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ReFacto AF FuseNGo dry sub 3000 МО з розпилювачем розчинника
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ReFacto AF FuseNGo Trockensub 3000 IE mit Solvens Fertspr

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  • Наявність: Немає в наявності
  • Виробник: PFIZER AG
  • Модель: 5295589
  • ATC-код B02BD02
  • EAN 7680621460044

Склад:

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Natriumchlorid, Saccharose, Histidin, Trockensubstanz, Lösungsmittel, Polysorbat 80, Moroctocog alfa 3000 UI, Calciumchlorid-2-Wasser, pro vitro.

Опис

ReFacto AF FuseNGo wird als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze geliefert, die in der oberen Kammer das ReFacto AF FuseNGo-Pulver und in der unteren Kammer das Lösungsmittel enthält.

ReFacto AF FuseNGo ist ein Protein, das Gerinnungsfaktor VIII genannt wird. Es ist wichtig, damit Ihr Blut gerinnen kann.

Patienten mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor VIII oder klassische Hämophilie) weisen einen Mangel an Faktor VIII auf. Bei diesen Patienten wird Faktor VIII durch ReFacto AF FuseNGo ersetzt und so die Gerinnungsfähigkeit des Blutes wiederhergestellt.

ReFacto AF FuseNGo wird mittels rekombinanter DNS-Technologie hergestellt (in einem Labor gemacht), und nicht aus normalem gespendetem Blut isoliert (wie plasmatischer Faktor VIII).

ReFacto AF FuseNGo ist bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor VIII oder klassische Hämophilie) zur Behandlung und Vorbeugung (Prophylaxe) von Blutungen angezeigt.

ReFacto AF FuseNGo kann bei Erwachsenen und Kindern aller Altersgruppen, einschliesslich Neugeborenen, verwendet werden.

ReFacto AF FuseNGo enthält keinen von-Willebrand-Faktor und darf folglich nicht für die Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms verwendet werden.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Konsultieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, bevor Sie andere Arzneimittel zusammen mit ReFacto AF FuseNGo einnehmen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich nicht um verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

ReFacto AF FuseNGo darf nicht bei Patienten verwendet werden, bei denen eine bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff von ReFacto AF FuseNGo, gegen Hamsterproteine oder gegen andere Bestandteile des Präparates besteht.

Suchen Sie sofort den Arzt/die Ärztin auf, wenn Ihre Blutung nicht wie erwartet zum Stillstand kommt.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ihre Blutung nicht mit der üblichen Dosis kontrolliert werden kann. Unter der Behandlung mit Faktor VIII Präparaten können Patienten manchmal Antikörper gegen den Faktor VIII entwickeln (auch bekannt als Faktor VIII-Inhibitoren). Diese Antikörper können die Wirksamkeit des Faktor VIII Präparates beeinträchtigen. Während der Behandlung mit ReFacto AF FuseNGo sollten Sie daher auf die Entwicklung von Faktor VIII-Inhibitoren hin überwacht werden.

Bei Auftreten allergischer Reaktionen ist besondere Vorsicht geboten mit ReFacto AF FuseNGo. Zu den Symptomen allergischer (Überempfindlichkeits-) Reaktionen gehören unter anderem Atembeschwerden, Kurzatmigkeit, Schwellungen, Nesselausschlag, Juckreiz, Engegefühl im Brustbereich, pfeifendes Atmen und niedriger Blutdruck. Anaphylaxie ist eine schwere allergische Reaktion, die Schluck- und/oder Atembeschwerden, Rötungen oder Schwellungen im Gesicht und/oder an den Händen sowie einen Blutdruckabfall (Schock) hervorrufen kann. Bei Auftreten eines dieser Symptome ist die Infusion sofort abzubrechen und ein Arzt/eine Ärztin zu verständigen oder eine Krankenhausnotaufnahme aufzusuchen. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollte eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 1.23 mmol (bzw. 29 mg) Natrium pro Fertigspritze nach Auflösung des Pulvers. Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Geräten/Maschinen durchgeführt.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen!

Während der Schwangerschaft oder Stillzeit darf ReFacto AF FuseNGo nur nach ausdrücklicher ärztlicher Anweisung angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob ReFacto AF FuseNGo sich auf die Fortpflanzungsfähigkeit auswirkt oder bei der Anwendung während der Schwangerschaft zu einer Schädigung des ungeborenen Kindes führt.

Die Dosierung von ReFacto AF FuseNGo wird vom Arzt/von der Ärztin festgelegt. Dosierung und Behandlungsdauer hängen davon ab, in welchem Masse Sie eine Faktor VIII-Substitutionstherapie benötigen.

Nach dem Ermessen des Arztes/der Ärztin kann die Dosierung im Laufe Ihrer Behandlung mit ReFacto AF FuseNGo verändert werden.

Bitte lassen Sie sich von Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin vor einer Reise beraten. Sie sollten einen ausreichenden Vorrat Ihres Faktor VIII Präparates für zu erwartende Behandlungen während einer Reise mit sich führen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Es wird empfohlen, dass Sie bei jedem Gebrauch von ReFacto AF FuseNGo den Namen und die Chargennummer des Produktes notieren. Auf der Fertigspritze befindet sich ein Etikett zum Ablösen, das Sie zu diesem Zweck benützen können.

Auflösung und Verabreichung

Die im Folgenden beschriebene Vorgehensweise stellt eine allgemeine Richtlinie für das Auflösen und die Verabreichung von ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze dar. Die Patienten sollten sich bei dem Auflösen und der Verabreichung an die genaue Vorgehensweise, wie sie von ihrem Arzt/ihrer Ärztin empfohlen wurde, halten.

ReFacto AF FuseNGo wird nach der Auflösung durch intravenöse Injektion (i.v.) verabreicht. Die Fertigspritze besteht aus 2 Kammern, eine enthält das lyophilisierte ReFacto AF FuseNGo-Pulver, die andere das Lösungsmittel.

Verwenden Sie zum Auflösen nur die beiliegende Fertigspritze. Andere sterile Einwegspritzen können für die Verabreichung verwendet werden.

Hinweis: Wenn Sie pro Infusion mehr als eine Fertigspritze ReFacto AF FuseNGo verwenden müssen, ist jede Fertigspritze gemäss den spezifischen Anweisungen in der jeweiligen Packung aufzulösen. Um danach den gelösten Inhalt der einzelnen Spritzen aufzuziehen, kann eine separate Luer-Lock-Spritze (10 ml oder grösser, nicht in der Packung enthalten) verwendet werden (bitte beachten Sie dazu «Zusätzliche Anweisungen» weiter unten).

ReFacto AF FuseNGo darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt werden.

Vorbereitung

  1. Waschen Sie sich immer die Hände, bevor Sie die nachfolgenden Schritte durchführen.
  2. Der Auflösungsvorgang ist unter aseptischen, d.h. sauberen und keimfreien Bedingungen durchzuführen.
  3. Alle Komponenten, die bei der Auflösung und Verabreichung dieses Produkts Verwendung finden, sind sofort nach Öffnen ihrer sterilen Behälter zu verwenden, um sie so wenig wie möglich der Luft auszusetzen.

Auflösung

  1. Nehmen Sie die Fertigspritze 15 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank, damit diese Raumtemperatur erreichen kann.
  2. Entnehmen Sie die einzelnen Komponenten aus der Packung der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze, und legen Sie sie auf eine saubere Oberfläche. Vergewissern Sie sich, dass alle Komponenten vorhanden sind, die Sie benötigen.
  3. Greifen Sie den Spritzenkolben wie in der folgenden Abbildung gezeigt. Schrauben Sie ihn mit Druck im Uhrzeigersinn in die Öffnung der Fingerauflage der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze, bis Sie Widerstand spüren (nach ca. 2 Umdrehungen).

    Während des Auflösungsvorgangs ist es wichtig, die ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze aufrecht zu halten (das weisse Pulver muss sich über der klaren Lösung befinden), um ein mögliches Auslaufen zu verhindern.
  4. Halten Sie die Fertigspritze aufrecht und entfernen Sie den weissen Sicherheitsverschluss, indem Sie ihn durch vorsichtiges Hin- und Herbiegen an der Perforation der Kappe abbrechen. Dadurch wird die graue Gummispitzenkappe der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze sichtbar.
  5. Nehmen Sie die sterile blaue Schutzkappe zur Entlüftung aus ihrer Verpackung.
    Halten Sie die ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze weiterhin aufrecht, entfernen Sie die graue Gummispitzenkappe und ersetzen Sie sie durch die blaue Schutzkappe zur Entlüftung. Diese Kappe hat kleine Löcher, aus denen Luft entweichen kann, so dass ein Druckaufbau verhindert wird. Berühren Sie weder die Öffnung der Spritze noch die Öffnung der blauen Schutzkappe zur Entlüftung.
  6. Drücken Sie den Spritzenkolben langsam und vorsichtig weiter hinein, bis er auf den Stopfen im Innern der Fertigspritze trifft und das gesamte Lösungsmittel in die obere Kammer mit dem ReFacto AF FuseNGo-Pulver transferiert wurde.
    Hinweis: Wenden Sie beim Hineindrücken des Kolbens nicht zu viel Kraft an, weil sonst aus der Spitze der Spritze Flüssigkeit austreten könnte.
  7. Halten Sie die ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze weiterhin aufrecht, und schwenken Sie sie einige Male vorsichtig hin und her, bis sich das Pulver aufgelöst hat.

    Prüfen Sie die hergestellte Lösung auf Partikel oder Verfärbung. Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszent erscheinen und farblos sein. Falls Sie sichtbare Partikel oder eine Verfärbung feststellen, ist die Fertigspritze zu entsorgen.
  8. Halten Sie die ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze weiterhin aufrecht und drücken Sie den Spritzenkolben langsam weiter vorwärts, bis ein Grossteil, jedoch nicht die gesamte Luft, aus der oberen Kammer entwichen ist.

    ReFacto AF FuseNGo ist innerhalb von 3 Stunden nach der Auflösung oder dem Entfernen der grauen Spitzenkappe der Fertigspritze zu injizieren.
    Wenn Sie die ReFacto AF FuseNGo Lösung nicht sofort verwenden, ist die Fertigspritze bis zur Injektion aufrecht mit aufgesetzter blauer Schutzkappe zur Belüftung zu lagern. Die gebrauchsfertige Lösung kann bei Raumtemperatur bis zu 3 Stunden aufbewahrt werden. Wird sie innerhalb dieses Zeitraums nicht injiziert, ist sie zu entsorgen.

Verabreichung (intravenöse Injektion)

Ihr Arzt/Ihre Ärztin oder eine andere Medizinalperson muss Ihnen zeigen, wie Sie sich ReFacto AF FuseNGo richtig injizieren. Sobald Sie gelernt haben, wie die Injektion vorzunehmen ist, können Sie nach den Anweisungen dieser Packungsbeilage vorgehen.

Nach Auflösung (siehe «Auflösung und Verabreichung») des Pulvers mit dem Lösungsmittel (0.9%ige Natriumchlorid-Lösung) wird ReFacto AF FuseNGo mittels intravenöser (i.v.) Injektion verabreicht.

Sofern von Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin oder einer anderen Medizinalperson nicht anders empfohlen, ist ReFacto AF FuseNGo mit dem in der Packung enthaltenen Infusionsset zu verabreichen.

  1. Nehmen Sie die blaue Schutzkappe zur Entlüftung ab und bringen Sie das mitgelieferte Infusionsset fest an der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze an.
  2. Legen Sie einen Stauschlauch an und bereiten Sie die Injektionsstelle vor, indem Sie mit dem mitgelieferten Alkoholtupfer gründlich über die Haut wischen.
  3. Entfernen Sie den Nadelschutz, und stechen Sie die Nadel des Infusionssets so in Ihre Vene ein, wie es Ihnen von Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin oder einer anderen Medizinalperson beigebracht wurde. Nehmen Sie den Stauschlauch ab. Das aufgelöste ReFacto AF FuseNGo ist über mehrere Minuten intravenös zu injizieren. Besprechen Sie das Verfahren der intravenösen Infusion eingehend mit Ihrem Arzt/Ihre Ärztin oder einer anderen Medizinalperson. Nehmen Sie eine Selbstinjektion nur dann vor, wenn Sie darin ordnungsgemäss geschult wurden.

    Aufgelöstes ReFacto AF FuseNGo darf nicht zusammen mit anderen medizinischen Produkten über denselben Schlauch oder Behälter verabreicht werden.
  4. Nachdem Sie ReFacto AF FuseNGo injiziert haben, nehmen Sie das Infusionsset ab und entsorgen es. Die im Infusionsset zurückbleibende Restmenge an Produkt hat auf Ihre Behandlung keine Auswirkungen.
    Hinweis: Entsorgen Sie bitte jegliche unbenutzte Lösung, die leere Spritze sowie alle verwendeten medizinischen Komponenten und Materialien in einem Behälter, der für medizinischen Abfall geeignet ist, da die genannten Materialien andere verletzen können, wenn sie nicht ordnungsgemäss beseitigt werden.

Es wird empfohlen, dass Sie bei jedem Gebrauch von ReFacto AF FuseNGo den Namen und die Chargennummer des Produktes notieren. Auf der Fertigspritze befindet sich ein Etikett zum Ablösen, das Sie zu diesem Zweck benützen können.

Zusätzliche Anweisungen

Auflösung mehrerer Packungen ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze zum Aufziehen in eine Luer-Lock-Spritze (10 ml oder grösser, nicht im Lieferumfang enthalten)

Die folgenden Anweisungen beziehen sich auf die Verwendung mehrerer Packungen ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze zusammen mit einer einzigen Luer-Lock-Spritze (10 ml oder grösser).

  1. Lösen Sie alle ReFacto AF FuseNGo Fertigspritzen gemäss den oben in dieser Packungsbeilage gegebenen Anweisungen auf (siehe «Auflösung und Verabreichung»).
    Halten Sie die ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze aufrecht und drücken Sie den Spritzenkolben langsam weiter vorwärts, bis ein Grossteil, jedoch nicht die gesamte Luft aus der oberen, das Medikament enthaltenden Kammer entwichen ist.
  2. Nehmen Sie das Luer-zu-Luer-Verbindungsstück aus seiner Verpackung (Luer-zu-Luer-Verbindungsstücke sind nicht im Lieferumfang enthalten).
  3. Bringen Sie eine sterile Luer-Lock-Spritze (10 ml oder grösser) an den einen und die ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze an den anderen, gegenüberliegenden Anschluss des Verbindungsstücks an.
  4. Halten Sie die beiden verbundenen Spritzen so, dass die ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze oben ist und drücken Sie deren Spritzenkolben langsam herunter, bis der Inhalt der Spritze in die Luer-Lock-Spritze (10 ml oder grösser) injiziert ist.
  5. Nehmen Sie die leere ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze ab und wiederholen Sie die Schritte 3 und 4 für jede weitere Fertigspritze mit gebrauchsfertiger Lösung.
  6. Nehmen Sie das Luer-zu-Luer-Verbindungsstück von der Luer-Lock-Spritze (10 ml oder grösser) ab und bringen Sie das Infusionsset an, wie oben in der Anleitung zur Verabreichung der Fertigspritze beschrieben (siehe Abschnitt «Verabreichung (intravenöse Injektion)»).
    Hinweis: Entsorgen Sie bitte jegliche unbenutzte Lösung, die leere Spritze sowie alle verwendeten medizinischen Komponenten und Materialien in einem Behälter, der für medizinischen Abfall geeignet ist, da die genannten Materialien andere verletzen können, wenn sie nicht ordnungsgemäss beseitigt werden.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper, Inhibitoren) gegen Faktor VIII bilden. Ein Anzeichen für solche Hemmkörper kann sein, dass die Menge an ReFacto AF FuseNGo, die Sie typischerweise zur Behandlung einer Blutung benötigen, ansteigt, und/oder die Blutung nach einer Behandlung andauert. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum empfohlen. Ihr Arzt/Ihre Ärztin könnte Sie auf die Entwicklung von Hemmkörpern hin überwachen wollen.

Konsultieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt/Ihre Ärztin, falls Sie einen Anstieg des Bedarfs an ReFacto AF FuseNGo zur Stillung einer Blutung bemerken.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Auftreten von Hemmkörpern bei Patienten, die zuvor nie mit Faktor VIII-Präparaten behandelt worden sind, Kopfschmerzen, Husten, Gelenkschmerzen, Fieber.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Auftreten von Hemmkörpern bei Patienten, die früher bereits mit Faktor VIII-Präparaten behandelt worden sind. Verminderter Appetit, Schwindelgefühl, Blutung, Bluterguss, Durchfall, Magenschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Nesselfieber, Muskelschmerzen, Komplikationen beim Legen des venösen Zugangs, Schüttelfrost.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Schwere allergische Reaktion, verändertes Geschmacksempfinden. Erkrankungen des peripheren Nervensystems (Nerven ausserhalb des Hirns oder Rückenmarks) mit z.B. Schmerzen, Taubheitsgefühl, Jucken oder Brennen als möglichen Anzeichen. Schläfrigkeit, Herzjagen, Herzklopfen, Angina pectoris (Schmerz in der Brust), niedriger Blutdruck, Hitzegefühl, Thrombophlebitis (Venenentzündung mit Bildung eines Gerinnsels), Kurzatmigkeit, Schwitzen, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Muskelschwäche, Entzündung an der Injektionsstelle.

Nebenwirkungen, die Sie nicht selber bemerken können

Dabei handelt es sich um Veränderungen, die durch bestimmte Tests festgestellt werden (z.B. häufig erhöhte Leberenzymwerte und positive Testergebnisse auf Antikörper gegen Faktor VIII und gelegentlich Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut).

Überempfindlichkeitsreaktionen/Allergische Reaktionen

Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal schwerwiegend, auftreten.

Nach der Anwendung können die folgenden Überempfindlichkeits- oder allergischen Reaktionen beobachtet werden: Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Übelkeit, Erbrechen, Hautreaktionen (wie Nesselsucht), Schwellungen, Atemnot, Herzrasen bis zum Schock (Blutdruckabfall), brennendes oder stechendes Gefühl an der Infusionsstelle.

Es ist nicht bekannt, weshalb bei manchen Patienten, die Faktor VIII Produkte anwenden, allergische Reaktionen auftreten, bei anderen aber nicht. Diese Reaktionen können lebensbedrohlich sein. Wenn eines der oben genannten Symptome auftritt, brechen Sie die Infusion sofort ab und kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt/Ihre Ärztin oder suchen Sie unverzüglich eine Krankenhausnotfallaufnahme auf. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen muss eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.

Aufgrund des Herstellungsprozesses kann ReFacto AF FuseNGo Spuren von Hamsterproteinen enthalten. Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hamsterproteine können auftreten.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum ist auf dem Umkarton sowie auf dem Etikett der Fertigspritze angegeben.

Das Produkt darf einmalig aus dem Kühlschrank entnommen und maximal 3 Monate lang bei Raumtemperatur (15‑25 °C) aufbewahrt werden.

Am Ende dieser Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur darf das Produkt nicht mehr in den Kühlschrank zurückgestellt werden, sondern muss verwendet oder vernichtet werden. Vermerken Sie das Datum, an dem ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze aus dem Kühlschrank genommen und auf Raumtemperatur (15‑25 °C) gebracht wurde, auf dem Umkarton.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Verwenden Sie ReFacto AF FuseNGo unmittelbar nach dem Auflösen bzw. spätestens aber innerhalb von 3 Stunden nach dem Auflösen oder nach dem Entfernen der grauen Spitzenkappe der Fertigspritze.

Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszent und farblos sein. Verwenden Sie ReFacto AF FuseNGo nicht, wenn die Lösung trüb ist oder sichtbare Teilchen enthält.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Um Verletzungen zu vermeiden, entsorgen Sie bitte jegliche unbenutzte Lösung, die leere Fertigspritze und die Nadeln in einem dafür vorgesehenen Behälter für medizinischen Abfall.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII).

Hilfsstoffe

Pulver: Histidin, Natriumchlorid, Saccharose, Polysorbat 80 und Calciumchlorid-dihydrat.

Lösungsmittel: Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.

ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze steht in den folgenden Dosierungen zur Verfügung: 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. oder 3000 I.E.

ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze enthält ReFacto AF FuseNGo-Pulver in der oberen Kammer und das Lösungsmittel in der unteren Kammer der Fertigspritze.

Nach Auflösen des Pulvers mit dem Lösungsmittel enthält 1 ml der gebrauchsfertigen Injektionslösung:

Pulver

1 ml gelöstes ReFacto AF FuseNGo enthält:

250 I.E.

62.5 I.E. Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII)

500 I.E.

125 I.E. Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII)

1000 I.E.

250 I.E. Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII)

2000 I.E.

500 I.E. Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII)

3000 I.E.

750 I.E. Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII)

62146 (Swissmedic)

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze wird als Einzelpackung mit 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. oder 3000 I.E. Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII) angeboten.

Jede Packung ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze enthält zudem:

  • 1 Spritzenkolben.
  • 1 blaue Schutzkappe zur Entlüftung.
  • 1 steriles Infusionsset.
  • 2 Alkoholtupfer.
  • 1 Mullkompresse.
  • 1 Pflaster.

Pfizer AG, Zürich.

Diese Packungsbeilage wurde im April 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

PIL V011

ReFacto AF FuseNGo est fourni sous forme de poudre et de solvant pour solution injectable dans une seringue pré-remplie contenant la poudre de ReFacto AF FuseNGo dans le compartiment supérieur et le solvant dans le compartiment inférieur.

ReFacto AF FuseNGo est une protéine appelée facteur VIII de coagulation, importante pour la formation du caillot sanguin.

Les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII ou hémophilie classique) présentent un déficit en facteur VIII de coagulation. ReFacto AF FuseNGo remplace le facteur VIII manquant chez ces patients, rétablissant ainsi la coagulation de leur sang.

ReFacto AF FuseNGo est produit par la technologie de l'ADN recombinant (en laboratoire), et non pas isolé à partir du sang provenant de dons normaux (comme c'est le cas pour le facteur VIII plasmatique).

ReFacto AF FuseNGo est indiqué chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII ou hémophilie classique) pour le traitement et la prévention (prophylaxie) des accidents hémorragiques.

ReFacto AF FuseNGo peut être administré aux adultes et enfants de tout âge, ainsi qu'aux nouveau-nés.

ReFacto AF FuseNGo ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.

Selon prescription du médecin.

Vous devez consulter votre médecin avant de prendre tout autre médicament en même temps que ReFacto AF FuseNGo. Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même non prescrit par un médecin.

ReFacto AF FuseNGo ne doit pas être utilisé par les patients ayant des antécédents connus d'hypersensibilité sévère à la substance active contenue dans ReFacto AF FuseNGo, aux protéines de hamster et à d'autres composants de la préparation.

Consultez immédiatement votre médecin si l'hémorragie n'est pas contrôlée comme prévu.

Des précautions particulières s'imposent si le saignement n'est pas correctement contrôlé avec la posologie habituelle. Les patients recevant des préparations de facteur VIII peuvent parfois développer des anticorps vis-à-vis du facteur VIII (également connus sous le nom d'inhibiteurs du facteur VIII) qui peuvent empêcher la préparation de facteur VIII d'agir correctement. Lors de votre traitement par ReFacto AF FuseNGo, une surveillance quant à l'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII devra être effectuée.

Des précautions particulières s'imposent avec ReFacto AF FuseNGo si vous présentez des réactions allergiques. Certains des signes de réaction allergique (hypersensibilité) sont: difficulté respiratoire, essoufflement, gonflement, urticaire, démangeaisons, oppression thoracique, respiration sifflante et tension artérielle basse. Une anaphylaxie est une réaction allergique sévère pouvant s'accompagner d'une difficulté à déglutir et/ou respirer, d'un visage et/ou de mains rouges ou enflés ainsi que d'une chute de la tension (choc). Si l'un de ces signes apparaît, arrêtez immédiatement la perfusion et contactez un médecin ou rendez-vous immédiatement dans un service d'urgences. En cas de réactions allergiques sévères, un traitement alternatif doit être envisagé.

Ce médicament contient 1.23 mmol (ou 29 mg) de sodium par seringue pré-remplie. Informez votre médecin si vous suivez un régime pauvre en sel.

Aucune étude n'a été menée sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des appareils/machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, vous ne pouvez recevoir ReFacto AF FuseNGo que sur instruction explicite de votre médecin. On ignore si ReFacto AF FuseNGo peut agir sur la reproduction ou entraîner des lésions fœtales lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

La posologie de ReFacto AF FuseNGo est fixée par votre médecin. La posologie et la durée du traitement dépendent de vos propres besoins de traitement substitutif en facteur VIII.

Le médecin peut, s'il le juge nécessaire, modifier la posologie de ReFacto AF FuseNGo au cours du traitement.

Consultez votre médecin avant un voyage. Vous devez emporter la quantité de facteur VIII nécessaire pour les traitements prévus au cours de votre voyage.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Il vous est recommandé, à chaque administration de ReFacto AF FuseNGo, de noter le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur la boîte. Vous pouvez coller une des étiquettes détachables se trouvant sur la seringue pré-remplie.

Reconstitution et administration

Les instructions figurant ci-dessous sont données à titre de recommandations générales pour la reconstitution et l'administration de ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie. Les patients doivent suivre les procédures spécifiques de reconstitution et d'administration qui leur sont indiquées par leur médecin.

ReFacto AF FuseNGo est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution. La seringue pré-remplie est constituée de deux compartiments, un compartiment contient la poudre lyophilisée de ReFacto AF FuseNGo et l'autre compartiment contient le solvant.

Pour la reconstitution, utilisez uniquement la seringue pré-remplie fournie dans la boîte. D'autres seringues jetables stériles peuvent être utilisées pour l'administration.

Remarque: Si vous devez utiliser plus d'une seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo par perfusion, chaque seringue doit être reconstituée selon les recommandations spécifiques. Une seringue luer lock de 10 ml ou plus (non incluse dans ce kit) peut être utilisée pour retirer le contenu reconstitué de chaque seringue (à cet égard, veuillez vous référer aux «Instructions supplémentaires» figurant plus bas).

ReFacto AF FuseNGo ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions pour perfusion.

Préparation

  1. Toujours se laver les mains avant de procéder aux opérations décrites ci-dessous.
  2. Une technique aseptique (c'est-à-dire nettoyage et désinfection) doit être utilisée pendant la reconstitution.
  3. Tous les composants utilisés pour la reconstitution et l'administration de ce produit doivent être utilisés immédiatement après ouverture de leurs contenants stériles afin de réduire les expositions inutiles à l'air.

Reconstitution

  1. Retirez du réfrigérateur la seringue pré-remplie 15 minutes avant de l'utiliser afin de l'amener à température ambiante.
  2. Prenez le contenu du kit de ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie et déposez-le sur une surface propre. Assurez-vous que vous disposez de tous les éléments dont vous avez besoin.
  3. Saisissez la tige du piston comme le montre le dessin ci-dessous. Vissez-le fermement dans l'ouverture de l'appui-doigt de la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo en le poussant et en le tournant fermement dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à sentir une résistance (2 tours environ).

    Durant la reconstitution, il est important de tenir la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo droite (avec la poudre blanche au-dessus de la solution claire) pour prévenir les fuites.
  4. En tenant la seringue pré-remplie droite, retirez la fermeture blanche de sécurité en la pliant de droite à gauche pour briser la perforation du bouchon et exposer le capuchon gris en caoutchouc de la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo.
  5. Sortez de son emballage le bouchon protecteur stérile bleu servant à éliminer l'air.
    Tout en continuant à tenir la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo droite, enlevez le capuchon gris en caoutchouc et remplacez-le par le bouchon protecteur bleu servant à éliminer l'air. Ce bouchon est finement perforé ce qui permet le passage de l'air et évite une surpression. Evitez de toucher l'extrémité de la seringue et le bouchon protecteur bleu servant à éliminer l'air.
  6. Doucement et lentement, faites avancer le piston en le poussant jusqu'à ce qu'il atteigne le bouchon situé à l'intérieur de la seringue pré-remplie. Tout le solvant doit être transféré dans le compartiment supérieur contenant la poudre de ReFacto AF FuseNGo.
    Remarque: Pour éviter la perte de produit par la pointe de la seringue, ne poussez pas le piston avec force.
  7. En gardant la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo droite, remuez doucement plusieurs fois jusqu'à ce que la poudre soit dissoute.

    Inspectez la solution reconstituée pour détecter des particules en suspension ou une décoloration. La solution doit être limpide à légèrement opalescente et incolore. Jetez la seringue pré-remplie si vous observez des particules en suspension ou une décoloration.
  8. En continuant à tenir la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo en position droite, avancez lentement le piston jusqu'à ce qu'une grande partie de l'air, mais pas la totalité, soit expulsé du compartiment supérieur.

    ReFacto AF FuseNGo doit être perfusé dans les 3 heures suivant la reconstitution ou le retrait du capuchon gris de la seringue pré-remplie.
    Si vous n'utilisez pas la solution de ReFacto AF FuseNGo immédiatement, vous devez la garder dans une position droite en gardant le bouchon protecteur bleu servant à éliminer l'air sur la seringue pré-remplie jusqu'à son injection. La solution reconstituée peut être conservée à température ambiante au maximum 3 heures. Si vous ne l'avez pas utilisée dans les 3 heures, jetez-la.

Administration (Administration intraveineuse)

Votre médecin ou un autre professionnel de santé vous montrera comment vous injecter ReFacto AF FuseNGo correctement. Dès que vous aurez appris à effectuer l'injection, vous pourrez procéder en suivant les instructions figurant dans cette notice d'emballage.

Après dissolution de la poudre (voir «Reconstitution et administration») avec le solvant (solution de chlorure de sodium à 0.9%), ReFacto AF FuseNGo est administré par injection intraveineuse (i.v.).

ReFacto AF FuseNGo doit être administré en utilisant le nécessaire de perfusion inclus dans le kit sauf avis contraire de votre médecin ou d'un autre professionnel de santé.

  1. Enlevez le bouchon protecteur bleu servant à éliminer l'air et fixez solidement le nécessaire de perfusion fourni sur la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo.
  2. Placez un garrot et préparez le site d'injection en frottant la peau avec le tampon d'alcool fourni dans le kit.
  3. Enlevez la protection de l'aiguille et insérez l'aiguille à ailettes de la  tubulure du nécessaire de perfusion dans votre veine conformément aux instructions de votre médecin ou d'un autre professionnel de santé. Enlevez le garrot. Le produit reconstitué de ReFacto AF FuseNGo doit être administré par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. Discutez de la procédure de perfusion intraveineuse avec votre médecin ou un autre professionnel de santé. N'essayez pas de réaliser l'auto-injection si vous n'êtes pas bien entraîné.

    ReFacto AF FuseNGo reconstitué ne doit pas être administré en même temps qu'un autre médicament dans la même tubulure ou le même contenant.
  4. Après perfusion de ReFacto AF FuseNGo, enlevez et jetez le nécessaire de perfusion. Le produit restant dans le nécessaire de perfusion n'affectera pas votre traitement.
    Remarque: Jetez dans un récipient destiné à l'élimination des déchets dangereux toute solution non utilisée, la seringue vide et les ustensiles médicaux utilisés, car ils présentent un risque de blessure pour autrui en cas d'élimination incorrecte.

Il est recommandé de noter le nom et le numéro de lot du produit lors de chaque utilisation de ReFacto AF FuseNGo. Sur la seringue pré-remplie se trouve une étiquette détachable que vous pourrez utiliser à cet effet.

Instructions supplémentaires

Reconstitution de plusieurs kits de ReFacto AF FuseNGo afin de les administrer à l'aide d'une seringue luer lock de 10 ml ou plus (les seringues luer lock de 10 ml ou plus ne sont pas fournies)

Les instructions ci-dessous sont pour l'utilisation de plusieurs kits de ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie dans une seule seringue luer lock de 10 ml ou plus.

  1. Reconstituez toutes les seringues pré-remplies de ReFacto AF FuseNGo selon les instructions ci-dessus (voir «Reconstitution et administration»).
    Tenez verticalement la seringue pré-remplie ReFacto AF FuseNGo et pressez le piston de la seringue lentement vers l'avant jusqu'à ce qu'une grande partie de l'air, mais pas la totalité, soit expulsé du compartiment supérieur contenant le médicament.
  2. Sortez le connecteur de seringues de type luer de son emballage (les connecteurs de seringue de type luer ne sont pas fournis).
  3. Fixez une seringue stérile de type luer lock de 10 ml ou plus à une extrémité (orifice) du connecteur de seringues et la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo à l'autre orifice situé à l'extrémité opposée.
  4. Tenez les deux seringues fixées l'une à l'autre de manière à ce que la seringue pré-remplie ReFacto AF FuseNGo soit en haut et pressez lentement sur son piston jusqu'à ce que le contenu de la seringue soit injecté dans la seringue luer lock (de 10 ml ou plus).
  5. Retirez la seringue pré-remplie vide de ReFacto AF FuseNGo et répétez les étapes 3 et 4 pour chaque nouvelle seringue pré-remplie reconstituée.
  6. Retirez le connecteur de seringues de type luer de la seringue luer lock de 10 ml ou plus et fixez le nécessaire de perfusion comme décrit ci-dessus dans les instructions d'administration de la seringue pré-remplie (voir paragraphe «Administration (Administration intraveineuse)»).
    Remarque: Jetez dans un récipient destiné à l'élimination des déchets dangereux toute solution non utilisée, la seringue vide et les ustensiles médicaux utilisés, car ils présentent un risque de blessure pour autrui en cas d'élimination incorrecte.

Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur VIII. L'un des signes d'apparition de ces inhibiteurs peut être une augmentation de la quantité de ReFacto AF FuseNGo habituellement nécessaire pour traiter un saignement et/ou un saignement prolongé après un traitement. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie. Votre médecin pourra vouloir rechercher l'apparition d'un inhibiteur.

Si vous notez la nécessité d'augmenter la posologie de ReFacto AF FuseNGo pour contrôler un épisode hémorragique, consultez immédiatement votre médecin.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Développement d'inhibiteurs chez les patients non préalablement traités par un facteur VIII. Maux de tête, toux, douleurs articulaires, fièvre.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Développement d'inhibiteurs chez les patients préalablement traités par un facteur VIII. Perte d'appétit, sensation vertigineuse, hémorragie, épanchement de sang, diarrhée, maux d'estomac, vomissements, nausées, éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, douleurs musculaires, complications liées à l'accès veineux du cathéter, frissons.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Réaction allergique sévère, modification du goût, affections du système nerveux périphérique (nerfs se trouvant hors du cerveau ou de la moelle épinière) avec comme signes possibles douleurs, sensation d'engourdissement, démangeaisons ou brûlures. Somnolence, accélération du rythme cardiaque, palpitations, angine de poitrine (douleur dans la poitrine), tension artérielle basse, sensation de chaleur, thrombophlébite (inflammation d'une veine avec formation d'un caillot), essoufflement, transpiration, réactions au site d'injection, douleurs au site d'injection, faiblesse musculaire, inflammation au site d'injection.

Effets secondaires impossibles à remarquer par soi-même

Il s'agit de changements mis en évidence par certains tests (par exemple fréquemment des taux élevés d'enzymes hépatiques et des résultats de test positifs aux anticorps contre le facteur VIII, et occasionnellement une élévation de la créatine-phosphokinase sanguine).

Hypersensibilité/réactions allergiques

Comme tout produit injectable contenant des protéines, des réactions allergiques de type hypersensibilité, parfois graves, sont possibles.

Les réactions allergiques ou d'hypersensibilité suivantes peuvent être observées après administration: maux de tête, fièvre, frissons, sensation de chaleur, nausées, vomissement, réactions cutanées (comme urticaire), gonflements, essoufflement, accélération du rythme cardiaque jusqu'au choc (chute de la tension), sensation de brûlure ou de piqûre au site d'injection.

La raison pour laquelle ces réactions allergiques surviennent chez certains patients traités par le facteur VIII et non pas chez d'autres n'est pas connue. Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital. Si l'un des symptômes décrits ci-dessus apparaît, stoppez aussitôt la perfusion et contactez immédiatement votre médecin ou adressez-vous immédiatement à un service d'urgences. En cas de réactions allergiques sévères, un traitement alternatif doit être envisagé.

De par son mode de fabrication, ReFacto AF FuseNGo peut contenir des traces de protéines de hamster. Des réactions d'hypersensibilité à ces protéines peuvent survenir.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption est indiquée sur l'emballage (cartonnage) et sur l'étiquette de la seringue pré-remplie.

Le produit ne peut être sorti qu'une seule fois du réfrigérateur et être conservé à température ambiante (15-25 °C) pendant 3 mois au maximum.

À l'issue de ces 3 mois à température ambiante, le produit ne doit plus être remis au réfrigérateur, mais doit être utilisé ou détruit. Notez sur l'emballage la date à laquelle vous avez sorti ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie du réfrigérateur et l'avez amené à température ambiante (15-25 °C).

Délai d'utilisation après ouverture

Utilisez ReFacto AF FuseNGo immédiatement après reconstitution ou au plus tard dans les 3 heures qui suivent la reconstitution ou le retrait du capuchon gris de la seringue pré-remplie.

La solution doit être limpide à légèrement opalescente et incolore. N'utilisez pas ReFacto AF FuseNGo si la solution est trouble ou si elle contient des particules visibles.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue pré-remplie dans son carton pour la protéger de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour éviter de se blesser, jetez toute solution non utilisée, la seringue pré-remplie vide et les aiguilles dans un récipient destiné aux déchets médicaux.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

Moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant).

Excipients

Poudre: histidine, chlorure de sodium, saccharose, polysorbate 80 et chlorure de calcium dihydraté.

Solvant: chlorure de sodium et eau pour préparations injectables.

ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie est disponible dans les dosages suivants: 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI.

ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie contient la poudre de ReFacto AF FuseNGo dans le compartiment supérieur et le solvant dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie.

Après dissolution de la poudre dans le solvant, 1 ml de la solution à injecter prête à l'emploi contient:

Poudre

1 ml de ReFacto AF FuseNGo reconstitué contient:

250 UI

62.5 UI de moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant)

500 UI

125 UI de moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant)

1000 UI

250 UI de moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant)

2000 UI

500 UI de moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant)

3000 UI

750 UI de moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant)

62146 (Swissmedic)

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie est conditionné en emballage unitaire à 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI de moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant).

Chaque emballage de ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie contient aussi:

  • 1 tige de piston.
  • 1 bouchon protecteur bleu servant à éliminer l'air.
  • 1 nécessaire stérile de perfusion.
  • 2 tampons d'alcool.
  • 1 compresse.
  • 1 pansement.

Pfizer AG, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

PIL V011

ReFacto AF FuseNGo è fornito sotto forma di polvere e solvente per la ricostituzione di una soluzione iniettabile, in una siringa preriempita che contiene la polvere di ReFacto AF FuseNGo nella camera superiore e il solvente nella camera inferiore.

ReFacto AF FuseNGo è una proteina denominata fattore VIII della coagulazione, necessaria al sangue per formare coaguli e fermare le emorragie.

In pazienti affetti da emofilia A (carenza congenita del fattore VIII o emofilia classica) il fattore VIII è mancante. In questi pazienti, il fattore VIII viene sostituito da ReFacto AF FuseNGo, recuperando così la capacità del sangue di coagulare.

ReFacto AF FuseNGo viene prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante (in un laboratorio) e non isolato dal normale sangue proveniente da donazioni (come il fattore VIII plasmatico).

ReFacto AF FuseNGo è usato per il trattamento e la prevenzione di episodi emorragici (profilassi) nei pazienti affetti da emofilia A (carenza congenita del fattore VIII o emofilia classica).

ReFacto AF FuseNGo può essere usato negli adulti e nei bambini di tutte le età (inclusi i neonati).

ReFacto AF FuseNGo non contiene il fattore di von Willebrand, e quindi non è indicato nella malattia di von Willebrand.

Su prescrizione medica.

Consulti il suo medico prima di assumere altri medicamenti insieme a ReFacto AF FuseNGo. Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicamento, compresi quelli non soggetti all'obbligo di prescrizione medica.

ReFacto AF FuseNGo non deve essere usato nei pazienti che presentano una nota ipersensibilità grave verso il principio attivo di ReFacto AF FuseNGo, verso le proteine del criceto o verso altri componenti del preparato.

Contatti immediatamente il suo medico qualora l'emorragia non cessi come previsto.

Occorre particolare prudenza se l'emorragia non è adeguatamente controllata con la dose prevista. Pazienti che ricevono prodotti a base di fattore VIII possono talvolta sviluppare anticorpi verso il fattore VIII (conosciuti anche come inibitori del fattore VIII), che possono impedire al prodotto a base di fattore VIII di agire in maniera appropriata. Mentre è in trattamento con ReFacto AF FuseNGo deve quindi essere monitorato per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII.

Occorre particolare prudenza con ReFacto AF FuseNGo se si manifestano reazioni allergiche. Alcuni dei segni delle reazioni allergiche (di ipersensibilità) sono difficoltà a respirare, respiro corto, gonfiore, orticaria, prurito, oppressione al petto, respiro sibilante e pressione del sangue bassa. L'anafilassi è una reazione allergica grave che può causare difficoltà ad ingoiare e/o a respirare, volto e/o mani rossi o gonfi, nonché un calo della pressione (shock). Se si verifica uno qualsiasi di questi segni, interrompa immediatamente l'infusione e contatti un medico o si rivolga al pronto soccorso. In caso di reazioni allergiche gravi, si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.

Questo medicamento contiene 1.23 mmol (o 29 mg) di sodio in ogni siringa preriempita dopo ricostituzione della polvere. Informi il medico se deve seguire una dieta a ridotto contenuto di sale.

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'utilizzo di macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Durante la gravidanza o l'allattamento, ReFacto AF FuseNGo deve essere usato soltanto su esplicito ordine medico. Non è noto se ReFacto AF FuseNGo interferisca con la fertilità o se determini lesioni nel nascituro in caso di un suo uso durante la gravidanza.

Il medico stabilirà la dose di ReFacto AF FuseNGo che deve assumere. Questa dose e la durata del trattamento dipenderanno dalle sue esigenze individuali di terapia sostitutiva con il fattore VIII.

Nel corso del trattamento, il medico può decidere di modificare la dose di ReFacto AF FuseNGo che deve assumere.

Consulti il medico prima di viaggiare. Deve portare con sé una quantità sufficiente di prodotto a base di fattore VIII per il trattamento previsto durante il viaggio.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Si raccomanda di annotare il nome e il numero di lotto del prodotto, ogni volta che utilizza ReFacto AF FuseNGo. A questo scopo può utilizzare una delle etichette rimovibili presenti sulla siringa preriempita.

Ricostituzione e somministrazione

Le modalità di seguito riportate rappresentano delle linee guida per la ricostituzione e la somministrazione di ReFacto AF FuseNGo siringa preriempita. I pazienti devono seguire le procedure specifiche di ricostituzione e somministrazione fornite dal loro medico.

ReFacto AF FuseNGo si somministra per infusione endovenosa (ev) dopo ricostituzione. La siringa preriempita è costituita da 2 camere, una camera contiene la polvere liofilizzata di ReFacto AF FuseNGo, l'altra il solvente.

Per la ricostituzione, utilizzi esclusivamente la siringa preriempita fornita nella scatola. Per la somministrazione, può utilizzare altre siringhe sterili monouso.

Nota: Se ha necessità di utilizzare più di una siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo per l'infusione, ogni siringa deve essere ricostituita conformemente alle specifiche indicazioni presenti in ogni confezione. Una ulteriore siringa luer lock da 10 ml o più grande (non inclusa in questo kit) può essere utilizzata per aspirare la soluzione ricostituita da ogni siringa (vedere «Ulteriori istruzioni»).

ReFacto AF FuseNGo non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione.

Preparazione

  1. Si lavi sempre le mani prima di effettuare le seguenti procedure.
  2. Durante la procedura di ricostituzione, deve utilizzare una tecnica asettica (ovvero operare in condizioni di pulizia e assenza di germi).
  3. Tutti i componenti utilizzati durante la ricostituzione e somministrazione del prodotto devono essere utilizzati il più presto possibile dopo l'apertura dei loro contenitori sterili, così da minimizzare l'esposizione indesiderata all'aria.

Ricostituzione

  1. Tolga la siringa preriempita dal frigorifero 15 minuti prima dell'utilizzo e lasci che essa raggiunga la temperatura ambiente.
  2. Prelevi i singoli componenti del kit di ReFacto AF FuseNGo siringa preriempita e li ponga su una superficie pulita, assicurandosi di avere a disposizione tutti i componenti di cui ha bisogno.
  3. Afferri lo stantuffo come mostrato nella figura sottostante. Avviti lo stantuffo in modo deciso nell'apertura della siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo spingendo e ruotando in senso orario con fermezza finché non sente resistenza (all'incirca 2 giri).

    Durante l'intero processo di ricostituzione è importante tenere la siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo in posizione verticale (con la polvere bianca nella parte superiore, sopra la soluzione limpida), per prevenire una possibile fuoriuscita.
  4. Tenendo la siringa preriempita in posizione verticale, rimuova il cappuccio di protezione bianco piegandolo delicatamente avanti e indietro per staccarlo in corrispondenza della perforazione del cappuccio. In questo modo diventa visibile il cappuccio di gomma grigio che ricopre la punta della siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo.
  5. Tolga il cappuccio sterile forato blu di protezione per l'aerazione dalla confezione.
    Continuando a tenere la siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo in posizione verticale, rimuova il cappuccio di gomma grigio che ricopre la punta e lo sostituisca con il cappuccio forato blu di protezione per l'aerazione. Il cappuccio forato ha dei fori minuscoli che consentono all'aria di fuoriuscire per prevenire l'aumento di pressione. Eviti di toccare la parte terminale aperta della siringa o il cappuccio forato blu di protezione per l'aerazione.
  6. Delicatamente e lentamente spinga lo stantuffo finché i due pistoni all'interno della siringa preriempita si incontrano e tutto il solvente viene trasferito nella camera superiore contenente la polvere di ReFacto AF FuseNGo.
    Nota: Per prevenire la fuoriuscita di liquido dall'estremità della siringa, non spinga lo stantuffo con troppa forza.
  7. Con la siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo ancora in posizione verticale, delicatamente esegua più volte dei piccoli movimenti circolari, finché la polvere sia disciolta.

    Controlli la soluzione finale per verificare l'eventuale presenza di particelle visibili o di una colorazione anomala. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente ed incolore. Smaltisca la siringa preriempita se nota la presenza di particelle visibili o di una colorazione anomala.
  8. Continuando a tenere la siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo in posizione verticale, lentamente spinga lo stantuffo finché la maggior parte dell'aria, ma non tutta, non sarà fuoriuscita dalla camera superiore.

ReFacto AF FuseNGo deve essere iniettato entro 3 ore dalla ricostituzione o rimozione del cappuccio grigio che ricopre la punta dalla siringa preriempita.

Se non utilizzerà la soluzione di ReFacto AF FuseNGo immediatamente, deve conservare la siringa preriempita in posizione verticale, con il cappuccio forato blu di protezione per l'aerazione applicato sulla siringa finché lei non sarà pronto per l'infusione. La soluzione ricostituita può essere conservata a temperatura ambiente per 3 ore. Se non è utilizzata entro 3 ore deve essere smaltita.

Somministrazione (iniezione endovenosa)

Il medico o l'infermiere deve insegnarle come effettuare correttamente l'infusione di ReFacto AF FuseNGo. Dopo aver imparato come effettuare l'autoinfusione potrà seguire le istruzioni contenute in questo foglietto illustrativo.

ReFacto AF FuseNGo è somministrato mediante infusione endovenosa (e.v.) dopo ricostituzione della polvere con il solvente (soluzione di cloruro di sodio 0.9%) (vedi «Ricostituzione e somministrazione»).

ReFacto AF FuseNGo deve essere somministrato utilizzando l'apparato per l'infusione incluso nel kit, salvo indicazioni diverse del suo medico o infermiere.

  1. Rimuova il cappuccio forato blu di protezione per l'aerazione e fissi saldamente l'apparato per l'infusione endovenosa fornito sulla siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo.
  2. Applichi il laccio emostatico e prepari il sito di iniezione tamponando bene la pelle con la salvietta imbevuta di alcool fornita nel kit.
  3. Rimuova il cappuccio di protezione dell'ago e inserisca l'ago dell'apparato per l'infusione nella sua vena, secondo le istruzioni ricevute dal medico o dall'infermiere. Rimuova il laccio emostatico. ReFacto AF FuseNGo ricostituito deve essere iniettato per via endovenosa nell'arco di diversi minuti. Parli della sua procedura di infusione per via endovenosa con il medico o l'infermiere. Non cerchi di effettuare l'autoinfusione senza essere stato appropriatamente istruito.

    ReFacto AF FuseNGo ricostituito non deve essere somministrato con altri medicamenti tramite lo stesso raccordo per l'infusione o lo stesso contenitore.
  4. Dopo aver infuso ReFacto AF FuseNGo, rimuova l'apparato per l'infusione e lo smaltisca. La quantità di prodotto che rimane nell'apparato per l'infusione non ha nessun impatto sul suo trattamento.
    Nota: Smaltisca l'eventuale soluzione inutilizzata, la siringa vuota e tutti gli altri componenti e materiali medicinali in un apposito contenitore per lo smaltimento di rifiuti medicinali, in quanto tale materiale potrebbe ferire altre persone se smaltito via in maniera non corretta.

Si raccomanda di annotare il nome e il numero di lotto del prodotto ad ogni somministrazione di ReFacto AF FuseNGo. A questo scopo può utilizzare l'etichetta adesiva sulla siringa preriempita di ReFacto AF.

Ulteriori istruzioni:

Trasferimento di più siringhe preriempite di ReFacto AF FuseNGo ricostituite in una siringa luer lock da 10 ml o più grande (le siringhe luer lock da 10 ml o più grandi non sono fornite)

Le istruzioni di seguito le consentiranno di avere a disposizione, in un'unica siringa luer lock da 10 ml o più grande, il contenuto di più siringhe preriempite di ReFacto AF FuseNGo.

  1. Ricostituisca tutte le siringhe preriempite di ReFacto AF FuseNGo conformemente alle istruzioni riportate sopra per la ricostituzione del prodotto (vedere «Ricostituzione e somministrazione»).
    Tenendo la siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo in posizione verticale, lentamente spinga lo stantuffo finché la maggior parte dell'aria, ma non tutta, non sarà fuoriuscita dal compartimento superiore che contiene il medicamento.
  2. Tolga il raccordo della siringa luer-luer dalla sua confezione (i connettori per siringa luer-luer non sono forniti).
  3. Colleghi una siringa luer lock sterile da 10 ml o più grande ad una delle estremità del raccordo e la siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo all'estremità opposta.
  4. Con la siringa preriempita di ReFacto AF FuseNGo in alto spingere lentamente il suo stantuffo verso il basso fino a svuotarne completamente il contenuto all'interno della siringa luer lock da 10 ml o più grande.
  5. Rimuova la siringa preriempita vuota di ReFacto AF FuseNGo e ripeta le procedure 3 e 4 per tutte le altre siringhe ricostituite.
  6. Rimuova il raccordo luer-luer dalla siringa luer lock da 10 ml o più grande e colleghi l'apparato per l'infusione, come descritto sopra nelle indicazioni per la somministrazione della siringa preriempita (vedere «Somministrazione (iniezione endovenosa)»).
    Nota: Smaltisca l'eventuale soluzione inutilizzata, la siringa vuota e tutti gli altri componenti e materiali medicinali in un apposito contenitore per lo smaltimento di rifiuti medicinali, in quanto tale materiale potrebbe ferire altre persone se smaltito in maniera non corretta.

I pazienti affetti da emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII. Un segno della presenza di questi inibitori può essere l'aumento della quantità di ReFacto AF FuseNGo generalmente richiesta per trattare un episodio emorragico, e/o la continuazione del sanguinamento dopo un trattamento. In questi casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato per l'emofilia. Il medico potrebbe decidere di tenerla sotto controllo per verificare lo sviluppo di inibitori.

Se manifesta un aumento nell'utilizzo di ReFacto AF FuseNGo per controllare gli episodi emorragici, contatti il medico immediatamente.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Sviluppo di inibitori in pazienti che non siano mai stati trattati precedentemente con prodotti contenenti fattore VIII, mal di testa, tosse, dolori articolari, febbre.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Sviluppo di inibitori in pazienti che siano stati trattati precedentemente con prodotti contenenti fattore VIII. Diminuzione dell'appetito, sensazione di vertigini, sanguinamento, ematomi, diarrea, dolore allo stomaco, vomito, nausea, eruzione cutanea, prurito, orticaria, dolori muscolari, complicazioni correlate al posizionamento del catetere venoso, brividi.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Reazione allergica grave, alterazione del gusto. Malattie del sistema nervoso periferico (nervi al di fuori del cervello o del midollo spinale) con, per es. dolori, intorpidimento, bruciore o prurito come segni possibili. Sonnolenza, tachicardia, palpitazioni, Angina pectoris (dolore al petto), pressione del sangue bassa, senso di calore, tromboflebite (infiammazione delle vene con formazione di un coagulo), fiato corto, sudorazione, reazioni nel sito d'iniezione, dolori nel sito d'iniezione, debolezza muscolare, infiammazione nel sito d'iniezione.

Effetti collaterali che non può individuare da solo/a

Si tratta di alterazioni, che sono determinate tramite test specifici (per es. aumento frequente degli enzimi epatici e dei risultati dei test positivi per gli anticorpi verso il fattore VIII e occasionale aumento della creatina fosfochinasi nel sangue).

Ipersensibilità/reazioni allergiche

Come per tutti i derivati proteici somministrati per via endovenosa, possono verificarsi reazioni allergiche da ipersensibilità che talora possono essere gravi.

Dopo la somministrazione, possono comparire le seguenti reazioni da ipersensibilità o allergiche: mal di testa, febbre, brividi, senso di calore, nausea, vomito, reazioni cutanee (p.es. orticaria), tumefazioni, difficoltà respiratoria, accelerazione del battito cardiaco fino allo shock (calo della pressione arteriosa), bruciore o dolore nel sito d'iniezione.

Non è noto per quale motivo in alcuni pazienti, che utilizzano prodotti a base di fattore VIII, compaiano reazioni allergiche e in altri invece no. Queste reazioni possono mettere a rischio la vita. Se dovesse verificarsi uno dei sintomi su riportati, interrompa immediatamente l'infusione e contatti immediatamente il suo medico o si rechi presso il più vicino pronto soccorso. Nel caso di gravi reazioni allergiche, occorre prendere in considerazione una terapia alternativa.

A causa del processo di produzione, ReFacto AF FuseNGo può contenere tracce di proteine di criceto. Possono comparire reazioni di ipersensibilità verso queste proteine.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza è riportata sulla confezione esterna e sull'etichetta della siringa preriempita.

Il prodotto può essere rimosso dal frigorifero una sola volta e conservato per un periodo di al massimo 3 mesi a temperatura ambiente (15‑25 °C).

Al termine di questo periodo di conservazione a temperatura ambiente, il prodotto non può essere riposto nuovamente in frigorifero, ma deve essere utilizzato o smaltito. Annoti sulla confezione la data in cui ReFacto AF FuseNGo siringa preriempita è stato rimosso dal frigorifero e posto a temperatura ambiente (15‑25 °C).

Termine di consumo dopo l'apertura

ReFacto AF FuseNGo deve essere infuso immediatamente o al massimo entro 3 ore dalla ricostituzione o rimozione del cappuccio grigio che ricopre la punta dalla siringa preriempita.

La soluzione è da limpida a leggermente opalescente e incolore. Non usi ReFacto AF FuseNGo se nota che la soluzione è opaca o contiene particelle visibili.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare la siringa preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Per evitare lesioni smaltisca l'eventuale soluzione inutilizzata, la siringa preriempita vuota e gli aghi in un apposito contenitore per lo smaltimento di rifiuti medicinali.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

Moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione, ricombinante).

Sostanze ausiliarie

Polvere: istidina, sodio cloruro, saccarosio, polisorbato 80 e calcio cloruro diidrato.

Solvente: sodio cloruro e acqua per soluzioni iniettabili.

ReFacto AF FuseNGo siringa preriempita è disponibile nei seguenti dosaggi: 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI o 3000 UI.

ReFacto AF FuseNGo siringa preriempita contiene la polvere di ReFacto AF FuseNGo nella camera superiore e il solvente nella camera inferiore.

Dopo la ricostituzione della polvere con il solvente, 1 ml di soluzione iniettabile preparata contiene rispettivamente:

Polvere

1 ml di ReFacto AF FuseNGo ricostituito contiene:

250 UI

62.5 UI moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione, ricombinante)

500 UI

125 UI moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione, ricombinante)

1000 UI

250 UI moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione, ricombinante)

2000 UI

500 UI moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione, ricombinante)

3000 UI

750 UI moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione, ricombinante)

62146 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

ReFacto AF FuseNGo siringa preriempita è in vendita in confezione singola contenente 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI o 3000 UI di moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione, ricombinante).

Ciascuna confezione di ReFacto AF FuseNGo siringa preriempita contiene inoltre:

  • 1 stantuffo.
  • 1 cappuccio sterile forato blu di protezione per l'aerazione.
  • 1 apparato sterile per l'infusione.
  • 2 tamponi imbevuti di alcool.
  • 1 garza.
  • 1 cerotto.

Pfizer AG, Zürich.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

PIL V011

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Moroctocogum alpha (humaner Gerinnungsfaktor VIII mittels rekombinanter DNS-Technologie in CHO-Zellen hergestellt [CHO = Chinese Hamster Ovary]).

Hilfsstoffe

Pulver: histidinum, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 80 et calcii chloridum dihydricum.

Lösungsmittel: natrii chloridum et aqua ad iniectabilia.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze. Zur intravenösen Anwendung.

Weisser/nahezu weisser Pulverkuchen/Pulver in der oberen Kammer der Fertigspritze und klares, farbloses Lösungsmittel in der unteren Kammer der Fertigspritze.

ReFacto AF 250 I.E.: Jede Fertigspritze enthält nominell 250 I.E. Moroctocog alfa und 4 ml Lösungsmittel. Nach Auflösung des Pulvers mit dem Lösungsmittel enthält 1 ml der gebrauchsfertigen Lösung 62.5 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 I.E.: Jede Fertigspritze enthält nominell 500 I.E. Moroctocog alfa und 4 ml Lösungsmittel. Nach Auflösung des Pulvers mit dem Lösungsmittel enthält 1 ml der gebrauchsfertigen Lösung 125 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 I.E.: Jede Fertigspritze enthält nominell 1000 I.E. Moroctocog alfa und 4 ml Lösungsmittel. Nach Auflösung des Pulvers mit dem Lösungsmittel enthält 1 ml der gebrauchsfertigen Lösung 250 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 I.E.: Jede Fertigspritze enthält nominell 2000 I.E. Moroctocog alfa und 4 ml Lösungsmittel. Nach Auflösung des Pulvers mit dem Lösungsmittel enthält 1 ml der gebrauchsfertigen Lösung 500 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 3000 I.E.: Jede Fertigspritze enthält nominell 3000 I.E. Moroctocog alfa und 4 ml Lösungsmittel. Nach Auflösung des Pulvers mit dem Lösungsmittel enthält 1 ml der gebrauchsfertigen Lösung 750 I.E. Moroctocog alfa.

Die Aktivität (I.E.) wird anhand des in der europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen Assays bestimmt. Die spezifische Aktivität von ReFacto AF beträgt 7'600–13'800 I.E./mg Protein.

ReFacto AF Antihämophiliefaktor (rekombinant) ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungsepisoden, sowie für die Routine- und Operationsprophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor VIII oder klassische Hämophilie).

ReFacto AF kann bei Erwachsenen und Kindern aller Altersgruppen, einschliesslich Neugeborenen, verwendet werden.

ReFacto AF enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist folglich nicht für die Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms indiziert.

Die Behandlung mit ReFacto AF Antihämophiliefaktor (rekombinant) muss unter Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie A erfahrenen Arztes begonnen werden.

Die für ReFacto AF angegebene Aktivität basiert auf dem in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen Assay, der verwendet wurde, um die Aktivität des Herstellungsstandards unter Nutzung des chromogenen Assays gegen den internationalen WHO-Standard zu kalibrieren. Bei der Überwachung der Faktor VIII-Aktivitätsspiegel während der Behandlung mit ReFacto AF wird die Verwendung des in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen Assays ausdrücklich empfohlen. Der chromogene Assay bringt Ergebnisse, die höher sind als die, die bei Verwendung des One-Stage-Gerinnungs-Assays beobachtet werden. Typischerweise sind die Ergebnisse des One-Stage-Gerinnungs-Assays 20–50% niedriger als die des chromogenen Assays. Der ReFacto AF Laborstandard kann zur Korrektur dieser Abweichung eingesetzt werden. Siehe auch «Pharmakokinetik».

Ein anderes Moroctocog alfa-Produkt, das ausserhalb Europas zur Verwendung zugelassen wurde, hat eine abweichende Aktivität. Diese wurde mit einem Herstellungsstandard bestimmt, der mittels des One-Stage-Gerinnungs-Assays gegen den internationalen WHO-Standard kalibriert wurde. Dieses Produkt ist am Handelsnamen XYNTHA erkennbar. Durch die Unterschiede zwischen den Methoden, die angewandt werden, um die Aktivität der Produkte zu bestimmen, entspricht 1 I.E. XYNTHA (kalibriert mit dem One-Stage-Assay) etwa 1.38 I.E. ReFacto AF (kalibriert mit dem chromogenen Assay). Wenn ein Patient, der normalerweise mit XYNTHA behandelt wird, ReFacto AF verordnet bekommt, sollte der behandelnde Arzt auf der Basis der Faktor VIII-Wiederfindung eine Anpassung der Dosierungsempfehlungen in Erwägung ziehen.

Personen mit Hämophilie A sollten auf der Basis ihres laufenden Behandlungsschemas angewiesen werden, bei Reisen eine angemessene Menge Faktor VIII für vorauszusehende Behandlungen mitzuführen. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich vor Reisen mit ihrem Arzt oder Apotheker zu beraten.

Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung, sowie vom klinischen Zustand des Patienten abhängig. Die applizierten Dosen müssen entsprechend dem klinischen Ansprechen des Patienten angepasst werden. Bei Vorhandensein eines Inhibitors kann eine höhere Dosierung oder eine entsprechende spezifische Behandlung erforderlich werden.

Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII-Einheiten wird, auf Grundlage des derzeitigen World Health Organisation (WHO) Standards für Faktor VIII-Produkte, in internationalen Einheiten (I.E.) ausgedrückt. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als ein Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalen menschlichen Plasmas. Die Berechnung der benötigten Dosis an Faktor VIII beruht auf dem Erfahrungswert, dass 1 internationale Einheit (I.E.) von Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x Erwünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) x 0.5 (I.E./kg pro I.E./dl)

Die erforderliche Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten stets auf die klinische Wirksamkeit im Einzelfall angepasst sein.

Bei den nachfolgend aufgeführten Blutungsereignissen sollte die Faktor VIII-Aktivität nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % des Normbereiches oder in I.E./dl) im angegebenen Behandlungszeitraum abfallen.

Die Angaben in der nachstehenden Tabelle können als Dosierungsrichtwerte bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden.

Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs

Erforderlicher Faktor VIII-Spiegel (% oder I.E./dl)

Häufigkeit der Anwendung (Stunden)/Dauer der Therapie (Tage)

Blutung

Beginnende Hämarthrosen, Blutungen im Muskel- oder Mundbereich

20–40

Wiederholung der Infusion alle 12–24 Stunden.

Mindestens 1 Tag, bis die Blutungen den Schmerzen zufolge gestillt sind oder eine Wundheilung erreicht wurde.

Umfangreichere Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Hämatome

30–60

Wiederholung der Infusion alle 12–24 Stunden über 3–4 Tage oder länger, bis die Schmerzen und akuten Behinderungen eingestellt sind.

Lebensbedrohliche Blutungen

60–100

Wiederholung der Infusion alle 8–24 Stunden, bis der Patient ausser Gefahr ist.

Operationen

Leicht,
einschliesslich Zahnextraktion

30–60

Wiederholung der Infusion alle 24 Stunden für mindestens 1 Tag, bis eine Wundheilung erreicht wurde.

Schwer

80–100

(prä- und postoperativ)

Wiederholung der Infusion alle 8–24 Stunden bis zur ausreichenden Wundheilung. Anschliessend Weiterbehandlung für mindestens 7 weitere Tage zur Aufrechterhaltung einer Faktor VIII-Aktivität von 30% bis 60% (I.E./dl).

Es wird empfohlen, während der Behandlung entsprechende Kontrollen der Faktor VIII-Spiegel durchzuführen, um die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Infusionen zu bestimmen. Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Hilfe einer Koagulationsanalyse (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unbedingt erforderlich. Bei einzelnen Patienten kann das Ansprechen auf substituierten Faktor VIII schwanken, wodurch es zu unterschiedlichen Recovery-Werten und Halbwertszeiten kommen kann.

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen von 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können auch kürzere Verabreichungsintervalle oder eine höhere Dosierung erforderlich sein.

Patienten, die eine Faktor VIII-Substitutionstherapie anwenden, müssen auf die Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren hin überwacht werden. Wird die erwartete Faktor VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht, oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein Faktor VIII-Inhibitor vorhanden ist. Daten aus klinischen Studien zeigten, dass bei einem Inhibitorspiegel niedriger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.), die Verabreichung zusätzlichen Gerinnungsfaktors den Inhibitor neutralisieren kann.

Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln von über 10 B.E. kann die Faktor VIII-Therapie unwirksam sein. Dann sollten andere Therapiemöglichkeiten in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung dieser Patienten sollte unter der Aufsicht eines in der Hämophilie-Behandlung erfahrenen Arztes durchgeführt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren. Die Patienten können eine der ablösbaren Etiketten auf der Fertigspritze benützen, um die Chargennummer in ihrer Agenda zu dokumentieren oder um allfällige unerwünschte Wirkungen zu melden.

Umstellung von einem anderen Faktor VIII-Präparat auf ReFacto AF FuseNGo

Beim Wechsel von einem anderen Faktor VIII-Präparat auf ReFacto AF FuseNGo muss der Patient sorgfältig während der ersten 4 Wochen auf Dosierung und Blutungsneigung überwacht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Dosisanpassung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde in klinischen Prüfungen nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Dosisanpassung für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde in klinischen Prüfungen nicht untersucht.

Ältere Patienten

In klinischen Studien waren keine Patienten eingeschlossen, die 65 Jahre oder älter waren. Im Allgemeinen sollte die Dosis für ältere Patienten auf individueller Basis bestimmt werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit wurden mit ReFacto sowohl an vorbehandelten Kindern und Jugendlichen (n=31, Alter 8 bis 18 Jahre) wie auch in zuvor unbehandelten Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern (n=101, Alter <1 bis 52 Monate) durchgeführt.

Wenn jüngere Kinder mit ReFacto AF behandelt werden, sollte die Notwendigkeit einer im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern erhöhten Dosis vorab berücksichtigt werden. Im Rahmen einer Studie mit ReFacto an Kindern unter 6 Jahren zeigte die pharmakokinetische Analyse eine Halbwertszeit und Wiederfindung (Recovery), die niedriger waren als bei älteren Kindern oder Erwachsenen, siehe auch «Pharmakokinetik».

In einer klinischen Studie war bei Kindern unter 6 Jahren bei Blutungsepisoden die mittlere Dosis je Infusion von ReFacto höher als die mittlere Dosis, die bei älteren Kindern und Erwachsenen verabreicht wurde (51.3 I.E./kg bzw. 29.3 I.E./kg).

Kinder unter 6 Jahren, die im Rahmen der klinischen Studien einem Behandlungsschema zur Prophylaxe eingeschlossen waren, verwendeten eine durchschnittliche Dosis von 50 I.E./kg von ReFacto und erfuhren durchschnittlich 6.1 Blutungsepisoden pro Jahr. Ältere Kinder und Erwachsene, die im Rahmen der klinischen Studien einem Behandlungsschema zur Prophylaxe eingeschlossen waren, verwendeten eine durchschnittliche Dosis von 27 I.E./kg und erfuhren durchschnittlich 10 Blutungsepisoden pro Jahr.

Art der Anwendung

ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Injektion intravenös (i.v.) verabreicht. Das Auflösen von ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze erfolgt wie in der Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.

ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze muss über mehrere Minuten intravenös verabreicht werden. Die Applikationsgeschwindigkeit muss dabei so gewählt werden, wie es für den Patienten am angenehmsten ist.

Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe. Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.

Überempfindlichkeit

Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Die Patienten müssen deshalb über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (wie z.B. Nesselausschlag, allgemeine Urtikaria, Engegefühl im Brustbereich, Stenoseatmung, niedriger Blutdruck) sowie Anaphylaxie aufgeklärt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten von allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen ist die Verabreichung von ReFacto AF sofort zu unterbrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle eines Schocks müssen die derzeitigen medizinischen Standards zur Schockbehandlung beachtet werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, das Produkt sofort abzusetzen und abhängig von Typ und der Schwere der Reaktion ihren Arzt zu kontaktieren/eine Notfallaufnahme aufzusuchen, wenn eines dieser Symptome auftritt.

Neutralisierende Antikörper (Inhibitoren)

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegenüber Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind im Allgemeinen gegen die blutgerinnungsfördernde Aktivität des Faktor VIII gerichtete Immunglobuline der Klasse G (IgG), die unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro Milliliter Plasma gemessen werden. Das Risiko einer Inhibitor-Entwicklung korreliert mit dem Umfang der Exposition gegenüber Gerinnungsfaktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Expositionstagen entwickeln.

Inhibitoren wurden bei PTPs beobachtet, die Faktor VIII-Produkte, einschliesslich ReFacto AF, erhielten. Bei vorbehandelten Patienten mit mehr als 100 Expositionstagen und einer Inhibitor-Entwicklung in der Anamnese wurden beim Wechsel von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes Fälle von Wiederauftreten von Inhibitoren (niedrigtitrig) beobachtet.

Patienten, die mit rekombinantem Gerinnungsfaktor VIII behandelt werden, sollten sorgfältig durch angemessene klinische Beobachtungen und Laboruntersuchungen auf die Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Berichte über mangelhafte Wirkung

Während der klinischen Studien und nach Markteinführung von ReFacto wurde vereinzelt über eine mangelhafte Wirkung, besonders bei Patienten in der Prophylaxe, berichtet. Diese mangelhafte Wirkung von ReFacto wurde beschrieben als «Blutungen in Zielgelenke», «Blutung in neue Gelenke» oder «das subjektive Gefühl einer neuen Blutung» beim Patienten.

Bei Verschreibung von ReFacto AF ist es wichtig, die Dosis individuell einzustellen und zu überwachen, um ein adäquates Ansprechen auf die Therapie sicherzustellen (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Natriumgehalt

ReFacto AF FuseNGo enthält 1.23 mmol (oder 29 mg) Natrium pro Fertigspritze nach Rekonstitution. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Natriumrestriktions-Diät stehen.

Es wurden keine Studien zu Arzneimittel-Wechselwirkungen mit ReFacto AF Antihämophiliefaktor (rekombinant) durchgeführt.

Mit Faktor VIII wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Da Hämophilie A nur in seltenen Fällen bei Frauen auftritt, liegen keine Erfahrungswerte zur Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor VIII nur nach strenger Indikationsstellung während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Faktor VIII-Hemmung

Es ist bekannt, dass sich bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) bilden können. Wie bei allen Gerinnungsfaktor-VIII-Produkten müssen die Patienten auf die Entwicklung von Inhibitoren hin überwacht und diese unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda Einheiten (B.E.) austitriert werden. Beim Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum kontaktiert werden.

Faktor VIII-Hemmung - PTPs

In einem gepoolten Datensatz aus 641 PTPs, die mit ReFacto (1 klinische Studie) oder ReFacto AF/XYNTHA (7 klinische Studien) behandelt wurden, gab es 11 (1.7%) Fälle von bestätigter Faktor VIII-Hemmung (1 hochtitrig [≥5 B.E./ml], 10 niedrigtitrig [<5 B.E./ml]).

In einer klinischen Studie mit ReFacto AF bei PTPs bildete die Inzidenz von Faktor VIII-Inhibitoren den primären Endpunkt für die Sicherheit. Bei 94 Patienten mit einer medianen Expositionszeit von 76 Tagen (exposure days [ED], Spanne 1–92) wurden 2 Patienten mit klinisch unauffälligen, niedrigtitrigen und transienten Inhibitoren beobachtet, was 2.2% der 89 Patienten entspricht, die mindestens 50 ED hatten. In einer supportiven Studie zu ReFacto AF wurden 1 de novo und 2 wieder aufgetretene Inhibitoren (alle niedrigtitrig, Bestimmung durch zentrales Labor) bei 110 Patienten beobachtet. Die Patienten hatten eine mediane Expositionszeit von 58 ED (Spanne 5–140); 98 dieser Patienten hatten mindestens 50 ED mit ReFacto AF. 98 der ursprünglich 110 Patienten setzten die Therapie in einer zweiten supportiven Studie fort und hatten danach eine weitere Exposition an ReFacto AF von im Median weiteren 169 ED (Spanne 9–425). Ein (1) zusätzlicher niedrigtitriger de novo-Inhibitor wurde beobachtet. Die in diesen Studien beobachtete Häufigkeit von Inhibitoren liegt innerhalb des erwarteten Bereichs.

In einer klinischen Studie bei PTPs mit Hämophilie A (Faktor VIII:C ≤2%), die sich einer grösseren Operation unterziehen mussten, wurde 1 Inhibitor beobachtet bei 30 mit ReFacto AF behandelten Patienten.

In einer klinischen Studie zu ReFacto AF an pädiatrischen (n=37, Alter <12 Jahre) PTPs (FVIII:C <1%), bildete der Prozentsatz an Patienten mit klinisch signifikanter Inhibitor-Entwicklung den primären Endpunkt für die Sicherheit. Kein Patient erfüllte die gemäss Prüfplan definierten Kriterien einer klinisch signifikanten FVIII-Inhibition. Bei 2 Patienten (im Alter von <6 Jahren) entwickelten sich transiente niedrigtitrige FVIII-Inhibitoren. Bei beiden Patienten zeigte sich beim selben Termin (ED 10–15) ein Abfall der Recovery mit positivem Inhibitor-Nachweis und anschliessender Rückkehr zur erwarteten Recovery. Keiner der Patienten zeigte klinisch manifeste Anzeichen der FVIII-Inhibition, und keiner der Patienten erhielt aufgrund des Ereignisses eine spezifische Behandlung.

In einer klinischen Studie zu XYNTHA an pädiatrischen (im Alter von 6 Monaten bis <16 Jahren) PTPs (≥20 ED) mit Hämophilie A (FVIII:C ≤2%) wurde bei 49 Patienten mit Risiko für eine Inhibitor-Entwicklung in der Studie 1 niedrigtitriger, klinisch stummer Inhibitor beobachtet.

In einer klinischen Studie mit ReFacto bei PTPs wurde bei 1 von 113 Patienten 1 Inhibitorbildung (hochtitrig) beobachtet. Ferner liegen aus der Zeit nach Markteinführung Spontanberichte über hohe Inhibitortiter vor, die auch zuvor behandelte Patienten betreffen.

Faktor VIII-Hemmung - PUPs

In einer klinischen Studie entwickelten 32 von 101 (32%) PUPs unter dem älteren Präparat ReFacto Inhibitoren: 16 von 101 (16%) mit einem Titer von >5 B.E./ml und 16 von 101 (16%) mit einem Titer ≤5 B.E./ml. Die Zahl der Expositionstage bis zur Entwicklung von Inhibitoren betrug bei diesen Patienten im Median 12 Tage (Spanne von 3–49 Tagen). Von den 16 Patienten mit hohem Titer erhielten 15 eine Immuntoleranz (IT)-Therapie, bei den Patienten mit niedrigem Titer wurde bei 10 eine IT-Therapie begonnen. Die IT hatte bei Patienten mit hohen Titern eine Effektivität von 73%, bei denen mit niedrigen Titern 90%. Für alle behandelten 101 PUPs, beträgt die mediane Zahl der Expositionstage 197 (Bereich 1–1'299 Tage), ungeachtet der Entwicklung von Inhibitoren.

In einer klinischen Studie zu ReFacto AF an PUPs (im Alter von <6 Jahren, n=23) hatten 8 Patienten (34.8%) FVIII-Inhibitoren (4 Patienten hochtitrige >5 B.E./ml und 4 Patienten niedrigtitrige ≤5 B.E./ml). Fünf (21.7%) dieser Patienten erfüllten die im Prüfplan definierten Kriterien für klinisch signifikante FVIII-Inhibitoren mit Nachweis von Inhibitoren bei 2 aufeinander folgenden Blutentnahmen und der Notwendigkeit einer Verabreichung alternativer Präparate für die Hämostase und/oder einer niedrigen FVIII-Erholung sowie fehlender Wirksamkeit.

Andere Nebenwirkungen, die auf der Erfahrung mit ReFacto oder mit ReFacto AF basieren, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden auf der Basis «je Patient» abgeschätzt und werden gemäss den folgenden Kategorien beschrieben: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100, <1/10), und «Gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit abnehmend aufgeführt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Faktor VIII-Hemmung (PUPs) (31.5%).

Häufig: Faktor VIII-Hemmung (PTPs).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Antikörpertest positiv, Antikörper gegen Faktor VIII positiv.

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetit vermindert.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17.9%).

Häufig: Schwindelgefühl.

Gelegentlich: Dysgeusie, periphere Neuropathie, Somnolenz.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen, Angina pectoris.

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutung, Hämatom.

Gelegentlich: Hypotonie, Flush, Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (14.1%).

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Übelkeit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberfunktionstest anomal.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.

Gelegentlich: Hyperhidrosis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (15.2%).

Häufig: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (20.1%).

Häufig: Katheterstellenbedingte Reaktion, Schüttelfrost.

Gelegentlich: Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie, Entzündung an der Injektionsstelle.

Untersuchungen

Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (die Angioödem, ein brennendes oder stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, allgemeine Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, nervöses Zittern, Erbrechen, Stenoseatmung einschliessen können) berichtet, die in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) führen können.

Das Produkt kann Spuren von Hamsterprotein enthalten. Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine beobachtet, aber ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte. 20 von 113 (18%) von PTPs zeigten in einer Studie mit ReFacto (mit dem vorherigen Prozess hergestellt) einen Anstieg der Antikörper gegen CHO, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen. In klinischen Studien mit PTPs, die ReFacto AF zur Routine-Behandlung und -Prophylaxe von Blutungsepisoden bekommen haben, entwickelten 0% der Patienten in der einen und 3% der Patienten in der anderen Studie einen Anstieg der Laborwerte des Antikörpertiters gegen CHO (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters, die zur Herstellung von ReFacto AF verwendet wird), ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen. In einer Studie mit ReFacto AF zur Operationsprophylaxe entwickelten 3% der Patienten einen Anstieg der Laborwerte der Antikörper gegen CHO ohne irgendwelche offensichtlichen klinischen Auswirkungen.

Pädiatrische Patienten

Ein Ereignis einer Zystenbildung bei einem 11-jährigen Patienten und ein als «Verwirrtheit» beschriebenes Ereignis bei einem 13-jährigen Patienten wurden als «möglicherweise mit der ReFacto AF-Behandlung in Zusammenhang stehend» berichtet.

Die Sicherheit von ReFacto AF wurde an zuvor behandelten Kindern und Heranwachsenden (n=18, Alter 12–16 in einer Studie und n=49, Alter 7–16 Jahre in einer supportiven Studie) untersucht. Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Kindern untersucht wurde, gibt es bei Kindern im Alter von 7–16 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen eine Tendenz hin zu höheren Nebenwirkungsraten.

Klinische Daten aus abgeschlossenen Studien zu Moroctocog alfa (AF-CC) bei vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) (ReFacto AF: n=37, 18 Patienten im Alter <6 und 19 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren; XYNTHA: n=51, 46 Patienten im Alter von <6 und 5 Patienten im Alter von 6 bis <16 Jahren) und zuvor unbehandelten Patienten (PUPs = previously untreated patients) (ReFacto AF: n=23 Patienten im Alter von <6 Jahren) zeigten ein ähnliches Sicherheitsprofil wie das Vorgängerpräparat Moroctocog alfa (ReFacto) (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

ATC-Code

B02BD02

ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (INN = Moroctocog alfa). Bei Moroctocog alfa handelt es sich um ein gereinigtes Protein mit 1'438 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 170 kDa. Es verfügt über eine Aminosäurensequenz, die mit der 90 + 80 kDa-Form von Faktor VIII (d.h. Entfernung der B-Domäne) vergleichbar ist und post-translationale Modifikationen, die denen des aus Plasma hergestellten Moleküls ähneln. Der rekombinante Gerinnungsfaktor VIII ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.

Der Herstellungsprozess von ReFacto wurde geändert, um jegliches exogene, vom Menschen oder Tier stammende Protein im Zellkultur-Prozess, bei der Aufreinigung oder in der Endformulierung zu eliminieren. Das Suffix AF bedeutet «Albumin-frei».

Wirkungsmechanismus

Die Aktivität (I.E.) wird anhand des chromogenen Assays der europäischen Pharmakopöe bestimmt, unter Zugrundelegung des internationalen WHO-Standards (World Health Organization). Die spezifische Aktivität von ReFacto AF beträgt ca. 7'600 bis 13'800 I.E./mg Protein.

ReFacto AF Antihämophiliefaktor (rekombinant) ist ein Arzneimittel, dessen funktionelle Merkmale mit denen des endogenen Faktors VIII vergleichbar sind.

Nach der Infusion bei einem Hämophilie-Patienten bindet sich der Faktor VIII an den im Blutkreislauf des Patienten vorhandenen von-Willebrand-Faktor.

Aktiver Faktor VIII beschleunigt als Kofaktor von aktivem Faktor IX die Umwandlung von Faktor X in aktiven Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt anschliessend Prothrombin in Thrombin um. Thrombin setzt schliesslich Fibrinogen in Fibrin um, wodurch sich ein Gerinnsel bildet. Da die Aktivität des Faktors VIII bei Hämophilie A stark vermindert ist, wird eine Substitutionstherapie erforderlich.

Hämophilie A ist eine angeborene Störung der Blutgerinnung, bedingt durch erniedrigte Faktor VIII:C Spiegel, und führt zu ausgeprägten Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines durch Verletzung oder Operation hervorgerufenen Traumas. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Spiegel erhöht, wodurch der Faktor VIII-Mangel und die Blutungsneigungen vorübergehend korrigiert werden können.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Immuntoleranzinduktion

Die Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) wurden an Hämophilie-A-Patienten erhoben, die Inhibitoren gegen den Faktor VIII entwickelt hatten. Als Teil der pivotalen Studie mit ReFacto an PUPs wurden ITI-Daten von 25 Patienten überprüft (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Von diesen 25 Patienten wiesen 20 eine Abnahme des Inhibitortiters auf <0.6 B.E./ml auf. 11 von ihnen gehörten zu den 15 Patienten, die anfänglich hohe Titer hatten (≥5 B.E./ml) und 9 gehörten zu den 10 Patienten, die anfänglich niedrige Titer hatten. Von den 6 Patienten, die niedrige Inhibitortiter entwickelten aber keine ITI erhielten, wiesen 5 eine ähnliche Abnahme des Titers auf. Es liegen keine Langzeitergebnisse vor.

Klinische Wirksamkeit

In einer pivotalen Phase III Studie wurde die Wirksamkeit von ReFacto AF zur Routine-Prophylaxe und zur Therapie bei Bedarf (on-demand treatment) untersucht. Die Prophylaxe wurde mit einer 3x wöchentlich verabreichten Dosis von 30 I.E./kg begonnen. Das Dosierungsschema für die Therapie bei Bedarf wurde vom Investigator bestimmt. 94 PTPs mit einer mittelschweren bis schweren Hämophilie A (FVIII:C 2%) erhielten mindestens 1 Dosis ReFacto AF und wurden in die «Intent-To-Treat» (ITT) Population eingeschlossen. In der Studie erreichten 89 Patienten mindestens 50 Expositionstage (mit ReFacto AF).

Von den 94 Patienten der ITT-Population nahmen 30 Patienten mit FVIII:C 1% auch an der doppelblinden, randomisierten, crossover Pharmakokinetik(PK)-Periode der Studie teil. Sie wurden in die «Per-Protocol»-Population zur Analyse der pharmakokinetischen Equivalenz gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat und der vollen PK-Charakterisierung eingeschlossen. Die Resultate dieser Analysen zeigten, dass ReFacto AF pharmakokinetisch equivalent gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat ist und dass das pharmakokinetische Profil von ReFacto AF während 6 Monaten wiederholten Gebrauchs stabil blieb (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).

Intent-To-Treat Analysen der klinischen Wirksamkeitsvariablen in der open-label Sicherheits- und Wirksamkeitsperiode zeigten ähnlich positive Resultate. Alle 94 Patienten erhielten ReFacto AF zur Routineprophylaxe; die median verabreichte Dosis war 30.2 I.E./kg (Bereich von 6.8 bis 76.9 I.E./kg). Die meisten Patienten (57/94; 60.6%) zeigten keine spontanen Blutungen unter Routine-Prophylaxe. Die mediane auf das Jahr umgerechnete Blutungsrate für alle Blutungsepisoden lag bei 1.9 (Mittelwert 3.9, Bereich 0–42.1) und zeigt damit eine wirksame Blutungsprävention in der Studienpopulation an. 53 der 94 Patienten erhielten ReFacto AF zur Therapie bei Bedarf; die median verabreichte Dosis war 30.6 I.E./kg (Bereich 6.4–74.4 I.E./kg). Die Mehrheit der Blutungsepisoden (173/187; 92.5%) konnten mit 1 oder 2 Infusionen gestillt werden. Das Resultat war unabhängig von der Lokalisation der Blutung. Eine vergleichbare Wirksamkeit wurde bei Blutungen in Gelenken, in Weichteilgewebe/Muskeln und anderen Stellen beobachtet.

In einer Studie zur Operationsprophylaxe erhielten PTPs mit schwerer oder mittelschwerer (FVIII:C≤2%) Hämophilie A, die sich einer elektiven grossen Operation unterzogen, ReFacto AF entweder als Bolus-Injektion oder als kontinuierliche Infusion. Nach der Operation erhielten die Patienten ReFacto AF für mindestens 6 aufeinanderfolgende Tage (initiale postoperative Periode; das Dosierungsschema wurde vom Investigator bestimmt). Die Beurteilung der Wirksamkeit auf einer 4-Punkte-Skala durch den Investigator am Ende der Operation und am Ende der initialen postoperativen Periode war entweder «sehr gut» oder «gut» für alle Bewertungen. Der intraoperative Blutverlust wurde bei allen Behandlungen als «normal» oder «nicht vorhanden» beschrieben. 13 von 25 evaluierbaren Patienten hatten Blutverluste während der postoperativen Periode, in 10 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als normal eingestuft. In 3 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als abnormal eingestuft: einmal aufgrund einer Blutung (2'400 ml) nach einem chirurgischen Trauma der Arteria epigastrica, einmal aufgrund eines Blutverlustes von 800 ml nach einer Hüftgelenkersatz-Operation und einmal nach einer Synovektomie des Ellenbogens, wobei der Blutverlust durch den Investigator nicht gemessen werden konnte.

In einer Studie, in der die Aktivität von ReFacto AF, von ReFacto und die Aktivität von FVIII unter Verwendung des chromogenen Assays im Plasma von Patienten gemessen wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF zu ReFacto bioäquivalent ist. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von ReFacto AF zu ReFacto für die Recovery 100.6%, für AUCt 99.5% und für AUC∞ (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] von Zeitpunkt «0» bis «unendlich») 98.1%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen den geometrischen Mittelwerten von ReFacto AF und ReFacto lagen innerhalb des Bioäquivalenzfensters von 80% bis 125%, was die Bioäquivalenz von ReFacto AF zu ReFacto zeigt.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto, die sich unter Verwendung des chromogenen Assays (siehe «Dosierung/Anwendung») aus einer cross-over-Studie von ReFacto mit einem plasmatischen FVIII-Konzentrat an 18 zuvor behandelten Patienten herleiten, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Abschätzungen der pharmakokinetischen Parameter für ReFacto bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie A

PK Parameter

Mittelwert

SD

Median

AUCt [I.E.*h/ml]

19.9

4.9

19.9

t½ [h]

14.8

5.6

12.7

CL [ml/h/kg]

2.4

0.75

2.3

MRT [h]

20.2

7.4

18.0

Recovery

[I.E./dl Anstieg von FVIII:C je I.E./kg verabreichten FVIII]

2.4

0.38

2.5

Abkürzungen: AUCt = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt «0» bis «letzte messbare Konzentration»; t½= Halbwertszeit; CL = Clearance; FVIII:C = FVIII Aktivität; MRT = mittlere Verweildauer; SD = Standardabweichung.

In einer Studie mit cross-over-Design zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF bei 25 zuvor behandelten Patienten (≥12 Jahre) zum Ausgangszeitpunkt und nach wiederholter Anwendung über 6 Monate bestimmt. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte vom Wert «Monat 6» zu «Ausgangszeitpunkt» für die Recovery 107%, für AUCt 100% und für AUC∞ 104.0%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen «Monat 6» zu «Ausgangszeitpunkt» der oben genannten pharmakokinetischen Parameter lagen innerhalb des Bioäquivalenz-Fensters von 80% bis 125%. Dies zeigt, dass keine zeitabhängigen Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto AF auftreten.

In der gleichen Studie mit 30 zuvor behandelten Patienten (≥12 Jahre), in der die FVIII-Aktivität von ReFacto AF und eines rekombinanten Volllängen-FVIII (FLrFVIII) als Vergleichspräparat in Plasmaproben von Patienten in einem zentralen Labor unter Verwendung des gleichen One-Stage-Gerinnungs-Assays bestimmt wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF im Vergleich mit dem FLrFVIII unter Verwendung des Standardansatzes zur Bioäquivalenz diesem pharmakokinetisch äquivalent ist.

Bei PUPs wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mithilfe des chromogenen Assays ermittelt. Bei diesen Patienten (n=59, medianes Alter 10 ± 8.3 Monate) betrug die durchschnittliche Recovery von ReFacto in der «Woche 0» 1.5 ± 0.6 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 0.2 bis 2.8 I.E./dl pro I.E./kg), dieser Wert war tiefer als der bei vorbehandelten Patienten (PTP) unter Behandlung mit ReFacto in «Woche 0» ermittelte mittlere Recovery von 2.4 ± 0.4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 1.1 bis 3.8 I.E./dl per I.E./kg). Bei PUPs war die mittlere Recovery über die Zeit stabil (5 Besuche während einer Zeit von 2 Jahren) und reichte von 1.5 I.E. bis 1.8 I.E./dl je I.E./kg. Eine populationspharmakokinetische Modellierung unter Verwendung der Daten von 44 PUPs ergab eine geschätzte mittlere Halbwertszeit von 8.0 ± 2.2 Stunden.

Absorption

Keine Angaben.

Distribution

Keine Angaben.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Keine Angaben.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

ReFacto AF

In einer Studie zu ReFacto AF an 19 PUPs lag die Recovery zu Beginn der Studie bei den 17 Kindern im Alter von 28 Tagen bis <2 Jahren bei 1.32±0.65 IE/dl pro IE/kg und bei den 2 Kindern zwischen 2 und <6 Jahren bei 1.7 und 1.8 IE/dl pro IE/kg. Ausser in den Fällen mit Nachweis von Inhibitoren war die mittlere Recovery im Zeitverlauf stabil (6 Termine in 2 Jahren), und die individuellen Werte lagen zwischen 0 (bei Nachweis von Inhibitoren) bis 2.7 IE/dl pro IE/kg.

Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF, die in einer Studie an 37 pädiatrischen PTPs nach einer Dosis von 50 IE/kg beobachtet wurden.

Mittelwert±SD pharmakokinetischer Parameter von FVIII nach Einzeldosis von 50 IE/kg bei pädiatrischen PTPs

Parameter

Anzahl Probanden

Meana±SD

Recovery, IE/dl pro IE/kg

 

 

Alter: <6 Jahre

17

1.7±0,4

Alter: 6 bis <12 Jahre

19

2.1±0,8

Cmax, IE/mlb

19

0.9 (45)

AUCinf, IE∙h/mlb

14

9.9 (41)

t½, hb

14

9.1±1.9

CL, ml/h/kgb

14

4.4 (30)

Vss, ml/kgb

14

56.4 (15)

a Geometrisches Mittel (geometrischer CV%) für alle, ausser arithmetisches Mittel±SD für inkrementelle Recovery und t½.

b Nur Patienten zwischen 6 und <12 Jahren.

Abkürzungen: Cmax = maximale beobachtete Konzentration; CV = Variationskoeffizient (coefficient of variation); AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt 0 mit Extrapolation bis unendlich (area under the curve); t½ = terminale Halbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Steady-State-Volumen der Verteilung.

Nicht-klinische Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheit, Pharmakologie, Mehrfachdosis-Toxizität und Genotoxizität ergaben kein besonderes Risiko für den Menschen.

Zur Kanzerogenese oder Reproduktionstoxizität wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, einschliesslich anderen Infusionslösungen, gemischt werden.

Es ist ausschliesslich das mitgelieferte Infusionsset zu verwenden. Es kann zu einem Behandlungsmisserfolg aufgrund der Adsorption von menschlichem Gerinnungsfaktor VIII an die inneren Oberflächen einiger Infusionshilfsmittel kommen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Das Verfalldatum ist auf dem Umkarton sowie auf dem Etikett der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze angegeben.

Das Produkt darf einmalig aus dem Kühlschrank entnommen und während einer einzigen Periode von maximal 3 Monaten bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden. Nachdem es einmal bei Raumtemperatur gelagert wurde, darf das Produkt nicht mehr in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Es muss daher spätestens bei Ablauf dieser 3-monatigen Lagerung bei Raumtemperatur sofort verwendet oder entsorgt werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Das rekonstituierte Produkt sollte sofort, spätestens aber innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution oder Entfernung der grauen Spitzenkappe verwendet werden. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 3 Stunden bei Temperaturen von bis zu 25 °C gezeigt.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Verwenden Sie zum Auflösen und Injizieren nur das in der Packung enthaltene Zubehör.

Das lyophilisierte Pulver in der oberen Kammer der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze muss mit dem Lösungsmittel in der unteren Kammer der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze rekonstituiert werden. Die Fertigspritze leicht schwenken, bis sich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Für zusätzliche Informationen zur Rekonstitution und Verabreichung beachten Sie bitte die jeder Packung beiliegende Patienteninformation.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar oder leicht opaleszent und farblos. Wenn sichtbare Partikel oder Verfärbungen auftreten, ist die Lösung nicht zu verwenden.

Nach dem Auflösen enthält ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze Polysorbat 80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies sollte bei der Zubereitung und Anwendung von ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze, einschliesslich der Aufbewahrungszeit, die in einem PVC-Behälter nach Rekonstitution verstrichen ist, beachtet werden. Es ist wichtig, dass die Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» und «Sonstige Hinweise» genau befolgt werden.

Die Schläuche des mitgelieferten Infusionssets enthalten kein DEHP.

Bewahren Sie alle Arzneimittel und Kanülen für Kinderhand unerreichbar auf.

Nicht verwendetes Produkt oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden.

Nicht-Medizinalpersonen, die das Arzneimittel verabreichen, müssen sorgfältig geschult werden.

62146 (Swissmedic)

Pfizer AG, Zürich

April 2020

LLD V013

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Moroctocogum alpha (facteur VIII de coagulation humain produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes de hamster chinois [CHO = Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

Poudre: histidinum, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 80 et calcii chloridum dihydricum.

Solvant: natrii chloridum et aqua ad iniectabilia.

Poudre et solvant pour solution injectable en seringue pré-remplie. Pour injection intraveineuse.

Agglomérat/poudre blanche ou presque blanche dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie et solvant limpide et incolore dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie.

ReFacto AF 250 UI: Chaque seringue pré-remplie contient une valeur nominale de 250 UI de moroctocog alfa et 4 ml de solvant. Après reconstitution de la poudre avec le solvant, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 62.5 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 UI: Chaque seringue pré-remplie contient une valeur nominale de 500 UI de moroctocog alfa et 4 ml de solvant. Après reconstitution de la poudre avec le solvant, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 125 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 1'000 UI: Chaque seringue pré-remplie contient une valeur nominale de 1'000 UI de moroctocog alfa et 4 ml de solvant. Après reconstitution de la poudre avec le solvant, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 250 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 2'000 UI: Chaque seringue pré-remplie contient une valeur nominale de 2'000 UI de moroctocog alfa et 4 ml de solvant. Après reconstitution de la poudre avec le solvant, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 500 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 3'000 UI: Chaque seringue pré-remplie contient une valeur nominale de 3'000 UI de moroctocog alfa et 4 ml de solvant. Après reconstitution de la poudre avec le solvant, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 750 UI de moroctocog alfa.

L'activité (UI) est déterminée par le dosage chromogénique décrit dans la pharmacopée européenne. L'activité spécifique de ReFacto AF est de 7'600 à 13'800 UI/mg de protéine.

Le facteur antihémophilique (recombinant) ReFacto AF est indiqué pour le traitement et la prévention des accidents hémorragiques et pour la prophylaxie en routine et en chirurgie chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII ou hémophilie classique).

ReFacto AF peut être utilisé chez l'adulte et chez l'enfant de tout âge, y compris chez le nouveau-né.

ReFacto AF ne contient pas de facteur de von Willebrand et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints du syndrome de von Willebrand-Jürgens.

Le traitement par le facteur antihémophilique A (recombinant) ReFacto AF doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie A.

Le titre affiché de ReFacto AF est déterminé par dosage chromogénique tel que décrit dans la pharmacopée européenne, avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de L'OMS par dosage chromogénique. L'utilisation de la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne est expressément recommandée quand un suivi de l'activité du facteur VIII des patients est effectué au cours du traitement au ReFacto AF. Le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps. Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50% à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF peut être utilisé pour corriger cette différence. Voir également «Pharmacocinétique».

Un autre moroctocog alfa approuvé en dehors de l'Europe a un titre différent déterminé avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de l'OMS par dosage chronométrique en un temps. Le nom de marque de ce produit est XYNTHA. En raison de la différence de méthode utilisée pour déterminer le titre des produits, 1 UI de XYNTHA (calibration par dosage chronométrique en un temps) correspond approximativement à 1.38 UI de ReFacto AF (calibration par dosage chromogénique). Si ReFacto AF est prescrit chez un patient habituellement traité par XYNTHA, le médecin traitant peut envisager un ajustement de la posologie sur la base des valeurs de récupération du facteur VIII.

Conseiller aux patients atteints d'hémophilie A partant en voyage d'emporter une quantité suffisante de facteur VIII correspondant à leur schéma posologique en cours pour d'éventuels traitements. Conseiller aux patients de consulter leur médecin traitant ou leur pharmacien avant de voyager.

La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient. Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être exigés en présence d'un inhibiteur.

Le nombre d'unités de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour les produits facteur VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).

Une unité internationale (UI) d'activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un millilitre de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl administrée. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante:

Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0.5 (UI/kg par UI/dl)

La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être déterminées en fonction de l'efficacité clinique pour chaque cas individuel.

Dans le cas des accidents hémorragiques suivants, l'activité facteur VIII ne doit pas baisser en dessous des niveaux plasmatiques donnés (en % par rapport à la normale ou en UI/dl) pendant la période de traitement correspondante.

Les indications du tableau ci-dessous peuvent être utilisées comme guide dans les épisodes hémorragiques et en chirurgie.

Degré d'hémorragie/Type de chirurgie

Activité facteur VIII à atteindre

(% ou UI/dl)

Fréquence des doses (heures)/Durée du traitement (jours)

Hémorragies

Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux.

20–40

Répéter l'injection toutes les 12–24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.

Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues, ou hématomes.

30–60

Répéter l'injection toutes les 12–24 h pendant 3–4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.

Hémorragies menaçant le pronostic vital.

60–100

Répéter l'injection toutes les 8–24 h jusqu'à ce que la menace soit écartée.

Chirurgie

Mineure,

y compris les extractions dentaires.

30–60

Répéter l'injection toutes les 24 heures, au moins 1 jour jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.

Majeure

80–100

(pré- et post-opératoire)

Répéter l'injection toutes les 8–24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30–60% (UI/dl).

Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, ce qui peut induire des taux de récupération et des demi-vies différentes.

Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.

L'apparition d'un inhibiteur du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant un traitement substitutif en facteur VIII. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Des données obtenues au cours d'essais cliniques ont montré que si l'inhibiteur est de titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l'administration supplémentaire de facteur antihémophilique peut le neutraliser.

Chez les patients ayant un titre d'inhibiteur supérieur à 10 UB, la substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres solutions thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients hémophiles.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Les patients peuvent utiliser l'une des étiquettes détachables de la seringue pré-remplie afin de documenter le numéro de lot dans leur agenda ou pour notifier tout effet indésirable.

Passage d'une autre préparation contenant du facteur VIII à ReFacto AF FuseNGo

Lorsque ReFacto AF est donné en relais à une autre préparation contenant du facteur VIII, surveiller de près la posologie et la tendance hémorragique du patient pendant les 4 premières semaines.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'adaptation posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'adaptation posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.

Patients âgés

Aucun patient âgé de 65 ans et plus n'a été inclus dans des études cliniques. De manière générale, la posologie doit être déterminée sur une base individuelle pour les patients âgés.

Enfants et adolescents

Des études d'efficacité et de tolérance avec ReFacto ont été réalisées chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=31, âge: 8 à 18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n=101, âge: <1 à 52 mois).

Le traitement par ReFacto AF d'enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés. Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération (recovery) inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes, voir aussi «Pharmacocinétique».

Dans un essai clinique, la dose moyenne de ReFacto par injection administrée pour des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de 6 ans a été supérieure à celle administrée chez les enfants plus âgés et les adultes (51.3 UI/kg et 29.3 UI/kg, respectivement).

Au cours des essais cliniques, les enfants de moins de 6 ans traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de ReFacto de 50 UI/kg et ont présenté en moyenne 6.1 épisodes hémorragiques par an. Les enfants plus âgés et les adultes traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de 27 UI/kg et ont présenté en moyenne 10 épisodes hémorragiques par an.

Mode d'administration

ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables. La reconstitution de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie s'effectue comme décrit dans la rubrique «Remarques particulières» sous «Remarques concernant la manipulation».

ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie doit être administré par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.

Hypersensibilité grave connue au principe actif, ou à l'un des excipients. Réactions allergiques connues aux protéines de hamster.

Hypersensibilité

Comme avec toute solution protéique injectable par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de hamster. Les patients doivent par conséquent être informés des premiers signes des réactions d'hypersensibilité (par ex. urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, hypotension artérielle) et d'anaphylaxie (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas d'apparition de réactions allergiques ou anaphylactiques, arrêter immédiatement l'administration de ReFacto AF et initier un traitement approprié. En cas de choc, suivre les recommandations médicales actuelles pour le traitement de l'état de choc. Dans le cas où l'un de ces symptômes apparaîtrait, conseiller aux patients d'interrompre momentanément l'utilisation du produit et de contacter leur médecin ou de se rendre immédiatement dans un service d'urgence selon le type et la sévérité de la réaction.

Anticorps neutralisants (inhibiteurs)

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en unités Bethesda (UB) par millilitre de plasma en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs anti-hémophiliques VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition. Rarement, des inhibiteurs peuvent aussi se développer après les 100 premiers jours d'exposition.

Des inhibiteurs ont été observés chez les PTPs recevant des facteurs VIII, incluant ReFacto AF. Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d'inhibiteurs.

L'apparition d'un inhibiteur chez les patients traités par un facteur VIII de coagulation recombinant doit être attentivement surveillée par observation clinique et tests de laboratoires appropriés (voir également la rubrique «Effets indésirables»).

Rapports sur un manque d'efficacité

Des cas de manque d'efficacité, principalement chez les patients traités en prophylaxie, ont été rapportés au cours des études cliniques et du suivi post-commercialisation de ReFacto. Ce manque d'efficacité de ReFacto a été décrit en termes d'«épisodes hémorragiques au niveau des articulations cibles», d'«épisodes hémorragiques au niveau des articulations indemnes» ou d'«impression subjective d'un début de nouveau saignement» ressentie par le patient.

Lors de la prescription de ReFacto AF, il est important d'ajuster individuellement la posologie et de la contrôler, afin d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Teneur en sodium

Après reconstitution, ReFacto AF FuseNGo contient 1.23 mmol (ou 29 mg) de sodium par seringue pré-remplie. Il faut en tenir compte pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec le facteur antihémophilique (recombinant) ReFacto AF.

Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII. En raison de la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Inhibition du facteur VIII

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Comme avec tous les facteurs VIII de coagulation, l'apparition d'inhibiteurs titrés en unités Bethesda (UB) en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda doit être surveillée. L'apparition de tels inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Inhibition du facteur VIII - PTPs

Dans un ensemble de données combinées issues de 641 PTPs traités par ReFacto (1 étude clinique) ou ReFacto AF/XYNTHA (7 études cliniques), 11 (1.7%) cas d'inhibition confirmée du facteur VIII (1 de titre élevé [≥5 UB/ml], 10 de faible titre [<5 UB/ml]) ont été observés.

Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des PTPs, l'incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance. Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et cliniquement silencieux, ont été observés sur 94 patients ayant un nombre médian de 76 jours d'exposition à l'antigène (JCPA (journées cumulées en présence de l'antigène), éventail de 1 à 92), correspondant à 2.2% des 89 patients ayant au moins 50 JCPA. Dans une étude support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosage dans un laboratoire central) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (éventail de 5 à 140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF. 98 de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (éventail de 9 à 425). Un (1) nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé. La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.

Dans une étude clinique menée chez des patients PTPs atteints d'hémophilie A (facteur VIII:C ≤2%) qui ont dû subir une intervention chirurgicale majeure, on a observé 1 inhibiteur chez 30 patients traités par ReFacto AF.

Dans une étude clinique sur ReFacto AF menée chez des PTPs pédiatriques (n=37, âge <12 ans) (FVIII:C <1%), le pourcentage de patients développant un inhibiteur cliniquement significatif constituait le critère principal de sécurité. Aucun patient ne remplissait les critères d'une inhibition du FVIII cliniquement significative définis dans le plan de contrôle. Des inhibiteurs du FVIII transitoires de faible titre se sont développés chez 2 patients (âgés de <6 ans). Chez ces deux patients, une baisse de la recovery avec test d'inhibiteur positif et retour consécutif à la recovery attendue a été observée au même moment (10 à 15 jours d'exposition). Aucun des patients n'a montré de signes cliniques manifestes de l'inhibition du FVIII et aucun des patients n'a reçu un traitement spécifique en raison de l'événement.

Dans une étude clinique menée sur XYNTHA chez des PTPs pédiatriques (âgés de 6 mois à <16 ans) (≥20 jours d'exposition) atteints d'hémophilie A (FVIII:C ≤2%), 1 inhibiteur de faible titre cliniquement silencieux a été observé chez 49 patients à risque de développement d'un inhibiteur dans l'étude.

Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTPs, 1 inhibiteur (de titre élevé) a été observé sur 113 patients. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.

Inhibition du facteur VIII - PUPs

Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32%) PUPs, traités par l'ancien produit ReFacto ont développé un inhibiteur: 16 sur 101 (16%) de titre >5 UB/ml et 16 sur 101 (16%) de titre ≤5 UB/ml. Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (éventail de 3 à 49 jours). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible. Pour l'ensemble des 101 PUPs traités, sans prendre en compte l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène était de 197 (intervalle 1 à 1'299 jours).

Dans une étude clinique menée sur ReFacto AF chez des PUPs (âgés de <6 ans, n=23), 8 patients (34.8%) présentaient des inhibiteurs du FVIII (4 patients à titre élevé >5 UB/ml et 4 patients à faible titre ≤5 UB/ml). Cinq (21.7%) de ces patients remplissaient les critères relatifs aux inhibiteurs du FVIII cliniquement significatifs définis dans le plan de contrôle avec des tests d'inhibiteur positifs sur 2 prélèvements sanguins consécutifs, la nécessité de recevoir d'autres préparations pour l'hémostase et/ou un faible rétablissement du FVIII ainsi qu'un manque d'efficacité.

D'autres effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences ont été estimées «par patient» et sont décrites en utilisant les catégories suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100).

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissant.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: Inhibition du facteur VIII (PUPs) (31.5%).

Fréquents: Inhibition du facteur VIII (PTPs).

Affections du système immunitaire

Fréquents: Test d'anticorps positif, anticorps antifacteur VIII positif.

Occasionnels: Réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: Appetit diminué.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalée (17.9%).

Fréquents: Sensation vertigineuse.

Occasionnels: Dysgueusie, neuropathie périphérique, somnolence.

Affections cardiaques

Occasionnels: Tachycardie, palpitations, angine de poitrine.

Affections vasculaires

Fréquents: Hémorragie, hématome.

Occasionnels: Hypotension, bouffée congestive, thrombophlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Toux (14.1%).

Occasionnels: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Diarrhée, vomissement, douleur abdominale, nausée.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Test hépatique anormale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Rash, prurit, urticaire.

Occasionnels: Hyperhidrose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: Arthralgie (15.2%).

Fréquents: Myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fièvre (20.1%).

Fréquents: Réaction au site d'introduction du cathéter, frissons.

Occasionnels: Réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, asthénie, inflammation au site d'injection.

Investigations

Occasionnels: Créatine phosphokinase sanguine augmentée.

Description de certains effets indésirables

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure: angioedème, sensation de brûlure et de piqûre au site d'injection, frissons, sensation de chaleur, urticaire généralisé, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, tremblement nerveux, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

Le produit peut contenir des traces de protéines de hamster. Très rarement, l'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique. Dans une étude avec ReFacto (préparé avec le procédé précédent), 20 des 113 (18%) PTPs ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans conséquence clinique apparente. Dans des études cliniques portant sur des PTPs ayant reçu ReFacto AF comme traitement de routine et prophylaxie de routine des épisodes hémorragiques, 0% des patients de l'une des études et 3% des patients de l'autre étude ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO (lignée de cellules ovariennes de hamster chinois, utilisées pour produire ReFacto AF), sans conséquence clinique apparente. Dans une étude portant sur l'utilisation de ReFacto AF dans la prophylaxie opératoire, 3% des patients ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO sans conséquence clinique apparente.

Population pédiatrique

La formation d'un kyste chez un patient de 11 ans et un épisode de «confusion mentale» chez un patient de 13 ans ont été rapportés comme «potentiellement liés au traitement par ReFacto AF».

La sécurité de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=18, âge 12 à 16 ans dans une étude et n=49, âge 7 à 16 ans dans une étude support). Bien qu'un nombre limité d'enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes.

Les études cliniques issues des études terminées sur le moroctocog alfa (AF-CC) chez des patients préalablement traités (PTPs = previously treated patients) (ReFacto AF: n=37, 18 patients âgés de <6 et 19 patients âgés de 6 à <12 ans; XYNTHA: n=51, 46 patients âgés de <6 et 5 patients âgés de 6 à <16 ans) et chez des patients non préalablement traités (PUPs = previously untreated patients) (ReFacto AF: n=23 patients âgés de <6 ans) ont montré un profil de sécurité similaire à celui de la préparation précédente à base de moroctocog alfa (ReFacto) (voir aussi «Pharmacocinétique»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Code ATC

B02BD02

ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie contient le facteur VIII de coagulation recombinant (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa est une protéine purifiée formée de 1'438 acides aminés, avec un poids moléculaire de 170 kDa. Ce facteur présente une séquence d'acides aminés comparable à la forme 90 + 80 kDa du facteur VIII (c.-à-d. sans le domaine B), et des modifications post-traductionnelles qui sont similaires à celles de la molécule d'origine plasmatique. Ce Facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées, dérivées d'une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO).

Le procédé de fabrication de ReFacto a été modifié afin d'éliminer toutes les protéines exogènes d'origine humaine ou animale du procédé de culture cellulaire, de la purification, ou de la formulation finale. Le suffixe AF signifie «sans albumine» («albumin-free»).

Mécanisme d'action

L'activité (UI) a été déterminée par dosage par la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne, par rapport à l'étalon international de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). L'activité spécifique de ReFacto AF est approximativement de 7'600 à 13'800 UI/mg de protéine.

Le facteur antihémophilique ReFacto AF (recombinant) est un médicament ayant des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène.

Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient.

Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit alors la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit enfin le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît. L'activité du facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.

L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur VIII et de la tendance à saigner.

Pharmacodynamique

Aucune donnée.

Induction de la tolérance immunitaire

Les données d'induction de la tolérance immunitaire (ITI) ont été relevées chez des patients avec hémophilie A qui avaient développé des inhibiteurs contre le facteur VIII. Les données d'ITI de 25 patients ont été étudiées dans le cadre d'une étude pivot avec ReFacto sur des PUPs (voir rubrique «Effets indésirables»). Parmi ces 25 patients, 20 ont présenté une baisse du titre de l'inhibiteur à <0.6 UB/ml. 11 d'entre eux faisaient partie des 15 patients qui avaient initialement un titre élevé (≥5 UB/ml) et 9 faisaient partie des 10 patients qui avaient initialement un titre bas. Parmi les 6 patients qui avaient développé un titre d'inhibiteur bas mais qui n'avaient pas reçu d'ITI, 5 présentaient une baisse du titre similaire. Aucun résultat à long terme n'est disponible.

Efficacité clinique

Dans une étude pivot de phase III, l'efficacité de ReFacto AF en prophylaxie de routine et en traitement à la demande (on-demand treatment) a été évaluée. La prophylaxie a débuté par une dose de 30 UI/kg administrée 3x par semaine. Le schéma posologique pour le traitement à la demande a été déterminé par les investigateurs. 94 des PTPs atteints d'hémophilie A modérée à sévère (facteur VIII:C 2%) ont reçu au moins 1 dose de ReFacto AF et ont été inclus dans la population en intention de traiter (ITT = Intent-To-Treat). Dans l'étude, 89 patients sont arrivés à au moins 50 jours d'exposition (avec ReFacto AF).

Sur les 94 patients de la population ITT, 30 patients avec facteur VIII:C 1% ont également participé à la phase pharmacocinétique en double aveugle, randomisée et croisée de l'étude. Ils ont été inclus dans la population par protocole (Per-Protocol) pour analyser l'équivalence pharmacocinétique vis-à-vis du médicament de comparaison facteur VIII de coagulation recombinant et inclus dans l'ensemble de la caractérisation pharmacocinétique. Les résultats de ces analyses montrent que ReFacto AF est pharmacologiquement équivalent au médicament de comparaison facteur VIII de coagulation recombinant et que le profil pharmacocinétique du ReFacto AF est resté stable pendant 6 mois d'utilisation répétée (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).

Les analyses en intention de traiter des variables d'efficacité clinique de la période ouverte de tolérance et d'efficacité montrent des résultats positifs similaires. L'ensemble des 94 patients ont reçu du ReFacto AF en prophylaxie de routine; la dose moyenne administrée était de 30.2 Ul/kg (éventail de 6.8 à 76.9 Ul/kg). Les patients dans leur majorité (57/94; 60.6%) n'ont pas eu d'hémorragie spontanée sous prophylaxie de routine. Le taux de saignement moyen sur l'année pour tous les épisodes hémorragiques était de 1.9 (valeur moyenne 3.9, intervalle 0 à 42.1) et fait preuve ainsi d'une prévention efficace des saignements dans la population de l'étude. 53 des 94 patients ont reçu du ReFacto AF en traitement à la demande; la dose moyenne administrée était de 30.6 Ul/kg (intervalle 6.4 à 74.4 Ul/kg). La majorité des épisodes hémorragiques (173/187; 92.5%) ont pu être arrêtés avec 1 ou 2 perfusions. Le résultat était indépendant de la localisation de l'hémorragie. Une efficacité comparable a été constatée lors d'hémorragies dans les articulations, dans les tissus mous/muscles et autres sites.

Dans une étude portant sur la prophylaxie opératoire, des PTPs, souffrant d'hémophilie A grave ou modérée (FVIII:C ≤2%) et devant subir une intervention chirurgicale élective majeure, ont reçu ReFacto AF, soit par injection en bolus, soit en perfusion continue. Après l'intervention, les patients ont reçu ReFacto AF pendant au moins 6 jours consécutifs (période post-opératoire initiale; le schéma posologique a été déterminé par l'investigateur). L'évaluation de l'efficacité a été réalisée par l'investigateur à la fin de l'intervention et à la fin de la période post-opératoire initiale, selon une échelle de 4 points. Cette évaluation était soit «très bonne», soit «bonne» pour l'ensemble des estimations. Chez tous les patients traités, la perte de sang lors de l'intervention a été décrite comme «normale» ou «non existante». 13 des 25 patients évaluables ont eu des pertes de sang lors de la période post-opératoire. Dans 10 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme normale. Dans 3 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme anormale: dans l'un des cas, cela s'expliquait par un saignement (2'400 ml) survenu suite à un traumatisme chirurgical de l'artère épigastrique, dans un autre cas, cela s'expliquait par une perte de sang de 800 ml survenue suite à une opération de remplacement de la hanche et, dans un troisième cas, suite à une synovectomie du coude, au cours de laquelle la perte de sang n'a pas pu être mesurée par l'investigateur.

La bioéquivalence de ReFacto AF et de ReFacto a été démontrée dans une étude au cours de laquelle le titre de ReFacto AF et de ReFacto ainsi que l'activité facteur VIII plasmatique des patients ont été mesurés par le dosage chromogénique. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés de ReFacto AF sur ReFacto étaient de 100.6%, 99.5% et 98.1% pour la récupération, l'ASCt et l'ASC∞ (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de «0» à «l'infini»), respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des rapports des moyennes géométriques de ReFacto AF sur ReFacto étaient dans l'éventail d'équivalence de 80% à 125%, démontrant la bioéquivalence de ReFacto AF et ReFacto.

Les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto, issus d'une étude croisée avec ReFacto et un concentré de facteur VIII plasmatique, en utilisant la méthode chromogénique (voir «Posologie/Mode d'emploi»), chez 18 patients préalablement traités sont listés dans le tableau ci-dessous:

Estimation des paramètres pharmacocinétiques de ReFacto chez des patients préalablement traités atteints d'hémophilie A

Paramètres pharmacocinétiques

Moyenne

Déviation Standard

Médiane

ASCt (UI*h/mL)

19.9

4.9

19.9

t½ (h)

14.8

5.6

12.7

Clairance (mL/h/kg)

2.4

0.75

2.3

Temps de résidence moyen (h)

20.2

7.4

18.0

Récupération

augmentation du FVIII:C (UI/dL) par UI/kg de FVIII administrée

2.4

0.38

2.5

Abréviations: ASCt = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du temps «0» à la «dernière concentration mesurable»; t½ = demi-vie; FVIII:C = activité FVIII

Dans une étude croisée de pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF ont été évalués à l'inclusion et suivis chez 25 patients préalablement traités (≥12 ans) après administrations répétées de ReFacto AF pendant 6 mois. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés à «6 mois» sur les «valeurs basales» étaient de 107%, 100% et 104% pour la récupération, l'ASCt et l'ASC∞, respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des paramètres pharmacocinétiques ci-dessus à 6 mois sur les valeurs basales étaient dans l'éventail d'équivalence de 80% à 125%. Cela montre l'absence de changement au cours du temps des propriétés pharmacocinétiques de ReFacto AF.

Dans la même étude, au cours de laquelle le titre de ReFacto AF, celui d'un facteur VIII recombinant de pleine longueur (FLrFVIII) et l'activité facteur VIII des échantillons plasmatiques de patients ont tous été déterminés en utilisant le dosage chronométrique en un temps dans un laboratoire central, ReFacto AF a montré qu'il était pharmacocinétiquement équivalent au FLrFVIII chez 30 patients préalablement traités (≥12 ans) en utilisant l'approche de bioéquivalence standard.

Chez les PUPs, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto ont été mesurés en utilisant la méthode de dosage chromogénique. Ces patients (n=59, âge médian 10±8.3 mois) avaient une récupération moyenne à la «semaine 0» de 1.5±0.6 UI/dl par UI/kg (éventail de 0.2 à 2.8 UI/dl par UI/kg), inférieure à celle obtenue chez des patients préalablement traités (PTPs) sous traitement avec ReFacto qui était à la «semaine 0» de 2.4±0.4 UI/dl par UI/kg (éventail de 1.1 à 3.8 UI/dl par UI/kg). La récupération moyenne chez les PUPs était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s'étageait de 1.5 à 1.8 UI/dl par UI/kg. La modélisation pharmacocinétique de population utilisant les données de 44 PUPs a conduit à une estimation moyenne de la demi-vie de 8.0±2.2 heures.

Absorption

Aucune donnée.

Distribution

Aucune donnée.

Métabolisme

Aucune donnée.

Élimination

Aucune donnée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

ReFacto AF

Dans une étude menée sur ReFacto AF chez 19 PUPs, la recovery au début de l'étude était de 1.32±0.65 UI/dl par UI/kg chez les 17 enfants âgés de 28 jours à <2 ans et de 1.7 et 1.8 UI/dl par UI/kg chez les 2 enfants âgés de 2 à <6 ans. À l'exception des cas avec présence avérée d'inhibiteurs, la recovery moyenne était stable au fil du temps (6 visites en 2 ans) et les valeurs individuelles se situaient entre 0 (en présence avérée d'inhibiteurs) et 2.7 UI/dl par UI/kg.

Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF qui ont été observés dans une étude menée chez 37 PTPs pédiatriques après une dose de 50 UI/kg.

Moyenne±écart type (SD) des paramètres pharmacocinétiques du FVIII après une dose unique de 50 UI/kg chez les PTPs pédiatriques

Paramètres

Nombre de sujets

Moyennea

±SD

Recovery, UI/dl par UI/kg

Âge: <6 ans

17

1.7±0.4

Âge: 6 à <12 ans

19

2.1±0.8

Cmax, UI/mlb

19

0.9 (45)

ASCinf, UI∙h/mlb

14

9.9 (41)

t½, hb

14

9.1±1.9

CL, ml/h/kgb

14

4.4 (30)

Vss, ml/kgb

14

56.4 (15)

a Moyenne géométrique (CV% géométrique) pour tous, sauf moyenne arithmétique±SD pour la recovery incrémentielle et la t½.

b Uniquement patients âgés de 6 à <12 ans.

Abréviations: Cmax = concentration maximale observée; CV = coefficient de variation; ASCinf = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps à partir du temps 0 (zéro) avec extrapolation jusqu'à l'infini; t½ = demi-vie terminale; CL = clairance; Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme.

Aucune étude sur le potentiel carcinogène ou la toxicité sur la reproduction n'a été menée.

Incompatibilités

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, y compris d'autres solutions pour perfusion.

Utiliser exclusivement le nécessaire de perfusion fourni. Un échec du traitement peut apparaître suite à l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

La date de péremption est indiquée sur l'emballage externe et sur l'étiquette de la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo.

Le produit peut être retiré du réfrigérateur et conservé pendant une période unique de 3 mois maximum à température ambiante (15 à 25 °C). Une fois conservé à température ambiante, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur. Au plus tard à la fin de ces 3 mois de conservation à température ambiante, le produit doit être immédiatement utilisé ou jeté.

Stabilité après ouverture

Le produit doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures qui suivent la reconstitution ou le retrait du capuchon d'embout gris en caoutchouc. La stabilité chimique et physique à l'usage a été démontrée pour 3 heures à des températures allant jusqu'à 25 °C.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue pré-remplie dans son carton pour la protéger de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Pour reconstituer et injecter le médicament, utiliser uniquement le dispositif contenu dans l'emballage.

La poudre lyophilisée contenue dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie doit être reconstituée avec le solvant contenu dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo. La seringue pré-remplie doit être agitée doucement par rotation jusqu'à dissolution complète de la poudre. Voir la notice d'emballage pour plus d'informations sur la reconstitution et l'administration.

Après reconstitution, la solution doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution ne doit pas être utilisée si l'on observe des particules visibles ou une coloration.

ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie, y compris pendant le temps de stockage passé dans un récipient en PVC, après la reconstitution. Il est important que les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques particulières») soient suivies attentivement.

Les tubes du nécessaire stérile de perfusion inclus dans le kit ne contiennent pas de DEHP.

Conserver tous les médicaments et canules hors de portée des enfants.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Les personnes ne faisant pas partie du personnel médical et administrant ce produit doivent recevoir une formation appropriée.

62146 (Swissmedic)

Pfizer AG, Zürich

Avril 2020

LLD V013

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