Cerezyme dry sub 400 E пенетрація

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Imiglucerase.

Hilfsstoffe

Mannitol (E421): 321 mg, Natriumcitrat-2-Wasser corresp. Natrium 38 mg, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80 pro vitro.

Dieses Arzneimittel enthält 38 g Natrium pro Einheit.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Flasche Cerezyme 400 U enthält 400 Einheiten* Imiglucerase.

Nach Rekonstitution enthält die Lösung 40 Einheiten* (etwa 1.0 mg) Imiglucerase** pro ml.

* Eine Enzymeinheit (E) ist die Menge Enzym, die die Hydrolyse von 1 Mikromol des synthetischen Substrats para-Nitrophenyl-β-D-Glucopyranosid (pNP-GLc) in einer Minute bei 37°C katalysiert.

** Imiglucerase ist eine modifizierte Form von humaner saurer β-Glukozerebrosidase und wird durch rekombinante DNA-Technologie mittels einer Zellkultur aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) mit Mannose-Modifizierung für das Targeting von Makrophagen produziert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cerezyme (Imiglucerase) ist für die langfristige Enzymsubstitutionstherapie von Patienten mit bestätigter Diagnose der nicht-neuronopathischen (Typ 1) oder der chronisch neuronopathischen (Typ 3) Gaucher-Krankheit mit klinisch signifikanten nicht-neurologischen Manifestationen der Krankheit bestimmt.

Die nicht-neurologischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit umfassen eines oder mehrere der folgenden Symptome:

• Anämie nach Ausschluss anderer Ursachen, z.B. Eisenmangel.
• Thrombozytopenie.
• Knochenerkrankung nach Ausschluss anderer Ursachen, z.B. Vitamin D-Mangel.
• Hepatomegalie oder Splenomegalie.

Dosierung/Anwendung

Das Krankheitsmanagement sollte von einem Arzt überwacht werden, der mit der Behandlung der Gaucher-Krankheit vertraut ist.

Übliche Dosierung

Wegen der Heterogenität und der multi-systemischen Manifestation der Gaucher-Krankheit sollte die Dosis auf der Basis einer gründlichen Untersuchung der klinischen Symptomatik individuell für jeden Patienten bestimmt werden. Sobald das individuelle Ansprechen für alle relevanten klinischen Manifestationen hinreichend gesichert ist, können Dosierung und Infusionsintervall mit dem Ziel angepasst werden, entweder bereits erreichte Therapieziele aufrechtzuerhalten oder die klinischen Parameter, die sich noch nicht normalisiert haben, zu verbessern (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Verschiedene Dosierungsschemata haben sich als wirksam für einige oder alle der nicht-neurologischen Manifestationen der Erkrankung erwiesen.

Initialdosen von 60 E/kg Körpergewicht alle 2 Wochen haben innerhalb eines Behandlungszeitraums von 6 Monaten zu einer Besserung der hämatologischen und der viszeralen Parameter geführt, und die Dauertherapie mit dieser Dosierung hat entweder die Knochenerkrankung gebessert oder deren Progression aufgehalten.

Es hat sich gezeigt, dass bereits Dosen von nur 15 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche die hämatologischen Parameter und die Organomegalie bessern, jedoch nicht die Knochenparameter.

Das übliche und für den Patienten angenehmste Infusionsintervall ist einmal alle zwei Wochen; für dieses Infusionsintervall liegen die meisten Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Es ist keine Dosisanpassung für Kinder und Jugendliche erforderlich.

Die Wirksamkeit von Cerezyme für neurologische Symptome bei chronisch neuronopathischen Gaucher-Patienten wurde bisher nicht ermittelt, und es kann kein spezielles Dosierungsschema für diese Manifestationen empfohlen werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

Nach Rekonstitution und Verdünnung (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» unter «Sonstige Hinweise») wird die zubereitete Lösung durch intravenöse Infusion verabreicht. Bei den ersten Infusionen sollte Cerezyme mit einer Rate von nicht mehr als 0,5 Einheiten je Kilogramm Körpergewicht pro Minute verabreicht werden. Bei nachfolgenden Infusionen kann die Infusionsrate erhöht werden, sie sollte jedoch 1 Einheit je Kilogramm Körpergewicht pro Minute nicht überschreiten. Erhöhungen der Infusionsrate sollten unter Aufsicht eines Arztes erfolgen.

Die Erfahrung bei Kindern ist noch sehr limitiert.

Es liegen keine Daten bei Patienten über 70 Jahre vor.

Patienten können Cerezyme-Infusionen zu Hause erhalten, wenn sie ihre Infusionen über mehrere Monate hinweg gut vertragen. Die Entscheidung, ob Infusionen zu Hause verabreicht werden sollen, bedarf entsprechender Evaluierung und Empfehlung des behandelnden Arztes. Für die Verabreichung von Cerezyme-Infusionen zu Hause durch den Patienten oder Pflegepersonal ist die Schulung durch medizinisches Fachpersonal in einem klinischen Umfeld erforderlich. Der Patient oder das Pflegepersonal werden in der Verabreichung von Infusionen und dem Führen eines Behandlungsprotokolls geschult. Wenn während der Infusion Nebenwirkungen auftreten, muss der Patient die Infusion unverzüglich stoppen und sich an medizinisches Fachpersonal wenden. Die nächsten Infusionen sollten in einem klinischen Umfeld verabreicht werden. Dosierung und Infusionsrate müssen bei der Verabreichung zu Hause konstant bleiben und dürfen nicht ohne Beaufsichtigung durch medizinisches Fachpersonal geändert werden.

Mediziner oder andere im Gesundheitssektor tätige Fachkräfte werden ermutigt, Gaucher-Patienten, und zwar auch diejenigen Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der Erkrankung, im «ICGG Gaucher-Register» zu registrieren (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Überempfindlichkeit» unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es sind, abgesehen von einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe, keine Gegenanzeigen für die Anwendung von Cerezyme (Imiglucerase) bekannt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Die bisherigen Daten unter Verwendung eines ELISA-Tests gefolgt von einem der Bestätigung dienenden Radioimmunopräzipitations-Assay deuten darauf hin, dass im ersten Jahr der Therapie bei etwa 15% der behandelten Patienten IgG-Antikörper gegen Imiglucerase gebildet werden. Dabei zeigt sich, dass bei Patienten, die IgG-Antikörper entwickeln, dies meist innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate geschieht und dass die Bildung von Antikörpern gegen Cerezyme nach mehr als 12-monatiger Therapie selten ist.

Patienten, bei denen der Verdacht besteht, dass sie vermindert auf die Behandlung ansprechen, sollten in regelmässigen Abständen auf die Bildung von IgG-Antikörpern gegen Imiglucerase überwacht werden.

Patienten mit Antikörpern gegen Imiglucerase haben ein höheres Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Besteht bei einem Patienten der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion, wird eine nachfolgende Prüfung auf Antikörper gegen Imiglucerase empfohlen.

Wie bei jedem intravenös verabreichten Eiweissprodukt sind schwere allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich, sie treten allerdings nur selten auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Infusion von Cerezyme sofort unterbrochen werden und eine angemessene medizinische Behandlung sollte eingeleitet werden. Die aktuellen medizinischen Standards für Notfallbehandlung sind zu beachten.

Die Verabreichung von Cerezyme (Imiglucerase) bei Patienten, die Antikörper oder Symptome einer Überempfindlichkeit gegen Ceredase (Alglucerase) entwickelt haben, muss mit Vorsicht durchgeführt werden.

Wie bei anderen rekombinanten Proteinen besteht die theoretische Möglichkeit zur Bildung von Antikörpern mit neutralisierender Wirkung.

Aus diesem Grund wird angeraten, serokonvertierte Patienten regelmässig zu kontrollieren.

Dieses Arzneimittel enthält 38 g Natrium pro Einheit. Dies entspricht 2% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Interaktionen

Wechselwirkungen zwischen Cerezyme und anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Andere Formen von Wechselwirkungen z.B. mit Nahrungsmitteln sind unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es stehen begrenzte Erfahrungen aus 150 Schwangerschaften (basierend zum Grossteil auf spontanen Berichten und Literaturhinweisen) zur Verfügung, die den Schluss nahe legen, dass Cerezyme auch in der Schwangerschaft bei der Behandlung der Gaucher-Krankheit erfolgreich sein kann. Des Weiteren ergeben sich aus diesen Daten keine Hinweise auf ein missbildendes Toxizitätspotential durch Cerezyme für den Fetus, trotz der begrenzten statistischen Nachweise. Über intrauterinen Fruchttod wurde selten berichtet. Unklar ist, ob dies ursächlich auf den Einsatz von Cerezyme oder die Gaucher-Krankheit zurückzuführen ist.

Zur Beurteilung der Wirkung von Cerezyme auf die Schwangerschaft, die Entwicklung von Embryo / Fetus, den Geburtsvorgang und die postnatale Entwicklung wurden keine Tierstudien durchgeführt. Es ist zurzeit noch unbekannt, ob Cerezyme über die Plazenta in den sich entwickelnden Fetus gelangt.

Bei schwangeren Patientinnen mit Gaucher-Krankheit und bei Patientinnen, die schwanger werden möchten, ist für jede Schwangerschaft eine Nutzen-Risiko Abwägung hinsichtlich der Behandlung erforderlich. Bei Patientinnen mit Gaucher-Krankheit, die schwanger werden, kann sich im Verlauf der Schwangerschaft und des Wochenbetts eine Phase erhöhter Krankheitsaktivität einstellen. Damit verbunden ist ein erhöhtes Risiko von Knochenkomplikationen, einer Verstärkung der Zytopenie, Blutungen und eines erhöhten Bluttransfusionsbedarfs. Es ist bekannt, dass Schwangerschaft und Stillzeit eine erhöhte Belastung im Calcium-Stoffwechsel der Mutter darstellen und damit den Knochenabbau beschleunigen. Dies kann eine Zunahme der Knochenkomplikation als Teil der Gaucher-Krankheit zur Folge haben.

Behandlungsnaiven Frauen sollte geraten werden, vor der Empfängnis eine Therapie in Betracht zu ziehen, um einen optimalen Gesundheitszustand zu erreichen. Bei Frauen, die mit Cerezyme behandelt werden, sollte eine Fortsetzung der Therapie während der gesamten Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Schwangerschaft und der klinischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit sind für die individuelle Dosiseinstellung gemäss dem Bedarf der Patientin und der Beurteilung des Therapieerfolges erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieser aktive Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass das Enzym im Magen-Darm-Trakt des Kindes verdaut wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cerezyme hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Anzeichen, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen (in der nachfolgenden Tabelle mit * markiert), sind weithin berichtet worden und treten insgesamt bei etwa 3% der Patienten auf. Diese Anzeichen traten während oder kurz nach der Infusion auf; diese umfassten unter anderem Juckreiz, Hautrötungen (Flush), Nesselsucht/Angioödem, Engegefühl in der Brust, Tachykardie, Zyanose, Atemwegsbeschwerden, Parästhesie und Rückenschmerzen. Eine Hypotonie in Verbindung mit einer Überempfindlichkeitsreaktion wurde ebenfalls selten beobachtet. Diese Symptome sprechen generell auf eine Behandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden an. Den Patienten sollte empfohlen werden, bei Auftreten dieser Symptome die Infusion abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren.

Gemäss der Post-Marketing Datenbasis umfassten die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in Kindern (im Alter zwischen 2 und 12 Jahren) Dyspnoe, Fieber, Übelkeit, Flush, Erbrechen und Husten; die in Jugendlichen (im Alter zwischen 12 bis 16 Jahren) und in Erwachsenen (über 16 Jahre) am häufigsten berichteten Ereignisse umfassten Kopfschmerzen, Pruritus und Ausschlag.

Zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen, die bei mit Cerezyme behandelten Patienten beobachtet worden sind, ist für diese therapeutische Medikamentenklasse über ein vorübergehendes peripheres Ödem berichtet worden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), für die ein Zusammenhang mit Cerezyme berichtet wurde, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystem und Frequenz aufgeführt.

Häufig: ≥1/100, <1/10.

Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100.

Selten: ≥1/10'000, <1/1000.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Patienten wurden vorübergehend (≤6 Monate) Dosierungen bis zu 240 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche angewendet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:

A16AB02

Wirkungsmechanismus

Die Gaucher-Krankheit ist eine seltene rezessiv vererbte Stoffwechselstörung, die aus einem Mangel des lysosomalen Enzyms saure β-Glukozerebrosidase herrührt. Dieses Enzym spaltet Glukosylceramid, eine wesentliche Komponente der Lipidstruktur von Zellmembranen, in Glukose und Ceramid auf. Bei Personen, die unter der Gaucher-Krankheit leiden, ist der Glukozerebrosid Abbau mangelhaft, was zur Ansammlung von grossen Mengen dieses Substrats innerhalb der Lysosome von Makrophagen (als ‚Gaucher-Zellen' bezeichnet) führt und wiederum komplexe sekundäre Pathologien zur Folge hat.

Gaucher-Zellen finden sich typischerweise in der Leber, in der Milz und im Knochenmark, gelegentlich aber auch in der Lunge, in der Niere und im Darm. Klinisch stellt die Gaucher-Krankheit ein heterogenes phänotypisches Spektrum dar. Zu den häufigsten Manifestationen der Krankheit gehören Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie, Anämie und Skelettpathologien. Die Skelettveränderungen sind häufig die am stärksten beeinträchtigenden und behindernden Manifestationen der Gaucher-Krankheit. Diese Skelettmanifestationen sind Knochenmarkinfiltration, Osteonekrose, Knochenschmerzen und Knochenkrisen, Osteopenie und Osteoporose, pathologische Frakturen und Wachstumsstörungen. Die Gaucher-Krankheit wird mit einem erhöhten Glukoseverbrauch und einem erhöhten Energieumsatz im Ruhezustand in Zusammenhang gebracht, was zu Müdigkeit und Kachexie beitragen kann. Patienten, die an der Gaucher-Krankheit leiden, können ausserdem ein niedriggradiges Entzündungsprofil aufweisen. Darüber hinaus wurde die Gaucher-Krankheit mit einem erhöhten Risiko von Immunoglobulinanomalien wie z.B. Hyperimmunoglobulinämie, polyklonale Gammopathie, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) und multiplem Myelom in Verbindung gebracht. Der natürliche Verlauf der Gaucher-Krankheit weist im Allgemeinen eine Progression mit dem Risiko von irreversiblen Komplikationen auf, die im Laufe der Zeit in verschiedenen Organen entstehen. Die klinischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit können die Lebensqualität beeinträchtigen. Die Gaucher-Krankheit steht mit einer erhöhten Morbidität und einer früheren Mortalität in Zusammenhang.

In der Kindheit auftretende Anzeichen und Symptome stellen typischerweise eine schwerere Form der Gaucher-Krankheit dar. Bei Kindern kann die Gaucher-Krankheit zu Wachstumsverzögerung und verspäteter Pubertät führen.

Pulmonale Hypertonie ist eine bekannte Komplikation der Gaucher-Krankheit. Bei Patienten, die sich einer Splenektomie unterzogen haben, besteht ein erhöhtes Risiko von pulmonaler Hypertonie. Durch eine Cerezyme-Therapie verringert sich in den meisten Fällen die Notwendigkeit einer Splenektomie und eine frühzeitige Behandlung mit Cerezyme wurde mit einem verminderten Risiko von pulmonaler Hypertonie in Zusammenhang gebracht. Nach der Diagnose der Gaucher-Krankheit und im Verlauf wird die routinemässige Untersuchung zur Feststellung einer pulmonalen Hypertonie empfohlen. Patienten mit diagnostizierter pulmonaler Hypertonie sollten angemessene Cerezyme-Dosen erhalten, um eine Kontrolle der zugrunde liegenden Gaucher-Krankheit sicherzustellen, und auf die Notwendigkeit zusätzlicher spezifischer Behandlungen von pulmonaler Hypertonie untersucht werden.

Imiglucerase (rekombinante makrophagengängige saure β-Glukozerebrosidase) ersetzt die mangelnde Enzymaktivität, indem es Glukozerebrosid hydrolysiert und so sekundäre Pathologien verhindern kann. Cerezyme kann die Grösse von Milz und Leber verkleinern, die Thrombozytopenie, Anämie und Knochendichte verbessern und Knochenmarkinfiltration, Knochenschmerzen, Knochenkrisen und den Energieumsatz reduzieren. Cerezyme kann bei der Gaucher-Krankheit die mentalen und körperlichen Aspekte der Lebensqualität verbessern.

Cerezyme verringert Chitotriosidase, einen Biomarker für die Ansammlung von Glukozerebrosid in Makrophagen und das Ansprechen auf die Behandlung. Bei Kindern kann Cerezyme eine normale pubertäre Entwicklung und Normalisierung des Wachstums ermöglichen.

Geschwindigkeit und Umfang des Ansprechens auf die Behandlung mit Cerezyme sind dosisabhängig. Im Allgemeinen können Verbesserungen in Organsystemen mit einer schnelleren Umsatzrate wie z.B. dem hämatologischen System deutlich rascher beobachtet werden als in Systemen mit langsamerem Umsatz wie z.B. den Knochen.

In einer Analyse des ICGG Gaucher-Registers an einer grossen Kohorte von Patienten (n=528) mit der Gaucher-Krankheit Typ 1 wurde ein zeit- und dosisabhängiger Effekt von Cerezyme bei hämatologischen und viszeralen Parametern (Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration, Milz und Lebervolumen) innerhalb des Dosisbereichs von 15, 30 und 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche beobachtet. Patienten, die mit 60 E/kg Körpergewichte jede zweite Woche behandelt wurden, wiesen eine raschere Verbesserung und einen grösseren maximalen Therapieeffekt im Vergleich zu Patienten, die niedrigere Dosen erhielten, auf.

In ähnlicher Weise wurde in einer vom ICGG Gaucher-Register durchgeführten Analyse der Knochendichte mit Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) bei 342 Patienten nach 8-jähriger Behandlung eine normale Knochendichte bei einer Cerezyme-Dosis von 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche, nicht aber bei niedrigeren Dosen von 15 und 30 U/kg Körpergewicht jede zweite Woche erreicht (Wenstrup et al, 2007).

In einer Studie an 2 Kohorten von Patienten, die mit einer medianen Dosis von 80 E/kg Körpergewicht jede vierte Woche und einer medianen Dosis von 30 E/kg Körpergewicht jede vierte Woche behandelt wurden, erreichten unter den Patienten mit einem «Bone Marrow Burden-Score» (BMB-Score) ≥6 mehr Patienten in der Kohorte mit der höheren Dosierung (33 %; n=22) eine Abnahme des BMB Scores um 2 Punkte nach 24-monatiger Behandlung mit Cerezyme als in der Kohorte mit der niedrigen Dosierung (10%;n=13) (de Fost et al, 2006).

Bei der Behandlung mit Cerezyme in einer Dosis von 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche zeigten sich schon nach 3 Monaten eine Verbesserung bei Knochenschmerzen, innerhalb von 12 Monaten eine Abnahme von Knochenkrisen und nach 24 Monaten der Behandlung eine Verbesserung der Knochendichte (Sims et al, 2008).

Das übliche Infusionsintervall ist 2-wöchentlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Ein 4-wöchentlicher Infusionsrhythmus (Q4) mit derselben kumulativen Dosis wie die zweiwöchentliche Dosis (Q2) kann für einige erwachsene Patienten mit stabiler Gaucher-Krankheit des Typs I geeignet sein. Die beiden Dosierungen wurden in einer Studie mit Behandlung von 95 Patienten mit Morbus Gaucher untersucht. Die Änderungen hinsichtlich Hämoglobin, Thrombozyten, Leber- und Milvolumen, Knochenkrisen und Knochenmarkinfiltration im Vergleich zum Ausgangswert stellten den definierten, kombinierten Endpunkt («composite endpoint») dar; das Erreichen oder die Stabilisierung von bereits erreichten Therapiezielen für die hämatologischen und viszeralen Parameter stellten einen weiteren Endpunkt dar. Dreiundsechzig Prozent der mit dem Q4 Regime behandelten Patienten und 81 % der mit dem Q2 Regime behandelten Patienten erreichten den kombinierten Endpunkt nach 24 Monaten; die Unterschiede, basierend auf dem 95% Konfidenzintervall (-0,357, 0,058) sind statistisch nicht signifikant. Neunundachtzig Prozent der mit dem Q4 Regime behandelten Patienten und 100 % der mit dem Q2 Regime behandelten Patienten erreichten den zielorientierten therapeutischen Endpunkt; die Unterschiede, basierend auf dem 95% Konfidenzintervall (-0,231, 0,060) sind statistisch nicht signifikant. Ein vierwöchentliches Infusionsintervall (Q4) stellt eine mögliche Therapieoption für Patienten mit stabiler Gaucher Erkrankung Typ I dar, allerdings sind die klinischen Daten begrenzt.

Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Cerezyme für die neurologischen Manifestationen der Erkrankung durchgeführt. Daher können keine Schlüsse über die Wirkung der Enzymersatztherapie auf die neurologischen Manifestationen der Erkrankung gezogen werden.

Mediziner oder andere im Gesundheitssektor tätige Fachkräfte werden ermutigt, Gaucher-Patienten, und zwar auch diejenigen Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der Erkrankung, im «ICGG Gaucher-Register» zu registrieren. In diesem Register werden die Patientendaten anonym gesammelt.

Die Ziele des «ICGG Gaucher-Registers» bestehen darin, ein besseres Verständnis der Gaucher-Krankheit zu erzielen und die Wirksamkeit der Enzymersatztherapie zu beurteilen, mit dem letztlichen Ziel einer Verbesserung der sicheren und wirkungsvollen Verwendung von Cerezyme.

Pharmakodynamik

Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».

Pharmakokinetik

Absorption

Bei intravenöser Infusion von vier Dosen Imiglucerase über eine Stunde (7,5; 15; 30; 60 E/kg) wurde die Steady-state-Enzymaktivität nach 30 min erreicht. Nach der Infusion nahm die Enzymaktivität im Plasma mit einer Halbwertzeit von 3,6 bis 10,4 min rasch ab. Die Plasma-Clearance lag im Bereich von 9,8 bis 20,3 ml/min/kg (Mittelwert ±SD: 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Das gewichtskorrigierte Verteilungsvolumen lag im Bereich von 0,09 bis 0,15 l/kg (Mittelwert ±SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Diese Variablen scheinen unabhängig von der Dosis und der Infusionsdauer zu sein. Es wurden allerdings nur ein oder zwei Patienten pro Dosierungsstufe und Infusionsrate untersucht.

Distribution

Siehe Abschnitt «Absorption».

Metabolismus

Siehe Abschnitt «Absorption».

Elimination

Siehe Abschnitt «Absorption».

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten, basierend auf Informationen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Verabreichung und zur Mutagenität, ergaben keinen Hinweis auf besondere Risiken für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen

Das gefriergetrocknete Produkt ist bei einer Lagerung zwischen 2°C und 8°C vor Licht geschützt bis zum auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum haltbar.

Rekonstituierte Lösung

Die rekonstituierte Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2–8°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die Lösung unmittelbar nach Rekonstitution zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8°C), vor Licht geschützt lagern.

Ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke aufgelöst, mit 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt und dann intravenös infundiert werden.

Aseptische Technik anwenden.

Auflösen

Den Inhalt jeder Durchstechflasche mit Wasser für Injektionszwecke auflösen.

Cerezyme 400 U mit 10,2 ml Wasser für Injektionszwecke auflösen. Das Lösungsvolumen beträgt 10,6 ml.

Das Wasser nicht zu stark einspritzen, und durch vorsichtiges Mischen eine Schaumbildung vermeiden; Der pH liegt bei etwa 6,1.

Vor der weiteren Verdünnung soll die Lösung in jeder Durchstechflasche visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung geprüft werden. Flaschen mit Lösungen, die Fremdpartikel enthalten oder verfärbt sind, dürfen nicht verwendet werden.

Nach dem Auflösen das Konzentrat sofort verdünnen und nicht für eine spätere Verwendung aufbewahren.

Verdünnung

Nach dem Auflösen enthält die Lösung 40 Einheiten Imiglucerase pro ml. Das rekonstituierte Volumen der Lösung erlaubt die genaue Entnahme des Nennvolumens von 10,0 ml (für 400 U Flasche) (entsprechend 400 Einheiten) aus jeder Durchstechflasche. Aus jeder Flasche 10,0 ml entnehmen und im Infusionsbehältnis vereinigen. Danach die Lösung mit ausreichend 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnen, damit ein Gesamtvolumen von 100 bis 200 ml erreicht wird. Die Infusionslösung vorsichtig mischen.

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung innerhalb von 3 Stunden zu verabreichen.

Verabreichung

Durch intravenöse Infusion über 1 bis 2 Stunden verabreichen. Als Alternative kann die vorgesehene Dosis Cerezyme mit einer Infusionsgeschwindigkeit von maximal 1 Einheit/kg Körpergewicht/Minute infundiert werden.

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen gering proteinbindenden Inline-Filter (0,2 µm) zu verabreichen und somit alle Proteinpartikel zu entfernen, was zu keinem Wirkungsverlust von Imiglucerase führt.

Allfällige verbleibende Lösungen sind zu verwerfen und entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

54663 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier

Stand der Information

November 2020

Composizione

Principi attivi

Imiglucerasi.

Sostanze ausiliarie:

Mannitolo (E421): 321 mg, citrato di sodio diidrato corrisp. a 38 mg di sodio, acido citrico monoidrato, polisorbato 80 per flaconcino.

Questo medicamento contiene 38 g di sodio per unità.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Ogni flacincino di Cerezyme 100 U contiene 400 unità* di imiglucerasi.

La soluzione ricostituita contiene 40 unità* di imiglucerasi** (circa 1,0 mg) per ml.

* Un'unità enzimatica (U) corrisponde alla quantità di enzima necessaria per catalizzare l'idrolisi di una micromole del substrato sintetico paranitrofenil-β-D-glucopiranoside (pNP-Glc) in un minuto a 37°C.

** L'imiglucerasi è una forma modificata di β-glucosidasi acida umana, una proteina prodotta mediante tecniche di DNA ricombinante ottenuta da colture cellulari di ovaio di criceto cinese (CHO) con modifica del mannosio per l'orientamento dei macrofagi.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Cerezyme (imiglucerasi) è indicato per l'uso come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine, in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Gaucher non neuropatica (Tipo 1) o neuropatica cronica (Tipo 3), i quali evidenzino inoltre significative manifestazioni cliniche non neurologiche della malattia.

Le manifestazioni non neurologiche della malattia di Gaucher includono una o più delle condizioni seguenti:

• anemia dopo esclusione di altri fattori causali, quali carenza di ferro
• trombocitopenia
• interessamento osseo dopo esclusione di altri fattori causali quali carenza di Vitamina D
• epatomegalia o splenomegalia

Posologia/Impiego

La gestione della malattia deve essere seguita da medici esperti nel trattamento del morbo di Gaucher.

Posologia abituale

A causa della eterogeneità e della natura multisistemica della malattia di Gaucher, il dosaggio deve essere personalizzato per ciascun paziente sulla base di una valutazione complessiva delle manifestazioni cliniche della malattia. Una volta stabilita correttamente la risposta dei singoli pazienti a tutte le manifestazioni cliniche rilevanti, i dosaggi e la frequenza di somministrazione possono essere regolati con l'obiettivo di conservare i parametri ottimali già raggiunti per tutte le manifestazioni cliniche o migliorare ulteriormente i parametri clinici non ancora normalizzati (vedere rubrica «Proprietà/Effetti»).

Vari regimi posologici si sono dimostrati efficaci per alcune o per tutte le manifestazioni non neurologiche della patologia.

Le dosi iniziali sino a 60 U/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane hanno dimostrato un miglioramento dei parametri ematologici e viscerali entro 6 mesi di terapia e l'uso continuato ha arrestato la progressione o ha migliorato i problemi ossei.

La somministrazione di basse dosi quali 15 U/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane ha dimostrato di migliorare i parametri ematologici e di ridurre l'organomegalia, ma non i parametri ossei.

La frequenza normale di infusione più confortevole per il paziente è una volta ogni 2 settimane; si tratta della frequenza di infusione per la quale sono disponibili più dati.

Bambini e adolescenti

Non è necessaria alcuna correzione della dose per la popolazione pediatrica.

L'efficacia di Cerezyme sui sintomi neurologici dei pazienti con malattia di Gaucher neuropatica cronica non è stata stabilita con esattezza e non è possibile raccomandare uno specifico regime posologico per queste manifestazioni (vedere rubrica «Proprietà/Effetti»).

Modo di somministrazione

Una volta ricostituito e diluito (vedere rubrica «Indicazioni per la manipolazione» sotto «Altre avvertenze»), il preparato viene somministrato mediante infusione endovenosa. Nelle infusioni iniziali, Cerezyme deve essere somministrato a una velocità di infusione non superiore a 0,5 unità per kg di peso corporeo al minuto. Alle successive somministrazioni, la velocità di infusione può essere aumentata, ma senza superare 1 unità per kg di peso corporeo al minuto. Gli incrementi della velocità di infusione devono avvenire sotto la supervisione di un operatore sanitario.

L'esperienza nei bambini è ancora molto limitata.

Non si dispone di informazioni per i soggetti con più di 70 anni.

Per i pazienti che tollerano bene le infusioni per diversi mesi, può essere presa in considerazione la possibilità di eseguire l'infusione di Cerezyme a domicilio. La decisione di passare all'infusione domiciliare per il paziente deve essere presa dopo la valutazione e raccomandazione da parte del medico curante. L'infusione di Cerezyme eseguita a domicilio dal paziente o da personale di cura domicliare richiede la formazione da parte di un operatore sanitario in un contesto clinicamente controllato. Il paziente o la persona che se ne prende cura verranno istruiti sulla tecnica di infusione e nella compilazione di un diario di trattamento. I pazienti che manifestano effetti indesiderati durante l'infusione devono immediatamente interrompere il processo di infusione e rivolgersi a un operatore sanitario. Le infusioni successive potrebbero dover essere somministrate in un contesto clinicamente controllato. La dose e la velocità dell'infusione devono rimanere invariate in caso di somministrazione domiciliare e non devono essere modificate senza la supervisione di un operatore sanitario.

Il personale medico e curante è invitato a registrare i pazienti affetti da morbo di Gaucher, inclusi i pazienti con manifestazioni neuropatiche croniche, nell'«ICGG Gaucher Registry» (vedere rubrica «Proprietà/Effetti»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate (vedere rubrica «Ipersensibilità» sotto «Avvertenze e misure precauzionali»).

Al di là di una ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie, non esistono controindicazioni note all'uso di Cerezyme (imiglucerasi) (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

I dati attuali, ottenuti da uno screening ELISA seguito da un'analisi di radio immunoprecipitazione di conferma, suggeriscono che durante il primo anno di terapia con Cerezyme, nel 15% circa dei pazienti trattati si sviluppano anticorpi della classe IgG anti-imiglucerasi. Sembra che i pazienti che sviluppano anticorpi anti-Cerezyme lo facciano con maggiore frequenza entro i primi 6 mesi di trattamento, raramente dopo 12 mesi.

Si suggerisce di monitorare periodicamente la formazione di anticorpi IgG anti-imiglucerasi nei pazienti in cui si sospetta una diminuzione della risposta al trattamento.

I pazienti con anticorpi anti-imiglucerasi hanno un rischio più elevato di sviluppare reazioni di ipersensibilità (vedere rubrica «Effetti indesiderati»). Nel caso in cui un paziente dovesse manifestare una reazione che indica ipersensibilità, si consiglia di monitorare periodicamente la formazione di anticorpi anti-imiglucerasi.

Come per qualsiasi prodotto proteico per infusione endovenosa, sono possibili gravi reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, anche se si verificano con una frequenza non comune. Se tali reazioni si manifestano, si raccomanda l'interruzione immediata dell'infusione di Cerezyme e l'instaurazione di un trattamento medico appropriato. Vanno osservate le pratiche mediche standard in vigore per i trattamenti di emergenza.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi o sintomi di ipersensibilità verso il Ceredase (alglucerasi) devono essere trattati con cautela durante la somministrazione di Cerezyme (imiglucerasi).

Come per altre proteine ricombinanti, è possibile teoricamente che si formino anticorpi a effetto neutralizzante.

Pertanto si consiglia di monitorare costantemente i pazienti sieroconvertiti.

Questo medicamento contiene 38 g di sodio per unità, equivalenti al 2% dell'assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata per un adulto.

Interazioni

Le interazioni tra Cerezyme e altri medicamenti non sono state studiate. Le altre forme di interazione, con gli alimenti per esempio, sono poco probabili.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

È disponibile una limitata esperienza derivante dagli esiti di 150 gravidanze (basata principalmente su segnalazioni spontanee e su revisione della letteratura), che suggerisce come l'uso di Cerezyme sia utile per controllare la malattia di Gaucher durante la gravidanza. Inoltre, questi dati non evidenziano un effetto tossico malformativo per il feto da parte di Cerezyme, sebbene tale evidenza sia modesta dal punto di vista statistico. In rari casi è stata riferita morte del feto, sebbene non sia chiara la sua correlazione all'uso di Cerezyme o alla malattia di Gaucher di fondo.

Non sono stati eseguiti studi in animali per valutare gli effetti di Cerezyme su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale. Non è noto se Cerezyme passi attraverso la placenta al feto.

Nelle pazienti Gaucher in gravidanza o che intendono procreare è necessario procedere a una valutazione caso per caso del rapporto rischio-beneficio del trattamento. Le pazienti con malattia di Gaucher in stato di gravidanza possono andare incontro a un periodo di intensificazione della patologia durante la gravidanza e il puerperio. Ciò include un aumentato rischio di manifestazioni scheletriche, esacerbazione della citopenia, emorragia e maggiore bisogno di trasfusioni. È risaputo che sia la gravidanza che l'allattamento stressano l'omeostasi materna del calcio e accelerano il turnover osseo. Ciò può contribuire al carico di malattia a livello scheletrico indotto dalla malattia di Gaucher.

Si deve consigliare alle donne naïve al trattamento di considerare l'avvio della terapia prima del concepimento, per ottimizzare lo stato di salute. Nelle donne che ricevono Cerezyme deve essere preso in considerazione il proseguimento della terapia per l'intera gravidanza. Per individuare la dose in base alle esigenze e alla risposta terapeutica della paziente è necessario un attento monitoraggio della gravidanza e delle manifestazioni cliniche della malattia di Gaucher.

Allattamento

Non è noto se il principio attivo venga escreto nel latte materno. Tuttavia, è probabile che l'enzima venga digerito nel tratto gastrointestinale del bambino.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Cerezyme non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Complessivamente nel 3% circa dei pazienti sono comparsi sintomi riconducibili ad una ipersensibilità verso il prodotto (indicati con * nella tabella riportata qui di seguito). L'insorgenza di questi sintomi è avvenuta durante o poco dopo le infusioni; questi comprendevano prurito, rossore al viso, orticaria/angioedema, senso di oppressione al torace, tachicardia, cianosi, disturbi respiratori, parestesie e dolori dorsali. Sono stati segnalati anche casi rari di ipotensione arteriosa associata a ipersensibilità. In generale, questi sintomi rispondono al trattamento con antistaminici e/o corticosteroidi. I pazienti devono essere informati circa l'opportunità di sospendere il trattamento e contattare il personale medico quando si verifichino questi sintomi.

Sulla base dei dati post-marketing, gli effetti indesiderati più frequenti riportati nel bambino (di età compresa tra 2 e 12 anni) comprendono dispnea, febbre, nausea, vampate di calore, vomito e tosse, mentre nell'adolescente (tra 12 e 16 anni) e nell'adulto (oltre i 16 anni), le reazioni riportate più frequentemente comprendono mal di testa, prurito ed eruzione transitoria.

Oltre alle reazioni indesiderate osservate nei pazienti trattati con Cerezyme, è stato riportato un edema periferico transitorio per questa classe terapeutica di medicamenti.

Gli effetti indesiderati al medicamento riferiti in relazione a Cerezyme sono elencati in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza nella tabella riportata di seguito.

Comuni: ≥1/100, <1/10.

Non comuni: ≥1/1000, <1/100.

Rari (≥1/10'000, <1/1000)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In determinati pazienti sono stati usati dosaggi massimali fino a 240 U/kg di peso corporeo una volta ogni due settimane per un determinato periodo di tempo (≤6 mesi).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A16AB02

Meccanismo d'azione

La malattia di Gaucher è una rara malattia metabolica autosomica ereditaria recessiva dovuta a un deficit dell'enzima lisosomiale β-glucosidasi acida umana. Tale enzima scompone il glucosilceramide, un componente chiave della struttura lipidica delle membrane cellulari, in glucosio e ceramide. Negli individui affetti dalla malattia di Gaucher, la degradazione del glucosilceramide è insufficiente, con un conseguente accumulo di grandi quantità di tale substrato all'interno dei lisosomi dei macrofagi (denominati «cellule di Gaucher»), responsabili di una diffusa patologia secondaria.

Le cellule di Gaucher si trovano principalmente nel fegato, nella milza e nel midollo osseo, oltre che occasionalmente nei polmoni, reni e intestino. Clinicamente, la malattia di Gaucher presenta uno spettro fenotipico eterogeneo. Le manifestazioni più frequenti della malattia sono epatosplenomegalia, trombocitopenia, anemia e patologie scheletriche. Le anomalie scheletriche sono in genere le caratteristiche più debilitanti e invalidanti della malattia di Gaucher. Tali manifestazioni scheletriche includono infiltrazione del midollo osseo, osteonecrosi, dolore osseo e crisi ossee, osteopenia e osteoporosi, fratture patologiche e arresto della crescita. La malattia di Gaucher è associata a un incremento della produzione di glucosio e del metabolismo al basale, in grado di contribuire all'affaticamento e alla cachessia. I pazienti affetti dalla malattia di Gaucher possono inoltre presentare un profilo infiammatorio di grado basso. In aggiunta, la malattia di Gaucher è stata associata a un maggiore rischio di anomalie delle immunoglobuline, come l'iperimmunoglobulinemia, la gammopatia policlonale, la gammopatia monoclonale ad origine indeterminata (MGUS) e il mieloma multiplo. La storia naturale della malattia di Gaucher mostra in genere un aggravamento progressivo, con il rischio di complicazioni irreversibili che interessano nel tempo vari organi. Le manifestazioni cliniche della malattia di Gaucher possono influire negativamente sulla qualità di vita. La malattia di Gaucher è associata a una maggiore morbosità e a una mortalità precoce.

Segni e sintomi presenti nell'infanzia rappresentano in genere casi più gravi della malattia di Gaucher. Nei bambini, la malattia di Gaucher può causare ritardi della crescita e della pubertà.

L'ipertensione polmonare è una complicazione nota della malattia di Gaucher. I pazienti sottoposti a splenectomia hanno un rischio maggiore di ipertensione polmonare. La terapia con Cerezyme riduce la necessità di una splenectomia in gran parte dei casi. Inoltre, un trattamento precoce con Cerezyme è stato associato a un minore rischio di ipertensione polmonare. Si raccomanda una valutazione di routine per rilevare la presenza di ipertensione polmonare dopo la diagnosi di malattia di Gaucher e nel corso del tempo. In particolare, i pazienti a cui è stata diagnosticata un'ipertensione polmonare devono ricevere dosaggi adeguati di Cerezyme, al fine di controllare la malattia di Gaucher sottostante così come devono essere valutati per la necessità di trattamenti aggiuntivi specifici per l'ipertensione polmonare.

L'imiglucerasi (β-glucosidasi acida ricombinante mirata ai macrofagi) sostituisce l'attività dell'enzima mancante, idrolizzando il glucosilceramide e impedendo l'insorgenza di una patologia secondaria. Cerezyme può ridurre le dimensioni di milza e fegato e migliorare la trombocitopenia, l'anemia e la densità minerale ossea. Cerezyme può, inoltre, ridurre l'infiltrazione midollare, il dolore osseo e le crisi ossee e il livello di metabolismo e migliorare gli aspetti fisici e psichici della qualità di vita delle persone colpite dalla malattia di Gaucher.

Cerezyme riduce la chitotriosidasi, un biomarker per l'accumulo di glucosilceramide nei macrofagi e per la risposta al trattamento. Nei bambini, è stato mostrato che Cerezyme consente il normale sviluppo puberale e la ripresa dei processi di accrescimento.

La risposta al trattamento con Cerezyme dipende dalla dose somministrata. In genere, i miglioramenti negli organi e apparati con un tasso di ricambio più rapido, come il sistema ematopoietico, si notano molto più rapidamente rispetto a quelli con un ricambio più lento, come le ossa.

In un'analisi dell'ICGG Gaucher Registry di una grande coorte di pazienti (n=528) con malattia di Gaucher di tipo 1, è stato osservato un effetto dipendente dalla durata di somministrazione e dalla dose di Cerezyme relativamente ai parametri ematologici e viscerali (conteggio delle piastrine, concentrazione dell'emoglobina, volume di milza e fegato) all'interno della gamma di dose da 15, 30 e 60 U/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane. I pazienti trattati con 60 U/kg di peso corporeo ogni 2 settimane hanno mostrato un miglioramento più rapido e un maggiore effetto massimo del trattamento rispetto ai pazienti che hanno assunto dosi inferiori.

In modo simile, in un'analisi dell'ICGG Gaucher Registry della densità minerale ossea utilizzando l'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) in 342 pazienti, dopo 8 anni di trattamento, è stata ottenuta una densità minerale ossea normale con una dose di Cerezyme di 60 U/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane, ma non con dosi inferiori di 15 e 30 U/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane (Wenstrup et al, 2007).

In uno studio che ha valutato 2 coorti di pazienti trattati con una dose mediana di 80 U/kg di peso corporeo ogni 4 settimane e una dose mediana di 30 U/kg di peso corporeo ogni 4 settimane, tra i pazienti con un punteggio di carico del midollo osseo ≥6, più pazienti nella coorte a dosaggio maggiore (33%; n=22) hanno ottenuto una riduzione nel punteggio di 2 punti dopo 24 mesi di trattamento con Cerezyme rispetto ai pazienti nella coorte a dosaggio inferiore (10%; n=13) (de Fost et al, 2006).

Il trattamento con Cerezyme a un dosaggio di 60 U/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane ha mostrato un miglioramento del dolore osseo dopo solo 3 mesi, una riduzione delle crisi ossee entro 12 mesi e un miglioramento della densità minerale ossea dopo 24 mesi di trattamento (Sims et al, 2008).

L'abituale frequenza di infusione è una volta ogni due settimane (vedere rubrica «Posologia/Impiego»). La terapia di mantenimento ogni 4 settimane (Q4) al medesimo dosaggio cumulativo dello schema bisettimanale (Q2) è stata studiata in pazienti adulti con Malattia di Gaucher di tipo 1 residua in fase stabile. I due dosaggi sono stati valutati in uno studio condotto su 95 pazienti colpiti dalla malattia di Gaucher. Costituivano un endpoint composito predefinito le variazioni dal valore basale dei livelli di emoglobina, delle piastrine, dei volumi epatico e splenico, delle crisi ossee e delle manifestazioni di malattia ossea; costituiva un ulteriore endpoint il raggiungimento o il mantenimento di obiettivi terapeutici stabiliti della malattia di Gaucher per i parametri ematologici e viscerali. Il 63% dei pazienti trattati ogni 4 settimane e l'81% di quelli infusi ogni 2 settimane raggiungevano l'endpoint composito al mese 24; la differenza non era statisticamente significativa in base all'IC del 95% (-0,357, 0,058). L'89% dei pazienti trattati ogni 4 settimane e il 100% di quelli trattati ogni 2 settimane raggiungevano l'endpoint basato sugli obiettivi terapeutici; la differenza non era statisticamente significativa in base all'IC del 95% (-0,231, 0,060). Un regime d'infusione ogni 4 settimane (Q4) potrebbe essere un'opzione terapeutica per alcuni pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 residua in fase stabile, ma i dati clinici a supporto di tale ipotesi sono limitati.

Non sono stati effettuati studi controllati per valutare l'efficacia di Cerezyme sulle manifestazioni neurologiche della malattia. Pertanto non si possono trarre conclusioni sull'effetto della terapia enzimatica sostitutiva sulle manifestazioni neurologiche della malattia.

Il personale medico è invitato a registrare i pazienti affetti dalla malattia di Gaucher, inclusi pazienti con manifestazioni neuropatiche croniche, nell'«ICGG Gaucher Registry». I dati dei pazienti verranno raccolti in modo anonimo in questo registro.

Gli obiettivi «dell'ICGG Gaucher Registry» sono quelli di migliorare la comprensione della malattia di Gaucher e di valutare l'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva con conseguente miglioramento della sicurezza ed efficacia dell'uso di Cerezyme.

Farmacodinamica

Vedere rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Vedere rubrica «Meccanismo d'azione».

Farmacocinetica

Assorbimento

Durante 1 ora di infusione endovenosa di quattro dosi (7,5, 15, 30, 60 U/kg) di imiglucerasi, una condizione di equilibrio in cui l'attività enzimatica è costante viene raggiunta in 30 minuti. Dopo l'infusione, l'attività enzimatica plasmatica diminuisce rapidamente con un'emivita di 3,6 – 10,4 minuti. La clearance plasmatica varia tra 9,8 e 20,3 ml/min/kg (media ± ET: 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Il volume di distribuzione corretto in base al peso varia da 0,09 a 0,15 l/kg (media ± ET: 0,12 ± 0,02 l/kg). Queste variabili non sembrano essere influenzate dalla dose o dalla durata dell'infusione. Tuttavia, sono stati studiati solo 1 o 2 pazienti per ciascun livello di dose e per velocità di infusione.

Distribuzione

Vedere la rubrica «Assorbimento».

Metabolismo

Vedere la rubrica «Assorbimento».

Eliminazione

Vedere la rubrica «Assorbimento».

Dati preclinici

I dati non clinici emersi da studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità in caso di somministrazione singola o ripetuta e di genotossicità non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Flaconcini intatti

Il prodotto liofilizzato mantenuto a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C al riparo dalla luce può essere conservato fino alla data di scadenza stampata sull'etichetta in corrispondenza della scritta «EXP».

Soluzione ricostituita

La soluzione ricostituita non contiene conservanti. È stato dimostrato che la stabilità chimica e fisica in condizioni di utilizzo è di 24 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Dal punto di vista della sicurezza microbiologica, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2°C-8°C), al riparo dalla luce.

Tenere al di fuori della portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La polvere deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili e diluita in soluzione iniettabile (e.v.) di cloruro di sodio allo 0,9%, poi somministrata mediante infusione.

Utilizzare tecniche asettiche.

Ricostituzione

Ricostituire ogni flaconcino con acqua per preparazioni iniettabili.

Cerezyme 400 U: ricostituire con 10,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita ha un volume pari a 10,6 ml.

Evitare di iniettare l'acqua per preparazioni iniettabili con forza e miscelare delicatamente per evitare la formazione di schiuma nella soluzione. Il pH è di circa 6,1.

Prima di un'ulteriore diluizione, la soluzione ricostituita di ciascun flaconcino deve essere controllata visivamente in modo da escludere l'eventuale presenza di particelle estranee e di decolorazione. Non usare i flaconcini che presentino particelle estranee o decolorazione.

Dopo la ricostituzione, diluire immediatamente i flaconcini e non conservare per un uso successivo.

Diluizione

La soluzione ricostituita contiene 40 unità di imiglucerasi per ml e il volume consente di aspirare con precisione 10,0 ml (per il flaconcino da 400 U) da ciascun flaconcino (corrispondente a 400 unità). Prelevare 10,0 ml di soluzione ricostituita da ciascun flaconcino e mescolare le aliquote dei vari flaconcini nella bottiglia per infusione. A questo punto diluire questa miscela con una soluzione di sodio cloruro 0,9% per somministrazioni endovenose per ottenere un volume finale da 100 a 200 ml. Miscelare lentamente.

Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita entro le 3 ore.

Somministrazione

Somministrare mediante infusione endovenosa in un lasso di tempo compreso tra 1 e 2 ore. Una soluzione alternativa consiste nel somministrare la dose di Cerezyme a una velocità di infusione non superiore a 1 unità per kg di peso corporeo al minuto.

Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita attraverso un filtro in linea a basso legame proteico da 0,2 µm per asportare qualunque particella proteica. Questo non causerà alcuna perdita di attività dell'imiglucerasi.

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

54'663 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Stato dell'informazione

Novembre 2020

Composition

Principes actifs

Imiglucérase.

Excipients

Mannitol (E421): 321mg, citrate de sodium dihydraté corresp. sodium 38 mg, acide citrique monohydraté, polysorbate 80 pro vitro

Ce médicament contient 38 g de sodium par unité.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de Cerezyme 400 U contient 400 unités* d'imiglucérase.

Après reconstitution, la teneur de la solution d'imiglucérase** est de 40 unités* (environ 1.0 mg) par ml.

* Une unité enzymatique (U) est définie comme la quantité d'enzyme qui catalyse l'hydrolyse d'une micromole du substrat synthétique para-nitrophényl-β-D-glucopyranoside (pNP-Glc) en une minute à 37°C.

** L'imiglucérase est une forme modifiée de la β-glucosidase acide humaine; c'est une protéine recombinante obtenue à partir d'une culture de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), avec modification du mannose afin de cibler les macrophages.

Indications/Possibilités d’emploi

L'utilisation de Cerezyme (imiglucérase) est indiquée comme traitement enzymatique substitutif à long terme chez des patients qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Gaucher non neuronopathique (type 1) ou neuronopathique chronique (type 3) et qui présentent des manifestations non neurologiques cliniquement significatives de la maladie.

Les manifestations non neurologiques de la maladie de Gaucher comprennent un ou plusieurs des troubles suivants:

• Anémie, après exclusion de toute autre cause telle qu'une carence en fer
• Thrombocytopénie
• Anomalies osseuses, après exclusion de toute autre cause telle qu'une carence en vitamine D
• Hépatomégalie ou splénomégalie

Posologie/Mode d’emploi

La prise en charge de la maladie de Gaucher doit être effectuée par un médecin ayant l'expérience de cette maladie.

Posologie usuelle

En raison de l'hétérogénéité et de la nature polysystémique de la maladie de Gaucher, la posologie doit être adaptée à chaque patient après un bilan exhaustif des manifestations cliniques de la maladie. Dès que la réponse de chaque patient concernant l'ensemble des manifestations cliniques observées est clairement établie, la posologie et la fréquence d'administration peuvent être ajustées afin de maintenir les paramètres cliniques optimaux déjà atteints ou d'améliorer ceux qui n'auraient pas encore été normalisés (voir section «Propriétés/Effets»).

Divers schémas posologiques ont prouvé leur efficacité dans le traitement d'une partie ou de l'ensemble des manifestations non neurologiques de la maladie.

Une posologie initiale de 60 U/kg de poids corporel à raison d'une administration toutes les 2 semaines a permis d'améliorer les paramètres hématologiques et viscéraux en 6 mois de traitement et la poursuite du traitement a interrompu la progression de la maladie osseuse, voire entraîné son amélioration.

L'administration de doses de l'ordre de 15 U/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines a permis d'améliorer les paramètres hématologiques et de réduire l'hypertrophie des organes mais n'a pas modifié les paramètres osseux.

Le rythme habituel d'administration et le mieux adapté au confort du patient, est d'une perfusion toutes les 2 semaines; c'est également pour ce rythme d'administration que l'on dispose du plus grand nombre d'informations.

Enfants et adolescents

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour la population pédiatrique.

L'efficacité de Cerezyme sur les symptômes neurologiques des patients atteints d'une maladie de Gaucher neuronopathique chronique n'a pas été établie et aucune posologie particulière ne peut être recommandée pour ces manifestations (voir paragraphe «Propriétés/Effets»).

Mode d'administration

Après reconstitution et dilution (voir paragraphe «Remarques concernant la manipulation» sous «Remarques particulières»), la préparation est administrée par perfusion intraveineuse. Lors des premières perfusions, Cerezyme devra être administré à une vitesse de perfusion qui ne doit pas dépasser 0.5 unité par kg de poids corporel par minute. Pour les perfusions suivantes, la vitesse de perfusion pourra être augmentée sans dépasser 1 unité par kg de poids corporel par minute. Toute augmentation de la vitesse de perfusion devra être effectuée sous le contrôle d'un professionnel de la santé.

L'expérience chez les enfants est encore très limitée.

On ne dispose d'aucune information chez les sujets âgés de plus de 70 ans.

L'administration de Cerezyme à domicile peut être envisagée pour les patients qui tolèrent bien leurs perfusions après plusieurs mois de traitement. La décision de passer au traitement à domicile doit être prise après évaluation et recommandation par le médecin traitant. L'administration de Cerezyme effectuée par le patient ou le soignant à domicile nécessite une formation délivrée par un professionnel de santé en milieu hospitalier. Le patient ou le soignant apprendra la technique de perfusion et la tenue d'un carnet de traitement. Les patients qui présentent des effets indésirables durant la perfusion doivent immédiatement interrompre la perfusion et consulter un professionnel de santé. Les perfusions suivantes pourront nécessiter une administration en milieu hospitalier. La dose et la vitesse de perfusion doivent rester constantes à domicile et ne doivent pas être modifiées sans la supervision d'un professionnel de santé.

Le personnel médical et soignant est encouragé à enregistrer les patients souffrant d'une maladie de Gaucher, y compris ceux présentant des manifestations neuronopathiques chroniques de la maladie, dans le «Registre ICGG de Gaucher» (voir section «Propriétés/Effets»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des autres composants (voir section «Hypersensibilité» sous «Mises en garde et précautions»).

En dehors d'une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des composants, il n'existe pas de contre-indications connues à l'usage de Cerezyme (imiglucérase) (voir section «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Les données actuelles obtenues au moyen de la méthode ELISA confirmée ensuite par un test par radio-immuno-précipitation suggèrent que des anticorps anti-imiglucérase de type IgG sont synthétisés au cours de la première année de traitement par Cerezyme chez 15% environ des patients traités. Il semble que les patients qui développent des anticorps le fassent généralement au cours des 6 premiers mois de traitement et que l'apparition d'anticorps anti-Cerezyme après 12 mois de traitement soit rare.

Il est conseillé de surveiller régulièrement la formation d'anticorps anti-imiglucérase de type IgG chez les patients suspectés d'avoir une réponse diminuée au traitement.

Les patients qui possèdent des anticorps anti-imiglucérase ont un risque accru de réaction d'hypersensibilité (voir section «Effets indésirables»). Si un patient présente des réactions évoquant une hypersensibilité, il est conseillé de procéder ultérieurement à la recherche d'anticorps anti-imiglucérase.

Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, de graves réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles mais peu fréquentes. Si de telles réactions surviennent, il est recommandé d'interrompre immédiatement la perfusion de Cerezyme et d'instaurer un traitement médical approprié. Les normes médicales actuelles relatives au traitement d'urgence doivent être respectées.

Cerezyme (imiglucérase) sera administré avec prudence chez les patients ayant développé des anticorps ou des symptômes d'hypersensibilité à Ceredase (alglucérase).

Comme avec d'autres protéines recombinantes, la formation d'anticorps à effet neutralisant est théoriquement possible.

Aussi est-il conseillé de soumettre les patients seroconvertis à un contrôle régulier.

Ce médicament contient 38 mg de sodium par unité. Cela équivaut à 2% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Interactions

Les interactions entre Cerezyme et d'autres médicaments n'ont pas été étudiées. Les autres formes d'interactions, avec les aliments par exemple, sont peu probables.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données disponibles se limitent à 150 observations de femmes exposées à Cerezyme au cours de la grossesse (principalement basées sur les déclarations spontanées et la revue de la littérature) et suggèrent que le traitement par Cerezyme est bénéfique pour contrôler la maladie de Gaucher sous-jacente au cours de la grossesse. De plus, ces données n'indiquent pas de fœtotoxicité malformative avec Cerezyme, bien que le niveau de preuve statistique soit faible. De rares cas de mort fœtale ont été rapportés, sans qu'il n'ait pu être clairement établi si ces décès étaient liés à l'utilisation de Cerezyme ou à la maladie de Gaucher sous-jacente.

Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer les effets de Cerezyme sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement et le développement postnatal. On ignore si le fœtus est exposé à Cerezyme par un passage trans-placentaire.

Chez les femmes enceintes atteintes de la maladie de Gaucher et chez celles qui envisagent une grossesse, le rapport bénéfice/risque doit être évalué au cas par cas. Les patientes atteintes de la maladie de Gaucher et qui débutent une grossesse peuvent traverser une période de majoration de l'activité de la maladie durant la grossesse et la période du post-partum. Ceci inclut une augmentation du risque des manifestations osseuses, une exacerbation des cytopénies, des hémorragies et une augmentation du besoin transfusionnel. La grossesse et l'allaitement sont connus pour avoir un impact sur l'homéostasie du calcium maternel et pour accélérer le renouvellement du tissu osseux. Cela peut contribuer à l'importance de l'atteinte osseuse de la maladie de Gaucher.

Il doit être conseillé aux femmes non traitées de débuter un traitement avant la grossesse afin d'optimiser leur état de santé. Chez les femmes traitées par Cerezyme, la poursuite du traitement tout au long de la grossesse doit être envisagée. Une surveillance étroite de la grossesse et des manifestations cliniques de la maladie de Gaucher est nécessaire afin d'adapter la posologie aux besoins de chaque patiente et à la réponse thérapeutique.

Allaitement

On ignore si la substance active est excrétée dans le lait maternel. Toutefois, il est probable que l'enzyme soit assimilée par le tractus gastro-intestinal de l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Cerezyme n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Des signes suggérant une hypersensibilité (indiqués par * dans le tableau ci-après) ont communément été observés et apparaissent au total chez environ 3% des patients. Ces symptômes sont apparus pendant ou peu après les perfusions; il s'agissait entre autre de prurit, de rougeur du visage, d'urticaire/angio-œdème, de gêne thoracique, tachycardie, cyanose, troubles respiratoires, paresthésie et douleurs dorsales. On a également rapporté quelques rares cas d'hypotension artérielle associée à une hypersensibilité. Ces symptômes répondent en général à un traitement par des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes. Les patients doivent savoir qu'en cas de survenue de ces symptômes, il convient d'interrompre la perfusion et de contacter leur médecin.

Selon la base de données post-marketing, les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les enfants (entre 2 et 12 ans) incluent dyspnée, fièvre, nausée, bouffées vasomotrices, vomissement et toux; alors que chez les adolescents (entre 12 et 16 ans) et les adultes (au-delà de 16 ans), les réactions les plus fréquemment rapportées incluent, mal de tête, prurit et éruption transitoire.

En plus des réactions indésirables observées chez les patients traités par Cerezyme, un œdème périphérique transitoire a été rapporté pour cette classe thérapeutique de médicaments.

Les réactions médicamenteuses indésirables (RMI) rapportées en relation à Cerezyme sont présentées dans le tableau ci-dessous par système d'organes et fréquence.

Fréquents: ≥1/100, <1/10.

Occasionnels: ≥1/1000, <1/100.

Rare (≥1/10'000, <1/1'000).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Une posologie maximale de 240 U/kg de poids corporel a été administrée à certains patients une fois toutes les deux semaines pour un certain temps (≤6 mois).

Propriétés/Effets

Code ATC

A16AB02

Mécanisme d'action

La maladie de Gaucher est une maladie métabolique rare génétique autosomique récessive qui résulte d'un déficit enzymatique lysosomale en β-glucosidase acide. Cette enzyme clive le glucosylcéramide, un composant clé de la structure lipidique des membranes cellulaires, en glucose et céramide. La dégradation du glucosylcéramide étant insuffisante chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher, le substrat s'accumule en grandes quantités dans les lysosomes des macrophages («cellules de Gaucher»), responsables d'une atteinte secondaire généralisée.

Les cellules de Gaucher sont préférentiellement localisées dans le foie, la rate et la moelle osseuse et parfois, dans les poumons, les reins et l'intestin. Cliniquement, la maladie de Gaucher a une expression phénotypique hétérogène. Les manifestations les plus fréquentes de la maladie sont l'hépato-splénomégalie, la thrombocytopénie, l'anémie et les atteintes osseuses. Ces dernières sont souvent les manifestations cliniques les plus handicapantes et invalidantes de la maladie de Gaucher. Ces atteintes osseuses peuvent se manifester par une infiltration médullaire, une ostéonécrose, des douleurs et des crises osseuses, une ostéopénie et une ostéoporose, des fractures pathologiques et un retard de croissance. La maladie de Gaucher est associée à une augmentation de la production de glucose et à une augmentation du métabolisme basal, pouvant contribuer à la fatigue et à la cachexie. Les patients atteints de la maladie de Gaucher peuvent également présenter une faible capacité de réponse inflammatoire. En outre, la maladie de Gaucher a été associée à un risque accru d'anomalies des immunoglobulines, telles qu'une hyperimmunoglobulinémie, une gammopathie polyclonale, une gammopathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) ou un myélome multiple. L'histoire naturelle de la maladie de Gaucher est habituellement marquée par une aggravation progressive, avec le risque d'apparition de complications irréversibles de plusieurs organes au cours du temps. Les manifestations cliniques de la maladie de Gaucher peuvent affecter la qualité de vie. La maladie de Gaucher est associée à une augmentation de la morbidité et à une mortalité précoce.

Les signes et symptômes observés dans l'enfance sont généralement le reflet d'une forme plus grave. Chez les enfants, la maladie de Gaucher peut notamment se traduire par un retard de croissance ou de puberté.

L'hypertension artérielle pulmonaire est une complication connue de la maladie de Gaucher. Les patients ayant subi une splénectomie présentent un risque accru d'hypertension artérielle pulmonaire. Dans la plupart des cas, le traitement par Cerezyme réduit le recours à la splénectomie. De plus, un traitement précoce par Cerezyme réduit le risque de survenue d'hypertension artérielle pulmonaire. Il est recommandé de rechercher systématiquement la présence éventuelle d'une hypertension artérielle pulmonaire au cours du suivi du patient. Les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire devront recevoir des doses de Cerezyme permettant de contrôler la maladie de Gaucher sous-jacente et l'adjonction de traitements spécifiques devra être discutée.

L'imiglucérase (β-glucosidase acide recombinante ciblée sur le macrophage) remplace l'activité de l'enzyme déficiente en hydrolysant le glucosylcéramide et prévient ainsi l'apparition d'une pathologie secondaire. Cerezyme peut réduire la taille de la rate et du foie, améliorer la thrombocytopénie, l'anémie et la densité minérale osseuse. Cerezyme peut également réduire l'infiltration médullaire, les douleurs osseuses, les crises osseuses et le niveau du métabolisme. Cerezyme peut aussi améliorer les aspects mentaux et physiques de la qualité de vie chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher.

Cerezyme diminue la chitotriosidase, un biomarqueur de l'accumulation de glucosylcéramide dans les macrophages et de la réponse au traitement. Chez les enfants, Cerezyme peut permettre le développement normal de la puberté et la reprise de la croissance.

La réponse au traitement par Cerezyme dépend de la dose administrée. En règle générale, des améliorations peuvent être observées bien plus rapidement au niveau des différents appareils se caractérisant par une vitesse de renouvellement élevée, tels que le compartiment hématologique, qu'au niveau des compartiments organiques ayant une vitesse de renouvellement plus lente, tels que le compartiment osseux.

L'analyse du Registre Gaucher ICGG effectuée sur une large cohorte de patients (n=528) atteints de la maladie de Gaucher de type 1 a montré un effet dépendant de la durée d'administration et de la dose de Cerezyme au niveau des paramètres hématologiques et viscéraux (taux de plaquettes, concentration d'hémoglobine, volume de la rate et du foie) à des posologies de 15, 30 et 60 U/kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines. Les patients ayant reçu 60 U/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines ont montré une amélioration plus rapide et un effet thérapeutique maximal plus important que les patients ayant reçu des doses inférieures.

Similairement, lors d'une analyse du Registre Gaucher ICGG sur la densité minérale osseuse déterminée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) chez 342 patients après 8 années de traitement, une densité minérale osseuse normale a été atteinte à une posologie de Cerezyme de 60 U/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines, mais pas aux posologies inférieures de 15 ou 30 U/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines (Wenstrup et al, 2007).

Lors d'une étude comparant 2 cohortes de patients traités avec une posologie médiane de 80 U/kg de poids corporel administrée toutes les 4 semaines ou une posologie médiane de 30 U/kg de poids corporel administrée toutes les 4 semaines, parmi les patients présentant un score d'infiltration médullaire ≥6, un plus grand nombre de patients appartenant à la cohorte recevant la posologie la plus élevée (33 %; n=22) a vu son atteinte de la moelle osseuse diminuer de 2 points après 24 mois de traitement par Cerezyme, comparé à la cohorte recevant la posologie la plus faible (10 %; n=13) (De Fost et al, 2006).

Le traitement par Cerezyme à une posologie de 60 U/kg de poids corporel administrée une fois toutes les 2 semaines, a montré une réduction des douleurs osseuses dès 3 mois de traitement, une diminution des crises osseuses dans les 12 mois ainsi qu'une amélioration de la densité minérale osseuse après 24 mois de traitement (Sims et al., 2008).

La fréquence habituelle d'administration est d'une perfusion toutes les 2 semaines (voir section «Posologie/Mode d'emploi»). Un traitement de maintenance toutes les 4 semaines (Q4) à la même posologie cumulée que la posologie bimensuelle (Q2) a été étudié chez des patients adultes présentant une maladie de Gaucher de type 1 résiduelle stabilisée. Les deux dosages ont été évalués dans une étude avec 95 patients atteints de la maladie de Gaucher. Les modifications des valeurs basales des taux d'hémoglobine et de plaquettes, des volumes du foie et de la rate, des crises osseuses et de la maladie osseuse constituaient un critère composite prédéfini; l'atteinte ou le maintien des objectifs thérapeutiques établis dans le cadre de la maladie de Gaucher pour les paramètres hématologiques et viscéraux constituaient un critère supplémentaire. Soixante-trois pour cent des patients traités toutes les 4 semaines et 81% des patients traités toutes les deux semaines ont atteint le critère composite au 24^ème mois; la différence n'était pas statistiquement significative (-0,357, 0,058 pour un intervalle de confiance de 95%). Quatre-vingt-neuf pour cent des patients traités toutes les 4 semaines et 100% des patients traités toutes les 2 semaines ont atteint le critère basé sur les objectifs thérapeutiques; la différence n'était pas statistiquement significative, (-0,231, 0,060 pour un intervalle de confiance de 95%). Une fréquence de perfusion toutes les 4 semaines (Q4) peut représenter une option thérapeutique chez certains patients adultes présentant une maladie de Gaucher de type 1 résiduelle stabilisée, cependant les données cliniques sont limitées.

Aucune étude clinique contrôlée n'a été conduite sur l'efficacité de Cerezyme sur les manifestations neurologiques de la maladie. Par conséquent, aucune conclusion sur l'effet d'un traitement enzymatique de substitution sur les manifestations neurologiques de la maladie ne peut être tirée.

Le personnel médical et soignant est encouragé à enregistrer les patients souffrant de la maladie de Gaucher, y compris ceux présentant des manifestations neuronopathiques chroniques de la maladie, dans le «Registre ICGG de Gaucher». Les données des patients sont recueillies anonymement dans ce Registre. Le «Registre ICGG de Gaucher» a pour objet d'améliorer la compréhension de la maladie de Gaucher et d'évaluer l'efficacité du

traitement enzymatique de substitution, conduisant finalement à l'amélioration de l'emploi sûr et efficace de Cerezyme.

Pharmacodynamique

Voir section «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Voir section «Mécanisme d'action».

Pharmacocinétique

Absorption

Au cours de la perfusion intraveineuse sur 1 heure de quatre doses (7,5; 15; 30 et 60 U/kg) d'imiglucérase, l'activité enzymatique a atteint l'état d'équilibre en 30 minutes. Après la perfusion, l'activité enzymatique plasmatique a diminué rapidement, avec une demi-vie de 3,6 à 10,4 minutes. La clairance plasmatique était comprise entre 9,8 et 20,3 ml/min/kg (moyenne ± ET: 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Le volume de distribution corrigé pour le poids s'est situé entre 0,09 et 0,15 l/kg (moyenne ± ET: 0,12 ± 0,02 l/kg). Il ne semble pas que ces paramètres soient influencés par la dose ou la durée de la perfusion. Cependant un ou deux patients seulement ont été étudiés pour chaque dose et chaque vitesse de perfusion.

Distribution

Voir section «Absorption».

Métabolisme

Voir section «Absorption».

Élimination

Voir section «Absorption».

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration unique ou répétée, et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Flacons non ouverts

Le produit lyophilisé maintenu à une température entre 2°C et 8°C, à l'abri de la lumière peut être conservé jusqu'à la date de péremption imprimée sur l'étiquette en regard des lettres «EXP.».

Solution reconstituée

La solution reconstituée ne contient pas d'agent conservateur. La stabilité chimique et physique en conditions d'utilisation a été démontrée pour une durée de 24 heures à une température de 2°C à 8°C. Du point de vue de la sécurité microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution

Remarques particulières concernant le stockage

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) et à l'abri de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et diluée dans une solution injectable (iv) de chlorure de sodium à 0,9% puis administrée par perfusion.

Respecter les règles d'asepsie.

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon avec de l'eau pour préparations injectables.

Cerezyme 400 U: reconstituer avec 10,2 ml d'eau pour préparations injectables. La solution reconstituée a un volume de 10,6 ml.

Éviter d'injecter avec force l'eau pour préparations injectables et homogénéiser doucement pour éviter de faire mousser la solution. Le pH est de 6,1 environ.

Avant toute nouvelle dilution, vérifier visuellement l'absence de particules étrangères ou d'une coloration anormale de la solution reconstituée dans chaque flacon. Ne pas utiliser les flacons contenant des particules étrangères ou présentant une couleur anormale.

Après reconstitution, diluer rapidement les flacons et ne pas les conserver en vue d'une utilisation ultérieure.

Dilution

La solution reconstituée contient 40 unités d'imiglucérase par ml et son volume est tel qu'il permet de prélever précisément 10,0 ml (pour le flacon de 400 U) dans chaque flacon (correspondant à 400 unités). Prélever 10,0 ml de solution reconstituée dans chaque flacon et mélanger les aliquotes provenant des différents flacons dans la bouteille de perfusion. Diluer ce mélange avec une solution injectable (iv) de chlorure de sodium à 0,9% de façon à obtenir un volume final de 100 à 200 ml. Homogénéiser délicatement.

Il est recommandé d'administrer la solution diluée dans les 3 heures qui suivent.

Administration

Administrer par perfusion intraveineuse en 1 à 2 heures. Une solution alternative consiste à administrer la dose retenue de Cerezyme à une vitesse de perfusion qui ne doit pas dépasser 1 unité par kg de poids corporel par minute.

Il est recommandé d'administrer la solution diluée à travers un filtre en ligne de 0,2 μm à faible fixation protéinique afin de retenir toutes les particules de protéines, ce qui n'entraînera pas de perte de l'activité de l'imiglucérase.

Toute solution résiduelle doit être jetée et éliminée conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

54'663 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Mise à jour de l’information

Novembre 2020