Naglazyme Inf Konz 5 мг/5 мл Сер. 5 мл

Zusammensetzung

Wirkstoff: Galsulfase.

Galsulfase ist eine rekombinante Form der humanen N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase und wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzelllinien des Chinesischen Hamsterovars (CHO) gewonnen.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, natrii monohydrogenphosphas heptahydricus, natrii dihydrogenphosphas monohydricus, polysorbatum 80, aqua ad inject. q.s. ad solutionem pro 5 ml.

[enthält 0,8 mmol (18,4 mg) Natrium pro Durchstechflasche] 

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare bis leicht trübe und farblose bis blassgelbe Lösung.

1 ml Lösung enthält 1 mg Galsulfase. Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 5 mg Galsulfase.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Naglazyme ist angezeigt für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit bestätigter Diagnose einer Mukopolysaccharidose VI (MPS VI; N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase-Mangel; Maroteaux-Lamy-Syndrom) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wie bei allen lysosomalen Speicherkrankheiten als angeborener Stoffwechselstörung ist es von vorrangiger Bedeutung, die Behandlung insbesondere bei schweren Formen so früh wie möglich zu beginnen, noch bevor nicht reversible klinische Manifestationen der Erkrankung in Erscheinung treten. Mit das Wichtigste ist die Behandlung an schweren Erkrankungsformen leidender junger Patienten im Alter von <5 Jahren.

Patienten im Alter von <1 Jahr wurden mit Naglazyme behandelt (s. «Eigenschaften/Wirkungen») und haben ein Sicherheitsprofil gezeigt, das übereinstimmte mit demjenigen von früheren Studien, bei denen ältere Kinder eingeschlossen waren (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Naglazyme muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit MPS VI oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen erfahrenen Arztes erfolgen. Die Gabe von Naglazyme muss in einer entsprechenden klinischen Einrichtung erfolgen, wo zur Beherrschung von medizinischen Notfällen eine Reanimationsausrüstung griffbereit ist.

Übliche Dosierung

Das empfohlene Dosierregime für Galsulfase beträgt 1 mg/kg Körpergewicht, gegeben einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über 4 Stunden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden bislang nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), eine alternative Dosierungsempfehlung kann für diese Patienten jedoch nicht gegeben werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden bislang nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), eine alternative Dosierungsempfehlung kann für diese Patienten jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten über 65 Jahre ist bislang noch nicht nachgewiesen, eine alternative Dosierungsempfehlung kann für diese Patienten jedoch nicht gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Es spricht nichts dafür, dass in der Anwendung von Naglazyme bei Kindern spezielle Berücksichtigungen erfolgen müssen. Zurzeit vorliegende Daten sind in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», «klinische Wirksamkeit» beschrieben.

Art der Anwendung

Die initiale Infusionsgeschwindigkeit wird angepasst, so dass circa 2,5% der gesamten Lösung während der ersten Stunde und der Rest (circa 97,5%) in den nächsten 3 Stunden infundiert werden. Informationen zur Vorbehandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und weitere Anleitungen siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Bei Patienten mit Anfälligkeit für eine Hypervolämie und einem Gewicht unter 20 kg ist die Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln in Erwägung zu ziehen. In diesem Fall sollte die Infusionsrate (ml/min) herabgesetzt werden, sodass die Gesamtdauer der Infusion mindestens 4 Stunden beträgt. 

Informationen zur Vorbehandlung siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und weitere Anleitungen siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Management bei Atemwegsproblemen

Mit Vorsicht muss beim Management und der Behandlung von Patienten mit Atemwegsproblemen vorgegangen werden, indem der Einsatz von Antihistaminika oder sonstigen sedierenden Arzneimitteln beschränkt oder sorgfältig überwacht wird. Auch ist die Einrichtung eines positiven Atemwegdrucks während des Schlafs sowie eine potentielle Tracheostomie in entsprechenden klinischen Situationen in Erwägung zu ziehen.

Bei mit akuten fieberhaften Infekten oder Atemwegserkrankungen vorstellig werdenden Patienten sollte die Gabe von Naglazyme-Infusionen verschoben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten über 29 Jahren sind nicht belegt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht (s. «Pharmakokinetik»).

Management von Infusions-assoziierten Reaktionen

Mit Naglazyme behandelte Patienten haben Infusions-assoziierte Reaktionen (IARs) entwickelt, die als Arzneimittel-bedingte unerwünschte Ereignisse, die während der Infusion bzw. bis zum Ende des Infusionstages auftreten, definiert sind (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Ausgehend von im Rahmen von klinischen Prüfungen zu Naglazyme erhobenen Daten ist zu erwarten, dass die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4–8 Wochen nach Behandlungsbeginn IgG-Antikörper gegen Galsulfase entwickeln. In den klinischen Prüfungen zu Naglazyme konnten die IARs gewöhnlich durch eine Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und durch eine (Vor-)Behandlung des Patienten mit Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika (Paracetamol) beherrscht werden, so dass der Patient die Behandlung fortsetzen konnte.

Da kaum Erfahrungen zur Wiederaufnahme der Behandlung nach längerer Unterbrechung vorliegen, ist hier aufgrund des theoretisch erhöhten Risikos für eine Überempfindlichkeitsreaktion Vorsicht geboten.

Für die Behandlung mit Naglazyme wird empfohlen, die Patienten circa 30–60 Minuten vor Infusionsbeginn zu prämedizieren (Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika), um das potentielle Auftreten von IARs zu minimieren.

Im Fall einer leichten oder mittelschweren IAR ist eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol zu erwägen und/oder eine Drosselung der Infusionsgeschwindigkeit auf die Hälfte der Geschwindigkeit, bei der die Reaktion aufgetreten ist.

Im Fall einer einmaligen schweren IAR sollte die Infusion bis zum Verschwinden der Symptome gestoppt und eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol in Erwägung gezogen werden. Die Infusion kann fortgesetzt werden mit einer Geschwindigkeit, die nur 25%–50% derjenigen betragen sollte, bei der die Reaktion aufgetreten ist.

Im Fall einer rezidivierenden mittelschweren IAR oder geplanten Wiederaufnahme der Therapie nach einer einmaligen schweren IAR sollte eine Prämedikation (mit Antihistaminika und Paracetamol und/oder Kortikosteroiden) sowie eine Drosselung der Infusionsgeschwindigkeit auf 25%–50% der Geschwindigkeit erwogen werden, bei der die vorherige Reaktion aufgetreten war.

Wie bei jedem intravenös angewendeten Proteinpräparat sind schwere Überempfindlichkeitsreaktionen vom Allergietyp möglich. Bei Auftreten dieser Reaktionen werden ein sofortiger Abbruch der Behandlung mit Naglazyme und die Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung empfohlen. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für Notfallbehandlungen zu beachten. Bei Patienten, die während einer Infusion mit Naglazyme eine Anaphylaxie oder andere schwere allergische Reaktionen erlitten haben, ist bei erneuter Behandlung Vorsicht angezeigt; entsprechend ausgebildetes Personal und geeignete Ausrüstung für die Reanimation (einschliesslich Epinephrin) sollten während der Infusion verfügbar sein.

Rückenmarkskompression

Eine Rückenmarkskompression (SCC) mit einer resultierenden Myelopathie ist eine bekannte und schwerwiegende Komplikation, die auf eine MPS VI zurückgeführt werden kann. Es liegen nach der Marktzulassung eingegangene Berichte über mit Naglazyme behandelte Patienten vor, bei denen es zu einem erstmaligen Auftreten oder einer Verschlechterung einer Rückenmarkskompression gekommen ist, so dass eine Dekompressionstherapie erforderlich wurde. Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Rückenmarkskompression überwacht werden (diese umfassen Rückenschmerzen, Lähmung von Extremitäten unterhalb der Kompressionsstelle, Harn- und Stuhlinkontinenz) und eine geeignete klinische Versorgung erhalten.

Vorsicht ist angezeigt bei der Verabreichung von Naglazyme an Patienten, die empfindlich sind auf Flüssigkeitsüberbelastung, wie bei Patienten, die 20 kg oder weniger wiegen, oder bei denjenigen Patienten mit kardiovaskulärer Störung, da dies zu Herzinsuffizienz führen kann.

Salzarme Diät

Dieses Arzneimittel enthält 0,8 mmol (18,4 mg) Natrium pro Durchstechflasche und wird in 9 mg/ml Natriumchloridlösung für Injektionszwecke verabreicht (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»). Dies ist von Patienten, die eine salzarme Ernährung einhalten müssen, zu beachten.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Naglazyme liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Naglazyme sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Galsulfase in die Muttermilch übergeht. Daher sollte während der Behandlung mit Naglazyme nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Bei allen an der Studie der Phase 3 teilnehmenden 39 Patienten mit einer Behandlungsdauer bis zu 6 Monaten kam es zu unerwünschten Ereignissen (AEs), unabhängig davon, ob sie Naglazyme oder ein Placebo erhielten.

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen sind solche, die bei ≥1 von 10 Patienten auftreten. Häufige Ereignisse sind solche, die bei ≥ 1 von 100 bis ˂1/10 Patienten auftreten.

Aufgrund der kleinen Patientenpopulation wird eine Nebenwirkung bei einem einzigen Patienten als häufig klassifiziert.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, sind mit der Häufigkeitsangabe «Nicht bekannt» aufgeführt.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Infusionsreaktionen (56%).

Nicht bekannt: Anaphylaxie, Schock.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pharyngitis¹ (11%), Gastroenteritis¹ (11%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Areflexie¹ (11%), Kopfschmerzen (12%).

Häufig: Tremor.

Nicht bekannt: Paraesthesie.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Konjunktivitis¹ (21%), Hornhauttrübung¹ (11%).

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Bradykardie, Tachykardie, Zyanose.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Ohrenschmerzen¹ (42%), Hörverminderung¹ (11%).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie¹ (11%).

Häufig: Hypotonie.

Nicht bekannt: Blässe.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe¹ (21%), Verstopfte Nase¹ (11%).

Häufig: Apnoe, Husten, Atemnot, Asthma, Bronchospasmus.

Nicht bekannt: Larynxoedem, Hypoxie, Tachypnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Bauchschmerzen¹ (47%), Nabelhernie¹ (11%), Erbrechen (10%), Übelkeit (12%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Angioödem¹ (11%), Exanthem¹ (21%), Urticaria (14%), Pruritus (15%).

Häufig: Erytheme. 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schmerzen¹ (32%), Brustschmerzen¹ (16%), Rigor¹ (21%), Unwohlsein¹ (11%), Pyrexie (19%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie¹ (42%).

¹ Die Prozentangabe für sehr häufige unerwünschte Wirkungen wurde von der Placebo-kontrollierten Phase 3-Studie (39 Patienten) ermittelt. Alle anderen Häufigkeiten wurden von den 59 Patienten aller klinischen Studien kombiniert ermittelt.

In einer Studie mit zwei Dosisstufen (1 mg/kg und 2 mg/kg) bei 4 Patienten im Alter <1 Jahr war das Sicherheitsprofil bei beiden Dosierungen vergleichbar zu dem bei älteren Kindern.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Ein Patient erlitt Stauungsinsuffizienz aufgrund von Flüssigkeitsüberbelastung während der Infusion.

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen wurden bei 33/59 Patienten (56%) beobachtet.

Die Infusionsreaktionen traten in Woche 1 und bis zu Woche 146 während multipler Infusionen auf, wenn auch nicht immer in aufeinander folgenden Wochen.

Sehr häufige Symptome dieser Infusionsreaktionen waren Pyrexie, Schüttelfrost, Hautausschlag, Urtikaria und Dyspnoe. Häufige Symptome der Infusionsreaktionen waren Pruritus, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Hypertonie, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Erythem, Husten, Hypotonie, Angioödem, Atemnot, Tremor, Konjuktivitis, Unwohlsein, Bronchospasmus und Gelenkschmerzen.

Immunogenität

53 der 54 mit Naglazyme behandelten Patienten (98%) wurden positiv auf IgG Antikörper gegen Galsulfase getestet.

Ein grösserer Anteil von Patienten mit hohen Gesamtantikörpertitern entwickelte wiederkehrende Infusionsreaktionen. Weder die Häufigkeit noch die Schwere der Reaktion konnte vorausgesagt werden. Ebenfalls war die Entwicklung von Antikörpern nicht prädiktiv für eine verminderte Wirksamkeit, obwohl Patienten mit einem limitierten Ansprechen eher höhere Peak-Anti-Galsuflasetiter hatten, als diejenigen mit einem guten Ansprechen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einige Patienten haben ihre Gesamtdosis Naglazyme in circa der doppelten empfohlenen Infusionsgeschwindigkeit erhalten, ohne dass offensichtliche unerwünschte Ereignisse auftraten.

In einer Phase 4-Studie wurden 2 Patienten mit einer Dosis von 2 mg/kg/Woche behandelt; das Sicherheitsprofil von Naglazyme stimmte überein mit demjenigen, das in früheren Studien beobachtet wurde.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB08

Wirkungsmechanismus

Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch einen Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen hervorgerufen, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAGs) benötigt werden. MPS VI ist eine heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an N-Acetylgalaktoasamin-4-Sulfatsulfatase gekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die Hydrolyse der Sulfatkomponente des Glykosaminoglykans Dermatansulfat katalysiert. Eine herabgesetzte oder fehlende N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase-Aktivität resultiert in der Akkumulation von Dermatansulfat in vielen Zelltypen und Geweben.

Pharmakodynamik

Die Beweggründe für die Enzymersatztherapie liegen in der Wiederherstellung einer ausgeglichenen Enzymaktivität, die ausreicht, um das akkumulierte Substrat zu hydrolysieren und eine weitere Akkumulation zu verhindern.

Gereinigte Galsulfase, eine rekombinante Form der humanen N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase, ist ein Glykoprotein mit einem Molekülgewicht von circa 56 kD. Galsulfase setzt sich nach der Abspaltung des N-Terminus aus 495 Aminosäuren zusammen. Das Molekül enthält 6 N-gebundene Oligosaccharid-Modifikationsstellen. Nach intravenöser Infusion wird Galsulfase rasch aus dem Blutkreislauf entfernt und von Zellen in die Lysosomen aufgenommen.

Klinische Wirksamkeit

Die mit Naglazyme durchgeführten vier klinischen Studien konzentrierten sich auf die Bewertung der systemischen Manifestationen von MPS VI wie Leistungsfähigkeit, Gelenkbeweglichkeit, Gelenkschmerzen und Steifigkeit, Obstruktion der oberen Atemwege, manuelle Geschicklichkeit und Sehschärfe.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naglazyme wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, Phase 3-Studie mit 39 MPS VI-Patienten im Alter von 5 bis 29 Jahren bewertet. Die Mehrzahl der Patienten war bei der Vorstellung von kleinem Wuchs, nur eingeschränkt leistungsfähig und zeigte Symptome des Stütz- und Halteapparates. Patienten, die zu Studienbeginn (baseline) mehr als 5 Meter (m) aber weniger als 250 m in 6 Minuten im Rahmen eines 12-minütigen Gehtests gehen konnten bzw. nach 12 Minuten weniger als 400 m zurückgelegt hatten, wurden in die Studie aufgenommen.

Die Patienten erhielten entweder 1 mg/kg Galsulfase oder ein Placebo jede Woche über insgesamt 24 Wochen. Der primäre Endpunkt für die Bestimmung der Wirksamkeit war die Zahl der in 12 Minuten in Woche 24 zurückgelegten Meter im Vergleich zur Zahl der zu Studienbeginn (baseline) bewältigten Meter. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Geschwindigkeit, mit der Treppen in drei Minuten überwunden werden konnten, und die Glykosaminoglykan-Ausscheidung von behandelten Patienten über den Urin im Vergleich zu den Placebo-behandelten Patienten in Woche 24. Anschliessend wurden 38 Patienten in eine offene Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie 1 mg/kg Galsulfase jede Woche erhielten.

Nach 24-wöchiger Therapie war bei mit Naglazyme behandelten Patienten eine Verbesserung bei der in 12 Minuten gehend zurückgelegten Distanz um 92 ± 40 m gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten (p= 0,025) eingetreten. Bei den behandelten Patienten kam es in dem 3-minütigen Treppensteigtest zu einer Verbesserung von 5,7 Stufen pro Minute gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten. Die behandelten Patienten erfuhren auch einen mittleren Rückgang der Glykosaminoglykan-Ausscheidung von 238 ± 17,8 µg/mg Kreatinin ± SE nach 24-wöchiger Behandlung gegenüber den Placebo-behandelten Patienten. Die GAG-Ergebnisse näherten sich dem normalen Varianzbereich für das Alter in der mit Naglazyme behandelten Gruppe an.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In einer offenen, randomisierten klinischen Studie wurden Kinder <1 Jahr (n= 4) mit entweder 1 mg/kg oder 2 mg/kg Naglazyme über 52 Wochen behandelt.

Es zeigte sich eine Verbesserung oder eine Nicht-Verschlechterung der Gesichts-Dysmorphie.

Die Progression der Skelett-Dysplasie und die Bildung von Hernien und, wie erwartet, die Progression von Hornhauttrübung wurden nicht verhindert.

Die Wachstumsrate blieb normal während dieser begrenzten Nachverfolgungszeit.

Es wurde ein verbessertes Hören zumindest bei einem Ohr aller 4 Patienten festgestellt.

GAG Spiegel im Urin nahmen um mehr als 70% ab, was übereinstimmt mit den Resultaten anderer klinischer Studien.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Die Pharmakokinetik von Galsulfase wurde bei 13 Patienten mit MPS VI bewertet, die 1 mg/kg Galsulfase als 4-stündige Infusion erhielten. Nach 24-wöchiger Behandlung betrug die mittlere (± Standardabweichung [SD]) maximale Plasmakonzentration (C_max) 2’357 (± 1’560) ng/ml und die mittlere (± SD) Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve (AUC_0-t) 5’860 (± 4’184) h × ng/ml. Das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen (Vz) betrug 316 (± 752) ml/kg und die mittlere (± SD) Plasma-Clearance (CL) 7,9 (± 14,7) ml/min/kg.

Die pharmakokinetischen Parameter bei an der Phase 1 teilnehmenden Patienten blieben langfristig stabil (über mindestens 194 Wochen).

Metabolismus

Galsulfase ist ein Protein und wird Erwartungen zufolge über die Peptidhydrolyse verstoffwechselt. Demzufolge dürfte eine eingeschränkte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Galsulfase nicht klinisch relevant beeinflussen. Die renale Elimination von Galsulfase spielt für die Clearance wohl nur eine untergeordnete Rolle (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Elimination

Die mittlere (± SD) Eliminationshalbwertzeit (t_½) lag bei 22,8 (± 10,7) Minuten in Woche 24.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Siehe unter «Metabolismus».

Nierenfunktionsstörungen

Siehe unter «Metabolismus».

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Einmal- und Mehrfachgaben, allgemeinen Reproduktionstoxizität bzw. embryofetalen Entwicklung bei Ratten bzw. Kaninchen lassen die vorklinisch erhobenen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die Ursache für die klinische Relevanz der Hepatotoxizität (Gallengangshyperplasie/periportale Entzündung), wie sie bei klinisch relevanten Dosen in Toxizitätsstudien nach mehrfacher Dosierung bei Affen beobachtet wurde, ist nicht bekannt.

Mutagenität/Karzinogenität

Ein genotoxisches und kanzerogenes Potential wird nicht erwartet.

Weitere Daten

Untersuchungen zur peri- und postnatalen Toxizität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Verdünnte Lösungen

Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für bis zu 4 Tage bei Raumtemperatur (15 °C–25 °C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte Naglazyme aus Sicherheitsgründen sofort verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Jede Durchstechflasche Naglazyme ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Das Konzentrat für die Herstellung einer Infusionslösung muss mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt werden. Dabei ist auf eine aseptische Arbeitsweise zu achten. Die verdünnte Naglazyme-Lösung muss den Patienten mit einem Infusions-Set infundiert werden, das mit einem 0,2 µm In-line-Filter ausgestattet ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist zu entsorgen.

Zubereitung der Naglazyme-Infusion (aseptische Arbeitsweise ist anzuwenden)

Zunächst ist die Zahl der je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten für die Verdünnung benötigten Durchstechflaschen zu ermitteln. Diese müssen circa 20 Minuten vorher aus dem Kühlschrank genommen werden, damit diese Raumtemperatur annehmen können.

Vor der Verdünnung muss jede Durchstechflasche optisch auf feste Bestandteile und Verfärbungen kontrolliert werden. Die klare bis leicht trübe und farblose bis blassgelbe Lösung darf keine sichtbaren Partikel enthalten.

Aus einem 250 ml-Infusionsbeutel ist von der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung ein dem Gesamtvolumen des hinzuzufügenden Naglazyme entsprechendes Volumen zu entnehmen und zu verwerfen. Für Patienten mit einem Gewicht unter 20 kg und solche, die Gefahr laufen, eine Flüssigkeitsüberlastung zu erleiden, ist die Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln in Betracht zu ziehen. In diesen Fällen sollte die Infusionsgeschwindigkeit (ml/Stunde) gedrosselt werden, so dass sich die Infusionsdauer über nicht weniger als 4 Stunden erstreckt. Bei Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln kann das Volumen an Naglazyme direkt dem Infusionsbeutel hinzugefügt werden.

Das Volumen an Naglazyme muss der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung langsam hinzugegeben werden.

Die Lösung muss vor der Infusion sanft geschwenkt werden.

Vor der Anwendung ist die Lösung optisch auf feste Bestandteile zu kontrollieren. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.

Zulassungsnummer

58224 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

DRAC AG, Murten.

Stand der Information

April 2020.

Composition

Principe actif: Galsulfase.

La galsulfase est une forme recombinante de la N-acétylgalactosamine-4-sulfatase humaine, produite par la technique de l’ADN recombinant sur cultures cellulaires de mammifères (cellules d’ovaire de hamster chinois, CHO).

Excipients: Natrii chloridum, Natrii monohydrogenphosphas heptahydricus, Natrii dihydrogenphosphas monohydricus, Polysorbatum 80, Aqua ad inject. q.s. ad solutionem pro 5 ml.

[contient 0,8 mmol (18,4 mg) de sodium par flacon]

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion. Solution transparente à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle.

Chaque ml de solution contient 1 mg de galsulfase. Un flacon de 5 ml contient 5 mg de galsulfase.

Indications/Possibilités d’emploi

Naglazyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients présentant un diagnostic confirmé de mucopolysaccharidose de type VI (MPS VI; déficit en N-acétylgalactosamine 4-sulfatase; syndrome de Maroteaux-Lamy) (voir «Propriétés/Effets»).

Comme pour toutes les pathologies lysosomales génétiques, il est primordial, notamment dans les formes sévères, d’instaurer le traitement le plus tôt possible, avant l’apparition de manifestations cliniques irréversibles de la maladie. Il est fondamental de traiter les jeunes patients âgés de moins de 5 ans souffrant d’une forme sévère de la maladie.

Des patients, âgés de <1 an, ont été traités avec Naglazyme (voir «Propriétés/Effets») et ont montré un profil de sécurité qui correspondait à celui observé dans les études antérieures dans lesquelles étaient inclus des enfants plus âgés (voir «Effets indésirables»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Naglazyme doit être supervisé par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de MPS VI ou d’une autre maladie métabolique héréditaire. L’administration de Naglazyme doit être effectuée dans un cadre clinique approprié, avec facilité d’accès au matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.

Posologie usuelle

Le schéma posologique recommandé pour la galsulfase est de 1 mg/kg de poids corporel, administré une fois par semaine, par perfusion intraveineuse de 4 heures.

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Instructions posologiques particulères

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L’efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique n’ont pas été évaluées (voir rubrique «Pharmacocinétique») et aucun autre schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L’efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients souffrant d’insuffisance rénale n’ont pas été évaluées (voir rubrique «Pharmacocinétique») et aucun autre schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.

Patients âgés

L’efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients de plus de 65 ans n’ont pas été établies et aucun autre schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.

Enfants et adolescents

Il n’existe aucune donnée indiquant que l’administration de Naglazyme aux enfants doit faire l’objet de considérations particulières. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique».

Mode d’administration

Le débit de perfusion initial est réglé de façon à perfuser environ 2,5% du volume total de solution pendant la première heure, le volume restant (environ 97,5%) étant administré au cours des 3 heures suivantes. Pour plus d’informations concernant le pré-traitement, se reporter aux «Mises en garde et précautions» et pour plus d’instructions, se reporter aux «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

L’utilisation de poches de perfusion de 100 ml peut être envisagée chez les patients susceptibles de présenter une surcharge volémique et pesant moins de 20 kg; dans ce cas, le débit de perfusion (ml/min) doit être diminué pour maintenir une durée de perfusion totale d’au moins 4 heures.

Pour des informations relatives à un prétraitement, voir rubrique «Mises en garde et précautions» et pour un complément d’instructions, voir rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Prise en charge des troubles respiratoires

La prudence s’impose lors de la prise en charge et du traitement des patients ayant des troubles respiratoires: l’utilisation d’anti-histaminiques ou d’autres sédatifs doit être limitée ou étroitement surveillée. L’instauration d’une ventilation en pression positive pendant le sommeil, ainsi qu’une trachéostomie potentielle dans les situations cliniques appropriées doivent aussi être envisagée.

Il faut considérer la nécessité ou non de retarder les perfusions de Naglazyme chez les patients se présentant avec une pathologie fébrile ou respiratoire aiguë.

L’efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients de plus de 29 ans n’ont pas été établies.

L’efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été évaluées (voir «Pharmacocinétique»).

Prise en charge des réactions associées aux perfusions

Des patients traités par Naglazyme ont présenté des réactions associées à la perfusion (RAP), définies comme tout événement indésirable imputable au médicament, survenant pendant la perfusion ou avant la fin de la journée de la perfusion (se reporter aux «Effets indésirables»).

D’après les données obtenues pendant les études cliniques sur Naglazyme, la majorité des patients est susceptible de produire des anticorps IgG dirigés contre la galsulfase dans les 4 à 8 semaines suivant l’instauration du traitement. Dans les études cliniques sur Naglazyme, il a généralement été possible de traiter les RAP en interrompant ou en ralentissant le débit de perfusion et en (pré-)traitant le patient par des antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques (paracétamol), permettant ainsi de poursuivre le traitement.

Comme on ne dispose que de peu d’expérience sur la reprise de traitement après une interruption prolongée, il convient d’être prudent en raison du risque théoriquement accru de réaction d’hypersensibilité.

Lors de l’administration de Naglazyme, il est recommandé d’administrer un pré-traitement (antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques) environ 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion, pour diminuer la survenue potentielle de RAP.

En cas de RAP légères à modérées, il convient d’administrer des antihistaminiques et du paracétamol et/ou de diminuer de moitié le débit de perfusion par rapport au débit auquel sont survenus les RAP.

En cas de RAP unique et sévère, la perfusion doit être interrompue jusqu’à la disparition des symptômes et l’administration d’antihistaminiques et de paracétamol doit être envisagée. La perfusion peut ensuite être reprise, en diminuant son débit, jusqu’à une fourchette de 50–25% du débit auquel la réaction est survenue.

En cas de RAP récidivante modérée ou d’une reprise de la perfusion après l’apparition d’une RAP unique et sévère, un pré-traitement doit être envisagé (antihistaminiques et paracétamol et/ou corticoïdes), ainsi qu’une diminution du débit de perfusion à 25%–50% du débit auquel la réaction précédente est survenue.

Comme pour tout produit protéique intraveineux, des réactions d’hypersensibilité sévères de type allergique sont possibles. Dans ce cas, il est recommandé d’arrêter immédiatement le traitement par Naglazyme et d’instaurer un traitement médical approprié. Les normes médicales actuelles relatives au traitement d’urgence devront être respectées. La prudence est de rigueur lors d’une nouvelle perfusion chez les patients qui ont développé une anaphylaxie ou une réaction allergique sévère durant une perfusion de Naglazyme. Du personnel formé et des équipements adéquats pour la réanimation (y compris de l’épinéphrine) doivent être disponibles durant la perfusion.

Compression médullaire

La compression médullaire (CMC) accompagnée d’une myélopathie résultante est une complication connue et sévère qui peut être causée par la MPS VI. Au cours de la pharmacovigilance, on a rapporté la survenue ou l’aggravation d’une CMC chez des patients traités par Naglazyme, laquelle a nécessité une décompression chirurgicale. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’une compression médullaire (y compris les douleurs lombaires, la paralysie des membres en dessous du niveau de compression, l’incontinence urinaire et fécale) et doivent recevoir les soins cliniques appropriés.

Il faut être prudent quand on administre Naglazyme à des patients qui sont sensibles à une surcharge liquidienne, tel que les patients qui pèsent 20 kg ou moins, ou les patients qui souffrent de troubles cardio-vasculaires, car cela peut conduire à une insuffisance cardiaque.

Régime restreint en sodium

Ce médicament contient 0,8 mmol (18,4 mg) de sodium par flacon et est administré dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (voir rubrique «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Pour Naglazyme, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire ou foetal, ni sur la naissance ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Naglazyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

L’excrétion de la galsulfase dans le lait maternel n’étant pas connue, il est recommandé d’interrompre l’allaitement pendant le traitement par Naglazyme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Tous les 39 patients de l’étude clinique de phase 3 traités pendant un maximum de 6 mois ont présenté des événements indésirables, qu’ils aient reçu Naglazyme ou un placebo.

Les événements indésirables «très fréquents» sont ceux qui apparaissent dans plus d’un cas sur 10. Les événements fréquents concernent ≥1 patient sur 100 à moins de 1 patient sur 10.

Compte tenu de la faible population de patients, un événement indésirable chez un seul patient est classé comme fréquent.

Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité.

Les événements indésirables qui ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament sont indiqués avec la fréquence «non connue».

Affections du système immunitaire

Très fréquent: réactions associées à la perfusion (56%).

Non connue: anaphylaxie, choc.

Infections et infestions

Très fréquent: pharyngite¹ (11%), gastroentérite¹ (11%).

Affections du système nerveux

Très fréquent: aréflexie¹ (11%), céphalées (12%).

Fréquent: trémor.

Non connue: paresthésie.

Affections oculaires

Très fréquent: conjonctivite¹ (21%), opacité cornéenne¹ (11%).

Affections cardiaques

Non connue: bradycardie, tachycardie, cyanose.

Affections de l‘oreille et du labyrinthe

Très fréquent: otalgie¹ (42%), réduction de l’acuité auditive¹ (11%).

Affections vasculaires

Très fréquent: hypertension¹ (11%).

Fréquent: hypotension.

Non connue: pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: dyspnée¹ (21%), congestion nasale¹ (11%).

Fréquent: apnée, toux, difficultés respiratoires, asthme, bronchospasme.

Non connue: œdème du larynx, hypoxie, tachypnée.

Affections gastro-intestinaux

Très fréquent: douleur abdominale¹ (47%), hernie ombilicale¹ (11%), vomissement (10%), nausée (12%).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très fréquent: oedème de Quincke¹ (11%), éxanthème¹ (21%), urticaire (14%), prurit (15%).

Fréquent: érythème.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent: douleur¹ (32%), douleur thoracique¹ (16%), rigidité¹ (21%), malaise¹ (11%), pyrexie (19%).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: douleurs articulaires¹ (42%).

¹ Les fréquences des effets indésirables «très fréquents» indiquées en % ont été obtenues de l’étude clinique de Phase 3 contre placebo (39 patients). Les autres fréquences ont été obtenues à partir de toutes les études cliniques combinées (59 patients).

Dans une étude à 2 paliers de dose (1 mg/kg et 2 mg/kg) chez 4 patients âgés de moins de 1 an le profil de sécurité pour les deux dosages était comparable à celui observé chez des enfants plus âgés. 

Description de certains effets indésirables

Un patient a souffert d'insuffisance cardiaque congestive due à une surcharge liquidienne pendant la perfusion.

Réactions associées à la perfusion

Des réactions associées à la perfusion ont été observées chez 33/59 patients (56%).

Des réactions associées à la perfusion ont commencé à la semaine 1 et jusqu’à la semaine 146 et sont survenue après plusieurs perfusions, bien que pas toujours consécutives.

Ces réactions se sont manifestées le plus souvent par de la fièvre, des frissons, une éruption, une urticaire et une dyspnée. Des symptômes fréquents des réactions associées à la perfusion étaient prurit, vomissement, douleurs abdominales, nausée, hypertension, céphalée, douleur thoracique, érythème, toux, hypotension, œdème de Quincke, difficultés respiratoires, trémor, conjonctivite, malaise, bronchospasme et douleur articulaire.

Immunogénicité

53 de 54 patients (98%) traités par Naglazyme présentaient des anticorps IgG anti-galsulfase.

Un plus grand pourcentage des sujets ayant des titres en anticorps totaux élevés ont présenté des réactions associées à la perfusion récurrentes. Ni leur fréquence ou leur sévérité de la réaction n’était possible de prédire. De même, l’apparition des anticorps ne prédit pas une diminution de l’efficacité, bien que chez les sujets dont la réponse était limitée, les titres maximum anti-galsulfase avaient tendance à être plus élevés que chez ceux dont la réponse était bonne.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Plusieurs patients ont reçu leur dose totale de Naglazyme deux fois plus rapidement que le débit de perfusion recommandé sans événements indésirables apparents.

Dans une étude de phase 4, deux patients sont traités avec une dose de 2 mg/kg/semaine; le profil de sécurité de Naglazyme était conforme à celui observé dans les études antérieures.

Propriétés/Effets

Code ATC: A16AB08

Mécanisme d’action

Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dues à un déficit en enzymes lysosomales spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS VI est une maladie multisystémique avec pathologie hétérogène, se caractérisant par un déficit en N-acétylgalactoasamine 4-sulfatase, une hydrolase lysosomale catalysant l’hydrolyse du radical sulfate du glycosaminoglycane, le dermatane sulfate. La diminution ou l’absence d’activité N-acétyl galactosamine 4-sulfatase se traduit par l’accumulation de dermatane sulfate dans de nombreux types cellulaires et tissus.

Pharmacodynamique

Le traitement enzymatique substitutif est destiné à rétablir un niveau d’activité enzymatique suffisant pour hydrolyser le substrat accumulé et empêcher toute nouvelle accumulation.

La galsulfase purifiée, forme recombinante de N-acétylgalactosamine 4-sulfatase humaine, est une glycoprotéine d’un poids moléculaire d’environ 56 kD. Elle est constituée de 495 acides aminés après hydrolyse de l’extrémité N-terminale. La molécule contient 6 sites de modifications des oligosaccharides N-liés. Après la perfusion intraveineuse, la galsulfase est rapidement éliminée de la circulation et captée dans les cellules par les lysosomes.

Efficacité clinique

Les quatre études cliniques réalisées avec Naglazyme ont porté principalement sur l’évaluation des manifestations systémiques de la MPS VI telles que l’endurance, la mobilité articulaire, les douleurs et raideurs articulaires, l’obstruction des voies aériennes, la dextérité manuelle et l’acuité visuelle.

L’efficacité et la tolérance de Naglazyme ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée, menée en double insu et contrôlée contre placebo, effectuée chez 39 patients atteints de MPS VI, âgés de 5 à 29 ans. La majorité des patients avait une petite taille, des troubles de l’endurance et des symptômes ostéomusculaires. Le recrutement a été effectué après une épreuve de marche de 12 minutes: les patients qui pouvaient parcourir initialement une distance de 5 mètres (m) mais moins de 250 m en 6 minutes, ou moins de 400 m en 12 minutes, ont été recrutés dans l’étude.

Les patients ont reçu 1 mg/kg de galsulfase ou un placebo toutes les semaines pendant un total de 24 semaines. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le nombre de mètres parcourus en 12 minutes à la semaine 24 comparativement à l’inclusion. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité ont été le nombre de marches gravies en trois minutes et le taux d’excrétion urinaire de glycosaminoglycanes observé chez les patients ayant reçu le traitement, comparativement au placebo, à la semaine 24. Trente-huit patients ont été ensuite recrutés dans une étude d’extension ouverte, au cours de laquelle 1 mg/kg de galsulfase était administré toutes les semaines.

Après 24 semaines de traitement, les patients sous Naglazyme ont présenté une amélioration de 92 ± 40 m du périmètre de marche en 12 minutes, par rapport aux patients sous placebo (p= 0,025). Dans l’épreuve de montée des marches en 3 minutes, on a observé une amélioration de 5,7 marches par minute chez les patients traités, comparativement aux patients sous placebo. Les patients traités ont également présenté une diminution moyenne du taux d’excrétion urinaire des glycosaminoglycanes de 238 ± 17,8 µg/mg de créatinine (± ET) après 24 semaines de traitement comparativement aux patients sous placebo. Les résultats relatifs aux GAG étaient voisins de la plage normale pour l’âge dans le groupe sous Naglazyme.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Dans une étude clinique, ouverte, randomisée, des enfants de <1 an (n= 4) ont était traités soit par 1 mg/kg ou par 2 mg/kg Naglazyme pendant 52 semaines.

Il a été montré une amélioration ou une absence d’aggravation de la dysmorphie faciale.

L’évolution de la dysplasie squelettique et l’apparition de hernies et comme attendu l’évolution de l’opacification cornéenne n’ont pas pu être empêchées.

Le taux de croissance est resté normal au cours de cette période de suivi limitée.

On a observé une amélioration de l’acuité auditive pour au moins une oreille chez l’ensemble de quatre sujets.

Les concentrations urinaires de GAG ont baissé de plus de 70%, conformément aux résultats obtenus dans les autres études.

Pharmacocinétique

Absorption

Non pertinente.

Distribution

Les propriétés pharmacocinétiques de la galsulfase ont été évaluées chez 13 patients atteints de MPS VI ayant reçu 1 mg/kg de galsulfase en perfusion de 4 heures. Après 24 semaines de traitement, la concentration plasmatique maximum moyenne (C_max) (± écart-type [ET]) a été de 2’357 (± 1’560) ng/ml et l’aire moyenne sous la courbe concentration-temps (ASC_0-t) (± ET) a été de 5’860 (± 4’184) h × ng/ml. Le volume de distribution moyen (Vz) (± ET) a été de 316 (± 752) ml/kg et la clairance plasmatique moyenne (CL) (± ET) a été de 7,9 (± 14,7) ml/min/kg.

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients de phase 1 sont restés stables à long terme (jusqu’à au moins 194 semaines).

Métabolisme

La galsulfase est une protéine, qui doit normalement subir une dégradation métabolique par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu’une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de la galsulfase de manière cliniquement significative. L’élimination rénale de la galsulfase est considérée comme une voie mineure de clairance (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Élimination

La demi-vie d’élimination moyenne (t_½) (± ET) a été de 22,8 (± 10,7) minutes à la semaine 24.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Voir sous «Métabolisme».

Troubles de la fonction rénale

Voir sous «Métabolisme».

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique, toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement embryo-foetal, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)

On ne connaît pas la cause de la signification clinique de l’hépatotoxicité (hyperplasie des canaux biliaires/inflammation périportale) observée à doses cliniquement significatives dans l’étude de toxicité à doses répétées chez le singe.

Mutagénicité/Carcinogénicité

Aucun potentiel génotoxique et carcinogène n’est attendu.

Autres données

La toxicité péri- et post-natale n’a pas été étudiée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Solutions diluées

La stabilité physico-chimique et en cours d’utilisation a été démontrée pendant un maximum de 4 jours à température ambiante (15–25 °C).

D’un point de vue de la sécurité microbiologique, Naglazyme doit être utilisé immédiatement.

Remarques concernant le stockage

À conserver au réfrigérateur (2–8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Chaque flacon de Naglazyme est conçu exclusivement pour un usage unique. La solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), dans des conditions aseptiques. La solution diluée de Naglazyme doit être administrée à l’aide d’un dispositif de perfusion muni d’un filtre de 0,2 µm.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation de la perfusion de Naglazyme (utiliser des conditions aseptiques)

Le nombre de flacons à diluer doit être déterminé sur la base du poids du patient et doit être retiré du réfrigérateur environ 20 minutes à l’avance, afin d’atteindre la température ambiante.

Avant toute dilution, il convient d’inspecter visuellement chaque flacon afin de détecter d’éventuelles particules ou décoloration. La solution doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle et exempte de toute particule visible.

Un volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), équivalent au volume total de Naglazyme à ajouter, doit ensuite être prélevé et éliminé d’une poche de perfusion de 250 ml. On peut envisager l’utilisation de poches de perfusion de 100 ml chez les patients susceptibles de présenter une surcharge volémique et pesant moins de 20 kg; dans ce cas, le débit de perfusion (ml/heure) doit être diminué pour permettre une durée de perfusion totale d’au moins 4 heures. En cas d’utilisation de poches de 100 ml, le volume de Naglazyme peut être directement ajouté dans la poche de perfusion.

Le volume de Naglazyme est lentement ajouté à la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

La solution doit être mélangée délicatement avant la perfusion.

Avant toute utilisation, il convient d’inspecter visuellement la solution afin de détecter d’éventuelles particules. Seules les solutions limpides et incolores sans particules visibles doivent être utilisées.

Numéro d’autorisation

58224 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

DRAC AG, Morat.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.