Orgaran Inj Lös 750 E/0,6 мл 10 ампер 0,6 мл

Zusammensetzung

Wirkstoff: Danaparoid-Natrium

Hilfsstoffe: Natriumsulfit (E 221) 0,9 mg, Natriumchlorid, Hydrochloric acid, Aqua ad iniectabilia pro 0,6 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Klare, farblose bis schwach-gelbliche wässrige Injektionslösung.

Ampullen zu 0,6 ml entsprechend 750 Antifaktor-Xa-Einheiten (1250 Anti-Faktor-Xa-Einheiten pro ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prävention und Therapie thromboembolischer Störungen bei Patienten, die dringend parenterale Antikoagulation bei bestehender oder anamnestischer Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) bedürfen.

Vorbeugung von tiefen Beinvenenthrombosen (DVT) und Folgezuständen, vor allem bei orthopädischen Eingriffen sowie grossen Bauch- oder Thoraxoperationen.

Dosierung/Anwendung

Orgaran sollte nur intravenös oder subkutan und nicht auf intramuskulärem Weg verabreicht werden.

Dosierungsempfehlungen für HIT-Patienten:

Prävention einer Thromboembolie bei akuter HIT (<3 Monate, d.h. mit zirkulierenden Heparin-induzierten Antikörpern):

Bei der Festlegung der Dosierung sind Körpergewicht und Blutungsrisiko zu berücksichtigen. Bei Patienten ohne erhöhtes Blutungsrisiko wird gleichzeitig mit der ersten s.c. Injektion ein i.v.-Bolus von 750 Anti-Xa-Einheiten (KG >90 kg: 1250 Anti-Xa-Einheiten) empfohlen.

Bei Patienten, für die keine geeignete antithrombotische Alternative besteht, kann, falls erforderlich, die Behandlungsdauer verlängert werden. Die Plasmaspiegel im Steady-State sollten 0,8 Anti-Xa-Einheiten nicht überschreiten. Bei Patienten mit Blutungsrisiko sollten die Anti-Xa-Plasmaspiegel im Steady-State 0,4 Einheiten/ml nicht überschreiten. Für Patienten ohne erhöhtes Blutungsrisiko ist das intravenöse Dosierungsschema  eine Alternative.

Akutprävention einer thromboembolischen Erkrankung bei HIT in der Anamnese (>3 Monate zurück, d.h. ohne zirkulierende Antikörper):

Bei Patienten, für die keine geeignete antithrombotische Alternative besteht, kann, falls erforderlich, die Behandlungsdauer verlängert werden.

Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen oder Thromboseprophylaxe während der kontinuierlichen Hämodialyse/-filtration:

Wenn die Lebensdauer des Hämofilters aufgrund von Thrombenbildung stark herabgesetzt ist, kann in den ersten Stunden der Erhaltungstherapie die Infusionsgeschwindigkeit erhöht werden (bis 600 Einheiten pro Stunde). Nach mehreren Behandlungstagen mit i.v.-Dauerinfusion kann auf orale Antikoagulantien oder auf Orgaran s.c. (2-3 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten) umgestellt werden. Bei  Patienten, für die keine geeignete antithrombotische Alternative besteht, kann, falls erforderlich, die Behandlungsdauer verlängert werden. Die erwarteten Anti-Xa-Plasmaspiegel sollten 1,0 Einheiten/ml nicht überschreiten.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von >90 kg oder mit milder bis mässiger Niereninsuffizienz  sollte die Anti-Xa-Aktivität im Plasma 3-5 Tage nach Start der Orgaran-Behandlung überprüft werden (funktioneller Anti-Xa-Test mit chromogenem Peptidsubstrat). Sollten die Werte nicht innerhalb des Zielbereiches sein, sollte die Orgaran Dosis angepasst und die Anti-Xa-Aktivität im Plasma 2-3 Tage später nochmals überprüft werden.

Intermittierende Hämodialyse:

Bei Niereninsuffizienz kann die antikoagulative Wirkung von Orgaran verstärkt sein. Daher sollte die Dosis von Orgaran an die bei der vorhergehenden Dialyse im Plasma bestimmte Anti-Xa-Aktivität angepasst werden. Nach 3-5 Dialysen wird meist eine stabile Prädialyse Dosis erreicht.

Bei Dialyse jeden 2. Tag oder weniger häufig: 3750 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 2250 Einheiten) i.v. als Bolus kurz vor jeder der ersten beiden Hämodialysen. Für anschliessende Dialysen 3000 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 2000 Einheiten) i.v., sofern sich keine Fibrinfäden in der Blasenkammer befinden.

Bei täglicher Dialyse: 3750 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 2250 Einheiten) als i.v.-Bolus kurz vor der ersten Dialyse und 2250 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 2000 Einheiten) kurz vor der 2. Dialyse.

Vor der 2. und jeder folgenden Dialyse sollte eine Probe zur Bestimmung der Anti-Xa-Spiegel entnommen werden, anhand derer die zu applizierende Dosis für die 3. und folgende Dialysen festgelegt wird. Gemäss dem erhaltenen Anti-Xa-Plasmaspiegel werden die folgenden Dosen für nachfolgende Dialysen empfohlen:

<0,3 Einheiten/ml: 3000 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 2000 Einheiten)

0,3-0,35 Einheiten/ml: 2250 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 1500 Einheiten)

0,35-0,4 Einheiten/ml: 2000 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 1500 Einheiten).

>0,4 Einheiten/ml: keine Orgaran-Verabreichung vor der Dialyse. Falls sich allerdings Fibrinfäden in der Blasenkammer bilden, können dem Patienten, unabhängig vom KG, 1500 Einheiten appliziert werden. Während der Dialyse sollten die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,5-0,8 Einheiten/ml liegen.

Falls eine Orgaran-Dosis für eine Dialyse wegen eines zu hohen prädialytischen Anti-Xa-Plasmaspiegels ausgelassen werden muss, ist die Dosis für die nächste Dialyse mit derjenigen der vorhergehenden Dialyse identisch.

Dosierung zum Spülen:

Eine Ampulle Orgaran wird in 50 ml Kochsalzlösung aufgelöst. 5-10 ml dieser Lösung können bei Bedarf zum Spülen der intravaskulären Anschlüsse verwendet werden.

Gefässoperationen oder invasive vaskuläre Eingriffe:

Gefässoperationen umfassen PTCA (Ballon Angioplastie) mit oder ohne Stents, Setzen oder Entfernen einer Intra-aortalen Ballonpumpe oder eines Vena Cava Filters  und Herzkatheterisierung.

Wird innerhalb 6 Stunden ein weiterer operativer Eingriff vorgenommen, z.B. eine Angioplastie, darf der i.v.-Bolus nicht nochmals verabreicht werden.

Die Umstellung auf orale Antikoagulantien oder auf Orgaran 2-3 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten s.c. ist nach mehrtägiger Erhaltungstherapie möglich.

Kardiopulmonale Eingriffe mit Herz-Lungen-Maschine:

Orgaran sollte im Rahmen des chirurgischen Eingriffs nur angewendet werden, wenn die Operation nicht verschoben werden kann bis die HIT-Antikörper nicht mehr nachweisbar sind, und kein anderes Antithrombotikum zur Verfügung steht. Da Orgaran nicht durch Protamin neutralisiert werden kann, wird vorwiegend die postoperative Prophylaxe empfohlen.

Sollte Orgaran im Rahmen der Operation erforderlich sein, wird Orgaran als i.v.-Bolus von 125 Anti-Xa-Einheiten/kg KG unmittelbar nach der Thorakotomie, aber noch bevor der Patient an den kardiopulmonalen Bypass angeschlossen wird, verabreicht. Zusätzlich wird Orgaran der Auffüllflüssigkeit der Herz-Lungen-Maschine zugesetzt (bevor der Patient an das Gerät angeschlossen wird, sollte das Gerät mit Ladeflüssigkeit, der Orgaran (3 Anti-Xa-Einheiten/ml) zugesetzt wurde, durchgespült werden). Nach Anschluss an die Herz-Lungen-Maschine werden 7 Anti-Xa-Einheiten/kg KG als i.v. Infusion bis 45 Minuten vor dem erwarteten Abschalten der Herz-Lungen-Maschine verabreicht. Sollte es intraoperativ zu Thrombenbildung kommen, kann i.v. ein Bolus von 1250 Anti-Xa-Einheiten verabreicht werden (bei <55 kg KG 750 Einheiten).

Falls Orgaran oder ein anderes Antithrombotikum während der Herz-Lungen-Operation verwendet wurde und postoperativ eine Thromboseprophylaxe erforderlich ist, kann, sobald eine adäquate Hämostase erreicht ist (üblicherweise 6-12 Stunden nach der Operation), Orgaran entweder subkutan in einer Dosis von 1500-2250 Anti-Xa-Einheiten aufgeteilt in Einzeldosen oder als intravenöse Infusion von 150-200 Anti-Xa-Einheiten/h verabreicht werden.

Die zu erwartenden Anti-Xa-Plasmaspiegel liegen während des Bypasses bei 1,5-2,0 Einheiten/ml.

Umstellung von Orgaran auf orale Antikoagulantien:

Die Umstellung von Orgaran auf orale Antikoagulantien wird erst dann empfohlen, wenn eine adäquate antithrombotische Kontrolle mit Orgaran erreicht ist. Das Vorgehen der Umstellung ist abhängig von der Orgarandosierung:

Umstellung von Orgaran s.c. 750 Anti-Xa-Einheiten 2 oder 3 x tgl.: Die Einnahme der oralen Antikoagulantien kann 72-96 Stunden vor Beendigung der Therapie mit Orgaran begonnen werden, damit therapeutische Spiegel erreicht werden (INR).

Umstellung von Orgaran s.c. 1250 Anti-Xa-Einheiten 2 oder 3 x tgl.: Bei Beginn der Einnahme der oralen Antikoagulantien zunächst Reduktion der Orgarandosis auf 2 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten s.c. und Beendigung der Therapie wenn therapeutische Spiegel erreicht werden.

Umstellung von i.v.-Infusion von Orgaran: Orale Antikoagulantien werden  zusammen mit der Infusion verabreicht (Maximale Infusionsrate: 300 Einheiten/h), welche beendet wird , wenn die INRatio ≥ 1,5 beträgt. Bei hohem Blutungsrisiko sollte die Infusion beendet, und 2 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten Orgaran s.c. injiziert werden. 24 Stunden später sollte die Umstellung auf orale Antikoagulantien begonnen werden wie zuvor beschrieben. Alternativ kann nach Beendigung der Infusion mit Orgaran nach einem Intervall von 12 Stunden direkt mit der oralen Antikoagulation begonnen werden.

Pädiatrische Behandlung (Patienten mit HIT, Alter bis 18 Jahre oder KG <55 kg):

Die Erfahrung mit Orgaran ist auf die Anwendung bei 36 Kindern im Alter von zwei Wochen bis 17 Jahre begrenzt. Die Dosierung sollte sich nach dem Anti-Xa-Plasmaspiegel und dem Blutungsrisiko richten.

Patienten ohne HIT (DVT Prophylaxe):

Bei Patienten, für die keine geeignete antithrombotische Alternative besteht, kann, falls erforderlich, die Behandlungsdauer verlängert werden.

Im allgemeinen ist eine Überwachung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erforderlich.

Bei chirurgischen Eingriffen sollte mit dieser Dosierung vor der Operation begonnen werden, wobei die letzte Dosis 1-4 Stunden vor dem Eingriff zu verabreichen ist.

Spezielle Dosierungsempfehlungen (Nicht-HIT-Patienten):

Bei Patienten >90 kg Körpergewicht wird empfohlen, ein- bis zweimal pro Woche , die Anti-Xa-Spiegel zu bestimmen.

Die Dosierung bei älteren Patienten muss nicht angepasst werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei leichter Nierenfunktionsstörung wird die übliche Dosis empfohlen, bei schwerer Nierenfunktionsstörung wird Danaparoid bei Nicht-HIT-Patienten nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird empfohlen, ein- bis zweimal pro Woche die Anti-Xa-Spiegel zu überprüfen (Test mit chromogenem Peptidsubstrat).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Kindern und Jugendlichen gibt es keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit und bei pädiatrischen Nicht-HIT-Patienten wird die Anwendung nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe;

Schwere hämorrhagische Diathese, wie Hämophilie und idiopathische thrombozytopenische Purpura, ausser bei  Patienten mit HIT und Fehlen einer alternativen antithrombotischen Behandlung;

Unkontrollierbare aktive Blutung ausser bei Patienten mit HIT  und Fehlen einer alternativen antithrombotischen Behandlung;

Hämorrhagischer zerebrovaskulärer Insult in den vorhergehenden drei Monaten;

Bei Patienten, die Heparin nicht zur Prophylaxe sondern als  Thrombosetherapie erhalten, ist eine lokale/regionale Anästhesie bei elektiven chirurgischen Eingriffen kontraindiziert;

Schwere Nieren- und Leberinsuffizienz, ausser bei HIT und Fehlen einer alternativen antithrombotischen Behandlung;

Schwere unkontrollierte Hypertonie;

Aktives Gastroduodenalulcus, ausser dieses ist der Operationsgrund;

Diabetische Retinopathie;

Akute bakterielle Endokarditis, ausser bei HIT und Fehlen einer alternativen antithrombotischen Behandlung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Orgaran enthält Natriumsulfit. Bei Asthmapatienten mit Sulfit-Überempfindlichkeit können Bronchospasmen und/oder ein anaphylaktischer Schock auftreten.

Antikörper-induzierte Thrombozytopenie, wie sie durch (niedermolekulares) Heparin verursacht sein kann, wurde bei der Anwendung von Orgaran beobachtet, aber nur bei Patienten, die bereits gegen Heparin oder niedermolekulares Heparin sensibilisiert waren.

Orgaran sollte nicht bei positivem in-vitro Test (Kreuzreaktion) auf Heparin-induzierte Antikörper nach Orgarangabe bei Patienten mit HIT verwendet werden, ausser es gibt keine adäquate Alternative für die antithrombotische Therapie. Die Inzidenz der Kreuzreaktivität von Orgaran mit Heparin-induzierten Antikörpern vor Beginn der Therapie beträgt etwa 5%. Die Inzidenz der Kreuzreaktivität während der Orgaran Therapie beträgt etwa 3%. Häufig war der Kreuzreaktivitätstest bei diesen Patienten vor der Behandlung negativ. Trotz des sehr geringen Risikos einer Antikörper-induzierten Thrombozytopenie ist es empfehlenswert, die Thrombozytenzahl regelmässig zu überprüfen. Sollte eine Antikörper-induzierte Thrombozytopenie auftreten, sollte die Verwendung von Orgaran gestoppt und alternative Methoden in Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit mässig verminderter Nieren- und/oder Leberfunktion mit beeinträchtigter Hämostase, ulzerösen Läsionen des Magen-Darm-Traktes oder anderen Krankheiten, die mit einer erhöhten Gefahr von Blutungen in ein vitales Organ verbunden sind.

Da bei HIT-Patienten nach einer Herz-Lungen-Operation schwere Blutungen auftreten können, wird Orgaran während der Operation nicht empfohlen, ausser es ist keine alternative antithrombotische Behandlung verfügbar.

Es sollte beachtet werden, dass die Anti-Xa-Einheiten von Orgaran einen anderen klinischen Bezug haben als die Aktivitätsangaben bei Heparin oder niedermolekularen Heparinen.

Bei der prophylaktischen Anwendung von niedermolekularen oder unfraktionierten Heparinen wurde über Fälle von intraspinalen Hämatomen berichtet. Daher sollte Orgaran bei Patienten, die sich einer Lumbalpunktion bzw. einer Spinal- oder  Periduralanästhesie unterziehen, mit Vorsicht und nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Bei Durchführung einer rückenmarksnahen Blockade sollten die Patienten regelmässig im Hinblick auf Zeichen und Symptome von neurologischen Ausfällen überwacht werden; dabei ist insbesondere auf anhaltende sensorische oder motorische Defizite zu achten. Wenn auf Grund bestimmter Anzeichen oder Symptome ein Verdacht auf ein Hämatom im Wirbelkanal besteht, sind umgehend eine Diagnose und Behandlung inklusive Rückenmarksdekompression angezeigt (siehe auch «Kontraindikationen»).

Interaktionen

Orgaran kann gleichzeitig mit Cumarinen, Thrombolytika, Acetylsalicylsäure oder potentiell ulzerogenen Arzneimitteln wie Kortikosteroiden, unter Einhaltung der erforderlichen Vorsichtsmassnahmen, angewendet werden.

Es gibt keine Daten über die gleichzeitige Anwendung mit Xa-Inhibitoren und die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, welche die Plättchenfunktion beeinflussen, ausser für Aspirin.

Daten über die Beeinflussung von Schilddrüsenfunktionstests durch Orgaran liegen nicht vor.

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierstudien sind keine teratogenen Wirkungen oder eine diaplazentare Übertragung nachgewiesen worden. Orgaran wurde erfolgreich während einer gewissen Anzahl von Schwangerschaften eingesetzt. In den wenigen Fällen, bei denen man die Anti-Xa-Aktivität im Nabelschnurblut untersuchte, wurde keine Aktivität festgestellt. In den wenigen Muttermilch-Proben, die zur Untersuchung des Übertritts von Orgaran in die Muttermilch durchgeführt wurden, wurde nur eine geringe Anti-Xa-Aktivität gefunden. Basierend auf der limitierten Datenlage sollte Orgaran deshalb während der Schwangerschaft und der Stillzeit nur bei HIT-Patienten, und nur wenn andere antithrombotische Behandlungen nicht  verfügbar sind, angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist nicht bekannt, ob Orgaran einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Unerwünschte Wirkungen

Orgaran kann das Blutungsrisiko erhöhen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen mit absteigendem Schweregrad angeführt.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Thrombozytopenie bei Patienten, die bereits  Heparin oder niedermolekulares Heparin erhalten haben oder Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)

Selten: Autoimmunthrombozytopenie

Immunsystem

Gelegentlich: Hypersensitivität, Hypersensitivität gegen das Arzneimittel

Haut und Unterhautgewebe

Häufig: Hautausschlag

Gelegentlich: Purpura, makulopapulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Pruritus, Urtikaria

Selten: Generalisierter Ausschlag, makulovesikulärer Ausschlag, Ausschlag an der Injektions- oder Infusionsstelle, makulärer Ausschlag

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Reaktion an der Injektionsstelle

Selten: Injektionsstelle: Blutung, leichter Schmerz, Hypersensitivität, Irritation, Kältegefühl, Pruritus

Injektions-/Infusionsstelle: Erythem, Schmerz, Schwellung, Wärmegefühl

Infusionsstelle: Bluterguss, Reaktion

Sehr selten: Epidural- und Spinalhämatome im Zusammenhang mit Heparinprophylaxe bei Peridural- oder Spinalanästhesie und Spinalpunktion

Verletzungen

Häufig: Blutung nach dem Eingriff

Gelegentlich: Hämatom nach Eingriff, intraoperative Blutung

Selten: Blutung an Inzisionsstelle, Anastomosenblutung

Es werden alle Blutungen als unerwünschte Wirkungen von Orgaran aufgeführt. Diese beinhalten auch die Zeichen und Symptome, welche eindeutig in Zusammenhang mit einer Blutung stehen (z.B. Anämie, herabgesetztes Hämoglobin, Erythrozyten, Hämatokrit, Schwäche, Müdigkeit, Tamponade).

Überdosierung

Sollten schwere Blutungen auftreten, die nicht auf einen Operationsfehler zurückzuführen sind, ist Orgaran abzusetzen und eine Bluttransfusion, oder im Falle einer ausbleibenden Kontrollierbarkeit, eine Plasmapharese in Betracht zu ziehen. Obwohl Protamin die antikoagulatorische Aktivität von Orgaran teilweise neutralisiert, ist dessen Relevanz für die Aufhebung der Blutung unklar und kann deshalb nicht empfohlen werden. Die Wirkung von Orgaran auf die Anti-Xa-Aktivität kann nicht antagonisiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AB09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:

Orgaran enthält Danaparoid-Natrium, eine Mischung von niedermolekularen sulfatierten Glykosaminoglykanen aus tierischer Mukosa, bestehend aus Heparansulfat, Dermatansulfat und kleineren Mengen Chondroitinsulfat. Die Anti-Xa-Aktivität im Plasma korreliert mit der Hemmung der Thrombinbildung. Die Anti-Xa-Einheit wird vom internationalen Heparinstandard in einem Antithrombin-III enthaltenden Puffersystem abgeleitet.

Das Antikoagulations-Profil von Orgaran wird durch einen hohen Quotienten Antifaktor-Xa/Antithrombin-Aktivität gekennzeichnet, wodurch sich eine wirksame Hemmung der Thrombin- und Thrombusbildung ergibt. Der letzte Schritt in der Blutgerinnung, die Fibrinogen-Fibrin-Umwandlung, hängt entscheidend von der Thrombinbildung ab, wozu der Faktor-Xa und das Thrombin selbst wesentlich beitragen. Die Anti-Xa-Aktivität wird durch Antithrombin vermittelt und durch endogene Heparin-neutralisierende Faktoren nicht inaktiviert. Die Heparansulfat-Fraktion hat eine niedrige Affinität für Antithrombin und übt in in vitro keine signifikanten Wirkungen auf die Koagulationsfaktoren Xa und IIa aus. Sie trägt gemäss Tierstudien wesentlich zur antithrombotischen Aktivität bei. Dies ist teilweise durch einen inhibitorischen Effekt auf die Thrombin-induzierte Aktivierung von Gerinnungsfaktor IX zu erklären.

In therapeutischen Dosen hat Orgaran keine oder nur geringe Wirkung auf die hämostatische Pfropfbildung, Plättchenfunktion und Plättchen-Aggregationsfähigkeit. Im empfohlenen Dosisbereich wurde kein signifikanter Einfluss auf die Blutungszeit festgestellt. Nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung hoher Dosen wurde eine verlängerte Blutungsdauer beobachtet.

Die antikoagulatorische Wirkung von Orgaran auf Gerinnungstests, wie die Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Kephalin-Kaolin-Gerinnungszeit und Thrombinzeit, ist gering und durch eine sehr flache Dosis-Wirkungskurve bis zu relativ hohen Dosen gekennzeichnet.

Orgaran zeigt eine niedrige serologische Kreuzreaktion (etwa 5%) mit Heparin-induzierten Antikörpern, da Orgaran kein Heparin enthält, sowie einen niedrigen Sulfatisierungsgrad und eine negative Ladung aufweist.

Pharmakokinetik

Absorption:

Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung, geschätzt nach der Wirkung auf die Anti-Xa-Aktivität im Plasma, beträgt nahezu 100%. Beim Menschen werden die höchsten Plasmaspiegel der Anti-Xa-Aktivität nach etwa 4-5 Stunden erreicht.

Distribution:

Das Verteilungsvolumen wurde nicht untersucht.

Metabolismus:

Tierversuche haben gezeigt, dass die Leber am Stoffwechsel nicht beteiligt ist.

Elimination:

Natrium-Danaparoid wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Danaparoid beträgt über die Anti-Xa Aktivität gemessen ungefähr 25 Stunden und über die Hemmung der Thrombinbildung gemessen ungefähr 7 Stunden. Die Halbwertzeiten sind unabhängig von Dosierung, Alter und Geschlecht. Die Steady-State-Spiegel der Anti-Xa-Aktivität im Plasma werden üblicherweise innerhalb von 4-5 Tagen nach Verabreichung erreicht. Wenn man die Antithrombin-Aktivität zugrunde legt, werden Steady-State-Spiegel im Plasma bereits früher erreicht, d.h. innerhalb von 1-2 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit der plasmatischen Anti-Xa-Aktivität verlängert.

Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

In Tierstudien sind keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen worden. Bei Meerschweinchen war der diaplazentare Übergang des Wirkstoffes vernachlässigbar gering.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Als intravenöse Bolusinjektion sollte das Präparat alleine und nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden.

Orgaran ist mit Natriumchlorid 0,9%, Glukose 5%, Ringerlösung, Ringer-Lactat-Lösung und Glukose-Kochsalzlösung kompatibel; diese können demzufolge zur Herstellung einer Infusionslösung verwendet werden.

Orgaran sollte nicht verwendet werden, wenn sich Veränderungen im Aussehen zeigen (Trübungen, Verfärbungen) oder das Behältnis beschädigt ist.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Überwachung der antikoagulatorischen Aktivität von oralen Antikoagulantien mittels der Prothrombinzeit, dem Thrombotest und der partiellen Thromboplastinzeit ist innerhalb von 5 h nach der Orgaran-Gabe unzuverlässig. Daten zu Schilddrüsenfunktionstests liegen nicht vor.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Orgaran muss bei 2-30 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden.

Orgaran ist nach Verdünnen mit den zulässigen Infusionslösungen bei 15-25 °C für bis zu 48 Stunden chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.

Zulassungsnummer

51 809 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Dezember 2009

Composizione

Principio attivo: Danaparoid-natrium

Sostanze ausiliarie: solfito di sodio (E 221) 0,9 mg, cloruro di sodio, acido cloridrico, aqua ad iniectabilia per 0,6 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile acquosa, limpida, da incolore a color giallo pallido.

Fiale da 0,6 ml corrispondenti a 750 unità di anti-fattore Xa (1'250 unità di fattore anti-Xa per ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Prevenzione e terapia di disturbi tromboembolici in pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT) in atto o in anamnesi, che necessitano urgentemente di anticoagulazione parenterale.

Prevenzione delle trombosi venose profonde (DVT) a carico degli arti inferiori e relative sequele, in particolare in caso di interventi di chirurgia ortopedica e interventi di chirurgia maggiore all'addome o al torace.

Posologia/Impiego

Orgaran deve essere somministrato solo per via endovenosa o sottocutanea e non per via intramuscolare.

Raccomandazioni posologiche per pazienti con HIT

Prevenzione di un tromboembolismo in caso di HIT acuta (<3 mesi, ovvero in presenza di anticorpi circolanti eparina-indotti).

Nella determinazione della posologia occorre considerare il peso corporeo e il rischio di sanguinamento. In pazienti che non presentano un aumentato rischio di sanguinamento si consiglia di somministrare, in concomitanza con la prima iniezione s.c., un bolo e.v. di 750 unità anti-Xa (PC >90 kg: 1'250 unità anti-Xa).

Nei casi in cui non sia attuabile una terapia antitrombotica alternativa appropriata, è possibile, se necessario, prolungare la durata del trattamento. I livelli plasmatici allo steady state non devono superare 0,8 unità anti-Xa. In pazienti con rischio di sanguinamento i livelli plasmatici di anti-Xa allo steady state non devono superare 0,4 unità/ml. Per i pazienti che non presentano un aumentato rischio di sanguinamento lo schema posologico endovenoso costituisce un'alternativa.

Prevenzione in acuto di una malattia tromboembolica in caso di HIT in anamnesi (>3 mesi precedenti, ovvero in assenza di anticorpi circolanti):

Nei casi in cui non sia attuabile una terapia antitrombotica alternativa appropriata, è possibile, se necessario, prolungare la durata del trattamento.

Trattamento di malattie tromboemboliche o tromboprofilassi nell'emodialisi/emofiltrazione continua

Se la durata utile dell'emofiltro è fortemente ridotta a causa della formazione di trombi, nelle prime ore della terapia di mantenimento è possibile aumentare la velocità di infusione (fino a 600 unità per ora). Dopo diversi giorni di trattamento con infusione continua per via e.v. è possibile passare ad anticoagulanti orali o a Orgaran s.c. (750 unità anti-Xa 2-3 volte al giorno). Nei casi in cui non sia attuabile una terapia antitrombotica alternativa appropriata, è possibile, se necessario, prolungare la durata del trattamento. I livelli plasmatici attesi di anti-Xa non devono superare 1,0 unità/ml.

In pazienti con peso corporeo >90 kg o con insufficienza renale da lieve a moderata è necessario verificare l'attività anti-Xa nel plasma 3-5 giorni dopo l'inizio del trattamento con Orgaran (test anti-Xa funzionale con substrato peptidico cromogenico). Qualora i valori non dovessero risultare entro l'intervallo target, la dose di Orgaran deve essere adattata verificando nuovamente l'attività anti-Xa nel plasma a distanza di 2-3 giorni.

Emodialisi intermittente

L'azione anticoagulante di Orgaran può risultare potenziata nell'insufficienza renale. Pertanto la dose di Orgaran deve essere aggiustata all'attività anti-Xa misurata nel plasma durante la precedente dialisi. Dopo 3-5 dialisi generalmente viene raggiunta una dose pre-dialisi stabile.

Se la dialisi è prevista a giorni alterni o meno frequentemente: 3'750 unità anti-Xa (con PC <55 kg: 2'250 unità) in bolo e.v. appena prima di ognuna delle due emodialisi successive. Per le successive dialisi, 3'000 unità anti-Xa (con PC <55 kg: 2'000 unità) e.v., purché non si riscontrino filamenti di fibrina nella camera a bolle.

In caso di dialisi giornaliera: 3'750 unità anti-Xa (con PC <55 kg: 2'250 unità) in bolo e.v. appena prima della prima dialisi e 2'250 unità anti-Xa (con PC <55 kg: 2'000 unità) appena prima della 2° dialisi.

Prima della 2° e di ogni dialisi successiva occorre prelevare un campione per la determinazione dei livelli anti-Xa in base ai quali stabilire la dose da somministrare per la 3° e le successive dialisi. In funzione del livello anti-Xa nel plasma, per le successive dialisi si consigliano le dosi seguenti:

<0,3 unità/ml: 3'000 unità anti-Xa (con PC <55 kg: 2'000 unità)

0,3-0,35 unità/ml: 2'250 unità anti-Xa (con PC <55 kg: 1'500 unità)

0,35-0,4 unità/ml: 2'000 unità anti-Xa (con PC <55 kg: 1'500 unità).

>0,4 unità/ml: nessuna somministrazione di Orgaran prima della dialisi. Se tuttavia nella camera a bolle sono presenti filamenti di fibrina, è possibile somministrare al paziente 1'500 unità indipendentemente dal PC. Durante la dialisi i livelli anti-Xa plasmatici devono restare nell'intervallo di 0,5-0,8 unità.

Qualora sia necessario evitare una dose di Orgaran per la dialisi a causa di un elevato livello anti-Xa plasmatico pre-dialisi, la dose per la dialisi successiva deve essere identica a quella usata nella precedente dialisi.

Posologia per il lavaggio

Sciogliere un flacone di Orgaran in 50 ml di soluzione salina. All'occorrenza è possibile usare 5-10 ml di questa soluzione per il lavaggio dei cateteri endovascolari.

Interventi di chirurgia vascolare o interventi vascolari invasivi:

Gli interventi vascolari includono il PTCA (angioplastica a palloncino) con o senza stent, l'inserimento o la rimozione di una pompa a palloncino intra-aortica o di un filtro per la vena cava e la cateterizzazione cardiaca.

Se entro 6 ore viene eseguito un ulteriore intervento chirurgico, ad es. un'angioplastica, il bolo e.v. non può più essere ripetuto.

Il passaggio ad anticoagulanti orali o ad Orgaran 750 unità 2-3 volte al giorno per via s.c. è possibile dopo diversi giorni di terapia di mantenimento.

Interventi cardiopolmonari con circolazione extracorporea

Orgaran deve essere usato nell'ambito di un intervento chirurgico soltanto se l'intervento non può essere rimandato fino a quando gli anticorpi HIT non siano più rilevabili e soltanto se non sono disponibili altri antitrombotici. Poiché Orgaran non può essere neutralizzato dalla protamina, si consiglia in via prevalente la profilassi post-operatoria.

Se necessario durante l'intervento, Orgaran viene somministrato mediante bolo e.v. di 125 unità anti-Xa/kg PC immediatamente dopo la toracotomia, ma prima di collegare il paziente al bypass cardiopolmonare. Inoltre, Orgaran viene aggiunto al liquido di riempimento della macchina per la circolazione extracorporea (prima di collegare il paziente, la macchina deve essere lavata con liquido di carico cui è stato aggiunto Orgaran (3 unità anti-Xa/ml)). Dopo il collegamento alla macchina per la circolazione extracorporea si somministrano 7 unità anti-Xa/kg PC mediante infusione e.v. fino a 45 minuti prima dello spegnimento previsto della macchina. In caso di formazione di trombi nell'intraoperatorio è possibile somministrare un bolo e.v. di 1'250 unità anti-Xa (750 unità con PC <55 kg).

Se nel corso della procedura di circolazione extracorporea è stato usato Orgaran o un altro antitrombotico e nel post-operatorio è necessaria una tromboprofilassi, non appena sia stata raggiunta un'emostasi adeguata (abitualmente 6-12 ore dopo l'intervento), è possibile somministrare Orgaran per via sottocutanea a una dose di 1'500-2'250 unità anti-Xa suddivisa in dosi singole o mediante infusione endovenosa di 150-200 unità anti-Xa/h.

I livelli plasmatici attesi di anti-Xa durante l'intervento di bypass sono di 1,5-2,0 unità/ml.

Passaggio da Orgaran ad anticoagulanti orali

Il passaggio da Orgaran ad anticoagulanti orali è consigliato solo se viene raggiunto un controllo antitrombotico adeguato con Orgaran. La modalità del passaggio è dipendente dalla posologia di Orgaran.

Passaggio da Orgaran s.c. 750 unità anti-Xa 2 o 3 volte al giorno: l'assunzione degli anticoagulanti orali può essere iniziata nelle 72-96 ore precedenti il completamento della terapia con Orgaran al fine di raggiungere i livelli terapeutici (INR).

Passaggio da Orgaran s.c. 1'250 unità anti-Xa 2 o 3 volte al giorno: all'inizio dell'assunzione degli anticoagulanti orali si riduce innanzitutto la dose di Orgaran a 750 unità anti-Xa 2 volte al giorno per via s.c. e si pone fine alla terapia quando vengono raggiunti i livelli terapeutici.

Passaggio dall'infusione e.v. di Orgaran: gli anticoagulanti orali vengono somministrati assieme all'infusione (velocità massima di infusione: 300 unità/h), che viene conclusa al raggiungimento di un rapporto INR ≥1,5. Se il rischio di sanguinamento è elevato, l'infusione deve essere conclusa e occorre iniettare 750 unità anti-Xa 2 volte al giorno di Orgaran per via s.c. Il passaggio agli anticoagulanti orali deve iniziare come descritto in precedenza dopo 24 ore. In alternativa è possibile iniziare direttamente con gli anticoagulanti orali dopo aver atteso 12 ore dalla conclusione dell'infusione di Orgaran.

Trattamento pediatrico (pazienti con HIT, età fino a 18 anni o PC <55 kg)

L'esperienza con Orgaran è limitata all'utilizzo in 36 bambini di età compresa tra due settimane e 17 anni. La posologia deve orientarsi al livello plasmatico di anti-Xa e al rischio di sanguinamento.

Pazienti senza HIT (profilassi della DVT)

Nei casi in cui non sia attuabile una terapia antitrombotica alternativa appropriata, è possibile, se necessario, prolungare la durata del trattamento.

Un monitoraggio dell'attività anti-Xa nel plasma non è generalmente necessario.

Negli interventi chirurgici occorre iniziare con questa posologia prima dell'intervento, somministrando l'ultima dose nelle 1-4 ore precedenti l'intervento.

Istruzioni posologiche speciali (pazienti non-HIT)

In pazienti di peso >90 kg si consiglia di misurare i livelli anti-Xa da una a due volte alla settimana.

Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza renale: in presenza di una compromissione lieve della funzionalità renale si consiglia la dose abituale, se la compromissione è grave danaparoid non è consigliato in pazienti non-HIT (vedere «Controindicazioni»). In pazienti con insufficienza renale si consiglia di verificare i livelli anti-Xa da una a due volte alla settimana (test con substrato peptidico cromogenico).

Non esistono esperienze in pazienti con insufficienza epatica (vedere «Controindicazioni»).

Poiché non vi sono esperienze sull'efficacia e sulla sicurezza nei bambini e negli adolescenti, non se ne consiglia l'uso nei pazienti non-HIT pediatrici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti

Grave diatesi emorragica, come emofilia e porpora trombocitopenica idiopatica, tranne che in pazienti con HIT e in assenza di un trattamento antitrombotico alternativo

Sanguinamento attivo non controllabile, tranne che in pazienti con HIT e in assenza di un trattamento antitrombotico alternativo

Accidente cerebrovascolare emorragico nei tre mesi precedenti

In pazienti trattati con eparina non a scopo profilattico bensì come terapia antitrombotica, in caso di interventi di chirurgia elettiva è controindicata un'anestesia locale/regionale

Grave insufficienza renale ed epatica, tranne che nella HIT e in assenza di un trattamento antitrombotico alternativo

Ipertensione non controllata grave

Ulcera gastroduodenale attiva, tranne nel caso in cui sia il motivo alla base dell'intervento

Retinopatia diabetica

Endocardite batterica acuta, tranne che nella HIT e in assenza di un trattamento antitrombotico alternativo

Avvertenze e misure precauzionali

Orgaran contiene solfito di sodio. In pazienti asmatici con ipersensibilità al solfito possono insorgere broncospasmi e/o shock anafilattico.

Con l'uso di Orgaran è stata osservata trombocitopenia da anticorpi, come quella che può essere indotta da eparina (a basso peso molecolare), ma soltanto in pazienti che già presentavano sensibilizzazione a eparina o a eparina a basso peso molecolare.

In caso di risultato positivo al test in vitro (reazione crociata) degli anticorpi da eparina dopo somministrazione di Orgaran in pazienti con HIT, Orgaran non deve essere utilizzato tranne nel caso in cui non sussista un'alternativa adeguata per la terapia antitrombotica. L'incidenza di reattività crociata tra Orgaran e anticorpi indotti da eparina prima di iniziare la terapia è del 5% circa. L'incidenza di reattività crociata durante la terapia con Orgaran è del 3% circa. Di frequente il test di reattività crociata in questi pazienti è risultato negativo prima del trattamento. Malgrado il rischio molto basso di una trombocitopenia indotta da anticorpi è consigliabile controllare regolarmente la conta piastrinica. Qualora si verifichi una trombocitopenia indotta da anticorpi, l'uso di Orgaran deve essere interrotto prendendo in considerazione metodi alternativi.

Si consiglia cautela in pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale e/o epatica che presentano alterazioni dell'emostasi, lesioni ulcerose del tratto gastrointestinale o altre malattie associate a un aumentato rischio di sanguinamenti in un organo vitale.

Poiché in pazienti con HIT sottoposti a intervento cardiopolmonare possono manifestarsi gravi sanguinamenti, non si consiglia l'utilizzo di Orgaran durante l'intervento tranne nel caso in cui non sia disponibile un trattamento antitrombotico alternativo.

Occorre tenere presente che le unità anti-Xa di Orgaran presentano un rapporto clinico diverso rispetto alle indicazioni dell'attività con l'eparina o le eparine a basso peso molecolare.

Con l'uso profilattico di eparine a basso peso molecolare o non frazionate sono stati riferiti casi di ematomi intraspinali. Pertanto, in pazienti che si sottopongono a puntura lombare o ad anestesia spinale o peridurale, Orgaran deve essere utilizzato con cautela e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi-benefici a livello individuale. Se viene praticato un blocco in prossimità del midollo spinale, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per l'insorgenza di segni e sintomi di alterazioni neurologiche, prestando particolare attenzione a deficit sensoriali o motori persistenti. Se determinati segni o sintomi suggeriscono un sospetto ematoma nel canale vertebrale, occorre procedere immediatamente a una diagnosi e a un trattamento, inclusa la decompressione del midollo spinale (vedere anche «Controindicazioni»).

Interazioni

Orgaran può essere utilizzato contemporaneamente con cumarinici, trombolitici, acido acetilsalicilico o medicamenti potenzialmente ulcerogeni come corticosteroidi, purché siano rispettate le necessarie misure precauzionali.

Non vi sono dati sull'uso concomitante con inibitori di Xa e con l'uso concomitante con medicamenti che influenzano la funzione piastrinica, tranne aspirina.

Non sono disponibili dati sull'effetto di Orgaran sui test di funzionalità tiroidea.

Sono stati condotti studi di interazione solo sugli adulti.

Gravidanza/Allattamento

In studi sugli animali non sono stati dimostrati effetti teratogeni o una trasmissione per via diaplacentare. Orgaran è stato impiegato con successo nel corso di un certo numero di gravidanze. Nei pochi casi in cui è stata esaminata l'attività anti-Xa nel sangue cordonale, non è emersa alcuna attività. Nei pochi campioni di latte materno usati per esaminare l'escrezione di Orgaran nel latte materno è stata rilevata solo una minima attività anti-Xa. Pertanto, in considerazione della base di dati limitata, Orgaran deve essere impiegato durante la gravidanza e l'allattamento solo in pazienti con HIT e solo qualora non siano disponibili altri trattamenti antitrombotici.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non è noto se Orgaran abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Orgaran può aumentare il rischio di sanguinamento. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono indicati in ordine decrescente di gravità.

Sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenie in pazienti già trattati con eparina o eparina a basso peso molecolare o trombocitopenia indotta da eparina (HIT)

Raro: trombocitopenia autoimmune

Sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità, ipersensibilità al medicamento

Cute e tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea

Non comune: porpora, eruzione maculopapulare, eruzione eritematosa, prurito, orticaria

Raro: eruzione generalizzata, eruzione maculovescicolare, eruzione nella sede di iniezione o di infusione, eruzione maculare

Patologie sistemiche e reazioni in sede di somministrazione

Non comune: reazione nella sede di iniezione

Raro: sede di iniezione: sanguinamento, lieve dolore, ipersensibilità, irritazione, sensazione di freddo, prurito

sede di iniezione/infusione: eritema, dolore, gonfiore, sensazione di calore

sede di infusione: ematoma, reazione

Molto raro: ematomi epidurali o spinali associati a profilassi a base di eparina in caso di anestesia peridurale o spinale e puntura spinale

Traumatismi

Comune: sanguinamento post-operatorio

Non comune: ematoma post-operatorio, sanguinamento intra-operatorio

Raro: sanguinamento nella sede di incisione, sanguinamento da anastomosi

Tutti i sanguinamenti vengono elencati come effetti indesiderati di Orgaran. Questi comprendono anche i segni e i sintomi correlati in maniera univoca a un sanguinamento (ad es. anemia, riduzione dell'emoglobina, eritrociti, ematocrito, debolezza, stanchezza, tamponamento).

Posologia eccessiva

Qualora dovessero manifestarsi sanguinamenti gravi non riconducibili a un errore chirurgico, Orgaran deve essere interrotto e si deve prendere in considerazione una trasfusione di sangue o, qualora non sia possibile controllare il sanguinamento, una plasmaferesi. Sebbene la protamina neutralizzi parzialmente l'attività anticoagulante di Orgaran, la sua rilevanza nell'arrestare il sanguinamento non è chiara e pertanto non se ne consiglia l'uso. L'azione di Orgaran sull'attività anti-Xa non può essere antagonizzata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: B01AB09

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica:

Orgaran contiene danaparoid sodico, una miscela di glicosaminoglicani solfatati a basso peso molecolare proveniente da mucosa animale, composti da eparan solfato, dermatan solfato e piccole quantità di condroitina solfato. L'attività anti-Xa nel plasma correla con l'inibizione della formazione di trombina. L'unità anti-Xa viene derivata da eparina standard internazionale in un sistema a tampone contenente antitrombina III.

Il profilo anticoagulante di Orgaran si caratterizzata per un elevato quoziente di attività anti-fattore Xa/antitrombinica, da cui risulta un'inibizione efficace della formazione di trombina e di trombi. L'ultima fase della coagulazione, la trasformazione del fibrinogeno in fibrina, dipende in maniera decisiva dalla formazione di trombina, con un contributo essenziale del fattore Xa e della trombina stessa. L'attività anti-Xa viene trasmessa dall'antitrombina e non viene inattivata dai fattori endogeni neutralizzanti l'eparina. La frazione di eparan solfato presenta bassa affinità per l'antitrombina e in vitro non esplica alcuna azione significativa sui fattori della coagulazione Xa e IIa. Secondo studi sugli animali contribuisce essenzialmente all'attività antitrombotica. Ciò si spiega in parte con un effetto inibitorio sull'attivazione del fattore di coagulazione IX indotta dalla trombina.

A dosi terapeutiche, Orgaran ha un effetto minimo o nullo sulla formazione del trombo emostatico, sulla funzione piastrinica e sulla capacità di aggregazione piastrinica. Nell'intervallo di dose consigliato non è emerso alcun effetto significativo sul tempo di sanguinamento. A seguito della somministrazione endovenosa o sottocutanea di dosi elevate è stata osservata una maggiore durata del sanguinamento.

L'effetto anticoagulante di Orgaran sui test della coagulazione, come il tempo di protrombina, il tempo di tromboplastina parziale attivato, il tempo di coagulazione caolino-cefalina e il tempo di trombina, è minimo e caratterizzato da una curva dose-effetto molto piatta fino a dosi relativamente elevate.

Orgaran mostra una minima reazione crociata sierologica (circa il 5%) con anticorpi eparina-indotti, poiché non contiene eparina e presenta un basso grado di solfatazione e una carica negativa.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione sottocutanea, stimata in base all'effetto sull'attività anti-Xa nel plasma, è quasi del 100%. Nell'essere umano, il picco dei livelli plasmatici di attività anti-Xa viene raggiunto dopo circa 4-5 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione non è stato esaminato.

Metabolismo

Studi sugli animali hanno evidenziato che il fegato non è implicato nel metabolismo.

Eliminazione

Danaparoid sodico viene escreto principalmente per via renale.

L'emivita di eliminazione di danaparoid è di circa 25 ore se misurata sull'attività anti-Xa e di circa 7 ore se misurata sull'inibizione della formazione di trombina. Le emivite sono indipendenti da posologia, età e sesso. I livelli di attività anti-Xa nel plasma allo steady state vengono generalmente raggiunti entro 4-5 giorni dalla somministrazione. Prendendo come base di riferimento l'attività dell'antitrombina, i livelli plasmatici allo steady state vengono raggiunti già prima, ovvero entro 1-2 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

I pazienti con marcata compromissione della funzionalità renale presentano un prolungamento dell'emivita dell'attività anti-Xa nel plasma.

La farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti non è stata esaminata.

Dati preclinici

In studi sugli animali non sono stati dimostrati effetti teratogeni. Nelle cavie il passaggio diaplacentare del principio attivo è trascurabilmente basso.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Come iniezione in bolo endovenoso, il preparato deve essere somministrato da solo e non insieme ad altri medicamenti.

Orgaran è compatibile con cloruro di sodio 0,9%, glucosio 5%, soluzione Ringer, soluzione Ringer lattato e soluzione salina con glucosio; pertanto queste soluzioni possono essere usate per la preparazione di una soluzione per infusione.

Orgaran non deve essere usato se presenta alterazioni nell'aspetto (intorbidimenti, alterazioni di colore) o se il contenitore è danneggiato.

Influenza sui metodi diagnostici

Il monitoraggio dell'attività anticoagulante di anticoagulanti orali mediante il tempo di protrombina, il trombotest e il tempo di tromboplastina parziale entro 5 h dalla somministrazione di Orgaran non è affidabile. Non sono disponibili dati sui test di funzionalità tiroidea.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «Exp.» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Orgaran a 2-30 °C, al riparo dalla luce.

Dopo la diluizione con le soluzioni per infusione ammesse, Orgaran è stabile dal punto di vista chimico-fisico per un periodo fino a 48 ore alla temperatura di 15-25 °C.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Numero dell'omologazione

51 809 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell'informazione

Dicembre 2009

Composition

Principe actif: Danaparoïde sodique

Excipients: Sulfite de sodium (E 221) 0,9 mg, chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables, qsp 0,6 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable aqueuse claire, incolore à légèrement jaunâtre.

Ampoules de 0,6 ml, ce qui correspond à 750 unités antifacteur Xa (1250 unités antifacteur Xa par ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention et traitement des troubles thromboemboliques chez des patients atteints d'une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) ou ayant des antécédents de TIH nécessitant d'urgence l'administration parentérale d'anticoagulants.

Prévention des thromboses veineuses profondes (TVP) et des séquelles, surtout en cas d'interventions orthopédiques, ainsi qu'en cas d'interventions chirurgicales abdominales ou thoraciques importantes.

Posologie/Mode d’emploi

Orgaran doit être administré uniquement par voie intraveineuse ou sous-cutanée, et non par voie intramusculaire.

Recommandations posologiques pour les patients présentant une TIH:

Prévention d'une manifestation thromboembolique en cas de TIH aiguë (<3 mois, c.-à-d. avec des anticorps circulants induits par l'héparine):

Il faut tenir compte du poids corporel et du risque de saignement lors de la détermination de la dose. Chez les patients sans risque hémorragique élevé, l'administration concomitante d'un bolus IV de 750 unités anti-Xa (poids corporel >90 kg: 1250 unités anti-Xa) avec la première injection sc. est conseillée.

En l'absence d'alternative thérapeutique antithrombotique appropriée, la durée du traitement peut, le cas échéant, être prolongée. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ne devront pas dépasser 0,8 unités anti-Xa. Chez les patients présentant un risque hémorragique, les concentrations plasmatiques anti-Xa à l'état d'équilibre ne devront pas dépasser 0,4 unités/ml. Pour les patients sans risque hémorragique accru, le schéma posologique intraveineux représente une alternative.

Prévention aiguë d'une manifestation thromboembolique en cas d'antécédents de TIH (>3 mois, c.-à-d. sans anticorps circulants induits par l'héparine):

En l'absence d'alternative thérapeutique antithrombotique appropriée, la durée du traitement peut, le cas échéant, être prolongée.

Traitement des manifestations thromboemboliques ou prévention des thromboses pendant une hémodialyse/hémofiltration continue:

Lorsque la durée de vie de l'hémofiltre est fortement réduite en raison de la formation de thrombus, la vitesse de perfusion peut être augmentée au cours des premières heures du traitement d'entretien (jusqu'à 600 unités par heure). Après plusieurs jours de traitement sous perfusion intraveineuse continue, on peut passer aux anticoagulants oraux ou à Orgaran en SC (750 unités anti-Xa 2 à 3 fois par jour). En l'absence d'alternative thérapeutique antithrombotique appropriée, la durée du traitement peut, le cas échéant, être prolongée. Les concentrations plasmatiques anti-Xa attendues ne devront pas dépasser 1,0 unité/ml.

Chez les patients d'un poids supérieur à 90 kg ou en insuffisance rénale légère à modérée, l'activité plasmatique anti-Xa doit être contrôlée 3 à 5 jours après l'instauration du traitement par Orgaran (test fonctionnel avec substrat peptidique chromogène). Si les valeurs ne se trouvent pas dans la zone cible, la dose d'Orgaran sera ajustée et l'activité plasmatique anti-Xa sera à nouveau contrôlée 2 à 3 jours plus tard.

Hémodialyse intermittente:

En cas d'insuffisance rénale, l'effet anticoagulant d'Orgaran peut être renforcé. C'est pourquoi la dose d'Orgaran devrait être ajustée à l'activité anti-Xa plasmatique déterminée lors de la dialyse précédente. Après 3 à 5 dialyses, on obtient généralement une dose prédialytique stable.

Dialyse tous les deux jours ou moins fréquemment: 3750 unités anti-Xa (2250 unités pour un poids inférieur à 55 kg) en bolus IV peu de temps avant chacune des deux premières séances d'hémodialyse. Pour les dialyses suivantes, 3000 unités anti-Xa (2000 unités pour un poids inférieur à 55 kg) par voie IV, si on n'observe pas de filaments de fibrine dans le piège à bulles.

Dialyse quotidienne: 3750 unités anti-Xa (2250 unités pour un poids inférieur à 55 kg) en bolus IV peu de temps avant la première séance de dialyse et 2250 unités anti-Xa (2000 unités pour un poids inférieur à 55 kg) peu de temps avant la deuxième séance de dialyse.

Avant la deuxième séance et avant chaque séance consécutive, il convient de recueillir un prélèvement pour le dosage des concentrations anti-Xa qui permet de fixer la dose à administrer pour la troisième séance de dialyse et les séances suivantes. En fonction des concentrations plasmatiques anti-Xa obtenues, on recommande les doses suivantes pour les dialyses ultérieures:

- <0,3 unité/ml: 3000 unités anti-Xa (2000 unités pour un poids inférieur à 55 kg)

- 0,3 à 0,35 unité/ml: 2250 unités anti-Xa (1500 unités pour un poids inférieur à 55 kg)

- 0,35 à 0,4 unité/ml: 2000 unités anti-Xa (1500 unités pour un poids inférieur à 55 kg)

- >0,4 unité/ml: pas d'administration d'Orgaran avant la dialyse. Si l'on observe toutefois la formation de filaments de fibrine dans le piège à bulles, on peut administrer au patient 1500 unités indépendamment de son poids. Les concentrations plasmatiques anti-Xa devront être comprises entre 0,5 et 0,8 unité/ml pendant la séance de dialyse.

Si, pour une dialyse donnée, il ne faut pas administrer d'Orgaran en raison d'une activité anti-Xa plasmatique prédialytique trop élevée, la dose choisie pour la dialyse suivante sera la même que celle administrée pour la dialyse précédente.

Doses pour le rinçage:

Diluer une ampoule d'Orgaran dans 50 ml de solution saline. Utiliser, en cas de besoin, 5 à 10 ml de cette solution pour le rinçage de cathéters intravasculaires.

Opérations vasculaires ou interventions vasculaires invasives:

Les interventions vasculaires incluent la ACPT (angioplastie coronaire transluminale percutanée) avec ou sans pose de stents, l'insertion ou le retrait d'un ballonnet intra-aortique ou d'un filtre pour veine cave et le cathétérisme cardiaque.

Si une autre intervention est effectuée dans les 6 heures, par exemple une angioplastie, le bolus IV ne doit pas être répété.

Après plusieurs jours de traitement d'entretien, les patients pourront soit recevoir un traitement anticoagulant par voie orale, soit recevoir Orgaran à un dosage de 750 unités anti-Xa par voie SC 2 à 3 fois par jour.

Interventions chirurgicales cardiopulmonaires avec cœur-poumon artificiel:

L'utilisation d'Orgaran est conseillée pour ce type d'intervention seulement dans le cas où l'intervention ne peut pas être repoussée jusqu'à ce que les anticorps TIH ne soient plus détectables et où aucun autre antithrombotique n'est disponible. Etant donné qu'Orgaran ne peut pas être neutralisé par la protamine, on recommande essentiellement la prophylaxie postopératoire.

Si l'administration d'Orgaran est nécessaire dans le cadre de l'intervention chirurgicale, Orgaran est administré au patient en bolus IV de 125 unités anti-Xa/kg immédiatement après la thoracotomie, avant de relier le patient au cœur-poumon artificiel. Orgaran est en outre ajouté au liquide de remplissage du cœur-poumon artificiel (rincer le cœur-poumon à l'aide de liquide de remplissage auquel est ajouté Orgaran [3 unités anti-Xa/ml dans le liquide d'amorçage] avant de relier le patient à l'appareil). Après raccordement au cœur-poumon artificiel, ajouter 7 unités anti-Xa/kg en perfusion IV jusqu'à 45 minutes avant l'arrêt prévu du cœur-poumon artificiel. En cas de formation de thrombus pendant la phase intra-opératoire, on peut administrer 1250 unités anti-Xa en bolus IV (750 unités pour un poids inférieur à 55 kg).

Dans le cas où Orgaran ou un autre antithrombotique est utilisé pendant l'intervention cardiopulmonaire et où une prophylaxie thrombotique postopératoire s'avère nécessaire, on peut, dès qu'une hémostase adéquate est atteinte (généralement 6 à 12 heures après l'intervention), administrer Orgaran par voie sous-cutanée à une dose de 1500 à 2250 unités anti-Xa réparties en doses unitaires ou sous forme de perfusion intraveineuse de 150 à 200 unités anti-Xa/h.

Les concentrations plasmatiques anti-Xa attendues sont de 1,5 à 2,0 unités/ml pendant la circulation extracorporelle.

Substitution d'Orgaran par des anticoagulants oraux:

Orgaran ne peut être substitué par des anticoagulants oraux que si un contrôle antithrombotique suffisant a été obtenu sous Orgaran. Le mode de substitution dépend du schéma posologique choisi:

Substitution de 750 unités anti-Xa d'Orgaran 2 ou 3 fois par jour en SC: les anticoagulants oraux peuvent être débutés 72 à 96 heures avant l'arrêt d'Orgaran afin d'atteindre des concentrations thérapeutiques (INR).

Substitution de 1250 unités anti-Xa d'Orgaran 2 à 3 fois par jour en SC: réduction de la dose d'Orgaran à 750 unités anti-Xa 2 fois par jour par voie SC au début de la prise des anticoagulants oraux, puis arrêt du traitement lorsque des concentrations thérapeutiques sont atteintes.

Substitution de perfusion intraveineuse d'Orgaran: les anticoagulants oraux peuvent être administrés en même temps que la perfusion (débit maximal de perfusion: 300 unités/h). La perfusion peut être arrêtée lorsque le rapport INR est ≥ 1,5. S'il existe un risque élevé de saignement, deux possibilités: arrêter la perfusion et débuter l'administration d'Orgaran par 750 unités anti-Xa 2 fois par jour en SC puis procéder 24 heures plus tard à la substitution par les anticoagulants oraux tels que décrit précédemment; ou bien arrêter la perfusion d'Orgaran et débuter 12 heures plus tard directement par les anticoagulants oraux.

Utilisation en pédiatrie (patients avec TIH, jusqu'à 18 ans ou poids <55 kg):

L'expérience avec Orgaran se limite à une utilisation chez 36 enfants âgés de 2 semaines à 17 ans. La posologie doit être adaptée aux concentrations plasmatiques anti-Xa et au risque de saignement.

Patients sans TIH (prévention de la thrombose veineuse profonde):

En l'absence d'alternative thérapeutique antithrombotique appropriée, la durée du traitement peut, le cas échéant, être prolongée.

Globalement, aucune surveillance de l'activité plasmatique anti-Xa n'est nécessaire.

Chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale, il est recommandé de débuter avant l'opération en suivant cette posologie; la dernière dose préopératoire devra être administrée 1 à 4 heures avant l'intervention chirurgicale.

Recommandations posologiques particulières (patients non-TIH):

Chez les patients d'un poids supérieur à 90 kg, l'activité plasmatique anti-Xa doit être contrôlée une à deux fois par semaine.

Chez les patients âgés, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale légère, les recommandations posologiques usuelles s'appliquent; en cas d'insuffisance rénale sévère, le danaparoïde n'est pas recommandé chez les patients non-TIH (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'activité plasmatique anti-Xa doit être contrôlée une à deux fois par semaine (test avec un substrat peptidique chromogène).

On ne dispose d'aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).

Chez l'enfant et l'adolescent, on ne dispose d'aucune expérience relative à l'efficacité et à la sécurité et l'administration est déconseillée chez les patients pédiatriques non-TIH.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Diathèse hémorragique sévère, par exemple une hémophilie ou un purpura thrombopénique idiopathique, sauf si le patient présente également une TIH et qu'aucun autre traitement antithrombotique n'est disponible.

Etat hémorragique évolutif non contrôlable, sauf si le patient présente également une TIH et qu'aucun autre traitement antithrombotique n'est disponible.

Accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des trois derniers mois.

Chez les patients à qui on administre de l'héparine non pas en prophylaxie mais comme traitement antithrombotique, une anesthésie locale/régionale est contre-indiquée en cas d'interventions chirurgicales électives.

Insuffisance rénale et hépatique sévère, sauf si le patient présente également une TIH et qu'aucun autre traitement antithrombotique n'est disponible.

Hypertension artérielle sévère non contrôlée.

Ulcère gastroduodénal évolutif, sauf si cet ulcère est la cause de l'intervention chirurgicale.

Rétinopathie diabétique.

Endocardite bactérienne aiguë, sauf si le patient présente également une TIH et qu'aucun autre traitement antithrombotique n'est disponible.

Mises en garde et précautions

Orgaran contient du sulfite de sodium. On peut observer un bronchospasme et/ou un choc anaphylactique chez les patients asthmatiques qui présentent une hypersensibilité aux sulfites.

Lors de l'administration d'Orgaran, on a observé une thrombopénie induite par des anticorps, comme celle susceptible d'être induite par l'héparine (de bas poids moléculaire), mais seulement chez des patients déjà sensibilisés à l'héparine ou à l'héparine de bas poids moléculaire.

Orgaran ne doit pas être administré chez des patients avec TIH présentant un test in vitro positif (réaction croisée) aux anticorps induits par héparine après administration d'Orgaran, sauf s'il n'existe aucune alternative thérapeutique antithrombotique appropriée. L'incidence d'une réaction croisée d'Orgaran avec des anticorps induits par héparine avant le début du traitement est d'environ 5%. L'incidence d'une réaction croisée pendant le traitement par Orgaran est d'environ 3%. Chez ces patients, le test de réaction croisée était souvent négatif avant le traitement. Malgré le risque très faible d'une thrombopénie induite par des anticorps, la numération plaquettaire doit être très régulièrement contrôlée. En cas de survenue d'une thrombopénie induite par des anticorps, il convient d'arrêter Orgaran et d'envisager le recours à d'autres méthodes.

La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent une insuffisance rénale et/ou hépatique modérée, des anomalies de l'hémostase, des lésions ulcérées du tractus gastro-intestinal ou d'autres maladies associées à un risque élevé d'hémorragie dans un organe vital.

En raison du risque hémorragique élevé après une intervention chirurgicale cardio-pulmonaire chez les patients TIH, l'administration d'Orgaran est déconseillée pendant l'intervention, à moins qu'aucun autre traitement antithrombotique ne soit disponible.

Il convient de noter que les unités anti-Xa d'Orgaran présentent une relation avec l'efficacité clinique différente de celle de l'héparine et des héparines de bas poids moléculaire.

Lors de l'administration prophylactique d'héparines de bas poids moléculaire ou d'héparines non fractionnées, des cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés. C'est pourquoi Orgaran doit être administré avec prudence et après évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque individuel chez les patients devant subir une ponction lombaire ou une anesthésie rachidienne ou péridurale. En cas de blocage effectué à proximité de la moelle épinière, il convient de procéder à une surveillance régulière des patients à la recherche de signes et de symptômes d'altérations neurologiques; il faut alors en particulier surveiller d'éventuels déficits sensoriels ou moteurs durables. Si certains signes ou symptômes évoquent une suspicion d'hématome dans le canal rachidien, il faut immédiatement établir un diagnostic et instaurer un traitement, y compris une décompression médullaire (voir aussi «Contre-indications»).

Interactions

Orgaran peut être associé aux coumarines, aux thrombolytiques, à l'acide acétylsalicylique ou à des médicaments potentiellement ulcérogènes tels que les corticoïdes, mais il convient alors de respecter les mesures de précautions nécessaires.

Il n'existe aucune donnée relative à l'administration concomitante d'inhibiteurs du Xa et de médicaments exerçant une influence sur la fonction plaquettaire, à l'exception de l'aspirine.

On ne dispose d'aucune donnée relative à l'influence d'Orgaran sur les tests de la fonction thyroïdienne.

Les études d'interactions n'ont été conduites que chez l'adulte.

Grossesse/Allaitement

Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effets tératogènes ou de passage à travers le placenta. Orgaran a été utilisé avec succès au cours de plusieurs grossesses. Dans les rares cas où l'on a déterminé l'activité anti-Xa dans le sang du cordon, aucune activité n'a été décelée. Dans les quelques échantillons de lait maternel prélevés en vue de l'étude du passage d'Orgaran dans le lait maternel, on n'a trouvé qu'une faible activité anti-Xa. Comme les données disponibles sont limitées, Orgaran ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement que chez les patientes présentant une TIH et lorsqu'aucune alternative thérapeutique antithrombotique n'est disponible.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne sait pas si Orgaran a une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Orgaran peut augmenter le risque hémorragique. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Circulation sanguine et lymphatique

Fréquents: Thrombopénie chez des patients ayant déjà été traités par héparine ou par héparine de bas poids moléculaire ou thrombopénie induite par héparine (TIH)

Rares: Thrombopénie auto-immune

Système immunitaire

Occasionnels: Hypersensibilité, hypersensibilité au médicament

Peau et tissus sous-cutanés

Fréquents: Eruption cutanée

Occasionnels: Purpura, éruption maculo-papuleuse, éruption érythémateuse, prurit, urticaire

Rares: Eruption généralisée, éruption maculo-vésiculaire, éruption au site d'injection ou de perfusion, éruption maculaire

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Occasionnels: Réaction au site d'injection

Rares: Site d'injection: saignement, légère douleur, hypersensibilité, irritation, sensation de froid, prurit

Site d'injection/perfusion: érythème, douleur, tuméfaction, sensation de chaleur

Site de perfusion: ecchymose, réaction

Très rares: Hématome épidural et rachidien associé à la prophylaxie par héparine lors d'une anesthésie péridurale ou rachidienne et d'une ponction lombaire

Lésions

Fréquents: Saignement après intervention chirurgicale

Occasionnels: Hématome après intervention chirurgicale, hémorragie intra-opératoire

Rares: Saignement au site d'incision, saignement anastomotique

Toutes les hémorragies sont présentées comme effets indésirables d'Orgaran. Elles incluent également les signes et les symptômes qui sont clairement associés à un saignement (par ex. anémie, baisse du taux d'hémoglobine, érythrocytes, hématocrite, faiblesse, fatigue, tamponnade).

Surdosage

En cas de survenue d'hémorragies sévères qui ne peuvent pas être imputées à une erreur chirurgicale, il convient d'interrompre l'administration d'Orgaran et d'envisager une transfusion sanguine ou, en l'absence de contrôle de l'hémorragie, une plasmaphérèse. Bien que la protamine neutralise partiellement l'activité anticoagulante d'Orgaran, le caractère approprié d'un tel traitement pour arrêter l'hémorragie n'est pas certain et ne peut donc pas être recommandé. L'effet d'Orgaran sur l'activité anti-Xa ne peut pas être antagonisé.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AB09

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique:

Orgaran contient du danaparoïde sodique, un mélange de glycosaminoglucuronanes sulfatés de bas poids moléculaire, extrait de muqueuses animales et composé d'héparane-sulfate, de dermatane-sulfate et de petites quantités de chondroïtine-sulfate. L'activité anti-Xa plasmatique est corrélée avec l'inhibition de la formation de thrombine. L'unité anti-Xa est dérivée de l'étalon international d'héparine dans un système tampon contenant de l'antithrombine III.

Le profil anticoagulant d'Orgaran se caractérise par un quotient élevé de l'activité antifacteur Xa/antithrombine, d'où une inhibition efficace de la formation de thrombine et d'un thrombus. La dernière étape de la coagulation sanguine, à savoir la transformation du fibrinogène en fibrine, dépend de façon décisive de la formation de thrombine, à laquelle contribuent le facteur Xa et la thrombine elle-même de façon essentielle. L'activité anti-Xa fait intervenir l'antithrombine III et n'est pas inactivée par des facteurs endogènes de neutralisation de l'héparine. La fraction du sulfate d'héparine présente une faible affinité pour l'antithrombine et n'exerce in vitro aucun effet significatif sur les facteurs de la coagulation Xa et IIa. D'après les études animales, elle contribue de manière essentielle à l'activité antithrombotique. Ce résultat s'explique en partie par son effet inhibiteur sur l'activation induite par la thrombine du facteur de coagulation IX.

A des doses thérapeutiques, Orgaran ne présente aucun effet ou qu'un effet minime sur la formation du clou hémostatique, sur la fonction plaquettaire et sur l'agrégabilité plaquettaire. Aux doses recommandées, on n'a mis en évidence aucune action significative sur le temps de saignement. On a parfois observé un allongement de la durée des saignements après administration intraveineuse ou sous-cutanée de doses élevées.

Les effets anticoagulants d'Orgaran sur les tests de la coagulation, tels que le taux de prothrombine, le temps de céphaline activée, le temps de céphaline-kaolin et le temps de thrombine, sont minimes et caractérisés par une courbe effets-dose très plate jusqu'à des doses relativement élevées.

Orgaran présente une réaction sérologique croisée faible (environ 5%) avec les anticorps induits par l'héparine, car Orgaran ne contient pas d'héparine et se caractérise par un degré de sulfatation faible et par une charge négative.

Pharmacocinétique

Absorption:

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue, évaluée d'après l'effet sur l'activité plasmatique anti-Xa, est pratiquement de 100%. Le pic des concentrations plasmatiques de l'activité anti-Xa est atteint chez l'homme après environ 4 à 5 heures.

Distribution:

Le volume de distribution n'a pas été étudié.

Métabolisme:

Les études animales ont montré que le foie ne prend pas part à la dégradation métabolique.

Elimination:

Le danaparoïde sodique est éliminé principalement par voie rénale.

La demi-vie d'élimination du danaparoïde est de l'ordre de 25 heures pour l'activité anti-Xa et de l'ordre de 7 heures pour l'activité inhibitrice de la thrombinoformation. Ces demi-vies d'élimination sont indépendantes des doses, de l'âge et du sexe. La concentration à l'état d'équilibre de l'activité anti-Xa dans le plasma est obtenue en général 4 à 5 jours après l'administration. Si l'on prend comme base l'activité antithrombine, la concentration à l'état d'équilibre dans le plasma est atteinte plus tôt, c'est-à-dire après 1 à 2 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la demi-vie d'élimination de l'activité anti-Xa plasmatique est susceptible d'être allongée.

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant et chez l'adolescent.

Données précliniques

Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effets tératogènes. Chez le cochon d'Inde, le passage à travers le placenta est insignifiant.

Remarques particulières

Incompatibilités

Si Orgaran est administré en bolus intraveineux, le produit doit être injecté seul et ne doit pas être associé à d'autres médicaments.

Orgaran est compatible avec le chlorure de sodium à 0,9%, le glucose à 5%, la solution de Ringer, la solution de Ringer-lactate et une solution saline glucosée; en conséquence, ces solutés peuvent être utilisés pour la préparation de la solution pour perfusion.

Orgaran ne doit pas être utilisé en présence de modifications de l'aspect extérieur (turbidités, colorations) ou si le récipient est endommagé.

Influence sur les méthodes de diagnostic

La surveillance de l'activité anticoagulante des anticoagulants oraux à l'aide du temps de prothrombine, du thrombotest et du temps de céphaline n'est pas fiable pendant les 5 heures qui suivent l'administration d'Orgaran. Il n'existe aucune donnée relative aux tests qui étudient la fonction thyroïdienne.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver Orgaran à 2-30 °C et à l'abri de la lumière.

Après dilution avec les solutions pour perfusion autorisées, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 48 heures à une température de 15-25 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.

Numéro d’autorisation

51 809 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Mise à jour de l’information

Décembre 2009