АТОМОКСЕТИН Мефа Капс 18 мг

Qu'est-ce que Atomoxetin-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Atomoxetin-Mepha est un médicament destiné à traiter le Trouble du Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) chez les enfants dès l'âge de 6 ans et chez les adolescents.

Atomoxetin-Mepha est aussi destiné au traitement du Trouble du Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) chez les adultes jusqu'à l'âge de 50 ans qui souffrent de TDAH depuis l'enfance et qui ne répondent pas suffisamment à d'autres médicaments contre cette maladie (p.ex. le méthylphénidate) ou qui ne peuvent pas les prendre en raison de maladies psychiatriques ou de toxicomanie associées.

Atomoxetin-Mepha doit être utilisé comme élément d'un programme thérapeutique incluant également des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales.

Les symptômes du TDAH sont en particulier les suivants: attention diminuant rapidement, fautes d'étourderie, impossibilité d'écouter, ne pas finir des tâches, ne pas suivre des consignes, se laisser distraire facilement, être impulsif, agité, nerveux, parler exagérément, se mettre à courir à des moments mal choisis, gêner les autres ou les interrompre et ne pouvoir que difficilement se concentrer. L'apprentissage est entravé. Tous ces symptômes peuvent entraîner des difficultés dans l'environnement social, à l'école et dans le travail. Il peut arriver que les personnes concernées ne présentent pas tous ces symptômes. Nombreuses sont celles qui ne les ont que de temps en temps, mais chez les patients atteints de TDAH, ils perturbent les activités quotidiennes et se manifestent dans plus d'un environnement (c'est-à-dire à la maison, à l'école, au travail). Le TDAH peut se poursuivre jusqu'à l'âge adulte.

Un traitement médicamenteux n'est pas nécessaire chez tous les patients atteints de TDAH et la décision d'utiliser le médicament doit se baser sur une évaluation très soigneuse de la gravité et de la durée des symptômes en fonction de l'âge du patient.

Atomoxetin-Mepha ne peut être utilisé que sur prescription médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Le traitement avec Atomoxetin-Mepha doit être effectué et surveillé par un médecin qui a l'expérience du traitement des TDAH. En plus du traitement médicamenteux, l'ensemble du traitement doit aussi comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales. Le diagnostic doit avoir été posé sur la base de critères reconnus.

Quand Atomoxetin-Mepha ne doit-il pas être utilisé?

Atomoxetin-Mepha ne doit pas être utilisé

• en cas d'hypersensibilité connue à l'atomoxétine ou à l'un des excipients.
• en cas de coexistence d'une dépression sévère et/ou de troubles de l'anxiété prononcés, lorsqu'il existe un risque de comportement suicidaire.
• en cas de prise au cours des deux dernières semaines de certains médicaments destinés au traitement de dépressions ou d'autres problèmes psychiques, que l'on nomme des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO, comme la tranylcypromine), parce qu'en cas de prise simultanée de Atomoxetin-Mepha et d'un IMAO, des complications graves, peut-être même mortelles, peuvent survenir (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Atomoxetin-Mepha?»).
• si vous avez une maladie des yeux nommée «glaucome à angle fermé».
• si vous souffrez ou avez souffert d'un phéochromocytome (tumeur rare de la glande surrénale).
• si vous souffrez d'une grave maladie cardiovasculaire (p.ex. hypertension sévère, insuffisance cardiaque, artériopathie oblitérante, angine de poitrine (oppression thoracique, douleurs dans la région du cœur), malformation cardiaque congénitale, maladie du muscle cardiaque, infarctus du myocarde, troubles du rythme cardiaque potentiellement mortels).
• si vous souffrez d'une maladie grave des vaisseaux sanguins dans le cerveau (p.ex. anévrisme ou attaque cérébrale).
• chez les enfants de moins de 6 ans, car la sécurité et l'efficacité de Atomoxetin-Mepha n'ont pas été démontrées dans cette classe d'âge.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Atomoxetin-Mepha?

Dans certains cas, une prudence toute particulière et une surveillance médicale sont indiquées. Informez votre médecin si vous-même, ou votre enfant, souffrez ou avez souffert d'une des maladies ou états suivants:

• en cas de maladie du foie ou de signes d'une jaunisse, il faut interrompre le traitement et ne pas le reprendre ultérieurement.
• en cas de tension artérielle élevée ou de pouls rapide. Atomoxetin-Mepha peut augmenter la tension artérielle et/ou accélérer le pouls et doit par conséquent être administré avec prudence aux personnes souffrant d'hypertension artérielle. Votre médecin mesurera votre tension artérielle et votre fréquence cardiaque lors de chaque modification de la dose ou à chaque fois qu'il décidera que ces mesures sont nécessaires.
• en cas de problèmes cardiaques ou problèmes cérébrovasculaires.
• en cas de tension artérielle basse. Chez les personnes qui ont une tension artérielle basse, Atomoxetin-Mepha peut provoquer des vertiges ou une syncope. Il doit par conséquent être utilisé avec prudence chez les personnes ayant une tension artérielle basse.
• en cas de survenue de convulsions ou augmentation de la fréquence des convulsions chez des patients déjà sujets à des attaques. Chez ces patients, on devra interrompre le traitement avec Atomoxetin-Mepha.
• en cas de développement de problèmes psychiques, en particulier d'un comportement suicidaire (tentative de suicide et pensées suicidaires).
• en cas d'antécédents de dépression sévère et/ou troubles de l'anxiété prononcés.
• si votre enfant ne présente pas une prise de poids/ une croissance ou un développement en rapport avec son âge, une dose plus faible peut être nécessaire.
• en cas de survenue ou d'antécédents familiaux d'une certaine maladie de cœur (allongement de l'intervalle de temps QT).

Chez les patients de moins de 18 ans, il existe un risque élevé d'effets secondaires tels que comportement suicidaire (tentative de suicide et pensées suicidaires), hostilité (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) et labilité émotionnelle. Informez votre médecin si, après le début du traitement ou après une adaptation de la dose, un des symptômes ou un des comportements mentionnés ci-dessus survient ou s'aggrave. Vous devez aussi savoir que, comme avec d'autres médicaments qui affectent le psychisme, on ne peut pas exclure la possibilité d'effets secondaires psychiatriques graves rares. De plus, les effets à long terme de Atomoxetin-Mepha sur la croissance, la maturation ainsi que sur le développement mental et l'évolution du comportement dans ce groupe d'âge n'ont pas encore été démontrés.

Interactions avec d'autres médicaments

De nombreux médicaments pris en même temps que Atomoxetin-Mepha peuvent augmenter ou diminuer l'action du Atomoxetin-Mepha, ou bien déclencher ou diminuer l'apparition d'effets indésirables. Veuillez mentionner immédiatement à votre médecin tous les médicaments que vous prenez afin qu'il puisse décider si vous pouvez associer Atomoxetin-Mepha à ces autres médicaments ou si certains de ces médicaments doivent être éventuellement changés.

Parmi ces médicaments, on trouve par exemple des médicaments contre la dépression (antidépresseurs), certains médicaments pour traiter l'asthme (aussi bien en spray, qu'en comprimés ou en injection), des médicaments qui augmentent la tension artérielle, des médicaments contre la pression artérielle élevée, certains médicaments contre les psychoses (p.ex. les neuroleptiques), des médicaments pour traiter les troubles du rythme cardiaque, certains médicaments pour traiter une faiblesse du muscle cardiaque (insuffisance cardiaque), des antibiotiques, des anesthésiques, des médicaments contre la malaria, des médicaments contre les brûlures d'estomac, des diurétiques, des décongestionnants des muqueuses (p.ex. les gouttes nasales) ou des antidouleurs puissants.

Effet de Atomoxetin-Mepha sur l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des machines

La prise de Atomoxetin-Mepha peut provoquer une sensation de fatigue ou de somnolence. C'est pourquoi la prudence est de rigueur dans la conduite d'un véhicule et dans l'utilisation de machines tant que vous ignorez comment vous ou votre enfant réagissez à Atomoxetin-Mepha.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous, ou votre enfant, souffrez d'autres maladies, êtes allergique ou prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Atomoxetin-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous souhaitez le devenir, veuillez en parler à votre médecin. Atomoxetin-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si votre médecin vous l'a explicitement prescrit.

On ignore si le principe actif de Atomoxetin-Mepha passe dans le lait maternel. C'est pourquoi, Atomoxetin-Mepha ne doit pas être pris pendant l'allaitement.

Comment utiliser Atomoxetin-Mepha?

Investigations avant le début du traitement

Avant le début du traitement, le médecin examinera si vous souffrez d'une maladie cardiovasculaire.

Chez les enfants et les adolescents, le médecin mesurera en outre le poids et la taille avant le début du traitement et en cours de traitement.

Instructions générales pour le dosage

Il est important que vous preniez Atomoxetin-Mepha en suivant exactement les instructions de votre médecin. En cas de doute, informez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.

On prend habituellement Atomoxetin-Mepha une ou deux fois par jour (le matin et en fin d'après-midi ou en début de soirée) avec un peu de liquide. Atomoxetin-Mepha peut être pris pendant ou hors des repas.

Prenez Atomoxetin-Mepha chaque jour à la même heure, ceci rendra plus aisée sa prise régulière.

Au début du traitement avec Atomoxetin-Mepha, plusieurs semaines peuvent être nécessaires avant que le médicament ne développe tout son effet.

Atomoxetin-Mepha peut être administré aux enfants dès l'âge de 6 ans, aux adolescents et aux adultes jusqu'à 50 ans. En général, un traitement ne dure pas plus d'une année.

Au bout d'une année, votre médecin devra examiner s'il y a nécessité de poursuivre le traitement.

Instructions particulières pour le dosage

Il appartient à votre médecin de décider de la posologie initiale. On commence généralement avec une faible dose que l'on maintient pendant 7 jours au moins. Le médecin augmentera ensuite la dose en fonction de votre réponse ou de la réponse de votre enfant au traitement. Le médecin décide de la dose journalière optimale.

Chez les patients qui ont des problèmes de foie, le médecin traitant ajustera la posologie aux symptômes cliniques.

Que faire si vous avez oublié de prendre une dose?

La dose oubliée doit être prise dès que possible. Cependant il faut prendre au maximum la dose journalière totale sur une période de 24 heures.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Que faire si vous avez pris par inadvertance trop de gélules?

Si vous avez pris par inadvertance plus de Atomoxetin-Mepha que la quantité prescrite, prenez immédiatement contact avec votre médecin ou votre pharmacien et dites-leur combien de gélules de quel dosage, vous avez ingérées.

Les symptômes les plus probables pouvant survenir sont: problèmes gastro-intestinaux, somnolence, vertiges, tremblements et comportement inhabituel ainsi qu'agitation intérieure et extérieure et hyperactivité.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Atomoxetin-Mepha peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent survenir lors de la prise de Atomoxetin-Mepha:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Chez les enfants, on a le plus souvent observé, lors d'un traitement avec Atomoxetin-Mepha, des troubles au niveau du tractus gastro-intestinal, comme une diminution de l'appétit. Dans les études cliniques, des enfants ont présenté une perte de poids et une diminution de la croissance, qui peuvent se normaliser durant le traitement à long terme C'est pour cette raison que votre médecin surveillera l'évolution de la taille et du poids de votre enfant (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Atomoxetin-Mepha?»). Maux de tête, somnolence, nausées, vomissements, douleurs abdominales ainsi que accélération du pouls et élévation de la tension artérielle ont aussi été très fréquemment observés.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

On a rapporté fréquemment: perte d'appétit, constipation, troubles digestifs, irritabilité, changements d'humeur, insomnie y compris troubles de l'endormissement, troubles de la continuité du sommeil et éveil matinal précoce, excitation, anxiété, dépression et humeur dépressive, tics, vertiges, dilatation des pupilles, fatigue, léthargie, inflammation de la peau, éruption cutanée, démangeaisons, perte de poids.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

On a rapporté occasionnellement: brèves pertes de connaissance, fourmillements, engourdissements, convulsions, migraine, tremblements, faiblesse, conjonctivite, palpitations, tachycardie, modifications de l'ECG (électrocardiogramme), transpiration, réactions allergiques, agressivité, hostilité et labilité émotionnelle, psychose y compris hallucinations, apparition de de pensées suicidaires, d'automutilation et de quelques cas de suicides accomplis (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Atomoxetin-Mepha?»).

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

On a en outre rarement rapporté l'apparition de chute de tension au lever accompagné d'une syncope, maladie de Raynaud (un trouble vasculaire qui rend les orteils et les doigts pâles et insensibles), érection permanente douloureuse du pénis, douleurs dans les parties génitales chez les hommes, difficultés à uriner ou douleurs à la miction, rétention urinaire.

Dans de rares cas, Atomoxetin-Mepha peut déclencher des réactions allergiques graves (gonflements, réactions cutanées, toux ou démangeaisons), éventuellement avec choc. Si cela se produit, il faut cesser immédiatement de prendre Atomoxetin-Mepha et prévenir le médecin.

De rares cas de lésions du foie ont également été rapportés. En cas d'apparition d'urines foncées, d'une coloration jaune de la peau et du blanc des yeux, d'une sensibilité en haut à droite de l'abdomen, de nausées inexplicables, de fatigue, de démangeaisons ou de symptômes grippaux, il faut arrêter immédiatement le traitement avec Atomoxetin-Mepha et informer le médecin.

Adultes

Tous les effets indésirables mentionnés ci-dessus ont également été observés chez les adultes.

Chez les adultes on a le plus souvent rapporté: diminution de l'appétit, insomnie (y compris troubles de l'endormissement, troubles de la continuité du sommeil et éveil matinal précoce), maux de tête, sécheresse de la bouche et nausées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les adultes en plus de ceux listés chez les enfants ou avec une fréquence différente de celle rapportée chez les enfants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Fréquemment: diminution de la libido, troubles du sommeil, troubles du goût, tremblements, flush (rougeur), bouffées de chaleur, ballonnements, transpiration, mictions plus fréquentes, difficultés à uriner ou douleurs à la miction, miction retardée, rétention urinaire, troubles des règles, troubles de l'éjaculation, dysfonction érectile, inflammation de la prostate (prostatite), douleurs dans les parties génitales chez les hommes, faiblesse, frissons, sensation de nervosité, soif.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Occasionnellement: agitation, tics, vision trouble, palpitations, augmentation du besoin d'uriner, sensation de froid dans les extrémités, urticaire, crampes musculaires, sensation de froid.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original et ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Les gélules d'atomoxétine ne doivent pas être ouvertes, car le contenu de la gélule provoque des irritations oculaires. En cas de contact avec les yeux, il faut immédiatement rincer l'œil concerné avec de l'eau et demander conseil à un médecin. Les mains et les surfaces potentiellement contaminées doivent être lavées aussi vite que possible.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Atomoxetin-Mepha?

Principes actifs

1 gélule blanche Atomoxetin-Mepha 10 mg, marquée «A910», contient 10 mg d'atomoxétine.

1 gélule couleur or et blanche Atomoxetin-Mepha 18 mg, marquée «A918», contient 18 mg d'atomoxétine.

1 gélule bleue et blanche Atomoxetin-Mepha 25 mg, marquée «A925», contient 25 mg d'atomoxétine.

1 gélule bleue Atomoxetin-Mepha 40 mg, marquée «A940», contient 40 mg d'atomoxétine.

1 gélule bleue et couleur or Atomoxetin-Mepha 60 mg, marquée «A960» contient 60 mg d'atomoxétine.

1 gélule brune et blanche Atomoxetin-Mepha 80 mg, marquée «A980», contient 80 mg d'atomoxétine.

1 gélule brune Atomoxetin-Mepha 100 mg, marquée «A900», contient 100 mg d'atomoxétine.

Excipients

Contenu de la gélule: amidon de maïs, amidon prégélatinisé, diméticone, carboxyméthylamidon sodique (type A).

Gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172), les gélules à 25 mg, 40 mg et 60 mg contiennent en outre le colorant E 132 (Indigotine).

Encre: Gomme laque, propylèneglycol, solution concentrée d' ammoniaque, oxyde de fer (E172), hydroxyde de potassium.

Numéro d'autorisation

67588 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Atomoxetin-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Atomoxetin-Mepha 10 mg: emballages de 7 gélules.

Atomoxetin-Mepha 18 mg: emballages de 7, 28 gélules.

Atomoxetin-Mepha 25 mg: emballages de 7, 28 gélules.

Atomoxetin-Mepha 40 mg: emballages de 7, 28 gélules.

Atomoxetin-Mepha 60 mg: emballages de 28 gélules.

Atomoxetin-Mepha 80 mg: emballages de 28 gélules.

Atomoxetin-Mepha 100 mg: emballages de 28 gélules.

Titulaire de l'autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 2.1

Che cos'è Atomoxetin-Mepha e quando si usa?

Atomoxetin-Mepha è un medicamento per il trattamento del disturbo da deficit dell'attenzione e iperattività (ADHD) nei bambini a partire dai 6 anni d'età e negli adolescenti.

Atomoxetin-Mepha è usato anche per il trattamento del disturbo da deficit dell'attenzione e iperattività (ADHD) negli adulti fino ai 50 anni che sono affetti da ADHD fin da bambini e che rispondono in modo insufficiente agli altri medicamenti contro questa malattia (ad es. con metilfenidato) o che non possono assumere tali medicamenti a causa di patologie psichiatriche concomitanti o della dipendenza.

Atomoxetin-Mepha dovrebbe far parte di un programma di trattamento comprendente anche misure psicologiche, pedagogiche e sociali.

I sintomi dell'ADHD comprendono tra gli altri improvviso calo di attenzione, errori di distrazione, non potere ascoltare, non terminare le attività, non seguire le istruzioni, essere facilmente distratto, essere impulsivo, irrequieto, non riuscire a stare fermo, parlare molto più del normale, camminare in momenti inopportuni, disturbare gli altri o interromperli e non riuscire a concentrarsi. L'apprendimento ne risulta compromesso. Tutto ciò può portare a problemi nell'ambiente sociale, a scuola e sul lavoro. È possibile che siano presenti solo alcuni di questi sintomi. Molti individui presentano questi sintomi di tanto in tanto, ma nei pazienti con ADHD tali comportamenti compromettono le attività quotidiane e si manifestano in più situazioni (ad es. a casa, a scuola, sul lavoro). ADHD può protrarsi fino all'età adulta.

La terapia farmacologica non è necessaria per tutti i pazienti affetti da ADHD. La somministrazione del medicamento deve essere motivata da una valutazione molto accurata della gravità e della durata dei sintomi rispetto all'età del paziente.

Atomoxetin-Mepha può essere utilizzato solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

La terapia con Atomoxetin-Mepha deve essere intrapresa e monitorata da un medico esperto nel trattamento dell'ADHD. Oltre al trattamento farmacologico, la terapia completa dovrebbe includere anche misure psicologiche, educative e sociali. La diagnosi deve essere effettuata in base a criteri riconosciuti.

Quando non si può assumere Atomoxetin-Mepha?

Atomoxetin-Mepha non va utilizzato nei seguenti casi:

• ipersensibilità nota all'atomoxetina o ad uno degli eccipienti.
• se è presente nello stesso tempo una grave depressione e/o dei disturbi d'ansia pronunciati, quando è presente un rischio di comportamento suicidario.
• se nelle ultime due settimane sono stati assunti determinati medicamenti utilizzati per il trattamento della depressione e di altri disturbi mentali, ossia gli inibitori della monoaminossidasi (inibitori MAO, come ad esempio la tranilcipromina), poiché se si assume Atomoxetin-Mepha insieme ad un medicamento inibitore MAO possono verificarsi delle complicazioni gravi o pericolose per la vita (vedere «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Atomoxetin-Mepha?»).
• in presenza di glaucoma ad angolo chiuso (un tipo di malattia degli occhi).
• se soffre o ha sofferto di feocromocitoma (raro tumore delle ghiandole surrenali).
• se soffre di una grave patologia cardiocircolatoria (ad es. grave ipertensione, insufficienza cardiaca, arteriopatia obliterante periferica, angina pectoris (senso di oppressione toracica, dolore nella zona del cuore), difetto cardiaco congenito, patologia del muscolo cardiaco, infarto cardiaco, aritmie potenzialmente mortali).
• se soffre di una grave patologia dei vasi cerebrali (ad es. aneurisma o ictus).
• nei bambini di età inferiore ai 6 anni, poiché la sicurezza e l'efficacia per questo gruppo non è dimostrata.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Atomoxetin-Mepha?

In determinate situazioni può essere necessaria particolare prudenza e sorveglianza medica. Informi il suo medico, qualora soffra o abbia sofferto delle patologie o dei disturbi seguenti:

• in caso di malattia al fegato o di segni di ittero occorre interrompere la terapia, che non potrà essere ripresa in un secondo momento.
• in caso di ipertensione o battito cardiaco accelerato. Atomoxetin-Mepha può causare innalzamenti di pressione e/o del battito cardiaco, pertanto va somministrato con cautela nei pazienti ipertesi. Il medico misurerà la pressione e la frequenza cardiaca ad ogni variazione del dosaggio e ogni volta che lo riterrà necessario.
• in caso di problemi cardiaci o disturbi dell'irrorazione sanguigna cerebrale.
• in caso di ipotensione. Nei pazienti ipotesi, Atomoxetin-Mepha può provocare vertigini o svenimento, pertanto va somministrato con cautela.
• in caso di insorgenza di convulsioni o maggiore frequenza di crisi convulsive nei pazienti già affetti da epilessia. In questi casi la terapia con Atomoxetin-Mepha va interrotta.
• in caso di sviluppo di problemi psichici, in particolare comportamenti suicidari (tentato suicidio e pensieri di morte).
• in caso di storia di depressione grave e/o di disturbi d'ansia pronunciati.
• se il suo bambino non mostraun aumento di peso/una crescita o uno sviluppo conforme alla sua età, può essere necessario un dosaggio inferiore.
• in caso di insorgenza o presenza in famiglia di una determinata patologia cardiaca (prolungamento dell'intervallo QT).

I pazienti di età inferiore ai 18 anni presentano un rischio elevato di effetti collaterali, come comportamenti suicidari (tentato suicidio e pensieri di morte), ostilità (soprattutto comportamenti aggressivi, oppositivi e rabbia) e instabilità emotiva. Occorre informare il medico se, dopo l'inizio del trattamento o dopo una variazione del dosaggio, si manifesta o si aggrava uno dei sintomi o una delle anomalie qui sopra descritte. Non bisogna dimenticare inoltre che, come per altri medicamenti che agiscono sulla psiche, non è possibile escludere la possibilità di effetti collaterali psichiatrici rari gravi. Infine, non sono state ancora dimostrate le ripercussioni a lungo termine di Atomoxetin-Mepha in relazione alla crescita, alla maturazione e allo sviluppo mentale e del comportamento in questa fascia d'età.

Interazione con altre sostanze

Esistono numerosi medicamenti in grado di rafforzare o indebolire l'azione di Atomoxetin-Mepha oppure provocare o rafforzare effetti indesiderati, in caso di somministrazione concomitante. Si prega di informare sempre il proprio medico di tutti i medicamenti utilizzati, in modo che possa stabilire se Atomoxetin-Mepha può essere assunto assieme a questi altri medicamenti o se invece occorre eventualmente sostituire certi medicamenti.

Tali medicamenti includono ad esempio determinate sostanze contro la depressione (antidepressivi), alcune sostanze per la cura dell'asma (spray, compresse o iniezioni), medicinali per l'innalzamento della pressione sanguigna, medicamenti contro la pressione alta, certi medicamenti antipsicotici (ad es. neurolettici), medicamenti per il trattamento di aritmie, certi medicamenti per il trattamento della debolezza del muscolo cardiaco (insufficienza cardiaca), antibiotici, stupefacenti, antimalarici, sostanze contro il bruciore di stomaco, diuretici, decongestionanti delle mucosi (ad es. gocce nasali) o forti antidolorifici.

Effetti di Atomoxetin-Mepha sulla capacità di guida e sull'utilizzo di macchinari

L'assunzione di Atomoxetin-Mepha può avere come effetto che ci si senta stanco o assonnato. Pertanto, si raccomanda particolare prudenza nella guida o nell'utilizzo di macchine, finché non si accerta come lei o il suo bambino reagisce all'assunzione di Atomoxetin-Mepha.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui lei o il suo bambino soffra di altre malattie, soffra di allergie, o se assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può usare Atomoxetin-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?

In caso di gravidanza in atto o pianificata, è necessario rivolgersi al suo medico. Atomoxetin-Mepha non deve essere assunto in gravidanza, a meno che ciò non sia espressamente prescritto dal medico.

Non esistono dati sul passaggio del principio attivo di Atomoxetin-Mepha nel latte materno. Pertanto, Atomoxetin-Mepha non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Come usare Atomoxetin-Mepha?

Chiarimenti prima dell'inizio del trattamento

Prima dell'inizio del trattamento, il medico chiarisce se è presente una malattia cardiocircolatoria.

Per i bambini e i giovani, il medico controlla anche il peso e l'altezza prima e nel corso del trattamento.

Indicazioni posologiche generiche

È importante assumere Atomoxetin-Mepha seguendo esattamente le istruzioni del suo medico. In caso di dubbi rivolgersi al suo medico o farmacista.

Solitamente Atomoxetin-Mepha va assunto una o due volte al giorno (la mattina e nel tardo pomeriggio o in prima serata) con un po' di liquido. Atomoxetin-Mepha può essere assunto a digiuno o a stomaco pieno.

Assumendo Atomoxetin-Mepha ogni giorno alla stessa ora, è più facile mantenere la regolarità.

Dall'inizio della terapia con Atomoxetin-Mepha possono passare alcune settimane prima di raggiungere l'effetto completo.

Atomoxetin-Mepha può essere usato nei bambini a partire dai 6 anni d'età, negli adolescenti e negli adulti fino a 50 anni d'età. Solitamente la terapia non dura più di un anno.

Dopo un anno il suo medico deve valutare se è necessario proseguire il trattamento o meno.

Indicazioni speciali sulla posologia

La posologia iniziale viene stabilita dal suo medico. Solitamente si inizia con un basso dosaggio da mantenere per almeno 7 giorni. Successivamente, in base alla risposta terapeutica sua o del suo bambino, il suo medico potrà aumentare il dosaggio. Il suo medico stabilisce la posologia giornaliera ottimale.

In caso di pazienti con disturbi epatici, il medico curante adatterà la posologia al quadro clinico.

Che fare se il paziente scorda di assumere il medicamento?

La dose dimenticata deve essere assunta al più presto. Tuttavia, nell'arco di 24 ore deve essere assunta al massimo una sola dose giornaliera complessiva.

Non raddoppiare il dosaggio per recuperare la dose dimenticata.

Che fare se si assume per errore un numero eccessivo di capsule rigide?

In caso di sovradosaggio accidentale di Atomoxetin-Mepha, contattare immediatamente il proprio medico o farmacista e comunicargli quante capsule rigide sono state ingerite e in che dosaggio.

I sintomi più probabili sono disturbi gastrointestinali, sonnolenza, capogiri, tremore e comportamento anormale come agitazione interna ed esterna ed iperattività.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Atomoxetin-Mepha?

L'assunzione di Atomoxetin-Mepha può causare gli effetti collaterali seguenti.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Gli effetti collaterali più frequenti nei bambini durante il trattamento con Atomoxetin-Mepha sono disturbi del tratto gastrointestinale come riduzione dell'appetito. In studi clinici dei bambini hanno presentato una perdita di peso e una riduzione della crescita longitudinale, condizioni che si possono normalizzare nell'ambito di una terapia di lungo periodo. Per questo motivo, il medico terrà sotto stretta sorveglianza lo sviluppo dell'altezza e del peso corporeo del suo bambino (vedere «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Atomoxetin-Mepha?»). Sono stati osservati anche molto frequentemente casi di mal di testa, sonnolenza, nausea, vomito, dolori addominali, accelerazione del battito cardiaco e ipertensione.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Frequentemente si sono manifestati perdita dell'appetito, costipazione, disturbi della digestione, irritabilità, sbalzi d'umore, insonnia inclusi disturbi dell'addormentamento, disturbi della continuità del sonno e risveglio precoce, agitazione, ansia, depressione e malinconia, tic, vertigini, pupille dilatate, stanchezza, letargia, infiammazioni cutanee, eruzioni cutanee, prurito, perdita di peso.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Occasionalmente sono stati riferiti perdita di coscienza momentanea, formicolio, intorpidimento, convulsioni, emicrania, tremori, debolezza, congiuntivite, palpitazioni, tachicardia, alterazioni dei valori dell'ECG (elettrocardiogramma), sudorazione, reazioni allergiche, aggressività, ostilità e labilità emotiva, psicosi tra cui allucinazioni, insorgenza di pensieri suicidari, tendenze autolesionistiche e casi isolati di suicidio (vedere «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Atomoxetin-Mepha?»).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Inoltre, raramente sono stati riportati episodi di ipotensione alzandosi con svenimento, malattia di Raynaud (disturbo dei vasi sanguigni che rende bianche e insensibili le dita di mani e piedi), priapismo doloroso, dolori genitali negli uomini, difficoltà di minzione o minzione dolorosa, ritenzione dell'urina.

In casi rari Atomoxetin-Mepha può scatenare reazioni allergiche gravi (gonfiore, reazioni cutanee, prurito o tosse) eventualmente con shock. In questi casi occorre sospendere immediatamente l'assunzione di Atomoxetin-Mepha e consultare il medico.

Sono stati riportati anche rari casi di danni al fegato. In caso di urina scura, pelle o occhi giallastri, sensibilità della parte addominale in alto a destra, nausea inspiegabile, stanchezza, prurito o sintomi influenzali, interrompere immediatamente l'assunzione di Atomoxetin-Mepha e informare il medico.

Adulti

Gli effetti collaterali descritti qui sopra sono stati osservati anche negli adulti.

Negli adulti si sono manifestati con maggior frequenza calo dell'appetito, insonnia (inclusi disturbi dell'addormentamento, disturbi della continuità del sonno e risveglio precoce), cefalea, secchezza della bocca e nausea.

In aggiunta agli effetti collaterali citati per i bambini o con una diversa frequenza rispetto ai bambini, sono stati riscontrati negli adulti anche i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Frequentemente: calo della libido, disturbi del sonno, alterazioni del gusto, tremore, flush (arrossamenti), vampate di calore, flatulenza, sudorazione, minzione frequente, difficoltà di minzione o minzione dolorosa, ritardo o ritenzione dell'urina, disturbi mestruali, disturbi di eiaculazione, disfunzione erettile, prostatite, dolori genitali negli uomini, debolezza, brividi, sensazione di agitazione interiore, sete.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Occasionalmente: agitazione, tic, visione offuscata, tachicardia, aumento della minzione, intorpidimento delle estremità, orticaria, crampi muscolari, sensazione di freddo.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale ed a temperatura non superiore ai 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Le capsule rigide di atomoxetina non devono essere aperte. L'atomoxetina può irritare gli occhi. Nel caso in cui il contenuto delle capsule rigide venga in contatto con gli occhi, l'occhio interessato deve essere lavato immediatamente con acqua e deve essere richiesto un consiglio medico. Le mani e le superfici che possono essere venute a contatto con il contenuto delle capsule rigide devono essere lavate il prima possibile.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazioni professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Atomoxetin-Mepha?

Principi attivi

1 capsula rigida biancha Atomoxetin-Mepha 10 mg con timbro «A910» contiene 10 mg d'atomoxetina.

1 capsula ridiga color oro e biancha Atomoxetin-Mepha 18 mg con timbro «A918» contiene 18 mg d'atomoxetina.

1 capsula rigida blu e biancha Atomoxetin-Mepha 25 mg con timbro «A925» contiene 25 mg d'atomoxetina.

1 capsula rigida blu Atomoxetin-Mepha 40 mg con timbro «A940» contiene 40 mg d'atomoxetina.

1 capsula rigida blu e color oro Atomoxetin-Mepha 60 mg con timbro «A960» contiene 60 mg d'atomoxetina.

1 capsula rigida marrone e biancha Atomoxetin-Mepha 80 mg con timbro «A980» contiene 80 mg d'atomoxetina.

1 capsula rigida marrone Atomoxetin-Mepha 100 mg con timbro «A900» contiene 100 mg d'atomoxetina.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: amido di mais, amido pregelatinizzato, dimeticone, carbossimetilamido sodico (tipo A).

Capsula: gelatina, biossido di titanio (E171), ossido di ferro (E172), le capsule di 25 mg, 40 mg e 60 mg contengono inoltre il colorante E 132 (indigotina).

Inchiostro: Gomma lacca, glicole propilenico, ammoniaca soluzione concentrata, ossido di ferro (E172), idrossido di potassio.

Numero dell'omologazione

67588 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Atomoxetin-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Atomoxetin-Mepha 10 mg:confezione da 7 capsule rigide.

Atomoxetin-Mepha 18 mg: confezione da 7, 28 capsule rigide.

Atomoxetin-Mepha 25 mg: confezione da 7, 28 capsule rigide.

Atomoxetin-Mepha 40 mg: confezione da 7, 28 capsule rigide.

Atomoxetin-Mepha 60 mg: confezione da 28 capsule rigide.

Atomoxetin-Mepha 80 mg: confezione da 28 capsule rigide.

Atomoxetin-Mepha 100 mg: confezione da 28 capsule rigide.

Titolare dell'omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 2.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Atomoxetini hydrochloridum

Hilfsstoffe

Kapselinhalt:

Maydis amylum, Amylum pregelificatum, Dimeticonum, Carboxymethylamylum natricum A.

Kapsel: Gelatinum, Color.

Drucktinte: Lacca, Propylenglycolum, Ammoniae solutio concentrata, Ferri oxidum nigrum (E172), Kalii hydroxidum

1 weisse Kapsel zu 10 mg mit Aufdruck «A910» enthält den Farbstoff Titanii dioxidum (E171), sowie maximal 0.25 mg Natrium

1 goldfarben-weisse Kapsel zu 18 mg mit Aufdruck «A918» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171) und Ferri oxidum flavum (E172), sowie maximal 0.45 mg Natrium

1 blau-weisse Kapsel zu 25 mg mit Aufdruck «A925» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 0.63 mg Natrium

1 blaue Kapsel zu 40 mg mit Aufdruck «A940» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 1.01 mg Natrium

1 blau-goldfarbene Kapsel zu 60 mg mit Aufdruck «A960» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 1.01 mg Natrium

1 braun-weisse Kapsel zu 80 mg mit Aufdruck «A980» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172) und Ferri oxidum rubrum (E172), sowie maximal 1.34 mg Natrium

1 braune Kapsel zu 100 mg mit Aufdruck «A900» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172) und Ferri oxidum rubrum (E172), sowie maximal 1.68 mg Natrium

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Hartkapsel zu 10 mg enthält: Atomoxetinum 10 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 11.43 mg.

1 Hartkapsel zu 18 mg enthält: Atomoxetinum 18 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 20.57 mg.

1 Hartkapsel zu 25 mg enthält: Atomoxetinum 25 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 28.58 mg.

1 Hartkapsel zu 40 mg enthält: Atomoxetinum 40 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 45.72 mg.

1 Hartkapsel zu 60 mg enthält: Atomoxetinum 60 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 68.58 mg.

1 Hartkapsel zu 80 mg enthält: Atomoxetinum 80 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 91.44 mg.

1 Hartkapsel zu 100 mg enthält: Atomoxetinum 100 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 114.3 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Atomoxetin-Mepha ist indiziert im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) bei Kindern ab 6 Jahren, und bei Jugendlichen.

Indiziert ist es auch bei Erwachsenen bis 50 Jahren mit einer seit dem Kindesalter fortbestehenden ADHS im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie, für die eine Behandlung mit Stimulanzien, wie methylphenidathaltigen Arzneimitteln, aufgrund von begleitenden psychiatrischen oder Sucht-Erkrankungen nicht in Frage kommt oder die nicht ausreichend auf methylphenidathaltige Arzneimittel angesprochen haben (Mittel der zweiten Wahl).

Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen bzw. Erwachsenen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden.

Die Wirksamkeit von Atomoxetin bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 50 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert. Ein Teil der Kinder, bei denen ADHS festgestellt wurde, haben die Symptome auch im Erwachsenenalter. Bei Erwachsenen soll die Symptomatik also bereits in der Kindheit begonnen haben, wenn eine Behandlung eingeleitet wird.

Atomoxetin-Mepha sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, pädagogische und soziale Massnahmen beinhalten. Die Diagnose sollte entsprechend den DSM- Kriterien oder der ICD-Klassifikation gestellt werden und sollte sich auf eine vollständige Anamnese und Untersuchung des Patienten stützen.

Eine Arzneimittelbehandlung mit Atomoxetin-Mepha ist nicht bei allen Patienten mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads und der Chronizität der Symptomatik im Verhältnis zum Alter des Patienten basieren. Arzneimittel zur Behandlung von ADHS sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.

Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht, beeinträchtigt sein. Durch die Behandlung mit Atomoxetin-Mepha können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden.

Dosierung/Anwendung

Abklärungen vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung mit Atomoxetin-Mepha ist es notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten Blutdruck und Herzfrequenz in regelmässigen Abständen im Verlauf der Behandlung kontrolliert werden.

Weiterhin ist bei Kindern und Jugendlichen vor Beginn der Behandlung die Körpergrösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die tägliche Gesamtdosis Atomoxetin-Mepha kann als Einzeldosis am Morgen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Patienten, die bei einmal täglicher Einnahme der Atomoxetin-Mepha-Gesamttagesdosis kein zufrieden stellendes klinisches Ansprechen zeigen oder diese schlecht vertragen, profitieren möglicherweise davon, jeweils die halbe Gesamtdosis am Morgen und am späten Nachmittag oder frühen Abend einzunehmen.

Übliche Dosierung

Dosierung bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen bis zu 70 kg Körpergewicht

Die Behandlung mit Atomoxetin-Mepha sollte mit einer Gesamttagesdosis von etwa 0.5 mg/kg begonnen werden. Die Initialdosis sollte für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Bei klinisch nicht signifikantem Ansprechen der Symptome des Patienten auf die Initialdosis kann die Dosierung anschliessend auf eine mittlere Dosierung von etwa 0.8 mg/kg angehoben werden, diese sollte ebenfalls für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Entsprechend der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Tagesdosis auf bis zu 1.2 mg/kg/Tag gesteigert werden. Die empfohlene Tagesdosis während der Dauerbehandlung beträgt etwa 1.2 mg/kg (in Abhängigkeit vom Patientengewicht und den verfügbaren Atomoxetin-Kapselstärken). Tagesdosen über 1.2 mg/kg werden nicht empfohlen, da für diese kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen werden konnte. Die Sicherheit von Einzeldosen über 1.8 mg/kg/Tag und von Gesamttagesdosen über 1.8 mg/kg wurde nicht systematisch untersucht.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg Körpergewicht

Die Behandlung mit Atomoxetin-Mepha sollte mit einer Gesamttagesdosis von 40 mg begonnen werden. Die Initialdosis sollte für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Bei klinisch nicht signifikantem Ansprechen der Symptome des Patienten auf die Initialdosis kann die Dosierung anschliessend auf eine mittlere Dosierung von etwa 60 mg angehoben werden, diese sollte ebenfalls für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Entsprechend der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Tagesdosis auf bis zu 80 mg gesteigert werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 80 mg täglich. Tagesdosen über 80 mg werden nicht empfohlen, da für diese kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen werden konnte.

Die Sicherheit von Einzeldosen von mehr als 120 mg und Gesamttagesdosen von mehr als 150 mg wurde nicht systematisch untersucht.

Dosierung bei Erwachsenen bis 50 Jahren

Atomoxetin-Mepha sollte mit einer Gesamttagesdosis von 40 mg (1 Hartkapsel zu 40 mg) begonnen werden. Die Initialdosis sollte für mindestens 7 Tage beibehalten werden, bevor die Dosis entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit gesteigert wird. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 80 mg bis 100 mg täglich. Die empfohlene Tageshöchstdosis ist 100 mg. Die Verträglichkeit von Einzeldosen von mehr als 120 mg und Gesamttagesdosen von mehr als 150 mg wurden nicht systematisch untersucht.

Therapiedauer

Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung bis Zieldosis über 3 Monaten nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Die Notwendigkeit der Fortführung der Therapie sollte nach einem Jahr neu bewertet werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

In den klinischen Studien wurden keine ausgeprägten Entzugssymptome beschrieben. Im Falle relevanter Nebenwirkungen kann Atomoxetin abrupt abgesetzt werden; ansonsten kann das Arzneimittel über einen angemessenen Zeitraum ausgeschlichen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class B) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 50% der üblichen Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class C) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 25% der üblichen Dosis reduziert werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin um etwa 65% im Vergleich mit gesunden Patienten erhöht. Allerdings gab es keine Unterschiede, wenn die Bioverfügbarkeit auf Basis der mg/kg Dosis berechnet wurde. Dementsprechend kann Atomoxetin-Mepha an ADHS-Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium oder weniger schwerer Niereninsuffizienz in den üblichen Dosen angewendet werden. Atomoxetin kann bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium einen vorbestehenden Bluthochdruck verstärken.

Ältere Patienten

Die Anwendung von Atomoxetin bei Patienten über 50 Jahren wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atomoxetin-Mepha bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht untersucht. Daher darf Atomoxetin-Mepha bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Etwa 7% aller Kaukasier besitzen einen Genotyp, der einem defekten CYP2D6 Enzym entspricht (sogenannte CYP2D6 «poor metabolisers»). Patienten mit diesem Genotyp haben eine vielfach erhöhte Exposition zu Atomoxetin verglichen mit Patienten mit einem funktionierenden Enzym.

«Poor metaboliser» weisen deshalb ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen auf. Bei Patienten mit bekanntem «poor metaboliser»-Genotyp sollte eine geringere Anfangsdosis und ein langsameres Auftitrieren in Erwägung gezogen werden.

Art der Anwendung

Atomoxetin-Mepha kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kontraindikationen

Atomoxetin darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen Atomoxetin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• bei Patienten mit schweren Depressionen und/oder ausgeprägten Angstzuständen, die ein Risiko für suizidales Verhalten aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• in Kombination mit einem Monoaminoxidase (MAO) Hemmer. Die Therapie mit einem MAO-Hemmer muss seit mindestens 2 Wochen beendet sein, bevor Atomoxetin angewendet werden darf. Auch Atomoxetin muss mindestens 2 Wochen lang abgesetzt sein, bevor die Behandlung mit einem MAO-Hemmer begonnen werden darf.
• bei Patienten mit Engwinkelglaukom, da in klinischen Studien die Atomoxetinanwendung mit einer erhöhten Inzidenz einer Mydriasis verbunden war.
• bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen. Schwerwiegende kardiovaskuläre Erkrankungen können u.a. sein: schwerwiegende Hypertonie, Herzinsuffizienz, arterielle Verschlusskrankheit, Angina pectoris, hämodynamisch relevanter angeborener Herzfehler, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, möglicherweise lebensbedrohliche Arrhythmien und Ionenkanalerkrankungen (Erkrankungen, die durch eine veränderte Funktion von Ionenkanälen verursacht werden). Schwerwiegende zerebrovaskuläre Erkrankungen können zerebrales Aneurysma oder Schlaganfall beinhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• bei Patienten mit Phäochromozytom oder bei Patienten mit Phäochromozytom in der Vorgeschichte.
• bei Kindern unter 6 Jahren, da Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe nicht nachgewiesen wurden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Mögliche allergische Reaktionen

Wenn auch nur gelegentlich, wurde bei Patienten, die Atomoxetin eingenommen hatten, über allergische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktische Reaktionen mit Schock, Hautausschlag, angioneurotische Ödeme und Urtikaria, berichtet.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Atomoxetin kann die Herzfrequenz und den Blutdruck beeinflussen. Vor Beginn der Behandlung mit Atomoxetin-Mepha ist es deshalb notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten über mehr als 12 Monate vorliegen, sollte Herzfrequenz und Blutdruck bei jeder Dosisanpassung, mindestens aber alle 6 Monate überprüft und dokumentiert werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Plötzlicher Tod und vorbestehende Herzveränderungen

Es wurde von plötzlichem Tod bei Patienten mit strukturellen Herzveränderungen, die Atomoxetin in einer normalen Dosierung eingenommen hatten, berichtet. Obwohl einige schwerwiegende strukturelle Herzveränderungen alleine schon ein erhöhtes Risiko für plötzlichen Tod darstellen, sollte Atomoxetin nur mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten schwerwiegenden strukturellen Herzveränderungen und nach Rücksprache mit einem Herzspezialisten angewendet werden.

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Atomoxetin kann sich auf die Herzfrequenz und den Blutdruck auswirken.

Die meisten Atomoxetin-Patienten zeigen eine mässige Herzfrequenzerhöhung (im Mittel um 10 Schläge/min) und/oder einen Blutdruckanstieg (im Mittel um 5 mm Hg).

Jedoch zeigen kombinierte Daten aus kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zu ADHS, dass es bei ca. 8-12% der Kinder und Jugendlichen und 6-10% der Erwachsenen zu einer deutlicheren Veränderung der Herzfrequenz (20 Schläge pro Minute oder mehr) und des Blutdrucks (15-20 mm Hg oder mehr) kommt. Die Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte, dass es bei etwa 15-26% der Kinder und Jugendlichen und 27-32% der Erwachsenen, die solche Blutdruck- oder Pulsänderungen während der Atomoxetin-Behandlung zeigten, zu einem anhaltenden oder zunehmenden Anstieg kam. Langfristige und nachhaltige Veränderungen des Blutdrucks können möglicherweise zu klinischen Auswirkungen wie Myokardhypertrophie führen.

Atomoxetin sollte bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht angewendet werden, bei denen eine Verschlechterung ihres Zustandes zu erwarten ist, wenn es zu klinisch relevanten Erhöhungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz kommt (siehe «Kontraindikationen»).

Ausserdem sollte Atomoxetin bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syndrom (z.B. durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern) oder einer positiven Familienanamnese für QT-Zeit-Verlängerung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Da über orthostatische Hypotonie ebenfalls berichtet wurde, sollte Atomoxetin bei Patienten mit Erkrankungen, die für eine Hypotonie prädisponieren, oder bei Erkrankungen, die mit abrupten Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdruckes assoziiert sind, mit Vorsicht angewendet werden.

Suizidale Verhaltensweisen

Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) wurden bei Patienten berichtet, die mit Atomoxetin behandelt wurden. In doppelblinden klinischen Studien traten suizidale Verhaltensweisen mit einer Häufigkeit von 0.44% bei mit Atomoxetin behandelten Patienten auf (6 von 1357 behandelten Patienten; ein Fall eines Suizidversuchs und fünf mit Suizidgedanken). In der Placebo-Gruppe (n=851) traten keine Ereignisse auf. Das Alter der Kinder, bei denen diese Ereignisse auftraten, lag zwischen 7 und 12 Jahren. Es sollte beachtet werden, dass die Anzahl jugendlicher Patienten in diesen Studien gering war.

In doppelblinden, klinischen Studien bei Erwachsenen gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit suizidaler Verhaltensweisen zwischen Atomoxetin und Placebo. Sämtliche pädiatrische Patienten, die mit Atomoxetin behandelt werden, sollen deshalb überwacht werden. Es soll deshalb insbesondere während der ersten paar Monate der Therapie, oder bei einer Änderung der Dosis (Erhöhung oder Reduktion) auf eine klinische Verschlimmerung, Suizidalität und unübliches Verhalten geachtet werden.

Patienten, die wegen ADHS behandelt werden, sind im Hinblick auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von suizidalen Verhaltensweisen, Feindseligkeit und emotionaler Labilität sorgfältig zu überwachen. Wie bei anderer psychotroper Medikation kann die Möglichkeit seltener, schwerer psychiatrischer Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden.

Aggressive Verhaltensweise, Feindseligkeit oder emotionale Labilität

Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Atomoxetin behandelten Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet, als bei denen, die mit Placebo behandelt wurden (nicht statistisch signifikant). Emotionale Labilität wurde in klinischen Studien bei mit Atomoxetin behandelten Kindern häufiger beobachtet als bei Kindern, die Placebo erhalten hatten.

Bei Patienten, die eine Therapie mit Atomoxetin beginnen, sollte auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von aggressiven Verhaltensweisen, Feindseligkeit und emotionaler Labilität geachtet werden und sie engmaschig überwacht werden.

Major Depression, Angst- und Tic-Störungen

Atomoxetin-Mepha ist nicht zur Behandlung von Episoden einer Major-Depression und/oder Angststörungen indiziert, da die Ergebnisse von klinischen Studien bei Erwachsenen mit diesen Erkrankungen keine Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo zeigten.

Bei Patienten mit der Anamnese einer schweren Depression und/oder der Anamnese einer ausgeprägten Angststörung sollte Atomoxetin-Mepha mit Vorsicht angewendet werden, bei manifester Erkrankung darf Atomoxetin-Mepha nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikation»).

Seit der Markteinführung gab es Berichte über folgende unerwünschte Wirkungen: selten Angst und Depression oder depressive Stimmung und sehr selten Tics (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Leberfunktion

Sehr selten wurde über spontane Berichte von Leberschädigung, erkennbar an erhöhten Leberenzymwerten und erhöhtem Bilirubin in Verbindung mit Gelbsucht, berichtet. In einigen sehr seltenen Fällen, wurden auch schwere Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, berichtet.

Bei Patienten, die eine Gelbsucht entwickeln oder für die aufgrund von Laborwerten eine Leberschädigung nachgewiesen werden konnte, muss Atomoxetin-Mepha abgesetzt werden. Die Behandlung soll nicht wiederaufgenommen werden.

Längenwachstum und Entwicklung

Vor Beginn der Behandlung ist die Körpergrösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.

Längenwachstum und Entwicklung sollen im Verlauf bei den Kindern und Jugendlichen während der gesamten Atomoxetin-Behandlung beobachtet werden. Eine Dosisreduktion oder Abbruch der Therapie ist in Betracht zu ziehen, wenn die Kinder und Jugendlichen nicht ausreichend wachsen oder nicht ausreichend an Gewicht zunehmen.

Zerebrale Krampfanfälle

Zerebrale Krampfanfälle sind ein potentielles Risiko der Behandlung mit Atomoxetin. Atomoxetin darf bei Patienten, die eine Anamnese mit zerebralen Krampfanfällen haben, nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten, bei denen zerebrale Krampfanfälle auftreten oder wenn bei bestehenden Anfallsleiden die Häufigkeit von Krampfanfällen zunimmt und kein anderer Grund dafür vorliegt, muss ein Absetzen von Atomoxetin erwogen werden.

Wirkungen auf die Blasenentleerung

In kontrollierten ADHS Studien bei Erwachsenen war die Häufigkeit von Harnverhalt und Harnverzögerung bei Patienten unter Atomoxetin erhöht im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Symptome von Harnverhalt oder Harnverzögerung sollten als potentiell mit Atomoxetin in Zusammenhang stehend bewertet werden.

Besondere Hinweise zur Handhabung

Atomoxetin Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Atomoxetin verursacht Augenreizungen. Im Falle eines Augenkontaktes mit dem Kapselinhalt muss das betroffene Auge sofort mit Wasser gespült und es sollte ärztlicher Rat eingeholt werden. Hände und potentiell verunreinigte Oberflächen müssen so schnell wie möglich abgewaschen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung von Atomoxetin auf andere Arzneimittel

Cytochrom P450 Enzyme: Atomoxetin besitzt keine klinisch signifikante hemmende oder induzierende Wirkung auf Cytochrom P450 Enzyme, einschliesslich CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 und CYP2C9. In-vitro Studien deuten darauf hin, dass Atomoxetin keine klinisch signifikante induzierte Wirkung auf CYP1A2 und CYP3A besitzt.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Atomoxetin

MAO-Hemmer: Atomoxetin darf nicht zusammen mit MAO-Hemmern angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

CYP2D6-Inhibitoren (SSRI's (z.B. Fluoxetin, Paroxetin), Chinidin, Terbinafin): Atomoxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6 zu 4-Hydroxyatomoxetin verstoffwechselt. Bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechslung durch CYP2D6 («extensive metabolizer») können selektive CYP2D6-Inhibitoren die Atomoxetin Steady-State Plasmakonzentration auf ein ähnliches Niveau erhöhen, wie es bei Patienten mit schwach ausgeprägter Verstoffwechslung durch CYP2D6 («poor metabolizer») beobachtet wurde. Bei Patienten mit ausgeprägter Verstoffwechselung, welche gleichzeitig mit Paroxetin oder Fluoxetin behandelt werden, sind sowohl die AUC von Atomoxetin (ungefähr 6- bis 8-mal) als auch die Steady-State-Levels (3- bis 4-mal) erhöht im Vergleich zu Patienten, welche nur mit Atomoxetin behandelt werden. Ein langsameres Auftitrieren von Atomoxetin kann bei Patienten notwendig werden, die gleichzeitig CYP2D6-Inhibitoren einnehmen. Wenn eine CYP2D6 hemmende Substanz verordnet wird oder abgesetzt wird, nachdem die Erhaltensdosis von Atomoxetin definiert worden ist, sollte die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit neu beurteilt werden und die Dosis für den Patienten gegebenenfalls angepasst werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («CYP2D6 poor metabolizer») Atomoxetin gleichzeitig mit solchen Substanzen einnehmen, die neben CYP2D6 auch andere Cytochrom P450-Enzyme hemmen können, denn es besteht das Risiko einer Erhöhung der Atomoxetin-Plasma-Konzentration. In-vivo-Daten hierzu sind nicht bekannt.

Salbutamol: Werden Patienten mit hohen Dosen von inhalativ oder systemisch (oral oder intravenös) angewandten Salbutamol (oder anderen Beta2-Agonisten) behandelt, ist Atomoxetin vorsichtig anzuwenden, da die Wirkung von Salbutamol auf das Herzkreislaufsystem verstärkt werden kann. In einer klinisch-pharmakologischen Studie an erwachsenen Freiwilligen unterschieden sich die Effekte auf den Blutdruck und die Herzfrequenz bei Inhalation einer Salbutamol-Standarddosis (200 µg) nicht klinisch signifikant von einer intravenösen Anwendung und waren nicht verstärkt bei gleichzeitiger Anwendung von Atomoxetin (80 mg einmal täglich über 5 Tage hinweg). Die Herzfrequenz war nach mehreren Salbutamol-Inhalationen (800 µg) in Gegenwart und bei Abwesenheit von Atomoxetin vergleichbar.

Es besteht die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für eine QT-Zeit Verlängerung, wenn Atomoxetin zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern (wie z.B. Neuroleptika, Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Moxifloxacin, Erythromycin, Methadon, Mefloquin, trizyklische Antidepressiva, Lithium oder Cisaprid), die den Elektrolythaushalt stören (wie z.B. Thiaziddiuretika) oder die CYP2D6 inhibieren.

Zerebrale Krampfanfälle sind ein potentielles Risiko der Behandlung mit Atomoxetin. Vorsicht ist geboten, wenn Atomoxetin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Krampfschwelle herabsetzen können (wie z.B. Antidepressiva, Neuroleptika, Mefloquin, Bupropion oder Tramadol) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassmahmen»).

Antihypertensiva und blutdrucksteigernde Arzneimittel: Wegen der möglichen Wirkungen auf den Blutdruck sollte Atomoxetin in Kombination mit Antihypertensiva und blutdrucksteigernden Arzneimitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck sekundär erhöhen, vorsichtig eingesetzt werden.

Arzneimittel, die den Noradrenalinhaushalt beeinflussen: Arzneimittel mit einer Wirkung auf Noradrenalin sollten bei gleichzeitiger Anwendung von Atomoxetin vorsichtig eingesetzt werden, da additive oder synergistische pharmakologische Effekte möglich sind. Beispiele sind hier Antidepressiva wie Imipramin, Venlafaxin, Duloxetin und Mirtazapin oder Schleimhaut-abschwellende Mittel wie Pseudoephedrin oder Phenylephrin.

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen beeinflussen: Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen (Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Omeprazol) hatten keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin.

Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung: In vitro wurden Verdrängungsstudien mit Atomoxetin und anderen Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung in therapeutischen Dosen durchgeführt. Warfarin, Acetylsalicylsäure, Phenytoin oder Diazepam hatten keine Wirkung auf die Bindung von Atomoxetin an Humanalbumin. Gleichzeitig beeinflusste Atomoxetin nicht die Bindung dieser Substanzen an Humanalbumin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Generell lassen tierexperimentelle Studien nicht auf direkte, schädliche Auswirkungen auf die Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Klinische Daten zu exponierten Schwangerschaften liegen nur in begrenztem Masse vor. Atomoxetin soll während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Atomoxetin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der unzureichenden Datenlage wird eine Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Daten zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen sind begrenzt. Bei pädiatrischen und bei erwachsenen Patienten traten Müdigkeit und Schläfrigkeit unter Atomoxetin häufiger auf als unter Placebo. Patienten müssen darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis sie sicher sind, dass ihre Leistungsfähigkeit durch die Einnahme von Atomoxetin nicht beeinträchtigt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Kinder und Jugendliche

In Placebo-kontrollierten pädiatrischen Studien sind Kopfschmerzen, abdominale Beschwerden und verminderter Appetit die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Atomoxetin. Sie werden bei etwa 19%, 18% und 16% der Patienten berichtet, führen aber nur selten zu einem Absetzen des Arzneimittels (die Abbruchraten betragen 0.1% für Kopfschmerzen, 0.2% für abdominale Beschwerden und 0.0% für verminderten Appetit). Abdominale Beschwerden und verminderter Appetit sind in der Regel vorübergehend.

Bei einigen Patienten ist ein Gewichtsverlust zu Therapiebeginn verbunden (durchschnittlich etwa 0.5 kg). Diese Wirkungen waren bei den höchsten Dosen am stärksten ausgeprägt.

Nach diesem anfänglichen mittleren Gewichtsverlust und einer Verminderung des Längenwachstums in den ersten 6 bis 18 Monaten, erreichten die mit Atomoxetin behandelten Patienten im Verlauf der Langzeittherapie über bis zu 7 Jahre durchschnittlich ein mittleres Gewicht und eine mittlere Grösse, die auf Basis der Gruppen-Ausgangsdaten vorhergesagt worden waren.

Übelkeit, Erbrechen und Schläfrigkeit können bei etwa 10% bis 11% der Patienten auftreten, vor allem während des ersten Therapiemonats. Diese Vorfälle waren jedoch vorübergehend und nur leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Sie führten nicht zu einer signifikanten Zahl von Therapieabbrüchen (Abbruchrate ≤0.5%).

Bei Kindern wurde in placebokontrollierten Studien unter Einnahme von Atomoxetin ein Anstieg der Herzfrequenz sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund seiner Wirkung auf den noradrenergen Tonus wurden bei Atomoxetin-Patienten orthostatische Hypotonie (0.2%) und Ohnmacht (0.8%) berichtet. Atomoxetin sollte bei Patienten, die zu Hypotonie neigen, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die folgende Liste zu Nebenwirkungen basiert auf den unerwünschten Ereignissen und den Ergebnissen von Laboruntersuchungen aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen sowie auf Spontanberichten über Kinder und Jugendliche nach der Markteinführung.

Häufigkeitseinteilung: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (16%).

Häufig: Appetitlosigkeit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Schlaflosigkeit (einschliesslich Einschlafstörung, Durchschlafstörung und frühmorgendliches Erwachen), Aufgeregtheit*, Angst, Depression und depressive Stimmung*, Tics*.

Gelegentlich: Suizidale Verhaltensweisen, Aggression, Feindseligkeit und emotionale Labilität*, Psychose (einschliesslich Halluzinationen)*.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (19%), Schläfrigkeit (einschliesslich Sedation) (10.5%).

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Synkope, Tremor, Migräne, Parästhesie*, Hypoästhesie*, zerebrale Krampfanfälle**.

Augenerkrankungen

Häufig: Mydriasis.

Gelegentlich: Konjunktivitis.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Sinustachykardie, QT- Intervall Verlängerung**.

Gefässerkrankungen

Selten: Raynaud-Syndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Abdominelle Beschwerden (17.6%) (einschliesslich Schmerzen im oberen Abdominalbereich, Magenbeschwerden, Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden.), Erbrechen(10.5%), Übelkeit (10.1%).

Häufig: Verstopfung, Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: erhöhtes Blutbilirubin*.

Selten: abnormale/erhöhte Werte im Leberfunktionstest, Ikterus, Hepatitis, Leberschädigung, akutes Leberversagen*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag.

Gelegentlich: Schwitzen, allergische Reaktionen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Harnverhalt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Priapismus, Genitalschmerzen bei Männern.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Lethargie.

Gelegentlich: Asthenie.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhung der Herzfrequenz (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (38.80%), Blutdruckanstieg (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (33.14%).

Häufig: Gewichtsverlust.

* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

** siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»

Bei Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («poor metaboliser» - PM):

Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = «poor metaboliser») auf und waren statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit stark ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = «extensive metaboliser»): Verminderter Appetit (24.1% der PMs, 17.0% der EMs); Schlaflosigkeit gesamt (einschliesslich Einschlaf- und Durchschlafstörungen, 14.9% der PMs, 9.7% der EMs); Depression gesamt (einschliesslich Depression, Major-Depression, depressive Symptome, depressive Stimmung und Dysphorie, 6.5% der PMs, 4.1% der EMs); Gewichtsabnahme (7.3% der PMs, 4.4% der EMs); Obstipation (6.8% der PMs, 4.3% der EMs); Tremor (4.5% der PMs, 0.9% der EMs); Exkoriation (3.9% der PMs, 1.7% der EMs); Enuresis (3.0% der PMs, 1.2% der EMs); Konjunktivitis (2.5% der PMs, 1,2% der EMs); Ohnmacht (2.5% der PMs, 0.7% der EMs); frühmorgendliches Erwachen (2.3% der PMs, 0.8% der EMs); Mydriasis (2,0% der PMs, 0,6% der EMs). Die folgenden Ereignisse erfüllen nicht die oben genannten Kriterien, sollten aber dennoch beachtet werden: generalisierte Angststörung (0.8% der PMs, 0.1% der EMs). Zusätzlich war bei PM-Patienten in Studien mit einer Dauer von bis zu 10 Wochen der Gewichtsverlust stärker ausgeprägt (im Mittel 0.6 kg bei EMs und 1.1 kg bei PMs).

Erwachsene

In klinischen ADHS-Studien bei Erwachsenen war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse während der Therapie mit Atomoxetin in den folgenden Systemorganklassen am höchsten: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit und Übelkeit. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht oder mittelschwer und die am häufigsten berichteten Ereignisse waren Übelkeit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen.

Bei Erwachsenen wurde in placebokontrollierten Studien unter Einnahme von Atomoxetin ein Anstieg der Herzfrequenz sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die nachfolgende Liste zu Nebenwirkungen basiert auf den unerwünschten Ereignissen und den Ergebnissen von Laboruntersuchungen aus klinischen Studien mit Erwachsenen sowie auf Spontanberichten über Erwachsene nach der Markteinführung.

Häufigkeitseinteilung: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (14.9%).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (einschliesslich Einschlafstörung, Durchschlafstörung und frühmorgendliches Erwachen) (11.3%).

Häufig: Aufgeregtheit*, verminderte Libido, Schlafstörungen, Depression und depressive Stimmung*, Angst.

Gelegentlich: Suizidale Verhaltensweisen*, Aggression, Feindseligkeit und emotionale Labilität*,Unruhe, Tics*.

Selten: Psychose (einschliesslich Halluzinationen)*.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16.3%).

Häufig: Schwindel, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Schläfrigkeit (einschliesslich Sedation), Tremor.

Gelegentlich: Synkope, Migräne, Hypoästhesie.

Selten: Zerebrale Krampfanfälle**.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen, Tachykardie.

Gelegentlich: QT- Intervall Verlängerung**.

Gefässerkrankungen

Häufig: Flush, Hitzewallung.

Gelegentlich: Kältegefühl in den Extremitäten.

Selten: Raynaud-Syndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mundtrockenheit (18.4%), Übelkeit (26.7%).

Häufig: abdominale Schmerzen (einschliesslich Schmerzen im oberen Abdominalbereich, Magenbeschwerden, Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden), Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: abnormale/erhöhte Werte im Leberfunktionstest, Ikterus, Hepatitis, Leberschädigung, akutem Leberversagen, erhöhtes Blutbilirubin*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautentzündung, Schwitzen, Hautausschlag.

Gelegentlich: Allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktionen und angioneurotisches Ödem), Pruritus, Urtikaria.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie, Pollakisurie, Harnverzögerung, Harnverhalt.

Gelegentlich: Verstärkter Harndrang.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Dysmenorrhoe, Ejakulationsstörungen, erektile Dysfunktion, Prostatitis, Genitalschmerzen bei Männern.

Gelegentlich: Ausbleiben der Ejakulation, unregelmässige Menstruation, ungewöhnlicher Orgasmus.

Selten: Priapismus.

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Lethargie, Schüttelfrost, Gefühl der inneren Unruhe, Reizbarkeit, Durst.

Gelegentlich: Kältegefühl.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhung der Herzfrequenz (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (25.67%), Blutdruckanstieg (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (15.81%).

Häufig: Gewichtsabnahme.

* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

** siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»

Bei Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («poor metaboliser», PM):

Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = «poor metaboliser») auf und waren statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit stark ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = «extensive metaboliser»): Verschwommenes Sehen (3.9% der PMs, 1.3% der EMs), Mundtrockenheit (34.5% der PMs, 17.4% der EMs), Obstipation (11.3% der PMs, 6.7% der EMs), Gefühl der inneren Unruhe (4.9% der PMs, 1.9% der EMs), verminderter Appetit (23.2% der PMs, 14.7% der EMs), Tremor (5.4% der PMs, 1.2% der EMs), Schlaflosigkeit (19.2% der PMs, 11.3% der EMs), Schlafstörungen (6.9% der PMs, 3.4% der EMs), Durchschlafstörung (5.4% der PMs, 2.7% der EMs), frühmorgendliches Erwachen (3% der PMs, 0.9% der EMs), Harnverhalt (5.9% der PMs, 1.2% der EMs), erektile Dysfunktion (20.9% der PMs, 8.9% der EMs), Ejakulationsstörungen (6.1% der PMs, 2.2% der EMs), vermehrtes Schwitzen (14.8% der PMs, 6.8% der EMs), Kältegefühl in den Extremitäten (3% der PMs, 0.5% der EMs).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Aus klinischen Studien existiert eine begrenzte Erfahrung mit Atomoxetin-Überdosierungen. In einer klinischen Studie wurde über einen Todesfall mit hohen postmortalen Blutkonzentrationen von Atomoxetin und zusätzlich Codein sowie die Anwesenheit von Alkohol berichtet.

Nach der Markteinführung wurden nicht tödlich verlaufende akute und chronische Atomoxetin-Überdosierungen berichtet. Die häufigsten Symptome, die im Zusammenhang mit akuter und chronischer Überdosierung berichtet wurden, waren gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Schwindel, Tremor und Verhaltensauffälligkeit. Hyperaktivität und Agitiertheit wurden auch berichtet. Anzeichen und Symptome, die mit einer leichten bis mässigen Aktivierung des Sympathikus einhergehen (z.B. Tachykardie, erhöhte Blutdruck, Mydriasis, Mundtrockenheit), wurden ebenfalls beobachtet. Es gab ebenfalls Berichte über Juckreiz und Hautausschlag. Alle Ereignisse waren vom Schweregrad her leicht bis mässig. In einigen Fällen im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Atomoxetin wurden über zerebrale Krampfanfälle und sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervals berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ebenfalls berichtet wurde über tödliche Ausgänge von Überdosierungen, bei denen sowohl Atomoxetin als auch mindestens eine weitere Substanz beteiligt waren.

Behandlung

Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die Überwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Massnahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie kurz nach der Einnahme durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu vermindern falls der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Atomoxetin behandelt wird. Der Patient sollte während mindestens 6 Stunden beobachtet werden. Da Atomoxetin eine starke Plasmaproteinbindung aufweist, ist eine Dialyse zur Behandlung einer Überdosierung wahrscheinlich nicht sinnvoll.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06BA09

Wirkungsmechanismus

Atomoxetin ist ein hochselektiver und potenter Hemmstoff des präsynaptischen Noradrenalin-Transporters. Dies ist der postulierte Wirkmechanismus. Atomoxetin hat keine direkte Wirkung auf Serotonin- oder Dopamin-Transporter. Atomoxetin besitzt eine relativ geringe Affinität/Aktivität zu/an anderen noradrenergen Rezeptoren oder zu/an anderen Neurotransmitter-Transportern oder Rezeptoren (sekundärpharmakologischen Targets). Atomoxetin besitzt zwei durch Oxidation gebildete Hauptmetaboliten: 4-Hydroxy-atomoxetin und N-Desmethylatomoxetin. 4-Hydroxyatomoxetin ist verglichen mit Atomoxetin ein gleichstarker Inhibitor des Noradrenalin-Transports, aber anders als Atomoxetin übt dieser Metabolit eine gewisse inhibitorische Aktivität am Serotonin-Transporter aus. Allerdings ist jeder Effekt auf diesen Transporter wahrscheinlich minimal, weil der grösste Teil von 4-Hydroxyatomoxetin weiter metabolisiert wird, so dass es in sehr viel geringeren Konzentration im Plasma zirkuliert (1% der Atomoxetin-Konzentration bei EMs und 0.1% der Atomoxetin-Konzentration bei PMs).

N-Desmethylatomoxetin hat im Vergleich mit Atomoxetin eine deutlich geringere pharmakologische Aktivität am Noradrenalin-Transporter. Im Steady State liegt es bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung («extensive metabolizer», EM) in geringeren Plasmakonzentrationen und bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung («poor metabolizer», PM) in einer ähnlich hohen Plasmakonzentration wie Atomoxetin vor. Die für Atomoxetin, 4-Hydroxyatomoxetin und N-Desmethylatomoxetin gemessenen therapeutischen Plasmakonzentrationen und zu erwartenden Gewebekonzentrationen liegen bei sowohl EM als auch PM unterhalb der für die sekundärpharmakologischen Targets bestimmten Affinitäts-/Aktivitätskonstanten.

Atomoxetin gehört nicht zur Gruppe der Psychostimulanzien und ist kein Amphetaminderivat. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Erwachsenen wurde das Missbrauchspotential von Atomoxetin und Placebo verglichen. Atomoxetin zeigte keine Wirkungen, die auf stimulierende oder euphorisierende Eigenschaften hindeuteten.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Kinder und Jugendliche

Die akute Wirksamkeit von Atomoxetin in der ADHS-Behandlung wurde in sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 6- bis 9-Wochen andauernden Studien, an denen über 4000 Kinder und Jugendliche mit ADHS teilnahmen, nachgewiesen. Anzeichen und Symptome von ADHS wurden durch einen Vergleich der mittleren Veränderung zwischen Ausgangspunkt und Endpunkt bei mit Atomoxetin sowie mit Placebo behandelten Patienten beurteilt.

In allen sechs Studien wurde in der Behandlungsgruppe mit Atomoxetin bezüglich der Reduzierung der mittels Rating-Skala erhobenen Zeichen und Symptome von ADHS im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Differenz gezeigt.

Die Langzeit-Wirksamkeit von Atomoxetin wurde in einer placebokontrollierten, einjährigen Studie mit über 400 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren nachgewiesen. Auf eine etwa 3-monatige nicht-verblindete akute Behandlungsphase folgte eine 9-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte Dauerbehandlung. Der Anteil an Patienten, der nach einem Jahr einen Rückfall erlitten hatte, betrug 18.7% für Atomoxetin und 31.4% für Placebo. Wurden Patienten nach einjähriger Atomoxetin-Behandlung für 6 weitere Monate mit Atomoxetin behandelt, war die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls oder eines partiellen Wiederauftreten der Symptomatik geringer, als wenn die Patienten die aktive Therapie beendeten und wieder Placebo erhielten (2% bzw. 12%).

Die Notwendigkeit der Fortführung der Therapie sollte nach einem Jahr neu bewertet werden.

Atomoxetin war in den klinischen Studien wirksam, wenn die tägliche Gesamtdosis als Einzeldosis angewendet wurde, und ebenso, wenn die Dosis geteilt am Morgen und am späten Nachmittag bzw. frühen Abend angewendet wurde. Nach Einschätzung von Lehrern und Eltern, zeigten die Patienten nach einmal täglicher Anwendung als Einzeldosis im Vergleich mit der Placebogruppe eine statistisch signifikant deutlichere Verminderung im Schweregrad der ADHS-Symptomatik.

Atomoxetin führt zu keiner Verschlechterung von Tic-Symptomatik bei ADHS-Patienten mit komorbiden chronischen motorischen Tics oder Tourette-Syndrom.

Erwachsene

Atomoxetin wurde in Studien bei mehr als 4800 Erwachsenen, die die DSM-IV-Diagnosekriterien für ADHS erfüllten, untersucht. Die akute Wirksamkeit von Atomoxetin in der Therapie von Erwachsenen wurde in sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 10 bis 16 Wochen gezeigt. Zeichen und Symptome von ADHS wurden anhand eines Vergleichs der mittleren Veränderung zwischen Studienbeginn und -endpunkt bei mit Atomoxetin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe bewertet. In jeder der sechs Studien zeigten sich in der Atomoxetin-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo in der Verminderung von Symptomen des ADHS statistisch signifikant bessere Ergebnisse. Eine Verbesserung des ADHS-assoziierten Funktionsniveaus ergab sich aber nur in drei der insgesamt sechs Akutstudien, in denen diese Fragestellung untersucht wurde. Das Anhalten der Effekte in einer Langzeittherapie von 6 Monaten wurde in 2 placebokontrollierten Studien bestätigt, in einer dritten Studie hielten die Effekte nicht an.

In zwei der Akutstudien wurden Patienten mit ADHS mit komorbider Alkoholabhängigkeit bzw. komorbider Angststörung (Soziophobie) untersucht, und in beiden Studien zeigte sich eine Besserung der ADHS Symptome. In der Studie mit komorbidem Alkoholmissbrauch wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Alkoholmissbrauchs bei Behandlung mit Atomoxetin im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der Studie mit komorbider Angststörung (Soziophobie) zeigte sich, dass sich die Angstsymptomatik durch die Atomoxetin-Behandlung nicht verschlechterte.

Aufrechterhaltung der Response

Die Wirksamkeit von Atomoxetin in Hinblick auf eine dauerhafte Therapieresponse bzgl. der ADHS-Symptomatik wurde in einer Studie gezeigt, in der - nach einer aktiven Anfangsbehandlungsphase von 24 Wochen - Patienten randomisiert wurden, um entweder Atomoxetin oder Placebo für weitere sechs Monate in einer doppelblinden Behandlungsphase zu erhalten. Die daran teilnehmenden Patienten erfüllten die Kriterien für eine klinisch relevante Response, definiert als Verbesserung sowohl auf der Symptomen Skala (CAARS-Inv: SV) als auch auf der Funktionsskala (CGI-S-Skala). Die Kriterien für ein anhaltendes, klinisch relevantes Ansprechen nach sechs Monaten erfüllten signifikant mehr mit Atomoxetin als mit Placebo behandelte Patienten (64.3% vs. 50.0%; p= 0.001). Für die Aufrechterhaltung des Alltagsfunktionsniveaus («Maintenance of functioning») konnte bei mit Atomoxetin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten ebenfalls eine statistisch signifikante Überlegenheit gezeigt werden.

Pharmakokinetik

Atomoxetin zeigt bei Kindern und Jugendlichen eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Atomoxetin wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht.

Absorption

Nach oraler Anwendung wird Atomoxetin schnell und fast vollständig resorbiert. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen (C_max) wurden etwa 1–2 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atomoxetin nach oraler Anwendung reicht von 63–94% in Abhängigkeit von interindividuellen Unterschieden in der Stärke des First-Pass Effektes. Atomoxetin kann unabhängig von den Mahlzeiten gegeben werden.

Distribution

Atomoxetin wird gut verteilt und ist weitgehend (98%) an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Metabolismus

Atomoxetin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) verstoffwechselt. Der durch Oxidation gebildete Hauptmetabolit ist das 4-Hydroxyatomoxetin, das schnell glucuronidiert wird. Personen, die eine verminderte Aktivität dieses Stoffwechselweges aufweisen («poor metaboliser», PM) (ungefähr 7% aller Kaukasier), weisen eine höhere Atomoxetin-Plasmakonzentration auf im Vergleich mit Personen, bei denen die Aktivität dieses Stoffwechselweges normal ist («extensive metabolisers», EM). Die AUC für Atomoxetin ist bei PM's ungefähr 10-fach und die Steady-State-Levels (C_{ss, max}) sind ungefähr 5-fach erhöht im Vergleich zu EM's. 4-Hydoxyatomoxetin hat im Vergleich zu Atomoxetin eine gleichstarke Wirkung, liegt aber in viel geringeren Plasmakonzentrationen vor. Obwohl 4-Hydroxyatomoxetin hauptsächlich über CYP2D6 gebildet wird, kann 4-Hydroxyatomoxetin bei Personen mit fehlender CYP2D6-Aktivität über verschiedene andere Cytochrom-P450-Enzyme gebildet werden, allerdings langsamer. In therapeutischen Dosen hemmt oder induziert Atomoxetin nicht die CYP2D6-Aktivität.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit bezogen auf die Ausscheidung nach oraler Anwendung beträgt 3.6 Stunden bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («extensive metabolizer», EM) und 21 Stunden bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («poor metabolizer», PM). Atomoxetin wird vor allem als 4-Hydroxyatomoxetin-O-glucuronid ausgeschieden, hauptsächlich im Urin.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik von Atomoxetin ist im beobachteten Dosisbereich sowohl bei PMs als auch bei EMs linear.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class B) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 50% der üblichen Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class C) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 25% der üblichen Dosis reduziert werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin um etwa 65% im Vergleich mit gesunden Patienten erhöht. Allerdings gab es keine Unterschiede, wenn die Bioverfügbarkeit auf Basis der mg/kg Dosis berechnet wurde. Dementsprechend kann Atomoxetin-Mepha an ADHS-Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium oder weniger schwerer Niereninsuffizienz in den üblichen Dosen angewendet werden. Atomoxetin kann bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium einen vorbestehenden Bluthochdruck verstärken.

Präklinische Daten

Bei Hunden ist die Exposition nach Gabe einer tolerierbaren Dosierung vergleichbar mit der Exposition bei Menschen mit schwach ausgeprägter Verstoffwechselung bei Gabe der maximal empfohlenen Dosierung. Bei Nagetieren ist die Exposition im Vergleich zu Menschen im Allgemeinen geringer, ausgenommen in der höchsten an Mäusen getesteten Dosierung.

Neben Wirkungen auf das zentrale Nervensystem induzierte Atomoxetin bei Nagetieren und Hunden Leberveränderungen, die mit einer Cytochrom P450-Enzymeinduktion in Verbindung gebracht werden.

Drogendiskriminationsstudien in Ratten und Affen erbrachten inkonsistente Ergebnisse bezüglich der Generalisierung für Cocain.

Mutagenität

In vitro und in vivo Studien aus Abklärung eines möglichen genotoxischen Potentials zeigten weder für Atomoxetin noch seinen N-Desmethylmetaboliten diesbezügliche Risiken auf.

Karzinogenität

Langzeituntersuchungen mit Atomoxetin zur Karzinogenität bei Maus und Ratte blieben ohne relevanten Befund. Die in diesen Untersuchungen erzielte systemische Exposition war gering.

Reproduktionstoxizität

Trächtigen Kaninchen wurden während der Phase der Organentwicklung über eine Sonde bis zu 100 mg/kg/Tag Atomoxetin verabreicht. Bei dieser, maternal toxischen, Dosis wurde in einer von drei Studien eine Abnahme der Zahl der lebenden Feten, eine Zunahme der Frühresorption, eine leichte Erhöhung der Inzidenz eines atypischen Ursprungs der Arteria carotis und des Fehlens der Arteria subclavia beobachtet. Die Inzidenz dieser Befunde lag innerhalb der historischen Kontrollwerte. Die Dosis, bei der keine derartige Wirkung beobachtet wurde, betrug 30 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.6-Fachen bzw. 0.1-Fachen der systemischen Exposition (AUC, ungebundenes Atomoxetin) nach Gabe der maximalen täglichen Dosis von 1.4 mg/kg/Tag bei Patienten mit einer stark ausgeprägten («extensive metabolizer») bzw. einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («poor metabolizer»).

An jungen Ratten wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von Atomoxetin auf das Wachstum, die Entwicklung des neurobiologischen Verhaltens sowie die sexuelle Entwicklung zu untersuchen. Verzögertes Einsetzen (1-2 Tage) der vaginalen Durchgängigkeit (≥1 mg/kg/Tag) und der Vorhautablösung (≥10 mg/kg/Tag) sowie eine Abnahme (13-25%) des Gewichts der Nebenhoden und der Spermienzahl (≥10 mg/kg/Tag) wurden beobachtet. Allerdings gab es keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflanzungsrate. Die bei jungen Ratten nach Gabe von 1 oder 10 mg/kg erreichte systemische Exposition war im Allgemeinen niedriger als die beim Menschen mit der maximal empfohlenen Dosis erzielte Exposition.

Atomoxetin und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten in die Milch ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Zulassungsnummer

67588 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

September 2021

Interne Versionsnummer: 3.1

Composizione

Principi attivi

Atomoxetini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: Amido di mais, amido pregelatinizzato, dimeticone, carbossimetilamido sodico (tipo A).

Capsula: gelatina, color.

Inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, ammoniaca soluzione concentrata, ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio.

1 capsula bianca da 10 mg con timbro «A910» contiene il colorante titanio diossido (E171) e un massimo di 0,25 mg di sodio

1 capsula color oro e bianca da 18 mg con timbro «A918» contiene i coloranti titanio diossido (E171) e ossido di ferro giallo (E172) e un massimo di 0,45 mg di sodio.

1 capsula blu e bianca da 25 mg con timbro «A925» contiene i coloranti titanio diossido (E171), ossido di ferro nero (E172) e indigotina (E132) e un massimo di 0,63 mg di sodio.

1 capsula blu da 40 mg con timbro «A940» contiene i coloranti titanio diossido (E171), ossido di ferro nero (E172) e indigotina (E132) e un massimo di 1,01 mg di sodio.

1 capsula blu e color oro da 60 mg con timbro «A960» contiene i coloranti titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172) e indigotina (E132) e un massimo di 1,01 mg di sodio.

1 capsula marrone e bianca da 80 mg con timbro «A980» contiene i coloranti titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172) e un massimo di 1,34 mg di sodio.

1 capsula marrone da 100 mg con timbro «A900» contiene coloranti titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172) e un massimo di 1,68 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 capsula rigida da 10 mg contiene: Atomoxetinum 10 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 11,43 mg.

1 capsula rigida da 18 mg contiene: Atomoxetinum 18 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 20,57 mg.

1 capsula rigida da 25 mg contiene: Atomoxetinum 25 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 28,58 mg.

1 capsula rigida da 40 mg contiene: Atomoxetinum 40 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 45,72 mg.

1 capsula rigida da 60 mg contiene: Atomoxetinum 60 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 68,58 mg.

1 capsula rigida da 80 mg contiene: Atomoxetinum 80 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 91,44 mg.

1 capsula rigida da 100 mg contiene: Atomoxetinum 100 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 114,3 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Atomoxetin-Mepha è indicato per il trattamento del Disturbo da Deficit dell'Attenzione e Iperattività (ADHD) nei bambini a partire dai 6 anni di età e negli adolescenti come parte di un programma di trattamento multimodale.

È anche indicato negli adulti fino ai 50 anni di età con ADHD perdurante sin dall'età dell'infanzia come parte di un programma di trattamento multimodale in cui non può essere preso in considerazione un trattamento con stimolanti, come i farmaci che contengono metilfenidato, a causa di concomitanti patologie psichiatriche o tossicodipendenze o che non hanno reagito sufficientemente ai farmaci contenenti metilfenidato (farmaco di seconda scelta).

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato esclusivamente da medici specializzati nei disturbi del comportamento di bambini e adolescenti o adulti.

L'efficacia d'atomoxetina nel trattamento dell'ADHD è stata documentata in studi clinici controllati su bambini e adolescenti fra 6 e 17 anni di età e negli adulti da 18 a 50 anni che presentano i criteri del DSM-IV per l'ADHD. Una parte dei bambini in cui è stato riscontrato l'ADHD presenta i sintomi anche in età adulta. Per iniziare un trattamento negli adulti, la sintomatologia deve avere avuto inizio già nell'infanzia.

Atomoxetin-Mepha deve essere utilizzato come parte di un programma terapeutico esteso qualora i soli interventi comportamentali si siano rivelati insufficienti. Un programma terapeutico esteso per il trattamento dell'ADHD può contenere interventi di carattere psicologico, pedagogico e sociale. La diagnosi deve essere formulata secondo i criteri stabiliti dal DSM o dalla classificazione ICD e deve basarsi su una anamnesi e una valutazione complete del paziente.

Un trattamento farmacologico con Atomoxetin-Mepha non è indicato per tutti i pazienti con ADHD e la decisione sull'utilizzo del farmaco deve basarsi su una valutazione molto accurata del livello di gravità e della cronicità della sintomatologia in relazione all'età del paziente. I farmaci per il trattamento dell'ADHD non sono previsti per l'impiego in pazienti che presentano sintomi secondari legati all'ambiente e/o altri disturbi psichiatrici primari, comprese le psicosi. Interventi pedagogici idonei sono essenziali e un'assistenza psicosociale è spesso utile.

L'eziologia specifica di questa sindrome non è nota. Un'adeguata diagnosi non può essere formulata con un singolo test diagnostico, ma esige il ricorso a risorse mediche e a risorse specifiche psicologiche, pedagogiche e sociali. L'apprendimento può essere compromesso, ma non lo deve necessariamente essere. Il trattamento con Atomoxetin-Mepha può alleviare i sintomi principali dell'ADHD: quali distrazione da moderata a grave, rapido calo dell'attenzione, impulsività e comportamento sociale alterato.

Posologia/Impiego

Indagini prima dell'avvio del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Atomoxetin-Mepha è necessario valutare e documentare lo stato cardiovascolare, compresa la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, del paziente. Non essendo disponibili dati a lungo termine, si consiglia di monitorare la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca a intervalli regolari nel corso del trattamento.

Nei bambini e negli adolescenti prima di iniziare il trattamento è necessario inoltre rilevare la statura e documentarla con una curva di crescita (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose totale giornaliera di Atomoxetin-Mepha può essere assunta in una singola dose al mattino indipendentemente dai pasti. I pazienti che non manifestano una risposta clinica soddisfacente assumendo Atomoxetin-Mepha in una singola dose totale giornaliera o non la tollerano potrebbero trarre beneficio dall'assunzione di metà della dose totale al mattino e di metà della dose totale nel tardo pomeriggio o nella prima serata.

Posologia abituale

Dosaggio nei bambini dai 6 anni di età e negli adolescenti di peso corporeo fino a 70 kg

Il trattamento con Atomoxetin-Mepha deve iniziare con una dose totale giornaliera pari a circa 0,5 mg/kg. La dose iniziale deve essere mantenuta per un periodo compreso fra 7 e 14 giorni. Se i sintomi del paziente non rispondono in modo clinicamente significativo alla dose iniziale, la dose può essere successivamente incrementata a una dose media di circa 0,8 mg/kg, che dovrebbe essere mantenuta anche in questo caso per 7-14 giorni. In funzione dell'efficacia clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1,2 mg/kg/die. La dose giornaliera di mantenimento consigliata è di circa 1,2 mg/kg (in base al peso del paziente e ai dosaggi delle capsule rigide di atomoxetina disponibili). Dosi giornaliere superiori a 1,2 mg/kg sono sconsigliate, non essendo stato dimostrato alcun beneficio aggiuntivo. Non è stata sistematicamente valutata la sicurezza di dosi singole superiori a 1,8 mg/kg/giorno e di dosi totali giornaliere superiori a 1,8 mg/kg.

Dosaggio nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 70 kg

Il trattamento con Atomoxetin-Mepha deve iniziare con una dose giornaliera totale di 40 mg. La dose iniziale deve essere mantenuta per un periodo compreso fra 7 e 14 giorni. Se i sintomi del paziente non rispondono in modo clinicamente significativo alla dose iniziale, la dose può essere successivamente aumentata a una dose media di circa 60 mg, che dovrebbe essere mantenuta anche in questo caso per 7-14 giorni. In funzione dell'efficacia clinica e alla tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 80 mg. La dose di mantenimento consigliata è di 80 mg al giorno. Dosi giornaliere superiori a 80 mg sono sconsigliate, in quanto non è stato dimostrato alcun beneficio aggiuntivo.

La sicurezza di dosi singole superiori a 120 mg e dosi totali giornaliere superiori a 150 mgn non sono state sistematicamente valutate e.

Dosaggio negli adulti fino a 50 anni di età

L'assunzione di Atomoxetin-Mepha deve iniziare con una dose giornaliera totale di 40 mg (1 capsula rigida da 40 mg). La dose iniziale deve essere mantenuta per almeno 7 giorni prima di aumentarla in funzione della risposta clinica e alla tollerabilità. La dose di mantenimento consigliata è compresa fra 80 mg e 100 mg al giorno. La dose massima giornaliera consigliata è di 100 mg. Non è stata sistematicamente valutata la tollerabilità di dosi singole superiori a 120 mg e dosi totali giornaliere superiori a 150 mg.

Durata della terapia

Se i sintomi non migliorano dopo avere aumentato la dose fino alla dose target per 3 mesi, l'assunzione del farmaco deve essere sospesa.

La necessità di proseguire la terapia deve essere rivalutata dopo un anno.

Aggiustamento della terapia a causa di effetti indesiderati/interazioni

Negli studi clinici non sono stati descritti sintomi di astinenza pronunciati. In caso di eventi avversi di particolare rilievo, l'atomoxetina può essere interrotta bruscamente; altrimenti il medicinalepuò essere diminuito gradualmente in un periodo di tempo appropriato.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) le dosi iniziali e di mantenimento devono essere ridotte al 50% della dose abituale. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) le dosi iniziali e di mantenimento devono essere ridotte al 25% della dose abituale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale in fase terminale la biodisponibilità dell'atomoxetina è risultata superiore di circa il 65% rispetto ai pazienti sani. Non è tuttavia emersa alcuna differenza quando la biodisponibilità viene calcolata sulla base della dose in mg/kg. Di conseguenza Atomoxetin-Mepha può essere impiegato alle dosi abituali nei pazienti con ADHD affetti da una patologia renale in fase terminale o in presenza di un'insufficienza renale meno grave. Nei pazienti affetti da una patologia renale in fase terminale l'amotoxetina può aggravare un'ipertensione preesistente.

Pazienti anziani

L'impiego di atomoxetina nei pazienti di età superiore ai 50 anni non è stato oggetto di studi controllati.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Atomoxetin-Mepha nei bambini di meno di 6 anni non è stata valutata. Pertanto Atomoxetin-Mepha non può essere impiegato nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Genotipo/polimorfismi genetici

Circa il 7% della popolazione caucasica ha un genotipo corrispondente ad un enzima CYP2D6 non funzionale (denominati metabolizzatori lenti CYP2D6). I pazienti con questo genotipo hanno un'esposizione all'atomoxetina diverse volte più alta rispetto a pazienti con un enzima funzionante.

I metabolizzatori lenti sono pertanto a più alto rischio di eventi avversi. Nei pazienti con genotipo noto di metabolizzatore lento devono essere prese in considerazione una dose iniziale più bassa e una titolazione più lenta del dosaggio.

Modo di somministrazione

Atomoxetin-Mepha può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Controindicazioni

Atomoxetina non deve essere usata:

• in caso di ipersensibilità all'atomoxetina o a un degli altri componenti;
• nei pazienti con depressioni gravi e/o pronunciati stati di ansia che presentano un rischio di comportamento suicida (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»);
• in associazione agli inibitori della monoamino ossidasi (IMAO). La terapia con un IMAO deve essere terminata da almeno 2 settimane prima che l atomoxetina possa essere usata. Anche l'atomoxetina deve essere stata interrotta da almeno due settimane prima di iniziare il trattamento con un IMAO;
• nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, poiché negli studi clinici l'uso di atomoxetina è stato associato ad un'aumentata incidenza di midriasi;
• nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari o cerebrovascolari. Gravi malattie cardiovascolari possono includere ipertensione grave, insufficienza cardiaca, patologia arteriosa occlusiva, angina pectoris, cardiopatia congenita emodinamicamente significativa, cardiomiopatia, infarto del miocardio, aritmie potenzialmente e patologie a carico dei canali (malattie causate da una disfunzione dei canali ionici). Gravi malattie cerebrovascolari possono includere aneurisma cerebrale o ictus (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»);
• nei pazienti con feocromocitoma o una storia di feocromocitoma;
• nei pazienti sotto i 6 anni di età, non essendo state dimostrate la sicurezza e l'efficacia del farmaco in questa fascia d'età.

Avvertenze e misure precauzionali

Possibili reazioni allergiche

Anche se solo occasionalmente, in pazienti che avevano assunto atomoxetina sono state riportate reazioni allergiche che includono reazioni anafilattiche con shock, eruzione cutanea, edema angioneurotico ed orticaria.

Patologie cardiovascolari

Atomoxetina può avere effetti sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna. Prima di iniziare il trattamento con Atomoxetin-Mepha è pertanto necessario rilevare e documentare la condizione cardiovascolare, comprese la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Non essendo disponibili dati a lungo termine superiori a 12 mesi, occorre verificare e documentare la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna ad ogni adeguamento della dose, ma comunque almeno ogni 6 mesi (vedere anche «Posologia/impiego»).

Morte improvvisa e anomalie cardiache preesistenti

È stata riportata morte improvvisa in pazienti con anomalie strutturali cardiache che stavano assumendo atomoxetina alle dosi abituali. Sebbene alcune gravi anomalie strutturali cardiache da sole comportino un aumentato rischio di morte improvvisa, l'atomoxetina deve essere utilizzata solo con cautela nei pazienti con note anomalie strutturali cardiache gravi e dopo avere consultato un cardiologo.

Effetti cardiovascolari

L'Atomoxetina può avere effetti sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna.

Nella maggior parte dei pazienti in trattamento con atomoxetina si verifica un modesto aumento della frequenza cardiaca (in media di 10 battiti/min) e/o un incremento della pressione sanguigna (in media di 5 mm Hg).

Tuttavia i dati combinati provenienti da studi clinici controllati e non controllati per l'ADHD mostrano che circa l'8-12% dei bambini e degli adolescenti e il 6-10% degli adulti presenta una variazione più marcata della frequenza cardiaca (20 battiti al minuto o maggiore) e della pressione sanguigna (15-20 mm Hg o maggiore). L'analisi dei dati di studi clinici ha mostrato che per circa il 15-26% dei bambini e degli adolescenti e il 27-32% degli adulti che hanno presentato tali variazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca durante il trattamento con l'atomoxetina, l'aumento è stato persistente o crescente. Variazioni prolungate della pressione sanguigna possono potenzialmente contribuire, a lungo termine, a conseguenze cliniche quali l'ipertrofia miocardica.

L'Atomoxetina non deve essere usata nei pazienti con gravi patologie cardiovascolari che possono peggiorare se in caso di aumenti clinicalmente rilevanti della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca (vedere «Controindicazioni»).

Inoltre l'atomoxetina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con sindrome congenita o acquisita del QT lungo (ad es. con l'impiego contemporaneo di farmaci che prolungano l'intervallo QT) o con anamnesi familieare positiva per il prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Poiché è stata riportata anche ipotensione ortostatica, l'atomoxetina deve essere usata con cautela in ogni situazione che può predisporre il paziente ad ipotensione o in situazioni associate a improvvise variazioni della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna.

Comportamento suicida

Nei pazienti trattati con atomoxetina è stato riportato comportamento suicida (tentativi di suicidio e ideazione suicidarie). In studi clinici in doppio cieco i comportamenti suicidarsono comparsi con una frequenza dello 0.44% nei pazienti trattati con atomoxetina (6 su 1357 pazienti trattati, un caso di tentato suicidio e cinque con ideazioni suicidarie). Nel gruppo placebo (n=851) non si sono verificati eventi. L'età dei bambini in cui sono comparsi tali eventi era compresa fra 7 e 12 anni. Occorre tenere presente che il numero dei pazienti adolescenti in questi studio era ridotto.

In studi clinici in doppio cieco negli adulti non sono state segnalate differenze nella frequenza dei comportamenti suicidari fra atomoxetina e placebo.

Tutti i pazienti pediatrici che vengono trattati con atomoxetina devono essere quindi monitorati. Pertanto, in particolare durante i primi mesi di terapia, o in caso di variazione della dose (aumento o riduzione) occorre monitorare peggioramenti clinici,comparsa di ideazione suicidaria e comportamento inusuale.

I pazienti in trattamento per l'ADHD devono essere monitorati attentamente per la comparsa o il peggioramento di comportamenti suicidi, ostilità e instabilità emotiva. Come per altri farmaci psicotropici, non si può escludere la possibilità di rari effetti indesiderati psichiatrici gravi.

Comportamento aggressivo, ostilità o labilità emotiva

Negli studi clinici è stata osservata ostilità (soprattutto aggressività, comportamento di opposizione e collera) con maggior frequenza nei bambini, adolescenti e adulti trattati con atomoxetina rispetto a quelli trattati con placebo (dato staticamente non significativo). Negli studi clinici è stata osservata labilità emotiva con maggior frequenza nei bambini trattati con atomoxetina rispetto a quelli trattati con placebo.

Nei pazienti che iniziano una terapia con atomoxetina devono essere attentamente monitorati la comparsa o il peggioramento di comportamenti aggressivi, ostilità e labilità emotiva.

Disturbi depressivi maggiori, ansia e tic

Atomoxetin-Mepha non è indicato per il trattamento di episodi di disturbi depressivi maggiori e/o disturbi d'ansia, in quanto i risultati di studi clinici negli adulti affetti da tali patologie non hanno mostrato alcuna efficacia rispetto al placebo.

Nei pazienti con anamnesi di depressione grave e/o di disturbo d'ansia marcato, Atomoxetin-Mepha deve essere usato con cautela, mentre in presenza di patologia manifesta, Atomoxetin-Mepha non deve essere usato (vedere «Controindicazioni»).

Nel periodo postmarketing sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: rari casi di ansia e depressione o umore depresso e casi molto rari di tic (vedere «Effetti indesiderati»).

Funzione epatica

Molto raramente sono stati riportati casi spontanei di danno epatico, caratterizzato da livelli elevati degli enzimi epatici e della bilirubina associati ad ittero. In alcuni casi molto rari sono stati riportati anche gravi danni epatici, inclusa insufficienza epatica acuta.

Nei pazienti che sviluppano ittero o con esami di laboratorio che indicano danno epatico è necessario interrompere l'assunzione di Atomoxetin-Mepha. Il trattamento non deve essere ripreso.

Crescita e sviluppo

Prima di iniziare il trattamento è necessario rilevare la statura e documentarla con una curva di crescita.

Durante tutto il trattamento con atomoxetina la crescita e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti devono essere monitorati. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere la terapia in quei bambini e adolescenti che presentano una crescita o un aumento di peso non soddisfacenti.

Convulsioni

Le convulsioni sono un rischio potenziale associato al trattamento con atomoxetina. Il trattamento con atomoxetina deve essere iniziato con cautela in pazienti con storia di convulsioni. L'interruzione del trattamento con atomoxetina deve essere considerata in qualsiasi paziente che sviluppi convulsioni o nel caso di un aumento della frequenza delle convulsioni qualora non venga identificata nessuna altra causa.

Effetti sulla minzione

Negli studi controllati sull'ADHD negli adulti la frequenza della ritenzione urinaria e della esitazione urinaria nei pazienti in trattamento con atomoxetina è risultata più elevata rispetto ai pazienti trattati con placebo. I sintomi della ritenzione urinaria o della esitazione urinaria devono essere ritenuti potenzialmente correlati all'atomoxetina.

Precauzioni particolari per la manipolazione

Le capsule rigide di atomoxetina non devono essere aperte. L'atomoxetina causa irritazioni a livello oculare. Nel caso in cui il contenuto delle capsule rigide vengano a contatto con gli occhi, l'occhio interessato deve essere lavato immediatamente con acqua e deve essere richiesta assistenza medica. Le mani e qualsiasi superficie potenzialmente contaminata devono essere lavate il prima possibile.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di atomoxetina su altri medicamentii

Enzimi del citocromo P450: l'atomoxetina non ha determinato inibizione o induzione clinicamente significative degli enzimi del citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 e CYP2C9. Gli studi in vitro indicano che atomoxetina non presenta alcun effetto indotto clinicamente significativo su CYP1A2 e CYP3A.

Effetti di altri medicamenti su atomoxetina

Inibitori MAO: L'atomoxetina non deve essere usata in combinazione con inibitori MAO (vedere «Controindicazioni»).

Inibitori del CYP2D6 (SSRI (come fluoxetina e paroxetina), chinidina, terbinafina): l'atomoxetina viene metabolizzata principalmente dal CYP2D6 in 4-idrossi-atomoxetina. Nei pazienti metabolizzatori rapidi del CYP2D6 («extensive metabolizer») gli inibitori selettivi del CYP2D6 possono aumentare la concentrazione plasmatica di atomoxetina allo stato stazionario a un livello simile a quello osservato nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 («poor metabolizer») . Nei pazienti caratterizzati da metabolizzazione elevata che vengono contemporaneamente trattati con paroxetina o fluoxetina, i livelli AUC di atomoxetina (circa da 6 a 8 volte) come pure i livelli allo stato stazionario (da 3 a 4 volte) sono più elevati rispetto ai pazienti trattati con atomoxetina sola. Nei pazienti che assumono contemporaneamente gli inibitori del CYP2D6 può essere necessaria una titolazione più lenta dell'atomoxetina. Se viene prescritto o sospeso un inibitore del CYP2D6 dopo che è stata definita la dose di mantenimento dell'atomoxetina, è necessario rivalutare l'efficacia clinica e la tollerabilità e adeguare all'occorrenza la dose per il paziente.

È consigliata cautela quando pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 («CYP2D6 poor metabolizer») assumono l'atomoxetina contemporaneamente a sostanze che oltre al CYP2D6 possono inibire anche altri enzimi del citocromo P450poiché vi è il rischio di un aumento della concentrazione plasmatica di atomoxetina. I dati in vivo al proposito non sono noti.

Salbutamolo: L'Atomoxetina deve essere somministrata con cautela a pazienti in trattamento con alte dosi di salbutamolo (o altri beta2-agonisti) assunto per nebulizzazione o per via sistemica (orale o endovenosa) in quanto gli effetti cardiovascolari del salbutamolo possono risultare potenziati. In uno studio clinico farmacologico su volontari adulti, gli effetti sulla pressione sanguigna e sulla frequenza cardiaca in caso d'inalazione di una dose standard di salbutamolo (200 µg) non si sono differenziati in modo clinicamente significativo rispetto a una somministrazione endovenosa né sono risultati potenziati dalla somministrazione concomitante di atomoxetina (80 mg una volta al giorno per 5 giorni). La frequenza cardiaca dopo inalazioni multiple di salbutamolo (800 µg) è stata simile in presenza o assenza di atomoxetina.

Esiste la possibilità di un aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT quando l'atomoxetina è somministrata con altri medicinali che prolungano l'intervallo QT (come per esempio neurolettici, antiaritmici di classe IA e III, moxifloxacina, eritromicina, metadone, meflochina, antidepressivi triciclici, litio o cisapride), medicamenti che causano uno squilibrio elettrolitico (come i diuretici tiazidici) o inibiscono il CYP2D6.

Le convulsioni sono un rischio potenziale associato al trattamento con atomoxetina. È consigliata cautela nell'uso contemporaneo di medicinali noti per la capacità di indurre un abbassamento della soglia convulsiva (come antidepressivi, neurolettici, meflochina, bupropione o tramadolo) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Antiipertensivi e medicinali che aumentano la pressione sanguigna: A causa dei possibili effetti sulla pressione sanguigna, l'atomoxetina deve essere usata con cautela in concomitanza con antiipertensivi o altri medicinali che hanno come effetto secondario l'aumento della pressione sanguigna.

Medicinali che interferiscono con la noradrenalina: I medicinali che interferiscono con la noradrenalina devono essere usati con cautela in concomitanza con l'atomoxetina a causa di possibili effetti farmacologici additivi o sinergici. Esempi di tali medicinali includono gli antidepressivi come imipramina, venlafaxina, duloxetina e mirtazapina o decongestionanti come pseudoefedrina o fenilefrina.

Medicinali che influenzano il pH gastrico: i medicinali che aumentano il pH gastrico (idrossido di magnesio, idrossido di alluminio, omeprazolo) non hanno effetto sulla biodisponibilità dell'atomoxetina.

Medicinali con elevato legame alle proteine plasmatiche: sono stati effettuati studi in vitro di spiazzamento del medicinale usando concentrazioni terapeutiche dell'atomoxetina e di altri medicinali ad elevato legame con le proteine plasmatiche. Il warfarin, l'acido acetilsalicilico, la fenitoina o il diazepam non influenzano il legame dell'atomoxetina con l'albumina umana. Analogamente l'atomoxetina non influenza il legame di queste sostanze con l'albumina umana.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali in generale non indicano effetti dannosi diretti per la fertilità, la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»). I dati clinici sull'esposizione in gravidanza sono limitati. L'atomoxetina non deve essere usata durante la gravidanza salvo nel caso in cui sia chiaramente necessaria.

Allattamento

Non è noto se l'atomoxetina sia escreta nel latte umano. A causa della mancanza di dati, si sconsiglia di assumere atomoextina durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I dati sugli effetti sulla capacità di condurre e sull'impiego di macchine sono limitati. Atomoxetina è stata associata a un'aumentata frequenza di affaticamento e sonnolenza rispetto al placebo nei pazienti pediatrici e adulti. I pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchine fino a quando non siano sicuri che le loro capacità non siano influenzate dall'atomoxetina.

Effetti indesiderati

Bambini e adolescenti

Negli studi controllati con placebo su pazienti pediatrici, gli eventi avversi più comunemente associati ad atomoxetina sono stati cefalea, dolore addominale e diminuzione dell'appetito, riportati rispettivamente da circa il 19%, 18% e il 16% dei pazienti, ma hanno raramente causano interruzione del trattamento (i tassi di interruzione sono dello 0.1% per la cefalea, dello 0.2% per il dolore addominale e dello 0.0% per la diminuzione dell'appetito). Dolore addominale e diminuzione dell'appetito sono generalmente transitori.

Alcuni pazienti presentano una perdita di peso all'inizio della terapia (in media circa 0.5 kg). Tali effetti sono risultati più marcati alle dosi più elevate.

Dopo questa iniziale perdita di peso media e un ritardo della crescita nei primi 6-18 mesi, i pazienti trattati con atomoxetina hanno in media recuperato valori medi di peso e altezza pronosticati in base ai dati iniziali del gruppo di pazienti nel trattamento a lungo termine fino a 7 anni.

Nausea, vomito e sonnolenza possono verificarsi in circa il 10%-11% dei pazienti, specialmente nel primo mese di terapia. Comunque, tali episodi sono stati transitori e di entità da lieve a moderata e non hanno portato ad un significativo numero di interruzioni del trattamento (tasso di interruzione ≤0.5%).

Negli studi pediatrici controllati con placebo, nei pazienti trattati con l'atomoxetina si sono verificati un aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna sistolica e diastolica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dell'effetto sul tono noradrenergico, nei pazienti che assumevano l'atomoxetina sono stati riportati ipotensione ortostatica (0.2%) e sincope (0,8%). L'atomoxetina deve essere usata con cautela in ogni condizione che predisponga il paziente all' ipotensione.

La lista degli effetti indesiderati che segue si basa sulla segnalazione di eventi avversi, sui risultati di esami di laboratorio effettuati durante gli studi clinici con bambini e adolescenti e sulle segnalazioni spontanee riportate nei bambini e adolescenti nel periodo postmarketing.

Ripartizione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10%), non comune (≥1/1'000 e <1/100), raro (≥10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (16%).

Comune: perdita dell'appetito.

Disturbi psichiatrici

Comune: irritabilità, sbalzi di umore, insonnia (include insonnia iniziale, centrale e risveglio mattutino precoce), agitazione*, ansia, depressione e umore depresso*, tic*.

Non comune: comportamento suicida, aggressività, ostilità e labilità emotiva*, psicosi (incluse allucinazioni)*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (19%), sonnolenza (include anche sedazione) (10,5%).

Comune: vertigini.

Non comune: sincope, tremore, emicrania, parestesia*, ipoestesia*, convulsioni**.

Patologie oculari

Comune: midriasi.

Non comune: congiuntivite.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, tachicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo QT**.

Patologie vascolari

Raro: fenomeno di Raynaud.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: disturbi addominali (17,6%) (includono anche dolore alla parte superiore dell'addome, mal di stomaco, disturbi addominali e a livello epigastrico dello stomaco), vomito (10,5%), nausea (10,1%).

Comune: stipsi, dispepsia.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento della bilirubina ematica*.

Raro: test di funzionalità epatica con valori anomali/aumentati, ittero, epatite, danno epatico, insufficienza epatica acuta*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite, prurito, rash.

Non comune: iperidrosi, reazioni allergiche.

Patologie renali e delle vie urinarie

Raro : difficoltà iniziale alla minzione, ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro : priapismo, dolore ai genitali maschili.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, letargia.

Non comune: astenia.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento della frequenza cardiaca (sulla base dei parametri vitali misurati) (38,80%), aumento della pressione sanguigna (sulla base dei parametri vitali misurati) (33,14%).

Comune: perdita di peso.

* vedere «Avvertenze e misure precauzionali»

** vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»

Nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 («poor metaboliser» — PM):

I seguenti eventi indesirati si sono verificati in almeno il 2% nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM = «poor metaboliser») nei quali sono stati più frequenti in misura statisticamente significativa rispetto a pazienti metabolizzatori rapidi del CYP2D6 (EM = «extensive metaboliser»): diminuzione dell'appetito (24,1% dei pazienti PM, 17,0% dei pazienti EM); insonnia combinata (comprendente insonnia iniziale e centrale, 14,9% dei pazienti PM, 9,7% dei pazienti EM); depressione combinata (comprendente depressione, depressione maggiore, sintomi depressivi, umore depresso e disforia, 6,5% dei pazienti PM, 4,1% dei pazienti EM); calo ponderale (7,3% dei pazienti PM, 4,4% dei pazienti EM); stipsi (6,8% dei pazienti PM, 4,3% dei pazienti EM); tremore (4,5% dei pazienti PM, 0,9% dei pazienti EM); escoriazione (3,9% dei pazienti PM, 1,7% dei pazienti EM); enuresi (3,0% dei pazienti PM, 1,2% dei pazienti EM); congiuntivite (2,5% dei pazienti PM, 1,2% dei pazienti EM); sincope (2,5% dei pazienti PM, 0,7% dei pazienti EM); risveglio mattutino precoce (2,3% dei pazienti PM, 0,8% dei pazienti EM); midriasi (2,0% dei pazienti PM, 0,6% dei pazienti EM). I seguenti eventi, pur non soddisfacendo i criteri sopra citati, sono degni di nota: disturbo d'ansia generalizzato (0,8% dei pazienti PM, 0,1% dei pazienti EM). Inoltre, in studi durati fino a 10 settimane, la perdita di peso è stata più pronunciata nei pazienti PM (in media 0,6 kg nei pazienti EM e 1,1 kg nei pazienti PM).

Adulti

Negli studi clinici sull'ADHD negli adulti, durante il trattamento con atomoxetina, gli eventi avversipiù frequenti, secondo la classificazione per sistemi e organi, sono stati: patologie gastrointestinali, del sistema nervoso e disturbi psichiatrici. Gli eventi avversi più comuni riportati sono stati diminuzione dell'appetito, insonnia, cefalea, secchezza della bocca e nausea. La maggior parte di questi eventi è stata di gravità da lieve a moderata e gli eventi più frequentemente riportati sono stati nausea, insonnia, stanchezza e cefalea.

Negli studi su adulti controllati con placebo, nei pazienti trattati con atomoxetina è stato osservato un aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna sistolica e diastolica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La lista degli effetti indesiderati che segue si basa sulla segnalazione di eventi avversi e sui risultati di esami di laboratorio effettuati durante gli studi clinici con adulti e sulle segnalazioni spontanee riportate negli adulti nel periodo postmarketing.

Ripartizione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <100), raro (≥10'000, <1'000), molto raro (<10'000)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (14.9%).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (include anche insonnia iniziale, centrale e risveglio mattutino precoce) (11,3%).

Comune: eccitazione*, calo della libido, disturbi del sonno, depressione e umore depresso*, ansia.

Non comune: comportamento suicida*, aggressività, ostilità e labilità emotiva*, agitazione, tic*.

Raro: psicosi (incluse allucinazioni)*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (16,3%).

Comune: vertigini, disgeusia, parestesia, sonnolenza (inclusa sedazione), tremore.

Non comune: sincope, emicrania, ipoestesia.

Raro: convulsioni**.

Patologie oculari

Non comune: visione offuscata.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni, tachicardia.

Non comune: prolungamento dell'intervallo QT**.

Patologie vascolari

Comune: rossore, vampate di calore.

Non comune: sensazione di freddo alle estremità.

Raro: fenomeno di Raynaud.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: secchezza della bocca (18,4%), nausea (26,7%).

Comune: dolori addominali (include dolori alla parte superiore dell'addome, mal di stomaco, addominali e a livello epigastrico), stipsi, dispepsia. flatulenza, vomito.

Patologie epatobiliari

Raro: test di funzionalità epatica con valori anomali/aumentati, ittero, epatite, danno epatico, insufficienza epatica acuta, aumento della bilirubina ematica*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite, iperidrosi, rash.

Non comune: reazioni allergiche (includono reazioni anafilattiche ed edema angioneurotico), prurito, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi muscolari.

Patologie renali e delle vie urinarie

Comune: disuria, pollachiuria, esitazione urinaria, ritenzione urinaria.

Non comune: urgenza minzionale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dismenorrea, disturbi dell'eiaculazione, disfunzione erettile, prostatite, dolore ai genitali maschili.

Non comune: mancanza di eiaculazione, mestruazioni irregolari, orgasmo anomalo.

Raro: priapismo.

Patologie e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, stanchezza, letargia, brividi, nervosismo, irritabilità, sete.

Non comune: sensazione di freddo.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento della frequenza cardiaca (sulla base dei parametri vitali misurati) (25,67%), aumento della pressione sanguigna (sulla base dei parametri vitali misurati) (15,81%).

Comune: Perdita di peso.

* vedere «Avvertenze e misure precauzionali»

** vedere «Avvertenze e misure precauzionali » e «Interazioni»

Nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 («poor metaboliser» — PM):

I seguenti eventi avversi si sono verificati con in almeno il 2% dei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM = «poor metaboliser»), nei quali sono stati più frequenti in misura statisticamente significativa rispetto a pazienti metabolizzatori rapidi del CYP2D6 (EM = «extensive metaboliser»): vista offuscata (3,9% dei pazienti PM, 1,3% dei pazienti EM), secchezza della bocca (34,5% dei pazienti PM, 17,4% dei pazienti EM), stipsi (11,3% dei pazienti PM, 6,7% dei pazienti EM), nervosismo (4,9% dei pazienti PM, 1,9% dei pazienti EM), diminuzione dell'appetito (23,2% dei pazienti PM, 14,7% dei pazienti EM), tremore (5,4% dei pazienti PM, 1,2% dei pazienti EM), insonnia (19,2% dei pazienti PM, 11,3% dei pazienti EM), disturbi del sonno (6,9% dei pazienti PM, 3,4% dei pazienti EM), insonnia centrale (5,4% dei pazienti PM, 2,7% dei pazienti EM), risveglio mattutino precoce (3% dei pazienti PM, 0,9% dei pazienti EM), ritenzione urinaria (5,9% dei pazienti PM, 1,2% dei pazienti EM), disfunzione erettile (20,9% dei pazienti PM, 8,9% dei pazienti EM), disturbi dell'eiaculazione (6,1% dei pazienti PM, 2,2% dei pazienti EM), iperidrosi (14,8% dei pazienti PM, 6,8% dei pazienti EM), sensazione di freddo alle estremità (3% dei pazienti PM, 0,5% dei pazienti EM).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

L'esperienza relativa al sovradosaggio di atomoxetina negli studi clinici è limitata. In uno studio clinico è stato riferito di un caso di morte con elevate concentrazioni ematiche post mortem di atomoxetina con codeina e presenza di alcool.

Nel periodo postmarketing sono stati riportati casi non fatali di sovradosaggio acuto e cronico di atomoxetina. I sintomi da sovradosaggio acuto e cronico più comunemente riportati sono stati sintomi gastrointestinali, sonnolenza, vertigini, tremore e comportamento anomolo. Sono state inoltre riportate iperattività e agitazione. Sono stati osservati anche segni e sintomi compatibili con un'attivazione da lieve a moderata del sistema nervoso simpatico (ad esempio tachicardia, aumento della pressione sanguigna, midriasi, secchezza della bocca). Sono stati riportati casi di prurito e rash. Tutti gli eventi sono stati di grado da lieve a moderato. In alcuni casi di sovradosaggio con atomoxetina sono state riportate convulsioni e molto raramente prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Proprietà/Effetti»). Sono stati riportati anche dei casi fatali di sovradosaggio associati all'assunzione di atomoxetina con almeno un'altra sostanza.

Trattamento

Bisogna assicurare la pervietà delle vie aeree del paziente. È raccomandato il monitoraggio dei parametri vitali e cardiaci, oltre ad adeguate misure sintomatiche e di supporto. Una lavanda gastrica può essere opportuna se effettuata poco dopo l'assunzione. La somministrazione di carbone attivo può essere utile per ridurre l'assorbimento se il paziente viene trattato entro un'ora dall'ingestione di atomoxetina. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 6 ore. Visto l'elevato legame dell'atomoxetina con le proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi sia utile nel trattamento di un sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06BA09

Meccanismo d'azione

L'atomoxetina è un inibitore potente ed altamente selettivo del trasportatore presinaptico della noradrenalina. Ciò costituisce il suo presunto meccanismo d'azione. L'atomoxetina non presenta un'azione diretta sui trasportatori della serotonina e della dopamina. L'atomoxetina ha un'affinità/attività minima per altri recettori noradrenergici o per trasportatori o recettori di altri neurotrasmettitori (target farmacologici secondari). L'atomoxetina ha due principali mebatoliti ossidativi: la 4-idrossiatomoxetina e la N-desmetilatomoxetina. La 4-idrossiatomoxetina ha la stessa potenza dell'atomoxetina come inibitore del trasportatore della noredrenalina ma, a differenza dell'atomoxetina, questo metabolita esercita anche un'azione inibitoria sul trasportatore della serotonina. Tuttavia, qualsiasi effetto su questo trasportatore è probabilmente minimo, dal momento che la maggior parte della 4-idrossiatomoxetina viene ulteriormente metabolizzata, pertanto essa circola nel plasma a concentrazioni molto basse (1% della concentrazione dell'atomoxetina in pazienti metabolizzatori rapidi e 0,1% della concentrazione in quelli lenti).

La N-desmetilatomoxetina possiede un'attività farmacologica sul trasportatore della noradrenalina sostanzialmente inferiore rispetto all'atomoxetina. Allo steady-state essa è presente nel plasma a concentrazioni inferiori a quelle di atomoxetina nei metabolizzatori rapidi e a concentrazioni comparabili a quelle di atomoxetina nei metabolizzatori lenti. Le concentrazioni terapeutiche misurate nel plasma e prevedibili nei tessuti di atomoxetina, 4-idrossiatomoxetina e N-desmetilatomoxetina sia nei metabolizzatori rapidi che in quelli lenti sono inferiori alle costanti di affinità/attività determinate per i target farmacologici secondari.

L'atomoxetina non è uno psicostimolante e non è un derivato anfetaminico. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su soggetti adulti per valutare il potenziale di abuso confrontando gli effetti dell'atomoxetina con quelli del placebo, l'atomoxetina non è stata associata con un modello di risposta che suggerisca proprietà stimolanti o euforizzanti.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Bambini e adolescenti

L'efficacia in acuto d'atomoxetina nel trattamento dell'ADHD è stata stabilita in sei studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di durata compresa fra 6 e 9 settimane a cui hanno partecipato oltre 4000 bambini e adolescenti con ADHD. Segni e sintomi di ADHD sono stati valutati confrontando le variazioni medie dal baseline all'endpoint dei pazienti trattati con atomoxetina e di quelli trattati con placebo.

In ciascuno dei sei studi clinici, nel gruppo trattato con atomoxetina è emersa una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo nella riduzione di segni e sintomi dell'ADHD rilevati tramite una scala di rating.

L'efficacia a lungo termine dell'atomoxetina è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo della durata di un anno condotto su oltre 400 bambini e adolescenti in età compresa fra 6 e 16 anni. Ad una fase di trattamento acuta di 3 mesi in aperto è seguito un trattamento in doppio cieco controllato con placebo di 9 mesi. La percentuale di pazienti che ha avuto una ricaduta dopo un anno è stata rispettivamente del 18,7% con atomoxetina e del 31,4% con placebo. Dopo un anno di trattamento con atomoxetina, i pazienti che hanno continuato il trattamento con l'atomoxetina per ulteriori 6 mesi hanno avuto meno probabilità di una ricaduta o di un parziale ritorno della sintomatologia rispetto ai pazienti che hanno interrotto la terapia attiva e sono passati al placebo (rispettivamente 2% vs. 12%).

La necessità di proseguire la terapia deve essere rivalutata dopo un anno.

Negli studi clinici l'atomoxetina è risultato efficace in una singola dose giornaliera e in due somministrazioni separate, una al mattino e una nel tardo pomeriggio/nella prima serata.

Atomoxetina somministrato in singola dose giornaliera ha mostrato in modo statisticamente significativo una maggiore riduzione della gravità dei sintomi dell'ADHD rispetto al placebo, secondo il giudizio di insegnanti e genitori.

L'atomoxetina non peggiora i tic nei pazienti con ADHD, i tic motori cronici o la sindrome di Tourette in comorbidità.

Adulti

Atomoxetina è stato studiato in oltre 4800 adulti che soddisfacevano i criteri diagnostici del DSM-IV per l'ADHD. L'efficacia in acuto d'atomoxetina nel trattamento degli adulti è stata stabilita in sei studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di durata compresa tra 10 e 16 settimane. I segni e i sintomi dell'ADHD sono stati valutati confrontando le variazioni medie dal basale all'endpoint dei pazienti trattati con atomoxetina e di quelli trattati con placebo. In ciascuno dei sei studi, nel gruppo trattato con atomoxetina si sono registrati risultati migliori in misura statisticamente significativa rispetto al placebo nella riduzione di segni e sintomi dell'ADHD. Un miglioramento del livello funzionale associato all'ADHD è stato tuttavia riscontrato solo in tre dei sei studi in acuto in cui tale problematica è stata oggetto di indagine. Il mantenimento degli effetti in una terapia a lungo termine di 6 mesi è stato confermato in 2 studi controllati con placebo mentre in un terzo studio gli effetti non sono perdurati.

In due degli studi in acuto sono stati studiati pazienti con ADHD con disturbi di alcolismo o ansia sociale in comorbidità e in entrambi gli studi i sintomi dell'ADHD sono migliorati. Nello studio con abuso di alcool in comorbidità non sono state riscontrate differenze fra trattamento con atomoxetina e con placebo relativamente all'abuso di alcool. Nello studio su pazienti con ansia sociale in comorbidità, i sintomi dell'ansia non sono peggiorati con il trattamento con atomoxetina.

Mantenimento della risposta

L'efficacia di atomoxetina nel mantenere la risposta sui sintomi di ADHD è stata dimostrata in uno studio in cui, dopo una fase di trattamento attivo iniziale di 24 settimane, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere atomoxetina o placebo per ulteriori sei mesi in una fase di trattamento in doppio cieco. I pazienti che sono stati inclusi nello studio hanno soddisfatto i criteri per una risposta clinicamente rilevante, definita come miglioramento sia sulla scala dei sintomi (CAARS-Inv:SV) sia sulla scala funzionale (scala CGI-S). Alla fine dei sei mesi hanno soddisfatto i criteri di mantenimento di una risposta clinicamente significativa, percentuali più alte di pazienti trattati con atomoxetina rispetto a placebo (64,3% vs. 50,0%; p= 0,001). I pazienti trattati con atomoxetina hanno dimostrato in modo statisticamente significativo un migliore mantenimento anche del livello di funzionamento quotidiano («maintenance of functioning») rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'atomoxetina nei bambini e negli adolescentii è simile a quella negli adulti. La farmacocinetica dell'atomoxetina non è stata valutata in bambini di età inferiore a 6 anni.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale l'atomoxetina viene assorbita rapidamente e quasi completamente. Le concentrazioni massime medie nel plasma (Cmax) sono state osservate circa 1-2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta dell'atomoxetina dopo l'assunzione orale varia dal 63 al 94% in relazione a differenze interindividuali nell'intensità del metabolismo di primo passaggio. L'atomoxetina può essere assunta indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

L'atomoxetina è largamente distribuita e si lega in misura elevata (98%) alle proteine plasmatiche, soprattutto all'albumina.

Metabolismo

L'atomoxetina è metabolizzata principalmente dal sistema enzimatico del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Il principale metabolita ossidativo che si forma è la 4-idrossiatomoxetina che viene rapidamente glucuronidata. Gli individui che presentano una ridotta attività di questa via metabolica («poor metaboliser», PM o «metabolizzatori lenti») (circa il 7% di tutti i caucasici) presentano una concentrazione plasmatica dell'atomoxetina piû alta rispetto alle persone in cui l'attività di questa via metabolica è normale («extensive metabolisers», EM o «metabolizzatori rapidi»). L'AUC dell'atomoxetina nei pazienti PM è circa 10 volte maggiore e i livelli di stato stazionario (Css, max) sono circa 5 volte maggiori rispetto ai pazienti EM. La 4-Idrossiatomoxetina rispetto all'atomoxetina ha un effetto di uguale potenza, ma in concentrazioni plasmatiche molto inferiori. Nonostante la 4-idrossiatomoxetina sia formata principalmente dal CYP2D6, la 4-idrossiatomoxetina negli individui con insufficiente attività CYP2D6 può essere formata da diversi altri enzimi del citocromo P450, ma più lentamente. Alle dosi terapeutiche l'atomoxetina non inibisce né induce l'attività di CYP2D6.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione dell'atomoxetina dopo somministrazione orale è di 3,6 ore nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6 («extensive metabolizer», EM) e 21 ore nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 («poor metabolizer", PM). L'atomoxetina viene eliminata principalmente nell'urina sotto forma di 4-idrossiatomoxetina-O-glucuronide.

Linearità/non linearità

I profili farmacocinetici dell'atomoxetina sono lineari nell'intervallo di dosaggi studiato sia nei metabolizzatori rapidi che in quelli lenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti affetti da moderata insufficienza epatica (Classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) le dosi iniziali e di mantenimento devono essere ridotte al 50% della dose abituale. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) le dosi iniziali e di mantenimento devono essere ridotte al 25% della dose abituale.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale terminale la biodisponibilità dell'atomoxetina è risultata superiore del 65% circa rispetto ai pazienti sani. Non è tuttavia emersa alcuna differenza quando la biodisponibilità è stata calcolata sulla base della dose mg/kg. Di conseguenza Atomoxetin-Mepha può essere impiegato alle dosi consuete nei pazienti con ADHD affetti da una patologia renale allo stadio terminale o in presenza di una insufficienza renale meno grave. Nei pazienti affetti da una patologia renale allo stadio terminale l'amotoxetina può aggravare una ipertensione pre-esistente.

Dati preclinici

Nei cani l'esposizione successiva a somministrazione di un dosaggio tollerabile è comparabile all'esposizione nell'uomo metabolizzatore lento a seguito della somministrazione del dosaggio massimo consigliato. Nei roditori l'esposizione è generalmente inferiore rispetto all'uomo, tranne che al più alto dosaggio testato sui topi.

Oltre agli effetti sul sistema nervoso centrale atomoxetina ha indotto in roditori e cani alterazioni epatiche che sono state associate a un'induzione dell'enzima citocromo P450.

Studi sulla discriminazione farmacologica nei ratti e nelle scimmie hanno prodotto risultati incoerenti per quanto riguarda la generalizzazione alla cocaina.

Mutagenicità

Studi in vitro e in vivo volti a chiarire un possibile potenziale genotossico non hanno evidenziato alcun rischio per l'atomoxetina né per il suo N-desmetilmetabolita.

Cancerogenicità

Studi a lungo termine con l'atomoxetina per la cancerogenicità nel topo e nel ratto non hanno prodotto alcun referto rilevante. L'esposizione sistemica raggiunta in tali esperimenti è stata bassa.

Tossicità per la riproduzione

Conigli in gravidanza sono stati trattati con dosi di atomoxetina fino a 100 mg/kg/die somministrati tramite una sonda durante il periodo di organogenesi. A questa dose tossica per la madre, in 1 dei 3 studi sono stati osservati riduzione della nascita di feti vivi, aumento del riassorbimento precoce, lieve aumento dell'incidenza di origine atipica dell'arteria carotidea e dell'assenza dell'arteria succlavia. L'incidenza di questi effetti è all'interno del valori storici di controllo. La dose che non provoca quest'effetto è stata di 30 mg/kg/die (pari a 0,6 volte e 0,1 volte l'esposizione sistemica (AUC, atomoxetina non legata) dopo somministrazione della dose massima giornaliera di 1,4 mg/kg/die rispettivamente nei pazienti metabolizzatori rapidi («extensive metabolizer») e nei pazienti metabolizzatori lenti («poor metabolizer») dell'enzima CYP2D6.

È stato condotto uno studio su giovani ratti per studiare l'effetto dell'atomoxetina sulla crescita, lo sviluppo del comportamento neurobiologico nonché lo sviluppo sessuale. Sono stati osservati un esordio ritardato (1-2 giorni) della pervietà vaginale (≥1 mg/kg/die) e del distacco del prepuzio (≥10 mg/kg/die) nonché un calo (13-25%) del peso dell'epididimo e della conta spermatica (≥10 mg/kg/die). Tuttavia non sono stati evidenziati effetti sulla fertilità né sul tasso riproduttivo. L'esposizione sistemica raggiunta nei ratti giovani dopo somministrazione di 1 o 10 mg/kg è stata generalmente inferiore a quella raggiunta nell'uomo con la dose massima consigliata.

Nei ratti l'atomoxetina e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale ed a temperatura non superiore a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Numero dell'omologazione

67588 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Settembre 2021

Numero interno della versione: 3.1

Composition

Principes actifs

Atomoxetini hydrochloridum.

Excipients

Contenu de la gélule: amidon de maïs, amidon prégélatinisé, diméticone, carboxyméthylamidon sodique (type A).

Gélule: gélatine, couleur.

Encre: Gomme laque, propylèneglycol, solution concentrée d' ammoniaque, oxyde de fer (E172), hydroxyde de potassium.

1 gélule blanche à 10 mg, marquée «A910», contient le colorant titanii dioxidum (E171), et un maximum de 0,25 mg de sodium.

1 gélule couleur or et blanche à 18 mg, marquée «A918», contient les colorants titanii dioxidum (E171) et ferri oxidum flavum (E172), et un maximum de 0,45 mg de sodium.

1 gélule bleue et blanche à 25 mg, marquée «A925», contient les colorants titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172) et indigotinum (E132), et un maximum de 0,63 mg de sodium.

1 gélule bleue à 40 mg, marquée «A940», contient les colorants titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172) et indigotinum (E132), et un maximum de 1,01 mg de sodium.

1 gélule bleue et couleur or à 60 mg, marquée «A960» contient les colorants titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum nigrum (E172) et indigotinum (E132), et un maximum de 1,01 mg de sodium.

1 gélule brune et blanche à 80 mg, marquée «A980», contient les colorants titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172) et ferri oxidum rubrum (E172), et un maximum de 1,34 mg de sodium.

1 gélule brune à 100 mg, marquée «A900», contient les colorants titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172) et ferri oxidum rubrum (E172) et un maximum de 1,68 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 gélule à 10 mg contient: Atomoxetinum 10 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 11.43 mg.

1 gélule à 18 mg contient: Atomoxetinum 18 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 20.57 mg.

1 gélule à 25 mg contient: Atomoxetinum 25 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 28.58 mg.

1 gélule à 40 mg contient: Atomoxetinum 40 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 45.72 mg.

1 gélule à 60 mg contient: Atomoxetinum 60 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 68.58 mg.

1 gélule à 80 mg contient: Atomoxetinum 80 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 91.44 mg.

1 gélule à 100 mg contient: Atomoxetinum 100 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 114.3 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Atomoxetin-Mepha est indiqué dans le traitement du Trouble du Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 ans et plus et chez les adolescents dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale.

Il est également indiqué, dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale, chez les adultes jusqu'à l'âge de 50 ans souffrant d'un TDAH présent depuis l'enfance, pour lesquels un traitement avec des stimulants tels que des médicaments à base de méthylphénidate n'entre pas en ligne de compte en raison de maladies psychiatriques ou de toxicomanies associées, ou qui n'ont pas suffisamment répondu à des médicaments à base de méthylphénidate (médicament de seconde intention).

Le traitement ne doit être instauré que par des médecins spécialisés dans les troubles du comportement des enfants et adolescents ou des adultes et il doit être également placé sous la surveillance de ces médecins.

L'efficacité d'atomoxétine dans le traitement du TDAH a été documentée dans des études cliniques menées auprès d'enfants et d'adolescents âgés de 6 à 17 ans et d'adultes âgés de 18 à 50 ans qui répondaient aux critères du DMS-IV pour le TDAH. Une partie des enfants chez lesquels un TDAH a été constaté en présentent également les symptômes à l'âge adulte. Chez les adultes, les symptômes doivent donc avoir déjà commencé dans l'enfance si un traitement est instauré.

Atomoxetin-Mepha doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des comportementales à elles seules n'ont pas suffi. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales. Le diagnostic doit être posé selon les critères du DSM ou la classification CIM et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient. Un traitement médicamenteux avec Atomoxetin-Mepha n'est pas indiqué chez tous les patients atteints de TDAH et la décision d'utiliser le médicament doit se baser sur une évaluation très soigneuse du degré de gravité et de la chronicité des symptômes en rapport avec l'âge du patient. Les médicaments pour le traitement du TDAH ne sont pas prévus pour être utilisés chez des patients qui présentent des symptômes secondaires dus à leur environnement et/ou d'autres troubles psychiatriques primaires, psychoses comprises. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent bénéfique.

L'étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue. Un diagnostic adéquat ne peut pas être posé au moyen d'un seul test diagnostique. Il exige l'emploi de ressources médicales, psychologiques, pédagogiques et sociales spéciales. L'apprentissage peut être entravé, mais pas obligatoirement. Le traitement avec Atomoxetin-Mepha peut atténuer les principales manifestations du TDAH comme la distraction moyenne à forte, le relâchement rapide de l'attention, l'impulsivité, et un comportement perturbé en société.

Posologie/Mode d’emploi

Examens préconisés avant le début du traitement

Avant le début du traitement avec Atomoxetin-Mepha, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, la tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être contrôlées à intervalles réguliers au cours du traitement.

En outre, chez les enfants et adolescents, on mesurera la taille avant le début du traitement et on la documentera sur une courbe de croissance (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).

Atomoxetin-Mepha peut être administré en dose unique quotidienne le matin pendant ou en dehors des repas. Pour les patients ne présentant pas de réponse clinique satisfaisante avec une dose unique quotidienne de Atomoxetin-Mepha ou qui ne la supportent pas, il peut être préférable de répartir le traitement en deux prises équivalentes, une le matin et une en fin d'après-midi ou en début de soirée.

Posologie usuelle

Posologie chez les enfants dès 6 ans et les adolescents d'un poids inférieur à 70 kg:

Le traitement avec Atomoxetin-Mepha doit être initié à une dose quotidienne totale de 0,5 mg/kg environ. La dose initiale doit être maintenue pendant 7 à 14 jours. Si les symptômes du patient ne répondent pas de manière cliniquement significative à la dose initiale, la dose peut alors être portée à une dose intermédiaire d'environ 0,8 mg/kg, qui devra aussi être maintenue pendant 7 à 14 jours. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose quotidienne peut être portée à 1,2 mg/kg/jour. La dose quotidienne d'entretien recommandée est d'environ 1,2 mg/kg. (en fonction du poids du patient et des dosages d'atomoxétine disponibles). Des doses journalières de plus de 1,2 mg/kg ne sont pas recommandées, car aucun bénéfice supplémentaire n'a été démontré à ces doses. La sécurité d'une prise unique supérieure à 1,8 mg/kg/jour et de doses quotidiennes totales supérieures à 1,8 mg/kg n'a pas été systématiquement évaluée.

Posologie chez les enfants et les adolescents d'un poids supérieur à 70 kg:

Le traitement avec Atomoxetin-Mepha doit être initié à une dose quotidienne totale de 40 mg. La dose initiale doit être maintenue pendant 7 à 14 jours. Si les symptômes du patient ne répondent pas de manière cliniquement significative à la dose initiale, la dose peut alors être portée à une dose intermédiaire d'environ 60 mg, qui devra aussi être maintenue pendant 7 à 14 jours. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose quotidienne peut être portée à 80 mg. La dose d'entretien recommandée est de 80 mg par jour. Des doses journalières de plus de 80 mg ne sont pas recommandées, car aucun bénéfice supplémentaire n'a été démontré à ces doses..

La sécurité d'emploi d'une prise unique supérieure à 120 mg et de doses quotidiennes totales supérieures à 150 mg n'a pas été systématiquement évaluée.

Posologie chez les adultes jusqu'à 50 ans:

Le traitement de Atomoxetin-Mepha doit commencer par une dose journalière totale de 40 mg (1 gélule à 40 mg). La dose initiale doit être maintenue pendant 7 jours au minimum avant d'augmenter la dose en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. La dose d'entretien recommandée est de 80 à 100 mg par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 100 mg. La tolérance de doses uniques de plus de 120 mg et de doses journalières totales de plus de 150 mg n'a pas été étudiée de façon systématique.

Durée du traitement

Si les symptômes ne s'améliorent pas après une augmentation de la dose jusqu'à la dose cible sur 3 mois, on arrêtera l'administration du médicament.

La nécessité de la poursuite du traitement doit être réévaluée au bout d'un an.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Dans les études cliniques, aucun symptôme précis de sevrage n'a été mis en évidence. En cas d'événements indésirables significatifs, l'atomoxétine peut être arrêtée brusquement; autrement le médicament peut être diminué progressivement dans le temps.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), les doses initiales et d'entretien doivent être réduites à 50% de la dose usuelle. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh Classe C), les doses initiales et d'entretien doivent être réduites à 25% de la dose usuelle.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les insuffisants rénaux en phase terminale, la biodisponibilité de l'atomoxétine était supérieure de 65% environ à celle de patients sains, mais aucune différence n'a été constatée lorsque la biodisponibilité a été calculée sur la base de doses en mg/kg. Atomoxetin-Mepha peut donc être administré aux patients TDAH présentant une insuffisance rénale en phase terminale ou présentant une insuffisance rénale moins sévère, en utilisant le schéma posologique habituel. L'atomoxétine peut aggraver l'hypertension chez les patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale.

Patients âgés:

L'utilisation de l'atomoxétine chez des patients âgés de plus de 50 ans n'a pas été étudiée dans des essais contrôlés.

Enfants et adolescents:

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Atomoxetin-Mepha chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été établies. De ce fait, Atomoxetin-Mepha ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans.

Génotype/polymorphismes génétiques

Environ 7% des Caucasiens ont le génotype correspondant à un déficit en enzyme CYP2D6 (appelés «métaboliseurs lents» du CYP2D6). Les patients avec ce génotype sont exposés à des taux plusieurs fois plus élevés d'atomoxétine que les patients qui ont un enzyme fonctionnel.

Les métaboliseurs lents sont, pour cette raison, plus sujets aux effets indésirables. Pour les patients avec un génotype «métaboliseur lent» reconnu, une dose de départ plus faible et une titration plus lente doivent être considérées.

Mode d'administration

Atomoxetin-Mepha peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Contre-indications

L'atomoxétine ne doit pas être utilisée:

• en cas d'hypersensibilité à l'atomoxétine ou à l'un des autres composants.
• chez les patients souffrant de dépression sévère et/ou de troubles de l'anxiété prononcés qui sont à risque de comportement suicidaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• en association avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Le traitement avec un IMAO doit avoir été arrêté depuis au moins deux semaines avant de pouvoir administrer l'atomoxétine. De même, le traitement avec l'atomoxétine doit avoir été arrêté depuis au moins deux semaines avant de pouvoir initier un traitement avec un IMAO.
• chez les patients présentant un glaucome à angle fermé car, dans les études cliniques, l'utilisation de l'atomoxétine a été associée à une incidence accrue de mydriases.
• chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves. Les maladies cardiovasculaires graves peuvent être notamment: hypertension grave, insuffisance cardiaque, maladie artérielle occlusive, angine de poitrine, malformation cardiaque congénitale ayant des répercussions hémodynamiques, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, arythmies pouvant engager le pronostic vital et canalopathies (maladies causées par une modification du fonctionnement de canaux ioniques). Les maladies cérébrovasculaires graves peuvent englober l'anévrisme cérébral ou l'accident vasculaire cérébral (voir «Mises en garde et précautions»).
• chez les patients ayant un phéochromocytome ou des antécédents de phéochromocytome.
• chez les enfants de moins de 6 ans, car la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies dans ce groupe d'âge.

Mises en garde et précautions

Réactions allergiques possibles:

Bien qu'occasionnelles, des réactions allergiques y compris réactions anaphylactiques avec choc, éruption cutanée, œdème angioneurotique et urticaire, ont été rapportées chez des patients ayant pris de l'atomoxétine.

Maladies cardiovasculaires

L'atomoxétine peut influencer la fréquence cardiaque et la tension artérielle. Avant le début du traitement avec Atomoxetin-Mepha, il est donc nécessaire d'examiner et de documenter l'état cardiovasculaire, y compris la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme l'on ne dispose pas de données à long terme sur plus de 12 mois, on contrôlera et documentera la fréquence cardiaque et la tension artérielle avant chaque adaptation de la dose mais au minimum tous les 6 mois (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).

Mort subite et altérations cardiaques préexistantes

On a rapporté une mort subite chez des patients présentant des altérations cardiaques structurelles qui avaient pris l'atomoxétine à un dosage normal. Bien que certaines altérations cardiaques structurelles graves représentent déjà en elles-mêmes un risque accru de mort subite, l'atomoxétine ne doit être utilisée qu'avec prudence chez les patients présentant des altérations cardiaques structurelles graves connues et uniquement après consultation avec un spécialiste en cardiologie.

Effets cardiovasculaires

L'atomoxétine peut exercer des effets sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle.

La plupart des patients sous atomoxétine présentent une augmentation modérée de la fréquence cardiaque (en moyenne de 10 battements/min) et/ou une élévation de la tension artérielle (en moyenne de 5 mmHg).

Les données combinées d'études cliniques contrôlées et non contrôlées sur le TDAH montrent toutefois, chez environ 8 à 12% des enfants et des adolescents et chez 6 à 10% des adultes, une plus nette variation de la fréquence cardiaque (20 battements/minute ou davantage) et de la tension artérielle (15 à 20 mmHg ou davantage). L'analyse des données d'études cliniques a montré que, chez environ 15 à 26% des enfants et des adolescents et chez 27 à 32% des adultes qui ont présenté de telles variations de la tension et du pouls pendant le traitement d'atomoxétine, une élévation permanente ou croissante s'est produite. Des modifications à long terme et permanentes de la tension artérielle peuvent éventuellement avoir des répercussions cliniques telles qu'une hypertrophie du myocarde.

L'atomoxétine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant de troubles cardio-vasculaires sévères dont l'état serait susceptible de se détériorer s'ils présentaient une augmentation cliniquement importante de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque (voir «Contre-indications»).

De plus, l'atomoxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un syndrome de QT long congénital ou acquis (dû par exemple à l'administration concomitante d'un médicament qui prolonge le QT), ou avec des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).

Comme des hypotensions orthostatiques ont également été rapportées, l'atomoxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'hypotension, ou en cas d'affections entrainant de brusques altérations du rythme cardiaque ou de la tension artérielle.

Comportement de type suicidaire

Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) ont été observés chez les patients traités par atomoxétine. Au cours des études cliniques en double aveugle des comportements de type suicidaire ont été observés sous atomoxétine à une fréquence de 0,44% (6 patients traités sur 1357; un cas de tentative de suicide et 5 avec idées suicidaires). Aucun événement de ce type n'est survenu dans le groupe placebo (n=851). Les enfants ayant présenté ce type d'événements avaient entre 7 et 12 ans. On notera que dans ces études, le nombre d'adolescents était faible.

Dans des études cliniques en double aveugle menées chez des adultes, il n'y a pas eu de différences dans la fréquence des comportements suicidaires entre l'atomoxétine et le placebo.

Par conséquent, tous les patients pédiatriques traités avec atomoxétine doivent être étroitement surveillés. Particulièrement durant les premiers mois de traitement ou lors d'un changement de la dose (augmentation ou réduction), on fera donc attention à toute aggravation clinique, tendance suicidaire et comportement inhabituel.

Les patients traités pour un TDAH doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter l'apparition ou l'aggravation d'un comportement de type suicidaire, d'hostilité ou de labilité émotionnelle. Comme pour d'autres médicaments psychotropes, on ne peut exclure l'éventualité d'effets secondaires de nature psychiatrique graves mais rares.

Comportement agressif, hostilité ou labilité émotionnelle

L'hostilité (surtout sous forme d'agressivité, de comportement oppositionnel et de colère) a été observée plus souvent dans des études cliniques chez des enfants, adolescents et adultes traités avec d'atomoxétine que chez les sujets traités avec un placebo (différence non statistiquement significative). La labilité émotionnelle a été observée plus fréquemment dans des études cliniques chez des enfants traités avec d'atomoxétine que chez des enfants qui avaient reçu un placebo.

Chez les patients qui commencent un traitement avec l'atomoxétine, on veillera à l'apparition ou à l'aggravation éventuelle de comportements agressifs, d'une hostilité et d'une labilité émotionnelle et on surveillera étroitement ces symptômes.

Dépression sévère, anxiété et tics

Atomoxetin-Mepha n'est pas indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs et/ou troubles de l'anxiété étant donné que les résultats des études cliniques menées chez les adultes présentant ces pathologies, sans TDAH, n'ont montré aucun effet par rapport au placebo.

Atomoxetin-Mepha doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de dépression sévère et/ou de troubles de l'anxiété prononcés. En cas de maladie manifeste Atomoxetin-Mepha ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»).Depuis la mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été rapportés: rares cas d'anxiété et de dépression ou d'humeur dépressive et très rares cas de tics (voir «Effets indésirables»).

Fonction hépatique

Très rarement, des cas spontanés de lésion hépatique, reconnaissables des taux d'enzymes hépatiques élevés et une bilirubine élevée liée à un ictère, ont été rapportés. Dans certains cas très rares, des lésions hépatiques graves, y compris une insuffisance hépatique aiguë, ont également été signalés.

Atomoxetin-Mepha doit être interrompu chez les patients présentant un ictère ou une atteinte hépatique objectivée par des tests biologiques, et ne doit pas être réinstauré.

Croissance et développement

Avant le début du traitement, on mesurera la taille et on la documentera sur une courbe de croissance.

La croissance et le développement doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement d'atomoxétine chez les enfants et les adolescents. On envisagera une réduction de la dose ou un arrêt du traitement si les enfants et les adolescents ne présentent pas une croissance suffisante ou ne prennent pas assez de poids.

Convulsions

Les convulsions sont un risque potentiel du traitement avec l'atomoxétine. L'atomoxétine doit être introduite avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Il faut envisager l'interruption du traitement par l'atomoxétine chez tout patient développant des convulsions ou si le patient présente une augmentation de la fréquence des convulsions pour lesquelles toute autre cause est exclue.

Effets sur la miction

Dans des études contrôlées sur le TDAH menées chez des adultes, la fréquence de la rétention urinaire et du retard de miction était augmentée chez les patients sous atomoxétine par rapport aux patients sous placebo. Les symptômes de rétention urinaire et de retard de la miction doivent être considérés comme potentiellement en rapport avec l'atomoxétine.

Remarques particulières concernant la manipulation

Les gélules d'atomoxétine ne doivent pas être ouvertes. L'atomoxétine provoque des irritations oculaires. En cas de contact du contenu de la gélule avec les yeux, il faut immédiatement rincer l'œil concerné avec de l'eau et demander conseil à un médecin. Les mains et les surfaces potentiellement contaminées doivent être lavées aussi vite que possible.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Effet de l'atomoxétine sur d'autres médicaments

Enzymes du cytochrome P450: l'atomoxétine n'a pas entraîné d'inhibition ou d'induction cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450, y compris CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 et CYP2C9. Les études in vitro montrent que l'atomoxétine n'entraîne pas d'induction cliniquement significative du CYP1A2 et CYP3A.

Effet d'autres médicaments sur l'atomoxétine:

Inhibiteurs de la MAO: l'atomoxétine ne doit pas être utilisée avec les IMAO (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs du CYP2D6 (SSRI (par exemple: fluoxétine, paroxétine), quinidine, terbinafine): L'atomoxétine est principalement métabolisée par la voie du CYP2D6 en 4‑hydroxyatomoxétine. Chez les patients métaboliseurs rapides du CYP2D6, les inhibiteurs sélectifs puissants du CYP2D6 augmentent les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'atomoxétine jusqu'à des taux semblables à ceux observés chez les métaboliseurs lents. Chez les métaboliseurs rapides traités par la paroxétine ou la fluoxétine, l'aire sous la courbe (AUC) de l'atomoxétine est approximativement 6 à 8 fois plus élevée et la concentration maximale à l'état d'équilibre (C_{ss max}) est 3 à 4 fois plus élevée qu'avec l'atomoxétine seule. Un ajustement de la dose et une augmentation plus lente de la posologie d'atomoxétine peut être nécessaire si un médicament inhibiteur du CYP2D6 est associé. Si un médicament inhibiteur du CYP2D6 est prescrit ou arrêté après la titration jusqu'à la dose optimale d'atomoxétine, la réponse clinique et la tolérance doivent être réévaluées afin de déterminer si un nouvel ajustement de la dose est nécessaire.

La précaution est de rigueur lorsque l'atomoxétine est associée à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 autres que CYP2D6 chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 étant donné que le risque d'augmentation des taux plasmatiques d'atomoxétine. Il n'y a pas de données connues in-vivo.

Salbutamol: en raison d'une possible potentialisation de l'action du salbutamol sur le système cardiovasculaire, l'atomoxétine doit être administrée avec prudence chez les patients traités par de fortes doses de salbutamol (ou autres bêta2 agonistes) en nébulisation ou par voie systémique (orale ou intraveineuse). Dans une étude pharmacoclinique chez des volontaires adultes, les effets d'une dose inhalée de salbutamol (200 µg) sur le rythme cardiaque et sur la tension artérielle ont été cliniquement non significatifs par rapport à une administration par voie intraveineuse et n'ont pas été augmentés par l'administration concomitante d'atomoxétine (80 mg 1×/jour pendant 5 jours). Le rythme cardiaque après de multiples inhalations de salbutamol (800 µg) était similaire en présence ou absence d'atomoxétine.

Il existe un risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT lorsque l'atomoxétine est administrée avec d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT (tels que neuroleptiques, anti-arythmiques de classe IA et de classe III, moxifloxacine, érythromycine, méthadone, méfloquine, antidépresseurs tricycliques, lithium ou cisapride), avec des médicaments induisant un déséquilibre électrolytique (tels que les diurétiques thiazidiques) et avec les médicaments qui inhibent le CYP2D6.

Il existe un risque potentiel de convulsions avec l'atomoxétine. La prudence est de mise lors de l'usage concomitant de médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (tels que les antidépresseurs, neuroleptiques, méfloquine, buproprion ou tramadol) (voir «Mises en garde et précautions»).

Antihypertenseurs et agents vasopresseurs: en raison des effets possibles sur la pression artérielle, l'atomoxétine doit être utilisée avec précaution avec les antihypertenseurs et les agents vasopresseurs ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter accessoirement la pression artérielle.

Médicaments ayant un effet noradrénergique: les médicaments ayant un effet noradrénergique doivent être utilisés avec précaution lorsqu'ils sont administrés en même temps que l'atomoxétine, compte tenu de la possibilité d'une addition ou d'une synergie de leurs effets pharmacologiques. Ce sont par exemple, les antidépresseurs tels que l'imipramine, la venlafaxine, la duloxétine et la mirtazapine ou des décongestionnants de type pseudoéphédrine ou phényléphrine.

Médicaments ayant un effet sur le pH gastrique: les médicaments qui élèvent le pH gastrique (hydroxyde de magnésium, hydroxyde d'aluminium, oméprazole) n'ont pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'atomoxétine.

Médicaments fortement liées aux protéines plasmatiques: lors des études de compétition in vitro réalisées aux concentrations thérapeutiques avec l'atomoxétine et d'autres substances fortement liées aux protéines plasmatiques, la warfarine, l'acide acétylsalicylique, la phénytoïne ou le diazépam n'ont pas eu d'effet sur la fixation de l'atomoxétine à l'albumine humaine. De même, l'atomoxétine n'a pas eu d'incidence sur la liaison de ces médicaments à l'albumine humaine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

D'une manière générale, les études menées chez l'animal ne permettent pas de conclure à des effets néfastes directs sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). On ne dispose que de données limitées sur des grossesses exposées. L'atomoxétine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, sauf si sa nécessité est clairement établie.

Allaitement

On ignore si l'atomoxétine est excrétée dans le lait maternel chez la femme. En l'absence de données, l'atomoxétine n'est pas recommandée durant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les données sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines sont limitées. Chez les patients pédiatriques et chez les adultes, la fatigue et la somnolence sont survenues plus fréquemment sous atomoxétine que sous placebo. Les patients doivent être informés d'être prudents lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation d'une machine, jusqu'à ce qu'ils se soient certains que leurs performances ne sont pas altérées par l'atomoxétine.

Effets indésirables

Enfants et adolescents

Dans les études pédiatriques contrôlées versus placebo, maux de tête, douleurs abdominales et baisse de l'appétit sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors d'un traitement par l'atomoxétine, respectivement chez environ 19%, 18% et 16% des patients, mais ils entraînent rarement l'arrêt du traitement (respectivement 0.1% des patients pour les maux de tête, 0.2% des patients pour les douleurs abdominales et 0.0% pour la baisse de l'appétit). Les douleurs abdominales et la baisse de l'appétit sont habituellement transitoires.

Une perte de poids (en moyenne environ 0.5 kg) a été décrite chez certains patients en début de traitement et de façon plus marquée aux doses les plus élevées.

Après cette perte de poids et diminution de croissance initiales durant les premiers 6 à 18 mois, les patients traités par l'atomoxétine ont en moyenne atteint les valeurs de poids et de taille moyennes prédites par les données de base du groupe, sur une période à long-terme allant jusqu'à 7 ans.

Des nausées, des vomissements et de la somnolence peuvent survenir chez environ 10% à 11% des patients, notamment pendant le premier mois de traitement. Cependant, ces épisodes ont été généralement transitoires, d'intensité faible à modérée, et n'ont pas entraîné un nombre significatif d'arrêts de traitement (taux d'arrêt ≤0.5%).

Dans les études pédiatriques contrôlées versus placebo, les patients traités par l'atomoxétine ont présenté une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique et diastolique (voir «Mises en garde et précautions»).

En raison de l'effet de l'atomoxétine sur le système noradrénergique, des hypotensions orthostatiques (0.2%) et des syncopes (0.8%), ont été rapportées chez les patients prenant de l'atomoxétine. L'atomoxétine doit être utilisée avec prudence dans toutes les situations pouvant prédisposer les patients à une hypotension.

La liste suivante d'effets indésirables est basée sur le recueil des évènements indésirables et des analyses de laboratoire au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents et sur le recueil de notifications spontanées chez les enfants et adolescents après la mise sur le marché.

Estimation des fréquences: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: Baisse de l'appétit (16%).

Fréquent: Perte d'appétit.

Troubles psychiatriques

Fréquent: Irritabilité, fluctuation de l'humeur, insomnie (y compris troubles de l'endormissement, troubles de la continuité du sommeil et éveil matinal précoce), excitation*, anxiété, dépression et humeur dépressive*, tics*

Occasionnel: Comportement suicidaire, agressivité, hostilité et labilité émotionnelle*. Psychose (y compris hallucinations)*.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: Maux de tête (19%), somnolence (y compris sédation) (10.5%).

Fréquent: Vertiges.

Occasionnel: Syncope, tremblements, migraine, paresthésie*, hypoesthésie*, convulsions**.

Troubles oculaires

Fréquent: Mydriase.

Occasionnel: conjonctivite.

Troubles cardiaques

Occasionnel: Palpitations, tachycardie sinusale, allongement de l'intervalle QT**.

Troubles vasculaires

Rare: Syndrome de Raynaud.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: Douleurs abdominales (17.6%) (y compris douleur abdominale supérieure, inconfort au niveau de l'estomac, inconfort abdominal et inconfort épigastrique), vomissements (10.5%), nausées (10.1%).

Fréquent: Constipation, dyspepsie.

Troubles hépatobiliaires

Occasionnel: bilirubine sanguine élevée*.

Rare: Tests fonctionnels hépatiques anormaux/élevés, ictère, hépatite, lésions hépatiques, insuffisance hépatique aiguë*.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent: Dermatite, prurit, rash.

Occasionnel: Hyperhidrose, réactions allergiques.

Troubles rénaux et urinaires

Rare: Difficulté à uriner, rétention urinaire.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Rare: Priapisme, douleurs génitales chez l'homme.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent: Fatigue, léthargie.

Occasionnel: Asthénie.

Investigations

Très fréquent: augmentation de la fréquence cardiaque (sur la base de signes vitaux mesurés) (38.80%) et de la pression artérielle (sur la base de signes vitaux mesurés) (33.14%).

Fréquent: perte de poids.

* voir «Mises en garde et précautions»

** voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»

Patients métaboliseurs lents du CYP2D6 («poor metabolizer» - PM):

Les événements indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des métaboliseurs lents du CYP2D6 (PM = «poor metabolizer») et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez ces patients que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (EM = «extensive metaboliser»): baisse de l'appétit (24.1% des PM, 17.0% des EM); insomnie (incluant troubles de l'endormissement et troubles de la continuité du sommeil), 14.9% des PM, 9.7% des EM); dépression (incluant dépression, dépression majeure, symptômes dépressifs, humeur dépressive et dysphorie, 6.5% des PM, 4.1% des EM); perte de poids (7.3% des PM, 4.4% des EM); constipation (6.8% des PM, 4.3% des EM); tremblements (4.5% des PM, 0.9% des EM); excoriation (3.9% des PM, 1.7% des EM); énurésie (3.0% des PM, 1.2% des EM); conjonctivite (2.5% des PM, 1.2% des EM); syncope (2.5% des PM, 0.7% des EM); éveil matinal précoce (2.3% des PM, 0.8% des EM); mydriase (2.0% des PM, 0.6% des EM). Bien que les événements suivants ne répondent pas aux critères cités plus haut, il convient toutefois de les mentionner: troubles de l'anxiété généralisée (0.8% des PM, 0.1% des EM). De plus, dans les études jusqu'à 10 semaines, la perte de poids a été plus importante chez les patients PM (en moyenne 0.6 kg chez les EM et 1.1 kg chez les PM).

Adultes

Dans des études cliniques sur le TDAH menées chez des adultes, la fréquence d'effets indésirables pendant le traitement avec l'atomoxétine a été la plus élevée dans les classes de systèmes d'organes suivantes: troubles gastro-intestinaux, troubles du système nerveux et troubles psychiatriques. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la baisse de l'appétit, l'insomnie, les céphalées, la sécheresse buccale et la nausée. Dans leur majorité, ces événements ont été légers ou modérés et les événements le plus fréquemment rapportés ont été la nausée, l'insomnie, la fatigue et les céphalées.

Dans les études contrôlées contre placebo, une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique et diastolique a été observée chez les adultes sous atomoxétine (voir «Mises en garde et précautions»).

La liste suivante d'effets indésirables est basée sur le recueil des évènements indésirables et des analyses de laboratoire au cours des études cliniques chez les adultes et sur le recueil de notifications spontanées chez les adultes après la mise sur le marché.

Estimation des fréquences: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: Baisse de l'appétit (14.9%).

Troubles psychiatriques

Très fréquent: Insomnie (y compris troubles de l'endormissement, troubles de la continuité du sommeil et éveil matinal précoce) (11.3%).

Fréquent: Excitation*, baisse de la libido, troubles du sommeil, dépression et humeur dépressive*, anxiété.

Occasionnel: Comportement suicidaire*, agressivité, hostilité et labilité émotionnelle*, agitation, tics*.

Rare: Psychose (y compris hallucinations)*.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: maux de tête (16.3%).

Fréquent: Vertiges, dysgueusie, paresthésie, somnolence (y compris sédation), tremblements.

Occasionnel: Syncope, migraine, hypoesthésie.

Rare: Convulsions**.

Troubles oculaires

Occasionnel: vision trouble.

Troubles cardiaques

Fréquent: Palpitations, tachycardie.

Occasionnel: allongement de l'intervalle QT**.

Troubles vasculaires

Fréquent: Flush, bouffées de chaleur.

Occasionnel: Sensation de froid dans les extrémités.

Rare: Syndrome de Raynaud.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: Sécheresse buccale (18.4%), nausées (26.7%).

Fréquent: Douleurs abdominales (y compris douleur abdominale supérieure, inconfort au niveau de l'estomac, inconfort abdominal et inconfort épigastrique), constipation, dyspepsie, flatulences, vomissements.

Troubles hépatobiliaires

Rare: Tests fonctionnels hépatiques anormaux/élevés, ictère, hépatite, lésions hépatiques, insuffisance hépatique aiguë, bilirubine sanguine élevée*.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent: Dermatite, hyperhidrose, rash.

Occasionnel: réactions allergiques (y compris réactions anaphylactiques et œdème angioneurotique), prurit, urticaire.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: Crampes musculaires.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: Dysurie, pollakiurie, hésitation à la miction, rétention urinaire.

Occasionnel: miction urgente.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Fréquent: Dysménorrhée, troubles de l'éjaculation, dysfonction érectile, prostatite, douleurs génitales chez l'homme.

Occasionnel: Anéjaculation, irrégularités menstruelles, orgasme anormal.

Rare: Priapisme.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent: Asthénie, fatigue, léthargie, frissons, sensation de nervosité, irritabilité, soif.

Occasionnel: Sensation de froid.

Investigations

Très fréquent: augmentation de la fréquence cardiaque (25.67%), élévation de la pression artérielle (sur la base de signes vitaux mesurés) (15.81%).

Fréquent: Perte de poids.

* voir «Mises en garde et précautions»

** voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»

Patients métaboliseurs lents du CYP2D6 («poor metabolizer», PM):

Les événements indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des métaboliseurs lents du CYP2D6 (PM = «poor metabolizer») et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez ces patients que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (EM = «extensive metaboliser»): vision trouble (3.9% des PM, 1.3% des EM), sécheresse buccale (34.5% des PM, 17.4% des EM), constipation (11.3% des PM, 6.7% des EM), sensation de nervosité (4.9% des PM, 1.9% des EM), baisse de l'appétit (23.2% des PM, 14.7% des EM), tremblement (5.4% des PM, 1.2% des EM), insomnie (19.2% des PM, 11.3% des EM), troubles du sommeil (6.9% des PM, 3.4% des EM), troubles de la continuité du sommeil (5.4% des PM, 2.7% des EM), réveil matinal précoce (3% des PM, 0.9% des EM), rétention urinaire (5.9% des PM, 1.2% des EM), dysfonction érectile (20.9% des PM, 8.9% des EM), troubles de l'éjaculation (6.1% des PM, 2.2% des EM), hypersudation (14.8% des PM, 6.8% des EM), sensation de froid dans les extrémités (3% des PM, 0.5% des EM).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

L'expérience dans les surdosages à l'atomoxétine est limitée dans les études cliniques.

Un cas fatal a été rapporté dans une étude clinique montrant des concentrations sanguines post-mortem élevées d'atomoxétine et, de plus, de la codéine ainsi que la présence d'alcool. Après la mise sur le marché, il y a eu des rapports de surdosage non fatal aigu et chronique d'atomoxétine. Les symptômes les plus fréquemment rapportés lors des surdosages aigus et chroniques étaient symptômes gastro-intestinaux, somnolence, vertiges, tremblements et comportement inhabituel. Hyperactivité et agitation ont aussi été rapportés. Des signes et symptômes compatibles avec une stimulation faible à modérée du système nerveux sympathique (par exemple tachycardie, pression sanguine élevée, mydriase, sécheresse buccale) ont aussi été observés. Des cas de prurit et de rash ont également été rapportés. Ces effets étaient tous d'intensité faible à modérée. Dans certains cas de surdosage impliquant l'atomoxétine, des convulsions ont été rapportées et très rarement des cas d'allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets»). Des cas de surdosages fatals impliquant l'atomoxétine et au moins une autre substance ont été rapportés.

Traitement

Le maintien de la respiration doit être assuré. Un monitoring cardiovasculaire et une surveillance des fonctions vitales sont recommandés en complément d'un traitement symptomatique et de mesures de soutien appropriés. Un lavage d'estomac peut être utile s'il est pratiqué peu après l'ingestion. Le charbon actif peut aider à limiter l'absorption si le patient est traité dans l'heure suivant l'ingestion d'atomoxétine. Le patient doit rester en observation pendant au-moins 6 heures. L'atomoxétine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu vraisemblable que la dialyse soit bénéfique en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

N06BA09

Mécanisme d'action

L'atomoxétine est un inhibiteur puissant et très sélectif du transporteur présynaptique de la noradrénaline. Ceci est le mécanisme d'action supposé. L'atomoxétine n'a pas d'effet direct sur les transporteurs de la sérotonine ou de la dopamine. L'atomoxétine a une affinité/activité relativement faible pour/sur les autres récepteurs noradrénergiques ou pour/sur les transporteurs ou récepteurs des autres neurotransmetteurs (cibles pharmacologiques secondaires). L'atomoxétine a deux métabolites oxydés majeurs: la 4-hydroxyatomoxétine et la N-déméthylatomoxétine. L'activité inhibitrice du transporteur de la noradrénaline de la 4-hydroxyatomoxétine est aussi puissante que l'atomoxétine mais, contrairement à l'atomoxétine, ce métabolite exerce également une activité inhibitrice sur le transporteur de la sérotonine. Cependant, un quelconque effet sur ce transporteur est vraisemblablement minime car la majeure partie de la 4-hydroxyatomoxétine continue à être métabolisée de sorte que sa concentration plasmatique est beaucoup plus basse (1% de la concentration en atomoxétine chez les EM et 0,1% de la concentration en atomoxétine chez les PM).

La N-déméthylatomoxétine a une activité pharmacologique sur le transporteur de la noradrénaline considérablement plus faible que l'atomoxétine. A l'état d'équilibre (steady-state), elle circule dans le plasma à faible concentration chez les sujets métaboliseurs rapides (EM) et à des concentrations comparables à celle de l'atomoxétine chez les sujets métaboliseurs lents (PM). Les concentrations plasmatiques thérapeutiques mesurées et les concentrations tissulaires attendues d'atomoxétine, de 4-hydroxyatomoxétine et de N-déméthylatomoxétine se situent en-dessous des constantes d'affinité/d'activité déterminées pour les cibles pharmacologiques secondaires, aussi bien chez les EM que chez les PM.

L'atomoxétine n'appartient pas au groupe des psychostimulants et n'est pas un dérivé amphétaminique. Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant le potentiel d'abus médicamenteux chez l'adulte, le type de réponse des patients traités par l'atomoxétine n'était pas évocateur de propriétés stimulantes ou euphorisantes.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Enfants et adolescents

L'efficacité à court terme d'atomoxétine dans le traitement du TDAH a initialement été établie dans six études cliniques randomisées d'une durée de six à neuf semaines, en double aveugle et contrôlées par placebo, auxquelles ont participé plus de 4000 enfants et adolescents avec TADH. Les signes et symptômes du TDAH ont été évalués en comparant les changements moyens entre la valeur à l'inclusion et la dernière valeur sous traitement chez les patients des groupes atomoxétine et placebo.

Dans chacune des six études, une différence statistiquement significative a été montrée dans le groupe sous traitement à l'atomoxétine en ce qui concerne la réduction des signes et symptômes de TDAH enregistrés au moyen de l'échelle d'évaluation, par rapport au groupe sous placebo.

L'efficacité de l'atomoxétine dans le maintien d'une réponse aux symptômes a été démontrée dans une étude contrôlée contre placebo, d'une durée d'un an, portant sur plus de 400 enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans. Elle a débuté par une phase de 3 mois de traitement à court terme en ouvert suivie de 9 mois de traitement de maintenance en double aveugle, contrôlé contre placebo. La proportion des patients rechutant après un an était de 18,7% pour l'atomoxétine et 31,4% pour le placebo. Les patients qui ont poursuivi leur traitement pendant 6 mois supplémentaires au-delà de 1 an de traitement par atomoxétine étaient moins susceptibles de rechuter ou de subir un retour partiel des symptômes par rapport aux patients qui ont interrompu le traitement et sont repassés au placebo (respectivement 2% versus 12%).

La nécessité de la continuation du traitement doit être réévaluée après une année.

Atomoxétine a démontré dans les études cliniques son efficacité en prise quotidienne unique et en plusieurs prises séparées, administrées le matin et en fin d'après-midi ou en début de soirée. Atomoxétine, administré une fois par jour, a démontré une réduction des symptômes du TDAH, évalués par les enseignants et les parents, statistiquement significativement plus importante par rapport au placebo. L'atomoxétine n'aggrave pas les tics chez les patients avec TDAH et tics moteurs chroniques ou syndrome de Tourette associés.

Adultes

Atomoxétine a été étudié chez plus de 4800 adultes qui remplissaient les critères diagnostiques du DSM-IV pour le TDAH. L'efficacité aiguë de Atomoxétine dans le traitement d'adultes a été montrée dans six études randomisées, en doubles aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 10 à 16 semaines. Les signes et symptômes de TDAH ont été évalués par comparaison de la variation moyenne entre le début et la fin de l'étude chez des patients traités à l'atomoxétine, par rapport à des patients du groupe sous placebo. Dans chacune des six études, des résultats statistiquement meilleurs sont apparus dans le groupe sous traitement d'atomoxétine, par rapport aux patients du groupe sous placebo, en termes de diminution des symptômes du TDAH. Une amélioration du niveau fonctionnel associé au TDAH n'est cependant apparue que dans trois des six études aiguës dans lesquelles cette question a été examinée. La persistance des effets dans un traitement au long cours de 6 mois a été confirmée dans deux études contrôlées contre placebo, dans une troisième étude les effets ne se sont pas maintenus.

Dans deux études aiguës, des patients souffrant de TDAH avec dépendance à l'alcool associée ou trouble anxieux associé (sociophobie) ont été examinés et, dans les deux études, une amélioration des symptômes du TDAH s'est manifestée. Dans l'étude avec abus d'alcool associé, aucune différence en termes d'abus d'alcool n'a été observée lors du traitement à l'atomoxétine en comparaison avec le placebo. Dans l'étude avec trouble anxieux (sociophobie) associé, il est apparu que les symptômes d'anxiété ne se sont pas aggravés sous traitement à l'atomoxétine.

Persistance de la réponse

L'efficacité de l'atomoxétine en termes de réponse durable au traitement pour les symptômes de TDAH a été montrée dans une étude au cours de laquelle – après une période initiale de traitement actif de 24 semaines – des patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'atomoxétine soit un placebo pendant encore six mois, dans une phase de traitement en double aveugle. Les patients qui participaient à cette étude remplissaient les critères pour une réponse cliniquement pertinente, définie comme une amélioration aussi bien sur l'échelle des symptômes (CAARS-Inv:SV) que sur l'échelle de la fonction (échelle CGI-S). Un nombre significativement plus élevé de patients sous atomoxétine que de patients sous placebo ont rempli les critères d'une réponse durable cliniquement pertinente au bout de six mois (64,3% vs. 50,0%; p= 0,001). Pour le maintien du niveau fonctionnel dans la vie de tous les jours («Maintenance of functioning»), une supériorité statistiquement significative a également pu être montrée chez les patients sous atomoxétine par rapport aux patients traités avec le placebo.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'atomoxétine chez les enfants et adolescents sont similaires à celles observées chez les adultes. Les propriétés pharmacocinétiques de l'atomoxétine n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 6 ans.

Absorption

L'atomoxétine est rapidement et presque totalement absorbée après administration orale, atteignant une concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) environ 1 à 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de l'atomoxétine après l'administration orale était comprise entre 63% et 94% en fonction des variations interindividuelles de la force du métabolisme de premier passage. L'atomoxétine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.

Distribution

L'atomoxétine est largement distribuée et fortement (98%) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement l'albumine.

Métabolisme

L'atomoxétine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Le principal métabolite oxydatif formé est la 4-hydroxyatomoxétine, qui est rapidement glucuronoconjuguée. Les individus ayant une activité réduite de cette voie métabolique (métaboliseurs lents, PM) représentent environ 7% de la population caucasienne et ont des concentrations plasmatiques d'atomoxétine supérieures en comparaison avec les individus avec une activité enzymatique normale (métaboliseurs rapides, EM). Pour les PM, l'aire sous la courbe (AUC) de l'atomoxétine est approximativement 10 fois plus grande et la concentration maximale à l'état d'équilibre (C_{ss, max}) est environ 5 fois supérieure à celle des EM. La 4-hydroxyatomoxétine est aussi active que l'atomoxétine, mais circule dans le plasma à des concentrations largement inférieures. Bien que la 4-hydroxyatomoxétine soit essentiellement métabolisée par la voie du CYP2D6, chez les patients présentant un déficit en CYP2D6, la formation de la 4-hydroxyatomoxétine peut être effectuée par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450, mais à un rythme plus lent. L'atomoxétine à des doses thérapeutiques n'inhibe pas et n'induit pas le CYP2D6.

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne de l'atomoxétine après administration orale est de 3.6 heures chez les EM (métaboliseurs rapides) et de 21 heures chez les PM (métaboliseurs lents). L'atomoxétine est principalement excrétée sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide, essentiellement dans l'urine.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l'atomoxétine est linéaire pour l'intervalle de doses étudiées aussi bien chez les EM que chez les PM.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique:

Chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Class B), les doses initiales et les doses cibles devraient être réduites à 50% de la dose habituelle. Chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Class C), les doses initiales et les doses cibles devraient être réduites à 25% de la dose habituelle.

Troubles de la fonction rénale:

Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, la biodisponibilité de l'atomoxétine était plus élevée d'environ 65% par rapport à des sujets sains. Il n'y avait toutefois aucune différence si la biodisponibilité était calculée sur la base d'une dose exprimée en mg/kg. En conséquence, Atomoxetin-Mepha peut être administré aux doses habituelles à des patients traités pour TDAH souffrant d'une insuffisance rénale au stade terminal ou d'une insuffisance rénale moins grave. Chez les patients souffrant d'une affection rénale au stade terminal, l'atomoxétine peut augmenter une hypertension préexistante.

Données précliniques

Après administration d'une dose tolérable, l'exposition chez les chiens est comparable à l'exposition chez les humains ayant une activité métabolique réduite après administration de la dose maximum recommandée. Chez les rongeurs, l'exposition est en général plus faible que chez les humains, sauf pour les doses les plus fortes testées chez les souris.

Outre des effets sur le système nerveux central, l'atomoxétine a induit des modifications hépatiques chez les rongeurs et les chiens en lien avec une induction des enzymes du cytochrome P450.

Des études de discrimination des médicaments chez les rats et les singes ont donné des résultats incohérents concernant la généralisation à la cocaïne.

Mutagénicité

Des études in vitro et in vivo destinées à examiner un éventuel potentiel génotoxique n'ont montré aucun risque dans ce domaine, tant pour l'atomoxétine que pour son métabolite N-déméthylé.

Carcinogénicité

Des études de cancérogénicité à long terme avec l'atomoxétine chez la souris et le rat n'ont pas donné de résultat relevant. L'exposition systémique obtenue dans ces études était faible.

Toxicité sur la reproduction

Des lapines gestantes ont reçu par sonde des doses d'atomoxétine allant jusqu'à 100 mg/kg/jour durant la période d'organogenèse. A cette dose toxique pour la mère, il a été observé, dans une étude sur trois, une diminution du nombre de fœtus vivants, une augmentation des résorptions précoces et une légère augmentation de l'incidence d'artères carotides atypiques et d'absence de l'artère sous-clavière. L'incidence de ces observations se situe parmi les valeurs contrôles déjà observées. La dose sans effet était de 30 mg/kg/jour (ce qui correspond respectivement à 0.6 fois ou 0.1 fois l'exposition systémique (AUC, atomoxétine non liée) après administration de la dose journalière maximale de 1.4 mg/kg/jour chez des patients métaboliseurs rapides («extensive metabolizer») ou métaboliseurs lents («poor metabolizer») par la voie du CYP2D6. Une étude a été conduite chez les jeunes rats pour évaluer les effets de l'atomoxétine sur la croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. Des délais (1-2 jours) dans l'apparition de l'ouverture vaginale (≥1 mg/kg/jour) et du décollement du prépuce (≥10 mg/kg/jour) et une diminution (13-25%) du poids de l'épididyme et du nombre de spermatozoïdes (≥10 mg/kg/jour) ont été observés; cependant il n'y a pas eu d'effets sur la fertilité ou les performances de reproduction. L'exposition systémique obtenue après administration à de jeunes rats de 1 ou 10 mg/kg était généralement plus basse que l'exposition obtenue chez l'être humain avec la dose maximale recommandée.

L'atomoxétine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original et ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Voir «Mises en garde et précautions».

Numéro d’autorisation

67588 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Septembre 2021

Numéro de version interne: 3.1