anschliessend sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis gemäss den Empfehlungen in folgender Tabelle fortgesetzt werden.

Nach lebensbedrohlichen Reaktionen (z.B. Grad 4) kann die Behandlung nur dann wieder aufgenommen werden, wenn sich die Reaktion zurückbildet oder bessert; sollte dies nicht der Fall sein, wird empfohlen, die Behandlung dauerhaft zu beenden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren.

HCC

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg beträgt die empfohlene Tagesdosis 8 mg Lenvima einmal täglich, für Patienten mit 60 kg Körpergewicht und mehr werden 12 mg einmal täglich empfohlen. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosierungsanpassungen»).

Dosisanpassungen bei anhaltenden und intolerablen CTCAE Grad 2 oder Grad 3 Toxizitäten ^a:

CTCAE Grad 4 Toxizität:

Bei lebensbedrohlichen Toxizitäten (Grad 4) ist die Behandlung abzusetzen. Ausgenommen sind Abweichungen der Laborwerte von Grad 4, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft sind, die wie Grad 3 behandelt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Hypertonie

Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

DTC: Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich.

HCC: Keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A). Es liegen ungenügende Daten bei HCC-Patienten mit mittelschwerer Lebefunktionsstörung (Child-Pugh B) vor, bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar. Da Lenvatinib hauptsächlich über die Leber metabolisiert wird, kann in diesen Populationen die Exposition erhöht sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

DTC: Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.

HCC: Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen ungenügende Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor, weshalb die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.

Ältere Patienten

Es sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt.

Art der Anwendung

Lenvima sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln sind unzerkaut mit Wasser einzunehmen.

Alternativ können die Lenvima-Kapseln (nicht geöffnet, nicht zerkleinert oder zerdrückt) mit einem Esslöffel Wasser oder klarem Apfelsaft in ein kleines Glasfläschchen oder eine -spritze mit Verschlusskappe gegeben werden, um eine Suspension herzustellen. Lassen Sie die Kapseln für mindestens 10 Minuten in der Flüssigkeit. Schütteln Sie mindestens 3 Minuten um die Kapseln aufzulösen und verabreichen Sie die Mischung. Anschliessend geben Sie nochmals einen Esslöffel Wasser oder klaren Apfelsaft in den Behälter, schütteln mindestens 10 Mal und verabreichen die zusätzliche Flüssigkeit.

Wenn ein Patient eine Dosis vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese ausgelassen werden. Die nächste Dosis sollte dann wie geplant eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie

Hypertonie wurde sehr häufig und schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden. Der Blutdruck sollte nach der ersten Woche der Behandlung, danach über 2 Monate alle zwei Wochen und anschliessend monatlich kontrolliert werden. Sofern erforderlich sollte die Behandlung der Hypertonie nach folgenden Empfehlungen erfolgen. Bei schlecht eingestelltem Blutdruck wurden schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Aortendissektion (auch fatale Ereignisse), beobachtet.

Empfohlene Hypertonie-Behandlung

Bei Patienten mit einer Hypertonie bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonien Grad 3 bis 4, Proteinurie, Diarrhoe und Dehydrierung höher. Bei ihnen traten auch mehr schwerwiegende Nebenwirkungen von Dehydrierung, Hypotonie, Lungenembolien und gastrointestinalen Symptomen (abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen) auf.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Proteinurie

Proteinurie wurde schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Urin sollte regelmässig auf Proteinurie kontrolliert werden. Wenn beim Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenversagen und -insuffizienz

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ermittelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Müdigkeit, Stomatitis, peripheren Ödemen, Thrombozytopenie, Dehydrierung, verlängerter QT-Zeit im EKG, Hypothyreose, Hyponatriämie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und Pneumonie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen Patienten war auch die Inzidenz von renalen und hepatischen Nebenwirkung tendenziell höher.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Anfangsdosis von Lenvima angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (<1%) und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von PRES/RPLS berichtet (<1%). PRES/RPLS ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES/RPLS wird durch Magnetresonanztomographie gestellt. Es sollten geeignete Massnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen eines PRES/RPLS ist eine Unterbrechung der Behandlung bis zum völligen Abklingen der Erkrankung erforderlich. Je nach Schweregrad der persistierenden neurologischen Symptome ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Hepatotoxizität

Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung, anschliessend in den ersten zwei Monaten alle zwei Wochen und dann monatlich während der Behandlung kontrolliert werden. Patienten mit HCC sollten auf Verschlechterung der Leberfunktion, inklusive hepatischer Enzephalopathie, kontrolliert werden. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeden Grades sollten eng auf Leber-bezogene Nebenwirkungen überwacht werden. Bei DTC-Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Dosierung angepasst werden. Es liegen ungenügende Daten bei HCC-Patienten mit mittelschwerer Lebefunktionsstörung (Child-Pugh B) vor, bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar. Deshalb wir bei diesen Patienten die Behandlung mit Lenvatinib nicht empfohlen. (siehe «Dosierung/Anwendung»).

DTC: Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut als unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Leber berichtet. Leberversagen und akute Hepatitis sind bei Patienten mit DTC beschrieben worden (weniger als 1%). Die Fälle von Leberversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittener metastasierender Krankheit beobachtet. Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung bei Studienbeginn waren die Inzidenz von Hypertonie und Hand-Fuss-Syndrom und die Inzidenz von Hypertonie, Asthenie, Müdigkeit und Hypokalzämie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

HCC: Leber-assozierte Nebenwirkungen einschliesslich hepatische Enzephalopathie und Leberversagen (inklusive tödlichem Ausgang) traten bei HCC- verglichen mit DTC-Patienten in höherer Frequenz auf. Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktionsstörung und/oder grösserer Lebertumor-Belastung zu Beginn der Behandlung haben ein höheres Risiko eine Enzephalopathie und Leberversagen zu entwickeln. Hepatische Enzephalopathie trat ebenso häufiger auf bei Patienten, die über 75 Jahre alt waren. Ungefähr die Hälfte der Fälle von Leberversagen wurde bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung festgestellt.

Hämorrhagien

In der Phase III-Studie wurde bei 34,9% der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 18,3% der mit Placebo behandelten Patienten über eine Blutung berichtet. Am häufigsten war Nasenbluten (11% Grad 1 und 1% Grad 2), aber auch schwerwiegende, tödlich verlaufende Tumor-assoziierte Blutungen wurden beschrieben. In der gepoolten Analyse aller Sicherheitsdaten von 1'108 Patienten, die in klinischen Studien mit Lenvatinib behandelt wurden, hatten 3 Patienten (0,3%) eine Blutung Grad 4 und 5 Patienten (0,5%) Grad 5. Davon 3 Patienten mit einer arteriellen Blutung, einem hämorrhagischen Apoplex und einer intrakranialen Tumorblutung sowie 2 Patienten mit anderen Tumorarten, bei denen eine Hämoptyse und eine Tumorblutung auftraten. Das Ausmass der Tumorinfiltration in grössere Blutgefässe (z.B. Karotis) sollte aufgrund einer möglichen schwerwiegenden Blutung, die mit einem Tumorschwund/einer Nekrose assoziiert ist, vor Therapiebeginn berücksichtigt werden. Bei Blutungen ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Arterielle Thromboembolien

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen.

Auftreten einer Fistel und gastrointestinalen Perforation

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fisteln oder gastrointestinale Perforationen und deren Folgen berichtet. Fisteln (z.B. gastrointestinale, bronchopleurale, tracheo-oesophagale, oesophagale, kutane, pharyngale Fisten, Fisteln des weiblichen Genitaltrakts) wurden in klinischen Studien mit Lenvatinib und nach der Markteinführung beobachtet. Zusätzlich wurde auch ein Pneumothorax mit und ohne klarer Evidenz einer bronchopleuralen Fistel berichtet. Einige Berichte von gastrointestinalen Perforationen, Fisteln und Pneumothorax traten in Verbindung mit Tumorrückgang oder -nekrose auf. In den meisten Fällen traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorhergehenden Operation oder Strahlentherapie auf. Bei Auftreten einer Fistel oder gastrointestinalen Perforation ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Verlängerung der QT-Zeit

Über eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmässig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung. Anomalitäten der Elektrolyte sollten monitoriert und vor Therapiebeginn sowie im Therapieverlauf korrigiert werden.

Hypokalzämie

In der Phase III-Studie wurde bei 12,6% (Grad 3/4 5.0%) der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei keinem der Patienten im Placebo-Arm über eine Hypokalzämie berichtet. Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten betrug 11,1 Wochen.

Beeinträchtigung der Schilddrüsensuppression

Lenvatinib beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. Der Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) Spiegel sollte regelmässig überwacht werden und wenn nötig die Schilddrüsenhormonersatztherapie angepasst werden.

Wundheilungsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zu Auswirkungen von Lenvatinib auf die Wundheilung durchgeführt. Wundheilungsstörungen, inklusive Fistelbildung und Wunddehiszenzen, wurden bei Patienten,unter Lenvatinib-Einnahme beobachtet. Lenvatinib sollte mindestens 6 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Es gibt nur beschränkte klinische Erfahrung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach grösseren chirurgischen Eingriffen. Daher sollte die Entscheidung einer Fortführung der Behandlung mit Lenvatinib nach der klinischen Beurteilung der Wundheilung erfolgen.

Körpergewicht unter 60 kg

Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) hatten eine höhere Inzidenz für Hand-Fuss-Syndrom, Proteinurie, Stomatitis und andere Infektionen.

Ethnische Herkunft

Es liegen beschränkte Angaben für Patienten anderer als kaukasischer und asiatischer Herkunft vor. Bei asiatischen Patienten ist Vorsicht geboten, da die Verträglichkeit von Lenvatinib etwas reduziert ist.

Ältere Patienten

Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben (siehe Abschnitt «Hepatotoxizität»).

Orale Kontrazeptiva

Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.

Interaktionen

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib

Substrate von CYP3A, P-gp und BCRP

Eine Dosisanpassung von Lenvatinib ist bei gleichzeitiger Gabe von Präparaten, die CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) hemmen oder stimulieren oder das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) hemmen, nicht erforderlich.

Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens verändern

In einer pharmakokinetischen Analyse einer Patientengruppe, die bis zu 24 mg Lenvatinib einmal täglich erhielt, hatten Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens anheben (H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer, Antazida) keine signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Lenvatinib.

Andere Chemotherapeutika

Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser drei Substanzen.

Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel

Substrate von Cytochrom P450 oder UGT

Lenvatinib ist weder ein starker Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom P450 oder Uridin-5'-Diphosphat-Glycosyltransferase (UGT).

Substrate von CYP3A und P-gp

Eine Interaktionsstudie zeigte keine signifikante Wechselwirkung zwischen Lenvatinib und Midazolam.

Substrate von OAT, OCT, OATP, BSEP und Aldehydoxidase

Lenvatinib hatte hemmende Wirkungen auf den Organischen Anionen-Transporter (OAT)1, OAT3, den Organischen Kationen-Transporter (OCT)1, OCT2, das Organische Anionen-Transport-Polypeptid (OATP)1B1 und die Gallensalzexportpumpe (BSEP).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Verwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Experimentelle Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Lenvima nicht verabreicht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Lenvima erhalten, sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der gesamten Dauer und mindestens einem Monat nach Ende der Behandlung eine wirksame Kontrazeptionsmethode anwenden. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, sollten eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschliessen ist, ist Lenvatinib während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lenvatinib hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgrund von Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Lenvima basiert primär auf den Daten von 452 DTC- und 496 HCC-Patienten, die nur einen Hinweis auf häufige Nebenwirkungen bei diesen Patienten ermöglichen.

DTC:

Am häufigsten (bei ≥30% der Patienten) wurde über Hypertonie, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, Proteinurie, Stomatitis, Erbrechen, Dysphonie, Kopfschmerzen und das Hand-Fuss-Syndrom berichtet. Hypertonie und Proteinurie treten tendenziell zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung mit Lenvatinib auf. Die meisten unerwünschten Wirkungen Grad 3 und 4 traten in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Diarrhoen traten jedoch während der gesamten Behandlung auf, und der Gewichtsverlust summierte sich tendenziell mit der Zeit.

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen, Herzinsuffizienz, PRES/RPLS, Leberinsuffizienz, intrakraniale Blutungen und arterielle Thromboembolien (zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt).

Unerwünschte Wirkungen führten bei den 452 Patienten mit RAI-refraktärem-DTC in 63,1% der Fälle zu einer Dosisreduktion und in 19,5% der Fälle zum Absetzen der Behandlung. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion führten, waren Hypertonie, Proteinurie, Diarrhoe, Müdigkeit, Hand-Fuss-Syndrom, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren Proteinurie, Asthenie, Hypertonie, zerebrovaskulärer Insult, Diarrhoe und Lungenembolie.

HCC:

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Hypertonie, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Fatigue und Gewichtsverlust.

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Nierenversagen, hepatische Enzephalopathie, Ösophagusvarizen-Blutung, zerebrale Blutungen, arterielle thromboembolische Ereignisse inklusive Myokardinfarkt, Hirninfarkt, zerebrovaskuläre Episode und Nierenfunktionsstörungen.

Unerwünschte Wirkungen führten bei 496 HCC-Patienten zu Dosisanpassung (Unterbruch oder Reduktion, 62.3% der Patienten) und Absetzen der Behandlung (20.2% der Patienten). Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisanpassung führten (bei >5% der Patienten), waren Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Proteinurie, Hypertonie, Fatigue, Hand-Fuss-Syndrom und erniedrigte Thrombozytenzahl. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren hepatische Enzephalopathie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin, Proteinurie, und Nierenversagen.

Andere Indikationen:

Lenvatinib ist auch zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms (RCC) zugelassen. In den RCC-Studien wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet (siehe auch Fachinformation KISPLYX^®).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen (DTC- und HCC-Studien sowie Spontanmeldungen und aus der Literatur) aufgelistet. Die angegebenen Häufigkeiten sind aus den DTC- und HCC-Studien zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/ 10), Häufig: (≥1/ 100, <1/ 10), Gelegentlich: (≥1/ 1'000, <1/100).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen Überdosierungsfälle von Lenvatinib mit einer 6- bis 10-fachen Einnahme der empfohlenen Tagesdosis vor. Diese Fälle gingen mit unerwünschten Wirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen, oder es traten keine unerwünschten Wirkungen auf.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete supportive Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XE29

Wirkungsmechanismus

Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt.

Zusätzlich hat Lenvatinib eine selektive, anti-proliferative Aktivität gegenüber hepatozellulären Zelllinien, in Abhängigkeit ihrer FGFR Signal-Aktivität und gegeben durch die FGFR-inhibitorische Aktivität von Lenvatinib, gezeigt.

Pharmakodynamik

Elektrophysiologie des Herzens

Eine Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib hat keine Verlängerung der QT-/ QTc-Zeit bewirkt. Dies ist das Ergebnis einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden. QT/QTc Intervall-Verlängerungen wurden häufiger bei Patienten unter Lenvatinib als unter Placebo beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Radiojod-refraktäres differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC):

Bei der Phase-3-Studie SELECT handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 392 Patienten mit Radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom und einer radiologisch bestätigten Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten vor dem Studieneinschluss.

Patienten wurden im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit 24 mg Lenvatinib einmal täglich (n=261) oder Placebo (n=131) randomisiert. Von den 392 randomisierten Patienten hatten 76,3% keine VEGF/VEGFR- gerichtete Vorbehandlung erhalten.

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde ein statistisch signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben (PFS; primärer Endpunkt) nachgewiesen als bei Patienten, die Placebo erhielten: 18.3 Monate vs. 3.6 Monate, Hazard Ratio 0.21 (99% KI: 0.14, 0.31, p <0,0001). Die positive Wirkung auf das PFS war in den Untergruppen, die 0 oder 1 VEGF/VEGFR-gerichtete Therapie erhalten haben, und in den Subgruppen unterteilt nach Alter (über oder unter 65 Jahren), Geschlecht, ethnische Herkunft, histologische Subtypen und geographische Region ähnlich. Die Ansprechrate betrug 64.8% bei Lenvatinib vs. 1.5% bei Placebo. Die mediane Dauer bis zum objektiven Ansprechen betrug 2.0 Monate. Bei 78.5% der Patienten musste eine Dosisreduktion durchgeführt werden. Die mediane Dauer bis zur ersten Dosisreduktion betrug 2.8 Monate.

Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) sind einer Verzerrung unterworfen, da 109 (83.2%) der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Lenvatinib erhielten. Bei der OS Analyse unter Berücksichtigung des Crossover durch ein RPSFT (rank preserving structural failure time) Modell findet sich eine Hazard Ratio von 0.53 (95% KI: 0.34, 0.82, p=0.005). Das mediane Überleben ist noch nicht bewertbar, das 24 Monate Überleben ist 61.7% vs. 39.9%.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC):

In einer multizentrischen, offenen Studie wurden 954 erwachsene Patienten mit nicht resektierbarem hepatozellulärem Karzinom eingeschlossen. Diese wurden randomisiert in die Lenvantinib oder Sorafenib Gruppen: Lenvatinib 12 mg (Ausgangskörpergewicht mindestens 60 kg) oder 8 mg (Ausgangskörpergewicht unter 60 kg) einmal täglich, respektive 400 mg Sorafenib zweimal täglich.

Die Einschlusskriterien waren histologisch bestätigtes unresektierbares HCC oder eine klinische HCC-Diagnose gemäss den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases, inklusive Zirrhose oder chronischer Hepatitis B- oder C-Infektion, Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium B (wenn nicht für TACE geeignet) oder C, ECOG Performance Status 0 oder 1. Leberfunktionstörungen waren erlaubt bis Child-Pugh Klasse A.

Lenvatinib war im Overall Survival (OS) Sorafenib nicht unterlegen. Das mediane OS war 13.6 Monate verglichen mit 12.3 Monaten für Sorafenib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0.92 [95% CI von 0.79, 1.06] für die Gesamtstudienpopulation.

Die Auswertung der Investigatoren gemäss mRECIST ergab in den folgenden sekundären Endpunkten einen statisch signifikanten und klinisch bedeutenden Vorteil für Lenvatinib verglichen mit Sorafenib:

• medianes progressionsfreies Überleben (PFS) 7.4 Monate für Lenvatinib versus 3.7 Monate für Sorafenib (Hazard Ratio = 0.66; 95% CI: 0.57, 0.77; P <0.00001).
• objektive Ansprechrate (ORR) 24.1% für Lenvatinib versus 9.2% für Sorafenib (Odds Ratio = 3.13; 95% CI: 2.15, 4.56; P <0.00001).

Lenvatinib verlängerte die Zeit bis zur Progression (TTP) signifikant, mit einem medianen TTP der doppelt so lange war wie für Sorafenib:

• mediane TTP 8.9 Monate für Lenvatinib versus 3.7 Monate für Sorafenib (Hazard Ratio 0.63; 95% CI: 0.53, 0.73; P <0.00001).

Die unabhängige retrospektive Überprüfung der bildgebenden Diagnostik bestätigt diese Ergebnisse.

Pharmakokinetik

Absorption

Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert (t_max 1 bis 4 Stunden). Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Massenbilanz-Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass diese 85% beträgt.

Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (C_max und AUC) im Bereich von 3.2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an. Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf.

Distribution

Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 L bis 121 L. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ‑Globulin). Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6.

Metabolismus

Lenvatinib wird weitgehend verstoffwechselt. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugation mit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorphenylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit anschliessender weiterer Biotransformation identifiziert (z.B. Glukuronidierung, Hydrolyse der funktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschliessender Dimerisierung).

Elimination

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 28 Stunden. Die Ausscheidung über die Fäces beträgt etwa zwei Drittel und ein Viertel werden mit dem Urin ausgeschieden. Der M2-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 5% der Dosis), gefolgt von Lenvatinib (ca. 2.5%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A), mässiger (Child Pugh B) bzw. schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) betrug die Exposition gegenüber Lenvatinib 119%, 107% bzw. 180% des Normalwerts.

Nierenfunktionsstörung

Die Schätzwerte für die AUC_{0-inf,ungebunden} betrugen für Patienten mit leichter (CrCL 60-89 mL/min), mittelschwerer (CrCL 30-59 mL/min) bzw. schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 mL/min) 54%, 129% bzw. 184% im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Herkunft

Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.

Präklinische Daten

In den Toxizitätsstudien mit mehrfacher Gabe (bis zu 39 Wochen) hat Lenvatinib toxikologische Veränderungen in verschiedenen Organen und Geweben im Zusammenhang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen hervorgerufen. Hierzu zählten Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, Inzisorendysplasie (nur bei Ratten), gastrointestinale Veränderungen, Knochenveränderungen, Veränderungen der Nebennieren (in Ratten und Hunden) und arterielle Veränderungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken. Erhöhte Transaminase-Spiegel mit Anzeichen auf eine Hepatotoxizität wurden ebenfalls in Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Veränderungen festgestellt.

Genotoxizität

Lenvatinib zeigte keine Genotoxizität. Lenvatinib war in vitro in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lenvatinib war nicht klastogen im in vitro Mauslymphomtest und im in vivo Mikronukleus-Test in Ratten (bei Dosen bis zu 2000 mg/kg).

Karzinogenität

Für Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Es wurden für Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beurteilung der Auswirkung auf die Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Tieren Veränderungen von Hoden und Ovarien bei einer Exposition vom 11 bis 15-fachen (Ratten) oder 0.6 bis 7-fachen (Affen) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase in allen Tierspezies reversibel.

Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.3 mg/kg (ungefähr die 0.14-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Ratten während der Organbildung der Föten dosisabhängig zu einer Reduktion des medianen fötalen Körpergewichts, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einer dosisabhängigen Zunahme von externen, viszeralen und skelettalen Missbildungen beim Fötus. Bei Dosen von 1.0 mg/kg/Tag (ungefähr die 0.5-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) kam es zu über 80% pränatalen Verlusten.

Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.03 mg/kg (ungefähr das 0.03-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Kaninchen während der fötalen Organbildung zu äusseren und inneren Missbildungen. Bei einer Dosis von 0.03 mg/kg kam es zu vermehrten Aborten. Bei Dosen von 0.5 mg/kg/Tag (ungefähr das 0.5-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) kam es bei ungefähr einem Drittel der Kaninchen zu Aborten.

Nach Verabreichung von radioaktiv-markiertem Lenvatinib an laktierende Ratten war die Lenvatinib-bezogene Radioaktivität ungefähr 2-mal höher in der Milch im Vergleich zum mütterlichen Plasma.

Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien

Bei juvenilen Ratten, die nach dem 21. postnatalen Tag (entspricht ungefähr einem kindlichen Alter von 2 Jahren) über 8 Wochen Lenvatinib erhielten, kam es zu Wachstumsverzögerungen, zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung und zur Immaturität der sekundären Fortpflanzungsorgane bei Tagesdosen über 2 mg/kg (entspricht dem 1.2- bis 5-fachen der klinischen Exposition bezogen auf die AUC der empfohlenen Patientendosis). Die verringerte Länge des Femurs und der Tibia persistierten über 4 Wochen. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei juvenilen und adulten Ratten vergleichbar, jedoch traten Toxizitäten wie Zahnverletzungen bei allen Dosisstufen und Mortalitäten bei Tagesdosen von 10 mg/kg bei juvenilen Tieren zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern im Originalblister aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen fachgerecht zu entsorgen.

Die Kapsel nicht öffnen. Pflegekräfte sollten den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt meiden.

Zulassungsnummer

65512 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

April 2020.

Composizione

Principi attivi

Lenvatinib.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: carbonato di calcio, mannitolo (E421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, talco. Involucro della capsula: ipromellosa, titanio biossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172) Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido, propilenglicole (E1520).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule da 4 mg risp. 10 mg di lenvatinib (come mesilato).

Lenvima 4 mg: capsule di colore rosso-giallastro con impresso «Є» e «LENV 4 mg».

Lenvima 10 mg: capsule di colore giallo/rosso-giallastro con impresso «Є» e «LENV 10 mg».

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)

Lenvima è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

Lenvima è indicato come terapia di prima linea per pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato o non operabile (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Lenvima deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell'uso di terapie oncologiche.

Posologia raccomandata

DTC

La dose giornaliera raccomandata è 24 mg di Lenvima una volta al giorno. La dose giornaliera deve essere modificata, se necessario, secondo il grado di tollerabilità (cfr. «Aggiustamenti della dose»).

Aggiustamenti della dose

La gestione degli effetti indesiderati può richiedere la sospensione della terapia, l'aggiustamento della dose o l'interruzione di Lenvima. Gli effetti indesiderati lievi o moderati (di grado 1 o 2) non richiedono in genere la sospensione del trattamento con Lenvima, a meno che non risultino intollerabili per il paziente nonostante una gestione ottimale degli stessi. Gli effetti indesiderati gravi (ad es. di grado 3) o intollerabili richiedono la sospensione del trattamento con Lenvima fino alla regressione o al miglioramento dell'effetto indesiderato del medicamento. Successivamente il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta, secondo le raccomandazioni riportate nella tabella seguente.

In caso di reazioni potenzialmente letali per la vita (ad es. di grado 4), il trattamento può essere ripreso solo alla regressione o al miglioramento della reazione; qualora ciò non si verificasse, si raccomanda di interrompere il trattamento definitivamente.

Gli effetti collaterali gastrointestinali devono essere trattati attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare un'insufficienza renale o una compromissione renale.

HCC

La dose giornaliera raccomandata di Lenvima è 8 mg una volta al giorno per pazienti con un peso corporeo inferiore a 60 kg e 12 mg una volta al giorno per pazienti con un peso corporeo pari o superiore a 60 kg. La dose giornaliera deve essere modificata, se necessario, secondo il grado di tollerabilità (cfr. «Aggiustamenti della dose»).

Aggiustamenti della dose per tossicità di grado 2 o di grado 3 CTCAE persistenti e intollerabili^a:

Tossicità di grado 4 CTCAE:

Il trattamento deve essere interrotto in caso di tossicità potenzialmente letali (di grado 4), ossia potenzialmente letali), ad eccezione delle anomalie di laboratorio di grado 4 classificate come non potenzialmente letali e trattate come di grado 3.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con ipertensione

La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib e deve essere monitorata a intervalli regolari durante il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

DTC: non è necessario un aggiustamento della dose iniziale raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata è 14 mg una volta al giorno.

HCC: non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con lievi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh A). Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti affetti da HCC con disturbi della funzionalità epatica moderati (Child-Pugh B) e non sono disponibili dati sull'insufficienza epatica grave (Child-Pugh C). Poiché lenvatinib viene metabolizzato principalmente tramite il fegato, in queste popolazioni l'esposizione può essere più elevata.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

DTC: non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose iniziale raccomandata è 14 mg una volta al giorno. Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, pertanto l'uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato.

HCC: non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti con insufficienza renale grave, pertanto l'uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale. Sono disponibili dati limitati sull'uso in pazienti di età superiore a 75 anni. In questi pazienti lenvatinib deve essere utilizzato con cautela, poiché hanno mostrato una minore tollerabilità.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di lenvatinib nei bambini e negli adolescenti non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

Lenvima deve essere assunto ogni giorno circa alla stessa ora, indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»). Le capsule devono essere ingerite intere con acqua.

In alternativa, le capsule di Lenvima possono essere aggiunte (senza aprirle, masticarle o frantumarle) ad un cucchiaio di acqua o succo di mela filtrato in una bottiglietta di vetro o siringa con tappo, per produrre una sospensione. Lasciare le capsule nel liquido per almeno 10 minuti. Agitare per almeno 3 minuti per dissolvere le capsule, quindi somministrare la miscela. Successivamente, mettere nel recipiente un altro cucchiaio di acqua o succo di mela filtrato, agitare per almeno 10 volte e somministrarlo.

Se un paziente dimentica una dose e non può assumerla entro 12 ore, quella dose non deve essere assunta. Assumere direttamente la dose successiva come prestabilito.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza e allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipertensione

L'ipertensione è stata segnalata molto comunemente e precocemente durante il trattamento. La pressione arteriosa (PA) deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib. La pressione arteriosa deve essere controllata dopo la prima settimana di trattamento, poi ogni 2 settimane per 2 mesi e successivamente una volta al mese. Se necessario, gestire l'ipertensione secondo le raccomandazioni di seguito riportate. Sono stati osservati effetti collaterali gravi in caso di ipertensione scarsamente controllata, compresa la dissezione dell'aorta (anche eventi fatali).

Trattamento raccomandato dell'ipertensione:

Nei pazienti con ipertensione all'inizio dello studio, l'incidenza dell'ipertensione di grado da 3 a 4, proteinuria, diarrea e disidratazione è stata più elevata. In questi pazienti si sono verificati anche più effetti collaterali gravi di disidratazione, ipotensione, embolie polmonari e sintomi gastrointestinali (dolori addominali, diarrea, vomito).

Aneurismi e dissezioni di arteria

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni di arteria. Prima di iniziare il trattamento con lenvatinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Proteinuria

La proteinuria è stata segnalata precocemente durante il trattamento. La proteinuria deve essere monitorata regolarmente. Se ai test con striscia reattiva si rileva un livello di proteinuria ≥2+, è necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Insufficienza e compromissione renale

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati disturbi della funzionalità renale e insufficienza renale. I principali fattori di rischio identificati sono stati la disidratazione e/o l'ipovolemia dovute a effetti collaterali gastrointestinali. Gli effetti collaterali gastrointestinali devono essere trattati attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare un'insufficienza renale o una compromissione renale. Può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali»).

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale all'inizio dello studio, l'incidenza di ipertensione, proteinuria, stanchezza, stomatite, edemi periferici, trombocitopenia, disidratazione, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG, ipotiroidismo, iponatriemia, ormone tireostimolante ematico aumentato e polmonite di grado 3 e 4 è stata più elevata rispetto all'incidenza registrata nei pazienti con funzionalità renale normale. In questi pazienti anche l'incidenza di effetti collaterali renali ed epatici è risultata tendenzialmente più elevata.

Nei pazienti con insufficienza renale grave la dose iniziale di Lenvima deve essere aggiustata (cfr. «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali»).

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati insufficienza cardiaca (<1%) e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi o segni clinici di scompenso cardiaco, poiché può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati casi di PRES/RPLS (<1%). La PRES/RPLS è un disturbo neurologico che può presentarsi con cefalea, crisi convulsive, letargia, confusione, alterazione della funzione mentale, cecità e altri disturbi neurologici o della vista. Può essere presente un'ipertensione da lieve a grave. La diagnosi di PRES/RPLS è posta mediante risonanza magnetica. Devono essere adottate idonee misure per controllare la pressione arteriosa. Nei pazienti con segni o sintomi di PRES/RPLS, è necessario sospendere il trattamento fino alla completa scomparsa della patologia. In base alla gravità dei sintomi neurologici persistenti è necessario aggiustare la dose o interrompere il trattamento.

Epatotossicità

I valori della funzionalità epatica devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento, poi ogni due settimane per i primi due mesi e successivamente una volta al mese durante il trattamento. I pazienti con HCC devono essere monitorati per il peggioramento della funzionalità epatica, inclusa l'encefalopatia epatica. In caso di epatotossicità può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione.

I pazienti che presentano una funzionalità epatica ridotta, di qualsiasi grado, devono essere rigorosamente monitorati per effetti collaterali a carico del fegato. Nei pazienti affetti da DTC con gravi disturbi della funzionalità epatica è necessario un aggiustamento della posologia. Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti affetti da HCC con disturbi della funzionalità epatica moderati (Child-Pugh B) e non sono disponibili dati sull'insufficienza epatica grave (Child-Pugh C). Pertanto l'uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato (cfr. «Posologia/impiego»).

DTC: Fra gli effetti indesiderati a carico del fegato più comunemente segnalati nei pazienti trattati con lenvatinib vi sono stati aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT), dell'aspartato aminotransferasi (AST) e della bilirubina nel sangue. Nei pazienti con DTC sono stati descritti casi di insufficienza epatica ed epatite acuta (meno dell'1%). I casi di insufficienza epatica sono stati in genere segnalati in pazienti con malattia metastatica in fase avanzata. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica all'inizio dello studio, l'incidenza dell'ipertensione e della sindrome mani-piedi, nonché l'incidenza di ipertensione, astenia, stanchezza e ipocalcemia di grado 3 e 4 è stata più elevata rispetto all'incidenza registrata nei pazienti con funzionalità epatica normale.

HCC: nei pazienti con HCC gli effetti collaterali a carico del fegato, incluse l'encefalopatia epatica e l'insufficienza epatica (anche con esito fatale), sono stati segnalati con maggiore frequenza rispetto ai pazienti con DTC. I pazienti con un disturbo della funzionalità epatica in peggioramento e/o maggiore carico di tumore epatico all'inizio del trattamento presentano un rischio più elevato di sviluppare encefalopatia e insufficienza epatica. Anche l'encefalopatia epatica si è verificata più comunemente in pazienti di età superiore a 75 anni. Circa la metà dei casi di insufficienza epatica è stata osservata in pazienti con malattia in progressione.

Emorragie

Nello studio di fase III sono state segnalate emorragie nel 34,9% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 18,3% dei pazienti trattati con placebo. Le più comunemente descritte sono state epistassi (11% di grado 1 e 1% di grado 2), ma anche emorragie associate al tumore, gravi e con esito fatale. Nell'analisi combinata di tutti i dati di sicurezza di 1'108 pazienti trattati con lenvatinib in studi clinici, 3 pazienti (0,3%) hanno avuto un'emorragia di grado 4 e 5 pazienti (0,5%) hanno avuto un'emorragia di grado 5; di questi, 3 pazienti un'emorragia arteriosa, un ictus emorragico e un'emorragia da tumore intracranico e 2 pazienti con altri tipi di tumore in cui si sono verificati un'emottisi e un'emorragia da tumore. Il grado di infiltrazione tumorale nei grandi vasi sanguigni (ad es. arteria carotide) deve essere considerato prima di iniziare la terapia, a causa del potenziale rischio di emorragia grave associata a riduzione del tumore/necrosi. In caso emorragie può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Tromboembolie arteriose

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati casi di tromboembolia arteriosa (accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico). Lenvatinib non è stato studiato in pazienti che hanno sviluppato una tromboembolia arteriosa nei 6 mesi precedenti, pertanto deve essere usato con cautela in tali pazienti. La decisione di effettuare il trattamento deve basarsi su una valutazione del rapporto rischio-beneficio del singolo paziente.

Formazione di fistole e perforazione gastrointestinale

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono state segnalate fistole o perforazioni gastrointestinali con le relative conseguenze. La presenza di fistole (ad es. fistole gastrointestinali, broncopleuriche, tracheo-esofagee, esofagee, cutanee, faringee e fistole del tratto genitale femminile) è stata riportata in studi clinici con lenvatinib e dopo l'introduzione sul mercato. Inoltre, è stato riportato un pneumotorace con e senza chiara evidenza di fistola broncopleurica. Alcuni casi di perforazione gastrointestinale, fistole e pneumotorace si sono verificati in associazione a necrosi o regressione del tumore. Nella maggior parte dei casi, le perforazioni gastrointestinali o le fistole si sono verificate in pazienti con fattori di rischio, quali un precedente intervento chirurgico o una radioterapia. In caso di perforazione gastrointestinale o fistola può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Un prolungamento dell'intervallo QT/QTc è stato riportato con una frequenza più elevata nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza miocardica, bradiaritmie e nei pazienti che assumono medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe Ia e III) è necessario eseguire elettrocardiogrammi di controllo periodici. Alterazioni elettrolitiche quali ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT. Le anomalie degli elettroliti devono essere monitorate e corrette prima di iniziare il trattamento e nel corso della terapia.

Ipocalcemia

Nello studio di fase III è stata segnalata un'ipocalcemia nel 12,6% (grado 3/4 5,0%) dei pazienti trattati con lenvatinib e in nessuno dei pazienti nel braccio placebo. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 11,1 settimane.

Alterazione della soppressione tiroidea

Lenvatinib altera la soppressione tiroidea esogena. I livelli di ormone tireostimolante (TSH) devono essere monitorati a intervalli regolari e all'occorrenza la terapia di sostituzione di ormoni tiroidei deve essere aggiustata.

Alterazioni nella guarigione delle ferite

Non sono stati condotti studi formali sugli effetti di lenvatinib sulla guarigione delle ferite. Alterazioni nel processo di guarigione delle ferite, inclusa formazione di fistole e deiscenza di ferite, sono state osservate in pazienti trattati con lenvatinib. La somministrazione di lenvatinib deve essere interrotta almeno 6 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. L'esperienza clinica relativa alla ripresa della terapia con lenvatinib dopo interventi chirurgici maggiori è limitata, pertanto la decisione di proseguire il trattamento con lenvatinib deve basarsi sulla valutazione clinica della guarigione delle ferite.

Pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg

I pazienti con basso peso corporeo (<60 kg) hanno evidenziato un'incidenza più elevata di sindrome mani-piedi, proteinuria, stomatite e altre infezioni.

Origine etnica

Sono disponibili dati limitati per i pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica e asiatica. Lenvatinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti asiatici, data la sua ridotta tollerabilità.

Pazienti anziani

Sono disponibili dati limitati sull'uso in pazienti di età superiore a 75 anni. In questi pazienti lenvatinib deve essere utilizzato con cautela, poiché hanno mostrato una minore tollerabilità (cfr. paragrafo «Epatotossicità»).

Contraccettivi orali

Non è noto attualmente se lenvatinib riduca l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione supplementare non ormonale.

Interazioni

Effetti di altri medicamenti su lenvatinib

Substrati di CYP3A, P-gp e BCRP

Non è necessario un aggiustamento della dose di lenvatinib in caso di somministrazione concomitante di preparati che inibiscono o stimolano il CYP3A e la P-glicoproteina (P-gp) o che inibiscono la proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP).

Principi attivi che alterano il pH dello stomaco

In un'analisi farmacocinetica condotta in un gruppo di pazienti ai quali sono stati somministrati fino a 24 mg di lenvatinib una volta al giorno, i principi attivi che fanno aumentare il pH dello stomaco (H2-antagonisti, inibitori della pompa protonica, antiacidi) non hanno avuto alcun effetto significativo sull'esposizione a lenvatinib.

Altri agenti chemioterapici

La somministrazione concomitante di lenvatinib, carboplatino e paclitaxel non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di queste tre sostanze.

Effetti di lenvatinib su altri medicamenti

Substrati del citocromo P450 o dell'UGT

Lenvatinib non è né un forte inibitore né un induttore del citocromo P450 o dell'uridina-5'-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT).

Substrati di CYP3A e P-gp

Uno studio di interazione non ha mostrato alcuna interazione significativa tra lenvatinib e midazolam.

Substrati di OAT, OCT, OATP, BSEP e aldeide ossidasi

Lenvatinib ha avuto effetti inibenti sui trasportatori di anioni organici (OAT)1, OAT3, sui trasportatori di cationi organici (OCT)1, OCT2, sul polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 e sulla pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di lenvatinib in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). È vietato somministrare Lenvima durante la gravidanza.

Le donne in età fertile trattate con Lenvima devono evitare la gravidanza e utilizzare un metodo contraccettivo efficace e affidabile per tutta la durata del trattamento e per almeno un mese dopo la fine della terapia. Le donne che assumono contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di contraccezione supplementare non ormonale.

Allattamento

Non è noto se lenvatinib sia escreto nel latte materno. Lenvatinib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto (cfr. «Dati preclinici»). Poiché il rischio per i neonati o i lattanti non può essere escluso, lenvatinib è controindicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Lenvatinib ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine, a causa di effetti collaterali quali stanchezza e capogiri. I pazienti che manifestano questi sintomi devono usare cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Lenvima si basa principalmente sui dati provenienti da 452 pazienti con DTC e 496 pazienti con HCC, che consentono di dare solo un'indicazione degli effetti collaterali comuni in questi pazienti.

DTC:

Gli effetti collaterali più comunemente riportati (verificatisi in ≥30% dei pazienti) sono stati ipertensione, diarrea, anoressia, calo ponderale, stanchezza, nausea, proteinuria, stomatite, vomito, disfonia, cefalea e sindrome mani-piedi. Ipertensione e proteinuria tendono a verificarsi ai primi stadi del trattamento con lenvatinib. La maggior parte degli effetti indesiderati di grado 3 e 4 è comparsa nei primi sei mesi di trattamento, eccetto la diarrea, che è stata osservata durante l'intero trattamento, e il calo ponderale, che tendeva a essere cumulativo nel corso del tempo.

Gli effetti indesiderati gravi più importanti sono stati insufficienza renale e disturbi della funzionalità renale, insufficienza cardiaca, PRES/RPLS, insufficienza epatica, emorragie intracraniche e tromboembolie arteriose (accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico).

In 452 pazienti con DTC refrattario a RAI, la comparsa di effetti indesiderati ha portato nel 63,1% dei casi a una riduzione della dose e nel 19,5% dei casi all'interruzione del trattamento. Gli effetti indesiderati che hanno più comunemente comportato riduzioni della dose sono stati ipertensione, proteinuria, diarrea, stanchezza, sindrome mani-piedi, calo ponderale e anoressia. Gli effetti indesiderati che hanno più comunemente comportato l'interruzione di lenvatinib sono stati proteinuria, astenia, ipertensione, accidente cerebrovascolare, diarrea ed embolia polmonare.

HCC:

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati (verificatisi in ≥30% dei pazienti) sono stati ipertensione, diarrea, anoressia, astenia e calo ponderale.

Gli effetti indesiderati gravi più importanti sono stati insufficienza renale, encefalopatia epatica, emorragia di varici esofagee, emorragie cerebrali, eventi tromboembolici arteriosi incluso infarto miocardico, infarto cerebrale, eventi cerebrovascolari e disturbi della funzionalità renale.

In 496 pazienti con HCC, la comparsa di effetti indesiderati ha portato a un aggiustamento della dose (sospensione o riduzione, nel 62,3% dei pazienti) e all'interruzione del trattamento (nel 20,2% dei pazienti). Gli effetti indesiderati che hanno più comunemente comportato aggiustamenti della dose (nel >5% dei pazienti) sono stati anoressia, diarrea, proteinuria, ipertensione, astenia, sindrome mani-piedi e conta piastrinica diminuita. Gli effetti indesiderati che hanno più comunemente comportato l'interruzione della somministrazione di lenvatinib sono stati encefalopatia epatica, astenia, bilirubina ematica aumentata, proteinuria e insufficienza renale.

Altre indicazioni:

Lenvatinib è omologato anche per il trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC). Negli studi sull'RCC è stato osservato un profilo di sicurezza analogo (cfr. anche l'Informazione professionale di KISPLYX^®).

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati provenienti da tutte le fonti (studi su DTC e HCC, come pure segnalazioni spontanee e letteratura). Le frequenze indicate sono riassunte dagli studi su DTC e HCC. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune: (≥1/10), comune: (≥1/100, <1/10), non comune: (≥1/1'000, <1/100).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con lenvatinib con l'assunzione di dosi da 6 a 10 volte la dose giornaliera raccomandata. Tali casi sono stati associati a effetti indesiderati coerenti con il profilo di sicurezza noto di lenvatinib oppure non hanno prodotto effetti indesiderati.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento con lenvatinib deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia di supporto appropriata, secondo necessità.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XE29

Meccanismo d'azione

Lenvatinib è un inibitore dei recettori tirosin chinasici (RTK) che inibisce in modo selettivo le attività chinasiche dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4), come pure altri RTK correlati ai pathway proangiogenici e oncogenici, quali ad esempio i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4 e i recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) PDGFRα, KIT e RET.

Inoltre, lenvatinib presenta un'attività antiproliferativa selettiva nei confronti linee epatocellulari dipendente dalla segnalazione di FGFR attivata, che è attribuita all'attività di inibizione di FGFR da parte di lenvatinib.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia del cuore

Una dose singola da 32 mg di lenvatinib non produce alcun prolungamento dell'intervallo QT/QTc. Questo è il risultato di un vasto studio sul QT condotto con soggetti sani. Prolungamenti dell'intervallo QT/QTc sono stati riportati più comunemente in pazienti trattati con lenvatinib rispetto a pazienti trattati con placebo.

Efficacia clinica

Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) refrattario allo iodio radioattivo:

Lo studio SELECT di fase III è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 392 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo, con evidenza radiografica di progressione della malattia nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere 24 mg di lenvatinib una volta al giorno (n=261) o il placebo (n=131). Dei 392 pazienti randomizzati, il 76,3% non era mai stato sottoposto a terapie anti-VEGF/VEGFR.

Un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS, endpoint primario) è stato dimostrato nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto a quelli trattati con placebo: 18,3 mesi vs 3,6 mesi, hazard ratio 0,21 (IC al 99%: 0,14, 0,31, p<0,0001). L'effetto positivo sulla PFS è risultato simile nei sottogruppi che erano stati sottoposti a 0 o 1 precedente terapia anti-VEGF/VEGFR e nei sottogruppi suddivisi in base all'età (inferiore o superiore a 65 anni), sesso, origine etnica, sottotipo istologico e regione geografica. Il tasso di risposta è stato pari al 64,8% nel gruppo trattato con lenvatinib, contro l'1,5% del gruppo trattato con placebo. Il tempo mediano alla risposta obiettiva è stato di 2,0 mesi. Nel 78,5% dei pazienti è stato necessario effettuare una riduzione della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato di 2,8 mesi.

I risultati relativi alla sopravvivenza globale (OS) presentano una distorsione, perché 109 (83,2%) dei pazienti nel braccio placebo, dopo la progressione, hanno ricevuto anche lenvatinib nella parte di estensione di questo studio. Nell'analisi dell'OS eseguita considerando il crossover con modello RPSFT (rank preserving structural failure time), l'hazard ratio è 0,53 (IC al 95%: 0,34, 0,82, p=0,005). La sopravvivenza mediana non è ancora valutabile, la sopravvivenza a 24 mesi è del 61,7% vs 39,9%

Carcinoma epatocellulare (HCC):

Novecentocinquantaquattro (954) pazienti adulti con carcinoma epatocellulare non operabile sono stati inclusi in uno studio multicentrico in aperto. Tali pazienti sono stati randomizzati per ricevere lenvatinib o sorafenib: lenvatinib 12 mg (peso corporeo al basale almeno 60 kg) o 8 mg (peso corporeo al basale inferiore a 60 kg) una volta al giorno oppure 400 mg di sorafenib due volte al giorno.

I criteri di inclusione erano HCC istologicamente confermato non operabile o diagnosi clinica di HCC secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases, inclusa cirrosi o infezione da epatite B o C cronica, di stadio B secondo la classificazione del Barcelona Clinic Liver Cancer (se non idoneo alla TACE) o C, Performance Status secondo ECOG di 0 o 1. Sono stati consentiti disturbi della funzionalità epatica fino a Child-Pugh di classe A.

Lenvatinib è risultato non-inferiore per a sorafenib per quanto riguarda la sopravvivenza globale (OS). La OS mediana era di 13,6 mesi rispetto a 12,3 mesi per sorafenib con un hazard ratio (HR) pari a 0,92 [IC al 95% di 0,79, 1,06] per l'intera popolazione dello studio.

Nei seguenti endpoint secondari la valutazione degli sperimentatori secondo i criteri mRECIST ha assegnato un vantaggio statisticamente significativo e clinicamente rilevante a lenvatinib rispetto a sorafenib:

• Sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 7,4 mesi per lenvatinib rispetto a 3,7 mesi per sorafenib (hazard ratio = 0,66; IC al 95%: 0,57, 0,77 (P<0,00001).
• Tasso di risposta obiettiva (ORR) del 24,1% per lenvatinib vs 9,2% per sorafenib (odds ratio = 3,13; IC al 95%: 2,15, 4,56; P<0,00001).

Lenvatinib ha prolungato il tempo alla progressione (TTP) in modo significativo, con un TTP mediano doppio rispetto a quello di sorafenib:

• TTP mediano di 8,9 mesi per lenvatinib vs 3,7 mesi per sorafenib (hazard ratio 0,63; IC al 95%: 0,53, 0,73; P<0,00001).

La verifica retrospettiva indipendente della diagnostica per immagini conferma questi risultati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Lenvatinib è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale (t_max da 1 a 4 ore). Il cibo non influisce sull'entità dell'assorbimento, ma ne rallenta la velocità. Quando è stato somministrato con il cibo, in soggetti sani il picco di concentrazione plasmatica è stato raggiunto con un ritardo di 2 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. I dati derivati da studi del bilancio di massa suggeriscono che sia dell'85%.

Nei pazienti con tumori solidi a cui erano state somministrate una o più dosi di lenvatinib una volta al giorno, l'esposizione a lenvatinib (C_max e AUC) è aumentata in modo direttamente proporzionale alla dose somministrata in un intervallo posologico da 3,2 a 32 mg una volta al giorno. Lenvatinib evidenzia un accumulo minimo allo stato stazionario.

Distribuzione

Il volume di distribuzione mediano allo stato stazionario è compreso tra 43,2 l e 121 l. Il legame di lenvatinib alle proteine è dal 98-99% (albumina, α1-glicoproteina acida e γ‑globulina). Il rapporto di concentrazione sangue-plasma di lenvatinib è 0,6.

Metabolismo

Lenvatinib è ampiamente metabolizzato. Le principali vie metaboliche nell'uomo sono state identificate in ossidazione da parte dell'aldeide ossidasi, demetilazione tramite il CYP3A4, coniugazione con glutatione con eliminazione del gruppo O-arilico (porzione clorofenilica), e combinazioni di queste vie seguite da ulteriori biotrasformazioni (ad es. glucuronidazione, idrolisi della frazione glutationica, degradazione della porzione cisteinica e riarrangiamento intramolecolare dei coniugati cisteinil-glicina e cisteina, con successiva dimerizzazione).

Eliminazione

L'emivita terminale media di eliminazione è di circa 28 ore. L'eliminazione avviene per circa i due terzi nelle feci e un quarto nelle urine. Il metabolita M2 è stato l'analita predominante degli escreti (circa 5% della dose), seguito da lenvatinib (circa 2,5%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) l'esposizione a lenvatinib è stata rispettivamente pari al 119%, 107% e 180% della norma.

Disturbi della funzionalità renale

L'esposizione, sulla base dei dati per l'AUC_{0-inf,non legato} per i pazienti con insufficienza renale lieve (CrCL 60-89 mL/min), moderata (CrCL 30-59 mL/min) e grave (CrCL <30 mL/min), è stata rispettivamente pari al 54%, 129% e 184% rispetto a soggetti sani. Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.

Età, sesso, peso, origine etnica

L'età, il sesso, il peso e l'origine etnica non hanno avuto effetti significativi sull'eliminazione.

Dati preclinici

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta (fino a 39 settimane), lenvatinib ha causato alterazioni tossicologiche in vari organi e tessuti, correlate agli effetti farmacologici attesi, tra cui glomerulopatia, atrofia testicolare, atresia dei follicoli ovarici, displasia degli incisivi (solo nei ratti), alterazioni gastrointestinali, alterazioni ossee, alterazioni surrenali (in ratti e cani) e alterazioni arteriose (necrosi fibrinoide delle arterie, degenerazione della media o emorragia) nei ratti, nei cani e nei macachi dalla coda lunga. Nei ratti, nei cani e nelle scimmie sono stati osservati anche livelli elevati di transaminasi con segni di epatotossicità. Una reversibilità delle alterazioni tossicologiche è stata osservata al termine di un periodo di recupero di 4 settimane in tutte le specie animali studiate.

Genotossicità

Lenvatinib non è risultato genotossico. In vitro, lenvatinib è risultato non mutageno ad un test batterico di mutagenicità (test di Ames). Lenvatinib è risultato non clastogeno al test del linfoma di topo in vitro e al test del micronucleo in vivo nei ratti (con dosi fino a 2'000 mg/kg).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con lenvatinib.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Non sono stati condotti studi specifici con lenvatinib negli animali per valutare l'effetto sulla fertilità. Tuttavia, alterazioni testicolari e ovariche sono state osservate in studi di tossicità per somministrazione ripetuta negli animali ad esposizioni pari a 11-15 volte (ratti) o 0,6-7 volte (scimmie) l'esposizione clinica prevista (sulla base dell'AUC) alla dose massima raccomandata nell'uomo. Questi effetti sono risultati reversibili in tutte le specie animali al termine di un periodo di recupero di 4 settimane.

La somministrazione orale giornaliera di dosi di lenvatinib superiori a 0,3 mg/kg (corrispondenti all'incirca a 0,14 volte la dose raccomandata per il paziente sulla base della superficie corporea) durante l'organogenesi fetale ha provocato una riduzione dose-dipendente del peso corporeo fetale mediano, un ritardo dell'ossificazione e un aumento dose-dipendente delle anomalie fetali esterne, viscerali e scheletriche nei ratti. Con dosi pari a 1,0 mg/kg/giorno (corrispondenti all'incirca a 0,5 volte la dose raccomandata per il paziente sulla base della superficie corporea) si è verificato oltre l'80% di perdite prenatali.

La somministrazione orale giornaliera di dosi di lenvatinib superiori a 0,03 mg/kg (corrispondenti all'incirca a 0,03 volte i 24 mg nei pazienti sulla base della superficie corporea) durante l'organogenesi fetale ha provocato anomalie esterne e interne nei conigli. Con una dose da 0,03 mg/kg si è registrato un aumento degli aborti. Con dosi pari a 0,5 mg/kg/giorno (corrispondenti all'incirca a 0,5 volte i 24 mg nei pazienti sulla base della superficie corporea) si sono verificati aborti in circa un terzo dei conigli.

Dopo la somministrazione di lenvatinib radiomarcato a ratti in allattamento, la radioattività dovuta a lenvatinib era all'incirca due volte superiore nel latte rispetto al plasma materno.

Studi di tossicità nei giovani animali

Nei ratti giovani trattati con lenvatinib per 8 settimane è stato somministrato dopo il 21° giorno di vita (corrispondente all'incirca a un'età pediatrica di 2 anni), si sono verificati ritardi di crescita, ritardi nello sviluppo fisico e immaturità degli organi riproduttivi secondari con dosi giornaliere superiori a 2 mg/kg (corrispondenti a 1,2-5 volte l'esposizione clinica sulla base dell'AUC della dose raccomandata per il paziente). La ridotta lunghezza del femore e della tibia è perdurata per 4 settimane. In generale il profilo tossicologico di lenvatinib nei ratti giovani e adulti è stato equiparabile. Tuttavia sono stati rilevati casi di tossicità come traumatismi dentari a tutti i livelli di dose e casi di mortalità con dosi giornaliere da 10 mg/kg negli animali giovani in un momento precedente del trattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini, nel blister originale.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere correttamente smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Non aprire le capsule. Le persone che assistono il paziente devono evitare il contatto ripetuto con il contenuto delle capsule.

Numero dell'omologazione

65512 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.

Composition

Principe actif:

Lenvatinib.

Excipients:

Contenu de la capsule: carbonate de calcium, mannitol (E421), cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, talc. Enveloppe de la capsule: hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Encre pour impression: gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium, propylène glycol (E1520).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 4 mg ou 10 mg de lenvatinib (sous forme de mésilate).

Lenvima 4 mg: capsule rouge-jaunâtre marquée «Є» et «LENV 4 mg».

Lenvima 10 mg: capsule rouge-jaunâtre/jaune marquée «Є» et «LENV 10 mg».

Indications/Possibilités d’emploi

Carcinome thyroïdien différencié (DTC)

Lenvima est indiqué dans le traitement des patients atteints de carcinome thyroïdien différencié, localement avancé ou métastatique, réfractaire à l'iode radioactif et progressif.

Carcinome hépatocellulaire (HCC)

Lenvima est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints de carcinome hépatique avancé ou non résécable (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Lenvima doit être instauré et supervisé par un médecin qualifié, ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux.

Posologie recommandée

DTC

La dose quotidienne recommandée de Lenvima est de 24 mg en une prise par jour. Elle doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance (voir «Ajustements posologiques»).

Ajustements posologiques

Des effets indésirables peuvent nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt de Lenvima. Les effets indésirables légers ou modérés (de grade 1 ou 2) ne requièrent en général aucune interruption du traitement par Lenvima, à moins qu'ils soient intolérables pour le patient malgré un traitement optimal. Les effets indésirables graves (par ex., de grade 3) ou insupportables imposent une interruption de l'administration de Lenvima, jusqu'à leur résolution ou leur amélioration. Le traitement doit ensuite être poursuivi avec une posologie réduite, selon les recommandations indiquées dans le tableau suivant.

Après des réactions menaçant le pronostic vital (par ex., de grade 4), le traitement ne peut être repris qu'en cas de résolution ou d'amélioration de la réaction; en l'absence de résolution, un arrêt définitif du traitement est recommandé.

La toxicité gastro-intestinale doit être gérée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale.

HCC

Pour les patients de poids inférieur à 60 kg, la dose quotidienne recommandée de Lenvima est de 8 mg une fois par jour. Pour les patients de poids égal ou supérieur à 60 kg, 12 mg une fois par jour sont recommandés. La dose quotidienne doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance (voir «Ajustements posologiques»).

Ajustements posologiques en cas de toxicités durables et intolérables de grade 2 ou de grade 3 selon les CTCAE ^a:

Toxicité de grade 4 selon les CTCAE:

La présence de toxicités menaçant le pronostic vital (grade 4) nécessite l'arrêt du traitement, à l'exception des anomalies des paramètres biologiques de grade 4, classifiées comme ne menaçant pas le pronostic vital, qui sont traitées comme celles de grade 3.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients hypertendus

La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib et doit être contrôlée régulièrement durant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients avec insuffisance hépatique

DTC: Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est de 14 mg une fois par jour.

HCC: Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sont insuffisantes; aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Le lenvatinib étant principalement métabolisé par le foie, l'exposition peut être augmentée dans ces populations.

Patients avec insuffisance rénale

DTC: Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale grave, la dose initiale recommandée est de 14 mg une fois par jour. Il n'a pas été mené d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale; par conséquent l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée.

HCC: Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données concernant les patients présentant une insuffisance rénale grave sont insuffisantes, par conséquent l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée.

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Les données sont limitées chez les sujets de plus de 75 ans. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence, ceux-ci ayant montré une tolérance plus faible.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies.

Mode d'administration

Lenvima est administré par voie orale, une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Avaler les capsules entières sans les mâcher, avec un verre d'eau.

La capsule de Lenvima (sans l'ouvrir, la briser ou l'écraser) peut également être mélangée à une cuillère à soupe d'eau ou de jus de pomme dans un petit flacon en verre ou une seringue dotée d'un bouchon, afin d'obtenir une suspension. Laissez les capsules pendant au moins 10 minutes dans le liquide. Agitez pendant au moins 3 minutes pour dissoudre les capsules et administrez le mélange. Ajoutez ensuite à nouveau la même quantité d'eau ou de jus de pomme dans le récipient, agitez au moins 10 fois et administrez le liquide restant.

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, sauf si l'oubli date de moins de 12 heures; le patient doit prendre la dose prescrite suivante comme prévu. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique existe pour le patient.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Hypertension

Une hypertension a été rapportée très souvent et déjà en début de traitement. La pression artérielle doit être bien équilibrée avant l'instauration du traitement par le lenvatinib. La tension artérielle devra être contrôlée une semaine après l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines durant deux mois et une fois par mois ensuite. Si nécessaire, le traitement de l'hypertension sera administré selon les recommandations suivantes. Des effets indésirables graves, incluant une dissection aortique (également des événements fatals), ont été rapportés en cas de tension artérielle mal contrôlée.

Traitement recommandé de l'hypertension

Chez les patients avec hypertension au début de l'étude, l'incidence des hypertensions de grade 3 à 4, protéinurie, diarrhée et déshydratation était plus élevée. Un plus grand nombre d'effets indésirables graves tels que déshydratation, hypotension, embolie pulmonaire et symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, diarrhée, vomissements) se sont produits chez ces patients.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrants ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de lenvatinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Protéinurie

Une protéinurie a été rapportée déjà en début de traitement. L'urine doit être contrôlée régulièrement pour une protéinurie. En cas de protéinurie ≥2+ constatée par une bandelette urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance rénale et atteinte rénale

Une insuffisance rénale et une atteinte rénale ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Le principal facteur de risque identifié était une déshydratation et/ou une hypovolémie dues à la toxicité gastro-intestinale. Les effets indésirables gastro-intestinaux doivent être traités activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).

Chez les patients avec insuffisance rénale au début de l'étude, l'incidence d'effets de grade 3 ou 4 de type hypertension, protéinurie, fatigue, stomatite, œdèmes périphériques, thrombocytopénie, déshydratation, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, hypothyroïdie, hyponatrémie, augmentation du taux sanguin de TSH (thyréostimuline) et pneumonie a été plus élevée que chez les patients dont la fonction rénale était normale. Chez ces patients, l'incidence des effets indésirables rénaux et hépatiques avait également tendance à être plus élevée.

Chez les patients avec insuffisance rénale grave, la dose initiale de Lenvima doit être ajustée, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).

Insuffisance cardiaque

Des cas d'insuffisance cardiaque (<1%) et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes cliniques de décompensation cardiaque, car une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de SEPR/SLPR ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (<1%). Le SEPR/SLPR est une affection neurologique qui peut s'accompagner de céphalées, convulsions, léthargie, confusion, altération de l'état mental, cécité ou d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic d'un SEPR/SLPR est établi par imagerie par résonance magnétique. Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle. Chez les patients présentant des symptômes ou signes d'un SEPR/SLPR, une interruption du traitement est nécessaire jusqu'à totale disparition de la maladie. En fonction de la gravité des symptômes neurologiques persistants, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire.

Hépatotoxicité

Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. Il faut contrôler la dégradation de la fonction hépatique, y compris l'encéphalopathie hépatique, chez les patients atteints de HCC. En cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique, quel qu'en soit le grade, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler d'éventuels effets indésirables hépatiques. Chez les patients atteints de DTC et présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit être ajustée. On ne dispose pas de données suffisantes sur les patients atteints de HCC présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), aucune donnée n'est disponible pour les insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh C). Par conséquent, nous ne recommandons pas le traitement par le lenvatinib chez ces patients. (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

DTC: Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Défaillance hépatique et hépatite aiguë ont été décrites chez des patients atteints de DTC (moins de 1%). Les cas de défaillance hépatique ont généralement été rapportés chez des patients atteints d'une maladie métastatique avancée. Une incidence accrue d'hypertension et d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) et une incidence plus élevée d'hypertension, d'asthénie, de fatigue et d'hypocalcémie de grade 3 et 4 ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique lors de l'inclusion dans l'étude, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.

HCC: Les effets secondaires hépatiques, encéphalopathie hépatique et défaillance hépatique comprises (issue fatale incluse), sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de HCC que chez les patients présentant un DTC. Les patients dont la dysfonction hépatique s'aggrave et/ou dont la charge tumorale hépatique est importante au début du traitement présentent un risque plus élevé d'encéphalopathie et de défaillance hépatique. L'encéphalopathie hépatique était également plus fréquente chez les patients de plus de 75 ans. La moitié des cas de défaillance hépatique environ ont été constatés chez des patients atteints d'une maladie évolutive.

Hémorragies

Dans l'étude de phase III, une hémorragie a été rapportée chez 34,9% des patients traités par le lenvatinib et chez 18,3% de ceux traités par le placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment décrits étaient des épistaxis (11% de grade 1 et 1% de grade 2), mais également des hémorragies associées à des tumeurs graves et à l'issue fatale. Dans une analyse combinée de toutes les données de sécurité de 1'108 patients traités par le lenvatinib dans les études cliniques, 3 patients (0,3%) avaient une hémorragie de grade 4 et 5 patients (0,5%) de grade 5; dont 3 patients avec hémorragie artérielle, apoplexie hémorragique et hémorragie tumorale intracrânienne, ainsi que 2 patients avec d'autres types de tumeurs chez lesquels une hémoptysie et une hémorragie tumorale sont survenues. L'importance de l'infiltration tumorale dans les gros vaisseaux sanguins (ex. la carotide) doit être prise en compte avant l'instauration du traitement en raison de la survenue éventuelle d'une hémorragie grave associée à une diminution de la masse tumorale/une nécrose.

En cas de saignements, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Thromboembolies artérielles

Des cas de thromboembolie artérielle (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence. La décision de traitement doit être prise sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

Survenue d'une fistule ou d'une perforation gastro-intestinale

Des fistules ou des perforations gastro-intestinales et leurs conséquences ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Des fistules (p.ex. fistules gastro-intestinales, bronchopleurales, trachéo-œsophagiennes, œsophagiennes, cutanées, pharyngées, fistules de l'appareil génital féminin) ont été observées dans des études cliniques réalisées avec le lenvatinib et après sa mise sur le marché. De plus, un pneumothorax avec et sans signe clair de fistule bronchopleurale a également été rapporté. Certains rapports de perforations gastro-intestinales, de fistules et de pneumothorax étaient associés à une régression ou une nécrose tumorale. Dans la majorité des cas, les fistules et les perforations gastro-intestinales sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. En cas de fistule ou de perforation gastro-intestinale, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par le lenvatinib que chez ceux recevant le placebo. Chez les patients présentant un syndrome congénital de QT long, une insuffisance du myocarde, des bradyarythmies et les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, antiarythmiques de la classe Ia et III), une surveillance périodique par ECG doit être réalisée. Les anomalies du bilan électrolytique comme hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. Les anomalies électrolytiques doivent être surveillées et corrigées avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.

Hypocalcémie

Dans l'étude de phase III, une hypocalcémie a été rapportée chez 12,6% (de grade 3/4: 5.0%) des patients traités par le lenvatinib et chez aucun patient dans le groupe placebo. Le délai médian jusqu'à la première apparition était de 11,1 semaines.

Atteinte de la suppression de la TSH

Le lenvatinib compromet la suppression thyroïdienne exogène. Le taux de TSH doit être surveillé régulièrement, et si nécessaire, la thérapie hormonale de substitution thyroïdienne doit être adaptée.

Troubles de la cicatrisation

Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets du lenvatinib sur la cicatrisation. Des troubles de la cicatrisation, comprenant la formation de fistules et la déhiscence de plaies, ont été observés chez des patients sous lenvatinib. L'administration de lenvatinib doit être interrompue au moins 6 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. L'expérience clinique concernant la reprise du traitement par le lenvatinib après une intervention chirurgicale majeure est limitée. Par conséquent, la décision de poursuivre le traitement par le lenvatinib doit être prise après l'évaluation clinique de la cicatrisation.

Poids inférieur à 60 kg

Une incidence plus élevée d'EPP, de protéinurie, de stomatite et d'autres infections a été observée chez les patients de faible poids (<60 kg).

Origine ethnique

Les données disponibles pour les patients d'origine autre que caucasienne et asiatique sont limitées. La prudence est de rigueur chez les patients asiatiques, car la tolérance du lenvatinib est quelque peu réduite.

Patients âgés

Seules des données limitées sont disponibles pour les patients de plus de 75 ans. Le lenvatinib doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients, car ils ont montré une tolérance plus faible (voir section «Hépatotoxicité»).

Contraceptifs oraux

On ne sait actuellement pas si le lenvatinib réduit l'efficacité des contraceptifs oraux. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.

Interactions

Effet d'autres médicaments sur le lenvatinib

Substrats du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP

Aucune adaptation de la dose de lenvatinib n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp) ou d'inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).

Agents modifiant le pH gastrique

Dans une analyse pharmacocinétique d'un groupe de patients recevant le lenvatinib à des doses allant jusqu'à 24 mg une fois par jour, les agents qui augmentent le pH gastrique (antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons, antiacides) n'ont pas eu d'effet significatif sur l'exposition au lenvatinib.

Autres agents de chimiothérapie

L'administration concomitante de lenvatinib, de carboplatine et de paclitaxel n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de ces trois substances.

Effet du lenvatinib sur d'autres médicaments

Substrats du cytochrome P450 ou de l'UGT

Le lenvatinib n'est ni un inhibiteur, ni un inducteur puissant du cytochrome P450 ou de l'uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT).

Substrats du CYP3A et du P-gp

Une étude d'interaction avec le midazolam n'a montré aucune interaction médicamenteuse significative entre le lenvatinib et le midazolam.

Substrats des protéines OAT, OCT, OATP, BSEP et de l'aldéhyde oxydase

Le lenvatinib a eu des effets inhibiteurs sur les transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, sur les transporteurs de cations organiques (OCT) OCT1 et OCT2, sur le polypeptide 1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1) et sur la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du lenvatinib chez la femme enceinte. Les études expérimentales ont montré une toxicité pour la reproduction chez l'animal (voir «Données précliniques»). Dans ces conditions, Lenvima ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les femmes susceptibles de procréer qui reçoivent Lenvima doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 1 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant le passage du lenvatinib dans le lait maternel humain. Chez les rattes, le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons n'étant pas exclu, le lenvatinib est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le lenvatinib a une légère implication sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, étant donné qu'il peut provoquer des effets indésirables tels que fatigue et vertiges. Chez les patients présentant ces symptômes, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Lenvima est principalement basé sur les données de 452 patients atteints de DTC et de 496 patients présentant un HCC, qui ne fournissent qu'une indication sur les effets secondaires courants chez ces patients.

DTC:

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez ≥30% des patients) étaient: hypertension, diarrhée, diminution de l'appétit, perte de poids, fatigue, nausées, protéinurie, stomatite, vomissements, dysphonie, céphalées et érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP). L'hypertension et la protéinurie ont eu tendance à se manifester dès le début du traitement par le lenvatinib. Dans la majorité des cas, les effets indésirables de grades 3 et 4 ont été observés pendant les six premiers mois de traitement, à l'exception de la diarrhée qui survenait pendant tout le traitement, et de la perte de poids qui avait tendance à être cumulative.

Les principaux effets indésirables graves étaient: insuffisance rénale et atteinte rénale, insuffisance cardiaque, SEPR/SLPR, insuffisance hépatique, hémorragies intracrâniennes et thromboembolies artérielles (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde).

Parmi les 452 patients avec RAI réfractaire DTC, les effets indésirables ont entraîné des réductions de dose dans 63,1% des cas et un arrêt du traitement dans 19,5% des cas. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné des réductions de dose étaient: hypertension, protéinurie, diarrhée, fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), perte de poids et diminution de l'appétit. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par le lenvatinib étaient: protéinurie, asthénie, hypertension, accident vasculaire cérébral, diarrhée et embolie pulmonaire.

HCC

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez ≥30% des patients) étaient: hypertension, diarrhée, diminution de l'appétit, fatigue et perte de poids.

Les principaux effets indésirables graves étaient: défaillance rénale, encéphalopathie hépatique, hémorragies de varices œsophagiennes, hémorragies cérébrales, événements thromboemboliques artériels y compris infarctus du myocarde, infarctus cérébraux, épisodes cérébrovasculaires et troubles de la fonction rénale.

Chez 496 patients atteints de HCC, les effets indésirables ont entraîné un ajustement posologique (interruption ou réduction, 62,3% des patients) et un arrêt du traitement (20,2% des patients). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné un ajustement posologique (chez >5% des patients) étaient: diminution de l'appétit, diarrhée, protéinurie, hypertension, fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) et baisse de la numération thrombocytaire. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par le lenvatinib étaient: encéphalopathie hépatique, fatigue, bilirubinémie augmentée, protéinurie et défaillance rénale.

Autres indications:

Le lenvatinib est aussi autorisé pour le traitement du carcinome à cellules rénales (CCR). Un profil de sécurité similaire a été rapporté lors des études sur les CCR (voir aussi l'information professionnelle de KISPLYX^®).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables énumérés ci-dessous proviennent de toutes les sources (études sur les DTC et le HCC ainsi que rapports spontanés et littérature). Les fréquences mentionnées proviennent des études portant sur les DTC et les HCC. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: (≥1/10), fréquents: (≥1/100, <1/10), occasionnels: (≥1/1'000, <1/100).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage de lenvatinib avec une prise correspondant à 6 et 10 fois la dose quotidienne recommandée ont été rapportés. Ils ont été associés à des effets indésirables concordant avec le profil de sécurité connu du lenvatinib ou n'ont pas entraîné d'effets indésirables.

Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par le lenvatinib doit être suspendu et il convient d'instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XE29

Mécanisme d'action

Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET.

En outre, le lenvatinib a une activité antiproliférative sélective contre des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé à l'activité inhibitrice du lenvatinib sur le FGFR.

Pharmacodynamique

Electrophysiologie cardiaque

Une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc. Ceci est le résultat d'une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains. Les allongements de l'intervalle QT/QTc ont été observés plus fréquemment chez les patients sous lenvatinib que sous placebo.

Efficacité clinique

Carcinome thyroïdien différencié, réfractaire à l'iode radioactif (DTC)

L'étude SELECT était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, de phase III, contrôlée versus placebo, menée chez 392 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif ayant présenté des signes radiologiques de progression de la maladie au cours des 12 mois précédant l'inclusion.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le lenvatinib 24 mg une fois par jour (n = 261) ou le placebo (n = 131). Sur les 392 patients randomisés, 76,3% étaient naïfs de traitements ciblés anti-VEGF/VEGFR.

Il a été démontré un allongement statistiquement significatif de la survie sans progression médiane (PFS, critère d'efficacité primaire) chez les patients traités par le lenvatinib par rapport à ceux recevant le placebo: 18.3 mois contre 3.6 mois, HR 0.21 (IC 99%: 0.14, 0.31, p <0,0001). L'effet positif sur la PFS a été comparable dans les sous-groupes qui avaient reçu 0 ou 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur, ainsi que dans les sous-groupes stratifiés en fonction de l'âge (≥65 ans ou <65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du sous-type histologique et de la région géographique. Le taux de réponse s'est élevé à 64.8% avec le lenvatinib contre 1.5% avec le placebo. Le délai médian jusqu'à la réponse objective a été de 2.0 mois.

Une réduction posologique a dû intervenir chez 78.5% des patients. Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose a été de 2.8 mois.

Les résultats concernant la survie globale (OS) sont soumis à une distorsion, étant donné que 109 patients (83.2%) dans le groupe placebo présentant une progression ont également reçu du lenvatinib dans la phase d'extension de cette étude. L'analyse de la OS, en tenant compte du crossover par un modèle RPSFT (rank preserving structural failure time) a montré un HR de 0.53 (IC 95%: 0.34, 0.82, p=0.005). La survie médiane n'est pas encore estimable, la survie à 24 mois est de 61.7% contre 39.9%.

Carcinome hépatocellulaire (HCC):

954 patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable ont été inclus dans une étude multicentrique ouverte. Ils ont été randomisés dans les groupes lenvatinib ou sorafénib: lenvatinib 12 mg (poids initial d'au moins 60 kg) ou 8 mg (poids initial inférieur à 60 kg) une fois par jour ou 400 mg de sorafénib deux fois par jour.

Les critères d'inclusion étaient: HCC non résécable histologiquement confirmé ou diagnostic clinique de HCC selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases, y compris cirrhose ou hépatite B ou C chronique, stade B (si non approprié pour une TACE) ou C de la classification de Barcelone; indice de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG. Des troubles de la fonction hépatique étaient autorisés jusqu'à la classe A de Child-Pugh.

Le lenvatinib n'était pas inférieur à sorafénib en termes de survie globale (OS). L'OS médiane était de 13,6 mois, comparativement à 12,3 mois pour le sorafénib, avec un hazard ratio (HR) de 0,92 [IC à 95% de 0,79, 1,06] pour la population totale de l'étude.

L'évaluation des investigateurs selon les critères mRECIST a mis en évidence un avantage statiquement et cliniquement significatif du lenvatinib par rapport au sorafénib concernant les critères d'évaluation secondaires suivants:

• survie médiane sans progression (PFS) de 7,4 mois pour le lenvatinib contre 3,7 mois pour le sorafénib (hazard ratio = 0,66; IC à 95%: 0,57, 0,77; p<0,00001).
• taux de réponse objective (ORR) de 24,1% pour le lenvatinib contre 9,2% pour le sorafénib (odds ratio = 3,13; IC à 95%: 2,15, 4,56; p <0,00001).

Le lenvatinib a prolongé de façon significative le délai jusqu'à la progression (TTP), avec un TTP médian deux fois plus long que pour le sorafénib:

• TTP médian de 8,9 mois pour le lenvatinib contre 3,7 mois pour le sorafénib (hazard ratio de 0,63; IC à 95%: 0,53, 0,73; P <0,00001).

L'examen rétrospectif indépendant de l'imagerie diagnostique confirme ces résultats.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement (t_max de 1 à 4 heures). Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, les pics de concentration dans le plasma sont retardés de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Les études de bilan massique indiquent qu'elle est de l'ordre de 85%.

Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (C_max et ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3.2 à 32 mg une fois par jour. L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime.

Distribution

Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre est compris entre 43.2 l et 121 l. La liaison du lenvatinib aux protéines est comprise entre 98% et 99% (albumine, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et gammaglobulines).

Le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0.6.

Métabolisme

Le lenvatinib est fortement métabolisé. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont une oxydation par l'aldéhyde oxydase, une déméthylation par le CYP3A4, une conjugaison au glutathion avec élimination du groupement O-aryle (groupe fonctionnel chlorophényle) et des combinaisons de ces voies suivies d'autres biotransformations (par exemple glycuroconjugaison, hydrolyse de la fraction glutathion, dégradation de la fraction cystéine et réarrangement intramoléculaire des conjugués cystéinylglycine et cystéine suivi d'une dimérisation).

Élimination

La demi-vie terminale moyenne est d'environ 28 heures. L'élimination se monte à deux tiers dans les fèces et un quart dans les urines. Les analytes prédominants dans les excréta étaient le métabolite M2 (environ 5% de la dose), suivi du lenvatinib (environ 2,5%).

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh), modérée (classe B de Child Pugh) ou sévère (classe C de Child Pugh), l'exposition au lenvatinib était respectivement de 119%, 107% et 180% de la valeur normale.

Insuffisance rénale

Les estimations de l'ASC_{0-inf, non lié} chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr 60-89 ml/min), modérée (ClCr 30-59 ml/min) et sévère (ClCr <30 ml/min) étaient respectivement de 54%, 129% et 184% par rapport aux volontaires sains. Aucune étude n'a été conduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.

Âge, sexe, poids, origine ethnique

L'âge, le sexe, le poids et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effets significatifs sur la clairance du lenvatinib.

Données précliniques

Dans les études de toxicité à doses répétées (d'une durée allant jusqu'à 39 semaines), le lenvatinib a eu des effets toxiques sur différents organes et tissus, liés à ses effets pharmacologiques attendus et incluant: glomérulopathie, hypocellularité des testicules, atrésie folliculaire, dysplasie des incisives (chez le rat uniquement), anomalies gastro-intestinales, anomalies osseuses, anomalies des surrénales (chez le rat et le chien) et lésions artérielles (nécrose fibrinoïde artérielle, dégénérescence médiale ou hémorragie) chez le rat, le chien et le singe cynomolgus. Une élévation des taux de transaminase avec des signes d'hépatotoxicité a été de même observée chez le rat, le chien et le singe. Une réversibilité des effets toxiques a été observée à la fin d'une période de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces étudiées.

Génotoxicité

Le lenvatinib n'a pas été génotoxique. Dans un test de mutagénicité bactérien (test d'Ames), le lenvatinib n'était pas mutagène in vitro. Le lenvatinib n'était pas clastogène dans le test du lymphome de souris in vitro et dans le test des micronoyaux in vivo sur des rats (à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg).

Carcinogénicité

Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le lenvatinib.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'animal pour évaluer l'effet du lenvatinib sur la fertilité. Cependant, des anomalies testiculaires et ovariennes ont été observées dans les études de toxicité à doses répétées effectuées chez l'animal, à une exposition de 11 à 15 fois (rat) ou de 0.6 à 7 fois (singe) celle de l'exposition clinique attendue (sur la base de l'ASC) à la dose maximale recommandée chez l'homme. Ces résultats étaient réversibles à la fin d'une phase de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces animales.

Chez des rates, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.3 mg/kg (environ 0.14 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné une réduction dose-dépendante du poids fœtal médian, un retard de l'ossification et une augmentation dose-dépendante des malformations externes, viscérales et squelettiques chez le fœtus. À des doses de 1.0 mg/kg/jour (environ 0.5 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle), les pertes prénatales étaient supérieures à 80%.

Chez des lapines, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.03 mg/kg (environ 0.03 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné des malformations externes et internes. Une hausse des avortements s'est produite avec une dose de 0.03 mg/kg. Des doses de 0.5 mg/kg/jour (environ 0.5 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) ont entraîné des avortements chez environ un tiers des lapines.

Après l'administration de lenvatinib radiomarqué à des rates en lactation, la radioactivité liée au lenvatinib était environ deux fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel.

Études de toxicité juvénile chez l'animal

Chez des rats juvéniles qui ont reçu du lenvatinib après le 21^e jour postnatal (ce qui correspond environ à l'âge d'un enfant de deux ans) durant 8 semaines, des retards de croissance, un retard du développement physique et une immaturité des organes sexuels secondaires se sont produits à des doses quotidiennes supérieures à 2 mg/kg (correspondant à 1.2 à 5 fois l'exposition clinique en fonction de l'ASC de la dose recommandée pour les patients). Les longueurs réduites du fémur et du tibia ont persisté durant 4 semaines. Le profil toxicologique du lenvatinib était généralement comparable entre rats juvéniles et adultes, toutefois des toxicités telles que des lésions dentaires à tous les paliers de doses et des mortalités à des doses quotidiennes de 10 mg/kg sont apparues à une période plus précoce du traitement chez les animaux juvéniles.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Le médicament est à tenir hors de portée des enfants et dans le blister d'origine.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Ne pas ouvrir la capsule. Le personnel soignant doit éviter tout contact répété avec le contenu de la capsule.

Numéro d’autorisation

65512 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Eisai Pharma SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.