Zavesca капсули 100 мг 84 шт

Qu'est-ce que Zavesca et quand doit-il être utilisé?

Les capsules de Zavesca sont utilisées par des patients atteints d'une forme légère à modérée de la maladie de Gaucher de type 1. Dans la maladie de Gaucher de type 1, il s'agit d'une maladie héréditaire rare du métabolisme des graisses. L'enzyme glucocérébrosidase est absente et le glucocérébroside, un lipide, n'est plus, ou qu'insuffisamment, dégradé. Il en résulte une accumulation de produits intermédiaires non dégradables. De ce fait, les cellules saines de différents organes, notamment dans la rate, dans le foie, dans l'os et dans le système nerveux présentent des lésions.

Le traitement habituel de la maladie de Gaucher de type 1 est le remplacement de l'enzyme manquante. Zavesca n'est utilisé que chez les patients pour lesquels un traitement enzymatique de substitution n'est pas possible.

Zavesca est aussi utilisé dans la maladie de Niemann-Pick de type C pour le traitement des symptômes neurologiques s'aggravant progressivement. Si vous souffrez d'une maladie de Niemann-Pick de type C, des graisses, telles que par ex. des glycosphingolipides, s'accumulent dans les cellules de votre cerveau. Ceci peut être à l'origine de perturbations de certaines fonctions neurologiques telles que les mouvements des yeux, l'équilibre, la déglutition et la mémoire, ainsi que provoquer des crises convulsives.

Le mécanisme d'action de Zavesca est l'inhibition d'une enzyme, la glucosylcéramide synthétase. Cette enzyme est responsable de la première étape de la formation de la plupart des glycosphingolipides (des substances ressemblant aux graisses et qui participent à la constitution des membranes cellulaires.

Selon prescription du médecin.

Quand Zavesca ne doit-il pas être utilisé?

Si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif miglustat ou à l'un des autres composants de Zavesca.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Zavesca?

La prudence s'impose si

vous souffrez d'une maladie des reins;

vous souffrez d'une maladie du foie;

vous êtes enceinte ou vous croyez l'être (détails voir ci-dessous);

vous êtes en période d'allaitement (détails voir ci-dessous).

Si une de ces situations s'applique à vous, informez-en votre médecin avant de prendre Zavesca.

Votre médecin effectuera chez vous les tests suivants avant et pendant le traitement par Zavesca:

un examen destiné à contrôler les nerfs de vos bras et de vos jambes, par la vérification des réflexes, de la sensibilité et de la force musculaire;

une mesure du taux de vitamine B₁₂.

Surveillance de la croissance si vous êtes un enfant ou un adolescent et que vous souffrez d'une maladie de Niemann-Pick de type C.

Un contrôle du nombre de thrombocytes (plaquettes sanguines).

Ces tests sont effectués car des fourmillements ou une sensation d'engourdissement dans les mains et les pieds ou une perte de poids sont survenus pendant la prise de Zavesca chez certains patients (voir aussi «Quels effets indésirables Zavesca peut-il provoquer?»). Ces tests permettent à votre médecin de décider si ces effets étaient déjà présents à cause de votre maladie ou s'il s'agit d'effets indésirables de Zavesca.

Si vous avez des diarrhées, votre médecin pourra éventuellement vous demander de réduire la teneur en lactose et en hydrates de carbone de votre alimentation, d'éviter de prendre Zavesca avec les repas ou de diminuer les doses de Zavesca pendant un certain temps. Dans certains cas, le médecin peut également prescrire un médicament contre les diarrhées, p.ex. du lopéramide. Si les diarrhées ne s'améliorent pas malgré ces mesures ou si vous souffrez d'autres troubles abdominaux, veuillez consulter votre médecin. Celui-ci décidera si d'autres investigations sont indiquées.

Les patients de sexe masculin doivent pratiquer une contraception fiable pendant le traitement par Zavesca et pendant les trois mois suivant le traitement par ce médicament.

En cas de maladie de Gaucher de type 1, Zavesca ne convient pas aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans.

Aptitude à la conduite et utilisation de machines

La prise de Zavesca peut provoquer une sensation de vertiges. En cas de crises vertigineuses, ne pas conduire de voiture, ni utiliser d'outils ou de machines.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Zavesca peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Zavesca ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Demandez conseil à votre médecin. Vous devez pratiquer une contraception fiable pendant le traitement par Zavesca.

Vous ne devez pas allaiter pendant la prise de Zavesca.

Comment utiliser Zavesca?

Prenez toujours Zavesca exactement selon les instructions du médecin. Veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien si vous ne vous sentez pas tout à fait sûr de vous.

Les capsules de Zavesca doivent être avalées avec de l'eau, sans les croquer.

Sauf prescription contraire du médecin, la dose habituelle est:

En cas de maladie de Gaucher de type 1: d'une capsule (100 mg) trois fois par jour. Ceci signifie trois capsules par jour au maximum (300 mg).

En cas de maladie de Niemann-Pick de type C: chez les adultes et les adolescents, la dose est de deux capsule (200 mg) trois fois par jour (matin, après-midi, soir). Ceci signifie six capsules par jour au maximum (600 mg).

Si vous êtes âgés de moins de 12 ans, votre médecin ajustera la dose en cas de maladie de Niemann-Pick de type C.

Si vous souffrez de problèmes de reins, vous devriez recevoir une dose initiale plus faible. Votre médecin peut réduire la dose à, par ex., une capsule (100 mg) deux fois par jour, si vous souffrez de diarrhée lors du traitement par Zavesca (voir «Quels effets indésirables Zavesca peut-il provoquer?»). Votre médecin vous informera de la durée du traitement.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez pris une plus grande quantité de Zavesca que vous ne le deviez

Zavesca a été utilisé dans des études cliniques avec une dose dix fois plus élevée que la dose recommandée dans ce paragraphe. Une diminution du nombre de globules sanguins blancs a été observée à ces dosages. Tous les autres effets indésirables ont été similaires à ceux décrits sous «Quels effets indésirables Zavesca peut-il provoquer?». Si vous avez pris plus de capsules que vous ne le deviez, informez-en immédiatement votre médecin.

Si vous avez oublié la prise de Zavesca

Ne prenez pas la dose double si vous avez oublié la prise précédente. Prenez la prochaine capsule à l'heure habituelle.

Instructions pour le maniement de l'emballage blister

Le retrait des capsules:

1. Détacher au niveau des perforations.

2. Décoller le papier au niveau des flèches.

3. Sortir la capsule en la pressant à travers la feuille.

Quels effets secondaires Zavesca peut-il provoquer?

L'utilisation de Zavesca peut provoquer les effets indésirables suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Perte de poids, manque d'appétit, tremblements, diarrhée, ballonnements, maux de ventre/d'estomac, troubles de la vision.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Vertiges, maux de tête, fourmillements ou sensations d'engourdissement, troubles de la coordination, nausées, constipation, vomissements, crampes musculaires ou faiblesse musculaire, refroidissement et malaise, fatigue, faiblesse, perte de mémoire, dépression, troubles du sommeil, diminution de la libido.

En général chez la plupart des patients, un ou plusieurs de ces effets indésirables surviennent au début du traitement ou par intermittence au cours du traitement.

Dans la majorité des cas, ces effets indésirables sont légers et disparaissent à nouveau rapidement. En cas d'effets indésirables particulièrement sévères et gênants, informez-en votre médecin. Celui-ci peut réduire la dose ou vous recommander d'autres médicaments pour lutter contre les effets indésirables.

Une perte de poids peut survenir, surtout au début du traitement par Zavesca.

De légers tremblements, surtout dans les mains, peuvent apparaître pendant le traitement par Zavesca. Dans ce cas, informez votre médecin le plus tôt possible. Les tremblements disparaissent dans de nombreux cas, sans que le traitement par Zavesca soit arrêté. Il peut s'avérer nécessaire dans certains cas que votre médecin réduise la dose de Zavesca ou arrête le traitement par Zavesca pour lutter contre les tremblements.

Des fourmillements ou une sensation d'engourdissement dans les mains et les pieds sont survenus chez certains patients qui avaient pris Zavesca.

Si vous remarquez un de ces effets indésirables, informez-en le plus tôt possible votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Zavesca?

Principes actifs

1 capsule contient 100 mg de miglustat.

Excipients

Contenu de la capsule: carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30, stéarate de magnésium; enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171); encre d'impression: dioxyde de fer (E172), gomme-laque.

Numéro d'autorisation

56898 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Zavesca? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Les emballages suivants sont disponibles: Zavesca 100 mg avec 84 capsules.

Titulaire de l'autorisation

Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Zavesca e quando si usa?

Zavesca capsule viene utilizzato da pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 in forma leggera oppure medio forte. La malattia di Gaucher di tipo 1 è una rara malattia ereditaria del metabolismo dei grassi. L'enzima glucocerebrosidasi manca e la sostanza grassa glucocerebroside non viene più degradata del tutto o viene degradata solo in modo insufficiente. Ne deriva quindi uno stoccaggio o un accumulo di prodotti intermedi che non possono essere più degradati. In questo modo le cellule sane di diversi organi, soprattutto nella milza, nel fegato, nelle ossa e nel sistema nervoso, vengono danneggiate. Il trattamento abituale della malattia di Gaucher di tipo 1 consiste nella sostituzione dell'enzima mancante. Zavesca viene usato solo da pazienti per i quali una terapia di sostituzione enzimatica non sia possibile.

Zavesca viene usato anche nella malattia di Niemann-Pick di tipo C per la terapia dei sintomi neurologici progressivi. Se lei soffre della malattia di Niemann-Pick di tipo C, dei grassi come per es. i glicosfingolipidi  si accumulano nelle sue cellule cerebrali. Ciò può portare a dei disturbi delle funzioni neurologiche come il movimento degli occhi, l'equilibrio, la deglutizione e la memoria così come a delle convulsioni.

Il principio d'azione di Zavesca è l'inibizione di un enzima, la «glucosilceramide sintetasi». Esso è responsabile del primo passo nella formazione della maggior parte dei glicosfingolipidi (sostanze simili ai grassi che sono coinvolte nella costituzione delle membrane cellulari).

Su prescrizione medica.

Quando non si può usare il Zavesca?

In caso d'ipersensibilità (allergia) al principio attivo miglustat oppure ad uno degli altri componenti di Zavesca.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Zavesca?

Se soffre di malattie renali

Se soffre di malattie del fegato

Se è oppure crede d'essere incinta (dettagli a seguire)

Se sta allattando (dettagli a seguire).

Se uno di questi punti la riguarda, informi il suo medico prima dell'assunzione di Zavesca.

Prima e durante il trattamento con Zavesca il suo medico le farà i seguenti esami:

una visita per controllare i nervi delle sue braccia e delle sue gambe tramite l'esame dei riflessi, della sensibilità e della forza muscolare.

una misura del livello di vitamina B₁₂.

controllo della crescita, se lei è un bambino o un adolescente e soffre della malattia di Niemann-Pick di tipo C.

controllo del numero dei trombociti (piastrine).

Queste analisi sono condotte, poiché durante il trattamento con Zavesca in alcuni pazienti sono comparsi formicolii oppure un senso di torpore in mani e piedi o una perdita di peso (veda anche il paragrafo «Quali effetti collaterali può avere il Zavesca?»). In seguito alle analisi il suo medico può decidere, se questi effetti erano già presenti a causa della sua malattia oppure se si tratta di effetti collaterali causati da Zavesca.

Nel caso in cui soffra di diarrea, il suo medico potrebbe esortarla a diminuire il contenuto di lattosio e carboidrati della sua dieta, oppure potrebbe chiederle di non assumere Zavesca con i pasti, o di diminuire temporaneamente il dosaggio di Zavesca. In alcuni casi il medico potrà anche prescrivere una terapia contro la diarrea come il loperamide. Nel caso in cui la diarrea non dovesse migliorare con questi interventi o nel caso in cui lei soffre di altri disturbi gastrointestinali, la preghiamo di consultare il medico, che deciderà se siano necessari altri controlli addizionali.

Durante la somministrazione di Zavesca così come nei tre mesi successivi alla fine del trattamento con questo farmaco, i pazienti di sesso maschile dovrebbero ricorrere a metodi anti-concezionali di provata efficacia.

In caso di malattia di Gaucher di tipo 1, Zavesca non è adatto ai bambini e adolescenti d'età inferiore ai 18 anni.

Guida di veicoli e utilizzo di macchine:

L'assunzione di Zavesca può causare vertigini. In caso di vertigini evitare di condurre un veicolo oppure di utilizzare attrezzi o macchine.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffra di altre malattie,
• soffra di allergie o
• assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può somministrare Zavesca durante la gravidanza o l'allattamento?

Zavesca non deve essere usato, se lei è incinta oppure se pianifica una gravidanza. Chieda consiglio al suo medico. Durante il trattamento con Zavesca deve ricorrere a metodi anti-concezionali affidabili.

Quando prende Zavesca non deve allattare.

Come usare Zavesca?

Assuma Zavesca sempre secondo le indicazioni precise del medico. Chieda al suo medico o al suo farmacista in caso di dubbio.

Le capsule di Zavesca devono essere assunte con acqua e senza essere masticate.

Salvo diversa prescrizione medica, la dose abituale è di:

• nel caso della malattia di Gaucher di tipo 1: una capsula (100 mg) tre volte al giorno, il che significa un massimo di tre capsule al giorno (300 mg)
• nel caso della malattia di Niemann-Pick di tipo C: negli adulti e negli adolescenti la dose abituale è di due capsule (200 mg) tre volte al giorno (mattino, pomeriggio, sera), il che significa un massimo di sei capsule al giorno (600 mg).

Se ha meno di 12 anni, il suo medico adatterà la dose in caso di malattia di Niemann-Pick di tipo C.

In caso di malattie renali dovrebbe ricevere una dose iniziale inferiore. Il suo medico può ridurre la dose a per es. una capsula (100 mg) due volte al giorno, se soffre di diarrea durante il trattamento con Zavesca (veda «Quali effetti collaterali può avere Zavesca?»). Il suo medico la informerà della durata del trattamento.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha assunto una quantità di Zavesca superiore a quella dovuta:

In studi clinici Zavesca è stato somministrato in dosi dieci volte superiori alla dose consigliata in questo paragrafo. A tali dosaggi è stata osservata una diminuzione del numero dei globuli bianchi. Tutti gli altri effetti collaterali erano simili a quelli descritti nel paragrafo «Quali effetti collaterali può avere il Zavesca?». In caso di sovradosaggio informi tempestivamente il suo medico.

Se ha dimenticato di assumere Zavesca:

Non assuma una dose doppia se ha dimenticato di assumere quella precedente. Prenda la capsula successiva come prestabilito.

Istruzioni d'uso della confezione blister

Estrazione delle capsule:

• Separare lungo le perforazioni.
• Distaccare la carta nella direzione della freccia.
• Premere il rivestimento per estrarre la capsula.

Quali effetti collaterali può avere Zavesca?

Con l'assunzione di Zavesca possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Perdita di peso, inappetenza, tremito, diarrea, flatulenza, dolori gastrointestinali e disturbi della visione.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Vertigini, cefalea, formicolio o sensazione di torpore, disturbi della coordinazione, nausea, stitichezza, vomito, crampi muscolari o debolezza muscolare, raffreddore e malessere generale, spossatezza, debolezza, smemoratezza, depressione, disturbi del sonno, diminuzione della libido.

Nella maggior parte dei pazienti uno o più di questi effetti collaterali si presentano in genere all'inizio del trattamento oppure a periodi alterni durante il trattamento. Nella maggioranza dei casi tali effetti collaterali si manifestano in forma leggera e scompaiono velocemente. Se gli effetti collaterali sono forti e persistenti informi il suo medico, che può ridurre la dose oppure consigliarle un altro farmaco per eliminare gli effetti collaterali.

Soprattutto all'inizio del trattamento con Zavesca può verificarsi la perdita di peso.

Il trattamento con Zavesca può causare un leggero tremito, soprattutto nelle mani. In questo caso informi il suo medico tempestivamente. In molti casi il tremito scompare senza dover interrompere il trattamento con Zavesca. In alcuni casi può essere necessario che il suo medico riduca la dose di Zavesca oppure che interrompa il trattamento con Zavesca in modo da curare i tremori.

In alcuni pazienti che avevano assunto Zavesca si sono manifestati formicolii e un senso di torpore in mani e piedi.

Se osserva su di sé uno di questi effetti collaterali, informi tempestivamente il suo medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Zavesca?

Principi attivi

1 capsula contiene: 100 mg di miglustat.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: carbossimetilamido sodico (tipo A), povidone K30, magnesio stearato; involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E 171); inchiostro: ossido di ferro (E 172), gommalacca.

Numero dell'omologazione

56898 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Zavesca? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

In vendita si trovano confezioni nel seguente formato:

Zavesca 100 mg con 84 capsule.

Titolare dell'omologazione

Actelion Pharmaceuticals Ltd., CH-4123 Allschwil.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Miglustatum.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (0,190 mg Natrium pro Kapsel), Povidon K30, Magnesiumstearat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171); Drucktinte: Eisenoxid (E 172), Schellack.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln: 100 mg pro Kapsel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zavesca ist indiziert:

• für die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form des Morbus Gaucher Typ 1 (Gaucher-Krankheit Typ 1) bei erwachsenen Patienten. Zavesca darf nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht möglich ist (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• für die Behandlung progressiver neurologischer Manifestationen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Therapie der Gaucher-Krankheit Typ 1 bzw. der Niemann-Pick-Krankheit Typ C erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Dosierung bei der Gaucher-Krankheit Typ 1

Die empfohlene Anfangsdosis für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit der Gaucher-Krankheit Typ 1 ist 100 mg dreimal täglich.

Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 100 mg ein-oder zweimal täglich kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.

Es gibt keine Erfahrungen bezüglich einer Behandlung mit Zavesca bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 unter 18 Jahren. Die Anwendung von Zavesca wird bei Kindern und Jugendlichen mit Gaucher-Krankheit Typ 1 nicht empfohlen.

Es gibt keine Erfahrungen zum Einsatz von Zavesca bei Patienten über 70 Jahre.

Dosierung bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich. Die Dosierung bei Patienten unter 12 Jahren sollte auf Basis der Körperoberfläche, wie unten stehend aufgeführt, angepasst werden.

Eine vorübergehende Dosisreduktion kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.

Der Nutzen der Behandlung mit Zavesca für den Patienten sollte regelmässig bewertet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C unter 4 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Zavesca vor.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Zavesca wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition durch Zavesca bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Zavesca mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Zavesca mit 1⁄3 der empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Zavesca kann mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Erfahrungen zur Wirksamkeit und insbesondere zur Langzeitsicherheit von Zavesca sind derzeit sehr beschränkt. Eine Wirksamkeit wurde bisher nicht in Placebo kontrollierten Studien belegt. Die Enzymsubstitutionstherapie ist deshalb die Therapie der Wahl bei behandlungsbedürftigen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Behandlung mit Zavesca sollte deshalb nur dann durchgeführt werden, wenn eine ERT nicht möglich ist (v.a. schwere Unverträglichkeit oder neutralisierende Antikörper). Diese Zielpopulation wurde allerdings bis anhin nicht speziell untersucht. Bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit, wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zavesca nicht speziell evaluiert.

Neurologische Störungen

Tremor

Ungefähr 38% der Patienten in klinischen Studien zur Gaucher-Krankheit Typ 1 und 58% der Patienten in einer klinischen Studie zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C berichteten über Tremor während der Behandlung. Dieser Tremor wurde bei der Gaucher-Krankheit Typ 1 als ein gesteigerter physiologischer Tremor der Hände beschrieben. Der Tremor setzte in der Regel innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein und klang in vielen Fällen im Laufe der ersten 1 bis 3 Monate der Behandlung ab. Eine Verringerung der verabreichten Dosis kann den Tremor innerhalb von wenigen Tagen bessern, aber in einigen Fällen ist die Einstellung der Behandlung erforderlich.

Neuropathien

Bei mit Zavesca behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie unabhängig von Begleiterkrankungen wie Vitamin-B₁₂-Mangel oder monoklonale Gammopathie berichtet.

Periphere Neuropathien scheinen jedoch bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (GD1) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger zu sein. Alle Patienten sollten zu Beginn und während der Behandlung neurologisch untersucht werden. Bei Patienten, die Symptome wie Taubheitsgefühl und Kribbeln aufweisen, sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig neu beurteilt werden. Bei diesen Patienten kann auch ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein.

Gastrointestinale Verträglichkeit

Bei mehr als 80 % der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Durchfall, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf. Die meisten Fälle sind leichter bis mittelschwerer Natur. Der Mechanismus beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastrointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der diätetischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis wurde beobachtet, dass eine individuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), eine Einnahme von Zavesca zwischen den Mahlzeiten und/oder die gleichzeitige Gabe von einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat-induzierten gastrointestinalen Störungen führen kann. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Dosisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden. Der Einsatz von Zavesca bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert (siehe «Präklinische Daten»).

Miglustat hemmt in geringem Masse Laktase. Bei Laktoseintoleranz ist deshalb besondere Vorsicht geboten.

Kardiale Sicherheit

Die kardiale Sicherheit von Miglustat betreffend der QTc-Zeitverlängerung wurde bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 nicht speziell untersucht.

Fertilität und Teratogenität

Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit Zavesca eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. In Studien an Ratten konnte gezeigt werden, dass Miglustat negative Auswirkungen auf die Spermatogenese und Spermienparameter hat sowie fruchtbarkeitsmindernd wirkt (siehe unter «Präklinische Daten»). Bis weitere Erkenntnisse vorliegen, wird geraten, dass männliche Patienten mit Kinderwunsch die Einnahme von Zavesca einstellen und während der drei auf die Behandlung mit Zavesca folgenden Monate eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktizieren sollen, bevor ein Kind gezeugt wird.

Spezialpopulationen

Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Zavesca bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die Miglustat-Exposition ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht (siehe unter «Pharmakokinetik»). Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit dieser Patientengruppe vor, um eine Dosierungsempfehlung abgeben zu können. Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 wird die regelmässige Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen. Eine Abnahme der Blutplättchen ohne Zusammenhang mit Blutungen wurde bei von ERT auf Zavesca umgestellten Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 beobachtet.

Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit Zavesca sollte regelmässig überprüft werden.

Bei einigen pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C wurde über ein verzögertes Wachstum während der frühen Behandlung mit Miglustat berichtet. Bei diesen war die anfängliche verminderte Gewichtszunahme mit einer verminderten Grössenzunahme verbunden oder von dieser gefolgt. Bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten sollte während der Behandlung mit Zavesca das Wachstum überwacht werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Fortsetzung der Therapie vorgenommen werden.

Bei einigen Patienten mit Nieman-Pick-Krankheit Typ C, die mit Zavesca behandelt wurden, wurde eine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die nicht mit Blutungen assoziiert war. Bei 40–50% der Patienten, die in der klinischen Studie eingeschlossen waren, lagen die Thrombozytenwerte bereits vor Behandlungsbeginn unter dem unteren Normwert. Für diese Patienten wird die Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Eine begrenzte Menge von Daten legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Zavesca und Cerezyme bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 zu einer verringerten Exposition durch Miglustat führen kann (eine Reduktion der C_max um ungefähr 22% und eine Reduktion der AUC um 14% wurden bei einer kleinen Parallelgruppenstudie festgestellt). Aus dieser Studie geht ebenfalls hervor, dass Zavesca keine oder nur eine begrenzte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Cerezyme hat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich Dystokien, beobachtet (siehe unter «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Zavesca soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten empfängnisverhütende Massnahmen durchführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Miglustat in die Muttermilch sezerniert wird. Daher soll Zavesca während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es trat jedoch Schwindel als häufige Nebenwirkung auf. Patienten, die an Schwindelgefühl leiden, sollten keine Fahrzeuge steuern und keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Nachstehend sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien an 247 Patienten mit Zavesca in unterschiedlichen Indikationen auftraten (132 Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, 40 Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C), nach Körpersystem und Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10, häufig ≥1/100, <1/10) aufgelistet. Die meisten Nebenwirkungen traten in leichter bis mässiger Stärke auf, am häufigsten gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhö und andere abdominale Beschwerden, sowie Gewichtsverlust.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust, verminderter Appetit.

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor.

Häufig: Periphere Neuropathie, Ataxie, Amnesie, Parästhesien, Hypästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall, Blähungen, Bauchschmerzen.

Häufig: Verdauungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl/Bauchbeschwerden, Verstopfung.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Erschöpfung, Schwäche, Erkältung und Unwohlsein.

Bei etwa 55% der Patienten wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Der maximale Gewichtsverlust wurde nach 6 bis 12 Monaten Behandlung erreicht.

Einzelfälle kognitiver Funktionsstörungen wurden in klinischen Studien zu Zavesca bei der Gaucher-Krankheit Typ 1 beschrieben. Ein Kausalzusammenhang mit Zavesca wurde nicht nachgewiesen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es konnten keine akuten Symptome einer Überdosierung festgestellt werden. Zavesca wurde in klinischen Studien bis zu sechs Monate lang in Dosen von bis zu 3000 mg/Tag bei HIV-positiven Patienten angewendet. Zu den beobachteten Nebenwirkungen zählten Granulozytopenie, Schwindelgefühl und Parästhesie. Leukopenie und Neutropenie wurden bei einer ähnlichen Patientengruppe beobachtet, die 800 mg/Tag oder mehr erhielt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A16AX06

Wirkungsmechanismus

Gaucher-Krankheit Typ 1

Die Gaucher-Krankheit Typ 1 ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einer Abbaustörung von Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt das Enzym Glukosylzeramidsynthase, das für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glykosphingolipide verantwortlich ist. In-Vitro- und In-Vivo-Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Synthese von Glukosylzeramid verringern kann. Diese hemmende Wirkung bildet die Grundlage für die Substratgleichgewichtstherapie bei der Gaucher-Krankheit. Eine hemmende Wirkung ist aufgrund von in-vitro-Daten bei Konzentrationen von >1000 ng/ml zu erwarten. Die derzeitige Datenlage erlaubt keine sichere Aussage, ab welcher Konzentration klinisch eine Wirkung zu erwarten ist.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Die Zulassungsstudie mit Zavesca wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch die intravenösen Infusionen und Probleme mit dem venösen Zugang. 28 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit Typ 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht-komparativen Studie teil, und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich eine mittlere Verringerung des Lebervolumens von 12,1% und eine mittlere Verringerung des Milzvolumens von 19,0%. Es wurde eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,26 g/dl sowie eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 8,29× 10⁹/l beobachtet. 18 Patienten erhielten im Rahmen eines Anschlusstherapieprotokolls freiwillig weiterhin Zavesca. Die klinischen Effekte wurden bei 14 Patienten nach 24 und 36 Monaten beurteilt. Nach drei Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Zavesca betrug die mittlere Verringerung des Leber- und Milzvolumens 17,5% bzw. 29,6%. Es konnte eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 22,2× 10⁹/l und eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,95 g/dl festgestellt werden.

In einer zweiten, offenen kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die für mindestens zwei Jahre mit Enzymsubstitutionstherapie (ERT) vorbehandelt waren, in drei Behandlungsgruppen randomisiert: Fortsetzung von Cerezyme, Cerezyme in Kombination mit Zavesca oder Wechsel von Cerezyme auf Zavesca. Diese Studie wurde über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt, gefolgt von einer 18monatigen Verlängerungsperiode, in der alle Patienten Zavesca erhielten. In den ersten sechs Monaten blieben bei Patienten, die auf Zavesca umgestellt worden waren, die Organvolumina von Leber und Milz, sowie die Hämoglobinkonzentration stabil. Bei einigen Patienten wurde jedoch eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der Chitotriosidaseaktivität beobachtet. 29 Patienten setzten die Therapie fort und lieferten Daten über bis zu 24 Monate zur Zavesca-Monotherapie nach Beendigung einer ERT. Bei den meisten Patienten blieb die Krankheit unter Kontrolle. Ein stabiler Krankheitsverlauf wurde bei 11/15 Patienten (73%) über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 19 Monaten beobachtet.

In beiden oben genannten Studien wurde eine Tagesgesamtdosis von 300 mg Zavesca, verteilt auf drei Gaben, verabreicht. Eine weitere Monotherapiestudie wurde an 18 Patienten mit einer Tagesgesamtdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Monotherapiestudie vermochten keine eindeutige Wirksamkeit zu zeigen. Entsprechend behandelte Patienten wiesen im Durchschnitt eine maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffs von 827 nm/ml auf.

In einer offenen, nicht-komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauf erfüllten. 41 Patienten wurden auf eine Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglich umgestellt. Das mittlere Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung unverändert, das Milzvolumen dagegen nahm leicht zu. Bei 6/41 Patienten wurde im Verlauf der vordefinierten Zeichen ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt, was zu Behandlungsabbruch führte. Bei 13/41 Patienten musste die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden.

Eine Knochenbeteiligung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurde in drei offenen klinischen Studien bei Patienten, welche während bis zu zwei Jahren (n= 72) Miglustat 100 mg dreimal täglich erhielten, untersucht. In einer Analyse dieser drei gepoolten Studien verbesserte sich der mittlere Z-score der Knochendichte von Lumbalwirbeln und Femurhals über die Behandlungsdauer. Eine Wirkung wurde auch bei splenektomierten und Osteoporosepatienten festgestellt. Es traten keine Knochenkrisen, avaskulären Nekrosen oder Frakturen während der Behandlung auf.

Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, progrediente und schliesslich tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung des intrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurolgischen Manifestationen werden als Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen.

Unterstützende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zavesca wurden in einer prospektiven offenen klinischen Studie und über eine retrospektive Auswertung erhoben. Die klinische Studie wurde mit 29 erwachsenen und jugendlichen Patienten über einen kontrollierten Studienzeitraum von 12 Monaten durchgeführt, gefolgt von einer Verlängerungsphase mit einer durchschnittlichen Gesamtdauer von 3,9 Jahren bis zu maximal 5,6 Jahren. Zusätzlich waren 12 pädiatrische Patienten in einer nicht-kontrollierten Substudie über einen Zeitraum von durchschnittlich insgesamt 3,1 Jahren bis zu maximal 4,4 Jahren eingeschlossen. 14 der 41 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden mehr als 3 Jahre lang mit Zavesca behandelt. Die retrospektive Auswertung bezieht sich auf eine Fallserie von 66 Patienten, die ausserhalb der klinischen Studie im Mittel 1,5 Jahre lang mit Zavesca behandelt wurden. Beide Datensätze beinhalteten pädiatrische, jugendliche und erwachsene Patienten im Alter von 1 bis 43 Jahren. Die übliche Zavesca-Dosis war 200 mg dreimal täglich und wurde bei pädiatrischen Patienten entsprechend der Körperoberfläche angepasst.

Insgesamt zeigen die Daten, dass die Progression klinisch relevanter neurologischer Symptome bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C durch eine Behandlung mit Zavesca aufgehalten werden kann.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Miglustat wurden bei gesunden Probanden, an einer kleinen Gruppe von Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, Fabry-Krankheit, HIV-infizierten Patienten und an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C oder Gaucher-Krankheit Typ 3 ermittelt.

Die Kinetik von Miglustat scheint sich linear zur Dosis zu verhalten und ist von der Zeit unabhängig.

Absorption

Bei gesunden Probanden wird Miglustat schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige Einnahme einer Mahlzeit senkt die Absorptionsrate (Rückgang von C_max um 36% und Verzögerung von t_max um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmass der Resorption von Miglustat (Rückgang der AUC um 14%).

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 83 l. Miglustat bindet nicht an Plasmaproteine.

Metabolismus

Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg ¹⁴C-Miglustat an gesunde Probanden wurden 83% der Radioaktivität im Urin und 12% im Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert. Miglustatglucuronid war mit 5% der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter Steady-State-Bedingungen übertreffen.

Elimination

Miglustat wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, wobei 70–80% der Dosis unverändert im Urin wiedergefunden werden. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) liegt bei 230 ± 39 ml/min. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6–7 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ähnlich. Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu C_max- und AUC_τ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor.

Nierenfunktionsstörungen

Aus einer begrenzten Datenmenge von Patienten mit der Fabry-Krankheit und einer eingeschränkten Nierenfunktion geht hervor, dass die CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt. Während die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionsstörung sehr gering war, legen die Daten bei einer leichten und mittleren Nierenfunktionsstörung eine ungefähre Senkung der CL/F um 40% bzw. 60% nahe (siehe unter «Dosierung/Anwendung»). Die Daten bei einer schweren Nierenfunktionsstörung beschränken sich auf zwei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 18–29 ml/min und können nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme der CL/F um wenigstens 70% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermuten.

Ältere Patienten

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über ältere Patienten (> 70 Jahre) vor.

Patienten mit demographischen Variablen

Anhand der verfügbaren Daten konnten keine signifikanten Relationen oder Tendenzen zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Miglustat und demographischen Variablen (Alter, BMI, Geschlecht oder Rasse) festgestellt werden.

Präklinische Daten

Die bei allen Spezies beobachteten toxischen Haupteffekte waren Gewichtsverlust und Durchfall und bei höheren Dosierungen eine Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut (Erosionen und Ulzera). Weiterhin traten bei Dosen, die ähnlich oder nur mässig über den therapeutischen lagen, folgende Effekte in Tierstudien auf: Veränderungen in den lymphatischen Organen bei allen getesteten Spezies, Transaminasen-Veränderungen, Vakuolisierung von Schilddrüse und Bauchspeicheldrüse, grauer Star, Nierenerkrankung und Herzmuskel-Veränderungen bei Ratten. Detaillierte Untersuchungen zu einer möglichen QT-Verlängerung liegen nicht vor.

Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague Dawley Ratten durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag über 2 Jahre führte unter allen Dosierungen bei männlichen Ratten zu einem Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Drüsenzellen (Leydig-Zwischenzellen) sowie zu Adenomen. Die mit der niedrigsten Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen waren mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar, die bei der empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC_0-unendl.) ermittelt wurden. Der Effekt war dosisunabhängig. Es wurde kein «No Observed Effect Level» (NOEL-Wert) ermittelt. Bei männlichen und weiblichen Ratten kam es zu keiner im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als für den Menschen von niedriger Relevanz eingestuft wird.

Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche CD1 Mäuse durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag (Dosisreduktion nach einem halben Jahr) über 2 Jahre führte bei beiden Geschlechtern zu einem Anstieg der Inzidenz von entzündlichen und hyperplastischen Läsionen im Dickdarm.

Die auf mg/kg/Tag bezogenen und um Unterschiede in der fäkalen Ausscheidung korrigierten Dosierungen waren 8-, 16- und 33-/19-fach höher als die höchste empfohlene human-therapeutische Dosierung (200 mg dreimal täglich).

Bei allen Dosierungen traten gelegentlich Dickdarmtumore auf, mit einer statistisch signifikant höheren Inzidenz in der Gruppe mit der hohen Dosierung. Eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Es kam nicht zu einer im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumor­inzidenz in irgendeinem anderen Organ.

Mutagenität

In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für mutagene oder klastogene Effekte.

Reproduktionstoxizität

Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten reversible Auswirkungen auf das Epithel der testikulären Tubuli seminiferi. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die mit der therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter (Spermienzahl, Motilität und Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der Fertilität einher und waren reversibel. Miglustat beeinflusste das Überleben von Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Es wurden Dystokien berichtet. Erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier.

Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet. Der Mechanismus dieser Auswirkung ist nicht bekannt.

In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Miglustat in Dosierungen von 20, 60 und 180 mg/kg/Tag vom Tag 12 post-partum bis Tag 70 verabreicht. Es zeigte sich eine vorübergehend reduzierte Körpergewichtsentwicklung und eine leicht verzögerte Geschlechtsreife.

Die Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten ergab keinen Hinweis auf neue Zielorgane im Vergleich mit Studien an erwachsenen Ratten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56898 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Miglustatum.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: carbossimetilamido sodico (tipo A) (0,190 mg di sodio per capsula), povidone K30, magnesio stearato; involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E 171); inchiostro: ossido di ferro (E 172), gommalacca.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide: 100 mg per capsula.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zavesca è indicato:

• Per il trattamento orale della malattia di Gaucher di tipo 1 in forma da lieve a moderata in pazienti adulti. Zavesca può essere utilizzato esclusivamente per il trattamento di pazienti per i quali non è possibile una terapia di sostituzione enzimatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).
• Per il trattamento delle manifestazioni neurologiche progressive in pazienti adulti e in pazienti pediatrici affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella terapia della malattia di Gaucher di tipo 1 o della malattia di Niemann-Pick di tipo C, a seconda del caso.

Posologia per la malattia di Gaucher di tipo 1

La dose iniziale raccomandata per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 è di 100 mg 3 volte al giorno.

In alcuni pazienti può essere necessaria una riduzione temporanea della dose a 100 mg 1 o 2 volte al giorno a causa di diarrea.

Non vi sono esperienze per quanto riguarda il trattamento con Zavesca di pazienti di età inferiore ai 18 anni affetti da malattia di Gaucher di tipo 1. L'impiego di Zavesca in bambini e adolescenti con malattia di Gaucher di tipo 1 è sconsigliato.

Non si dispone di esperienze relative all'impiego di Zavesca in pazienti di età superiore ai 70 anni.

Posologia per la malattia di Niemann-Pick di tipo C

La dose raccomandata per il trattamento di pazienti adulti e adolescenti con malattia di Niemann-Pick di tipo C è di 200 mg 3 volte al giorno. La posologia nei pazienti al di sotto dei 12 anni deve essere adattata in funzione della superficie corporea come indicato qui sotto.

In alcuni pazienti può essere necessaria una riduzione temporanea della dose a causa di diarrea.

Si deve valutare regolarmente il beneficio del trattamento con Zavesca per il paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si dispone solo di esperienze limitate sull'impiego di Zavesca in pazienti affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C di età inferiore ai 4 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Zavesca non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I dati farmacocinetici suggeriscono che l'esposizione sistemica a Zavesca è più alta nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Nei pazienti con clearance della creatinina aggiustata di 50-70 ml/min/1,73 m² si deve iniziare la somministrazione di Zavesca usando i 2/3 della dose raccomandata. Nei pazienti con clearance della creatinina aggiustata di 30-50 ml/min/1,73 m² si deve iniziare la somministrazione di Zavesca usando 1/3 della dose raccomandata. Il trattamento di pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²) è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Zavesca può essere assunto insieme o indipendentemente dai pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Le esperienze riguardanti l'efficacia e specialmente la sicurezza a lungo termine di Zavesca sono attualmente limitate. L'efficacia non è ancora stata dimostrata in studi controllati con placebo. La terapia di sostituzione enzimatica è perciò la terapia di prima scelta nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 che necessitano un trattamento (cfr. «Proprietà/effetti»). Un trattamento con Zavesca va perciò effettuato esclusivamente qualora la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) non sia possibile (specialmente in caso di intolleranza severa o anticorpi neutralizzanti). Questa popolazione target finora non è comunque stata presa in esame specificatamente. Nei pazienti con una forma grave di malattia di Gaucher, l'efficacia e la sicurezza di Zavesca non sono state valutate specificatamente.

Disturbi neurologici

Tremore

Il 38% circa dei pazienti negli studi clinici sulla malattia di Gaucher di tipo 1 e il 58% dei pazienti in uno studio clinico sulla malattia di Niemann-Pick di tipo C hanno segnalato tremore durante il trattamento. Nel caso della malattia di Gaucher di tipo 1 questo tremore è stato descritto come un'accentuazione del tremore fisiologico delle mani. Di norma il tremore è comparso entro il primo mese di trattamento e in molti casi è scomparso nel giro dei primi 1-3 mesi di trattamento. La riduzione della dose somministrata può mitigare il tremore nel giro di pochi giorni, ma in alcuni casi è necessario interrompere il trattamento.

Neuropatie

In pazienti trattati con Zavesca sono stati segnalati casi di neuropatia periferica indipendente dalle malattie associate, quali deficit di vitamina B₁₂ o gammopatia monoclonale.

Tuttavia, le neuropatie periferiche sembrano essersi verificate con una frequenza più alta nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 che nella popolazione generale. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un esame neurologico all'inizio e durante il trattamento. Nei pazienti che presentano sintomi come torpore e formicolio deve essere rivalutato accuratamente il rapporto rischio-beneficio. In questi pazienti può essere necessaria anche un'interruzione del trattamento.

Tollerabilità gastrointestinale

In più dell'80% dei pazienti sono stati osservati disturbi gastrointestinali, prevalentemente diarrea (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi disturbi sono comparsi all'inizio del trattamento o in modo intermittente nel corso del trattamento. La maggior parte dei casi è stata di natura da lieve a moderata. Il meccanismo è probabilmente basato su un'inibizione delle disaccaridasi intestinali, come la sucrasi-isomaltasi del tratto gastrointestinale, che porta a una riduzione dell'assorbimento dei disaccaridi presenti nella dieta. Nella prassi clinica è stato osservato che un aggiustamento personalizzato dell'alimentazione (ad es. riduzione dell'apporto di saccarosio, lattosio e altri carboidrati), l'assunzione di Zavesca tra i pasti e/o la somministrazione concomitante di un antidiarroico come la loperamide possono portare a un miglioramento dei disturbi gastrointestinali provocati dal miglustat. In alcuni pazienti può essere necessaria una riduzione temporanea della dose. I pazienti con diarrea cronica o con disturbi gastrointestinali persistenti che non rispondono a questi interventi devono essere esaminati secondo la prassi clinica consueta. L'impiego di Zavesca non è stato studiato in pazienti con gravi malattie gastrointestinali, tra cui patologie intestinali infiammatorie (cfr. «Dati preclinici»).

Il miglustat inibisce lievemente la lattasi. È richiesta quindi particolare prudenza in caso di intolleranza al lattosio.

Sicurezza cardiaca

La sicurezza cardiaca del miglustat per quanto riguarda il prolungamento dell'intervallo QTc non è stata studiata specificatamente in pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1.

Fertilità e teratogenicità

I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo anticoncezionale affidabile durante l'utilizzo di Zavesca. In studi sui ratti è stato possibile dimostrare che il miglustat ha ripercussioni negative sulla spermatogenesi e sui parametri spermatici nonché che riduce la fertilità (cfr. «Dati preclinici»). Finché saranno disponibili maggiori evidenze, si consiglia ai pazienti di sesso maschile che desiderano avere dei figli di sospendere l'assunzione di Zavesca e di utilizzare nei 3 mesi successivi un metodo anticoncezionale efficace, prima di generare un figlio.

Popolazioni speciali

In ragione delle esperienze limitate, si deve usare Zavesca solo con prudenza nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica. Vi è una stretta correlazione tra la funzionalità renale e la clearance del miglustat. L'esposizione al miglustat in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale è molto più elevata (cfr. «Farmacocinetica»). Attualmente, l'esperienza clinica acquisita su questo gruppo di pazienti non è sufficiente per fornire raccomandazioni in merito alla posologia. È sconsigliato l'uso in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 è raccomandato un controllo regolare della conta piastrinica. Una riduzione della conta piastrinica non correlata a emorragie è stata osservata in pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 che sono stati passati dalla ERT a Zavesca.

Malattia di Niemann-Pick di tipo C

Il beneficio del trattamento con Zavesca sulle manifestazioni neurologiche in pazienti affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C va controllato regolarmente.

In alcuni pazienti pediatrici con malattia di Niemann-Pick di tipo C è stato segnalato ritardo nella crescita durante il trattamento precoce con miglustat. In questi pazienti, la ridotta presa ponderale iniziale è stata associata o seguita da una ridotta crescita in altezza. Si deve sorvegliare la crescita dei pazienti pediatrici e adolescenti durante il trattamento con Zavesca, e si deve valutare individualmente il rapporto rischio-beneficio per quanto riguarda il mantenimento della terapia.

In alcuni pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C che sono stati trattati con Zavesca è stata osservata una leggera riduzione della conta piastrinica che non era correlata a emorragie. Nel 40-50% dei pazienti che sono stati inclusi nello studio clinico, già prima dell'inizio del trattamento la conta piastrinica era al di sotto dei valori nella norma. In questi pazienti si raccomanda il controllo della conta piastrinica.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Un numero limitato di dati fa supporre che l'impiego concomitante di Zavesca e Cerezyme in pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 può portare a una riduzione dell'esposizione al miglustat (una riduzione del 22% circa della C_max e una riduzione del 14% dell'AUC sono state registrate in un piccolo studio su gruppi paralleli). Da questo studio si ricava inoltre che Zavesca ha ripercussioni nulle o solo limitate sulla farmacocinetica di Cerezyme.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo del miglustat in gravidanza. In studi di sperimentazione animale sono state osservate ripercussioni sulla riproduzione, compresa distocia (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Il miglustat attraversa la barriera placentare. Zavesca non va assunto durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono ricorrere a misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se il miglustat sia escreto nel latte materno. Perciò, Zavesca non deve essere assunto durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, le vertigini figurano tra gli effetti indesiderati comuni. I pazienti che soffrono di capogiro non devono condurre veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Qui di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono subentrati nell'ambito di studi clinici su 247 pazienti che hanno ricevuto Zavesca per diverse indicazioni (132 pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1, 40 pazienti affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C), in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza (molto comune: ≥1/10, comune ≥1/100, < 1/10). La maggior parte degli effetti collaterali è stata di entità da lieve a moderata; i più frequenti sono stati gli effetti collaterali di tipo gastrointestinale, come diarrea e altri disturbi addominali, e perdita di peso.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: perdita di peso, riduzione dell'appetito.

Comune: anoressia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, insonnia, calo della libido.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: tremore.

Comune: neuropatia periferica, atassia, amnesia, parestesie, ipoestesie, cefalea, capogiro.

Patologie dell'occhio

Molto comune: disturbi alla vista.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea, flatulenza, dolori addominali.

Comune: disturbi della digestione, nausea, vomito, sensazione di pienezza/disturbi addominali, stipsi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, debolezza muscolare.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, debolezza, raffreddore e malessere.

Nel 55% circa dei pazienti si è registrata perdita di peso. La perdita di peso più consistente è stata registrata dopo 6-12 mesi di trattamento.

Sono stati descritti singoli casi di disturbi delle funzioni cognitive in studi clinici riguardanti Zavesca nella malattia di Gaucher di tipo 1. Non è stata dimostrata una correlazione causale con Zavesca.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Non è stato possibile osservare sintomi acuti di sovradosaggio. Zavesca è stato utilizzato nell'ambito di studi clinici per un periodo di tempo massimo di 6 mesi a dosaggi fino a 3000 mg/giorno in pazienti HIV positivi. Tra gli effetti collaterali osservati figuravano granulocitopenia, senso di vertigini e parestesie. Sono state osservate leucopenia e neutropenia in un gruppo analogo di pazienti, che hanno ricevuto 800 mg/giorno o più.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A16AX06

Meccanismo d'azione

Malattia di Gaucher di tipo 1

La malattia di Gaucher di tipo 1 è un disturbo ereditario del metabolismo dovuto a un difetto nella degradazione del glucosilceramide che porta a un accumulo lisosomiale di questa sostanza e ad una patologia diffusa. Il miglustat è un inibitore dell'enzima glucosilceramide sintetasi, responsabile del primo passaggio della sintesi della maggior parte dei glicosfingolipidi. Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che il miglustat può ridurre la sintesi del glucosilceramide. L'effetto inibitorio sta alla base della terapia di riduzione del substrato nella malattia di Gaucher. Si prevede un effetto inibitorio sulla base di dati in vitro a concentrazioni superiori ai 1000 ng/ml. I dati attualmente a disposizione non consentono di affermare con certezza a partire da quale concentrazione vi sia da attendersi un effetto in ambito clinico.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Lo studio registrativo con Zavesca è stato condotto in pazienti che non volevano o non potevano intraprendere una ERT. Tra i motivi figuravano l'onere costituito dalle infusioni endovenose e problemi con gli accessi venosi. A questo studio di 12 mesi, non comparativo, hanno preso parte 28 pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 da lieve a moderata, e 22 pazienti hanno portato a termine tale studio. A 12 mesi si è evidenziata una diminuzione media del volume epatico del 12,1% e una riduzione media del volume della milza del 19,0%. È stato osservato un aumento medio della concentrazione dell'emoglobina di 0,26 g/dl e un aumento medio della conta piastrinica di 8,29 × 10⁹/l. Nell'ambito di un protocollo di trattamento esteso 18 pazienti hanno continuato ad assumere volontariamente Zavesca. Gli effetti clinici sono stati valutati in 14 pazienti dopo 24 e 36 mesi. Dopo 3 anni di trattamento ininterrotto con Zavesca la riduzione media del volume del fegato è stata del 17,5% e quella della milza del 29,6%. È stato possibile constatare un aumento medio della conta piastrinica di 22,2 × 10⁹/l e un aumento medio della concentrazione dell'emoglobina di 0,95 g/dl.

In un secondo studio controllato, in aperto, 36 pazienti che erano stati precedentemente trattati per almeno 2 anni con la ERT sono stati randomizzati in 3 gruppi di trattamento: continuazione di Cerezyme, Cerezyme in associazione con Zavesca o passaggio da Cerezyme a Zavesca. Questo studio è stato condotto per un periodo di 6 mesi, seguito da un periodo di estensione di 18 mesi in cui tutti i pazienti hanno ricevuto Zavesca. Nei primi 6 mesi il volume di fegato e milza nonché la concentrazione dell'emoglobina sono rimasti stabili nei pazienti che sono stati passati a Zavesca. In alcuni pazienti è stata tuttavia registrata una diminuzione della conta piastrinica e un aumento dell'attività della chitotriosidasi. 29 pazienti hanno continuato la terapia e hanno fornito dati sulla monoterapia con Zavesca per un periodo fino a 24 mesi dopo aver terminato una ERT. Nella maggior parte dei pazienti la malattia è rimasta sotto controllo. Un decorso stabile della malattia è stato osservato in 11/15 pazienti (73%) per un periodo medio di trattamento di 19 mesi.

In entrambi gli studi summenzionati è stata somministrata una dose giornaliera complessiva di Zavesca da 300 mg, distribuita su 3 assunzioni. Un ulteriore studio in monoterapia è stato condotto su 18 pazienti con una dose giornaliera complessiva da 150 mg. I risultati di questo studio in monoterapia non sono stati conclusivi quanto all'efficacia. I pazienti trattati in questo modo hanno presentato in media una concentrazione plasmatica massima del principio attivo pari a 827 nm/ml.

In uno studio in aperto, non comparativo, di 2 anni sono stati inclusi 42 pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1, che sono stati trattati per almeno 3 anni con ERT e che hanno soddisfatto i criteri di decorso stabile della malattia per un periodo di almeno 2 anni. 41 pazienti sono stati passati a una monoterapia con 100 mg di miglustat 3 volte al giorno. Il volume epatico medio (endpoint primario) è rimasto invariato dall'inizio fino alla fine del trattamento, il volume della milza invece è aumentato leggermente. In 6/41 pazienti è stata registrata una progressione della malattia segnalata dall'evolversi di alcuni sintomi predefiniti, e ciò ha portato all'interruzione della terapia. In 13/41 pazienti il trattamento ha dovuto essere interrotto a causa di effetti indesiderati.

Il coinvolgimento osseo nella malattia di Gaucher di tipo 1 è stato esaminato in 3 studi clinici in aperto su pazienti che avevano ricevuto per un periodo massimo di 2 anni (n^o = 72) 100 mg di miglustat 3 volte al giorno. Nell'analisi di questi 3 studi aggregati lo Z-score medio della densità ossea delle vertebre lombari e del collo del femore è migliorato nel corso del periodo di trattamento. È stato registrato un effetto anche in pazienti splenectomizzati e con osteoporosi. Non sono subentrate crisi ossee, necrosi avascolari o fratture durante il trattamento.

Malattia di Niemann-Pick di tipo C

La malattia di Niemann-Pick di tipo C è una patologia neurodegenerativa molto rara, progressiva e con esito letale, caratterizzata da compromissione del sistema di trasporto intracellulare dei lipidi. Le manifestazioni neurologiche vengono interpretate come conseguenze di un accumulo elevato di glicosfingolipidi nei neuroni e nelle cellule gliali.

Dati a supporto della sicurezza e dell'efficacia di Zavesca sono stati raccolti nell'ambito di uno studio clinico prospettico, in aperto e mediante una valutazione retrospettiva. Lo studio clinico è stato condotto su 29 pazienti adulti e adolescenti su un periodo di studio controllato di 12 mesi, seguito da una fase di estensione della durata media di 3,9 anni e fino a un massimo di 5,6 anni. Sono stati inoltre inclusi 12 pazienti pediatrici in un sottostudio non controllato per un periodo della durata media complessiva di 3,1 anni e fino a un massimo di 4,4 anni. Dei 41 pazienti che hanno partecipato allo studio, 14 sono stati trattati per oltre 3 anni con Zavesca. La valutazione retrospettiva si basa su una serie di casi che coinvolgono 66 pazienti, che sono stati trattati con Zavesca per 1,5 anni in media al di fuori dello studio clinico. Entrambi i set di dati riguardano pazienti pediatrici, adolescenti e adulti di età compresa tra 1 e 43 anni. La dose abituale di Zavesca è stata di 200 mg 3 volte al giorno ed è stata adattata nei pazienti pediatrici in base alla superficie corporea.

Nel loro complesso, i dati mostrano che la progressione clinica di sintomi neurologici rilevanti in pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C può essere ritardata mediante il trattamento con Zavesca.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici del miglustat sono stati determinati in volontari sani, in un piccolo gruppo di pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1, morbo di Fabry, pazienti con infezione da HIV e pazienti adulti, adolescenti e pediatrici affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C o da malattia di Gaucher di tipo 3.

La cinetica del miglustat sembra comportarsi in modo proporzionale alla dose, ed è indipendente dal tempo.

Assorbimento

Il miglustat viene assorbito rapidamente nei soggetti sani. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte a circa 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. L'assunzione concomitante di un pasto abbassa il tasso di assorbimento (riduzione della C_max del 36% e ritardo del t_max di 2 ore), ma non ha alcuna ripercussione statisticamente significativa sul grado di assorbimento del miglustat (riduzione dell'AUC del 14%).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente è attorno a 83 l. Il miglustat non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Dopo la somministrazione singola di una dose da 100 mg di ¹⁴C-miglustat a volontari sani, l'83% della radioattività è stata ritrovata nelle urine e il 12% nelle feci. Sono stati identificati diversi metaboliti nelle urine e nelle feci. Il miglustat glucoronato è stato il metabolita principale nelle urine, con un 5% della dose. L'emivita di eliminazione terminale della radioattività nel plasma è stata di 150 ore, il che indica la presenza di uno o più metaboliti con emivita molto lunga. Il metabolita responsabile non è stato identificato, potrebbe tuttavia accumularsi e raggiungere concentrazioni che superano quelle del miglustat allo stato stazionario.

Eliminazione

Il miglustat viene eliminato prevalentemente per via renale, per cui il 70-80% della dose si ritrova immodificato nelle urine. La clearance orale apparente (CL/F) è pari a 230 ± 39 ml/min. L'emivita media è di 6-7 ore.

La farmacocinetica del miglustat è simile nei pazienti adulti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 e nei pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C, in confronto ai soggetti sani. I dati farmacocinetici sono stati determinati in pazienti pediatrici affetti da malattia di Gaucher di tipo 3 dell'età di 3-15 anni e in pazienti affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C dell'età di 5-16 anni. La posologia di 200 mg 3 volte al giorno nei bambini, aggiustata in base alla superficie corporea, ha portato a valori di C_max e AUC_T di circa il doppio rispetto ai valori che sono stati raggiunti con la somministrazione di 100 mg 3 volte al giorno in pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1; questo è in accordo con la farmacocinetica lineare rispetto alla dose del miglustat. Allo stato stazionario la concentrazione del miglustat nel liquido cerebrospinale in 6 pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 3 è stata pari al 31,4-67,2% di quella plasmatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici su pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Da un numero limitato di dati di pazienti con morbo di Fabry e funzionalità renale limitata si evince che la CL/F diminuisce con l'aumentare della compromissione della funzionalità renale. Anche se il numero di pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati era molto ridotto, i dati relativi ai pazienti con disturbi lievi e moderati della funzionalità renale indicano una riduzione della CL/F pari rispettivamente a circa il 40% ovvero il 60% (cfr. «Posologia/impiego»). I dati relativi a disturbi gravi della funzionalità renale sono limitati a 2 pazienti con una clearance della creatinina nel range 18-29 ml/min e non possono essere estrapolati oltre tale range. Questi dati lasciano supporre che la riduzione della CL/F in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale è almeno del 70%.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati farmacocinetici su pazienti anziani (> 70 anni).

Pazienti con variabili demografiche

Alla luce dei dati disponibili non sono emerse relazioni significative o tendenze tra i parametri farmacocinetici del miglustat e le variabili demografiche (età, BMI, sesso o provenienza etnica).

Dati preclinici

Gli effetti tossici principali osservati in tutte le specie sono stati: perdita di peso e diarrea nonché, a dosaggi più elevati, danno della mucosa gastrointestinale (erosioni e ulcere). Inoltre, a dosi simili o solo leggermente superiori rispetto a quelle terapeutiche, sono apparsi nell'ambito di studi sugli animali i seguenti effetti: alterazioni negli organi linfatici in tutte le specie testate, variazioni nelle transaminasi, vacuolizzazione della tiroide e del pancreas, cataratta, malattie renali e alterazioni del muscolo cardiaco nei ratti. Non sono disponibili sperimentazioni dettagliate riguardo a un possibile prolungamento dell'intervallo QT.

La somministrazione del miglustat mediante l'uso di un sondino orale a ratti Sprague Dawley di sesso maschile o femminile alle dosi di 30, 60 e 180 mg/kg/giorno per un periodo di 2 anni ha portato a tutti i livelli di dosaggio a un aumento dell'incidenza dell'iperplasia delle cellule interstiziali testicolari (cellule di Leydig) e degli adenomi nei ratti di sesso maschile. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte con la dose più bassa sono state paragonabili alle concentrazioni plasmatiche determinate alla dose terapeutica raccomandata nell'uomo (in base all'AUC_0-inf.). L'effetto è risultato indipendente dalla dose. Non è stato determinato alcun «No Observed Effect Level» (NOEL). Né nei ratti di sesso maschile né in quelli di sesso femminile si è registrata una correlazione tra il medicamento e un'incidenza più alta di tumori in uno qualsiasi degli altri organi. Nell'ambito di studi sperimentali è stato messo in luce un meccanismo specifico per il ratto, che viene classificato come poco rilevante nell'uomo.

La somministrazione del miglustat a topi CD1 di sesso maschile e femminile mediante un sondino orale alle dosi di 210, 420 e 840/500 mg/kg/giorno (riduzione della dose dopo 6 mesi) per 2 anni ha portato in entrambi i sessi a un aumento dell'incidenza delle lesioni infiammatorie e iperplastiche nell'intestino crasso.

Le dosi relative ai mg/kg/giorno e aggiustate per l'eliminazione fecale sono state 8, 16 e 33/19 volte più elevate della dose terapeutica massima raccomandata nell'uomo (200 mg 3 volte al giorno).

A tutti i dosaggi sono subentrati occasionalmente tumori dell'intestino crasso, con un'incidenza più alta in modo statisticamente significativo nel gruppo con il dosaggio elevato. Non si può escludere con certezza che questi risultati siano rilevanti anche per l'uomo. Il medicamento non è stato messo in correlazione con un'incidenza più alta di tumori in uno qualsiasi degli altri organi.

Mutagenicità

Agli esami di genotossicità standard il miglustat non ha mostrato alcun potenziale mutageno o clastogeno.

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità con dosi ripetute sui ratti hanno evidenziato ripercussioni reversibili sull'epitelio dei tubuli seminiferi nei testicoli. Altri studi hanno mostrato alterazioni dei parametri spermatici a dosaggi paragonabili a quelli terapeutici (conta spermatica, motilità e morfologia). Questi sono andati di pari passo con una riduzione della fertilità e sono stati reversibili. Il miglustat ha influenzato la sopravvivenza di embrioni/feti di ratti e conigli. Sono stati segnalati casi di distocia. Nei conigli sono state osservate incidenze più elevate di perdite post-impianto e anomalie vascolari. Questi effetti sono forse in parte correlati con tossicità materna.

In ratti di sesso femminile sono state osservate alterazioni della lattazione in uno studio della durata di 1 anno. Il meccanismo di questo effetto non è noto.

In uno studio tossicologico su ratti giovani, è stato somministrato miglustat alle dosi di 20, 60 e 180 mg/kg/giorno dal giorno 12 post partum fino al giorno 70. Si sono evidenziate una ridotta presa ponderale temporanea e una maturazione sessuale leggermente ritardata.

Lo studio di tossicità su ratti in giovane età non ha messo in evidenza alcun nuovo organo bersaglio rispetto agli studi su ratti adulti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

56898 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Actelion Pharmaceuticals Ltd, 4123 Allschwil.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Miglustatum.

Excipients

Contenu de la capsule: carboxyméthylamidon sodique (type A) (0,190 mg de sodium par capsule), povidone K30, stéarate de magnésium; enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171); encre d'impression: oxyde de fer (E172), gomme-laque.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsules dures: 100 mg par capsule.

Indications/Possibilités d’emploi

Zavesca est indiqué:

• pour le traitement oral de la maladie de Gaucher de type 1 dans sa forme légère à modérée chez les patients adultes. Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels le traitement enzymatique substitutif n'est pas possible (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• pour le traitement des manifestations neurologiques progressives chez les patients adultes et pédiatriques souffrant de maladie de Niemann-Pick de type C.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement devrait être effectué par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Gaucher de type 1 resp. de la maladie de Niemann-Pick de type C.

Posologie en cas de maladie de Gaucher de type 1

La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultes atteints d'une maladie de Gaucher de type 1 est de 100 mg, trois fois par jour.

Chez certains patients, il est nécessaire de réduire la dose passagèrement à 100 mg une ou deux fois par jour en raison de la survenue d'une diarrhée.

On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement par Zavesca chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 et âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Zavesca n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents atteints de maladie de Gaucher de type 1.

Aucune expérience sur l'utilisation de Zavesca chez les patients de plus de 70 ans n'est disponible.

Posologie en cas de maladie de Niemann-Pick de type C

La dose recommandée pour le traitement des patients adultes et adolescents atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C est de 200 mg, trois fois par jour. La posologie chez les patients de moins de 12 ans devrait être ajustée en fonction de la surface corporelle de la manière décrite ci-dessous:

Chez certains patients, une réduction passagère de la dose peut s'avérer nécessaire en raison de la survenue d'une diarrhée.

Le bénéfice pour le patient du traitement par Zavesca devrait être régulièrement réévalué (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

On ne dispose que d'une expérience limitée en ce qui concerne les patients de moins de 4 ans souffrant d'une maladie de Niemann-Pick de type C.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Zavesca n'a pas été évalué chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Des données pharmacocinétiques indiquent que l'exposition systémique à Zavesca est accrue chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 50–70 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit débuter par une dose de 2/3 de la dose recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 30–50 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit débuter par une dose de 1⁄3 de la dose recommandée. Le traitement de patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²) est déconseillé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Mode d'administration

Zavesca peut être pris au moment des repas ou indépendamment de ceux-ci.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Les expériences sur l'efficacité et plus particulièrement sur la sécurité à long terme de Zavesca sont actuellement très limitées. Jusqu'ici, son efficacité n'a été prouvée dans aucune étude contrôlée contre placebo. Le traitement enzymatique substitutif est donc le traitement de choix chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui nécessitent un traitement (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi le traitement par Zavesca ne doit être effectué que lorsqu'un TES n'est pas possible (surtout intolérance sévère ou anticorps neutralisants). Cette population cible n'a cependant fait l'objet d'aucune étude spéciale jusqu'ici. L'efficacité et la sécurité de Zavesca n'ont pas été spécifiquement évaluées chez les patients atteints d'une forme sévère de la maladie de Gaucher.

Troubles neurologiques

Tremblements

Environ 38% des patients des études cliniques sur la maladie de Gaucher de type 1 et 58% des patients des études cliniques sur la maladie de Niemann-Pick de type C ont fait état de tremblements pendant le traitement. Dans la maladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme une exacerbation des tremblements physiologiques de la main. Les tremblements sont survenus en général pendant le premier mois de traitement et ont régressé dans de nombreux cas dans les 3 premiers mois de traitement. Une diminution de la dose administrée peut améliorer les tremblements en quelques jours, mais l'interruption du traitement est nécessaire dans certains cas.

Neuropathies

Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez des patients traités par Zavesca, indépendamment de la présence ou non d'affections associées telles qu'une carence en vitamine B₁₂ ou une gammapathie monoclonale.

Les neuropathies périphériques semblent toutefois plus fréquentes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 (GD1) que dans la population générale. Tous les patients devraient être surveillés sur le plan neurologique, au début et au cours du traitement. Le rapport risques-bénéfices devrait être soigneusement reconsidéré chez les patients présentant des symptômes tels que sensation d'engourdissement et fourmillements. Chez ces patients, un arrêt du traitement peut aussi s'avérer nécessaire.

Tolérance gastro-intestinale

Des troubles gastro-intestinaux, essentiellement des diarrhées, ont été rapportés chez plus de 80% des patients (cf. «Effets indésirables»). Ces troubles se sont manifestés au début du traitement ou, de façon intermittente, en cours de traitement. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient légers à modérés. Le mécanisme repose probablement sur une inhibition des disaccharidases intestinales, telles que la sucrase-isomaltase, dans le tractus gastro-intestinal, conduisant à une diminution de l'absorption des dissaccharides alimentaires. En pratique clinique, on a observé que l'adaptation individuelle de l'alimentation (p.ex. réduction de la consommation de saccharose, de lactose et d'autres hydrates de carbone), la prise de Zavesca entre les repas et/ou l'administration concomitante d'un antidiarrhéique tel que le lopéramide peuvent améliorer les troubles gastro-intestinaux induits par le miglustat. Chez certains patients, une réduction temporaire des doses peut s'avérer nécessaire. Les patients qui souffrent de diarrhées chroniques ou de troubles gastro-intestinaux persistants ne répondant pas à ces mesures nécessitent les investigations habituelles en pratique clinique. Zavesca n'a pas été testé chez des patients souffrant d'une maladie gastro-intestinale grave, en particulier une pathologie intestinale inflammatoire (cf. «Données précliniques»).

Le miglustat inhibe dans une faible mesure la lactase. Une prudence particulière s'impose donc en cas d'intolérance au lactose.

Sécurité cardiaque

La sécurité cardiaque du miglustat concernant l'allongement du QTc n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1.

Fertilité et tératogénicité

Les patients de sexe masculin devraient utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Zavesca. Des études chez le rat ont montré que le miglustat a des effets défavorables sur la spermatogenèse et les paramètres des spermatozoïdes et qu'il diminue la fertilité (voir «Données précliniques»). Jusqu'à ce que l'on dispose de plus amples données, il est conseillé aux patients désirant un enfant d'interrompre la prise de Zavesca et d'utiliser une contraception fiable pendant les trois mois suivant le traitement par Zavesca, avant de procréer un enfant.

Populations spéciales

En raison des expériences limitées, Zavesca ne devrait être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Il y a un rapport étroit entre la fonction rénale et la clairance du miglustat. L'exposition au miglustat est nettement augmentée chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir «Pharmacocinétique»). Les expériences cliniques avec ce groupe de patients sont actuellement encore insuffisantes pour pouvoir donner une recommandation quant à la posologie. L'utilisation chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²) est déconseillée.

Le contrôle régulier du taux de plaquettes est recommandé chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Une diminution des plaquettes non associée à des hémorragies a été observée chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 chez lesquels un TES a été remplacé par Zavesca.

Maladie de Niemann-Pick de type C

Le bénéfice pour le patient du traitement des manifestations neurologiques progressives en cas de maladie de Niemann-Pick de type C par Zavesca devrait être régulièrement réévalué.

Chez quelques patients pédiatriques atteints de maladie de Niemann-Pick de type C, des cas de retard de croissance ont été rapportés lors du traitement précoce par le miglustat. Chez ces patients, la prise de poids initiale réduite était associée à, ou suivie par, une croissance staturale diminuée. Chez les patients pédiatriques ou adolescents, il convient de surveiller la croissance pendant le traitement par Zavesca, et une estimation du rapport bénéfices-risques devrait être effectuée afin de décider de la poursuite du traitement.

Chez quelques patients souffrant de maladie de Niemann-Pick de type C et traités par Zavesca, une légère diminution du nombre de thrombocytes, non associée à des hémorragies, a été observée. Chez 40 à 50% des patients inclus dans les études cliniques, les taux de thrombocytes étaient déjà inférieurs à la valeur normale avant le début du traitement. Chez ces patients, une surveillance de la thrombocytémie est recommandée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Une quantité limitée de données suggère que l'utilisation simultanée de Zavesca et de Cerezyme chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 peut entraîner une diminution de l'exposition au miglustat (une réduction de la C_max d'environ 22% et une réduction de l'AUC de 14% ont été constatées lors d'une petite étude en groupes parallèles). Il ressort également de cette étude que Zavesca n'a aucun effet ou seulement un effet limité sur la pharmacocinétique de Cerezyme.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi de miglustat chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets sur la reproduction, dont des dystocies (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le miglustat passe la barrière placentaire. Zavesca ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives.

Allaitement

On ignore si le miglustat est sécrété dans le lait maternel. Zavesca ne doit donc pas être pris pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Un effet indésirable fréquent a cependant été des vertiges. Les patients souffrant de sensation de vertiges ne devraient pas conduire de véhicules, ni utiliser de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables cités ci-dessous sont survenus dans les études cliniques effectuées avec Zavesca dans diverses indications chez 247 patients (dont 132 patients avec maladie de Gaucher de type 1 et 40 patients avec maladie de Niemann-Pick de type C) et sont répertoriés par système organique et par fréquence (très fréquent: ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10). La plupart des effets indésirables survenus ont été d'intensité légère à modérée et les plus fréquents étaient les effets indésirables gastro-intestinaux comme la diarrhée et d'autres troubles abdominaux ainsi que la perte pondérale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Thrombopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Perte de poids, baisse de l'appétit.

Fréquents: Anorexie.

Affections psychiatriques

Fréquents: Dépression, insomnie, diminution de la libido.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Tremblements.

Fréquents: Neuropathie périphérique, ataxie, amnésie, paresthésies, hypoesthésies, céphalées, vertiges.

Affections oculaires

Très fréquents: Troubles visuels.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Diarrhée, ballonnements, douleurs abdominales.

Fréquents: Troubles digestifs, nausées, vomissements, sensation de réplétion/troubles abdominaux, constipation.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Crampes musculaires, faiblesse musculaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Épuisement, faiblesse, refroidissement et malaise.

Une perte de poids a été observée chez environ 55% des patients. La perte de poids maximale a été atteinte après 6 à 12 mois de traitement.

Des cas isolés de dysfonction cognitive ont été décrits au cours des études cliniques au sujet de l'utilisation de Zavesca lors de la maladie de Gaucher de type 1. Un lien de cause à effet avec Zavesca n'a toutefois pas été prouvé.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun symptôme aigu de surdosage n'a pu être constaté. Zavesca a été utilisé dans des études cliniques chez des patients HIV positifs, pendant une durée allant jusqu'à six mois et à des doses s'élevant jusqu'à 3000 mg/jour. Les effets indésirables observés ont été notamment une granulocytopénie, une sensation de vertige et des paresthésies. Une leucopénie et une neutropénie ont été observés dans un groupe similaire de patients ayant reçu 800 mg/jour ou plus.

Propriétés/Effets

Code ATC

A16AX06

Mécanisme d'action

Maladie de Gaucher de type 1

La maladie de Gaucher de type 1 est une affection métabolique héréditaire qui repose sur un trouble de la dégradation du glucosyl-céramide et entraîne une accumulation lysosomale de cette substance et un tableau clinique très polymorphe. Le miglustat inhibe le glucosyl-céramide synthase, un enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glycosphingolipides. Des études in vitro et in vivo ont montré que le miglustat peut diminuer la synthèse du glucosyl-céramide. Cette action inhibitrice constitue la base du traitement d'équilibre de substrat dans la maladie de Gaucher. Sur la base des données in vitro, il y a lieu de s'attendre à une action inhibitrice à des concentrations >1000 ng/ml. Les données actuelles ne permettent pas de dire avec certitude à partir de quelle concentration il y a lieu de s'attendre cliniquement à une action.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

L'étude d'homologation de Zavesca a été effectuée chez des patients qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas se soumettre à un TES. Les raisons en ont été notamment la charge induite par les perfusions intraveineuses ou des problèmes rencontrés avec l'abord veineux. 28 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée ont participé à cette étude non comparative d'une durée de 12 mois et 22 patients ont terminé l'étude. Après 12 mois, une diminution du volume du foie de 12,1% et une diminution moyenne du volume de la rate de 19,0% ont été constatés. Une augmentation moyenne de la concentration d'hémoglobine de 0,26 g/dl et une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 8,29× 10⁹/l ont été observés. 18 patients ont continué volontairement de recevoir Zavesca dans le cadre d'un protocole thérapeutique complémentaire. Les effets cliniques ont été évalués au bout de 24 et 36 mois chez 14 patients. Après trois ans de traitement continu par Zavesca, la diminution moyenne du volume du foie et de la rate a été respectivement de 17,5% et 29,6%. Une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 22,2× 10⁹/l et une augmentation moyenne de la concentration d'hémoglobine de 0,95 g/dl ont été constatées.

Dans une deuxième étude contrôlée ouverte, 36 patients qui avaient été prétraités par un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins deux ans, ont été randomisés dans trois groupes thérapeutiques: poursuite de Cerezyme, Cerezyme en association avec Zavesca ou substitution de Cerezyme par Zavesca. Cette étude a été réalisée pendant une durée de six mois, suivie d'une période d'extension de 18 mois au cours de laquelle tous les patients ont reçu Zavesca. Au cours des six premiers mois, le volume du foie et de la rate ainsi que le taux d'hémoglobine sont restés stables chez les patients dont le traitement a été substitué par Zavesca. Chez certains patients, une diminution du nombre des thrombocytes et une augmentation de l'activité de la chitotriosidase ont cependant été observées. 29 patients ont poursuivi le traitement et ont permis d'obtenir des données au sujet de la monothérapie par Zavesca pendant une durée allant jusqu'à 24 mois après l'arrêt d'un TES. La maladie est restée sous contrôle chez la majorité des patients. Une stabilisation de l'évolution de la maladie a été observée chez 11 patients sur 15 (73%) en l'espace d'une durée de traitement moyenne de 19 mois.

Une dose quotidienne totale de 300 mg de Zavesca, répartie en trois prises, a été administrée dans les deux études suscitées. Une autre étude en monothérapie a été réalisée chez 18 patients, avec une dose quotidienne totale de 150 mg. Les résultats de cette étude en monothérapie ne sont pas capables de montrer une efficacité nette. Des patients traités de manière analogue ont présenté en moyenne une concentration plasmatique maximale du principe actif de 827 nm/ml.

Une étude ouverte, non comparative, d'une durée de 2 ans, a inclus 42 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui avaient reçu un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins 3 ans et qui répondaient aux critères de stabilisation de la maladie depuis au moins 2 ans. 41 patients ont été mis sous 100 mg de miglustat trois fois par jour en monothérapie. Le volume moyen du foie (critère d'évaluation principal) est resté inchangé entre le début et la fin du traitement; inversement, le volume de la rate a légèrement augmenté. Chez 6 des 41 patients, une progression de la maladie, déterminée à l'aide de signes prédéfinis, a été constatée au cours de l'évolution et a entraîné l'arrêt du traitement. Chez 13 des 41 patients, le traitement a dû être interrompu en raison d'effets indésirables.

Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de trois études cliniques ouvertes chez des patients qui ont reçu 100 mg de miglustat trois fois par jour pendant une période allant jusqu'à 2 ans (n= 72). Dans une analyse regroupant ces trois études, la valeur moyenne du Z-score de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire et du col fémoral s'est améliorée au cours du traitement. Un effet a également été mis en évidence chez des patients après splénectomie ou atteints d'ostéoporose. Aucune crise osseuse, aucune nécrose avasculaire et aucune fracture ne se sont produites pendant le traitement.

Maladie de Niemann-Pick de type C

La maladie de Niemann-Pick de type C est une affection neurodégénérative très rare, d'évolution progressive et à l'issue finalement fatale, et qui se caractérise par une perturbation du transport intracellulaire des lipides. Les manifestations neurologiques sont considérées comme étant la conséquence de l'accumulation de glycosphingolipides dans les neurones et les cellules gliales.

Des données concernant la sécurité et l'efficacité de Zavesca ont été collectées au cours d'une étude clinique prospective ouverte et par une analyse rétrospective. L'étude clinique incluait 29 patients adultes et adolescents pendant une durée contrôlée de 12 mois, suivie par une phase de prolongation d'une durée moyenne de 3,9 ans et maximale de 5,6 ans. En outre, 12 patients pédiatriques ont été inclus dans une sous-étude non contrôlée d'une durée moyenne de 3,1 ans et maximale de 4,4 ans. 14 des 41 participants à l'étude ont été traités par Zavesca pendant plus de 3 ans. L'analyse rétrospective porte sur une série de cas, comprenant 66 patients, traités par Zavesca, en dehors de l'étude clinique, pendant en moyenne 1,5 années. Les deux groupes de données portent sur des patients pédiatriques, adolescents et adultes dont l'âge était compris entre 1 et 43 ans. La dose usuelle de Zavesca était de 200 mg trois fois par jour et a été ajustée en fonction de la surface corporelle chez les patients pédiatriques.

Dans l'ensemble, les données montrent que la progression des symptômes neurologiques cliniquement significatifs peut être arrêtée à l'aide d'un traitement par Zavesca chez les patients atteints d'une maladie de Niemann-Pick de type C.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été étudiés chez des volontaires en bonne santé, dans un petit groupe de patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients infectés par le VIH et chez des patients adultes, adolescents et pédiatriques avec maladie de Niemann-Pick de type C ou maladie de Gaucher de type 3.

La cinétique du miglustat semble être linéaire par rapport à la dose et est indépendante du temps.

Absorption

Chez les volontaires en bonne santé, le miglustat est rapidement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. La prise simultanée d'un repas diminue le taux d'absorption (diminution de la C_max de 36% et décalage du t_max de 2 heures), mais n'a pas de conséquence statistiquement significative sur l'ampleur de la résorption du miglustat (diminution de l'AUC de 14%).

Distribution

Le volume de distribution apparent est de 83 l. Le miglustat ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Après l'administration unique d'une dose de 100 mg de miglustat marqué au ¹⁴C à des volontaires en bonne santé, 83% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 12% dans les matières fécales. Différents métabolites ont été identifiés tant dans l'urine que dans les selles. Avec 5% de la dose, le miglustat glucuronide était le principal métabolite urinaire. La demi-vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 h, ce qui suggère l'existence d'un ou de plusieurs métabolites à très longue durée de demi-vie. Le métabolite en cause n'a pas été identifié, mais il pourrait s'accumuler et atteindre une concentration dépassant celle du miglustat à l'état d'équilibre (steady state).

Élimination

Le miglustat est essentiellement éliminé par les reins, 70 à 80% de la dose étant retrouvés sous forme non modifiée dans les urines. La clairance orale apparente (CL/F) est de 230 ± 39 ml/min. La demi-vie moyenne est de 6–7 heures.

La pharmacocinétique du miglustat chez des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C est comparable à celle de volontaires en bonne santé. Des données pharmacocinétiques ont pu être obtenues chez des patients pédiatriques avec maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Chez l'enfant, la posologie de 200 mg trois fois par jour ajustée en fonction de la surface corporelle a entraîné des valeurs de C_max et d'AUC_τ environ deux fois plus élevées que celles atteintes après administration de 100 mg trois fois par jour à des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1; cette observation est conforme à la pharmacocinétique linéaire par rapport à la dose du miglustat. A l'état d'équilibre, la concentration de miglustat dans le liquide céphalo-rachidien de six patients avec maladie de Gaucher de type 3 était de 31,4–67,2% de la concentration plasmatique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Il ressort d'un nombre limité de données sur des patients atteints de la maladie de Fabry et d'insuffisance rénale que la CL/F baisse proportionnellement à la diminution de la fonction rénale. Alors que le nombre de patients présentant une insuffisance rénale légère ou moyenne a été très faible, les données suggèrent que la diminution approximative de la CL/F est de 40% et 60% pour une insuffisance rénale respectivement légère et modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles lors d'une insuffisance rénale sévère se limitent à deux patients présentant une clairance de la créatinine dans une fourchette de 18–29 ml/min et ne peuvent pas être extrapolées en dehors de cette fourchette. Ces données permettent de supposer que la baisse de la CL/F est au moins de 70% chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Patients âgés

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients âgés (> 70 ans).

Patients avec des variables démographiques

Les données disponibles ne permettent pas de constater de relations ou de tendances significatives entre les paramètres pharmacocinétiques du miglustat et des variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).

Données précliniques

Les principaux effets toxiques, observés dans toutes les espèces, ont été une perte de poids et une diarrhée et, à fortes doses, une lésion de la muqueuse gastro-intestinale (érosions et ulcères). En outre, à des doses comparables ou modérément supérieures aux doses thérapeutiques, les effets suivants sont survenus dans des expérimentations animales: modifications des organes lymphatiques dans toutes les espèces testées, modifications des transaminases, vacuolisation de la thyroïde et du pancréas, cataracte, affection rénale et modification du muscle cardiaque chez le rat. On ne dispose pas d'études détaillées sur un éventuel allongement de l'intervalle QT.

L'administration orale par sonde de miglustat aux doses de 30, 60 et 180 mg/kg/jour durant 2 ans à des rats Sprague Dawley mâles et femelles a entraîné pour toutes les doses chez les rats mâles une augmentation de l'incidence d'hyperplasie des cellules glandulaires interstitielles testiculaires (cellules interstitielles de Leydig) et des adénomes. Les concentrations plasmatiques obtenues avec la dose la plus faible étaient comparables aux taux plasmatiques trouvés avec des doses thérapeutiques recommandées chez l'homme (sur la base de l'AUC_0-infini). L'effet était indépendant de la dose. On n'a pas mesuré de «No Observed Effect Level» (valeur NOEL). Chez les rats mâles et femelles, on n'a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l'incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe. Des études ont mis en évidence un mécanisme spécifique chez le rat, mécanisme qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l'homme.

L'administration orale par sonde de doses de 210, 420 et 840/500 mg/kg/jour (réduction de la dose après six mois) de miglustat durant 2 ans à des souris CD1 mâles et femelles a entraîné dans les deux sexes une augmentation de l'incidence des lésions inflammatoires et hyperplasiques du côlon.

Les dosages en mg/kg/jours corrigés en fonction de l'excrétion fécale étaient 8, 16 et 33/19 fois plus élevés que la dose thérapeutique la plus élevée recommandée chez l'homme (200 mg trois fois par jour).

Des tumeurs intestinales sont occasionnellement survenues à tous les dosages. Leur incidence était statistiquement plus importante dans le groupe sous dose forte. On ne peut exclure que ces résultats aient une signification pour la sécurité chez l'homme. On n'a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l'incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe.

Mutagénicité

Dans les essais standards sur la toxicité génétique, le miglustat n'a pas présenté de potentiel mutagène ou clastogène.

Toxicité sur la reproduction

Des études de toxicité avec des doses répétées chez le rat ont montré des effets réversibles sur l'épithélium des tubes séminifères du testicule. D'autres études ont montré des modifications des paramètres des spermatozoïdes (nombre de spermatozoïdes, motilité et morphologie), à des posologies comparables aux doses thérapeutiques. Ces modifications se sont accompagnées d'une diminution de la fertilité et ont été réversibles. Le miglustat a eu un effet sur la survie des embryons/fœtus chez le rat et le lapin. Des dystocies ont été rapportées. Une incidence accrue de pertes postimplantatoires et d'anomalies vasculaires a été observée chez le lapin. Il se peut que ces effets soient en partie en rapport avec la toxicité sur la femelle mère.

Chez la rate femelle, des modifications de la lactation ont été observés dans une étude d'une durée d'un an. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu.

Dans une étude de toxicité menée sur de jeunes rats, du miglustat a été administré à des doses de 20, 60 et 100 mg/kg/jour à partir du 12^ème jour post-partum jusqu'au jour 70. Une prise de poids passagèrement diminuée ainsi qu'un développement de la maturité sexuelle légèrement retardé ont été observés.

L'étude de toxicité sur de jeunes rats n'a suggéré l'existence d'aucun autre organe cible différent de ceux constatés lors d'études sur des rats adultes.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56898 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Août 2020.