Jentadueto плівкові таблетки 2,5 мг/1000 мг 3 х 60 шт.

Qu’est-ce que Jentadueto et quand doit-il être utilisé?

Jentadueto contient les principes actifs linagliptine et metformine. Ces deux principes actifs participent au contrôle de la glycémie chez les patients souffrant d'un diabète de type 2.

Jentadueto vous a été prescrit pour réduire votre glycémie, qui ne peut pas être contrôlée seulement par un régime alimentaire et une activité physique ou parce que vous avez déjà été traité(e) par ces deux principes actifs.

Jentadueto peut être utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments particuliers pour traiter votre diabète.

Jentadueto ne doit être pris que sur prescription du médecin.

Quand Jentadueto ne doit-il pas être pris/utilisé?

Jentadueto ne doit pas être pris

• si vous être allergique (hypersensible) à la linagliptine, à la metformine ou à une autre composante de Jentadueto.
• si vous souffrez ou avez souffert de complications sévères de votre diabète. Parmi ces complications, on compte p.ex. l'acidose métabolique (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique), un précoma ou coma diabétique.
• si vous avez de graves troubles de la fonction rénale.
• si vous avez une infection grave
• si vous avez perdu beaucoup d'eau (déshydratation). Cela peut être le cas par ex. suite à une diarrhée prolongée ou sévère ou si vous avez vomi plusieurs fois de suite.
• si vous devez passer un examen radiographique avec un produit de contraste.
• si vous avez récemment souffert d'un infarctus du myocarde, si vous souffrez de maladies cardiaques sévères ou de troubles vasculaires graves ou si vous avez actuellement des difficultés à respirer.
• si vous avez des problèmes hépatiques.
• si vous abusez de l'alcool (quotidiennement ou de temps en temps).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Jentadueto?

Veuillez discuter avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Jentadueto:

Dans des cas très rares, un trouble appelé acidose lactique, un dérèglement métabolique qui peut avoir une issue mortelle s'il n'est pas traité immédiatement, peut se produire lors du traitement.

En cas d'apparition de symptômes, comme des vomissements, des diarrhées, de la fièvre, des douleurs abdominales associées à des crampes musculaires, une sensation de malaise général associée à un état de grande faiblesse ou une forte accélération de la respiration, vous devez immédiatement consulter votre médecin et arrêter la prise de Jentadueto jusqu'à la consultation médicale.

Dans la plupart des cas d'apparition d'une acidose lactique, les patients avaient une défaillance rénale sévère ou une fonction rénale se dégradant rapidement. Le risque d'acidose lactique augmente notamment avec l'âge ou en cas de prise de certains médicaments contre une tension artérielle trop élevée (antihypertenseurs), pour l'élimination d'eau (diurétiques) ou d'antidouleurs et d'antirhumatismaux (appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens). D'autres facteurs de risque d'acidose lactique sont: diabète compliqué ou mal contrôlé, jeûne prolongé, diarrhée sévère ou vomissements répétés, alcoolisme, altération de la fonction hépatique, troubles circulatoires, infarctus du myocarde ou autres maladies cardio-vasculaires.

Pendant votre traitement par Jentadueto, votre médecin vérifiera au moins une fois par an votre fonction rénale. Il la vérifiera plus fréquemment si votre âge est avancé, si votre fonction rénale est limitée ou si elle se dégrade.

Si vous devez subir une opération avec anesthésie générale, spinale ou épidurale, votre médecin vous dira si vous devez arrêter la prise de Jentadueto.

Si vous prenez des médicaments contre les infections, l'asthme, l'arthrite ou l'hypertension.

Si vous avez souffert d'une inflammation du pancréas par le passé, informez votre médecin avant de prendre Jentadueto.

Si vous souffrez de diabète de type 1.

Les modifications cutanées liées au diabète sont des complications fréquentes de ce dernier. Respectez les recommandations de votre médecin à propos des soins de la peau et des pieds.

L'utilisation de Jentadueto n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans) et ne doit donc pas être utilisé chez ces groupes de patients.

Lors de la prise de Jentadueto

Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été notés chez des patients prenant Jentadueto. La pancréatite est une maladie grave et potentiellement mortelle.

Si vous souffrez de douleurs abdominales persistantes avec ou sans vomissements, arrêtez de prendre Jentadueto et consultez un médecin car vous pourriez présenter une pancréatite.

Si vous observez une formation de bulles sur la peau, vous avez probablement une pemphigoïde bulleuse. Dans ce cas, contactez votre médecin. Il vous demandera probablement d'arrêter de prendre Jentadueto.

Consultez immédiatement votre médecin si vous ressentez une douleur, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexplicable. Dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, y compris la perte de masse musculaire qui peut entraîner des lésions rénales. Le risque peut être accru chez les patients ayant une anomalie de la fonction rénale.

Aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines

Si vous ressentez des étourdissements lors du traitement par Jentadueto, ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines ou d'appareils.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique, vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Jentadueto peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Jentadueto ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En général, de l'insuline est prescrite pour le traitement du diabète pendant la grossesse. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, adressez-vous à votre médecin qui vous conseillera sur la poursuite du traitement du diabète. Pendant la grossesse, vous ne pouvez prendre Jentadueto qu'avec l'autorisation formelle de votre médecin.

Étant donné que Jentadueto passe dans le lait maternel, vous ne devriez pas prendre Jentadueto lorsque vous avez l'intention d'allaiter votre enfant. Discutez avec votre médecin qui vous conseillera sur la poursuite du traitement du diabète.

Comment utiliser Jentadueto?

Prenez toujours Jentadueto selon les instructions de votre médecin. En cas de doute, veuillez demander conseil à votre médecin ou votre pharmacien.

Jentadueto est normalement pris deux fois par jour au moment des repas afin de réduire les troubles digestifs.

Votre médecin peut vous prescrire Jentadueto avec d'autres médicaments pour réduire votre glycémie.

Prenez Jentadueto aussi longtemps que votre médecin le prescrit pour contrôler votre glycémie.

Si votre médecin vous a prescrit Jentadueto avec de l'insuline, vous devez, au début du traitement, contrôler votre glycémie plus souvent pour éviter une hypoglycémie. La dose d'insuline devra éventuellement être ajustée.

Lors du traitement par Jentadueto, vous devez poursuivre votre régime et veiller à répartir régulièrement votre consommation de glucides sur toute la journée.

Si vous avez pris une dose de Jentadueto plus importante que nécessaire

Si vous avez pris une quantité excessive de comprimés de Jentadueto, vous devez consulter immédiatement un médecin.

Si vous avez oublié de prendre une dose de Jentadueto

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez la dose oubliée dès que vous vous apercevez de votre oubli.

Si vous vous apercevez de votre oubli au moment de prendre la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée et poursuivez simplement comme à l'accoutumée. Ne prenez pas une double dose de Jentadueto.

L'utilisation de Jentadueto n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Jentadueto peut-il provoquer?

En cas d'apparition des effets secondaires suivants, arrêter immédiatement la prise de Jentadueto et consulter immédiatement un médecin.

Acidose lactique:

Très rarement, Jentadueto peut causer un effet secondaire grave appelé acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang). Les symptômes sont les suivants: nausée ou vomissements, douleurs abdominales, crampes musculaires, perte de poids inexpliquée, accélération de la respiration et sensation de froid ou de malaise.

Hypoglycémie:

Les symptômes de cet effet secondaire sont les suivants: tremblements, sudation, angoisse, vue trouble, picotements sur les lèvres, pâleur, fluctuation de l'humeur, distraction ou confusion (hypoglycémie).

Réactions d'hypersensibilité graves:

Les symptômes sont les suivants: urticaire et gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant conduire à des troubles de la respiration ou de la déglutition (angio-œdème) ou à un halètement et une respiration accélérée (hyperactivité bronchique).

Inflammation du pancréas (pancréatite):

Les symptômes sont les suivants: douleurs abdominales sévères et persistantes avec ou sans fièvre. Dans ce cas, vous devez arrêter le traitement par Jentadueto et contacter immédiatement votre médecin.

Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez une douleur, une sensibilité ou une faiblesse musculaire. En effet, dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, y compris une défaillance musculaire qui pourrait entraîner des lésions rénales et la mort. Le risque de défaillance musculaire pourrait être accru chez les patients âgés (65 ans et plus) et ceux qui ont un trouble de la fonction rénale ou de la glande thyroïde.

Les effets secondaires suivants peuvent également survenir chez certains patients: inflammation du nez ou de la gorge, toux, manque d'appétit, diarrhée, constipation, ulcères dans la région buccale, nausée ou vomissements, douleurs abdominales, trouble du goût (par ex. goût métallique), démangeaisons, rougeur ou éruption cutanée, diminution de l'absorption de la vitamine B12, inflammation hépatique, valeurs sanguines élevées de l'enzyme pancréatique lipase, formation de bulles sur la peau (pemphigoïde bulleuse).

Si vous remarquez un des effets secondaires mentionnés ou des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conserver dans l'emballage original à l'abri de l'humidité et à température ambiante (15-25°C).

Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Jentadueto?

Principes actifs

Les principes actifs sont la linagliptine et le chlorhydrate de metformine

1 comprimé pelliculé de 2,5/500 mg contient 2,5 mg de linagliptine et 500 mg de chlorhydrate de metformine

1 comprimé pelliculé de 2,5/850 mg contient 2,5 mg de linagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine

1 comprimé pelliculé de 2,5/1000 mg contient 2,5 mg de linagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine

Excipients

Numéro d’autorisation

62492 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Jentadueto? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Comprimés pelliculés à 2.5/500 mg: 60 et 180 [3 x 60].

Comprimés pelliculés à 2.5/850 mg: 60 et 180 [3 x 60].

Comprimés pelliculés à 2.5/1000 mg: 60 et 180 [3 x 60].

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è il Jentadueto e quando si usa?

Il Jentadueto contiene i principi attivi linagliptina e metformina. Entrambi questi principi attivi aiutano a controllare la glicemia (tasso sanguigno dello zucchero) nei pazienti con diabete di tipo 2.

Il Jentadueto le è stato prescritto per abbassare la glicemia che non si può curare solo con dieta e attività fisica, oppure perché è già trattato con i due principi attivi.

Il Jentadueto si può impiegare da solo o associato a determinati altri medicamenti per il trattamento del diabete.

Il Jentadueto si usa solamente su prescrizione medica.

Quando non si può assumere il Jentadueto?

Il Jentadueto non si può assumere:

• se lei è allergico (ipersensibile) alla linagliptina, alla metformina o ad uno degli altri costituenti del Jentadueto.
• Se soffre o ha sofferto in passato di gravi complicazioni del diabete, quali un'acidosi metabolica (come p. es. acidosi lattica o chetoacidosi diabetica), un precoma diabetico o coma.
• Se ha una grave alterazione della funzione renale.
• Se ha una grave infezione.
• Se ha perso molta acqua dal corpo (disidratazione), ad es. a causa di una prolungata o grave diarrea o se ha vomitato diverse volte consecutivamente.
• Se le si deve fare un esame radiologico con dei mezzi di contrasto.
• Se recentemente ha subito un infarto cardiaco, soffre di malattie cardiache severe o di gravi disturbi della circolazione o ha delle difficoltà di respirazione.
• Se ha dei problemi di fegato.
• Se consuma quantità eccessive di alcool (tutti i giorni o solo di tanto in tanto).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione del Jentadueto?

Prima di assumere il Jentadueto parli col suo medico o col suo farmacista:

In casi molto rari, durante il trattamento può comparire la cosiddetta acidosi lattica, un disturbo severo del metabolismo che può avere un esito fatale se non viene trattato immediatamente. Se compaiono sintomi come vomito, diarrea, febbre, dolori di ventre con crampi muscolari, malessere generale con debolezza accentuata o respirazione fortemente accelerata, deve consultare subito il suo medico e interrompere l'assunzione del medicamento fino all'appuntamento con il medico.

Nella maggior parte dei casi in cui è comparsa l'acidosi lattica, i pazienti avevano un'insufficienza renale severa o una funzione renale in rapido peggioramento. Il rischio aumenta, per esempio, con l'aumento dell'età o se si assumono determinati medicamenti contro la pressione sanguigna troppo elevata (antipertensivi), per favorire l'eliminazione dei liquidi (diuretici) oppure contro il dolore e i reumatismi (i cosiddetti antinfiammatori non steroidei). Altri fattori di rischio per l'acidosi lattica sono: diabete complicato o scarsamente controllato, digiuno prolungato, diarrea severa o vomito ripetuto, alcolismo, compromissione della funzione epatica, disturbi della circolazione del sangue, infarto cardiaco o altre malattie cardiocircolatorie.

Durante il trattamento col Jentadueto il medico controllerà la funzionalità dei suoi reni almeno una volta all'anno o a intervalli più frequenti se lei è una persona anziana oppure se la funzionalità dei suoi reni è limitata o peggiora.

Se deve sottoporsi ad un'operazione in narcosi totale, anestesia spinale o epidurale il suo medico la informerà se deve interrompere l'assunzione del Jentadueto.

Se assume dei medicamenti per il trattamento di infezioni, asma, artrite o ipertensione arteriosa.

Prima di assumere Jentadueto informi il suo medico se in passato ha già sofferto di un'infiammazione del pancreas.

Se soffre di diabete di tipo 1.

Le alterazioni diabetiche della pelle sono una complicazione frequente del diabete. Segua i consigli del suo medico riguardanti la cura della pelle e dei piedi.

L'uso del Jentadueto nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni) non è stato esaminato e perciò il farmaco non va somministrato a pazienti di questa fascia d'età.

Nel corso del trattamento col Jentadueto

In pazienti d'ambo i sessi trattati col Jentadueto sono stati constatati dei casi di pancreatite (infiammazione del pancreas). La pancreatite è una malattia grave, che potenzialmente mette in pericolo la vita.

Se ha dei dolori di ventre persistenti, con o senza vomito, smetta di assumere il Jentadueto e consulti il medico perché potrebbero essere sintomi di una pancreatite.

Se osserva la formazione di vesciche cutanee, potrebbe trattarsi di un cosiddetto pemfigoide bolloso. In questo caso consulti il suo medico, il quale potrebbe decidere di farle interrompere l'assunzione di Jentadueto.

Consulti immediatamente il suo medico se percepisce dolori, sensibilità o debolezza a livello muscolare di origine sconosciuta. In rari casi possono manifestarsi severi problemi muscolari, compreso il deterioramento muscolare che può causare danni renali. Il rischio può essere maggiore nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Capacità di condurre e di utilizzare delle macchine

Se durante il trattamento col Jentadueto avesse vertigini non guidi veicoli e non utilizzi attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie oppure assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere il Jentadueto durante la gravidanza o l’allattamento?

Jentadueto non dovrebbe essere usato in gravidanza. Durante la gravidanza viene prescritta normalmente l'insulina per il trattamento del diabete. Si rivolga al suo medico se è incinta, se ritiene di essere incinta o ha in programma una gravidanza. Il suo medico potrà consigliarla su come continuare il trattamento del diabete. Durante la gravidanza può assumere Jentadueto solo su espressa autorizzazione del suo medico.

Jentadueto passa nel latte materno, pertanto non dovrebbe assumere Jentadueto se ha intenzione di allattare al seno il suo bambino. Si rivolga al suo medico, il quale potrà consigliarla su come continuare il trattamento del diabete.

Come usare il Jentadueto?

Prenda sempre il Jentadueto esattamente secondo le istruzioni del medico. Se non è del tutto sicuro domandi al medico o al farmacista.

Solitamente il Jentadueto si prende due volte al giorno durante i pasti, per ridurre possibili disturbi digestivi.

Il medico può prescriverle il Jentadueto assieme a determinati altri medicamenti che abbassano la glicemia.

Assuma il Jentadueto per tutto il tempo prescritto dal medico per controllare la sua glicemia.

Se il medico le prescrive Jentadueto insieme all'insulina, all'inizio del trattamento lei deve controllare la glicemia con una certa frequenza, per evitare l'ipoglicemia. È possibile che la dose di insulina debba essere modificata.

Durante il trattamento col Jentadueto continui la dieta e abbia cura di distribuire uniformemente l'apporto di carboidrati nel corso della giornata.

Se ha preso una quantità di Jentadueto maggiore del dovuto

Se ha preso più compresse di Jentadueto di quanto dovrebbe si rivolga immediatamente a un medico.

Se ha dimenticato di prendere il Jentadueto

Se ha dimenticato una volta di prendere una dose di Jentadueto la prenda appena se ne ricorda.

Se però se ne ricorda solo al momento di prendere la dose successiva tralasci la dose dimenticata e continui semplicemente secondo lo schema regolare. Non prenda una dose doppia di Jentadueto.

Non si consiglia la somministrazione di Jentadueto a bambini e adolescenti sotto i 18 anni.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere il Jentadueto?

In presenza dei seguenti effetti collaterali si deve smettere di assumere il Jentadueto e consultare senza indugio un medico.

Acidosi lattica:

molto raramente il Jentadueto può provocare un effetto collaterale grave chiamato acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue). I suoi sintomi sono: nausea o vomito, dolori di ventre, crampi muscolari, calo di peso inspiegabile, respirazione accelerata e sensazione di freddo o malessere.

Ipoglicemia:

i sintomi di questo effetto collaterale sono: tremito, sudorazione, stati ansiosi, offuscamento della vista, formicolio alle labbra, pallore, variazioni dell'umore, distrazione o confusione (glicemia troppo bassa).

Gravi reazioni di ipersensibilità:

i loro sintomi sono: orticaria e gonfiori del viso, delle labbra, della lingua e in gola, che possono causare disturbi della respirazione o della deglutizione (angioedema) o affanno e fiato corto (iperreattività bronchiale).

Pancreatite (infiammazione del pancreas):

i suoi sintomi sono: dolori di ventre forti e persistenti, con o senza vomito. In questo caso cessi il trattamento col Jentadueto e prenda subito contatto col suo medico.

Consulti immediatamente il suo medico se percepisce dolori, sensibilità o debolezza a livello muscolare. Questo perché in rari casi possono manifestarsi severi problemi muscolari, compresa l'insufficienza muscolare che può causare danni renali e avere addirittura esito fatale. Questo rischio di insufficienza muscolare potrebbe essere maggiore nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) e nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o problemi tiroidei.

In alcuni pazienti possono pure manifestarsi i seguenti effetti collaterali: infiammazione del naso o della gola, tosse, inappetenza, diarrea, stipsi, ulcerazioni nel cavo orale, nausea o vomito, dolori di ventre, disturbo del senso del gusto come sapore metallico, prurito, arrossamento della pelle o eruzione cutanea, diminuzione dell'assorbimento della vitamina B12, infiammazioni del fegato, aumentati valori sanguigni dell'enzima pancreatico lipasi, formazione di vesciche cutanee (pemfigoide bolloso).

Informi il suo medico o il suo farmacista se uno degli effetti collaterali summenzionati le arreca notevole pregiudizio oppure se osserva effetti collaterali qui non descritti.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Per proteggerlo dall'umidità, conservare il farmaco nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25°C).

Tenere i medicamenti fuori della portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene il Jentadueto?

Principi attivi

I principi attivi sono linagliptina e metformina cloridrato.

1 compressa film-rivestita da 2.5/500 mg contiene 2.5 mg di linagliptina e 500 mg di metformina cloridrato.

1 compressa film-rivestita da 2.5/850 mg contiene 2.5 mg di linagliptina e 850 mg di metformina cloridrato.

1 compressa film-rivestita da 2.5/1000 mg contiene 2.5 mg di linagliptina e 1000 mg di metformina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Numero dell'omologazione

62492 (Swissmedic)

Dove è ottenibile il Jentadueto? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compressa film-rivestita da 2.5/500 mg: 60 e 180 [3 x 60]

Compressa film-rivestita da 2.5/850 mg: 60 e 180 [3 x 60]

Compressa film-rivestita da 2.5/1000 mg: 60 e 180 [3 x 60]

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Linagliptin, Metforminhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Excip. pro compr. obduct.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu

2.5 mg Linagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder

2.5 mg Linagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder

2.5 mg Linagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Jentadueto ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Verbesserung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn eine Therapie mit Linagliptin und Metformin angezeigt ist und die Patienten mit Metformin alleine keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreichen, oder die bereits mit einer Kombination von Linagliptin und Metformin behandelt werden.

Jentadueto ist auch als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (als dreifache Kombinationstherapie) indiziert, wenn mit der maximal tolerierten Dosis an Metformin und Sulfonylharnstoff keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.

Jentadueto ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einem Basalinsulin indiziert, wenn mit Insulin und Metformin alleine keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 2mal täglich 2.5/500 mg, 2.5/850 mg oder 2.5/1000 mg.

Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Jentadueto sollte individuell auf der gegenwärtigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren. Die empfohlene tägliche Maximaldosis beträgt 5 mg Linagliptin und 2000 mg Metformin.

Jentadueto sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern.

Patienten, bei denen mit einer maximal tolerierbaren Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird

Als Initialdosis werden 2.5 mg Linagliptin plus die bisher verabreichte Metformindosis je 2mal täglich empfohlen (Bsp.: Bisherige Therapie: 2mal täglich 1000 mg Metformin. Neu Jentadueto 2.5 mg/1000 mg 2mal täglich).

Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Linagliptin und Metformin zu Jentadueto wechseln

Es kann die bisherige Dosis Linagliptin und Metformin in Form des Kombinationspräparates Jentadueto verabreicht werden wie vorher.

Patienten, die unter der maximal tolerierten Dosis Metformin plus einem Sulfonylharnstoff eine ungenügende Glykämiekontrolle erreichen

Es werden 2.5 mg Linagliptin plus die bisher verabreichte Metformindosis je 2mal täglich empfohlen. Wenn Jentadueto neu in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff eingenommen wird, sollte die Dosierung des Sulfonylharnstoffs initial tiefer angesetzt und die Kontrollen des Blutzuckers während der Übergangsphase intensiviert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten, die unter Insulin und der maximal tolerierten Dosis Metformin eine ungenügende Glykämiekontrolle erreichen

Als Dosis werden 2mal täglich 2.5 mg Linagliptin (5 mg Tagesgesamtdosis) plus die bisher verabreichte Metformindosis empfohlen. Wenn Jentadueto neu in Kombination mit Insulin angewendet wird, sollte die Kontrolle der Glykämie intensiviert werden und es ist eventuell eine niedrigere Insulindosis nötig, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die eGFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z.B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.

Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), überprüft werden.

Tabelle 1: Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

* Falls keine angemessene Stärke von Jentadueto erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Jentadueto ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Jentadueto wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ausgelassene Dosis

Wird die Einnahme einer Dosis vergessen, sollte der Patient die ausgelassene Dosis einnehmen sobald er dies feststellt. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis zur gleichen Zeit eingenommen werden; in diesem Fall wird die vergessene Dosis ausgelassen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Linagliptin und/oder Metformin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z.B. Laktatazidose oder diabetische Ketoazidose).
• Diabetisches Koma und Präkoma.
• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min oder eGFR <30 ml/min/1,73 m²).
• Akute Zustände mit dem Potential, die Nierenfunktion zu verändern, z.B. Dehydration, schwere Infektion, Schock, intravaskuläre Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können, wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
• Leberinsuffizienz.
• Akute Alkoholvergiftung.
• Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Jentadueto sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit Typ-1-Diabetes.

Hypoglykämie

Linagliptin als Monotherapie zeigt eine vergleichbare Inzidenz an Hypoglykämien wie Placebo. Unter Insulin sowie unter Insulinsekretagoga ist das Hypoglykämierisiko hingegen erhöht. Deshalb ist bei der Kombination von Jentadueto mit Insulin oder mit einem Sulfonylharnstoff Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion des Insulins bzw. Sulfonylharnstoffs sollte in Betracht gezogen werden.

Metformin als Monotherapie erhöht die Inzidenz von Hypoglykämie-Episoden nicht. Eine Hypoglykämie kann jedoch auftreten, wenn die Kalorienaufnahme ungenügend ist, wenn starke körperliche Anstrengung kalorienmässig nicht kompensiert wird oder während der gleichzeitigen Anwendung mit anderen blutzuckersenkenden Mitteln (wie Sulfonylharnstoffen oder Insulin) oder Alkohol.

Laktatazidose

Eine Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation.

Risikofaktoren: Risikofaktoren sind unter anderem schlecht kontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, schwere Infektionen, Sepsis, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die mit Hypoxie einhergehen, z.B. bei dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischen Erkrankungen oder bei akutem Herzinfarkt. Vorsicht ist auch erforderlich bei der Kombination von Jentadueto mit Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können, wie z.B. Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Jentadueto muss die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

Eine Laktatazidose kann auch als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher bekannten Fälle einer Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen oder einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei Dehydratation (schwere Diarrhoe, Fieber oder rezidivierendes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika einschliesslich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.

Symptomatik: Mögliche unspezifische Symptome einer Laktatazidose sind Muskelkrämpfe, gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen sowie schwere Asthenie. Eine Laktatazidose ist ausserdem charakterisiert durch Hypothermie und azidotische Dyspnoe gefolgt von Koma.

Der Arzt muss den Patienten und/oder seine Betreuer über Risiko und Symptome einer Laktatazidose informieren. Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, bei Hinweisen auf eine Laktatazidose Jentadueto sofort abzusetzen und unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.

Diagnostik: Anhand folgender Laborparameter kann eine Laktatazidose erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (<7.35), erhöhte Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.

Therapie: Bei Verdacht auf eine Laktazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Bis zur Klärung der Situation bleibt die Behandlung mit Jentadueto unterbrochen. Sowohl Laktat als auch Metformin werden am effektivsten durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»). Bevor eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Jentadueto in Betracht gezogen wird, sollte die Nierenfunktion abgeklärt werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Nierenfunktion

Die eGFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m² ist Jentadueto kontraindiziert und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). In Situationen, in denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Komedikationen verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika), sind besondere Vorsicht und intensive Kontrollen angezeigt. In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn sowie danach in regelmässigen Abständen zu überprüfen. Gegebenenfalls ist ein vorübergehendes Absetzen von Jentadueto zu erwägen.

Kardiale Funktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Jentadueto erfolgen, wobei Herz- und Nierenfunktion regelmässig überprüft werden sollen.

Bei Patienten mit akuter und/oder dekompensierter Herzinsuffizienz ist Jentadueto kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Applikation iodhaltiger Kontrastmittel für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zur Akkumulation von Metformin und zu einer Laktatazidose führen kann, soll die Behandlung mit Jentadueto bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m² rechtzeitig vor einer solchen Untersuchung (ca. 2 Tage) unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, falls sich die Nierenfunktion innerhalb der ersten beiden Tage nach der Kontrastmittelgabe nicht verschlechtert hat.

Chirurgische Eingriffe

Die Behandlung mit Metforminhydrochlorid muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit Allgemein-, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Jentadueto sollte frühestens 48 Stunden nach der Operation oder bei Wiederaufnahme der oralen Ernährung wieder eingenommen werden, sofern die Nierenfunktion als ausreichend eingestuft wurde (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²).

Vitamin B₁₂-Spiegel

Metformin wurde bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer Abnahme des Vitamin B₁₂-Serumspiegels assoziiert. Eine solche Abnahme ist selten mit klinischen Symptomen verbunden und scheint bei Unterbrechung der Verabreichung von Metformin und/oder einer Vitamin B₁₂-Substitution schnell reversibel zu sein. Eine Untersuchung der hämatologischen Parameter mindestens einmal im Jahr ist bei Patienten mit Jentadueto angezeigt. Jede auftretende Störung sollte angemessen abgeklärt und ggf. behandelt werden.

Alkoholkonsum

Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf den Laktatmetabolismus. Patienten sollten daher vor übermässigem Alkoholkonsum während der Therapie mit Jentadueto gewarnt werden.

Pankreatitis

Fälle einer akuten Pankreatitis wurde bei Patienten unter Linagliptin beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis festgestellt oder vermutet, sollte die Behandlung mit Jentadueto abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.

In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet. In klinischen Studien mit Linagliptin wurde gelegentlich eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf >3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»)

Bullöses Pemphigoid

Bei Patienten, die Linagliptin einnahmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,2% der Patienten unter Linagliptin und bei keinem Patienten unter Placebo über ein bullöses Pemphigoid berichtet.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Jentadueto abgesetzt werden.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Jentadueto wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.

Die Ärzte sollten Jentadueto mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Die Bestimmung des Kreatinkinase-Wertes sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen in Betracht gezogen werden:

• Einschränkung der Nierenfunktion
• Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• Alkoholabhängigkeit
• Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.

Interaktionen

Allgemein

Bei gesunden Probanden verändert die gleichzeitige Anwendung multipler Dosen von Linagliptin (10 mg einmal täglich) und Metformin (850 mg zweimal täglich) weder die Pharmakokinetik von Metformin noch von Linagliptin.

Pharmakokinetischen Studien zu Interaktionen mit Jentadueto wurden nicht durchgeführt, es liegen jedoch Studien mit den einzelnen Wirkstoffen von Jentadueto, Linagliptin und Metformin, vor.

Linagliptin

In-vitro-Untersuchungen von Arzneimittel-Interaktionen

Linagliptin ist ein schwacher bis mittelstarker Hemmer von CYP3A4. Andere CYP-Isoenzyme werden dagegen nicht gehemmt. Linagliptin ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.

Linagliptin ist ein Substrat des P-Glykoproteins und hemmt mit geringer Potenz den durch P-Glykoprotein vermittelten Transport von Digoxin. Aufgrund dieser Befunde und Ergebnissen der in-vivo-Studien zu Arzneimittel-Interaktionen gelten durch Linagliptin in therapeutischen Konzentrationen verursachte Interaktionen mit anderen P-gp-Substraten als unwahrscheinlich.

In-vivo-Untersuchungen von Arzneimittel-Interaktionen

Induktoren von CYP3A4 oder P-Glykoprotein (z.B. Rifampicin) bewirken eine Verringerung der Linagliptin-Exposition auf subtherapeutische und wahrscheinlich unwirksame Konzentrationen. Es wird geraten, Patienten, die derartige Medikamente benötigen, ein anderes Medikament als Linagliptin zu verordnen. Gemäss Hinweisen aus in-vivo-Studien besteht nur eine geringe Neigung zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp und organischen Kationentransportern (OCT). Auf Basis der Ergebnisse der beschriebenen pharmakokinetischen Studien wird für Linagliptin keine Dosisanpassung empfohlen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin

Metformin: Die gleichzeitige Anwendung von dreimal täglich 850 mg Metformin zusammen mit einmal täglich 10 mg Linagliptin führte bei gesunden Probanden zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Sulfonylharnstoffe: Die Steady-State-Pharmakokinetik von 5 mg Linagliptin wurde durch die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1.75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht verändert.

Ritonavir: Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von 200 mg Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUC- und C_max-Werte von Linagliptin um etwa das 2 bzw. 3fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweise weniger als 1% der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir um das 4 bis 5fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Interaktionen mit anderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.

Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einem um 39.6% und 43.8% verringerten AUC- bzw. C_max-Wert von Linagliptin im Steady-State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30% bei Vorliegen des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein- oder CYP3A4-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.

Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel

Metformin: Die gleichzeitige tägliche Anwendung mehrfacher Dosen von 10 mg Linagliptin mit 850 mg Metformin, einem OCT-Substrat, führte zu keinem relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin bei gesunden Probanden. Demnach ist Linagliptin kein Inhibitor von OCT-vermitteltem Transport.

Sulfonylharnstoffe: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1.75 mg Glibenclamid (Glyburid) führte zu einer klinisch nicht relevanten Verringerung der AUC- und C_max-Werte von Glibenclamid um 14%. Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Interaktionen mit anderen Sulfonlyharnstoffen (z.B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegend über CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.

Digoxin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin mit mehrfachen Dosen von 0.25 mg Digoxin hatte bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Demnach ist Linagliptin in-vivo kein Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten Transports.

Warfarin: Tägliche mehrfache Dosen von 5 mg Linagliptin bewirkten keine Änderung der Pharmakokinetik von S(-) oder R(+)-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, das als Einzeldosis angewendet wurde. Es gibt keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon.

Simvastatin: Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC-Werte von Simvastatin um 34% und die Plasma-C_max-Werte um 10%.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin führte zu keinen Veränderungen der Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel und Ethinylestradiol.

Metformin

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung:

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β₂-Sympathomimetika, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung:

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die C_max von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst.

Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmern können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β₁-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin:

H₂-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel:

Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Eine gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:

• Substraten/Inhibitoren der OCT1 wie z.B. Verapamil kann die Wirksamkeit reduzieren.
• Induktoren der OCT1 wie z.B. Rifampicin können die gastrointestinale Absorption sowie die Wirksamkeit erhöhen.
• Substraten/Inhibitoren der OCT2 wie Cimetidin, Dolutegravir, Crizotinib, Olaparib, Daclatasvir, Vandetanib kann die renale Elimination erniedrigen und so zu einer erhöhten Plasmakonzentration führen.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, da sich die Plasmakonzentration von Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zu ziehen, da Inhibitoren/Induktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können.

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (C_max um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit Jentadueto oder dessen einzelnen Inhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt.

Ungenügend kontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Präklinische Studien mit der Kombination zeigten bei trächtigen Ratten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung, die der gleichzeitigen Verabreichung von Linagliptin und Metformin zugeschrieben werden könnte.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Linagliptin bei schwangeren Frauen vor. Präklinische Studien deuten nicht auf eine direkte oder indirekte schädigende Wirkung der Reproduktion hin.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Metformin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Jentadueto sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser es ist klar notwendig. Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Fehlbildungen und weiteren Komplikationen für das Kind zu reduzieren.

Stillzeit

Es wurden keine Studien bei stillenden Tieren mit der Kombination von Metformin und Linagliptin durchgeführt. In präklinischen Studien konnte für die einzelnen Wirkstoffe eine Ausscheidung von Metformin und Linagliptin in die Milch bei stillenden Ratten beobachtet werden.

Metformin wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden.

Es ist nicht bekannt, ob Linagliptin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus.

Die Entscheidung, Jentadueto abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimittels für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich (oder 5 mg einmal täglich) plus Metformin wurde an mehr als 3'500 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht.

Die Placebo-kontrollierten Studien umfassen vier Studien, in denen Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin gegeben wurde, sowie eine Studie mit Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin + Sulfonylharnstoff.

Häufigstes berichtetes unerwünschtes Ereignis in den Placebo-kontrollierten Studien war eine Diarrhoe, mit einer Inzidenz von 0.9% unter der Kombination Linagliptin + Metformin und 1.2% unter Metformin + Placebo.

Gastrointestinale Beschwerden wie Schmerzen im Bereich des Abdomens sowie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Appetitlosigkeit treten meist zu Beginn der Behandlung mit Metforminhydrochlorid auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Zur Vorbeugung empfiehlt es sich, Jentadueto während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung der Kombinationstherapie aus Linagliptin/Metformin beobachtet wurden, nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Urtikaria, Angioödem, bronchiale Überempfindlichkeitsreaktionen).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: verminderter Appetit.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Lipase erhöht (>3x ULN).

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Amylase erhöht (>3x ULN).

Selten: Mundulzerationen, Pankreatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag.

Selten: bullöses Pemphigoid.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, wenn Linagliptin und Metformin mit einem Sulfonylharnstoff kombiniert wurden:

Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff war eine Hypoglykämie die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung (Linagliptin + Metformin + Sulfonylharnstoff 22.9% versus 14.8% unter Linagliptin plus Metformin).

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, wenn Linagliptin und Metformin mit Insulin kombiniert wurden:

Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit Insulin war eine Hypoglykämie (inkl. asymptomatische Hypoglykämie mit BZ <3.9 mmol/l) die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung, die jedoch ähnlich häufig auftrat wie unter der Kombination von Placebo und Metformin mit Insulin (Linagliptin + Metformin + Insulin 31.4% versus 32.9% unter Placebo + Metformin + Insulin). Der Anteil schwerer Hypoglykämien, d.h. Ereignissen mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlenhydraten oder Glucagon oder für andere Reanimationsmassnahmen war niedrig (1.1% versus 1.7%).

Gelegentlich wurde unter dieser Kombination auch eine Obstipation beobachtet.

In einer randomisierten Studie an rund 7000 Patienten (CARMELINA; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo (jeweils zusätzlich zur Standardbehandlung) untersucht. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Sicherheitsdaten dieser Studie bestätigten insgesamt das bisher bekannte Sicherheitsprofil von Linagliptin. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse sowie die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse waren bei Patienten, die Linagliptin erhielten, jenen in der Placebogruppe vergleichbar.

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen

Unerwünschte Wirkungen, die bereits bei einem der einzelnen Wirkstoffe berichtet wurden, können unter Umständen auch mit Jentadueto auftreten, auch wenn sie in klinischen Studien mit Jentadueto bisher nicht beobachtet wurden.

Alle unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche Linagliptin als Monotherapie erhalten haben, wurden für Jentadueto ebenfalls aufgelistet und sind oben beschrieben.

Bekannte unerwünschte Wirkungen von Metformin, die in den Studien nicht berichtet wurden, werden unten aufgeführt.

Unerwünschte Reaktionen bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhielten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Einzelfälle: Leukopenie, Thrombopenie, hämolytische Anämie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen¹

Sehr selten: Laktatazidose, Vitamin-B₁₂-Mangel¹.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig. Dysgeusie (metallischer Geschmack).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Schmerzen im Bereich des Abdomens.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Einzelfälle: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: Erythem, Pruritus.

¹ Langzeit Behandlung mit Metformin wird mit einer Abnahme der Vitamin-B₁₂-Absorption in Verbindung gebracht, die sehr selten zu klinisch signifikantem Vitamin B₁₂-Mangel führen kann (z.B. Megaloblastenanämie).

Hypoglykämie

In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden unter Linagliptin bei 3,0% und unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (äquivalent der 120-fachen empfohlenen Dosis) im Allgemeinen gut vertragen. Es gibt keine Erfahrungen mit Dosen über 600 mg beim Menschen.

Hypoglykämie wurde mit Metforminhydrochlorid-Dosen von bis zu 85 g nicht beobachtet, obwohl eine Laktatazidose in einem solchen Fall aufgetreten ist. Bei starker Überdosierung von Metforminhydrochlorid kann es zu einer Laktatazidose kommen. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden.

Therapie

Im Falle einer Überdosierung, ist es sinnvoll, die üblichen unterstützenden Massnahmen anzuwenden, z.B. Entfernen des nicht resorbierten Arzneimittels aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung, und, falls erforderlich, klinische Massnahmen ergreifen. Die effektivste Methode, um Laktat und Metforminhydrochlorid zu entfernen, ist die Hämodialyse.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD11

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4, EC 3.4.14.5), das an der Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glukagon-artiges Peptid-1 und Glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden von dem Enzym DPP-4 rasch abgebaut. Beide Inkretinhormone sind an der physiologischen Steuerung des Glukosehaushalts beteiligt. Die Inkretine werden den ganzen Tag über in geringer basaler Menge sezerniert. Unmittelbar nach einer Mahlzeit steigen ihre Spiegel an. Bei normalem und erhöhtem Blutzuckerspiegel steigen GLP-1 und GIP die Biosynthese von Insulin und dessen Sekretion aus den Betazellen des Pankreas. Ausserdem reduziert GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen des Pankreas; dies führt zu einer Verminderung der Glukose-Freisetzung aus der Leber.

Linagliptin bindet reversibel an DPP-4 und führt so zu einem anhaltenden Anstieg der Inkretinspiegel und zu einer Verlängerung der Aktivität dieser Hormone. Je nach Blutzuckerspiegel steigert Linagliptin die Insulinsekretion und verringert die Glukagonsekretion. Auf diese Weise verbessert es die Blutzuckereinstellung. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist für dieses in-vitro eine mehr als 10'000-mal stärkere Selektivität auf als für DPP-8 oder DPP-9.

Metforminhydrochlorid ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen und postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Metforminhydrochlorid kann via 3 Mechanismen wirken:

1. Verminderung der hepatischen Glukose-Produktion durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse
2. in der Muskulatur durch Steigerung der Insulinsensitivität, Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung
3. Hemmung der intestinalen Absorption der Glukose.

Metforminhydrochlorid erhöht die Transportkapazität von allen bisher bekannten Arten von membranständigen Transportproteinen für Glukose (GLUTs).

Bei Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, hat Metforminhydrochlorid günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen: Metforminhydrochlorid reduziert Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel.

Klinische Wirksamkeit

Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin

Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin wurden in einer 24 Wochen dauernden, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Ausgehend von einem mittleren HbA1_c-Ausgangswert von 8% konnte durch Linagliptin eine signifikante Verbesserung des HbA1_c-Werts erzielt werden (Veränderung -0.64% verglichen mit Placebo).

Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchtern-Plasmaglukose (NPG) um -21.1 mg/dl (-1.2 mmol/l) sowie der Glukosewerte 2 Stunden postprandial (PPG). Bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, wurde eine ähnliche Hypoglykämie-Inzidenz beobachtet wie bei den Patienten unter Placebo.

In einer 24-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie zeigte die Kombinationstherapie Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich plus Metformin (500 mg oder 1000 mg zweimal täglich) eine signifikante Verbesserung der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu den Monotherapien; Zusammenfassung siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Blutzucker-Parameter bei der Schlussuntersuchung nach 24 Wochen je für Linagliptin und Metformin nach alleiniger Gabe und in Kombination bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die durch Diät und körperliche Bewegung unzureichend kontrolliert waren.

* Tägliche Gesamtdosis von Linagliptin = 5 mg

Die mittleren Senkungen gegenüber dem Ausgangswert des HbA1_c waren in der Regel grösser für Patienten mit einem höheren HbA1_c-Ausgangswert. Die Auswirkungen auf die Blutfette waren in der Regel neutral. Die Abnahme des Körpergewichts mit der Kombination Linagliptin plus Metformin war ähnlich wie bei Metformin allein oder unter Placebo; Patienten, die Linagliptin allein erhielten, zeigten keine Änderung gegenüber dem Ausgangswert. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar (Placebo 1.4%, Linagliptin 5 mg 0%, Metformin 2.1% und Linagliptin 2.5 mg plus Metformin zweimal täglich 1.4%).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich versus 5 mg einmal täglich in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 12 Wochen Dauer ausgewertet. Linagliptin (2.5 mg zweimal täglich und 5 mg einmal täglich) zusätzlich zu Metformin führte zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter im Vergleich zu Placebo.

Die Gabe von Linagliptin 5 mg einmal täglich und 2.5 mg zweimal täglich führte zu einer vergleichbaren HbA1c Reduktion von im Mittel 0.80% (von einem Ausgangswert von 7.98%) unter Linagliptin 5 mg einmal täglich gegenüber einer Reduktion von im Mittel 0.74% (von einem Ausgangswert von 7.96%) unter Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich (Unterschied: 0.06%, 95% CI [0.07; 0.19]. Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, war mit Placebo vergleichbar. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Linagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin (5 mg einmal täglich) wurden in einer 24-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie zusätzlich zu Insulin und mit oder ohne Metformin ausgewertet. In dieser Studie erhielten 83% der Patienten Metformin in Kombination mit Insulin. Mit Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin wurden in dieser Subgruppe signifikante Verbesserungen des HbA1_c erzielt. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug -0.68% (95% Cl: -0.78, -0.57) (mittlerer HbA1_c–Ausgangswert: 8.28%) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin. Das Körpergewicht veränderte sich gegenüber dem Ausgangsgewicht in beiden Gruppen nicht signifikant.

Die Kombination von Jentadueto mit Sulfonylharnstoffen wurde klinisch nicht untersucht. Ergebnisse von Studien, die mit der freien Kombination von Linagliptin mit Metformin und einem SH gemacht wurden, sind in der Fachinformation von Trajenta beschrieben.

Linagliptin als Zusatztherapie bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes wurde in einer 24-wochigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1_c-Werts um ‑0.64% (95%-KI ‑0.81, ‑0.48, p <0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1_c von 7.8%.

Insgesamt wurden in der Placebogruppe bei 60 Patienten (75.9%) unerwünschte Ereignisse berichtet, während in der Linagliptin-Gruppe bei 123 Patienten (75.9%) unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die häufigste Nebenwirkung über Placebo hinaus war Hypoglykämie (16.5% Placebo; 22.8% Linagliptin), gefolgt von Nasopharyngitis (8.9% Placebo; 10.5% Linagliptin). Es gab keine Hinweise auf besondere Sicherheitsbedenken bei älteren Patienten.

In einer Analyse von gepoolten Daten älterer Patienten (Alter ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes, die Metformin und Basalinsulin als Basistherapie erhielten, führte Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin (n=93 Patienten) zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1_c-Werts um -0.81 (KI: -1.01, -0.61) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin (n=90 Patienten), bezogen auf die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8.13%). Die Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten ≥70 Jahre betrug 37.2% unter Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin vs. 39.8% unter Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin.

Klinische Sicherheitsstudien

Kardiovaskuläre Sicherheit

Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt «3-Punkt-MACE», d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren bzw. 6.25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.

Renale Sicherheit

In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19% der Population bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m², bei 28% bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m² und bei 15% bei <30 ml/min/1,73 m².

Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40% oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse. Für eine Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95).

Pharmakokinetik

Jentadueto

Bioäquivalenz-Studien an gesunden Probanden zeigten, dass Jentadueto (die Kombination von Linagliptin und Metforminhydrochlorid) bioäquivalent mit der gleichzeitigen Verabreichung von Linagliptin und Metforminhydrochlorid als einzelne Tabletten ist.

Die Verabreichung von Jentadueto 2.5/1000 mg bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme führt zu keiner Veränderung in der Gesamtaufnahme von Linagliptin. Die AUC von Metformin war unverändert, jedoch verringerte sich bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme der Mittelwert der maximalen Serum-Konzentration von Metformin um 18%. Ausserdem wurde die maximale Serum-Konzentration um 2 Stunden verzögert erreicht. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

Die folgenden Angaben entsprechen den pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Jentadueto.

Linagliptin

Die Pharmakokinetik von Linagliptin ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2 Diabetes charakterisiert worden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden bzw. an Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen (medianes t_max) wurden 1.5 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Die Abnahme der Plasmakonzentration von Linagliptin erfolgt in mindestens zwei Phasen mit langer terminaler Halbwertszeit (terminale Halbwertszeit für Linagliptin mehr als 100 Stunden), die vor allem mit der sättigbaren, festen Bindung von Linagliptin an DPP-4 begründet ist und nicht zur Akkumulation der Substanz beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin, die nach oraler Verabreichung mehrerer Dosen von je 5 mg Linagliptin bestimmt wurde, beträgt ca. 12 Stunden. Bei einmal täglicher Verabreichung von 5 mg Linagliptin wird das Steady State nach der dritten Dosis erreicht. Die Plasma-AUC von Linagliptin nahm nach Verabreichung von 5-mg-Dosen im Steady-State um ca. 33% gegenüber der ersten Dosis zu. Die intraindividuellen und interindividuellen Variationskoeffizienten für die AUC von Linagliptin waren niedrig (12.6% bzw. 28.5%). Die Plasma-AUC von Linagliptin zeigte mit steigender Dosis einen unterproportionalen Anstieg. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war im Allgemeinen bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der C_max um 2 Stunden und senkte C_max um 15%. Ein Einfluss auf die AUC 0-72 h wurde jedoch nicht beobachtet.

Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von C_max bzw. t_max nicht erwartet.

Daher kann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Distribution

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einmaldosis von 5 mg Linagliptin bei gesunden Probanden ca. 1110 Liter; dies zeigt, dass Linagliptin sich in grossem Umfang in die Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von ca. 99% bei einer Konzentration von 1 nmol/l auf 75–89% bei ≥30 nmol/l ab. Hierin spiegelt sich eine Sättigung der Bindung an DPP-4 bei zunehmender Linagliptin-Konzentration wider. Bei hohen Konzentrationen, d.h. vollständiger Sättigung des DPP-4, waren 70–80% der Linagliptin-Menge an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden; 20% bis 30% lagen somit ungebunden im Plasma vor.

Metabolismus

Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 10 mg [¹⁴C]Linagliptin wurden ca. 5% der Radioaktivität mit dem Urin ausgeschieden. Die Elimination von Linagliptin erfolgt nur in geringem Masse durch Metabolisierung. Nachgewiesen wurde ein Hauptmetabolit mit einer im Vergleich zu Linagliptin relativen Exposition von 13.3% im Steady-State; er erwies sich als pharmakologisch inaktiv und trägt somit nicht zur Hemmwirkung von Linagliptin auf das DPP-4 Enzym im Plasma bei.

Elimination

Nach Verabreichung einer oralen [¹⁴C]Linagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen ca. 85% der verabreichten Radioaktivität mit dem Stuhl (80%) oder dem Urin (5%) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ca. 70 ml/min.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

In einer offenen Multiple-Dose-Studie wurde die Pharmakokinetik von Linagliptin (5 mg) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz verschiedenen Grades mit der von gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion verglichen. In die Studie wurden Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) oder schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz bzw. mit hämodialysepflichtiger ESRD eingeschlossen. Ausserdem wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mit stark eingeschränkter (<30 ml/min) und mit normaler Nierenfunktion mit einander verglichen. Die Kreatinin-Clearance wurde mittels Messung des Kreatiningehalts des 24-Stunden-Urins ermittelt oder mithilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatinin berechnet.

Unter Steady-State-Bedingungen war die Exposition gegenüber Linagliptin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion mit der bei gesunden Probanden vergleichbar. Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine mässige Zunahme der Exposition auf ungefähr das 1.7-fache im Vergleich zu den Kontrollpersonen beobachtet. Bei Typ-2-Diabetikern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes mit normaler Nierenfunktion auf das 1.4-fache erhöht. Berechnungen der Steady-State-AUC von Linagliptin bei Patienten mit ESRD ergaben eine vergleichbare Exposition mit der von Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion. Es ist nicht zu erwarten, dass Linagliptin durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse in therapeutisch relevantem Umfang eliminiert wird. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz aller Schweregrade nicht erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Nach wiederholter Verabreichung von Linagliptin in Dosen von jeweils 5 mg wurden bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klassifikation) ähnliche mittlere AUC- und C_max-Werte der Substanz ermittelt wie bei vergleichbaren gesunden Kontrollpersonen. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz nicht erforderlich.

Body Mass Index (BMI)

Eine Dosisanpassung aufgrund des BMI ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte der Body Mass Index keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Linagliptin.

Geschlecht

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin. Die Plasmakonzentrationen von Linagliptin bei älteren Probanden (65 bis 80 Jahre) waren mit denen bei jüngeren Probanden vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Linagliptin bei pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.

Ethnische Herkunft

Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Herkunft ist nicht erforderlich. Der kombinierten Analyse der vorliegenden pharmakokinetischen Daten von Patienten europäischer, hispanischer, afroamerikanischer und asiatischer Herkunft zufolge hatte die ethnische Zugehörigkeit keine erkennbaren Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Linagliptin. Einschlägige Phase-I-Studien ergaben zudem ähnliche pharmakokinetische Charakteristika von Linagliptin bei gesunden Japanern, Chinesen und Kaukasiern.

Metformin

Absorption

Nach einer oralen Dosis von Metformin, wird t_max innert 2.5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500-mg- oder 850-mg-Metforminhydrochlorid-Tablette beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60%. Nach oraler Gabe ist die Absorption von Metforminhydrochlorid sättigbar und unvollständig, was bei Dosen zwischen 500 mg und 2000 mg zu einem unterproportionalen Anstieg der Plasmakonzentrationen führt.

Bei den für Metforminhydrochlorid empfohlenen Dosen und Dosierungsschemata werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und betragen in der Regel weniger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien erreichten die maximalen Plasmaspiegel von Metforminhydrochlorid (C_max) selbst bei maximaler Dosierung nicht mehr als 4 µg/ml.

Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die Absorption von Metforminhydrochlorid vermindert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg wird eine um 40% geringere maximale Plasmakonzentration, eine 25%-ige Verminderung der AUC und eine 35 Minuten verlängerte Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metforminhydrochlorid verteilt sich in Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur gleichen Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63-276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Metforminhydrochlorid wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance von Metforminhydrochlorid beträgt >400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach oraler Einnahme beträgt die terminale Halbwertszeit ca. 6.5 Stunden, im Vollblut ca. 17.6 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance im Verhältnis zu Kreatinin vermindert, damit verlängert sich die Eliminations-Halbwertszeit, was zu erhöhten Plasmaspiegeln von Metforminhydrochlorid führt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Einzeldosis-Studie: Nach Einzeldosen von 500 mg Metformin wurde bei pädiatrischen Patienten ein ähnliches pharmakokinetisches Profil wie bei gesunden Erwachsenen beobachtet.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance oder eGFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten über bis zu 13 Wochen wurden mit dem Kombinationspräparat Jentadueto durchgeführt. Die einzige beobachtete Interaktion zwischen Linagliptin und Metformin war eine Reduktion der Gewichtszunahme. Es wurden keine andere additive Toxizität durch die Kombination von Linagliptin und Metformin beobachtet.

Eine Reproduktionsstudie mit trächtigen Ratten ergab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung durch die gleichzeitige Verabreichung von Linagliptin und Metformin.

Die folgenden Daten sind Ergebnisse von Studien, die mit Linagliptin oder Metformin einzeln durchgeführt worden waren.

Linagliptin

In den präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen, die über der maximalen Exposition beim Menschen liegen, Effekte beobachtet. Dies deutet auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.

Genotoxizität: Mit und ohne metabolische Aktivierung war Linagliptin im Ames-Test auf Mutagenität bei Bakterien, in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lymphozyten und in einem in-vivo-Mikrokerntest nicht mutagen oder klastogen.

Kanzerogenität: In einer Kanzerogenitätsstudie in Ratten war bei Gabe von bis zu 60 mg/kg/Tag in keiner Organgruppe eine Zunahme der Tumorinzidenz festzustellen. Bei dieser Dosierung beträgt die Exposition in der Ratte das ca. 418-fache der Exposition des Menschen bei der für Erwachsene maximal empfohlenen Tagesdosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 5 mg/Tag. In einer Kanzerogenitätsstudie in Mäusen ergaben sich bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag, d.h. dem ca. 242-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe der MRHD, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität: In Fertilitätsstudien an Ratten wurden keine unerwünschten Auswirkungen der Behandlung mit Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (entspricht dem ca. 943-fachen der Exposition des Menschen bei der MRHD von 5 mg/Tag) auf die frühe Embryonalentwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere beobachtet.

In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (943x MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943x MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.

Metformin

Die präklinischen Daten zeigen keine besonderen Gefahren für den Menschen aufgrund von konventionellen Studien zur Sicherheit, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial. In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten mit Metformin wurden bei Dosen die dem 7-fachen oder höher der Humanexposition entsprechen in Herz, Leber, Nieren, Speicheldrüsen, Ovarien, Thymus, Magen-Darm-Trakt und Nebennieren toxische Wirkungen beobachtet.

Metformin war nicht teratogen bei Han Wistar Ratten bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (dem 4-fachen der Exposition bei Menschen). Bei höheren Dosen (500 und 1000 mg/kg/Tag, dem 11- und 23-fachen der menschlichen Exposition) wurde bei Han Wistar Ratten Teratogenität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

62492 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

September 2020.

Composition

Principes actifs

Linagliptine, chlorhydrate de metformine.

Excipients

Excip. pro compr. obduct.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de

2,5 mg de linagliptine et de 500 mg de chlorhydrate de metformine ou

de 2,5 mg de linagliptine et de 850 mg de chlorhydrate de metformine ou

de 2,5 mg de linagliptine et de 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

Indications/Possibilités d’emploi

Jentadueto est indiqué en complément au régime alimentaire et à la pratique d'une activité physique pour améliorer la glycémie chez les adultes présentant un diabète de type 2 lorsqu'un traitement par la linagliptine et la metformine est indiqué et que la metformine en monothérapie ne permet pas un contrôle suffisant de la glycémie ou lorsque les patients ont déjà été traités par l'association de linagliptine et de metformine.

Jentadueto est également indiqué en complément à un régime alimentaire et la pratique d'une activité physique en association avec une sulfonylurée (trithérapie) lorsque la dose maximale tolérée de metformine et de sulfonylurée ne permet pas un contrôle suffisant de la glycémie.

Jentadueto est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de l'activité physique en association avec de l'insuline basale, si l'insuline et la metformine seules ne suffisent pas pour contrôler la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée est de 2,5/500 mg, 2,5/850 mg ou 2,5/1000 mg, deux fois par jour.

La posologie du traitement antihyperglycémique par Jentadueto doit être adaptée individuellement au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance. La dose journalière maximale recommandée est de 5 mg de linagliptine et 2000 mg de metformine.

Jentadueto doit être pris pendant les repas afin de réduire les éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine.

Patients chez lesquels le traitement par la metformine à la dose maximale tolérée ne conduit pas à un contrôle suffisant de la glycémie

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de linagliptine plus la dose de metformine administrée jusqu'ici, deux fois par jour (par ex.: traitement jusqu'ici: 1000 mg de metformine deux fois par jour. Nouveau traitement: Jentadueto 2,5 mg/1000 mg deux fois par jour).

Patients substituant leur traitement associé linagliptine + metformine par Jentadueto

La dose habituelle de linagliptine et de metformine peut être administrée comme auparavant avec la préparation associée Jentadueto.

Patients chez lesquels le traitement par la metformine à la dose maximale tolérée plus une sulfonylurée ne conduit pas à un contrôle suffisant de la glycémie

La dose recommandée est de 2,5 mg de linagliptine plus la dose de metformine administrée jusqu'ici, deux fois par jour. Lorsque Jentadueto est nouvellement pris en association avec une sulfonylurée, le dosage initial de la sulfonylurée doit être plus faible et les contrôles de la glycémie intensifiés lors de la phase de transition afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients chez lesquels le traitement par l'insuline et la dose de metformine maximale tolérée ne conduit pas à un contrôle suffisant de la glycémie

La dose recommandée est de 2,5 mg de linagliptine deux fois par jour (dose journalière maximale: 5 mg) en plus de la dose de metformine administrée jusqu'ici. Lorsque Jentadueto est nouvellement utilisé en association avec l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être intensifié et une dose d'insuline plus faible sera éventuellement nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.

Le DFGe doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

Avant toute initiation de traitement par la metformine chez des patients avec un DFGe <60 ml/min/1,73 m², les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir «Mises en garde et précautions») doivent être évalués.

Tableau 1: Posologie pour les patients insuffisants rénaux

* Si aucun dosage adéquat de Jentadueto n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Jentadueto est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).

Enfants et adolescents

Jentadueto n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car on ne dispose pas de données concernant la sécurité et l'efficacité chez ces groupes de patients.

Patients âgés

La fonction rénale pouvant être altérée chez les patients âgés, la dose de metformine doit être minutieusement adaptée en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Une surveillance régulière de la fonction rénale est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).

Oubli d'une dose

Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. Néanmoins, il ne faut pas prendre deux doses au même moment; dans ce cas, il convient de ne pas prendre la dose oubliée.

Contre-indications

• Hypersensibilité aux principes actifs linagliptine et/ou metformine ou à une autre composante.
• Toute forme d'acidose métabolique aiguë (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique)
• Coma et précoma diabétique.
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min ou DFGe <30 ml/min/1,73 m²).
• Condition critique avec risque de modification de la fonction rénale, par ex. déshydratation, infection sévère, choc, administration intravasculaire de produit de contraste contenant de l'iode (voir «Mises en garde et précautions»).
• maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, p.ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru.
• Insuffisance hépatique.
• Intoxication alcoolique aiguë.
• Alcoolisme.

Mises en garde et précautions

Générales

Jentadueto ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de diabète de type 1.

Hypoglycémie

Sous linagliptine en monotraitement, l'incidence des hypoglycémies est comparable à celle sous placebo. Le risque d'hypoglycémie est augmenté sous insuline et sous insulinosécréteur. C'est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d'association de Jentadueto avec l'insuline ou une sulfonylurée. Une réduction de la dose d'insuline ou de sulfonylurée doit être envisagée.

La metformine en monotraitement n'augmente pas l'incidence d'épisodes d'hypoglycémie. Une hypoglycémie peut cependant survenir lorsque l'apport de calories est insuffisant, lorsque la consommation de calories en cas d'activité physique soutenue n'est pas compensée ou en cas d'utilisation simultanée avec d'autres médicaments hypoglycémiques (sulfonylurées ou insuline) ou de consommation d'alcool.

Acidose lactique

Une acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais sévère.

Facteurs de risque: Les facteurs de risque sont entre autres un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé, une consommation d'alcool excessive, des infections sévères, une septicémie, une insuffisance hépatique et toutes les situations associées à une hypoxie, p.ex. en cas d'insuffisance cardiaque décompensée, d'affections cardiorespiratoires ou en cas d'infarctus du myocarde aigu. La prudence est également de rigueur lors de l'association de Jentadueto à des médicaments qui peuvent provoquer une acidose lactique, comme p.ex. les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré du dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par Jentadueto, la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée. En particulier chez les patients âgés, une surveillance attentive est nécessaire.

L'acidose lactique peut aussi survenir comme conséquence d'une accumulation de metformine. Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'une défaillance rénale aiguë ou d'une détérioration aiguë de la fonction rénale. Une prudence particulière est donc de rigueur dans les situations où la fonction rénale peut se détériorer de manière aiguë, comme p.ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère, fièvre ou vomissements récidivants), d'instauration d'un traitement par inhibiteurs de l'ECA ou par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse, ou anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, étant donné que l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.

Symptômes: Les symptômes non spécifiques possibles d'une acidose lactique sont des crampes musculaires, des troubles gastro-intestionaux comme des maux de ventre et une asthénie sévère. Une acidose lactique se caractérise en outre par une hypothermie et une dyspnée acidotique, suivie par un coma.

Le médecin doit informer le patient et/ou ses aidants sur le risque et les symptômes d'une acidose lactique. En outre, il faut demander aux patients d'arrêter immédiatement Jentadueto et de consulter immédiatement un médecin en cas de signe d'acidose lactique.

Diagnostic: Une acidose lactique peut être identifié grâce aux paramètres de laboratoire suivants: diminution du pH sanguin (<7,35), concentration de lactate sanguin >5 mmol/l, déficit anionique et rapport lactate/pyruvate élevés.

Traitement: Le patient doit être immédiatement hospitalisé si l'on soupçonne une acidose lactique. Le traitement par Jentadueto est interrompu tant que la situation n'est pas clarifiée. La façon la plus efficace d'éliminer le lactate et la metformine est par hémodialyse (voir «Surdosage»). Avant d'envisager de reprendre le traitement par Jentadueto, il faut évaluer la fonction rénale et effectuer une analyse individuelle est bienfaits et des risques.

Fonction rénale

Le DFGe doit être établi avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir «Dosage/posologie», section «Instructions spéciales pour la posologie»). Jentadueto est contre-indiqué chez les patients avec un DFGe <30 ml/min/1,73 m² et doit être temporairement interrompu dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir «Contre-indications»). Une prudence particulière et des contrôles intensifs sont de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer en raison de prédispositions sous‑jacentes ou de l'administration de médicaments concomitants (par ex. chez les patients âgés, en cas de déshydratation, au début d'un traitement par des diurétiques, des antihypertenseurs ou des antirhumatismaux non stéroïdiens. Dans ces cas, il est également recommandé de surveiller la fonction rénale avant le début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Le cas échéant, un arrêt transitoire de Jentadueto est à envisager.

Fonction cardiaque

Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont un risque accru d'hypoxie et d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable un traitement par Jentadueto peut être effectué, mais les fonctions cardiaque et rénale doivent être contrôlées régulièrement.

Jentadueto est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë et décompensée (voir «Contre-indications»).

Administration de produits de contraste iodés

L'application intra-vasculaire de produits de contraste iodés pour les examens radiographiques peut entraîner une défaillance rénale. Ceci pouvant entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par Jentadueto doit être interrompu avant un tel examen en temps opportun (env. 2 jours) chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m² et ne peut être uniquement repris que lorsque la fonction rénale ne met pas en évidence de détérioration 2 jours après l'examen avec les produits de contraste.

Interventions chirurgicales

Le traitement par le chlorhydrate de metformine doit être arrêté 48 heures avant une intervention avec anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement par Jentadueto ne doit être repris que 48 heures au plus tôt après l'intervention ou en cas de reprise de l'alimentation par voie orale pour autant que la fonction rénale ait été évaluée comme étant suffisante (DFGe ≥60 ml/min/1,73 m²).

Concentration de vitamine B₁₂

La metformine a été associée chez un faible nombre de patients à une diminution de la concentration de vitamine B₁₂ sérique. Une telle diminution est rarement associée à des symptômes cliniques et semble être rapidement réversible en cas d'interruption de l'administration de metformine et/ou de complémentation avec de la vitamine B_12. L'examen des paramètres hématologiques doit être effectué au moins une fois par an chez les patients sous Jentadueto. Il convient d'examiner et de traiter chaque trouble de manière adéquate.

Consommation d'alcool

L'alcool renforce les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate. Il convient donc de mettre les patients en garde concernant une consommation excessive d'alcool lors du traitement par Jentadueto.

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients sous linagliptine. Les patients doivent être informés des symptômes d'une pancréatite aiguë. En présence (ou en cas de suspicion) d'une pancréatite, le traitement par Jentadueto doit être interrompu. La prudence est de rigueur chez les patients atteints de pancréatite dans l'anamnèse.

Dans l'étude de sécurité de grande envergure CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), on a observé une pancréatite aiguë confirmée chez 0,3% des patients sous linagliptine et 0,1% des patients sous placebo. Dans les études cliniques sur la linagliptine, on a observé à l'occasion une augmentation de l'amylase ou de la lipase >3 fois la LSN (voir «Effets indésirables»).

Pemphigoïde bulleuse

Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés. Dans l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), on a relevé une pemphigoïde bulleuse chez 0,2% des patients sous linagliptine et aucun patient sous placebo. Il faut demander aux patients de prendre contact avec leur médecin en cas de développement de bulles ou d'érosions durant le traitement par linagliptine. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, Jentadueto doit être arrêté.

Myopathie/rhabdomyolyse

Des cas de myopathie ont été signalés en lien avec la prise de Jentadueto, se manifestant sous forme de douleur, de faiblesse ou de sensibilité musculaire avec un taux fortement accru de créatine kinase (CK, dix fois la limite supérieure de la normale). La myopathie peut parfois apparaître sous forme de rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale aiguë, en raison d'une myoglobinurie et de rares cas de décès sont survenus.

Les médecins doivent faire preuve de prudence lors de la prescription de Jentadueto aux patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Il y a lieu d'envisager de déterminer le taux de créatinine kinase avant le début du traitement dans les situations suivantes:

• Insuffisance rénale
• Hypothyroïdie non contrôlée
• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• Dépendance à l'alcool
• Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être évaluée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse

Dans de telles situations, le risque et les avantages potentiels du traitement doivent être évalués.

Interactions

Générales

Chez les sujets sains, l'administration simultanée et répétée de linagliptine (10 mg une fois par jour) et de metformine (850 mg deux fois par jour) ne change pas la pharmacocinétique de la metformine ou de la linagliptine.

Des études pharmacocinétiques sur les interactions avec Jentadueto n'ont pas été réalisées, mais des études avec les principes actifs individuels de Jentadueto (à savoir la linagliptine et la metformine) sont disponibles.

Linagliptine

Études in vitro des interactions médicamenteuses

La linagliptine est un inhibiteur faible à modéré des CYP3A4. Les autres isoenzymes CYP ne sont pas inhibés. La linagliptine n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.

La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe faiblement le transport de la digoxine relayé par la glycoprotéine P. En raison de ces phénomènes et des résultats des études in vitro concernant les interactions médicamenteuses, les interactions entre la linagliptine aux concentrations thérapeutiques et les autres substrats de la glycoprotéine P sont considérées comme improbables.

Études in vivo des interactions médicamenteuses

Les inducteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (par ex. rifampicine) entrainent une diminution de l'exposition à la linagliptine jusqu'à des concentrations sous-thérapeutiques et probablement inefficaces. Il est conseillé de prescrire aux patients ayant besoin de prendre ces médicaments un autre médicament que la linagliptine. Les études in-vivo indiquent une faible tendance à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C8, de la glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT). D'après les résultats des études pharmacocinétiques décrites, aucune adaptation de la posologie de la linagliptine n'est recommandée.

Effets des autres médicaments sur la linagliptine

Metformine: l'administration concomitante de 850 mg de metformine trois fois par jour et de 10 mg de linagliptine une fois par jour n'a pas modifié de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de la linagliptine chez les volontaires sains.

Sulfonylurées: la pharmacocinétique à l'état d'équilibre observée après l'administration de 5 mg de linagliptine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante d'une dose unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide).

Ritonavir: l'administration concomitante d'une dose unique de 5 mg de linagliptine et de doses multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a augmenté d'environ deux fois l'ASC et de trois fois la C_max de la linagliptine. Les concentrations de la fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1% de la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante de ritonavir. Des simulations des concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que l'augmentation de l'exposition n'est pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4.

Rifampicine: de multiples administrations concomitantes de linagliptine à la dose de 5 mg avec la rifampicine, un puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, ont entraîné à l'état d'équilibre des diminutions respectives de 39,6% et de 43,8% de l'ASC et de la C_max de la linagliptine et une diminution d'environ 30% de l'inhibition de la DPP-4 à la concentration minimale. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec des puissants inducteurs de la P-gp ou du CYP3A4 pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme. L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.

Effets de la linagliptine sur les autres médicaments

Metformine: l'administration concomitante de doses quotidiennes multiples de 10 mg de linagliptine avec 850 mg de metformine, un substrat du système OCT, n'a eu aucun effet pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via le système OCT.

Sulfonylurées: l'administration concomitante de doses orales multiples de 5 mg de linagliptine et d'une dose orale unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide) a entraîné une réduction cliniquement non pertinente de 14% à la fois de l'ASC et de la C_max du glibenclamide. Dans la mesure où le glibenclamide est principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données étayent aussi la conclusion selon laquelle la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres sulfonylurées (notamment glipizide, tolbutamide et glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminées par le CYP2C9.

Digoxine: l'administration concomitante de doses multiples de 5 mg de linagliptine avec des doses multiples de 0,25 mg de digoxine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via la glycoprotéine P in vivo.

Warfarine: des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la pharmacocinétique des énantiomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat du CYP2C9 administré en dose unique. Il n'existe aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.

Simvastatine: des doses quotidiennes multiples de linagliptine n'ont eu qu'un effet minime sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez des volontaires sains. Après l'administration concomitante d'une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine avec 40 mg de simvastatine une fois par jour pendant six jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a augmenté de 34% et la C_max plasmatique de 10%.

Contraceptifs oraux: l'administration concomitante de 5 mg de linagliptine n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du lévonorgestrel ou de l'éthinylestradiol.

Metformine

Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de metformine, ainsi que de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par la metformine, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.

Interactions influençant l'effet de la metformine

Diminution de l'effet hypoglycémiant:

Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β₂-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.

Renforcement de l'effet hypoglycémiant:

Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.

La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 20%, ASC de 9–20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.

La cimétidine augmente la C_max de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée.

D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent aussi abaisser la glycémie.

La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants; les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) ont nettement moins tendance à induire ces interactions que les non cardio-sélectifs.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.

La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.

Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine

Les antagonistes H₂, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.

Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.

Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine

Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.

Produits de contraste iodés:

Pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

L'utilisation concomitante de metformine avec:

• des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, comme p.ex. le vérapamil, peut réduire l'efficacité.
• des inducteurs de l'OCT1, comme p.ex. la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité.
• ses substrats/inhibiteurs de l'OCT2, comme p.ex. la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.

La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment avec la metformine, en particulier chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale, étant donné que la concentration plasmatique de la metformine peut augmenter. Le cas échéant, un ajustement de la dose de metformine est à envisager, étant donné que les inhibiteurs/inducteurs de l'OCT peuvent modifier l'efficacité de la metformine.

Alcool: le risque d'acidose lactique sous metformine est majoré par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.

Interactions influençant l'effet d'autres substances

La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (C_max de 33%, ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de sa clairance rénale.

L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.

Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.

Autres interactions

Sous l'influence de substances à action sympatholytique (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate étroitement contrôlée n'a été menée sur l'utilisation de Jentadueto ou de ses composantes chez des femmes enceintes.

Un diabète insuffisamment contrôlé pendant la grossesse (dû à la grossesse ou préexistant) est associé à une élévation du risque de malformations congénitales et de la mortalité périnatale.

Les études précliniques sur l'association chez la rate gestante n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène pouvant être dû à l'administration concomitante de linagliptine et de metformine.

Les données disponibles concernant l'utilisation de la linagliptine chez la femme enceinte sont limitées. Les études précliniques n'indiquent pas d'effet néfaste direct ou indirect sur la reproduction.

L'expérience est limitée concernant l'utilisation de la metformine chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales avec la metformine n'ont pas mis en évidence de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).

Jentadueto ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. La glycémie doit être amenée à des valeurs aussi normales que possible avec l'insuline afin de réduire le risque de malformations et de complications supplémentaires pour l'enfant.

Allaitement

Aucune étude n'a été menée chez des animaux qui allaitent avec l'association metformine + linagliptine. Au cours d'études précliniques, un passage des principes actifs individuels, à savoir la metformine et la linagliptine, dans le lait maternel de rates allaitantes a été observé.

La metformine passe dans le lait maternel humain.

On ne sait pas si la linagliptine passe dans le lait maternel humain. Les données limitées à disposition ne permettent pas d'exclure un risque théorique d'hypoglycémies chez l'enfant allaité.

La décision d'arrêter Jentadueto ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en prenant en considération l'utilité du médicament pour la mère et le risque potentiel pour l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée.

Effets indésirables

La sécurité de la linagliptine 2,5 mg deux fois par jour (ou de 5 mg une fois par jour) associée à la metformine a été étudiée auprès de plus de 3'500 patients avec diabète sucré de type 2.

Les études contrôlées contre placebo ont compris quatre études sur l'utilisation de la linagliptine en complément à la metformine et une étude sur l'utilisation de la linagliptine en complément à la metformine + sulfonylurée.

L'événement indésirable le plus souvent signalé dans les études contrôlées par placebo était la diarrhée, avec une incidence de 0,9% avec l'association linagliptine + metformine et de 1,2% avec l'association metformine + placebo.

Les symptômes gastro-intestinaux comme les douleurs abdominales, la nausée, les vomissements, la diarrhée et la perte d'appétit surviennent généralement au début du traitement par le chlorhydrate de metformine et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour leur prévention, il est conseillé de prendre Jentadueto pendant ou après les repas.

Les effets indésirables qui suivent ont été observés lors des études cliniques et/ou après la mise en marché avec le traitement d'association par linagliptine/metformine, répartis par classes de systèmes d'organes et par fréquence. La fréquence est définie comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (principalement d'après les déclarations spontanées tirées de la pharmacovigilance, la fréquence précise ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Occasionnel: rhinopharyngite.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité (p.ex. urticaire, angiooedème, réactions d'hypersensibilité bronchiques).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: diminution de l'appétit.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée, augmentation de la lipase (>3 fois la LLN).

Occasionnel: nausées, vomissements, augmentation de l'amylase (>3 fois la LLN).

Rare: ulcérations buccales, pancréatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: prurit, éruption cutanée.

Rare: pemphigoïde bulleuse.

Affections musculosquelettiques ou du tissu conjonctif

Fréquence inconnue: rhabdomyolyse.

Autres effets indésirables en cas d'association de la linagliptine et de la metformine avec une sulfonylurée:

En cas d'administration de linagliptine et de metformine en association avec une sulfonylurée, l'hypoglycémie a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé (22,9% sous linagliptine + metformine + sulfonylurée contre 14,8% sous linagliptine + metformine).

Autres effets indésirables sous association linagliptine plus metformine plus insuline:

Sous administration de linagliptine et de metformine en association avec l'insuline, l'hypoglycémie (y compris l'hypoglycémie asymptomatique avec une glycémie <3,9 mmol/l) a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé. Néanmoins, l'hypoglycémie est apparue avec une fréquence similaire à celle sous l'association placebo plus metformine plus insuline (31,4% sous linagliptine + metformine + insuline contre 32,9% sous placebo + metformine + insuline). La proportion des hypoglycémies sévères, à savoir des épisodes nécessitant impérativement une intervention par une autre personne pour l'apport de glucides, de glucagon ou d'autres mesures de réanimation, a été faible (1,1% contre 1,7%).

Il a été observé à l'occasion aussi une constipation avec cette association.

Dans une étude randomisée menée auprès d'environ 7'000 patients (CARMELINA; voir «Propriétés/effets»), on a évalué la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine comparativement à un placebo (chacun en plus d'un traitement standard) chez des patients atteints de diabète de type 2 à risque cardiovasculaire accru. Au début de l'étude, 57% des patients étaient traités par insuline, 54%, par metformine et 32%, par sulfonylurées. Les données de sécurité de cette étude confirment globalement le profil de sécurité connu de la linagliptine. L'incidence totale des événements indésirables ainsi que l'incidence des événements indésirables sévères étaient comparables chez les patients ayant reçu la linagliptine et chez ceux ayant reçu le placebo.

Informations supplémentaires sur les principes actifs individuels

Les effets indésirables déjà observés sous les principes actifs individuels peuvent dans certaines conditions survenir également sous Jentadueto, même si les études cliniques menées sur Jentadueto n'ont rien décelé jusqu'ici.

Tous les effets indésirables notés chez les patients sous linagliptine en monothérapie ont été également listés sous Jentadueto et sont décrits ci-dessus.

Les effets indésirables connus de la metformine mais non rapportés dans les études sont indiqués ci-dessous.

Effets indésirables notés chez des patients traités par la metformine en monothérapie:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Cas isolés: leucopénie, thrombopénie, anémie hémolytique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition¹

Très rare: acidose lactique, carence en vitamine-B₁₂¹.

Affections du système nerveux

Fréquent: dysgueusie (goût métallique).

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires

Cas isolés: troubles de la fonction hépatique, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: Érythème, prurit.

¹ Le traitement à long terme par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B₁₂, qui peut très rarement conduire à une carence cliniquement significative en vitamine B₁₂ (par ex. anémie mégaloblastique).

Hypoglycémie

Dans l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), des épisodes hypoglycémiques sévères ont été signalés chez 3,0% des patients traités par la linagliptine et chez 3,1% des patients recevant le placebo. Parmi les patients qui prenaient des sulfonylurées au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,0% sous traitement par la linagliptine et de 1,7% sous traitement par le placebo. Chez les patients qui étaient traités par de l'insuline au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 4,4% sous traitement par la linagliptine et de 4,9% sous traitement par le placebo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 600 mg de linagliptine (équivalentes à 120 fois la dose recommandée) ont été globalement bien tolérées. On ne dispose d'aucune expérience avec des doses supérieures à 600 mg chez l'homme.

Aucune hypoglycémie n'a été observée avec des doses de chlorhydrate de metformine allant jusqu'à 85 g; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. En cas de surdosage important, le chlorhydrate de metformine peut induire une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale qui requiert l'hospitalisation du patient.

Traitement

En cas de surdosage, il est utile de prendre les mesures habituelles, par exemple élimination du produit non absorbé du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et instauration de mesures cliniques si nécessaire. L'hémodialyse est la méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et le chlorhydrate de metformine.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BD11

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP-4. Ces deux hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et leurs taux augmentent immédiatement après la prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la production hépatique de glucose.

La linagliptine se lie à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une augmentation durable des concentrations d'incrétines et un prolongement de leur activité. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration du contrôle de la glycémie sanguine. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10'000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9.

Le chlorhydrate de metformine est un antidiabétique oral appartenant à la classe des biguanides induisant une diminution de la glycémie basale et postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie.

Le chlorhydrate de metformine peut agir via 3 mécanismes:

1. diminution de la production de glucose hépatique via l'inhibition de la gluconéogenèse et la glycogénolyse
2. dans les muscles par augmentation de la sensibilité à l'insuline et amélioration de l'absorption ainsi que de l'assimilation périphérique du glucose
3. inhibition de l'absorption intestinale du glucose.

Le chlorhydrate de metformine augmente la capacité de transport de tous les types connus jusqu'ici de protéines transmembranaires de transport du glucose (GLUTs).

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, le chlorhydrate de metformine exerce en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des essais cliniques contrôlés, il a été démontré que le chlorhydrate de metformine à des doses thérapeutiques diminue le cholestérol total et LDL, ainsi que les triglycérides.

Efficacité clinique

La linagliptine en traitement complémentaire à la metformine

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en association avec la metformine ont été étudiées au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo et en double aveugle. À partir d'une valeur de HbA1c initiale moyenne de 8%, la linagliptine a permis une amélioration significative de l'HbA1c (changement de -0,64% par rapport au placebo).

La linagliptine a permis également une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun (GAJ) de -21,1 mg/dl (-1,2 mmol/l) ainsi que de la glycémie postprandiale à 2 h (GPP). Chez les patients traités par la linagliptine, une incidence des hypoglycémies similaire à celle sous placebo a été notée.

Au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo, l'association linagliptine 2,5 mg deux fois par jour plus metformine (500 mg ou 1000 mg deux fois par jour) a permis une amélioration significative du contrôle de la glycémie par rapport aux monotraitements; voir résumé dans le tableau 2.

Tableau 2: Paramètres glycémiques lors de l'examen final après 24 semaines de linagliptine et de metformine en administration seule ou en association chez des patients avec diabète de type 2 dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par le régime alimentaire et les exercices physiques

* Dose journalière totale de linagliptine = 5 mg

Les diminutions moyennes par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c ont été en général plus importantes chez les patients avec une valeur HbA1c initiale élevée. L'effet sur les lipides sanguins a été généralement neutre. La réduction du poids corporel sous l'association linagliptine + metformine a été similaire à celle sous metformine seule ou sous placebo; les patients sous linagliptine seule n'ont pas montré de différence par rapport à la valeur initiale. L'incidence des hypoglycémies a été comparable dans tous les groupes de traitement (placebo 1,4%, linagliptine 5 mg 0%, metformine 2,1% et linagliptine 2,5 mg plus metformine deux fois par jour 1,4%).

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine 2,5 mg deux fois par jour contre 5 mg une fois par jour en association avec la metformine chez les patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée sous monotraitement par la metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 12 semaines. La linagliptine (2,5 mg deux fois par jour et 5 mg une fois par jour) en plus de la metformine a permis une amélioration significative des paramètres glycémiques par rapport au placebo.

L'administration de linagliptine 5 mg une fois par jour et 2,5 mg deux fois par jour a conduit à une réduction de l'HbA1c comparable: de 0,80% en moyenne (à partir d'une valeur initiale de 7,98%) sous linagliptine 5 mg une fois par jour et de 0,74% en moyenne (à partir d'une valeur initiale de 7,96%) sous linagliptine 2,5 mg deux fois par jour (différence: 0,06%, IC à 95% [0,07; 0,19]). L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients sous linagliptine a été comparable avec celle sous placebo. Le poids corporel n'était pas significativement différent entre les groupes.

Linagliptine en association avec la metformine et l'insuline

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine (5 mg une fois par jour) ont été testées au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo en association avec l'insuline, avec ou sans metformine. Au cours de cette étude, 83% des patients ont reçu de la metformine en association avec l'insuline. Sous linagliptine en association avec la metformine plus insuline, une amélioration significative de l'HbA1_c a été obtenue. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale (valeur initiale moyenne de l'HbA1_c: 8,28%) a été de -0,68% (IC à 95%: -0,78, -0,57) par rapport au placebo en association avec la metformine plus insuline. Le poids corporel n'a pas été significativement modifié par rapport à la valeur initiale, et ce dans les deux groupes.

L'association Jentadueto avec les sulfonylurées n'a pas été cliniquement étudiée. Les résultats des études sur l'association libre linagliptine + metformine et une sulfonylurée sont décrits dans l'information professionnelle de Trajenta.

Linagliptine comme adjuvant chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) souffrant de diabète de type 2

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) souffrant de diabète de type 2 ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo et menée pendant une période de 24 semaines. La linagliptine a entraîné une amélioration significative de la valeur HbA1c de -0,64% (IC à 95% -0,81; -0,48; p <0,0001) par rapport au placebo, pour une valeur initiale d'HbA1c de 7,8% en moyenne.

Dans le groupe placebo, des événements indésirables ont été rapportés chez 60 patients (75,9%), contre 123 patients (75,9%) dans le groupe linagliptine. La plupart des effets indésirables ont été bénins à moyennement graves. L'effet indésirable le plus fréquent au-delà du placebo a été l'hypoglycémie (16,5% placebo; 22,8 linagliptine), suivi par la rhinopharyngite (8,9% placebo; 10,5% linagliptine). Il n'y a pas eu d'indices de préoccupations de sécurité particulières chez le patient âgé.

Au cours d'une analyse de données compilées issues de patients âgés (âge ≥70 ans) avec diabète de type 2 et traités par la metformine et l'insuline basale en tant que traitement de base, la linagliptine en association avec la metformine plus insuline (n=93 patients) a permis une amélioration significative de l'HbA1_c de -0,81 (IC: ‑1,01, ‑0,61) par rapport au placebo en association avec la metformine plus insuline (n=90 patients), en termes de changement moyen par rapport à la valeur initiale (valeur HbA1c initiale moyenne: 8,13%). L'incidence des hypoglycémies chez les patients ≥70 ans a été de 37,2% sous linagliptine en association avec la metformine plus insuline contre 39,8% sous placebo en association avec la metformine plus insuline.

Étude de sécurité clinique

Sécurité cardiovasculaire

Il a été mené deux études randomisées chez un total de près de 13'000 patients atteints de diabète de type 2 visant à montrer la non-infériorité de la linagliptine comparativement à un placebo (CARMELINA) et au glimépiride (CAROLINA) relativement aux risques cardiovasculaires. Le critère d'évaluation primaire dans les deux études était le critère combiné «3P-MACE», à savoir décès cardio-vasculaire, infarctus du myocarde (IM) non fatal ou accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal. Dans les deux études, on n'a observé aucune augmentation du risque d'événements cardio-vasculaires sévères pour la linagliptine après une durée de suivi médiane de 2,2 ans ou 6,25 ans.

Sécurité rénale

Dans l'étude CARMELINA susmentionnée (ayant porté sur un total de près de 7'000 participants), le critère d'évaluation secondaire principal était aussi la sécurité rénale de la linagliptine par rapport au placebo. Les patients présentant une affection rénale existante ou une maladie macrovasculaire étaient inclus dans l'étude. 62% des patients affichaient une insuffisance rénale. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) se situait entre ≥45 et <60 ml/min/1,73 m² chez d'environ 19% des patients, entre ≥30 et <45 ml/min/1,73 m² chez 28% des patients et <30 ml/min/1,73 m² chez 15% des patients.

Concernant le critère d’évaluation combiné insuffisance rénale terminale, diminution persistante du DFGe de ≥ 40% ou décès de cause rénale, aucune augmentation du risque de survenue de tels évènements rénaux n’a été observée après une période de suivi médiane de 2,2 ans avec la linagliptine par rapport au placébo. Pour l’évolution de l’albuminurie, le hazard ratio estimé a été de 0,86 (IC à 95 % : 0,78, 0,95).

Pharmacocinétique

Jentadueto

Les études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains montrent que Jentadueto (association de linagliptine et de chlorhydrate de metformine) est bioéquivalent avec l'administration concomitante de linagliptine en comprimés et de chlorhydrate en comprimés.

L'administration de Jentadueto 2,5/1000 mg en même temps que la prise de nourriture n'influence pas l'absorption globale de linagliptine. L'ASC de la metformine n'a pas été modifiée mais sa concentration sérique maximale moyenne a été réduite de 18% en cas de prise de nourriture simultanée. En outre, la concentration sérique maximale a été retardée de 2 heures. Ces modifications ne sont probablement pas importantes sur le plan clinique.

Les données suivantes correspondent aux propriétés pharmacocinétiques des principes actifs individuels de Jentadueto.

Linagliptine

La pharmacocinétique de la linagliptine a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2. Après l'administration orale d'une dose de 5 mg aux volontaires sains ou aux patients, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1,5 heure après l'administration (t_max médian).

Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), qui est principalement due à la liaison forte et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et qui n'entraîne pas d'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures. Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté approximativement de 33% après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variation intra-individuels et interindividuels de l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement 12,6% et 28,5%). L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de façon sous-proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de la linagliptine a été généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption

La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. La prise simultanée d'un repas riche en graisses et de linagliptine a prolongé le délai nécessaire pour atteindre la C_max de 2 heures et a diminué la C_max de 15%, mais aucune influence sur l'ASC_{0-72 h} n'a été observée.

Aucun effet cliniquement pertinent issu de la modification de la C_max et du t_max n'est attendu; par conséquent, la linagliptine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1'110 l, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison de la linagliptine aux protéines plasmatiques est dépendante de la concentration, passant d'environ 99% pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89% pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70% à 80% de la linagliptine sont liés à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction plasmatique libre de 20% à 30%.

Métabolisme

Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de [¹⁴C] linagliptine, environ 5% de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la linagliptine. Un métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3% de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.

Élimination

Après l'administration d'une dose orale de [¹⁴C] linagliptine à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Une étude ouverte avec des doses multiples a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale, définie sur la base de la clairance de la créatinine: légère (50 à <80 ml/min), modérée (30 à <50 ml/min) et sévère (<30 ml/min), ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) et hémodialysés. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère (<30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale normale. La clairance de la créatinine a été déterminée par des mesures de la concentration de la créatinine urinaire sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.

A l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère a été comparable à celle des sujets sains. En cas d'insuffisance rénale modérée, une augmentation modérée de l'exposition d'environ 1,7 fois a été observée par rapport aux sujets témoins. L'exposition des patients atteints de DT2 et d'insuffisance rénale sévère a augmenté d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de DT2 avec une fonction rénale normale. Les calculs de l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'IRT ont révélé une exposition comparable à celle des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. De plus, une élimination significative sur le plan thérapeutique de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale n'est pas à attendre. Par conséquent, aucune adaptation posologique de la linagliptine n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, quel que soit le degré d'insuffisance rénale.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (selon le score de Child-Pugh), l'ASC et la C_max moyennes de la linagliptine ont été similaires à celles de sujets témoins sains après l'administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Indice de masse corporelle (IMC)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'IMC. L'indice de masse corporelle n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.

Sexe

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe. Le sexe n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.

Enfants et adolescents

Des études pour caractériser la pharmacocinétique de la linagliptine dans la population pédiatrique n'ont pas été réalisées.

Origine ethnique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique. L'origine ethnique n'a eu aucun effet manifeste sur les concentrations plasmatiques de linagliptine selon une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles, incluant des patients d'origine européenne, hispanique, afro-américaine et asiatique. De plus, les caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine ont été similaires dans des études de phase I spécifiques menées chez des volontaires sains japonais, chinois et caucasiens.

Metformine

Absorption

Après administration orale de metformine, le t_max est de 2,5 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine en comprimés est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale, l'absorption du chlorhydrate de metformine est saturable et incomplète, ce qui conduit à une augmentation sous-proportionnelle à des doses situées entre 500 mg et 2000 mg.

Aux posologies usuelles de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 μg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) observées n'ont pas excédé 4 μg/ml, même sous les doses maximales.

En cas de prise concomitante de nourriture, l'absorption du chlorhydrate de metformine est diminuée et légèrement ralentie. Après administration d'une dose de 850 mg, on a noté une diminution de la C_max de 40%, une diminution de 25% de l'ASC et une prolongation de 35 minutes du temps jusqu'à l'atteinte de la concentration plasmatique maximale. L'importance clinique de ces modifications reste inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. Le chlorhydrate de metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.

Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.

Métabolisme

Le chlorhydrate de metformine est éliminé sans modification dans les urines. Chez l'homme, aucun métabolite n'a été identifié.

Élimination

La clairance rénale du chlorhydrate de metformine est supérieure à 400 ml/min, ce qui indique que l'élimination intervient principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.

En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation de chlorhydrate de metformine dans le plasma.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

Étude avec doses uniques: après l'administration unique de 500 mg de metformine, le profil pharmacocinétique des patients pédiatriques a été similaire à celui observé chez des adultes sains.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à la clairance de la créatinine ou au DFG ou la demi-vie d'élimination est allongée et il y a un risque d'accumulation.

Données précliniques

Des études de toxicité durant jusqu'à 13 semaines ont été menées sur des rats avec la préparation associée Jentadueto. La seule interaction observée entre la linagliptine et la metformine a été une réduction du poids corporel. Aucune toxicité additive n'a été notée en associant la linagliptine et la metformine.

Une étude sur la reproduction menée sur des rates gestantes n'a pas mis en évidence d'effets tératogènes dus à l'administration simultanée de linagliptine et de metformine.

Les informations suivantes sont issues d'études menées soit avec la metformine seule soit avec la linagliptine seule.

Linagliptine

Au cours des études précliniques, des effets ont été notés seulement avec des expositions supérieures aux expositions maximales chez l'homme. Ce résultat indique une faible pertinence pour l'utilisation clinique.

Génotoxicité: la linagliptine n'a montré aucun effet mutagène ou clastogène, avec et sans activation métabolique, lors d'un test de Ames de mutagénicité sur des bactéries, d'un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et d'un test du micronoyau in vivo.

Effet carcinogène: dans une étude de l'effet carcinogène sur la rate, l'administration d'une dose allant jusqu'à 60 mg/kg/jour n'a été suivie par aucune augmentation de l'incidence des tumeurs, quel que soit le groupe d'organes. À cette dose, l'exposition à la substance chez le rat correspond à environ 418 fois l'exposition humaine à la posologie quotidienne maximale recommandée chez l'adulte (maximum recommended human dose) de 5 mg/jour. Dans une étude de l'effet carcinogène, des souris ont reçu des posologies allant jusqu'à 80 mg/kg/jour, c'est-à-dire une exposition environ 242 fois supérieure à l'exposition humaine en cas d'administration de la MRHD. Ici non plus, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence.

Toxicité pour la reproduction: dans des études de fécondité portant sur des rats, aucun effet indésirable du traitement n'a été observé à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (correspondant à des ASC à 943 fois l'exposition humaine pour une MRHD de 5 mg/jour) sur le développement embryonnaire précoce, le comportement lors de l'accouplement, la fécondité ou la capacité à porter une descendance viable.

Dans des études portant sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la linagliptine n'a montré aucun effet tératogène à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (943 fois la MRHD) chez le rat et 150 mg/kg/jour (1943 fois la MRHD) chez le lapin.

Metformine

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la sécurité, la génotoxicité et le potentiel carcinogène ne montrent aucun risque particulier pour l'homme. Au cours d'une étude sur la toxicité de 13 semaines sur le rat avec la metformine, des effets toxiques ont été notés au niveau du cœur, du foie, des reins, des glandes salivaires, des ovaires, du thymus, du tube digestif et des surrénales à des doses correspondant à 7 fois ou plus l'exposition humaine.

La metformine n'a pas été tératogène chez le rat Wistar Han à une dose de 200 mg/kg/jour (4 fois l'exposition chez l'homme). À des doses plus élevées (500 et 1000 mg/kg/jour, 11 et 23 fois l'exposition chez l'homme), des effets tératogènes ont été notés chez le rat Wistar Han.

Remarques particulières

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de l'humidité.

Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62492 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.