Imunate S/D dry sub 1000 МО з проникненням розчинника

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen

Hilfsstoffe

Albumin vom Menschen, Glycin, Lysinhydrochlorid, Natriumchlorid, Natriumcitrat-Dihydrat, Calciumchlorid-Dihydrat, Gesamtnatriumgehalt ca. 1.96 mg/ml

Lösungsmittel:   Wasser für Injektionszwecke

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

IMMUNATE S/D besteht aus Lyophilisat und Lösungsmittel zur intravenösen Injektion mit nominell 250 I.E., 500 I.E. oder 1000 I.E. Gerinnungsfaktor VIII¹ vom Menschen pro Durchstechflasche.

1 Durchstechflasche enthält nach Rekonstitution:

Die Dosierungsstärke (I.E.) wird mit einer colorimetrischen Methode nach der europäischen Pharmakopoe bestimmt. Die spezifische Aktivität von IMMUNATE S/D beträgt ungefähr 70±30 I.E./mg Protein³. Die Aktivität (I.E.) des vWF wird durch den Ristocetin Assay (vWF:RCo) nach der europäischen Pharmakopoe bestimmt.

¹ Die Faktor VIII-Aktivität wurde gegen den internationalen Standard der WHO für Faktor VIII- Konzentrate bestimmt.

² Die Ristocetin Cofaktor Aktivität von humanem von Willebrand Faktor wurde gegen den internationalen Standard der WHO für von Willebrand Faktor Konzentrat im Plasma bestimmt.

³ Ohne Stabilisator (Albumin); die maximale spezifische Aktivität bei einem 1:1 Verhältnis von Faktor VIII zu von Willebrand Faktor-Antigen beträgt 100 I.E. Faktor VIII pro mg Protein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel, Hämophilie A mit Faktor VIII-Inhibitor, erworbener Faktor VIII-Mangel aufgrund einer spontanen Entwicklung von Faktor VIII-Inhibitoren).

Von Willebrand-Jürgens-Syndrom mit Faktor VIII-Mangel.

Hinweis: Die Wirksamkeit und Sicherheit von IMMUNATE S/D bei von Willebrand-Jürgens Syndrom ist nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten klinisch untersucht worden, dies gilt insbesondere für Typ 3.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter Überwachung eines mit der Therapie von Hämophilie A vertrauten Arztes erfolgen.

Übliche Dosierung

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die verabreichten Faktor VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen menschlichen Plasma) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine I.E. der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalem menschlichen Plasma.

Dosierung bei Hämophilie A

Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 1.5% bis 2% erhöht. Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (%) x 0.5.

Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden.

Blutungen und Operationen

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z.B. bei Anwesenheit von niedrigen Titern an Faktor VII Inhibitoren), insbesondere zu Behandlungsbeginn, können höhere Dosierungen als berechnet notwendig sein.

Falls sich die Blutung mit der verordneten Dosis Faktor VIII nicht kontrollieren lässt, sollte man den Plasmaspiegel von Faktor VIII bestimmen und eine ausreichende Dosis IMMUNATE S/D verabreichen, um eine zufriedenstellende klinische Reaktion zu erreichen.

Während des Behandlungsverlaufes wird zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel empfohlen. Besonders bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertszeiten aufweisen.

Langzeitprophylaxe

Zur Dauersubstitution von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 – 40 I.E. von Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen gegeben werden. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein.

Patienten mit Faktor VIII-Inhibitoren

Patienten sollten regelmässig auf die Bildung von Inhibitoren gegen Faktor VIII überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Inhibitortest durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorwerten kann die Faktor VIII-Therapie nicht ansprechen und andere therapeutische Massnahmen müssen erwogen werden. Diese Therapien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen. Siehe auch ''Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen''.

Von Willebrand-Jürgens-Syndrom mit Faktor VIII-Mangel

IMMUNATE S/D ist zur Therapie und Prophylaxe von Faktor VIII bei Patienten mit von Willebrand-Jürgens-Syndrom angezeigt, bei denen die Faktor VIII-Aktivität vermindert ist und bei denen eine Behandlung mit Desmopressin unwirksam oder kontraindiziert ist. Für die Substitutionsbehandlung mit IMMUNATE S/D zur Kontrolle von Blutungen sowie zur perioperativen Blutungsprophylaxe gelten dieselben Richtlinien wie für Hämophilie A.

Die Erfahrungen bei Kindern sind limitiert.

Die Patienten müssen auf die Bildung von Inhibitoren gegen den von-Willebrand-Faktor überwacht werden, falls die erwarteten von-Willebrand-Faktor-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird.

In Patienten mit hohen von-Willebrand-Inhibitorwerten könnte die Therapie mit IMMUNATE S/D nicht wirksam sein und andere therapeutische Optionen sollten in Betracht gezogen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Wird ein von-Willebrand-Faktor-Produkt verwendet, das Faktor VIII enthält, so sollte dem behandelnden Arzt bewusst sein, dass bei einer längerfristigen Behandlung der Faktor-VIII:C-Spiegel stark ansteigen kann. Um einen zu hohen Faktor-VIII:C-Spiegel zu vermeiden, sollte in Betracht gezogen werden, nach einer Behandlungsdauer von 24 bis 48 Stunden die Dosis zu reduzieren und/oder die Dosisintervalle zu verlängern.

Kinder und Jugendliche

Das Produkt sollte mit Vorsicht bei Kindern unter 6 Jahren angewendet werden, die noch wenig mit Faktor VIII-Produkten in Berührung gekommen sind. Es wurden keine formalen klinischen Studien in dieser Altersgruppe durchgeführt, jedoch lassen klinische Fallberichte auf Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Kindern schliessen.

Art der Anwendung

Das Auflösen erfolgt wie im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» beschrieben. IMMUNATE S/D soll langsam intravenös verabreicht werden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Wohlbefinden des Patienten richten und nicht mehr als 2 ml/min betragen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie bei allen intravenösen Substanzen können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Die Patienten sollten über die möglichen Frühzeichen von Unverträglichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, wie zum Beispiel Hypotonie, Tachykardie, Brustkorbschmerz, Dyspnoe, Ödeme (inklusive Gesichts- und Augenlidödeme), Urtikaria, Ausschlag, Hitzegefühl und Pruritus sowie Anaphylaxie bis hin zum anaphylaktischen Schock.

Die Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome die Behandlung abzubrechen und sofort ihren Arzt zu konsultieren. Die Behandlung des Schocks erfolgt nach den Regeln der modernen Schocktherapie.

Auch über andere infusionsbedingte Reaktionen wie Schüttelfrost, Fieber und Übelkeit wurde im Zusammenhang mit IMMUNATE S/D berichtet.

Da bei Verabreichung maximaler Tagesdosen die Natriummenge von 200 mg überschritten werden kann, können Personen, die unter einer niedrigeren Natriumdiät stehen, ungünstig beeinflusst werden.

250 I.E. und 500 I.E. Durchstechflasche:

IMMUNATE S/D enthält ca. 9.8 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies entspricht 0.5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2g.

1000 I.E. Durchstechflasche:

IMMUNATE S/D enthält ca. 19.6 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies entspricht 1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2g.

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Bethesda Assay quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmass der Exposition gegenüber dem Faktor VIII und anderen genetischen sowie Umweltfaktoren, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden. Patienten, die mit Koagulations-Faktor VIII vom Menschen behandelt werden, sollten sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Siehe auch ''Unerwünschte Wirkungen''.

Das Risiko einer Inhibitor-Entwicklung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, die mit speziellen Eigenschaften des jeweiligen Patienten zusammenhängen. Als wichtigste Risikofaktoren gelten unter anderem Art der Faktor VIII-Genmutation, Familienanamnese und ethnische Zugehörigkeit.

Inhibitoren wurden überwiegend bei nicht vorbehandelten Patienten berichtet.

IMMUNATE S/D wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen (z.B durch Viren), die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt werden, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie den Einsatz effektiver Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die ergriffenen Sicherheitsmassnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie z.B. HIV, HBV und HCV sowie gegen das unbehüllte Hepatitis A Virus (HAV) betrachtet. Für Parvovirus B19 können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.

Parvovirus B19-Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fötale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) haben.

Bei einer längerfristigen Behandlung mit einem von-Willebrand-Faktor Produkt, das Faktor VIII enthält, kann der Faktor-VIII:C-Spiegel stark ansteigen. Bei der Behandlung von Patienten mit von-Willebrand-Syndrom besteht ein Risiko hinsichtlich des Auftretens thrombotischer Ereignisse, besonders bei Vorliegen von bekannten klinischen oder labortechnisch belegten Risikofaktoren. Deshalb müssen Risikopatienten auf frühe Zeichen von Thrombosen hin überwacht werden. Bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit bereits venöse Thromboembolien aufgetreten sind, wurde ein endogener hoher Faktor-VIII-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für spätere thrombotische Ereignisse in Verbindung gebracht.

Bei Patienten, die mit einem von-Willebrand-Faktor Produkt behandelt werden, das Faktor VIII enthält, sollte unbedingt der Faktor-VIII:C-Plasmaspiegel überwacht werden, um eine dauerhafte Erhöhung zu vermeiden, da dies mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Ereignisse einhergeht.

Eine Prophylaxe gegenüber Thromboembolien sollte gemäss den aktuellen Empfehlungen durchgeführt werden.

Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, besonders solche mit Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen den von-Willebrand-Faktor entwickeln.

Solche Antikörper können auch eine Anaphylaxie auslösen. Patienten, bei denen es zu einer anaphylaktischen Reaktion kommt, sollten daher auf Inhibitoren gegen den von-Willebrand-Faktor untersucht werden.

Wenn der erwartete Anstieg der von-Willebrand-Restocetin-Cofaktor-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder wenn Blutungen nicht mit einer entsprechenden Dosis beherrscht werden können, sollen geeignete Tests auf die Anwesenheit von von-Willebrand-Inhibitoren durchgeführt werden. Es besteht die Möglichkeit, dass bei Patienten mit hohen Inhibitortitern die von-Willebrand-Therapie nicht effektiv ist und andere therapeutische Massnahmen in Betracht gezogen werden sollten. Die Behandlung solcher Patienten sollte unter der Leitung von Ärzten durchgeführt werden, die mit der Behandlung von Patienten mit Gerinnungsstörungen vertraut sind.

Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von IMMUNATE S/D an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

IMMUNATE S/D enthält Blutgruppen-Isoagglutinine (anti-A und anti-B). Bei Patienten mit Blutgruppe A, B oder AB kann es nach wiederholter Anwendung in kurzen Abständen oder nach der Anwendung sehr hoher Dosen zu einer Hämolyse kommen. Sehr hohe Dosen innerhalb kurzer Zeit werden möglicherweise im Rahmen einer Immuntoleranztherapie zur Behandlung einer Hämophilie A mit Faktor-VIII-Inhibitor angewendet.

Vor der Anwendung von IMMUNATE S/D muss unbedingt sichergestellt werden, dass es sich bei der Gerinnungsstörung tatsächlich um einen Faktor-VIII-Mangel (Hämophilie A) oder einen Mangel an von-Willebrand-Faktor (von-Willebrand-Syndrom) handelt.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Faktor VIII sollte daher in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Informationen zu Parvovirus B19-Infektionen siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist kein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen bekannt.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachstehend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf klinischen Studien und Spontanmeldungen nach der Zulassung von IMMUNATE S/D. Die Häufigkeit wurden ermittelt unter Verwendung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%).

Klinische Studien

Die Inzidenz aller nachstehenden aus klinischen Studien gemeldeten unerwünschten Wirkungen war «gelegentlich» (≥0.1% bis <1%).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktionen

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Spontanmeldungen nach der Zulassung

Die Inzidenzrate war «sehr selten» (<0.01%) für alle nachstehend gemeldeten unerwünschten Wirkungen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gerinnungsstörungen, Faktor VIII Inhibition

Psychiatrische Erkrankungen

Unruhe

Herzerkrankungen

Herzklopfen, Tachykardie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen, Übelkeit

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden, Ödeme (Gesicht und periphere Ödeme), Irritationen an der Injektionsstelle (inklusiv Brennen), Schüttelfrost, Schmerzen, Fieber

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen, Schwindel, Paraesthesie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten, Dyspnoe

Gefässerkrankungen

Hypotonie, Hitzegefühl, Blässe

Augenerkrankungen

Konjunktivitis, Augenlidödem

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Erythem, Exanthem, Neurodermatitis, Pruritus, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Urtikaria, Hyperhidrosis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bisher nicht rapportiert, könnten jedoch mit IMMUNATE S/D auftreten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämolyse in Patienten mit Blutgruppe A, B oder AB

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Vermindertes therapeutisches Ansprechen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In seltenen Fällen sind Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen aufgetreten (einschliesslich Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Frösteln, Erythema, generalisierte Urticaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Keuchatmung und Inhibition des von-Willebrand-Faktors). In einigen Fällen kann dies in eine schwere Anaphylaxie münden (inklusive Schock). Den Patienten soll angeraten werden bei Auftreten dieser Symptome ihren Arzt zu kontaktieren

Fieber wurde in seltenen Fällen beobachtet.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII bilden, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In diesen Fällen wird empfohlen, ein Hämophilie-Zentrum zu besuchen.

Nach der Applikation von sehr hohen Dosen (z.B. wenn Faktor VIII Plasma Spiegel über 100% erreicht werden sollen) kann bei Patienten mit Blutgruppe A, B oder AB aufgrund des Gehaltes an Isoagglutininen eine Hämolyse auftreten.

Für Informationen zur viralen Sicherheit siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden bisher keine Symptome durch Überdosierung mit Koagulations-Faktor VIII vom Menschen beschrieben.

Grundsätzlich besteht aber ein Risiko für thromboembolische Ereignisse. Bei Patienten mit Blutgruppe A, B oder AB besteht ein Hämolyse-Risiko.

Siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BD06. Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Hämorrhagikum: Blut Gerinnungsfaktor VIII.

Wirkungsmechanismus

Der Faktor VIII / von Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen.

Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII:C Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie wird der Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Der von Willebrand Faktor (vWF) vermittelt, zusätzlich zu seiner Rolle als Faktor VIII stabilisierendes Protein, die Adhäsion von Thrombozyten an den Orten einer Gefässverletzung, spielt eine Rolle bei der Thrombozytenaggregation und ist unentbehrlich zur Substitutionstherapie bei von Willebrand Patienten.

Pharmakokinetik

Eine pharmakokinetische Studie mit 18 Patienten zeigte nach vollständiger Analyse die unten beschriebenen Ergebnisse.

Folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Blutgerinnungsfaktor VIII:

Folgende Tabelle beschreibt die pharmakokinetischen Eigenschaften des vWF:Ag:

Präklinische Daten

Der in IMMUNATE S/D enthaltene humane Blutgerinnungsfaktor VIII ist ein physiologischer Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie der körpereigene Blutgerinnungsfaktor VIII.

Präklinische Daten, basierend auf Studien zur akuten Toxizität, lokalen Verträglichkeit und Immunogenität, weisen auf keine besondere Gefahr für den Menschen hin.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

IMMUNATE S/D darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden, da dadurch die Sicherheit oder Wirksamkeit beeinträchtigt werden könnte. Es darf ausschliesslich der mitgelieferte Gerätesatz benutzt werden, da die Therapie als Folge einer Adsorption des Koagulations-Faktor VIII an der Innenoberfläche einiger Infusionssets versagen kann.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden (siehe «Lagerungshinweise»). Nach Auflösen bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern und innerhalb von 3 Stunden verabreichen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution appliziert werden.

Besondere Lagerungshinweise

Zwischen 2° und 8° C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalpackung lagern zwecks Lichtschutz.

Innerhalb der Laufzeit kann das Produkt einmalig bei Raumtemperatur (höchstens 25 °C) bis zu 6 Monate gelagert werden. Der Beginn der Lagerung bei Raumtemperatur ist unterhalb des aufgedruckten Verfalldatums einzutragen. Nach der Lagerung bei Raumtemperatur darf das Produkt nicht wieder gekühlt werden, es ist entweder zu verbrauchen oder zu entsorgen.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

IMMUNATE S/D sollte erst unmittelbar vor der Anwendung rekonstituiert werden. Die Lösung sollte sofort verbraucht werden, da kein Konservierungsmittel enthalten ist. Die Lösung vor der Anwendung auf sichtbare Partikel und Verfärbung prüfen.  Trübe Lösungen oder solche mit Niederschlag sind zu verwerfen. Es wird empfohlen, einen gemeinsamen venösen Zugang vor und nach der Verabreichung von IMMUNATE S/D mit einer salinen Lösung zu spülen.

Auflösen der Trockensubstanz: Auf aseptische Arbeitsweise achten wie nachfolgend beschrieben:

1.Lösungsmittel (sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke) in der ungeöffneten Lösungsmittelflasche auf Raumtemperatur (höchstens 37 °C) erwärmen.

2.Schutzkappen von Präparat- und Lösungsmittelflasche entfernen (Abb. A) und die Gummistopfen beider Flaschen desinfizieren.

3.Transferset mit der gewellten Seite auf die Lösungsmittelflasche setzen und eindrücken (Abb. B).

4.Schutzhülle von der anderen Seite des Transfersets abziehen. Freies Kanülenende nicht berühren!

5.Transferset mit aufgesetzter Wasserflasche von oben in die Präparatflasche einstechen (Abb. C). Durch das in der Präparatflasche bestehende Vakuum wird das Lösungsmittel angesaugt.

6.Nach etwa 1 Minute das Transferset samt Lösungsmittelflasche von der Präparatflasche abziehen (Abb. D). Da das Präparat sich schnell löst, ist – wenn überhaupt – nur ein leichtes Schwenken der Präparatflasche erforderlich. DEN INHALT DER PRÄPARATFLASCHE NICHT SCHÜTTELN. DIE PRÄPARATFLASCHE ERST UNMITTELBAR VOR DER ENTNAHME DES INHALTES UMDREHEN.

7.Parenterale Produkte wie IMMUNATE S/D sollen nach der Auflösung und vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Auch wenn die Auflösungsvorschrift strikt befolgt wird, können fallweise wenige kleine Partikel sichtbar sein. Das beigepackte Filterset entfernt diese Partikel. Die auf der Packung angegebene Konzentration des arzneilich wirksamen Bestandteils wird dadurch nicht reduziert.

Auf aseptische Arbeitsweise achten wie nachfolgend beschrieben:

1.Um zu verhindern, dass vom Stopfen ausgestochene Gummipartikel verabreicht werden (Gefahr von Mikroembolien) ist zur Entnahme des gelösten Präparats das beigepackte Filterset zu benutzen. Filterset auf die beigepackte Einmalspritze setzen und in den Gummistopfen einstechen (Abb. E).

2.Durch zwischenzeitliches Lockern der Spritze vom Filterset wird die Präparatflasche belüftet, wodurch eventuell entstandener Schaum zusammenfällt. Daraufhin die Injektionslösung durch das Filterset in die Spritze aufziehen (Abb. F).

3.Das Filterset von der Spritze abziehen und die Lösung langsam mit dem beigepackten Infusionsset (bzw. Einmalnadel) intravenös verabreichen (maximale Injektionsrate: 2 ml pro Minute).

Unverbrauchte Lösung, leere Fläschchen, benützte Nadeln und Spritzen sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

52715 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

August 2019

Composition

Principes actifs

Facteur VIII de coagulation humain

Excipients

Albumine humaine, glycine, chlorhydrate de lysine, chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, chlorure de calcium dihydraté, quantité totale de sodium ca. 1.96 mg/ml

Solvant: Eau pour préparations injectables

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour préparation d'une solution injectable.

Immunate S/D est composé d'un lyophilisat et d'un solvant pour injection intraveineuse contenant nominalement 250 UI, 500 UI ou 1000 UI de facteur de coagulation VIII1 humain par flacon-ampoule.

1 flacon-ampoule contient, après reconstitution:

La concentration (UI) est déterminée par méthode colorimétrique selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d'Immunate S/D est d'environ 70±30 UI/mg de protéine3. L'activité (UI) du vWF est déterminée selon la pharmacopée européenne par la mesure de l'activité co-facteur de la ristocétine (vWF:RCo).

¹L'activité du facteur VIII a été déterminée par rapport au standard international de l'OMS pour les concentrés en facteur VIII.

²L'activité cofacteur de la ristocétine du facteur de Willebrand humain a été mesurée par rapport au standard international de l'OMS pour le concentré du facteur de Willebrand dans le plasma.

³Sans stabilisateur (albumine); l'activité spécifique maximale pour un rapport 1:1 entre le facteur VIII et l'antigène du facteur de Willebrand  est de 100 UI de facteur VIII par mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

Thérapie et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII, hémophilie A avec inhibiteur du facteur VIII, déficit acquis en facteur VIII dû au développement spontané d'inhibiteurs du facteur VIII).

Maladie de von Willebrand avec déficit en facteur VIII.

Remarque: L'efficacité et la sécurité d'Immunate S/D lors de la maladie de von Willebrand n'a été étudiée sur le plan clinique que chez un petit nombre de patients, ce qui est valable notamment pour le type 3.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être effectué sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie A.

Posologie usuelle

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie et de l'état du patient.

Les unités de facteur VIII administrées sont indiquées en unités internationales (UI), conformément aux standards de l'OMS pour les produits à base de facteur VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit sous en pourcentage (par rapport au plasma normal humain) soit en UI (par rapport au standard international pour le facteur VIII du plasma).

Une UI d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un millilitre de plasma humain normal.

Posologie lors de l'hémophilie A

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur les résultats empiriques selon lesquels 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel élève l'activité plasmatique du facteur VIII de 1,5% à 2%  La posologie requise est calculée selon la formule suivante:

Unités requises (UI) = poids corporel (kg) x augmentation désirée du facteur VIII (%) x 0,5.

La posologie et la fréquence d'administration doivent être adaptées au cas particulier en fonction de l'efficacité clinique du produit.

Hémorragies et opérations:

Lors des évènements hémorragiques décrits ci-dessous, l'activité du facteur VIII au cours de la période correspondante ne doit pas descendre au-dessous du taux plasmatique indiqué (en % de la norme ou en UI/dl). Le tableau suivant fournit les valeurs indicatives pour la posologie en cas d'hémorragies et d'interventions chirurgicales:

La posologie et la fréquence d'administration doivent être adaptées au cas particulier en fonction de l'efficacité clinique du produit. Dans certaines conditions définies (p.ex. présence de faibles titres d'inhibiteurs du facteur VIII), en particulier  au début du traitement, des posologies plus élevées que celles calculées peuvent s'avérer nécessaires.

Si l'hémorragie ne peut pas être contrôlée avec la dose ordonnée de facteur VIII, le taux plasmatique de facteur VIII doit être déterminé et une dose suffisante d'Immunate S/D doit être administrée afin d'obtenir une réaction clinique satisfaisante.

Pendant le traitement, afin de contrôler la dose à administrer et la fréquence des injections, il est recommandé de mesurer le taux plasmatique de facteur VIII de manière adéquate. Lors d'interventions chirurgicales majeures, une surveillance soigneuse du traitement de substitution au moyen de contrôles de l'activité plasmatique du facteur VIII est indispensable. Chaque patient peut réagir différemment au facteur VIII, atteindre une récupération in vivo individuelle et présenter des demi-vies variables.

Prophylaxie à long terme

Pour la substitution à long terme d'hémorragies chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, des doses comprises entre 20 et 40 UI/kg de facteur VIII doivent être administrées tous les 2 à 3 jours. Dans certains cas, en particulier chez les patients jeunes, des intervalles d'administration plus courts ou des doses plus élevées peuvent s'avérer nécessaires.

Patients avec inhibiteurs du facteur VIII

Les patients doivent subir des contrôles réguliers à la recherche d'inhibiteurs du facteur VIII. Si l'activité plasmatique attendue du facteur VIII n'est pas atteinte ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée au moyen d'une posologie adaptée, il convient de rechercher la présence d'inhibiteurs. Chez les patients présentant un taux d'inhibiteurs élevé, il est possible que le traitement par facteur VIII soit inefficace et qu'il faille envisager d'autres mesures thérapeutiques. Ce type de traitements ne peut être administré que par des médecins expérimentés dans le traitement des patients atteints d'hémophilie. Cf. également «Mises en garde et précautions».

Maladie de von Willebrand avec déficit en facteur VIII

Immunate S/D est indiqué dans le traitement et la prophylaxie du facteur VIII chez les patients atteints de maladie de von Willebrand chez lesquels l'activité du facteur VIII est abaissée, et chez lesquels un traitement par desmopressine est inefficace ou contre-indiquée. Pour un traitement de substitution par Immunate S/D destiné au contrôle des hémorragies et pour la prophylaxie des hémorragies péri-opératoires, il convient d'appliquer les mêmes directives que pour l'hémophilie A.

Les expériences cliniques sont limitées chez l'enfant.

Les patients doivent être contrôlés à la recherche d'inhibiteurs du facteur von Willebrand si l'activité plasmatique attendue du facteur von Willebrand n'est pas atteinte ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée au moyen d'une posologie adaptée.

Chez des patients présentant un taux élevé d'inhibiteurs du facteur von Willebrand, il est possible que le traitement par Immunate S/D soit inefficace et d'autres mesures thérapeutiques doivent être envisagées (cf. «Mises en garde et précautions»).

Quand un produit de facteur von Willebrand contenant du facteur VIII est utilisé, le médecin traitant doit avoir conscience du fait qu'avec un traitement à long terme le taux de facteur VIII:C peut fortement augmenter. Afin d'éviter un taux de facteur VIII:C trop élevé on doit envisager de réduire la posologie et/ou prolonger les intervalles de dose après une durée du traitement de 24 à 48 heures.

Enfants et adolescents

Ce produit doit être utilisé avec prudence chez les enfants de moins de 6 ans qui n'ont guère été en contact avec des produits contenant du facteur VIII. Aucune étude formelle clinique n'a été menée dans ce groupe d'âge, néanmoins des rapports de cas cliniques chez des enfants permettent de conclure à son efficacité et à sa tolérance.

Mode d'administration

Procéder à la dissolution telle que décrite dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation». Immunate S/D doit être injecté lentement par voie intraveineuse. La vitesse d'administration dépend du bien-être du patient et ne doit pas dépasser 2 ml/min.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Comme c'est le cas de toutes les substances administrées par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité peuvent apparaître. Les patients doivent être avertis des signes précoces de réactions d'intolérance, comme par exemple hypotonie, tachycardie, douleur thoracique, dyspnée, œdèmes (y inclus œdèmes faciaux et palpébraux), urticaire, éruption, bouffée congestive et prurit ainsi qu'anaphylaxie jusqu'au choc anaphylactique.

Les patients doivent être avisés du fait que, si ces symptômes apparaissaient, ils doivent interrompre le traitement et consulter leur médecin sans attendre. Le traitement de l'état de choc doit respecter les directives de traitement modernes.

On a également rapporté d'autres réactions à l'infusion, comme frissons, fièvre et nausées, en rapport avec Immunate S/D.

La quantité de sodium pouvant dépasser 200 mg lors de l'administration de doses quotidiennes maximales, les personnes sous régime hyposodé peuvent présenter des effets défavorables.

250 et 500 UI flacon-ampoule:

Immunate S/D contient 9.8 mg de sodium par flacon-ampoule, ce qui équivaut à 0.5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

1000 UI flacon-ampoule:

Immunate S/D contient 19.6 mg de sodium par flacon-ampoule, ce qui équivaut à 1% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont des immunoglobulines IgG toujours dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII et sont quantifiés en unités Bethesda (B.U.) par ml de plasma au moyen du test Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la sévérité de l'exposition au facteur VIII et à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, le risque étant maximal au cours des 20 premiers jours d'exposition. Dans de rares cas, des inhibiteurs peuvent se former après les 100 premiers jours d'exposition. Les patients qui reçoivent un facteur VIII de coagulation humain doivent être soigneusement surveillés sur le plan clinique et au moyen de tests de laboratoire adéquats, afin de dépister le développement d'inhibiteurs. Cf. également «Effets indésirables».

Le risque de développer des inhibiteurs dépend de plusieurs facteurs liés aux caractéristiques de chaque patient. Le type de mutation génétique du facteur VIII, l'anamnèse familiale et l'affiliation ethnique sont comptés parmi les facteurs de risque les plus importants.

Des inhibiteurs ont été observés en majorité chez des patients non préalablement traités.

Immunate S/D est produit à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention d'infections (p.ex. virales) par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche de marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale.

Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures de sécurité prises sont considérées comme efficaces contre les virus enveloppés tels que VIH, VHB et VHC ainsi que contre le virus non enveloppé de l'hépatite A (VHA). Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis de virus non enveloppés tels que le parvovirus B19.

L'infection par le parvovirus B19 peut être grave chez les femmes enceintes (infection foetale) et chez les sujets immunodéprimés ou présentant une augmentation de la production de globules rouges (par ex. anémie hémolytique).

Le traitement à long terme avec un produit de facteur von Willebrand contenant du facteur VIII peut augmenter fortement  le taux de facteur VIII:C. Pendant le traitement de patients souffrant de la maladie de von Willebrand, il existe un risque de survenance d'événements thrombotiques, en particulier en présence de facteurs de risque cliniques connus ou prouvés par des analyses de laboratoire. Par conséquent, il convient de contrôler l'apparition précoce de thromboses chez les patients à risque. Chez des patients avec un historique de thromboembolies veineuses, un taux endogène élevé de facteur VIII a été mis en rapport avec des événements thrombotiques apparus ultérieurement.

Chez les patients traités avec un produit de facteur von Willebrand contenant du facteur VIII, le taux de facteur VIII:C doit absolument être contrôlé afin d'éviter une augmentation persistante comme cela est accompagné d'un risque élevé d'événements thrombotiques.

Une prophylaxie de la thromboembolie doit être menée conformément aux recommandations actuelles.

Les patients souffrant de la maladie de von Willebrand, en particulier du type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur de von Willebrand. De tels anticorps peuvent aussi déclencher une anaphylaxie. Des patients qui ont une réaction anaphylactique doivent donc être examinés pour des inhibiteurs du facteur von Willebrand.

Si l'augmentation attendue de l'activité cofacteur de la ristocétine du facteur de von Willebrand n'est pas atteinte ou si les hémorragies ne peuvent pas être contrôlées avec une dose adéquate, il convient de réaliser des tests adéquats pour rechercher la présence d'inhibiteurs de von Willerbrand. Chez les patients présentant un taux d'inhibiteurs élevé, il est possible que le traitement von Willebrand soit inefficace et qu'il convienne d'envisager d'autres mesures thérapeutiques.  Ce type de traitement ne peut être administré que par des médecins expérimentés dans le traitement des patients présentant des troubles de la coagulation sanguine.

Pour les patients qui reçoivent régulièrement des préparations dérivées de sang ou de plasmas humains, une vaccination contre l'hépatite A et l'hépatite B est recommandée par principe.

Lors de chaque administration de Immunate S/D à un patient, il est recommandé de documenter le nom et le numéro de lot de la préparation pour pouvoir établir un rapport entre le patient et le lot du produit.

Immunate S/D contient des isoagglutinines (anti-A et anti-B). Chez des patients de groupe sanguin A, B ou AB une hémolyse peut se produire après une administration répétée à intervalles courts ou une administration de très fortes doses. De très fortes doses pendant une courte période sont éventuellement appliquées dans le cadre d'une thérapie d'immunotolérance dans le traitement d'hémophilie A avec inhibiteur du facteur VIII.

Avant l'application d'Immunate S/D il faut absolument assurer que le trouble de la coagulation porte effectivement sur un manque de facteur VIII (hémophilie A) ou un manque de facteur von Willebrand (maladie de von Willebrand).

Interactions

Des études d'interaction n'ont pas été effectuées.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose pas d'étude de reproduction sur le facteur VIII chez l'animal. Vu la rareté de l'hémophilie A chez la femme, on ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation du facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement. Le facteur VIII ne doit donc être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement qu'en cas d'indication absolue. Informations sur les infections par le parvovirus B19 cf. «Mises en garde et précautions».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines est connu.

Effets indésirables

Les effets indésirables indiqués ci-dessous sont basés sur des études cliniques et des déclarations spontanées après l'autorisation d'Immunate S/D. Leur fréquence a été calculée selon les critères suivants: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% à <10%), occasionnels (≥0,1% à <1%), rares (≥0,01% à <0,1%), très rares (<0.01%).

Etudes cliniques

L'incidence totale des effets indésirables déclarés au cours des études cliniques a été «occasionnelle» (≥0,1% à<1%).

Affections du système immunitaire

Occasionnellement: Réactions allergiques

Effets indésirables après commercialisation

Déclarations spontanées après autorisation

Le taux d'incidence a été «très rare» (<0,01%) pour tous les effets indésirables déclarés, mentionnés ci-dessous.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Troubles de la coagulation, inhibition du facteur VIII

Affections psychiatriques

Impatiences

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie

Affections gastro-intestinales

Vomissement, nausées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Douleur thoracique, gêne thoracique, œdèmes (faciaux et périphériques), irritations au site d'injection (y inclus sensation de brûlure), frissons, douleur, fièvre

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Affections du système nerveux

Maux de tête, vertiges, paresthésie

Affections respiratoire, thoraciques et médiastinales

Toux, dyspnée

Affections vasculaires

Hypotension, bouffée congestive, pâleur

Affections oculaires

Conjonctivite, œdème palpébral

Affections de la peau et du tissu sous-coutané

Érythème, exanthème, neurodermatite, prurit, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, urticaire, hyperhidrose

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Myalgies

Les effets indésirables suivants n'ont jamais été rapportés à ce jour, mais pourraient survenir sous Immunate S/D:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Hémolyse chez les patients de groupe sanguin A, B ou AB

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Baisse de la réponse thérapeutique

Description de certain effets indésirables

Dans de rares cas on a observé des réactions d'hypersensibilité ou allergiques (y compris: angioedème, sensation de brûlure et de piqûre au site d'injection, frissons, érythème, urticaire généralisé, céphalées, éruption d'urticaire, hypotension, léthargie, nausées, impatiences, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, fourmillements, vomissements, stridor et inhibition du facteur von WIllebrand) qui peuvent entraîner une anaphylaxie sévère dans de rares cas (y compris un choc). Il convient de recommander au patient présentant de tels symptômes de consulter son médecin.

De la fièvre a été observée dans quelques cas rares.

Chez les patients souffrant d'hémophilie A qui développent des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII, cet état se manifeste sous la forme d'une réponse clinique insuffisante. Il est recommandé dans ce cas de consulter un centre d'hémophilie.

Après administration de doses très élevées (lorsqu'il est nécessaire p.ex. d'atteindre un taux plasmatique de facteur VIII supérieur à 100%), les patients de groupe sanguin A, B ou AB peuvent, vu leur taux d'isoagglutinines, développer une hémolyse.

Pour toute information concernant la sécurité virale, cf. «Mises en garde et précautions».

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Jusqu'à présent, on n'a rapporté aucun symptôme de surdosage avec le facteur de la coagulation sanguine VIII humain. Toutefois, en principe, il existe un risque d'événements thromboemboliques. Chez des patients de groupe sanguin A, B ou AB il y a un risque d'hémolyse.

Cf. «Mises en garde et précautions».

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD06. Groupe pharmacothérapeutique: Anti-hémorragique: facteur de la coagulation sanguine VIII.

Mécanisme d'action

Le complexe facteur VIII / facteur de Willebrand est composé de deux molécules (facteur VIII et facteur de Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes.

Le facteur VIII activé agit en tant que co-facteur du facteur IX activé et accélère la formation du facteur X activé à partir du facteur X. Le facteur X activé transforme  la prothrombine en thrombine. Celle-ci transforme le fibrinogène en fibrine et la formation du caillot peut avoir lieu. L'hémophilie A est un trouble congénital de la coagulation sanguine, lié au sexe, dû à un déficit en facteur VIII:C. Ceci entraîne, soit spontanément soit suite à de traumatismes accidentels ou chirurgicaux, de fortes hémorragies des articulations, des muscles ou des organes internes. Le traitement de substitution élève le taux plasmatique de facteur VIII, ce qui entraîne une correction transitoire du déficit en facteur VIII et de la tendance aux hémorragies.

Le facteur de Willebrand (vWF), en plus de son rôle de protéine stabilisant le  facteur VIII, contrôle l'adhérence des thrombocytes aux sites de lésion vasculaire, joue un rôle dans l'agrégation des thrombocytes et est indispensable au traitement de substitution chez les patients atteints de maladie de Willebrand.

Pharmacocinétique

Une étude pharmacocinétique portant sur 18 patients a montré, après analyse complète, les résultats ci-dessous.

Le tableau suivant indique les propriétés pharmacocinétiques du facteur de coagulation VIII:

Le tableau suivant indique les propriétés pharmacocinetique de vWF:Ag:

Données précliniques

Le facteur de coagulation VIII humain contenu dans Immunate S/D est un composant physiologique du plasma humain et il se comporte comme le facteur de coagulation VIII de l'organisme.

Les données pré-cliniques basées sur les études de toxicité aiguë, la tolérance locale et l'immunogénicité n'indiquent aucun danger particulier pour l'être humain.

Remarques particulières

Incompatibilités

Immunate S/D ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou solutions, car leur sécurité ou leur efficacité pourraient s'en voir réduites. Il convient d'utiliser exclusivement la trousse fournie car l'adsorption du facteur de coagulation VIII sur les faces internes de certains sets de perfusion peut être responsable d'un échec du traitement.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient (cf. «Remarques concernant le stockage»). Après dissolution, conserver à température ambiante (15-25 °C) et administrer dans les 3 heures. Du point de vue microbiologique, le produit devrait être toujours reconstitué juste avant son application.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à 2-8 °C. Ne pas congeler. Conserver à l'abri de la lumière dans son emballage original.

Pendant la durée de validité, le produit peut être conservé une seule fois à température ambiante (au maximum 25 °C) pendant une période allant jusqu'à 6 mois. Le début du stockage à température ambiante doit être inscrit au-dessous de la date de péremption imprimée. Après la conservation à température ambiante, ne pas replacer le produit au réfrigérateur, mais soit l'utiliser soit le jeter.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Immunate S/D doit être reconstitué immédiatement avant utilisation. La solution devrait être utilisée immédiatement car elle ne contient aucun agent conservateur. Inspecter la solution visuellement avant l'administration pour s'assurer de l'absence de particules en suspension et de décoloration. Jeter les solutions troubles ou contenant un précipité. Il est recommandé de rincer toute voie veineuse commune à l'aide d'une solution saline avant et après l'administration d'Immunate S/D.

Dissolution de la substance sèche: travailler dans des conditions aseptiques comme suit:

1. Réchauffer le solvant (eau stérile pour préparations injectables) dans son flacon non ouvert à température ambiante (37 °C au maximum).

2. Retirer les capuchons protecteurs des flacons contenant le produit et le solvant (Fig. A) et désinfecter les bouchons en caoutchouc des deux flacons.

3. Placer le set de transfert, côté ondulé, sur le flacon de solvant et presser (Fig. B).

4. Retirer le capuchon protecteur à l'autre extrémité du set de transfert. Ne pas toucher l'aiguille nue!

5. Piquer le set de transfert avec le flacon de solvant fixé, depuis le haut, dans le flacon de produit (Fig. C). Le vide constitué dans le flacon aspire le solvant.

6. Après 1 minute environ, retirer le set de transfert et le flacon de solvant du flacon de produit (Fig. D). Le produit se dissolvant rapidement, seul un léger renversement du flacon du produit suffit. NE PAS AGITER LE CONTENU DU FLACON DE PRODUIT. NE RETOURNER LE FLACON DE PRODUIT QUE JUSTE AVANT D'EN PRELEVER LE CONTENU.

7. Les produits parentéraux tels qu'Immunate S/D doivent faire l'objet d'une inspection visuelle après dissolution et avant utilisation afin de déceler toute particule et décoloration. Même si l'on respecte strictement les étapes de travail, il est possible que de petites particules soient détectables. Le filtre pour seringue fourni permet d'éliminer ces particules. Cela ne réduit pas la concentration du composant médicamenteux actif indiquée sur l'emballage.

Travailler dans des conditions aseptiques comme suit:

1. Afin d'empêcher l'administration de particules de caoutchouc du bouchon (danger de micro-embolies), il convient d'utiliser, pour aspirer le produit dissout, le filtre pour seringue fourni. Fixer le filtre pour seringue sur la seringue jetable fournie et piquer le bouchon de caoutchouc (Fig. E)

2. Oter de temps à autre la seringue du filtre permet de purger le flacon de produit, ce qui fait disparaître la mousse qui s'est éventuellement formée. Aspirer ensuite la solution injectable dans la seringue à travers le filtre (Fig. F).

3. Retirer le filtre de la seringue et administrer lentement la solution au moyen du set de perfusion fourni (ou de l'aiguille jetable) par voie intraveineuse (vitesse d'injection maximale: 2 ml par minute).

Eliminer dans les règles de l'art les solutions restantes, les flacons vides, les aiguilles et seringues utilisées.

Numéro d’autorisation

52715 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Août 2019