Тарцева плівкова таблетка 25 мг 30 шт

Qu’est-ce que le Tarceva et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Tarceva est un médicament contenant de l'erlotinib comme principe actif; il fait partie du groupe des antinéoplasiques, utilisés dans le traitement du cancer. Tarceva intervient à un endroit bien précis de la cellule tumorale (au niveau de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance) ce qui lui permet de bloquer la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses.

Tarceva est utilisé pour le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, localement avancé ou ayant formé des métastases. Le traitement est réalisé chez des patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable ou comme traitement d'entretien suite à une chimiothérapie à base de platine, lorsqu'une modification spécifique du patrimoine héréditaire (mutation génique) a été mise en évidence dans la tumeur (statut mutationnel de l'EGFR positif). Tarceva est également utilisé lorsqu'une chimiothérapie préalable n'a pas permis de stopper la maladie.

Quand Tarceva ne doit-il pas être pris?

Vous ne devez pas prendre Tarceva si vous êtes allergique à l'erlotinib, son principe actif, ou à l'un de ses autres composants.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Tarceva?

Pendant le traitement par Tarceva, de rares patients ont présenté une forme spéciale de pneumonie (pneumopathie interstitielle). Il s'agit d'une maladie grave, dont la sévérité est renforcée par une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieures ou en cours, ou encore par une autre affection pulmonaire préexistante; elle peut entraîner la mort. Vous devez donc immédiatement contacter votre médecin si vous souffrez brusquement de troubles respiratoires ou de toux, ou si de tels troubles s'aggravent fortement. Il se peut que vous ayez également de la fièvre. Votre médecin vous fera alors examiner et procédera éventuellement à une interruption du traitement.

Tarceva peut entraîner des diarrhées, nausées, pertes d'appétit ou vomissements, sévères ou persistants. Informez immédiatement votre médecin dans ces cas, tout comme lors de fortes douleurs abdominales ou si vous avez par le passé souffert d'un ulcère de l'estomac ou du duodénum. Si besoin est, il vous prescrira un médicament contre la diarrhée, réduira la dose de Tarceva ou interrompra le traitement, et vous hospitalisera éventuellement afin de vous administrer un traitement adéquat.

Les comprimés pelliculés de Tarceva contiennent du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Le traitement par Tarceva doit être instauré avec prudence si vous souffrez de certains troubles métaboliques du foie (maladie de Gilbert, par exemple).

Interactions avec d'autres médicaments

La prise simultanée d'autres médicaments – par exemple le kétoconazole (substance contre les maladies dues à des champignons), la rifampicine, la ciprofloxacine et l'érythromycine (antibiotiques), la phénytoïne et la carbamazépine (contre l'épilepsie), la fluvoxamine et le millepertuis (contre la dépression), le diltiazem (pour le traitement des maladies cardiovasculaires), l'oméprazole (contre les ulcères de l'estomac et des intestins) – peut accélérer ou retarder la dégradation de Tarceva dans l'organisme. Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin le remplacera peut-être par un autre ou réduira la dose de Tarceva.

Si vous prenez un anticoagulant (acénocoumarol, phenprocoumone), Tarceva peut accroître le risque d'hémorragie. C'est pourquoi votre médecin fera procéder régulièrement à des contrôles de la coagulation.

La prise simultanée de Tarceva et de médicaments diminuant le cholestérol (statines) augmente le risque d'affaiblissement des muscles du squelette.

Si vous fumez, vous devriez arrêter de fumer pendant le traitement, car fumer peut diminuer l'efficacité de Tarceva.

Aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines

Tarceva a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Etant donné que Tarceva peut entraîner des effets indésirables tels que nausées, vomissements et fatigue, il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 23 mg de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication!).

Tarceva peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Pendant votre traitement par Tarceva, vous devez éviter de tomber enceinte. Les femmes qui pourraient devenir enceintes doivent utiliser une contraception appropriée pendant toute la durée du traitement et au moins les deux semaines suivant la prise du dernier comprimé pelliculé.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Tarceva, informez-en immédiatement votre médecin. Il décidera si vous pouvez poursuivre le traitement.

Pendant le traitement par Tarceva et pendant au moins deux semaines après la prise du dernier comprimé pelliculé, vous devez renoncer à allaiter.

Comment utiliser Tarceva?

La dose usuelle est d'un comprimé pelliculé à 150 mg par jour.

Prenez le comprimé pelliculé

• au moins une heure avant un repas ou
• au plus tôt deux heures après un repas.

Prenez le comprimé pelliculé avec un verre d'eau.

Dans certains cas, le médecin peut être amené à réduire la dose (par exemple en présence d'effets indésirables ou d'interactions avec d'autres médicaments; voir également sous «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Tarceva?»).

Si vous avez pris une dose de Tarceva plus importante que la dose prescrite

Informez-en immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Des effets indésirables plus sévères que d'habitude pourraient apparaître et le médecin sera éventuellement amené à interrompre le traitement par Tarceva.

Si vous avez oublié une dose de Tarceva

Si vous avez oublié de prendre une ou plusieurs doses de Tarceva, informez-en dès que possible votre médecin ou votre pharmacien.

Ne prenez pas de double dose pour compenser celle que vous avez oubliée.

Il est important que vous preniez Tarceva quotidiennement et aussi longtemps que votre médecin vous l'a prescrit.

L'utilisation et la sécurité de Tarceva n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans).

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou, au contraire, trop forte.

Quels effets secondaires Tarceva peut-il provoquer?

La prise de Tarceva peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Éruption sur la peau et diarrhée (respectivement chez plus de la moitié des patients), fatigue, perte d'appétit, difficultés respiratoires, toux, infections (p.ex. pneumonie, septicémie ou cellulite), nausées, vomissements, inflammation de la muqueuse de la bouche, maux d'estomac, démangeaisons, peau sèche, inflammation des yeux.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Saignements de l'estomac ou des intestins, valeurs anormales des paramètres du foie, inflammation du lit des ongles, fissures cutanées.

Occasionnels (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Augmentation de la pilosité du visage ou du corps chez la femme, modifications des cils/sourcils, ongles cassants et décollés, perforation de l'estomac ou de l'intestin.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Défaillance du foie et des reins, pneumopathie interstitielle (voir également sous «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Tarceva?»).

Des formes persistantes et sévères de diarrhée peuvent entraîner des taux sanguins de potassium trop faibles ainsi qu'une insuffisance rénale, en particulier si vous recevez simultanément d'autres traitements chimiothérapiques. Si vous souffrez de diarrhée sévère ou persistante, informez-en immédiatement votre médecin, car il devra éventuellement vous traiter à l'hôpital.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

A la fin du traitement ou après péremption, les médicaments non utilisés doivent être restitués dans leur emballage original au point de vente (médecin ou pharmacien), en vue de leur élimination adéquate.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Tarceva?

Principes actifs

Un comprimé pelliculé contient du chlorhydrate d'erlotinib comme principe actif, correspondant à 25 mg, 100 mg ou 150 mg d'erlotinib, ainsi que des excipients.

Excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carmellose sodique (E466), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium (E487), hypromellose, hydroxypropylcellulose, oxyde de titane (IV), macrogol 400.

Numéro d’autorisation

57266 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Tarceva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Comprimés pelliculés à 25 mg: 30.

Comprimés pelliculés à 100 mg: 30.

Comprimés pelliculés à 150 mg: 30.

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en Décembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Tarceva e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Tarceva contiene il principio attivo erlotinib e appartiene al gruppo dei farmaci cosiddetti antineoplastici, cioè i farmaci impiegati nel trattamento del cancro. Tarceva attacca un bersaglio preciso della cellula tumorale (la tirosinchinasi del recettore del fattore di crescita), inibendo così la crescita e la diffusione delle cellule tumorali.

Tarceva viene impiegato nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule che sia localmente avanzato o che abbia dato origine a metastasi. Il trattamento avviene nei pazienti che non abbiano ricevuto una precedente chemioterapia o come terapia di mantenimento al termine di una chemioterapia a base di platino, a condizione che una specifica modifica del genoma (mutazione genica) sia stata dimostrata nel tumore (stato positivo di mutazione del gene EGFR). Tarceva viene impiegato anche qualora non sia stato possibile arrestare la malattia con una precedente chemioterapia.

Quando non si può assumere Tarceva?

Tarceva non deve essere impiegato in caso di ipersensibilità (allergia) verso il principio attivo erlotinib o verso uno degli altri costituenti di Tarceva.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Tarceva?

Durante il trattamento con Tarceva sono stati riscontrati rari casi di una forma particolare di polmonite (malattia polmonare interstiziale). Si tratta di una malattia severa, che può essere aggravata da una chemio- o radioterapia concomitante o precedente, oppure da un'altra malattia polmonare preesistente, e avere esito letale. Si rivolga, pertanto, immediatamente al suo medico, se improvvisamente accusa dispnea (difficoltà respiratoria) o tosse o se questi disturbi peggiorano. Può anche subentrare uno stato febbrile. Il suo medico effettuerà degli accertamenti ed eventualmente sospenderà la terapia con Tarceva.

Tarceva può indurre diarrea grave e persistente, nausea, inappetenza o vomito. In questi casi e anche in caso di intensi dolori addominali o di pregresse ulcere gastriche o duodenali, informi immediatamente il suo medico che provvederà a prescriverle un rimedio contro la diarrea, a ridurre la dose di Tarceva o a sospendere la terapia e a farle proseguire il trattamento in ospedale.

Le compresse di Tarceva contengono lattosio. Se sa di essere intollerante a determinati zuccheri, assuma le compresse di Tarceva solo dopo aver consultato il suo medico.

Il trattamento con Tarceva richiede prudenza nei pazienti che soffrono di determinati disturbi metabolici del fegato (p. es. sindrome di Meulengracht).

Interazioni con altri farmaci

L'assunzione concomitante di altri farmaci (p.es. l'antimicotico ketoconazolo, gli antibiotici rifampicina, ciprofloxacina ed eritromicina, gli antiepilettici fenitoina e carbamazepina, la fluvoxamina e l'erba di San Giovanni contro la depressione, il diltiazem per il trattamento delle malattie cardiovascolari, l'omeprazolo per il trattamento delle ulcere gastroduodenali) può accelerare o ritardare la degradazione di Tarceva nell'organismo. Se lei è in terapia con uno di questi farmaci, il suo medico può cambiarle il farmaco o ridurre la dose di Tarceva.

Tarceva, assunto insieme ad un anticoagulante (acenocumarolo, fenprocumone), può aumentare il rischio di emorragie. Il suo medico le preleverà pertanto regolarmente il sangue per controllare la coagulazione.

L'assunzione concomitante di Tarceva con ipocolesterolemizzanti (statine) aumenta il rischio di un indebolimento della muscolatura scheletrica.

Nel caso fosse fumatore, si consiglia di rinunciare al fumo durante il trattamento, poiché il fumo potrebbe ridurre l'efficacia di Tarceva.

Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari

Tarceva incide in maniera trascurabile sulla capacità di condurre veicoli e usare macchinari. Poiché Tarceva può causare effetti collaterali come nausea, vomito e affaticamento, si raccomanda prudenza nel guidare veicoli o nell'usare macchinari.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 23 mg di sodio per unità di dosaggio ed è quindi quasi «privo di sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Si può assumere Tarceva durante la gravidanza o l’allattamento?

Durante il trattamento con Tarceva va evitata una gravidanza. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno due settimane dopo l'ultima somministrazione.

Avvisi immediatamente il suo medico, qualora rimanesse incinta durante la terapia con Tarceva. Il suo medico deciderà se proseguire o no il trattamento.

Non allatti durante il trattamento con Tarceva e per almeno due settimane dopo l'ultima somministrazione.

Come usare Tarceva?

La posologia abituale è di una compressa rivestita con film da 150 mg al giorno.

La compressa rivestita con film deve essere assunta

• almeno 1 ora prima del pasto oppure
• non prima di due ore dopo il pasto.

La compressa rivestita con film va ingerita con un bicchiere d'acqua.

In determinati casi il medico può ridurre la dose (per esempio in caso di effetti indesiderati o di interazioni con altri farmaci, v. anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Tarceva?»).

Se prende più Tarceva di quanto deve

Avvisi immediatamente il suo medico o il suo farmacista.

Possono manifestarsi effetti collaterali più forti del solito e il suo medico può eventualmente sospendere il trattamento con Tarceva.

Se si dimentica di prendere Tarceva

Se ha dimenticato di prendere una o più compresse di Tarceva, avvisi il più presto possibile il suo medico o il suo farmacista.

Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Tarceva deve essere assunto ogni giorno e il trattamento deve essere proseguito per l'intero periodo stabilito dal medico.

L'uso e la sicurezza di Tarceva nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni) finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del farmaco sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Tarceva?

Con l'assunzione di Tarceva possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Esantema e diarrea (in più della metà dei pazienti), stanchezza, inappetenza, difficoltà respiratoria (dispnea), tosse, infezioni (p. es. polmonite, sepsi o cellulite), nausea, vomito, infiammazione della mucosa buccale, disturbi gastrici, prurito, pelle secca, infiammazione oculare.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Emorragie gastrointestinali, alterazioni dei valori di funzionalità epatica, infiammazioni del letto ungueale, screpolature della pelle.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Aumento della peluria del volto e del corpo nelle donne, alterazioni delle ciglia/sopracciglia, unghie fragili e poco aderenti, perforazione gastrica o intestinale.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Insufficienza epatica e renale, malattia polmonare interstiziale (v. anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Tarceva?»).

Le forme di diarrea grave o persistente possono portare a livelli troppo bassi di potassio nel sangue e ad insufficienza renale, soprattutto se il paziente è sottoposto contemporaneamente ad altri trattamenti chemioterapici. Se lei soffre di diarrea grave o persistente, avvisi immediatamente il suo medico che provvederà a farle proseguire il trattamento in ospedale.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la conclusione della terapia o la loro data di scadenza, i farmaci non utilizzati vanno restituiti nella loro confezione originale presso la sede di consegna (medico o farmacista) per il loro smaltimento secondo le normative vigenti.

Indicazioni per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Tarceva?

Principi attivi

Una compressa rivestita con film contiene erlotinib cloridrato corrispondente a 25 mg, 100 mg e 150 mg di erlotinib

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, carmellosa sodica (E466), magnesio stearato, sodio laurilsolfato (E487), ipromellosa, idrossipropilcellulosa, ossido di titanio (IV), macrogol 400.

Numero dell’omologazione

57266 (Swissmedic).

Dove è ottenibile DESIGNAZIONE DEL MEDICAMENTO? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Compresse rivestite con film da 25 mg: 30.

Compresse rivestite con film da 100 mg: 30.

Compresse rivestite con film da 150 mg: 30.

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Erlotinibum ut Erlotinibi hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Tarceva 25 mg: lactosum monohydricum 28 mg, carmellosum natricum (E466) 8 mg, natrii laurilsulfas (E487) 1 mg (entspricht 2 mg Natrium pro Tablette)

Tarceva 100 mg: lactosum monohydricum 70 mg, carmellosum natricum (E466) 24 mg, natrii laurilsulfas (E487) 3 mg (entspricht 6 mg Natrium pro Tablette)

Tarceva 150 mg: lactosum monohydricum 104 mg, carmellosum natricum (E466) 36 mg, natrii laurilsulfas (E487) 4,5 mg (entspricht 9 mg Natrium pro Tablette)

Filmüberzug:

Hypromellosum, hydroxypropylcellulosum, titanii dioxidum, macrogolum 400.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg, 100 mg und 150 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tarceva ist für die Erstlinienbehandlung und Erhaltungsbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-aktivierenden Mutationen indiziert.

Tarceva ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs indiziert, bei denen mindestens eine vorgängige Chemotherapie wirkungslos geblieben ist.

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Tarceva sollte unbedingt unter Aufsicht eines Arztes oder einer Ärztin eingeleitet werden mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten.

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollten vor einer Erstlinien- oder Erhaltungstherapie mit Tarceva bezüglich des EGFR-Mutationsstatus untersucht werden. Die EGF-Rezeptor-Mutationen müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Tarceva beträgt einmal täglich 150 mg und wird mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach dem Essen eingenommen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Falls eine Verringerung der Dosis erforderlich ist, sollte diese in Schritten von 50 mg herabgesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tarceva mit CYP3A4-Inhibitoren ist eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Zur gleichzeitigen Anwendung mit Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder Antazida siehe Rubrik «Interaktionen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Erlotinib wird vor allem in der Leber metabolisiert und mit der Galle eliminiert (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Wert 7-9) fand sich eine ähnliche Erlotinib-Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Trotzdem sollte Tarceva bei Patienten mit erhöhten Transaminasen mit Vorsicht verabreicht werden. Beim Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen ist die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Tarceva zu unterbrechen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva ist bei Patienten mit Leberzirrhose oder ausgedehnten Lebermetastasen nicht untersucht worden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva in den zugelassenen Indikationen ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung

Seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die zum Teil tödlich verliefen, sind bei Patienten, die wegen eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms oder eines anderen fortgeschrittenen soliden Tumors mit Tarceva behandelt wurden, gemeldet worden. In der zulassungsrelevanten Studie BR.21 zum nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom lag die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungen sowohl in der Placebogruppe als auch in der Gruppe mit Tarceva bei 0.8%. In einer Metaanalyse von randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit EGFR-TKIs bei NSCLC betrug die Inzidenz von ILD-artigen Ereignissen unter Behandlung mit Tarceva 0,9% und in den Kontrollarmen 0,4%. Die Gesamtinzidenz von ILD-Ereignissen bei den Patienten unter Behandlung mit den in dieser Metaanalyse verwendeten EGFR-TKIs betrug 1,2% und das relative Sterberisiko in dieser Gruppe im Vergleich zur Kontrolle betrug 1,96. Die bei Patienten mit Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung gemeldeten Diagnosen waren beispielsweise: Pneumonitis und Alveolitis, interstitielle Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans, Lungenfibrose, akute respiratorische Insuffizienz (ARDS), Lungeninfiltrat. In den meisten Fällen waren weitere Faktoren beteiligt, wie beispielsweise eine begleitende oder frühere Chemotherapie, eine vorangehende Strahlentherapie, eine vorbestehende Lungenparenchymerkrankung, Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion. Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder unerklärlichen progredienten Lungensymptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber sollte die Behandlung mit Tarceva unterbrochen werden, bis eine diagnostische Abklärung erfolgt ist. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Tarceva abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Therapie in die Wege geleitet werden.

Diarrhö, Dehydratation, Störung des Elektrolythaushalts und Nierenversagen

Bei Patienten, die Tarceva erhalten haben, ist Durchfall aufgetreten, der bei mittelschwerer bis schwerer Ausprägung mit Loperamid behandelt werden sollte. In gewissen Fällen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Falls ein Patient an schweren oder anhaltenden Formen von Durchfall, Übelkeit, Appetitverlust oder Erbrechen leidet, die mit Dehydratation verbunden sind, sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen und es sollten geeignete Massnahmen zur Behandlung der Dehydratation ergriffen werden. Dies gilt insbesondere auch beim gleichzeitigen Vorliegen von verschlimmernden Risikofaktoren (Arzneimittel, Symptome oder Erkrankungen oder andere prädisponierende Faktoren wie höheres Alter). Nach sorgfältiger Vorabklärung sollte eine intravenöse Rehydratation in Betracht gezogen werden. Es gab seltene Berichte von Hypokaliämie und Nierenversagen (einschliesslich Todesfälle). Einigen Meldungen von Niereninsuffizienz lag eine schwere Dehydratation zugrunde, hauptsächlich bei Patienten unter Behandlung mit Loperamid wegen Diarrhö oder infolge Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, während in anderen Fällen eine gleichzeitige Chemotherapie eine Rolle spielte. Zusätzlich sind bei Risiko für Dehydratation die Nierenfunktion und Serumelektrolyte einschliesslich Kalium zu überwachen.

Daten zur Auswirkung der Behandlung mit Tarceva auf die QT-Verlängerung sind limitiert. Vor Beginn der Behandlung sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden. Eine Behandlung bei vorbestehender Verlängerung der QT-Zeit oder einer gleichzeitigen Verabreichung von QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollte Tarceva mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder ausgedehnten Lebermetastasen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva nicht untersucht.

Hepatitis, Leberversagen

Unter Anwendung von Tarceva gab es seltene Fälle von Leberversagen (einschliesslich tödlicher Verläufe). Gleichzeitig vorliegende Risikofaktoren waren eine vorbestehende Lebererkrankung oder hepatotoxische Begleitmedikation. Daher sind bei solchen Patienten regelmässige Leberfunktionstests zu erwägen. Bei schwerwiegend veränderter Leberfunktion ist die Behandlung mit Tarceva zu unterbrechen.

Gastrointestinale Perforation

Patienten, die Tarceva erhalten, tragen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer gastrointestinalen Perforation. Bei Patienten, die gleichzeitig anti-angiogene Substanzen, Kortikosteroide, NSAID und/oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten, sowie bei Patienten mit peptischer Ulzeration oder Divertikulose in der Anamnese ist das Risiko erhöht. Bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation entwickeln, sollte Tarceva dauerhaft abgesetzt werden.

Bullöse und exfoliative Hauterkrankungen

Es sind bullöse und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich sehr seltener, in manchen Fällen tödlich verlaufener Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse gemeldet worden. Falls der Patient schwerwiegende bullöse oder exfoliative Hautveränderungen entwickelt, sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden.

Okuläre Störungen

Sehr seltene Fälle von Hornhautperforation oder Hornhautulkus sind während der Anwendung von Tarceva gemeldet worden. Andere okuläre Störungen einschliesslich abnormalen Wimpernwachstums, Keratokonjunktivitis sicca oder Keratitis, die ebenfalls Risikofaktoren für Hornhautperforation/-ulkus darstellen, sind unter der Behandlung mit Tarceva beobachtet worden. Bei Patienten mit akut auftretenden oder progredienten okulären Störungen wie z.B. Augenschmerzen sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden.

Die Tarceva Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose -Intoleranz, völligem Lapp-Laktasemangels oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Erlotinib ist ein schwacher Inhibitor der Glucuronidierung. Patienten mit Glucuronidierungsstörungen (z.B. Meulengracht-Erkrankung) sind deshalb mit Vorsicht zu behandeln.

Interaktionen

Enzyminduktoren

CYP3A4-Induktoren: Stark wirksame Induktoren der CYP3A4-Aktivität verstärken die Metabolisierung von Erlotinib und vermindern signifikant die Plasmakonzentrationen von Erlotinib. So führte die Induktion des CYP3A4-Metabolismus durch Rifampicin (600 mg täglich oral über 7 Tage) nach Gabe von 150 mg Tarceva zu einer Abnahme der medianen AUC von Erlotinib um 69% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Tarceva. Nach Möglichkeit sollte die gleichzeitige Behandlung mit potenten CYP3A4-Induktoren vermieden werden.

Rauchen führt zu einer CYP1A1- und CYP1A2-Induktion. Daraus resultiert bei Rauchern eine Reduktion der Erlotinib-Exposition um 50-60%. Rauchern sollte daher geraten werden, das Rauchen aufzugeben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Enzyminhibitoren

CYP3A4-/CYP1A2-Inhibitoren: Der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg p.o. während 5 Tagen) führte zu einer Zunahme der AUC von Erlotinib um 86% und der C_max-Werte um 69%. Wurde Tarceva zusammen mit Ciprofloxacin, einem Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2, verabreicht, so nahmen die Exposition [AUC] und der maximale Serumspiegel (C_max) von Erlotinib um 39% bzw. 17% zu. Daher ist Vorsicht geboten und die Dosis soll reduziert werden, wenn Tarceva mit CYP3A4-Inhibitoren oder kombinierten CYP3A4/CYP1A2-Inhibitoren verabreicht wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Tarceva ist kein Hemmer von CYP3A4. In Studien mit Patienten wurde unter Komedikation mit Erlotinib keine Veränderung des Metabolismus von Erythromycin (Atemtest) bzw. Midazolam beobachtet. Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam nahm bei Komedikation mit Erlotinib über 14 Tage um 24% ab. Der Mechanismus ist nicht geklärt.

Andere Interaktionen

Die Kombination von Tarceva mit Statinen erhöht das Risiko für Myopathien, inklusive Rhabdomyolyse, welche selten beobachtet wurde.

Wirkung von Tarceva auf andere Arzneimittel

Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tarceva und Antikoagulanzien auf Cumarinbasis, sind Erhöhungen der International Normalized Ratio (INR) sowie Blutungen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, beobachtet worden. Patienten, die mit Warfarin oder anderen Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden, sollten regelmässig auf Veränderungen der Prothrombinzeit oder der INR hin überwacht werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Tarceva

Die Löslichkeit von Erlotinib ist pH-abhängig und nimmt mit steigendem pH-Wert ab. Arzneimittel, die den pH-Wert des oberen Gastrointestinaltrakts verändern, können die Löslichkeit von Erlotinib und dadurch seine Bioverfügbarkeit verändern.

Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tarceva und Omeprazol, einem Protonenpumpenhemmer, wurde die Bioverfügbarkeit von Tarceva um die Hälfte reduziert (AUC Ratio 0.54 CI90% 0.49, 0.59; C_max Ratio 0.39 CI90% 0.32, 0.48). Die t_max unterlag grösseren Schwankungen. Eine gleichzeitige Einnahme von Tarceva mit Protonenpumpenhemmern sollte vermieden werden.

H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Verabreichung von Tarceva und 300 mg Ranitidin, einem H2-Rezeptorantagonisten, senkte die Erlotinib-Exposition [AUC] und [C_max] um 33% bzw. 54%. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln zur Reduktion der Magensäureproduktion und Tarceva wenn immer möglich vermieden werden. Eine Dosiserhöhung von Tarceva bei gleichzeitiger Verabreichung solcher Substanzen kompensiert den Verlust der Exposition wahrscheinlich nicht. Wenn Tarceva jedoch gestaffelt 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach Ranitidin 150 mg zweimal täglich verabreicht wurde, sank die Erlotinib-Exposition [AUC] und [C_max] nur um 15% bzw. 17%. Besteht die Notwendigkeit zur Behandlung des Patienten mit solchen Arzneimittel, sollte ein H2-Antagonist wie Ranitidin in Betracht gezogen und gestaffelt verabreicht werden. Tarceva muss mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach dem H2-Antagonisten eingenommen werden.

Antazida: Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Erlotinib und Antazida sind unbekannt. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Kombinationen vermieden werden. Falls der Einsatz von Antazida während der Behandlung mit Tarceva als notwendig erachtet wird, sollte die Einnahme wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der täglichen Tarceva Dosis erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen und Männer im reproduktionsfähigen Alter

Empfängnisverhütung: Für die Dauer der Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach deren Beendigung sollte eine wirksame Empfängnisverhütung durchgeführt werden.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Behandlung mit Tarceva eine Schwangerschaft zu vermeiden. Bei schwangeren Frauen sollte die Therapie nur dann durchgeführt werden, wenn es eindeutig notwendig ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib bei Frauen in die Muttermilch übertritt. Es sind keine Studien zur Beurteilung der Auswirkung von Tarceva auf die Milchproduktion oder zu dessen Vorhandensein in der Muttermilch durchgeführt worden. Da die mögliche Gefahr einer Schädigung des gestillten Säuglings nicht untersucht wurde, sollte Müttern geraten werden, während der Behandlung und für mindestens 2 Wochen lang nach der letzten Tarceva-Dosis nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Erlotinib hat aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften wahrscheinlich keinen bzw. vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Ermüdung ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Ausschlag (75%) und Diarrhö (54%). Diese sind grösstenteils vom Schweregrad 1 oder 2 und erfordern keine Therapie. Ausschläge und Diarrhö des Schweregrads 3 und 4 treten bei 9% bzw. 6% der Patienten auf. Sie führten jeweils bei 1% der Patienten zum Austritt aus der Studie. Eine Dosisreduktion wegen Ausschlag und Durchfall war bei 6 bzw. 1% der Patienten erforderlich. Ausschlag und Diarrhö treten im Allgemeinen 8 resp. 12 Tage nach Therapiebeginn auf.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung beruht auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (24%, Grad 3: 4%, Grad 4: 0%) Zu den schweren Infektionen mit oder ohne Neutropenie gehörten Lungenentzündung, Sepsis und Zellulitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (52%, Grad 3: 8%, Grad 4: 1%).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Konjunktivitis (12%, Grad 3: <1%, Grad 4: 0%), Keratokonjunktivitis sicca (12%, Grad 3: 0%, Grad 4: 0%).

Häufig: Keratitis.

Sehr selten: Hornhautulzera und Hornhautperforation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einzelfälle von abnormalem Wimpernwachstum, inklusive Einwachsen, exzessivem Wachstum und Verdickung der Wimpern wurden beobachtet. Im Rahmen der Post-Marketing Überwachung wurde über Fälle von Uveitis berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (41%, Grad 3: 17%, Grad 4: 11%), Husten (33%, Grad 3: 4%, Grad 4: 0%).

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen – teilweise letal.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (54%, Grad 3: 6%, Grad 4: <1%), Übelkeit (33%, Grad 3: 3%, Grad 4: 0%), Erbrechen (23%, Grad 3: 2%, Grad 4: <1%), Stomatitis (17%, Grad 3: <1%, Grad 4: 0%), Abdominalschmerz (11%, Grad 3: 2%, Grad 4: <1%).

Häufig: Gastrointestinale Blutungen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Perforationen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte ALT- und AST-Spiegel, erhöhtes Bilirubin.

Selten: Fälle von Leberversagen (einschliesslich tödlicher Verläufe).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Ausschlag, meist erythematös und papulopustulär, mild bis moderat, insbesonders bei Sonnenlichtexposition (75%, Grad 3: 8%, Grad 4: <1%), Pruritus (13%, Grad 3: <1%, Grad 4: 0%), trockene Haut (12%, Grad 3: 0%, Grad 4: 0%). Patienten mit starker Sonnenexposition sollten sich entsprechend schützen (z.B. Kleider, Sonnenschirm).

Häufig: Paronychie; Hautfissuren, meist nicht schwerwiegend; Akne; akneartige Dermatitis; Follikulitis, meist mild und nicht schwerwiegend.

Gelegentlich: Hirsutismus, Hyperpigmentierung, Veränderungen der Wimpern/Augenbrauen sowie brüchige und lockere Nägel.

Sehr selten: Bullöse und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich, in manchen Fällen tödlich verlaufener Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nierenversagen (mit und ohne Zusammenhang mit Dehydratation).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (52%, Grad 3: 14%, Grad 4: 4%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Orale Einzeldosen von Tarceva von bis zu 1000 mg bei gesunden Probanden bzw. von bis zu 1600 mg einmal wöchentlich bei Krebspatienten erwiesen sich als verträglich. Die wiederholte Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Tarceva an gesunde Probanden wurde schon nach wenigen Behandlungstagen schlecht vertragen. Aufgrund der Resultate dieser Studien kann es bei Verabreichung von Dosen, die über den empfohlenen 150 mg/Tag liegen, zu schweren unerwünschten Wirkungen wie Diarrhö, Ausschlag und eventuell einer Erhöhung der Lebertransaminasewerte kommen.

Behandlung

Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Verabreichung von Tarceva vorübergehend eingestellt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XE03

Wirkungsmechanismus

Erlotinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR, HER‑1). HER1/EGFR wird an der Oberfläche normaler Zellen und von Krebszellen exprimiert.

Pharmakodynamik

In nicht-klinischen Modellen bewirkt die Hemmung der HER1/EGFR-Tyrosinkinase den Wachstumsstillstand und/oder Tod der Zelle. Untersuchungen zur Wirkung im Tumorgewebe liegen bisher nicht vor.

Klinische Wirksamkeit

First-Line-Therapie bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen

Die Wirksamkeit von Tarceva bei der First-Line-Behandlung von Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen bei NSCLC wurde in einer randomisierten offenen Phase-III-Studie (ML20650, EURTAC) aufgezeigt. Diese Studie wurde bei Kaukasiern mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB und IV) durchgeführt, die keine vorgängige Chemotherapie oder systemische Antitumortherapie gegen ihre fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten und bei denen Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne des EGFR (Deletion von Exon 19 oder Mutation von Exon 21) vorhanden waren. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um 150 mg Tarceva oder eine platinbasierte Doublet-Chemotherapie zu erhalten.

Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Tarceva versus Chemotherapie in Studie ML20650 (EURTAC)

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR=partielles Ansprechen (Partial Response).

* Es wurde eine Verringerung des Krankheitsprogressions- oder des Sterberisikos von 58% beobachtet.

** Die Gesamtkonkordanzrate zwischen Prüfarzt- und IRC-Beurteilung betrug 70%.

*** Bei 82% der Patienten im Chemotherapie-Arm, die eine anschliessende Therapie mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor erhalten hatten (alle ausser 2 dieser Patienten wurden anschliessend mit Tarceva behandelt), wurde ein hohes Crossover beobachtet.

Die Anzahl Probanden mit dem Status Raucher/Ehemalige Raucher war in der EURTAC-Studie klein. Für die Subgruppen Raucher (n= 13; HR = 0,92; 95% CI 0,23 bis 3,74) und ehemalige Raucher (n= 30; HR = 0,90; 95% CI 0, 32 bis 2,57) konnte kein signifikanter Nutzen gezeigt werden.

Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 19 Deletion betrug 5.1 Monate im Chemotherapie-Arm (n= 48) gegenüber 10.4 Monate im Tarceva-Arm (n= 49) (HR= 0,31; 95% CI 0,18; 0,55). Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 21 Mutation betrug 5.5 Monate im Chemotherapie-Arm (n= 28) gegenüber 8.3 Monate im Tarceva-Arm (n= 28) (HR= 0,65; 95% CI 0,33; 1,27).

Zusätzliche veröffentlichte Daten

In einer prospektiven Analyse von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Tumoren mit aktivierenden Mutationen in der TK-Domäne des EGFR betrug das mittlere PFS für die 113 mit Tarceva als First-Line-Therapie behandelten Patienten 14 Monate (95% KI; 9,7 bis 18,3 Monate), und das mittlere Gesamtüberleben betrug 28,0 Monate (95% CI 22,7 bis 33 Monate).

Eine Analyse gepoolter veröffentlichter Daten von NSCLC-Patienten ergab ein längeres mittleres PFS bei Patienten mit Tumoren mit EGFR-aktivierenden Mutationen, die Tarceva als primäre First-Line-Therapie erhielten (n= 70; 12,5 Monate; 95% CI 10,6-16,0), als bei chemotherapeutisch behandelten Patienten (n= 359; 6,0 Monate; 95% CI 5,4-6,7).

Erhaltungstherapie nach einer platinhaltigen First-Line-Chemotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva als Erhaltungstherapie nach einer First-Line-Chemotherapie beim NSCLC wurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (BO18192, SATURN) untersucht. Diese Studie wurde mit 889 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Krankheitsaktivität nach 4 Zyklen einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie nicht weiter fortgeschritten war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten ihrer Krankheitsaktivität entweder einmal täglich 150 mg Tarceva oder Placebo als orale Gabe. Der primäre Endpunkt der Studie war die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) sowohl bei allen Patienten als auch bei Patienten mit einem EGFR-IHC-positiven Tumor. Die Ausgangswerte zu den demographischen Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen waren zwischen beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status >1, signifikanten hepatischen oder renalen Komorbiditäten wurden nicht in die klinische Studie einbezogen.

In dieser Studie ergab sich im Gesamtkollektiv ein Nutzen im Hinblick auf den primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS; HR= 0,71 p<0,0001) und auf den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS; HR= 0,81 p=0,0088). Der grösste Nutzen wurde jedoch in einer im Voraus definierten explorativen Analyse bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen festgestellt (n=49) und bezog sich auf eine erhebliche Verbesserung des PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 bis 0,25; p<0,0001) und ein Risikoverhältnis bezüglich des Gesamtüberlebens von 0,83 (95% CI, 0,34 bis 2,02). Von den Placebo-Patienten in der Teilgruppe mit EGFR-Mutation erhielten 67% eine Zweitlinien- oder Anschlusstherapie mit EGFR-TKIs. Bei Patienten mit EGFR-Wildtyp-Tumoren (n=388) betrug das HR bzgl. PFS 0,78 (95% CI, 0,63 bis 0,96; p=0,0185) und das HR bzgl. des Gesamtüberlebens 0,77 (95% CI, 0,61 bis 0,97; p=0,0243).

Die Studie BO25460 (IUNO) wurde bei 643 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt, deren Tumor keine EGFR-aktivierende Mutation (Deletion von Exon 19 oder L858R-Mutation in Exon 21) aufwies und bei denen nach vier Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie keine Krankheitsprogression eingetreten war. Das Ziel der Studie war eine vergleichende Untersuchung des Gesamtüberlebens bei Anwendung einer Erhaltungstherapie mit Erlotinib und bei Verabreichung von Erlotinib zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression (Zweitlinientherapie). Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt nicht. Das OS unter Erhaltungstherapie mit Tarceva war gegenüber der Anwendung von Tarceva als Zweitlinientherapie bei Patienten mit Tumor ohne EGFR-aktivierende Mutation nicht überlegen (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 bis 1,22, p=0,82). Was den sekundären Endpunkt, PFS, anbelangte, ergab sich kein Unterschied zwischen Tarceva und dem Placebo bei Anwendung als Erhaltungstherapie (HR=0,94, 95% CI, 0,80 bis 1,11; p=0,48). Ausgehend von den Daten aus der Studie BO25460 (IUNO) wird Tarceva als Erhaltungstherapie von Patienten ohne EGFR-aktivierende Mutation nicht empfohlen.

Patienten mit unverändertem Krankheitszustand nach einer platinhaltigen Chemotherapie

Patienten mit einem unveränderten Krankheitszustand (SD, stable disease) (n= 487) hatten ein PFS-HR von 0,68 (95% CI, 0,56 bis 0,83; p <0,0001; 12,1 Wochen in der Tarceva Gruppe bzw. 11,3 Wochen in der Placebogruppe im Median) sowie ein HR bezüglich Gesamtüberlebenszeit von 0,72 (95% CI, 0,59 bis 0,89; p <0,0019; 11,9 Monate in der Tarceva Gruppe bzw. 9,6 Monate in der Placebogruppe im Median).

Der Effekt auf die Gesamtüberlebenszeit wurde in verschiedenen Subgruppen von Patienten mit unverändertem Krankheitszustand, die Tarceva erhalten haben, untersucht. Diese Untersuchungen zeigten keinen wesentlichen qualitativen Unterschied zwischen Patienten mit Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,67, 95% CI, 0,48–0,92) und Nicht-Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,76, 95% CI, 0,59–1,00) sowie zwischen Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen (HR = 0,48, 95% CI, 0,14-1,62) und ohne aktivierende EGFR-Mutationen (HR = 0,65, 95% CI, 0,48-0,87).

Zweit- und Drittlinientherapie

In einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 731 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC, bei denen mindestens eine vorangegangene Chemotherapie versagt hatte, einmal täglich mit Tarceva 150 mg oder Placebo behandelt. Jeweils zur Hälfte hatten die Patienten eine bzw. zwei vorherige Chemotherapien; 92% waren zuvor mit einem Platin-haltigen Schema exponiert worden, 36% hatten zuvor Taxane erhalten. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben fand sich ein signifikanter Vorteil für Erlotinib: Das mediane Überleben war 6.7 Monate (95%CI 5.5, 7.8) bei Erlotinib vs. 4.7 Monate (95%CI 4.1, 6.3) bei Placebo, p=0.002. Ebenfalls signifikante Unterschiede fanden sich im progressionsfreien Überleben und der objektiven Ansprechrate (8.9% in der Erlotinibgruppe vs. 1% in der Placebogruppe). Es fanden sich auch signifikante Unterschiede im Verlauf der Qualitätsparameter Husten, Schmerzen und Dyspnoe (EORTC-QLQ-LC13). In einer Cox-Regressionsanalyse der relevanten beeinflussenden Variablen war beim Überleben Raucherstatus und in einer exploratorischen Analyse der Response Rash mit einem günstigeren Krankheitsverlauf verbunden.

In einer kleinen, nichtkontrollierten Studie bei 55 Patienten war die Ansprechrate 12.3% und das Gesamtüberleben 8.4 Monate (95%CI 4.8, 13.9). Es fand sich ebenfalls eine Korrelation des Überlebens mit Rash.

In zwei Studien zur Firstline-Behandlung bei metastasierendem NSCLC in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin bzw. mit Gemcitabin und Cisplatin fand sich keine signifikante Wirkung von Erlotinib, aber es wurden vermehrt unerwünschte Wirkungen beobachtet. Die Kombination von Erlotinib mit Zytostatika ist daher nicht ausreichend untersucht.

In einer doppelblinden randomisierten Phase-III-Studie (MO22162, CURRENTS) zum Vergleich von zwei Tarceva-Dosen (300 mg versus 150 mg) bei Rauchern (im Mittel 38 Packungsjahre) mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC unter Zweitlinientherapie nach Chemotherapieversagen ergab sich mit der 300-mg-Dosis Tarceva kein PFS-Nutzen gegenüber der empfohlenen Dosis (7,00 vs 6,86 Wochen). In dieser Studie wurde keine Selektion von Patienten nach EGFR-Mutationsstatus durchgeführt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Erlotinib beträgt t_max ca. 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit konnte nicht exakt bestimmt werden, sie liegt zwischen 60% und 106%. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die AUC von Erlotinib um 34–109% erhöht.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung (an Albumin und α-1-saures Glykoprotein) von Erlotinib beträgt 95% und das Verteilungsvolumen durchschnittlich 232 l.

Metabolismus

Erlotinib wird in der Leber über CYP3A4 und CYP1A2 und in der Lunge möglicherweise über CYP1A1 metabolisiert. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass zirka 70% des Metabolismus von Erlotinib durch das CYP3A4 erfolgen. Drei hauptsächliche Stoffwechselwege wurden identifiziert: 1. O-Demethylierung einer oder beider Seitenketten, gefolgt von der Oxidation zu den Carbonsäuren; 2. Oxidation des Acetylenanteils, gefolgt von der Hydrolyse zur Aryl-Carbonsäure; 3. Aromatische Hydroxylierung des Phenyl-Acetylen-Teils. Die durch O-Demethylierung einer Seitenkette gebildeten Hauptmetaboliten von Erlotinib wiesen in nicht-klinischen In-vitro-Studien sowie in Tumormodellen in vivo eine ähnliche Wirksamkeit auf wie Erlotinib. Sie liegen im Plasma in Konzentrationen vor, die <10% von Erlotinib ausmachen und besitzen eine ähnliche Pharmakokinetik wie Erlotinib.

Elimination

Erlotinib wird hauptsächlich in Form von Metaboliten zu über 90% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Clearance beträgt 4.47 l/h, die Halbwertszeit 36.2 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten scheinbaren Clearance und dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht und der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten beobachtet.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Wert 7-9) fand sich eine ähnliche Erlotinib-Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion, einschliesslich Patienten mit primärem Leberkarzinom oder Lebermetastasen.

Nierenfunktionsstörungen

Es sind keine klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt worden.

Ältere Patienten

Es sind keine spezifischen Studien mit geriatrischen Patienten durchgeführt worden.

Kinder und Jugendliche

Es sind keine spezifischen Studien mit pädiatrischen Patienten durchgeführt worden.

Raucher

In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug die AUC_0-∞ die Hälfte bis ein Drittel des bei Nichtrauchern/Exrauchern ermittelten Wertes infolge Induktion von CYP1A1 in der Lunge und CYP1A2 in der Leber.

Bei Rauchern ist die Erlotinib-Clearance um den Faktor 2.8 erhöht.

Präklinische Daten

Mutagenität

Erlotinib war in der Standardserie von Genotoxizitätsstudien negativ.

Karzinogenität

In präklinischen Studien zeigte sich kein karzinogenes Potenzial. In genetischen Toxizitätsstudien war Erlotinib weder genotoxisch noch klastogen. Zwei Jahre laufende Karzinogenitätsstudien mit Erlotinib bei Ratten und Mäusen mit höheren Expositionen als bei therapeutischer Anwendung beim Menschen waren negativ.

Reproduktionstoxizität

Bei Dosierungen nahe der maximal verträglichen Dosis wurde weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet.

Daten von Tests der Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen weisen darauf hin, dass die Exposition gegenüber Erlotinib in Dosen, die sich nahe an der maximal verträglichen Dosis bewegten und/oder für das Muttertier toxisch waren, embryotoxische Wirkungen zur Folge hatte. Es gab jedoch keine Hinweise auf Störungen der Fruchtbarkeit, auf eine teratogene Wirkung oder auf prä- oder postnatale Störungen der körperlichen oder verhaltensbezogenen Entwicklung. Die für die Muttertiere toxischen Wirkungen bei Ratten und Kaninchen traten in diesen Studien bei Plasmakonzentrationen auf, die ähnlich hoch waren wie diejenigen beim Menschen nach Verabreichung einer 150 mg-Dosis Erlotinib.

In vitro-Studien mit Erlotinib ergaben eine Hemmung der hERG-Kanäle bei Konzentrationen, die mindestens das 20-fache der freien Wirkstoffkonzentration nach therapeutischen Dosen beim Menschen betragen. Studien bei Hunden ergaben keine Verlängerung des QT-Intervalls.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Zu den Folgen der chronischen Verabreichung, die bei mindestens einer Tierspezies oder in mindestens einer Studie beobachtet worden sind, gehören: Auswirkungen auf die Hornhaut (Atrophie, Ulzeration), Haut (Follikeldegeneration und -entzündung, Rötung und Haarausfall), Ovarien (Atrophie), Leber (Lebernekrose), Nieren (Papillennekrose, Tubulusdilatation) sowie auf den Magen-Darm-Trakt (verzögerte Magenentleerung und Durchfall). Die Erythrozytenzahl, der Hämatokrit und das Hämoglobin waren vermindert und die Retikulozyten erhöht. Die Leukozytenzahl war erhöht, vor allem die Neutrophilen. Es wurden behandlungsbedingte Erhöhungen der ALT-, AST- und Bilirubinwerte festgestellt.

Eine in vivo-Phototoxizitätsstudie mit Erlotinib an Ratten zeigte ein phototoxisches Potenzial in Form von schwach ausgeprägten Erythemen.

Die Photosensibilisierung wurde am Meerschweinchen durchgeführt und ergab keine Hinweise auf eine Photoallergenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

57266 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Dezember 2019.

Composizione

Principi attivi

Erlotinibum ut erlotinibi hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Tarceva 25 mg: lactosum monohydricum 28 mg, carmellosum natricum (E466) 8 mg, natrii laurilsulfas (E487) 1 mg (equivalenti a 2 mg di sodio per compressa).

Tarceva 100 mg: lactosum monohydricum 70 mg, carmellosum natricum (E466) 24 mg, natrii laurilsulfas (E487) 3 mg (equivalenti a 6 mg di sodio per compressa).

Tarceva 150 mg: lactosum monohydricum 104 mg, carmellosum natricum (E466) 36 mg, natrii laurilsulfas (E487) 4,5 mg (equivalenti a 9 mg di sodio per compressa).

Pellicola di rivestimento:

Hypromellosum, hydroxypropylcellulosum, titanii dioxidum, macrogolum 400.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 25 mg, 100 mg e 150 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tarceva è indicato per il trattamento di prima linea e il trattamento di mantenimento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti di EGFR.

Tarceva è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico nei quali almeno una precedente chemioterapia è stata inefficace.

Posologia/Impiego

La terapia con Tarceva deve essere iniziata esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

I pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico devono essere sottoposti ad analisi dello stato mutazionale di EGFR prima di una terapia di prima linea o di mantenimento con Tarceva. Le mutazioni a carico del recettore di EGF devono essere identificate mediante un test convalidato.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Tarceva è di 150 mg una volta al giorno, da assumere almeno un'ora prima o due ore dopo un pasto.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Nel caso in cui sia necessario diminuire la dose, la riduzione deve avvenire con decrementi di 50 mg (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di impiego di Tarceva insieme a inibitori di CYP3A4 è necessaria una riduzione della dose (cfr. rubrica «Interazioni»).

Per informazioni sull'impiego in concomitanza con inibitori della pompa protonica, H2-antagonisti o antiacidi cfr. rubrica «Interazioni».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Erlotinib viene in gran parte metabolizzato nel fegato ed eliminato attraverso la bile (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Nei pazienti con funzionalità epatica moderatamente compromessa (punteggio Child-Pugh 7-9) è stata riscontrata un'esposizione a erlotinib simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. Tuttavia, Tarceva deve essere somministrato con cautela nei pazienti con transaminasi elevate. In caso di insorgenza di gravi effetti indesiderati bisogna ridurre la dose o interrompere il trattamento con Tarceva (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). La sicurezza e l'efficacia di Tarceva non sono state studiate in pazienti con cirrosi epatica o estese metastasi epatiche (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Tarceva non state esaminate nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Tarceva nelle indicazioni omologate non sono state studiate nei pazienti sotto i 18 anni di età.

Modo di somministrazione

Da ingerire

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Pneumopatia interstiziale

Nei pazienti in trattamento con Tarceva per un carcinoma polmonare non a piccole cellule o un altro tumore solido avanzato sono stati segnalati rari casi di pneumopatia interstiziale (ILD), anche di esito fatale. Nello studio di omologazione BR.21 sul carcinoma polmonare non a piccole cellule l'incidenza di pneumopatie interstiziali è stata dello 0,8% sia nel gruppo placebo che nel gruppo Tarceva. In una meta-analisi di studi clinici controllati randomizzati con EGFR-TKI nell'NSCLC, l'incidenza di eventi di tipo ILD nei pazienti trattati con Tarceva è stata dello 0,9%, contro lo 0,4% nei bracci di controllo. L'incidenza complessiva di eventi ILD nei pazienti in trattamento con gli EGFR-TKI utilizzati in questa meta-analisi è stata dell'1,2%, con un rischio relativo di morte in questo gruppo pari a 1,96 rispetto al controllo. Le diagnosi segnalate nei pazienti con sospetta pneumopatia interstiziale sono state ad esempio: polmonite e alveolite, polmonite interstiziale, pneumopatia interstiziale, bronchiolite obliterante, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria acuta (ARDS), infiltrato polmonare. Nella maggior parte dei casi erano coinvolti altri fattori, come una precedente o concomitante chemioterapia, una precedente radioterapia, una preesistente patologia del parenchima polmonare, metastasi polmonari o un'infezione polmonare. Nei pazienti che presentano un'insorgenza acuta e/o una progressione inesplicabile di sintomi polmonari come dispnea, tosse e febbre, il trattamento con Tarceva deve essere sospeso fino all'esecuzione di accertamenti diagnostici. Nel caso in cui venga diagnosticata una pneumopatia interstiziale Tarceva deve essere interrotto e, se necessario, deve essere avviata una terapia adeguata.

Diarrea, disidratazione, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e insufficienza renale

Nei pazienti trattati con Tarceva è insorta diarrea; se la diarrea è di entità moderata o grave, deve essere trattata con loperamide. In casi specifici può essere necessaria una riduzione della dose. Se un paziente soffre di forme gravi o persistenti di diarrea, nausea, perdita dell'appetito o vomito associate a disidratazione, la terapia con Tarceva deve essere interrotta e si devono adottare misure adeguate per il trattamento della disidratazione. Questo vale soprattutto in presenza di altri fattori di rischio aggravanti (medicamenti, sintomi o patologie, o altri fattori predisponenti come l'età avanzata). Dopo un'attenta valutazione, si deve prendere in considerazione una reidratazione endovenosa. Sono stati segnalati rari casi di ipopotassiemia e insufficienza renale (inclusi casi fatali). Alla base di alcune delle segnalazioni di insufficienza renale vi era una grave disidratazione, principalmente nei pazienti in trattamento con loperamide per la diarrea o in seguito a vomito e/o inappetenza, mentre in altri casi era coinvolta una concomitante chemioterapia. Inoltre, nei pazienti a rischio di disidratazione bisogna monitorare la funzionalità renale e gli elettroliti sierici, incluso il potassio.

I dati relativi agli effetti del trattamento con Tarceva sul prolungamento del QT sono limitati. Prima dell'inizio del trattamento deve essere effettuato un elettrocardiogramma. Se si inizia il trattamento in presenza di un prolungamento dell'intervallo QT o si somministrano concomitantemente medicamenti che prolungano l'intervallo QT è necessario avere cautela.

Nei pazienti con transaminasi elevate Tarceva deve essere utilizzato con cautela. Nei pazienti con cirrosi epatica o estese metastasi epatiche la sicurezza e l'efficacia di Tarceva non sono state esaminate.

Epatite, insufficienza epatica

Durante l'uso di Tarceva si sono verificati rari casi di insufficienza epatica (anche di esito fatale). I fattori di rischio concomitanti erano una preesistente epatopatia o un trattamento complementare epatotossico. In questi pazienti bisogna quindi valutare la necessità di test di funzionalità epatica regolari. In presenza di gravi alterazioni della funzionalità epatica il trattamento con Tarceva deve essere interrotto.

Perforazione gastrointestinale

I pazienti trattati con Tarceva presentano un rischio più elevato di insorgenza di perforazioni gastrointestinali. Il rischio è maggiore nei pazienti che ricevono concomitantemente sostanze antiangiogeniche, corticosteroidi, FANS e/o una chemioterapia a base di taxani, e nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o diverticolite. Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale Tarceva deve essere interrotto definitivamente.

Patologie cutanee esfoliative e bollose

Sono state segnalate alterazioni cutanee bollose ed esfoliative inclusi, molto raramente, casi sospetti di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica che hanno avuto un esito fatale. Se il paziente sviluppa gravi alterazioni cutanee bollose o esfoliative, la terapia con Tarceva deve essere sospesa o interrotta.

Disturbi oculari

Durante l'impiego di Tarceva sono stati segnalati casi molto rari di perforazione corneale o ulcera corneale. Durante il trattamento con Tarceva sono stati osservati anche altri disturbi oculari, inclusi crescita anormale delle ciglia, cheratocongiuntivite secca e cheratite, che rappresentano fattori di rischio per una perforazione/ulcera corneale. Nei pazienti con insorgenza acuta o progressione di disturbi oculari, p. es. dolore oculare, la terapia con Tarceva deve essere sospesa o interrotta.

Tarceva compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti con i rari disturbi ereditari intolleranza al galattosio, deficit totale (lappone) di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono utilizzare questo medicamento.

Erlotinib è un debole inibitore della glucuronidazione. Pertanto i pazienti con disturbi della glucuronidazione (p. es. sindrome di Gilbert) devono essere trattati con cautela.

Interazioni

Induttori enzimatici

Induttori di CYP3A4: potenti induttori dell'attività di CYP3A4 incrementano la metabolizzazione di erlotinib e ne riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche. Per esempio, l'induzione mediante rifampicina (600 mg al giorno per os per 7 giorni) dell'attività metabolica di CYP3A4 ha portato a una riduzione dell'AUC mediana di erlotinib in seguito a somministrazione di 150 mg di Tarceva del 69% rispetto alla somministrazione di Tarceva da solo. Se possibile, si deve evitare il trattamento concomitante con potenti induttori di CYP3A4.

Fumare porta a un'induzione di CYP1A1 e CYP1A2. Per questo nei fumatori si osserva una riduzione del 50-60% dell'esposizione a erlotinib. Si dovrebbe pertanto consigliare ai fumatori di smettere di fumare (cfr. rubrica «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali»).

Inibitori enzimatici

Inibitori di CYP3A4/CYP1A2: l'inibitore di CYP3A4 ketoconazolo (200 mg per os due volte al giorno per 5 giorni) ha portato a un aumento dell'AUC di erlotinib dell'86% e dei valori di C_max del 69%. Quando Tarceva è stato somministrato con ciprofloxacina, un inibitore di CYP3A4 e CYP1A2, l'esposizione [AUC] e la concentrazione plasmatica massima (C_max) di erlotinib sono aumentate rispettivamente del 39% e del 17%. Quando Tarceva viene somministrato con inibitori di CYP3A4 o inibitori combinati di CYP3A4/CYP1A2 bisogna quindi avere cautela e ridurre la dose (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Tarceva non è un inibitore di CYP3A4. Negli studi sui pazienti non è stata osservata, in caso di co-trattamento con erlotinib, alcuna alterazione del metabolismo di eritromicina (test del respiro) o midazolam. In seguito a co-trattamento con erlotinib per 14 giorni, la biodisponibilità orale di midazolam è diminuita del 24%. Il meccanismo non è noto.

Altre interazioni

La combinazione di Tarceva con statine aumento il rischio di miopatie, inclusa rabdomiolisi (che è stata osservata raramente).

Effetti di Tarceva su altri medicamenti

Anticoagulanti: in caso di somministrazione concomitante di Tarceva con anticoagulanti di tipo cumarinico sono stati osservati incrementi dell'International Normalized Ratio (INR) ed emorragie, in alcuni casi di esito fatale. I pazienti trattati con warfarin o altri anticoagulanti di tipo cumarinico devono essere sottoposti regolarmente a monitoraggio delle alterazioni del tempo di protrombina o dell'INR.

Effetti di altri medicamenti su Tarceva

La solubilità di erlotinib è pH-dipendente e diminuisce all'aumentare del pH. I medicamenti che alterano il pH della porzione superiore dell'apparato gastrointestinale possono influire sulla solubilità di erlotinib e quindi sulla sua biodisponibilità.

Inibitori della pompa protonica: in caso di trattamento concomitante con Tarceva e omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, la biodisponibilità di Tarceva si è ridotta della metà (quoziente AUC 0,54 IC 90% 0,49, 0,59; quoziente C_max 0,39 IC 90% 0,32, 0,48). La t_max è stata soggetta a notevoli fluttuazioni. L'assunzione di Tarceva in concomitanza con inibitori della pompa protonica deve essere evitata.

H2-antagonisti: la somministrazione concomitante di Tarceva con 300 mg di ranitidina, un antagonista del recettore H2, ha ridotto l'esposizione a erlotinib [AUC] e la Cmax rispettivamente del 33% e del 54%. Si deve pertanto evitare ove possibile la somministrazione di Tarceva in concomitanza con medicamenti che riducono la produzione di acidi gastrici. Un aumento della dose di Tarceva in caso di somministrazione concomitante di tali sostanze probabilmente non compenserebbe la perdita di esposizione. Tuttavia, quando Tarceva è stato somministrato a orari sfalsati, 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione di ranitidina 150 mg due volte al giorno, l'esposizione a erlotinib [AUC] e la Cmax sono diminuite rispettivamente solo del 15% e del 17%. Se è necessario trattare i pazienti con tali medicamenti, si deve prendere in considerazione un H2-antagonista come ranitidina e somministrarlo a orari sfalsati. Tarceva deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l'H2-antagonista.

Antiacidi: gli effetti dell'utilizzo di erlotinib in concomitanza con antiacidi non sono noti. Si dovrebbe quindi evitare l'impiego concomitante di questi medicamenti. Qualora l'impiego di antiacidi durante il trattamento con Tarceva sia considerato necessario, l'assunzione deve avvenire almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la dose giornaliera di Tarceva.

Gravidanza/Allattamento

Donne e uomini in età riproduttiva

Contraccezione: per tutta la durata del trattamento e per almeno 2 settimane dopo la sua conclusione si deve garantire una contraccezione efficace.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Si deve raccomandare alle donne in età fertile di evitare una gravidanza durante il trattamento con Tarceva. Nelle donne in gravidanza la terapia deve essere somministrata solo se assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se erlotinib passi nel latte materno nelle donne. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di Tarceva sulla produzione di latte o la sua presenza nel latte materno. Poiché il possibile rischio di danni al lattante non è stato esaminato, si deve raccomandare alle donne in allattamento di non allattare durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose di Tarceva.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sulla base delle sue proprietà farmacologiche, erlotinib probabilmente non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, a causa di effetti indesiderati quali nausea, vomito e stanchezza, si raccomanda prudenza nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono eruzione cutanea (75%) e diarrea (54%), che nella maggior parte dei casi sono di grado 1 o 2 e non richiedono una terapia. Eruzioni cutanee e diarrea di grado 3 e 4 insorgono rispettivamente nel 9% e nel 6% dei pazienti. Entrambi questi effetti indesiderati hanno portato a un'uscita dallo studio dell'1% dei pazienti. Eruzioni cutanee e diarrea hanno reso necessaria una riduzione della dose rispettivamente nel 6% e nell'1% dei pazienti. Generalmente, eruzione cutanea e diarrea insorgono rispettivamente 8 e 12 giorni dopo l'inizio della terapia.

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la Classificazione per sistemi e organi MedDRA. Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (24%, grado 3: 4%, grado 4: 0%). Alcune delle infezioni gravi accompagnate o meno a neutropenia sono state polmonite, sepsi e cellulite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (52%, grado 3: 8%, grado 4: 1%).

Patologie dell'occhio

Molto comune: congiuntivite (12%, grado 3: <1%, grado 4: 0%), cheratocongiuntivite secca (12%, grado 3: 0%, grado 4: 0%).

Comune: cheratite.

Molto raro: ulcere corneali e perforazione corneale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati osservati casi isolati di crescita anormale delle ciglia, inclusi ciglia incarnite, crescita eccessiva delle ciglia e ispessimento delle ciglia. Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati riferiti casi di uveite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (41%, grado 3: 17%, grado 4: 11%), tosse (33%, grado 3: 4%, grado 4: 0%).

Raro: pneumopatia interstiziale, a volte letale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (54%, grado 3: 6%, grado 4: <1%), nausea (33%, grado 3: 3%, grado 4: 0%), vomito (23%, grado 3: 2%, grado 4: <1%), stomatite (17%, grado 3: <1%, grado 4: 0%), dolore addominale (11%, grado 3: 2%, grado 4: <1%).

Comune: emorragie gastrointestinali.

Non comune: perforazioni gastrointestinali, in alcuni casi con esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli di ALT e AST, aumento della bilirubina.

Raro: casi di insufficienza epatica (inclusi casi letali).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea, generalmente eritematosa e papulo-pustolosa, da lieve a moderata, in particolare dopo esposizione alla luce solare (75%, grado 3: 8%, grado 4: <1%), prurito (13%, grado 3: <1%, grado 4: 0%), pelle secca (12%, grado 3: 0%, grado 4: 0%). I pazienti con un'intensa esposizione solare devono proteggersi adeguatamente (p. es. abbigliamento, parasole).

Comune: paronichia, fissurazioni cutanee generalmente non gravi, acne, dermatite acneiforme, follicolite solitamente lieve e non grave.

Non comune: irsutismo, iperpigmentazione, alterazioni delle ciglia/sopracciglia, unghie fragili e che si staccano.

Molto raro: alterazioni cutanee bollose ed esfoliative inclusi casi sospetti di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica di esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Raro: insufficienza renale (associata o meno a disidratazione).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (52%, grado 3: 14%, grado 4: 4%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Dosi singole orali di Tarceva fino a 1000 mg in soggetti sani o fino a 1600 mg una volta a settimana nei pazienti oncologici si sono dimostrate tollerabili. La somministrazione ripetuta di 200 mg di Tarceva due volte al giorno in soggetti sani è stata mal tollerata già dopo pochi giorni di trattamento. Sulla base dei risultati di questi studi, in seguito alla somministrazione di dosi superiori alla dose raccomandata di 150 mg/die possono manifestarsi gravi effetti indesiderati quali diarrea, eruzione cutanea ed eventualmente innalzamento dei livelli di transaminasi.

Trattamento

Se si sospetta un sovradosaggio di deve sospendere temporaneamente la somministrazione di Tarceva e iniziare un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XE03

Meccanismo d'azione

Erlotinib è un inibitore dell'attività tirosin chinasica del recettore del fattore di crescita epiteliale (EGFR, HER‑1). HER1/EGFR è espresso sulla superficie di cellule normali e cellule tumorali.

Farmacodinamica

In modelli non clinici l'inibizione della tirosin chinasi HER1/EGFR determina arresto e/o morte cellulare. Non sono ancora disponibili studi sugli effetti nei tessuti tumorali.

Efficacia clinica

Terapia di prima linea nei pazienti con mutazioni attivanti di EGFR

L'efficacia di Tarceva nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da NSCLC con mutazioni attivanti di EGFR è stata dimostrata in uno studio randomizzato in aperto di fase III (ML20650, EURTAC). Questo studio è stato condotto su soggetti caucasici con NSCLC metastatico o localmente avanzato (stadio IIIB e IV) che non avevano ricevuto in precedenza chemioterapie o terapie antitumorali sistemiche per il trattamento della malattia avanzata e in cui erano presenti mutazioni nel dominio tirosin chinasico di EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione dell'esone 21). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 150 mg di Tarceva o con una doppietta chemioterapica a base di platino.

L'endpoint primario era la PFS valutata dal medico sperimentatore. I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 1.

Tabella 1: risultati di efficacia per Tarceva vs chemioterapia nello studio ML20650 (EURTAC)

CR = risposta completa (Complete Response); PR = risposta parziale (Partial Response).

* È stata osservata una riduzione del 58% del rischio di progressione della malattia o morte.

** Il tasso di concordanza globale tra la valutazione del medico sperimentatore e quella dell'IRC è stato del 70%.

*** È stato osservato un crossover elevato, con l'82% dei pazienti nel braccio chemioterapia che sono stati trattati successivamente con un inibitore dell'attività tirosin chinasica di EGFR (tutti questi pazienti, tranne 2, hanno ricevuto come terapia successiva Tarceva).

Nello studio EURTAC il numero di soggetti con stato fumatore/ex-fumatore era limitato. Nei sottogruppi fumatori (n = 13; HR = 0,92; IC 95% da 0,23 a 3,74) ed ex-fumatori (n = 30; HR = 0,90; IC 95% da 0,32 a 2,57) non è stato possibile dimostrare un beneficio significativo.

La PFS mediana nel sottogruppo con delezione dell'esone 19 è stata di 5,1 mesi nel braccio chemioterapia (n = 48) e di 10,4 mesi nel braccio Tarceva (n = 49) (HR = 0,31; IC 95% 0,18; 0,55). La PFS mediana nel sottogruppo con mutazione dell'esone 21 è stata di 5,5 mesi nel braccio chemioterapia (n = 28) e di 8,3 mesi nel braccio Tarceva (n = 28) (HR = 0,65; IC 95% 0,33; 1,27).

Altri dati pubblicati

In un'analisi prospettica di pazienti con NSCLC avanzato e tumori con mutazioni attivanti nel dominio TK di EGFR la PFS media dei 113 pazienti trattati con Tarceva come terapia di prima linea è stata di 14 mesi (IC 95%: da 9,7 a 18,3 mesi) e la sopravvivenza complessiva media di 28,0 mesi (IC 95%: da 22,7 a 33 mesi).

Un'analisi aggregata di dati pubblicati relativi a pazienti con NSCLC ha evidenziato una PFS media più lunga nei pazienti affetti da tumori con mutazioni attivanti di EGFR che avevano assunto Tarceva come terapia di prima linea (n = 70; 12,5 mesi; IC 95% 10,6-16,0) rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia (n = 359; 6,0 mesi; IC 95% 5,4-6,7).

Terapia di mantenimento dopo una chemioterapia di prima linea contenente platino

L'efficacia e la sicurezza di Tarceva come terapia di mantenimento nell'NSCLC dopo una chemioterapia di prima linea sono state esaminate in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (BO18192, SATURN). Questo studio è stato effettuato su 889 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico la cui attività di malattia dopo 4 cicli di una doppietta chemioterapica a base di platino non era progredita ulteriormente. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto Tarceva 150 mg una volta al giorno o placebo per via orale fino alla progressione dell'attività di malattia. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia in tutti i pazienti che nei pazienti con tumore EGFR IHC positivo. I valori basali delle caratteristiche demografiche e delle caratteristiche della malattia erano bilanciati tra i due bracci di trattamento. I pazienti con performance status ECOG >1 o significative comorbidità epatiche o renali non sono stati inclusi nello studio clinico.

Questo studio ha mostrato nella popolazione complessiva un beneficio nell'endpoint primario (sopravvivenza libera da progressione, PFS; HR = 0,71 p <0,0001) e nell'endpoint secondario (sopravvivenza complessiva, OS; HR = 0,81 p = 0,0088). Tuttavia il massimo beneficio – consistente in un significativo miglioramento della PFS (HR = 0,10, IC 95%, da 0,04 a 0,25; p <0,0001) e in un rapporto di rischio di 0,83 per la sopravvivenza complessiva (IC 95%, da 0,34 a 2,02) – è stato riscontrato in un'analisi esplorativa predefinita su pazienti con mutazioni attivanti di EGFR (n = 49). Il 67% dei pazienti trattati con placebo nel sottogruppo con mutazione di EGFR ha ricevuto una terapia di seconda linea o successiva con EGFR TKI. Nei pazienti con tumori wild type per EGFR (n = 388) l'HR per la PFS era 0,78 (IC 95%, da 0,63 a 0,96; p = 0,0185) e l'HR per la sopravvivenza complessiva 0,77 (IC 95%, da 0,61 a 0,97; p = 0,0243).

Lo studio BO25460 (IUNO) è stato condotto su 643 pazienti con NSCLC avanzato senza mutazioni attivanti di EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione L858R nell'esone 21) nei quali dopo quattro cicli di una chemioterapia contenente platino non si era verificata una progressione della malattia. L'obiettivo dello studio era il confronto in termini di sopravvivenza complessiva tra la terapia di mantenimento con erlotinib e la somministrazione di erlotinib al momento della progressione della malattia (terapia di seconda linea). Lo studio non ha raggiunto l'obiettivo per l'endpoint primario. La OS non è stata superiore con Tarceva utilizzato come terapia di mantenimento rispetto all'impiego come terapia di seconda linea nei pazienti con tumori senza mutazioni attivanti di EGFR (HR = 1,02, IC 95%, da 0,85 a 1,22, p = 0,82). Per quanto riguarda l'endpoint secondario – la PFS – non si sono avute differenze significative tra la terapia di mantenimento con Tarceva e con placebo (HR = 0,94, IC 95%, da 0,80 a 1,11; p = 0,48). Sulla base dei dati dello studio BO25460 (IUNO) Tarceva non è raccomandato come terapia di mantenimento nei pazienti senza mutazioni attivanti di EGFR.

Pazienti con malattia stabile dopo una chemioterapia contenente platino

I pazienti con malattia stabile (SD, stable disease) (n = 487) avevano un HR per la PFS di 0,68 (IC 95%, da 0,56 a 0,83; p <0,0001; mediana: 12,1 settimane nel gruppo Tarceva e 11,3 settimane nel gruppo placebo) e un HR per la sopravvivenza complessiva di 0,72 (IC 95%, da 0,59 a 0,89; p <0,0019; mediana: 11,9 mesi nel gruppo Tarceva e 9,6 mesi nel gruppo placebo).

Gli effetti sulla sopravvivenza complessiva sono stati studiati in vari sottogruppi di pazienti con malattia stabile che avevano ricevuto Tarceva. Questi studi non hanno mostrato differenze qualitative sostanziali tra i pazienti con carcinomi a cellule squamose (HR = 0,67, IC 95%, 0,48-0,92) e carcinomi non a cellule squamose (HR = 0,76, IC 95%, 0,59-1,00) e tra i pazienti con mutazioni attivanti di EGFR (HR = 0,48, IC 95%, 0,14-1,62) e senza mutazioni attivanti di EGFR (HR = 0,65, IC 95%, 0,48-0,87).

Terapia di seconda o terza linea

In uno studio controllato in doppio cieco, 731 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico nei quali almeno una precedente chemioterapia si era dimostrata inefficace sono stati trattati una volta al giorno con Tarceva 150 mg o placebo. Metà dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia e l'altra metà due chemioterapie; il 92% era stato esposto a uno schema contenente platino e il 36% era stato trattato in precedenza con taxani. Nell'endpoint primario sopravvivenza complessiva è stato osservato un vantaggio significativo a favore di erlotinib: la sopravvivenza mediana è stata di 6,7 mesi (IC 95% 5,5, 7,8) con erlotinib e di 4,7 mesi (IC 95% 4,1, 6,3) con il placebo, p = 0,002. Differenze significative sono state osservate anche nella sopravvivenza libera da progressione e nel tasso di risposta obiettiva (8,9% nel gruppo erlotinib vs 1% nel gruppo placebo). È stata riscontrata una differenza significativa anche nell'andamento del parametro di qualità tosse, dolore e dispnea (EORTC-QLQ-LC13). In un'analisi con regressione di Cox delle covariate rilevanti, la sopravvivenza era associata allo stato di fumatore; in un'analisi esplorativa la risposta con rash era associata a un decorso più favorevole della malattia.

In un piccolo studio non controllato su 55 pazienti il tasso di risposta è stato del 12,3% e la sopravvivenza complessiva di 8,4 mesi (IC 95% 4,8, 13,9). È stata anche osservata una correlazione della sopravvivenza con il rash.

In due studi sul trattamento di prima linea dell'NSCLC metastatico in combinazione con paclitaxel e carboplatino o gemcitabina e cisplatino, erlotinib non ha mostrato effetti significativi, ma è stato osservato un aumento degli effetti indesiderati. Pertanto la combinazione di erlotinib con citostatici non è stata studiata sufficientemente.

In uno studio randomizzato in doppio cieco di fase III (MO22162, CURRENTS) per confrontare due dosi di Tarceva (300 mg vs 150 mg) in fumatori (in media 38 anni-pacchetti) con NSCLC localmente avanzato o metastatico in terapia di seconda linea dopo il fallimento della chemioterapia, con la dose di Tarceva da 300 mg non è stato osservato un beneficio in termini di PFS rispetto alla dose raccomandata (7,00 vs 6,86 settimane). In questo studio i pazienti non sono stati selezionati in base allo stato mutazionale di EGFR.

Farmacocinetica

Assorbimento

La t_max di erlotinib dopo somministrazione orale è di circa 4 ore. Non è stato possibile calcolare con esattezza la biodisponibilità assoluta, che è compresa tra il 60% e il 106%. In caso di assunzione concomitante di cibo, l'AUC di erlotinib aumenta del 34-109%.

Distribuzione

Il legame di erlotinib alle proteine plasmatiche (all'albumina e all'α-1-glicoproteina acida) è del 95% e il volume medio di distribuzione 232 l.

Metabolismo

Erlotinib viene metabolizzato nel fegato da CYP3A4 e CYP1A2 e nei polmoni, probabilmente da CYP1A1. Studi in vitro indicano che circa il 70% del metabolismo di erlotinib è mediato da CYP3A4. Sono state identificate tre principali vie metaboliche: (1) O-demetilazione di una o di entrambe le catene laterali seguita da ossidazione ad acidi carbossilici; (2) ossidazione del gruppo acetilenico seguita da idrolisi ad acido arilcarbossilico; (3) idrossilazione aromatica della porzione fenilacetilenica. I metaboliti principali di erlotinib, derivati dalla O-demetilazione di una catena laterale, hanno mostrato in studi non clinici in vitro e in modelli tumorali in vivo un'attività simile a quella di erlotinib. Sono presenti nel plasma in concentrazioni <10% di erlotinib e mostrano una farmacocinetica simile a quella di erlotinib.

Eliminazione

Erlotinib viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti, per oltre il 90% con le feci. La clearance è di 4,47 l/h, l'emivita di 36,2 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non è stata osservata un'associazione significativa tra la clearance apparente prevista e l'età, il peso corporeo, il sesso o l'appartenenza etnica dei pazienti.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica moderatamente compromessa (punteggio Child-Pugh 7-9) è stata riscontrata un'esposizione a erlotinib simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale, inclusi pazienti con epatocarcinoma primario o metastasi epatiche.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi specifici con pazienti geriatrici.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi specifici con pazienti pediatrici.

Fumatori

In uno studio farmacocinetico su soggetti sani, l'AUC_0-∞ aveva un valore compreso tra la metà e un terzo del valore misurato nei non fumatori/ex-fumatori, per via dell'induzione di CYP1A1 nei polmoni e di CYP1A2 nel fegato.

Nei fumatori la clearance di erlotinib aumenta di 2,8 volte.

Dati preclinici

Mutagenicità

Erlotinib è risultato negativo nella serie standard di studi di genotossicità.

Cancerogenicità

Negli studi preclinici non è stato osservato alcun potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità genetica erlotinib si è dimostrato non genotossico e non clastogeno. Studi di cancerogenicità con erlotinib su ratti e topi della durata di due anni, con esposizioni più elevate di quelle osservate nell'uomo a dosi terapeutiche, hanno prodotto risultati negativi.

Tossicità per la riproduzione

A dosi vicine alla dose massima tollerata non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità dei ratti, sia maschi che femmine.

I dati di studi di tossicità per la riproduzione su ratti e conigli indicano che l'esposizione a dosi di erlotinib vicine alla dose massima tollerata e/o a dosi tossiche per la madre produce effetti embriotossici. Tuttavia non sono stati riscontrati segni di disturbi della fertilità, di effetti teratogeni o di disturbi pre- o post-natali dello sviluppo fisico e comportamentale. In questi studi su ratti e conigli, gli effetti tossici per la madre sono insorti a concentrazioni plasmatiche simili a quelle osservate negli esseri umani in seguito a somministrazione di una dose di erlotinib da 150 mg.

Studi in vitro con erlotinib hanno mostrato un'inibizione dei canali hERG a concentrazioni almeno 20 volte superiori alla concentrazione di principio attivo libero negli esseri umani dopo la somministrazione di dosi terapeutiche. Studi sui cani non hanno mostrato un prolungamento dell'intervallo QT.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Gli effetti della somministrazione cronica osservati in almeno una delle specie o uno degli studi sono stati: effetti sulla cornea (atrofia, ulcerazione), sulla cute (degenerazione follicolare e follicolite, arrossamento e perdita dei capelli), sulle ovaie (atrofia), sul fegato (necrosi epatica), sui reni (necrosi papillare, dilatazione tubulare) e sull'apparato gastrointestinale (svuotamento gastrico ritardato e diarrea). Il numero di eritrociti, l'ematocrito e l'emoglobina si sono ridotti e i reticolociti sono aumentati. Il numero di leucociti era elevato, soprattutto quello dei neutrofili. Sono stati osservati incrementi correlati al trattamento dei livelli di ALT, AST e bilirubina.

Uno studio di fototossicità in vivo con erlotinib nei ratti ha mostrato un potenziale fototossico con formazione di eritemi di lieve entità.

Il test di fotosensibilizzazione è stato effettuato nelle cavie e non ha mostrato indicazioni di un potenziale fotoallergenico.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

57266 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Dicembre 2019.

Composition

Principes actifs

Erlotinibum ut erlotinibi hydrochloridum.

Excipients

Noyau du comprimé:

Cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Tarceva 25 mg: lactosum monohydricum 28 mg, carmellosum natricum (E466) 8 mg, natrii laurilsulfas (E487) 1 mg (soit 2 mg de sodium par comprimé)

Tarceva 100 mg: lactosum monohydricum 70 mg, carmellosum natricum (E466) 24 mg, natrii laurilsulfas (E487) 3 mg (soit 6 mg de sodium par comprimé)

Tarceva 150 mg: lactosum monohydricum 104 mg, carmellosum natricum (E466) 36 mg, natrii laurilsulfas (E487) 4,5 mg (soit 9 mg de sodium par comprimé)

Pelliculage du comprimé:

Hypromellosum, hydroxypropylcellulosum, titanii dioxidum, macrogolum 400.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 25 mg, 100 mg et 150 mg

Indications/Possibilités d’emploi

Tarceva est indiqué dans le traitement de première ligne et d'entretien de patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (CBNPC) et présentant des mutations activatrices de l'EGFR.

Tarceva est indiqué dans le traitement de patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'au moins une chimiothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Tarceva ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux.

Le statut mutationnel de l'EGFR doit être déterminé avant le traitement de première ligne ou d'entretien par Tarceva chez les patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique.

Les mutations du récepteur à l'EGF doivent être attestées à l'aide d'un test validé.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Tarceva est de 150 mg une fois par jour. Elle doit être prise au moins une heure avant ou au plus tôt deux heures après les repas.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Si une diminution de la dose est nécessaire, celle-ci doit avoir lieu par paliers de 50 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).

En cas d'administration concomitante de Tarceva et d'inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, une réduction de la dose de Tarceva est nécessaire (voir sous «Interactions»).

Pour l'utilisation simultanée avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des anti-H2 ou des antiacides, voir sous «Interactions».

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'erlotinib est essentiellement métabolisé par le foie et éliminé avec la bile (voir à la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez les patients avec atteinte modérée de la fonction hépatique (score de Child-Pugh de 7 à 9), l'exposition à l'erlotinib était comparable à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale. Néanmoins, Tarceva devrait être administré avec prudence chez les patients présentant des transaminases élevées. En cas de survenue d'effets indésirables graves, il convient de réduire la dose voire d'interrompre le traitement (voir à la rubrique «Mises en garde et précautions»). La sécurité et l'efficacité de Tarceva n'ont pas été étudiées chez les patients avec cirrhose hépatique ou avec métastases hépatiques étendues (voir à la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité de Tarceva n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant rénal.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Tarceva n'ont pas été étudiées chez des patients de moins de 18 ans pour les indications approuvées.

Mode d'administration

Voie orale.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Pneumopathie interstitielle

De rares cas de pneumopathie interstitielle (ILD), certains d'issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par Tarceva pour cancer bronchique non à petites cellules ou autre tumeur solide au stade avancé. Dans l'étude d'homologation pivot BR.21 sur le cancer bronchique non à petites cellules, l'incidence des pneumopathies interstitielles a été de 0,8% tant sous placebo que sous Tarceva. Dans une méta-analyse d'études cliniques contrôlées et randomisées, menées avec des ITK de l'EGFR en cas de CBNPC, l'incidence des événements de type ILD a été de 0,9% chez les patients traités par Tarceva et de 0,4% dans les bras témoins. Chez les patients traités par les ITK de l'EGFR utilisés dans le cadre de cette méta-analyse, l'incidence globale des événements de type ILD a été de 1,2% et le risque relatif de mortalité a été de 1,96 dans ce groupe par rapport au groupe témoin. Chez les patients soupçonnés de présenter une pneumopathie interstitielle, les diagnostics communiqués ont par exemple été les suivants: pneumopathie inflammatoire et alvéolite, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire aiguë (SDRA) et infiltrat pulmonaire. Dans la plupart des cas, d'autres facteurs étaient impliqués, tels qu'une chimiothérapie antérieure ou concomitante, une radiothérapie préalable, une affection préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires ou une infection pulmonaire. Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires aigus d'apparition nouvelle et/ou une aggravation inexplicable de tels symptômes - dyspnée, toux et fièvre, par exemple -, le traitement par Tarceva doit être interrompu jusqu'à ce que l'origine de ces phénomènes ait été élucidée. Si l'on diagnostique une pneumopathie interstitielle, l'administration de Tarceva doit être arrêtée et un traitement approprié mis en route en cas de besoin.

Diarrhée, déshydratation, troubles de l'équilibre électrolytique et insuffisance rénale

Des patients ayant reçu Tarceva ont souffert de diarrhée; en cas d'intensité modérée à sévère, celle-ci doit être traitée par le lopéramide. Dans certains cas, une réduction de la dose de Tarceva peut être nécessaire. Si un patient présente une diarrhée, des nausées, une perte d'appétit ou des vomissements, à caractère sévère ou persistant, associés à une déshydratation, le traitement par Tarceva doit être arrêté et la déshydratation traitée par des mesures adéquates. Ceci est particulièrement valable en cas de présence simultanée de facteurs de risque aggravants (médicaments, symptômes, maladies ou autres facteurs prédisposants tels qu'un âge avancé). Après un bilan préalable soigneux, il faut envisager une réhydratation intraveineuse. De rares cas d'hypokaliémie et d'insuffisance rénale (y compris d'issue fatale) ont été signalés. Certains cas d'insuffisance rénale étaient dus à une déshydratation sévère, principalement chez les patients traités par le lopéramide pour une diarrhée ou à la suite de vomissements et/ou d'inappétence, tandis que dans d'autres cas, une chimiothérapie simultanée jouait un rôle. En cas de risque de déshydratation, il convient en outre de surveiller la fonction rénale et les électrolytes sériques, y compris le taux de potassium.

On dispose de données limitées relatives au retentissement du traitement par Tarceva sur un allongement de l'intervalle QT. Avant le début du traitement, il convient de faire un électrocardiogramme. En cas d'allongement préexistant de l'intervalle QT ou d'administration concomitante de médicaments prolongeant cet intervalle, un traitement par Tarceva ne doit être envisagé qu'avec précaution.

Tarceva doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des taux accrus de transaminases. Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique ou de métastases hépatiques étendues, la sécurité et l'efficacité de Tarceva n'ont pas été étudiées.

Hépatite, insuffisance hépatique

De rares cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été rapportés lors de l'utilisation de Tarceva. Les facteurs de risque présents simultanément étaient une affection hépatique préexistante ou un traitement hépatotoxique associé. Des contrôles réguliers de la fonction hépatique doivent donc être envisagés chez de tels patients. Le traitement par Tarceva doit être interrompu en cas de modification sévère de la fonction hépatique.

Perforation gastro-intestinale

Les patients qui reçoivent Tarceva sont exposés à un risque accru de développer une perforation gastro-intestinale. Ce risque est notamment accru chez les patients qui reçoivent simultanément des substances anti-angiogènes, des corticostéroïdes, des AINS et/ou une chimiothérapie basée sur un taxane tout comme chez les patients connus pour avoir des antécédents d'ulcère peptique ou de diverticulose. Le traitement par Tarceva doit être arrêté de manière durable chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale.

Affections cutanées bulleuses et exfoliatives

Des cas d'altérations cutanées bulleuses et exfoliatives ont été rapportés, y compris de très rares cas, dont certains d'issue fatale, suspects d'un syndrome de Stevens-Johnson/de nécrolyse épidermique toxique. Si le patient développe des modifications cutanées bulleuses ou exfoliatives sévères, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté.

Troubles oculaires

De très rares cas de perforation de la cornée ou d'ulcère cornéen ont été rapportés pendant l'utilisation de Tarceva. D'autres troubles oculaires ont été observés sous traitement par Tarceva, y compris la croissance anormale des cils, la kératoconjonctivite sèche ou la kératite, troubles qui représentent également des facteurs de risque pour une perforation ou un ulcère de la cornée. Chez les patients présentant des troubles oculaires d'apparition aiguë ou progressive comme p.ex. des douleurs oculaires, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté.

Les comprimés pelliculés de Tarceva contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose (maladie héréditaire rare), un déficit total en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

L'erlotinib est un faible inhibiteur de la glucuroconjugaison. Les patients présentant un trouble de la glucuroconjugaison (maladie de Gilbert, par exemple) doivent donc être traités avec prudence.

Interactions

Inducteurs enzymatiques

Inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4: des inducteurs très puissants de l'activité CYP3A4 renforcent le métabolisme de l'erlotinib et diminuent significativement les concentrations plasmatiques de l'erlotinib. L'induction du métabolisme du CYP3A4 par la rifampicine (600 mg par jour par voie orale pendant 7 jours) a ainsi entraîné, après une prise de 150 mg de Tarceva, une diminution de l'AUC médiane de l'erlotinib de 69% par rapport à la prise isolée de Tarceva. Dans toute la mesure du possible, il faut éviter le traitement simultané avec de puissants inducteurs du CYP3A4.

Fumer entraîne une induction de CYP1A1 et de CYP1A2. Il en résulte, chez le fumeur, une diminution de l'exposition à l'erlotinib de 50 à 60%. Il convient par conséquent de recommander aux fumeurs d'arrêter de fumer (voir à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions posologiques particulières»).

Inhibiteurs enzymatiques

Inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2: administré par voie orale à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 5 jours, le kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 86% de l'AUC de l'erlotinib et de 69% de la C_max. En cas d'administration simultanée de Tarceva et ciprofloxacine, un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2, l'exposition [AUC] et la concentration plasmatique maximale (C_max) de l'erlotinib ont augmenté respectivement de 39% et 17%. La prudence est donc de rigueur et la dose de Tarceva doit être réduite lorsque celui-ci est administré en même temps que des inhibiteurs du CYP3A4 ou des inhibiteurs combinés du CYP3A4/CYP1A2 (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).

Tarceva n'est pas un inhibiteur du CYP3A4. Dans les études menées chez des patients traités par une co-médication avec l'erlotinib, aucune modification du métabolisme de l'érythromycine (test respiratoire) ou du midazolam n'a été observée. Lors de l'association avec l'erlotinib, la biodisponibilité orale du midazolam a diminué de 24% en 14 jours. Le mécanisme n'est pas élucidé.

Autres interactions

L'association de Tarceva avec des statines augmente le risque de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, observée dans de rares cas.

Effet de Tarceva sur d'autres médicaments

Anticoagulants: Lors de l'administration simultanée de Tarceva et d'anticoagulants à base de coumarine, des augmentations de l'IRN (International Normalized Ratio) ainsi que des hémorragies, dans certains cas d'issue fatale, ont été observées. Chez les patients traités par la warfarine ou par d'autres anticoagulants coumariniques, il convient de rechercher régulièrement la présence éventuelle de modifications du temps de prothrombine ou de l'INR.

Effet d'autres médicaments sur Tarceva

La solubilité de l'erlotinib est dépendante du pH et diminue lorsque le pH augmente. Les médicaments qui modifient le pH du tractus gastro-intestinal supérieur peuvent altérer la solubilité et donc la biodisponibilité de l'erlotinib.

Inhibiteurs de la pompe à protons: En cas de traitement simultané par Tarceva et l'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, la biodisponibilité de Tarceva a été réduite de moitié (AUC ratio 0.54 IC 90% 0.49, 0.59; C_max ratio IC 90% 0.32, 0.48). La t_max a subi de grandes fluctuations. Il faut éviter la prise simultanée de Tarceva et d'inhibiteurs de la pompe à protons.

Antagonistes H2: L'administration simultanée de Tarceva et de 300 mg de ranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l'exposition à l'erlotinib (AUC) de 33% et sa C_max de 54%. Pour cette raison, l'administration concomitante de médicaments diminuant la sécrétion acide gastrique et de Tarceva doit être évitée dans toute la mesure du possible. Une augmentation posologique de Tarceva lors de l'administration simultanée de telles substances ne compense probablement pas la diminution de l'exposition. Lorsque Tarceva a toutefois été administré de manière échelonnée deux fois par jour 2 heures avant ou 10 heures après 150 mg de ranitidine, l'exposition à l'erlotinib (AUC) et sa C_max n'ont diminué que de 15% et de 17%, respectivement. S'il est nécessaire de traiter le patient avec de tels médicaments, un antagoniste du récepteur H2 comme la ranitidine doit être envisagé et son administration doit s'effectuer de manière échelonnée. Tarceva doit alors être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après l'antagoniste H2.

Antiacides: Les effets d'un traitement simultané par l'erlotinib et d'antiacides ne sont pas connus. Il faut donc éviter d'utiliser simultanément ces associations. Au cas où l'emploi d'antiacides s'avère nécessaire pendant le traitement par Tarceva, la prise doit se faire au moins 4 heures avant ou au plus tôt 2 heures après la dose quotidienne de Tarceva.

Grossesse/Allaitement

Femmes et hommes en âge de procréer

Contraception: une contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée du traitement ainsi que pendant au moins deux semaines après son arrêt.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Tarceva. Chez la femme enceinte, le traitement ne doit avoir lieu qu'en cas d'absolue nécessité.

Allaitement

On ignore si l'erlotinib passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de Tarceva sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Le risque éventuel de lésion chez le nourrisson allaité n'ayant pas été étudié, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant toute la durée du traitement ainsi que pendant au moins deux semaines après la dernière dose de Tarceva.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, l'erlotinib n'a vraisemblablement aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Toutefois, étant donné que Tarceva peut entraîner des effets indésirables tels que nausées, vomissements et fatigue, il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont l'éruption cutanée (75%) et la diarrhée (54%). Ces effets sont en majeure partie de grade 1 ou 2 et ne nécessitent pas de traitement. Des éruptions et des diarrhées de grade 3 ou 4 sont constatées chez respectivement 9% et 6% des patients. Ces deux manifestations ont chacune conduit à un retrait de l'étude chez 1% des patients. Une réduction de la dose pour cause d'éruption ou de diarrhée a été nécessaire chez respectivement 6% et 1% des patients. En général, éruption et diarrhée surviennent respectivement 8 et 12 jours après le début du traitement.

Les effets indésirables liés au médicament sont présentés par classes de systèmes d'organes de MedDRA. La catégorie de fréquence de chaque effet indésirable repose sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10000 à <1/1000), très rares (<1/10000).

Infections et infestations

Très fréquents: Infection (24%; grade 3: 4%; grade 4: 0%). Les infections sévères avec ou sans neutropénie comprenaient pneumonie, septicémie et cellulite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Anorexie (52%; grade 3: 8%; grade 4: 1%).

Affections oculaires

Très fréquents: Conjonctivite (12%; grade 3: <1%; grade 4: 0%), kératoconjonctivite sèche (12%; grade 3: 0%; grade 4: 0%).

Fréquents: Kératite.

Très rares: Ulcère de la cornée et perforation de la cornée (voir sous «Mises en garde et précautions»). Des cas isolés de croissance anormale des cils ont été observés, y compris une croissance incarnée, une croissance excessive et un épaississement des cils. Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas d'uvéite ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Dyspnée (41%; grade 3: 17%; grade 4: 11%), toux (33%; grade 3: 4%, grade 4: 0%).

Rares: Pneumopathie interstitielle, parfois d'issue fatale.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Diarrhée (54%; grade 3: 6%; grade 4: <1%), nausées (33%; grade 3: 3%; grade 4: 0%), vomissements (23%; grade 3: 2%; grade 4: <1%), stomatite (17%; grade 3: <1%; grade 4: 0%), douleur abdominale (11%; grade 3: 2%; grade 4: <1%).

Fréquents: Hémorragies gastro-intestinales.

Occasionnels: Perforations gastro-intestinales, dans certains cas d'issue fatale (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Taux accrus d'ALT et d'AST, élévation du taux de bilirubine.

Rares: Cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: Éruption, dans la plupart des cas érythémateuse et papulo-pustuleuse de sévérité légère à modérée, en particulier lors de l'exposition à la lumière solaire (75%; grade 3: 8%; grade 4: <1%), prurit (13%; grade 3: <1%; grade 4: 0%), sécheresse cutanée (12%; grade 3: 0%; grade 4: 0%). Les patients fortement exposés au soleil doivent se protéger de manière appropriée (p.ex. vêtements, parasol).

Fréquents: Paronychie, fissures cutanées, le plus souvent non sévères; acné; dermatite acnéiforme; folliculite, le plus souvent légère et non sévère.

Occasionnels: Hirsutisme, hyperpigmentation, modifications des cils/sourcils ainsi qu'ongles cassants et décollés.

Très rares: Altérations cutanées bulleuses et exfoliatives, y compris cas suspects d'un syndrome de Stevens-Johnson/de nécrolyse épidermique toxique, dont certains d'issue fatale (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: Insuffisance rénale (en rapport ou non avec une déshydratation).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fatigue (52%; grade 3: 14%; grade 4: 4%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Des doses orales uniques de Tarceva allant jusqu'à 1000 mg chez des sujets sains et jusqu'à 1600 mg une fois par semaine chez des cancéreux se sont avérées bien tolérées. L'administration réitérée de 200 mg de Tarceva deux fois par jour à des volontaires sains a déjà été mal tolérée après quelques jours de traitement. Sur la base des résultats de ces études, l'administration de doses supérieures à la dose recommandée de 150 mg/jour peut entraîner des effets indésirables sévères tels que diarrhée, éruption et – éventuellement – augmentation des taux de transaminases hépatiques.

Traitement

En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Tarceva doit être temporairement arrêtée et un traitement symptomatique instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XE03

Mécanisme d'action

L'erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, HER1). Le HER1/EGFR est exprimé à la surface des cellules normales et des cellules cancéreuses.

Pharmacodynamique

Dans des modèles non cliniques, l'inhibition de la tyrosine kinase de HER1/EGFR entraîne l'arrêt de la croissance et/ou la mort de la cellule. Il n'existe pas encore d'études sur l'effet du produit dans le tissu tumoral.

Efficacité clinique

Traitement de première ligne chez des patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR

L'efficacité de Tarceva dans le traitement de première ligne de patients atteints de CBNPC et présentant des mutations activatrices de l'EGFR a été démontrée dans une étude de phase III randomisée et ouverte (ML20650, EURTAC). Cette étude a été réalisée chez des patients caucasiens atteints d'un CBNPC métastatique ou localement avancé (stades IIIB et IV) qui n'avaient pas reçu préalablement de chimiothérapie ou de traitement anticancéreux systémique contre leur maladie avancée et qui présentaient des mutations dans le domaine tyrosine kinase de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation de l'exon 21). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par 150 mg de Tarceva ou un doublet de chimiothérapie à base de platine.

Le critère principal était la PFS évaluée par le médecin-investigateur. Les résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité de Tarceva par rapport à la chimiothérapie dans l'étude ML20650 (EURTAC)

EURTAC)

CR = réponse complète (complete response); PR=réponse partielle (partial response).

* Une diminution de 58% du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée.

** Le taux de concordance global entre l'évaluation par le médecin-investigateur et l'évaluation par l'IRC s'est élevé à 70%.

*** Un cross-over élevé a été observé chez 82% des patients du bras d'étude soumis à la chimiothérapie qui ont ensuite reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR-tyrosine kinase (tous sauf 2 de ces patients ont été ensuite traités par Tarceva).

Le nombre de volontaires fumeurs/anciens fumeurs était faible dans l'étude EURTAC. Aucun bénéfice significatif n'a été montré pour le sous-groupe de fumeurs (n= 13; HR = 0,92; IC à 95% 0,23–3,74) et d'anciens fumeurs (n= 30; HR = 0,90; IC à 95% 0, 32–2,57).

La PFS médiane pour le sous-groupe présentant une délétion de l'exon 19 a été de 5,1 mois dans le bras traité par la chimiothérapie (n= 48) et de 10,4 mois dans le bras traité par Tarceva (n= 49) (HR = 0,31; IC à 95% 0,18; 0,55). La PFS médiane pour le sous-groupe présentant une mutation de l'exon 21 a été de 5,5 mois dans le bras traité par la chimiothérapie (n= 28) et de 8,3 mois dans le bras traité par Tarceva (n= 28) (HR = 0,65; IC à 95% 0,33; 1,27).

Données supplémentaires publiées

Dans une analyse prospective de patients atteints d'un CBNPC avancé et de tumeurs présentant des mutations activatrices dans le domaine de la TK de l'EGFR, la PFS moyenne a été de 14 mois chez les 113 patients traités par Tarceva en première ligne (IC à 95%; 9,7–18,3 mois) et la survie globale a été de 28,0 mois (IC à 95% 22,7–33 mois).

Une analyse de données poolées publiées de patients atteints de CBNPC a montré que la PFS moyenne est plus longue chez les patients atteints de tumeurs présentant des mutations activatrices de l'EGFR et traités par Tarceva en première ligne (n= 70; 12,5 mois; IC à 95% 10,6-16,0) que chez les patients traités par la chimiothérapie (n= 359; 6,0 mois; IC à 95% 5,4–6,7).

Traitement d'entretien après une première ligne de chimiothérapie à base de platine

L'efficacité et la sécurité de Tarceva dans le traitement d'entretien du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont été étudiées dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (BO18192, SATURN). Cette étude a été menée chez 889 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique dont l'activité de la maladie n'avait pas progressé après 4 cycles d'un doublet de chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu 150 mg de Tarceva ou un placebo une fois par jour par voie orale jusqu'à la progression de l'activité de leur maladie. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) chez tous les patients et chez les patients ayant une tumeur EGFR positive (en IHC). À l'inclusion, les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patients ayant un indice de performance ECOG >1 ou des comorbidités hépatiques ou rénales significatives n'ont pas été inclus dans l'étude clinique.

Dans cette étude, un bénéfice a été montré dans l'ensemble du collectif pour le critère d'évaluation principal de la survie sans progression (PFS; HR= 0,71 p<0,0001) et pour le critère d'évaluation secondaire de la survie globale (OS; HR= 0,81 p=0,0088). Mais ce sont les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR qui ont tiré le bénéfice le plus important, comme l'a démontré une analyse exploratoire définie au préalable (n=49), qui a révélé une amélioration considérable de la PFS (HR=0,10, IC à 95%, 0,04 à 0,25; p<0,0001) et un rapport des risques pour la survie globale de 0,83 (IC à 95%, 0,34 à 2,02). Dans le sous-groupe de patients présentant une mutation EGFR traités par placebo, 67% ont reçu un traitement de deuxième ligne ou d'entretien avec des ITK de l'EGFR. Chez les patients atteints de tumeurs EGFR de type sauvage (n=388), le HR pour la PFS était de 0,78 (IC à 95%, 0,63 à 0,96; p=0,0185) et le HR pour la survie globale de 0,77 (IC à 95%, 0,61 à 0,97; p=0,0243).

L'étude BO25460 (IUNO) a été réalisée chez 643 patients atteints d'un CBNPC avancé dont la tumeur ne présentait pas de mutation activatrice de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21) et dont l'activité tumorale n'avait pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine. L'objectif de l'étude était une analyse comparative de la survie globale avec un traitement d'entretien avec l'erlotinib contre l'administration d'erlotinib au moment de la progression de la maladie (traitement de deuxième ligne). L'étude n'a pas atteint son critère d'évaluation principal. Chez des patients atteints d'une tumeur sans mutation activatrice de l'EGFR, aucun bénéfice en termes de survie globale n'a été montré avec un traitement d'entretien avec Tarceva en comparaison avec un traitement de deuxième ligne avec Tarceva (HR=1,02, IC à 95%, 0,85 à 1,22, p=0,82). Concernant le critère d'évaluation secondaire, PFS, aucune différence n'a été observée entre Tarceva et le placebo pour une utilisation en traitement d'entretien (HR=0,94, IC à 95%, 0,80 à 1,11; p=0,48). Sur la base des données obtenues dans l'étude BO25460 (IUNO), il n'est pas recommandé d'utiliser Tarceva en traitement d'entretien chez des patients sans mutation activatrice de l'EGFR.

Patients dont la maladie est restée stable après une chimiothérapie à base de platine

Les patients dont la maladie est restée stable (SD, stable disease) (n= 487) ont eu un HR pour la PFS de 0,68 (IC à 95%, 0,56–0,83; p <0,0001; médiane de 12,1 semaines dans le groupe traité par Tarceva et de 11,3 semaines dans le groupe placebo) ainsi qu'un HR pour la survie globale de 0,72 (IC à 95%, 0,59–0,89; p <0,0019; médiane de 11,9 mois dans le groupe traité par Tarceva et de 9,6 mois dans le groupe placebo).

L'effet sur la survie globale a été évalué dans différents sous-groupes de patients ayant une maladie stable et ayant reçu Tarceva. Ces examens ne montrent pas de différence qualitative importante entre les patients présentant des carcinomes épidermoïdes (HR = 0,67, IC à 95%, 0,48–0,92) et ceux présentant des carcinomes non épidermoïdes (HR = 0,76, IC à 95%, 0,59–1,00) ainsi qu'entre les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR (HR = 0,48, IC à 95%, 0,14–1,62) et ceux sans mutations activatrices de l'EGFR (HR = 0,65, IC à 95%, 0,48-0,87).

Traitements de deuxième et troisième ligne

Dans le cadre d'une étude contrôlée en double insu, 731 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique, n'ayant pas répondu à au moins une chimiothérapie, ont reçu 150 mg de Tarceva ou un placebo une fois par jour. La moitié des patients avait déjà reçu une chimiothérapie, l'autre moitié deux chimiothérapies; 92% avaient été traités par un protocole à base de platine et 36% avaient reçu des taxanes. Un avantage significatif en faveur de l'erlotinib a été constaté au niveau de la survie globale, critère d'évaluation primaire: la survie médiane a été de 6,7 mois (IC à 95%: 5.5, 7.8) pour l'erlotinib contre 4,7 mois (IC à 95%: 4.1, 6.3) pour le placebo, p= 0,002. Des différences également significatives ont été constatées au niveau de la survie sans progression et du taux de réponse objective (8,9% dans le groupe erlotinib contre 1% dans le groupe placebo), de même qu'en ce qui concerne l'évolution des paramètres qualitatifs qu'étaient la toux, la douleur et la dyspnée (EORTC-QLQ-LC13). Dans une analyse de régression de Cox sur les principales variables influençables, le tabagisme en tant que critère et, dans une analyse exploratoire de la réponse, le rash ont été respectivement associés à un avantage en termes de survie et à une évolution plus favorable de la maladie.

Dans une petite étude non contrôlée menée chez 55 patients, le taux de réponse a été de 12,3% et la survie globale de 8,4 mois (IC à 95%: 4.8, 13.9). Une corrélation entre la survie et le rash a également été constatée.

Dans deux études sur le traitement de première ligne du NSCLC métastatique par Tarceva associé au paclitaxel et au carboplatine ou à la gemcitabine et au cisplatine, il n'a pas été constaté d'effet significatif de l'erlotinib, mais des effets indésirables accrus ont été observés. Le traitement associé par l'erlotinib et des cytostatiques n'a ainsi pas été suffisamment étudié.

Dans une étude de phase III randomisée en double aveugle (MO22162, CURRENTS) qui a comparé l'administration de deux doses différentes de Tarceva (300 mg contre 150 mg) chez des fumeurs (en moyenne 38 paquets-années) atteints d'un CBNPC métastatique ou localement avancé sous traitement de deuxième ligne après un échec de la chimiothérapie, aucun bénéfice n'a été montré pour la PFS dans le groupe traité par 300 mg de Tarceva en comparaison avec le groupe traité par la dose recommandée (7,00 contre 6,86 semaines). Aucune sélection des patients sur la base du statut de mutation EGFR n'a été réalisée dans cette étude.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale d'erlotinib, la t_max est de 4 heures environ. La biodisponibilité absolue n'a pas pu être déterminée avec précision; elle est comprise entre 60% et 106%. En cas de prise simultanée de nourriture, l'AUC de l'erlotinib est accrue de 34-109%.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques (à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide) de l'erlotinib est de 95% et le volume de distribution de 232 l en moyenne.

Métabolisme

L'erlotinib est métabolisé dans le foie, via le CYP3A4 et le CYP1A2, et dans le poumon, peut-être via le CYP1A1. Des études in vitro indiquent qu'environ 70% du métabolisme de l'erlotinib intervient via le CYP3A4. Trois principales voies de métabolisation ont été identifiées: 1. O-déméthylation d'une ou de deux chaînes latérales, suivie d'une oxydation en acides carboniques; 2. oxydation du groupement acétyl, puis hydrolyse en acide carbonique arylique; 3. hydroxylation aromatique du groupement phényl-acétyl. Les principaux métabolites de l'erlotinib formés par O-déméthylation d'une chaîne latérale ont fait preuve d'une activité similaire à celle de l'erlotinib in vitro dans des études non cliniques et in vivo dans des modèles tumoraux. Leur concentration dans le plasma correspond à <10% de celle de l'erlotinib et leur pharmacocinétique est similaire à celle de la substance mère.

Élimination

L'erlotinib est éliminé à plus de 90% avec les selles sous forme de métabolites. La clairance est de 4,47 l/h et la demi-vie de 36,2 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Il n'a pas été constaté de relation significative entre la clairance apparente pronostiquée d'une part et l'âge, le poids corporel, le sexe et l'appartenance ethnique d'autre part.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients avec atteinte modérée de la fonction hépatique (score de Child-Pugh de 7 à 9), l'exposition à l'erlotinib était comparable à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale, y compris les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire primitif ou de métastases hépatiques.

Troubles de la fonction rénale

Il n'existe pas d'études cliniques chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.

Patients âgés

Il n'a pas été effectué d'étude spécifique chez des patients de gériatrie.

Enfants et adolescents

Il n'a pas été effectué d'étude spécifique chez des patients de pédiatrie.

Fumeurs

Lors d'une étude pharmacocinétique sur des volontaires en bonne santé, la valeur de l'AUC_0-∞ était comprise entre la moitié et un tiers de celle observée chez les non-fumeurs ou les ex-fumeurs en raison de l'induction de CYP1A1 dans les poumons et de CYP1A2 dans le foie.

Chez les fumeurs, la clairance de l'erlotinib est multipliée par un facteur 2,8.

Données précliniques

Mutagénicité

L'erlotinib ne s'est pas avéré mutagène dans une série standard d'études de génotoxicité.

Carcinogénicité

Les études précliniques n'ont révélé aucun potentiel carcinogène. Dans les études de toxicité génétique, l'erlotinib ne s'est avéré ni génotoxique ni clastogène. Les études de carcinogénicité réalisées avec l'erlotinib sur 2 ans chez le rat et la souris à des expositions supérieures à la dose thérapeutique chez l'être humain ont été négatives.

Toxicité sur la reproduction

A des posologies proches de la dose maximale tolérée, aucune diminution de la fertilité n'a été observée, tant chez le rat mâle que chez le rat femelle.

Les données de tests de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin indiquent que l'exposition à l'erlotinib à des doses proches de la dose maximale tolérée et/ou toxiques pour la mère a entraîné des effets embryotoxiques. Il n'a toutefois été relevé aucun signe de trouble de la fertilité, d'effet tératogène ni de troubles prénatals ou postnatals du développement physique ou comportemental. Dans les études chez le rat et le lapin, les effets toxiques chez les mères sont survenus à des concentrations plasmatiques aussi élevées que celles enregistrées chez l'homme après administration d'une dose de 150 mg d'erlotinib.

Des études in vitro sur l'erlotinib ont mis en évidence une inhibition des canaux hERG à des concentrations au moins 20 fois supérieures à la concentration libre de principe actif après administration de doses thérapeutiques à l'homme. Des études chez le chien n'ont pas révélé d'allongement de l'intervalle QT.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Parmi les conséquences d'une administration chronique, observées chez au moins une espèce animale ou dans au moins une étude, figurent: effets sur la cornée (atrophie, ulcérations), sur la peau (dégénérescence et inflammation folliculaires, rougeur et chute des cheveux), sur les ovaires (atrophie), sur le foie (nécrose hépatique), les reins (nécrose papillaire, dilatation tubulaire) et le tractus gastro-intestinal (vidange gastrique retardée et diarrhée). On a noté une diminution du nombre d'érythrocytes, de l'hématocrite et de l'hémoglobine et une augmentation des réticulocytes. Le nombre de leucocytes, en particulier celui des neutrophiles a été augmenté. Des augmentations des taux d'ALT, d'AST et de bilirubine, liées au traitement, ont été constatées.

Une étude de phototoxicité in vivo chez le rat a montré un potentiel phototoxique de l'erlotinib sous forme d'érythèmes de faible intensité.

La photosensibilisation a été effectuée chez le cobaye et n'a révélé aucun indice de photoallergénicité.

Remarques particulières

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir les médicaments hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

A la fin du traitement ou après péremption, les médicaments non utilisés doivent être restitués dans leur emballage original au point de vente (médecin ou pharmacien), en vue de leur élimination adéquate.

Numéro d’autorisation

57266 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Décembre 2019.