Signifor Inj Lös 0,3 мг/мл 30 амп. 1 мл

Qu'est-ce que SIGNIFOR et quand doit-il être utilisé ?

Selon prescription du médecin.

Signifor est un médicament utilisé pour le traitement de la maladie de Cushing lorsque tous les traitements non médicamenteux sont épuisés.

La maladie de Cushing est due à une hypertrophie de l'hypophyse (glande située à la base du cerveau) appelée adénome hypophysaire. Celui-ci incite l'organisme à produire une quantité excessive d'hormone appelée hormone adrénocorticotrope (ACTH), laquelle entraîne à son tour la production excessive d'une autre hormone, le cortisol.

Signifor peut inhiber la production d'ACTH par l'adénome hypophysaire et contrôler ainsi la production excessive de cortisol et les symptômes de la maladie de Cushing.

Si vous avez des questions sur le mode d'action de Signifor ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement ?

Suivez attentivement toutes les instructions de votre médecin. Celles-ci peuvent différer des informations générales figurant dans cette notice d'utilisation.

Signifor contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose et est considéré comme sans sel.

Quand SIGNIFOR ne doit-il pas être pris/utilisé ?

Vous ne devez pas utiliser Signifor

•si vous êtes hypersensible (allergique) au pasiréotide ou à l'un des autres composants de Signifor.

•en cas d'altération grave de la fonction hépatique.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de SIGNIFOR ?

Signifor n'a pas d'effet connu sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Avant de commencer le traitement par Signifor, informez votre médecin si vous présentez ou avez déjà présenté l'un des problèmes suivants:

•un taux de sucre dans le sang anormal, soit trop élevé (hyperglycémie/diabète) soit trop faible (hypoglycémie),

•une maladie cardiaque ou des troubles du rythme cardiaque tels que des battements cardiaques irréguliers ou un signal électrique anormal, appelé «allongement de l'intervalle QT» ou «allongement QT»,

•des calculs biliaires,

•une altération de la fonction hépatique.

Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous ressentez un ou plusieurs des symptômes suivants pendant le traitement par Signifor:

•problèmes ou complications liés à votre taux de glycémie tels qu'une soif excessive, des urines abondantes, une diminution de l'appétit accompagnée d'une perte de poids, une fatigue, des nausées, des vomissements, des maux de ventre, une haleine à l'odeur fruitée, des difficultés respiratoires et une confusion mentale.

•signes ou symptômes de calculs biliaires ou de complications, tels qu'une fièvre, des frissons, des maux de ventre ou une coloration jaune de la peau et/ou des yeux.

Pendant le traitement par Signifor

•des signes ou des symptômes d'un déficit en cortisol tels que faiblesse extrême, fatigue, manque d'appétit, perte de poids, nausées, vomissements ou pression artérielle basse peuvent apparaître. Dans un tel cas, adressez-vous immédiatement à votre médecin,

•Signifor peut provoquer une augmentation de votre taux de sucre dans le sang. Votre médecin désirera peut-être surveiller votre taux de sucre dans le sang et pourra vous prescrire des médicaments diminuant le taux de sucre dans le sang,

•votre médecin désirera peut-être surveiller votre fréquence cardiaque avec un appareil qui mesure l'activité électrique du cœur («ECG» ou électrocardiogramme). Si vous prenez un médicament pour le traitement de troubles cardiaques, votre médecin devra peut-être aussi adapter la dose de celui-ci.

•votre médecin désirera peut-être contrôler à intervalles réguliers votre vésicule biliaire, les enzymes hépatiques et les hormones hypophysaires.

Prise d'autres médicaments

Informez votre médecin si vous prenez ou avez déjà pris l'un des médicaments suivants:

•Médicaments pour le contrôle des battements cardiaques (connus sous le nom de médicaments antiarythmiques) tels qu'amiodarone ou sotalol.

•Médicaments pouvant avoir un effet indésirable sur la fonction de votre cœur (allongement de QT) tels que kétoconazole, chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone, pimozide.

•Certains autres médicaments:

•Médicament utilisé lors de transplantations pour réprimer le système immunitaire (cyclosporine)

•Médicament pour traiter le rhume des foins et d'autres allergies (terfénadine)

•Médicament pour réduire la lactation (bromocriptine)

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

•vous souffrez d'une autre maladie

•vous êtes allergique

•vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Les aliments et les boissons n'ont aucune influence sur les effets de Signifor.

SIGNIFOR peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement ?

•Votre médecin vous informera des risques potentiels de l'utilisation de Signifor pendant la grossesse.

•L'utilisation de Signifor pendant la grossesse n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Si vous êtes enceinte, si vous pensez ou désirez l'être, il est important que vous en informiez votre médecin. Il vous indiquera si vous pouvez utiliser Signifor pendant votre grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées pendant le traitement par le pasiréotide.

•Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Signifor. On ignore si Signifor passe dans le lait maternel.

Comment utiliser SIGNIFOR ?

Utilisez Signifor toujours exactement selon les instructions du médecin. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

La solution injectable de Signifor est fournie sous forme de solution limpide et incolore dans une ampoule (cf. plus bas: Instructions d'emploi).

La dose recommandée est de 0.6 mg deux fois par jour (environ toutes les 12 heures). L'utilisation de Signifor tous les jours à la même heure vous aidera à penser à utiliser votre médicament.

Votre médecin surveillera votre réponse au traitement et déterminera la dose qui est la plus appropriée pour vous. L'autosurveillance de la glycémie doit être effectuée toutes les semaines pendant les deux à trois premiers mois du traitement, puis périodiquement selon les instructions du médecin. En outre, l'autosurveillance de la glycémie doit avoir lieu, selon les instructions du médecin, une fois par semaine pendant les deux à quatre premières semaines suivant l'augmentation d'une dose.

Votre médecin ou le personnel soignant vous indiquera comment effectuer vous-même l'injection de Signifor. Vous devez également lire les instructions d'utilisation (voir plus bas). Pour toute question, adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou au personnel soignant.

Signifor doit être administré par voie sous-cutanée. Cela signifie qu'il est injecté à travers une courte aiguille dans le tissu graisseux situé juste sous la peau. Les régions appropriées pour une injection sous-cutanée sont la cuisse et le ventre. Choisissez un site d'injection différent pour chaque injection, afin d'éviter l'apparition d'une inflammation ou d'une irritation au site d'injection.

Vous devez poursuivre l'utilisation de Signifor aussi longtemps que votre médecin vous le dit.

Si vous avez utilisé accidentellement plus de Signifor que ce que votre médecin vous a prescrit, adressez-vous immédiatement à votre médecin, votre pharmacien ou au personnel soignant.

Si vous avez oublié l'injection précédente, n'injectez pas de dose double de Signifor. Injectez simplement la dose suivante au moment prévu.

Si vous interrompez votre traitement par Signifor, il se peut que votre taux de cortisol augmente à nouveau et que vos symptômes réapparaissent. N'arrêtez donc pas l'utilisation de Signifor, à moins que votre médecin ne vous le dise.

L'utilisation et la sécurité de Signifor n'ont pas été évaluées à ce jour chez l'enfant et l'adolescent.

Pour toute autre question sur l'utilisation du médicament, contactez votre médecin, votre pharmacien ou le personnel soignant.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Mode d'emploi

Signifor doit être utilisé avec une seringue à usage unique et une aiguille d'injection stériles. Votre médecin vous expliquera comment utiliser correctement la solution injectable en ampoule de Signifor.

Avant d'utiliser les ampoules, lisez attentivement les instructions suivantes. Pour toute question, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou au personnel soignant.

Préparation

Pour procéder vous-même à l'injection de Signifor, vous avez besoin du matériel suivant:

•une ampoule de solution injectable de Signifor

•des tampons d'alcool ou équivalents

•une seringue stérile

•une aiguille longue, de gros calibre, à pointe émoussée pour aspirer la solution (facultative)

•une aiguille courte et fine pour réaliser l'injection sous-cutanée

•un collecteur de seringues ou un autre récipient rigide et fermé pour éliminer seringues et aiguilles.

Site d'injection

Signifor doit être administré par voie sous-cutanée. Cela signifie qu'il est injecté à travers une courte aiguille dans le tissu graisseux situé juste sous la peau. Les régions appropriées pour une injection sous-cutanée sont la cuisse et le ventre. Choisissez un site d'injection différent pour chaque injection, afin d'éviter l'apparition d'une inflammation ou d'une irritation au site d'injection.

Préparation à l'injection

Lorsque vous avez fait tous les préparatifs, suivez les étapes suivantes:

•lavez-vous soigneusement les mains à l'eau et au savon.

•utilisez à chaque fois une nouvelle seringue à usage unique et une nouvelle aiguille et ne partagez jamais les seringues ou les aiguilles avec d'autres personnes.

•sortez une ampoule de Signifor de l'emballage.

•contrôlez attentivement l'intégrité de l'ampoule. N'utilisez pas l'ampoule si le verre est endommagé ou si la solution est trouble ou contient des particules. Dans ces cas, rapportez l'emballage complet à votre médecin ou à la pharmacie. Avant l'injection, laissez la solution dans l'ampoule se réchauffer à température ambiante.

•les ampoules ne doivent être ouvertes qu'immédiatement avant l'utilisation et  tout reste doit être éliminé.

Assurez-vous que la date de péremption «EXP» figurant sur l'ampoule n'est pas dépassée et que la dose correspond à celle prescrite par votre médecin. N'utilisez pas Signifor si la date de péremption est dépassée ou si la dose n'est pas correcte. Dans ces cas, rapportez l'emballage complet à votre médecin ou à la pharmacie.

Injection de la solution de Signifor

Quels effets secondaires SIGNIFOR peut-il provoquer ?

Signifor peut provoquer des effets secondaires qui ne surviennent cependant pas obligatoirement chez tous les patients.

L'utilisation de Signifor peut provoquer les effets secondaires suivants:

Effets très fréquents: augmentation du taux de sucre dans le sang (une soif excessive, des urines abondantes, une diminution de l'appétit avec une perte de poids ainsi qu'une fatigue peuvent apparaître), calculs biliaires (un mal de dos ou des douleurs dans le côté droit de l'abdomen peuvent apparaître brutalement), écoulement réduit de bile dans l'intestin (cholestase; les symptômes peuvent inclure une jaunisse, de l'urine de couleur sombre, des selles pâles, des démangeaisons), diarrhée, nausées, douleurs abdominales, inflammation de la vésicule biliaire avec signes de douleurs dans la partie haute de l'abdomen (cholécystite), fatigue, douleurs locales au site d'injection, modification du taux de sucre dans le sang, résultats anormaux des analyses du sang (taux élevés d'hémoglobine glycosylée qui reflètent le taux moyen de glucose dans le sang au cours des derniers mois).

Effets fréquents: taux faible de cortisol (une faiblesse extrême, une perte de poids, des nausées, des vomissements ainsi qu'une pression artérielle faible peuvent apparaître), battements cardiaques lents, allongement de l'intervalle QT, perte d'appétit, vomissements, maux de tête, sensations vertigineuses, chute de cheveux, perturbations des paramètres de la fonction hépatique (taux élevés d'enzymes hépatiques, connues sous le nom d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de gamma-glutamyltransférase), perturbations des paramètres de la fonction pancréatique, perturbations des paramètres de la coagulation sanguine.

Effets occasionnels: faible nombre de globules rouges

Fréquence inconnue

Taux de cétones élevé dans les urines ou dans le sang (acidocétose), qui est une complication liée à l'élévation du taux de glycémie.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si l'un des effets secondaires cités vous gêne énormément.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

N'utilisez pas Signifor si vous constatez que la solution n'est pas limpide ou qu'elle contient des particules. La solution doit être exempte de particules, limpide et incolore.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre médecin ou votre pharmacien comment éliminer le médicament si vous n'en avez plus besoin.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient SIGNIFOR ?

1 ampoule contient 1 ml de solution injectable contenant 0.3 mg, 0.6 mg ou 0.9 mg de pasiréotide.

Principes actifs

Pasiréotide.

Excipients

Mannitol, de l'acide tartrique, lessive de soude et de l'eau pour préparations injectables

Numéro d'autorisation

61254 (Swissmedic)

Où obtenez-vous SIGNIFOR ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Ampoules de 0.3 mg, emballage de 30 ampoules.

Ampoules de 0.6 mg, emballage de 30 ampoules.

Ampoules de 0.9 mg, emballage de 30 ampoules.

Titulaire de l'autorisation

Recordati AG, 6340 Baar.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è SIGNIFOR e quando si usa?

Signifor è un medicamento utilizzato per il trattamento del morbo di Cushing, nel caso tutte le opzioni terapeutiche non farmacologiche abbiano fallito.

Il morbo di Cushing è causato dall'ingrossamento dell'ipofisi (o ghiandola pituitaria), chiamato adenoma ipofisario, che porta l'organismo a produrre quantità eccessive dell'ormone denominato ormone adrenocorticotropo (ACTH) che a sua volta provoca la produzione eccessiva di un altro ormone, il cortisolo.

Signifor può bloccare la produzione di ACTH da parte dell'adenoma ipofisario, e portare quindi al controllo della produzione eccessiva di cortisolo e dei sintomi del morbo di Cushing.

Qualora avesse delle domande sul funzionamento di Signifor oppure sul perché le sia stato prescritto questo medicamento, la preghiamo di rivolgersi al suo medico.

Su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Osservi scrupolosamente tutte le indicazioni datele dal suo medico. È possibile che tali indicazioni si discostino dalle informazioni generali contenute in questo foglietto illustrativo.

Signifor contiene, per ogni dose, meno di 1 mmol (23 mg) di sodio ed è considerato privo di sale.

Quando non si può assumere/usare SIGNIFOR?

Non può utilizzare Signifor in caso di

•ipersensibilità (allergia) al pasireotide o a una delle altre componenti di Signifor,

•funzione epatica gravemente compromessa.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di SIGNIFOR?

Signifor non ha alcun influsso noto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Prima di iniziare il trattamento con Signifor, comunichi al suo medico se lei presenta attualmente, o ha presentato in passato, uno dei seguenti problemi:

•problemi di glicemia, sia troppo alta (iperglicemia/diabete) che troppo bassa (ipoglicemia),

•malattie del cuore o disturbi del ritmo cardiaco, quali, ad esempio, il battito cardiaco irregolare o un disturbo del segnale elettrico, chiamato «prolungamento dell'intervallo QT» oppure «sindrome del QT lungo»,

•calcoli biliari,

•limitazione della funzione epatica.

Informi immediatamente il suo medico o il suo farmacista se durante il trattamento con Signifor LAR sviluppa uno o più dei seguenti sintomi:

•problemi o complicazioni con il livello di zuccheri nel sangue come sete eccessiva, elevata produzione di urina, appetito ridotto con perdita di peso, stanchezza, nausea, vomito, dolori addominali, alito fruttato, respirazione difficoltosa e confusione.

•Segni o sintomi di calcoli biliari o complicazioni come febbre, brividi, dolori addominali o ingiallimento della pelle o degli occhi.

Durante il trattamento con Signifor

•in lei potrebbero manifestarsi segnali o sintomi di una carenza di cortisolo, quali debolezza estrema, affaticamento, inappetenza, perdita di peso, nausea, vomito o abbassamento della pressione sanguigna. In questo caso deve consultare immediatamente il suo medico.

•il medicamento può provocare in lei un aumento della glicemia. Eventualmente il suo medico vorrà sorvegliare la sua glicemia e potrebbe anche prescriverle medicamenti che abbassano la glicemia.

•il suo medico potrebbe voler controllare la sua frequenza cardiaca con un apparecchio che misura l'attività elettrica del cuore («ECG» o elettrocardiogramma). Se lei sta assumendo medicamenti per il trattamento di disturbi del cuore, è possibile che il suo medico debba adeguarne il dosaggio.

•il suo medico potrebbe voler controllare a intervalli regolari la sua cistifellea, gli enzimi epatici e gli ormoni dell'ipofisi.

Assunzione di altri medicamenti

Informi il suo medico se assume attualmente o ha già assunto in passato uno dei seguenti medicamenti:

•medicamenti per il controllo del battito cardiaco (noti come medicamenti antiaritmici), quali amiodarone e sotalolo,

•medicamenti che possono avere un effetto indesiderato sulla funzione cardiaca (prolungamento dell'intervallo QT), quali ketoconazolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, pimozide.

•determinati altri medicamenti:

•medicamenti impiegati, in caso di trapianto, per sopprimere il sistema immunitario (ciclosporina),

•medicamenti per il trattamento del raffreddore da fieno e di altre allergie (terfenadina),

•medicamenti per la riduzione della produzione di latte (bromocriptina).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

•soffre di altre malattie,

•soffre di allergie o

•assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

L'assunzione di cibo e bevande non influisce sull'effetto di Signifor.

Si può assumere/usare SIGNIFOR durante la gravidanza o l'allattamento?

Il suo medico parlerà con lei dei potenziali rischi dell'uso di Signifor durante la gravidanza.

L'uso di Signifor durante la gravidanza non è consigliata, tranne quando fosse inequivocabilmente necessaria. Se è incinta o suppone di esserlo, o nel caso desiderasse una gravidanza, è importante che lo comunichi al suo medico. Egli discuterà con lei dell'opportunità che lei utilizzi Signifor anche durante la gravidanza. Le donne in età fertile dovrebbero utilizzare adeguate misure contraccettive durante il trattamento con pasireotide.

Durante il trattamento con Signifor non dovrebbe allattare. Non è noto se Signifor passi nel latte.

Come usare SIGNIFOR?

Utilizzi Signifor sempre esattamente secondo le indicazioni del medico. Qualora non fosse sicuro sul come procedere, si rivolga, per chiedere informazioni, al suo medico o al suo farmacista.

Signifor soluzione iniettabile è fornito sotto forma di soluzione trasparente contenuta in fiale (vedi più avanti: Istruzioni per l'uso).

La dose raccomandata è di 0.6 mg due volte al giorno (circa ogni 12 ore). Utilizzare Signifor ogni giorno alla stessa ora la aiuterà a non dimenticarsi di utilizzare il medicamento.

Il suo medico osserverà la sua reazione al trattamento e stabilirà quale sia il miglior dosaggio per lei. È necessario effettuare un automonitoraggio dei valori glicemici durante i primi 2-3 mesi di trattamento e poi periodicamente secondo le indicazioni del medico. Dopo l'aumento della dose è necessario un automonitoraggio settimanale dei valori glicemici nelle prime 2-4 settimane secondo le indicazioni del medico. Il medico o il personale curante le spiegherà e le mostrerà come autoiniettarsi Signifor. Inoltre, si dovrebbe anche leggere le istruzioni (vedi sotto). Qualora avesse delle domande, si rivolga al suo medico, al suo farmacista o al personale curante.

Signifor è destinato all'applicazione sottocutanea. Ciò significa che viene iniettato con un ago corto nel tessuto adiposo presente direttamente sotto la pelle. Le cosce e la pancia sono zone adatte alle iniezioni sottocutanee. Per ogni nuova iniezione scelga un sito di iniezione differente, al fine di evitare infiammazioni o irritazioni del sito.

Deve continuare a utilizzare Signifor per tutto il tempo che le viene indicato dal medico.

Qualora avesse accidentalmente impiegato una quantità di Signifor superiore a quella prescrittale dal medico, contatti immediatamente il suo medico, il suo farmacista o il personale curante.

Qualora avesse dimenticato l'iniezione precedente, non si inietti il doppio della dose di Signifor, bensì si inietti semplicemente la dose successiva al momento previsto.

Se interrompe il trattamento con Signifor, il suo tasso di cortisolo può aumentare nuovamente e i sintomi possono tornare. Perciò, non interrompa l'impiego di Signifor a meno che non le sia stato detto dal suo medico di farlo.

L'uso e la sicurezza di Signifor nei bambini e negli adolescenti non sono finora stati esaminati.

Qualora dovesse avere altre domande riguardanti l'impiego del medicamento, si rivolga al suo medico, al suo farmacista o al personale curante.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Istruzioni per l'uso

Signifor va usato con una siringa sterile monouso con ago per iniezione. Il suo medico le spiegherà come impiegare correttamente le fiale di Signifor soluzione iniettabile.

Prima di utilizzare le fiale, legga attentamente le seguenti istruzioni. Se avesse delle domande, la preghiamo di rivolgersi al suo medico, al suo farmacista o al personale infermieristico.

Preparazione

Al fine di effettuare autonomamente l'iniezione di Signifor, le occorrono i seguenti oggetti:

•una fiala di Signifor soluzione iniettabile

•tamponi imbevuti d'alcool o qualcosa di simile

•una siringa sterile

•un ago lungo, spesso e smusso per aspirare la soluzione (opzionale)

•un ago corto, sottile per l'iniezione sottocutanea

•un contenitore per siringhe o un altro contenitore rigido e chiuso per smaltire siringa e ago.

Sito d'iniezione

Signifor è destinato all'impiego sottocutaneo. Ciò significa che va iniettato con l'ausilio di un ago corto nel tessuto adiposo situato direttamente sotto la pelle. Le zone adatte per un'iniezione sottocutanea sono le cosce e l'addome. Scelga per ogni iniezione un nuovo sito, per evitare che il sito d'iniezione vada incontro a infiammazioni o irritazioni.

Preparazione per l'iniezione

Quando avrà concluso tutti i preparativi, segua passo per passo i seguenti punti:

•lavi accuratamente le mani con acqua e sapone.

•utilizzi siringhe monouso e aghi nuovi e non condivida mai né le siringhe né gli aghi con altre persone.

•prelevi una fiala di Signifor dalla sua confezione.

•controlli attentamente se la fiala è integra. Non utilizzi la fiala se il vetro è danneggiato, se la soluzione si presenta torbida o se contiene delle particelle. In questo caso, restituisca l'intera confezione al suo medico o alla farmacia. Prima dell'iniezione, porti la soluzione nella fiala a temperatura ambiente.

•le fiale andrebbero aperte solo poco prima dell'utilizzo e tutti i residui dovrebbero essere smaltiti.

Si accerti che la data di scadenza «EXP» riportata sulla fiala non sia superata e che la dose corrisponda alla dose prescrittale dal suo medico. Non utilizzi Signifor se la data di scadenza è superata o se la dose non è quella corretta. In questi casi, restituisca l'intera confezione al suo medico o alla farmacia.

Iniezione di Signifor soluzione

Quali effetti collaterali può avere SIGNIFOR?

Come tutti i medicamenti, anche Signifor può avere degli effetti collaterali che tuttavia non si presentano in tutti i pazienti.

I seguenti effetti collaterali possono insorgere durante l'impiego di Signifor:

Molto frequentemente insorgono: glicemia elevata (possono manifestarsi sete eccessiva, aumento della produzione di urina, appetito ridotto con perdita di peso e stanchezza), calcoli biliari (possono manifestarsi improvvisi dolori alla schiena o dolori alla parte destra dell'addome), ridotto deflusso della bile nell'intestino (colestasi - i sintomi possono includere ittero, urine scure, feci pallide e prurito), diarrea, nausea, dolori addominali, infiammazione della colecisti con comparsa di dolore alla parte alta dell'addome (colecistite), spossatezza, dolori locali al sito di iniezione, alterazioni della glicemia, risultati anormali degli esami del sangue (aumento dei livelli di emoglobina glicosilata, un indicatore della glicemia media nel corso dei mesi precedenti).

Sono frequenti: basso tasso di cortisolo (possono manifestarsi stanchezza estrema, perdita di peso, nausea, vomito e pressione bassa), battito cardiaco lento, prolungamento dell'intervallo QT, perdita di appetito, vomito, mal di testa, capogiro, perdita di capelli, alterazione dei risultati del test della funzione epatica, (aumento dei valori degli enzimi epatici, noti come alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma glutamiltransferasi), alterazione dei risultati dei test della funzione del pancreas, alterazione dei parametri della coagulazione.

Occasionalmente: diminuzione del numero dei globuli rossi.

Alcuni effetti collaterali con frequenza non nota

Elevati livelli di chetoni nelle urine o nel sangue (chetoacidosi) come complicazione di elevati livelli di zuccheri nel sangue.

Informi immediatamente il suo medico o il suo farmacista se uno degli effetti collaterali elencati sopra le provoca notevoli disturbi. Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese in questione.

Non utilizzi Signifor se nota che la soluzione non è trasparente o che contiene particelle. La soluzione dev'essere priva di particelle visibili, trasparente e incolore.

I medicamenti non possono essere gettati nelle acque di scolo o nei rifiuti domestici. Chieda al suo medico o al suo farmacista come smaltire il medicamento, nel caso non le serva più.

Istruzioni di conservazione

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperatura non superiore a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico, il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene SIGNIFOR?

Signifor contiene il principio attivo pasireotide.

1 fiala contiene 1 ml di soluzione iniettabile con pasireotide, in una quantità corrispondente a 0.3 mg, 0.6 mg o 0.9 mg.

Principi attivi

Pasireotide

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, acido tartarico, soluzione di soda caustica e acqua per soluzioni iniettabili.

Numero dell'omologazione

61254 (Swissmedic)

Dove è ottenibile SIGNIFOR? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Fiale da 0.3 mg, confezione da 30 fiale.

Fiale da 0.6 mg, confezione da 30 fiale.

Fiale da 0.9 mg, confezione da 30 fiale.

Titolare dell'omologazione

Recordati AG, 6340 Baar

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pasireotidum (ut Pasireotidum diaspartas)

Hilfsstoffe

Mannitol, Weinsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Der maximale Natriumgehalt pro Ampulle beträgt 0.3 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in Ampullen.

Klare, farblose Lösung.

Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.3 mg Pasireotid.

Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.6 mg Pasireotid.

Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.9 mg Pasireotid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit Morbus Cushing, wenn alle nicht medikamentösen Therapiealternativen gemäss geltenden Standards ausgeschöpft sind.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Initialdosis von Signifor ist eine subkutane (s.c.) Injektion von 0.6 mg zweimal täglich.

Beim Auftreten eines Verdachts auf unerwünschte Wirkungen kann die Signifor-Dosis vorübergehend reduziert werden. Es wird empfohlen, die Dosisreduktion in 0.3 mg Schritten zweimal täglich vorzunehmen.

Einen Monat nach Beginn der Signifor-Behandlung sollen die Patienten im Hinblick auf den klinischen Nutzen untersucht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf 0.9 mg (zweimal täglich) kann, bei Ansprechen auf die Behandlung, in Betracht gezogen werden sofern die 0.6 mg Dosierung vom Patienten gut vertragen wurde. Für Patienten, welche nach zwei Monaten nicht auf die Behandlung mit Signifor ansprechen, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Patienten mit klinisch signifikanter Abnahme des freien Cortisols im Urin [UFC] und einer Besserung der Zeichen und Symptome der Erkrankung sollten die Behandlung mit Signifor solange fortsetzen wie sie davon profitieren. Die maximale UFC Reduktion wird typischerweise nach zwei Behandlungsmonaten beobachtet.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (Child Pugh A). Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh B) ist 0.3 mg zweimal täglich. Die maximal empfohlene Dosis für Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion beträgt 0.6 mg zweimal täglich. Signifor sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Daten über die Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind limitiert. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis Signifor versäumt wurde, so sollte die nächste Injektion zur geplanten Zeit verabreicht werden. Dosen sollten nicht doppelt verabreicht werden, um verpasste Dosen nachzuholen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypocortisolismus

Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Ausschüttung von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Anzeichen Schwäche, Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis zur Addisonkrise. Über Hypocortisolismus-Fälle wurde in der Phase-III-Studie berichtet; sie traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Je nach klinischer Situation sollte die Behandlung abgebrochen, die Signifor-Dosis reduziert und/oder eine niedrig dosierte temporäre Glucocorticoid-Substitution durchgeführt werden. Die Patienten sollten regelmässig kontrolliert und über die mit Hypocortisolismus verbundenen Symptome informiert werden.

Glukosemetabolismus

Unter Behandlung des M. Cushing mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämien, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien wurden in klinischen Studien beobachtet. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnlichem Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängigem insulinotropem Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage und manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glukosedysregulation ausgeprägter. Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten zwei bis drei Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten zwei bis vier Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Die FPG-Werte sollten bis drei Wochen, die HbA1c-Werte bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.

Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die Einleitung oder die Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneter medizinischer Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Signifor Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.

Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Ketoazidose unter Behandlung mit Pasireotid berichtet, unabhängig davon, ob bei den Patienten bereits vor Therapiebeginn ein Diabetes vorgelegen hatte. In einigen Fällen lagen prädisponierende Faktoren vor, wie akute Erkrankungen, Infektionen, Erkrankungen des Pankreas (z.B. Pankreasmalignome oder Operationen am Pankreas) oder Alkoholabusus. Alle Patienten mit Symptomen, die auf eine schwere metabolische Azidose hindeuten, sollten auf eine Ketoazidose untersucht werden. Diese Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen z.B. übermässigen Durst, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, ungewohnte Müdigkeit bzw. Erschöpfung sowie Verwirrtheit. Der Patient muss auf das Risiko (und insbesondere die Risikoerhöhung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder längeres Fasten) und die möglichen Symptome einer Ketoazidose hingewiesen werden. Er muss angewiesen werden, bei Auftreten entsprechender Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.

Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert durch HbA1c-Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) sollten das Management und die Überwachung des Diabetes vor und während der Behandlung mit Signifor intensiviert werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Medikamenten wie Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.

•In einer Studie an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert. Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei zwei von 201 Patienten wurde ein QTcF Wert von > 500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch und traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenz. «Torsade de pointes» Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei kongenitalem Long-QT-Syndrom.

•klinisch signifikanter Herzerkrankung, inklusive kürzlichem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante Bradykardie.

•Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen oder andere Substanzen, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen können.

•Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie

Die Überwachung eines möglichen Einflusses auf das QTc-Intervall ist ratsam, und es wird empfohlen, vor Beginn der Signifor-Behandlung und wenn klinisch angebracht ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Signifor-Behandlung korrigiert werden und sollen während der Behandlung periodisch überwacht werden.

Leberfunktionstests

Unter der Behandlung mit Pasireotid werden oft vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen in gesunden Personen und Patienten beobachtet. In seltenen Fällen wird eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alanin Aminotransferase) über 3x ULN und Bilirubin-Werte über 2x ULN beobachtet. Alle Fälle von dieser gleichzeitigen Erhöhung wurden innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn mit Signifor festgestellt, alle Individuen haben sich ohne klinische Folgen erholt und die Resultate der Leberfunktionstests sind nach Behandlungsunterbruch auf die Ausgangswerte zurückgegangen. Deshalb wird eine Kontrolle der Leberfunktion vor und während den ersten zwei bis drei Behandlungsmonaten (nach 1, 2, 4, 8 und 12 Wochen) mit Signifor empfohlen, danach falls klinisch angezeigt.

Bei Patienten mit erhöhten Transaminase-Werten sollten diese Werte mit einer zweiten Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollten häufig Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.

In den folgenden Fällen sollte die Behandlung mit Signifor abgebrochen werden:

-bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung

-bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5x ULN

-bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3x ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2x ULN

Nach einem Therapieabbruch sollten die Patienten bis zur Wiedererstellung der Leberfunktion überwacht werden. Die Behandlung soll nicht wieder aufgenommen werden.

Unerwünschte Wirkungen an der Gallenblase

Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend klinischer Praxis behandelt werden. Nach der Markteinführung wurde auch über Fälle einer Cholangitis unter Behandlung mit Signifor berichtet, die in der Mehrzahl als Komplikation einer Cholelithiasis angegeben wurden.

Hypophysenhormone

Ein Mangel hypophysärer Hormone ist eine häufige Folge von transsphenoidalen Operationen und noch häufiger nach der Behandlung mit Bestrahlung der Hypophyse. Patienten mit Morbus Cushing mit persistierendem oder rezidivierendem Verlauf können deshalb einen Mangel eines oder mehreres Hypophysenhormonen aufweisen. Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitiert, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben ACTH nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T₄, GH/IGF-1) vor Beginn der Signifor-Behandlung und periodisch während der Behandlung, wie klinisch angebracht, überwacht werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion gezeigt (s. Rubrik Präklinische Daten). Die klinische Relevanz dieser Auswirkungen beim Menschen ist nicht bekannt.

Die therapeutischen Vorteile einer Reduzierung oder Normalisierung des Serumcortisolspiegels bei Patientinnen mit Morbus Cushing, die mit Pasireotid behandelt werden, können zu einer Verbesserung der Fertilität führen.

Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung des Potenzials von Wechselwirkungen zwischen Medikamenten durchgeführt.

Pasireotid ist moderat an Proteine gebunden, metabolisch stabil und weder Substrat noch Hemmer oder Induktor wichtiger CYP450-Enzyme in der Leber. Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid in klinisch relevanten Konzentrationen kein Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx- Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), der Influx Transporter OATP 1B1 oder 1B3 oder der Efflux Transporter P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) oder BSEP (bile salt export pump) erwartet.

Pharmakodynamische Interaktionen

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Signifor mit antiarrhythmischen Medikamenten oder Wirkstoffen welche das QT Intervall verlängern könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung von SIGNIFOR auf andere Arzneimittel

Einige wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons indirekt die metabolische Clearance von Substanzen reduzieren könnte, die via CYP450-Enzyme metabolisiert werden. Auf der Basis der verfügbaren Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 (z.B. Quinidin, Terfenadin) metabolisiert werden.

Bei Hunden führte Pasireotid durch eine verminderte intestinale Absorption von Cyclosporin zu einer Senkung des Cyclosporin-Blutspiegels. Es ist nicht bekannt, ob eine solche Interaktion auch beim Menschen erfolgt. Eine Anpassung der Cyclosporin-Dosis kann nötig sein, wenn Pasireotid und Cyclosporin zusammen verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Bromocriptin mit Somatostatin-Analoga kann die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöht sein. Die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche Wirkung zeigen könnte, kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Da das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Signifor bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in der menschlichen Muttermilch übertritt. Untersuchungen an Ratten haben einen Übertritt von Pasireotid in die Milch gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter der Anwendung von Pasireotid wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel sowie selten über Hypoglykämien berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen könnten. Es sollte daher bekannt sein, wie der Patient auf Signifor reagiert, bevor er ein Fahrzeug steuert oder Maschinen bedient.

Unerwünschte Wirkungen

In den Phasen-II- und III-Studien erhielten insgesamt 201 Patienten mit Morbus Cushing eine Behandlung mit Signifor. Das Sicherheitsprofil von Signifor stimmt mit jenem der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz und eines höheren Schweregrades von Hyperglykämien unter Signifor. Die unten beschriebenen Daten betreffen 162 Patienten mit Morbus Cushing, die in der Phase-III-Studie mit 0.6 mg oder 0.9 mg Signifor zweimal täglich behandelt wurden. Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren in beiden Dosisgruppen vergleichbar. Die meisten Wirkungen waren Grad 1 oder 2 (57.4%). Unerwünschte Wirkungen Grad 3 wurden bei 35.8% und Grad 4 bei 2.5% der Patienten beobachtet und standen meistens im Zusammenhang mit Hyperglykämie. Die häufigsten ADRs (Inzidenz >10%) waren Diarrhöe, Übelkeit, Bauchschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Ermüdung und erhöhtes HbA1c.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind untenstehend aufgelistet nach MedDRA Terminologie.

Häufigkeiten wurden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Innerhalb jeder Frequenzgruppierung werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Nebennierenrindeninsuffizienz

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (38.9 %), Diabetes mellitus (17.9%)

Häufig: verminderter Appetit, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Blutglukose erhöht

Nicht bekannt: Ketoazidose

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Herzerkrankungen

Häufig: Sinusbradykardie; QT Verlängerung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (54.9%), Übelkeit (46.9%), Bauchschmerzen (20.4%)

Häufig: Erbrechen, Schmerzen im oberen Bauchbereich, Lipase erhöht, erhöhte Blutamylase

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Cholelithiasis (29.6%)

Häufig: Cholezystitis, Cholestase, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, ALT erhöht, Aspartataminotransferase erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Haarausfall

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: verlängerte Prothrombinzeit

Gelegentlich: Anämie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (13.6%), Müdigkeit (11.7%)

Untersuchungen

Sehr häufig: erhöhtes glykosiliertes Hämoglobin (10.5%)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es sind keine Fälle von Überdosierung bei Patienten, die Pasireotid subkutan erhielten, bekannt. Bei gesunden Probanden wurden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei trat Diarrhöe als unerwünschte Wirkung sehr häufig auf.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Status des Patienten eine geeignete supportive Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

H01CB05

Wirkungsmechanismus

Pasireotid (Cyclohexapeptid) ist ein Somatostatin-Analogum und bindet mit hoher Affinität an die humanen Somatostatin Rezeptoren vom Subtyp: hsst 1, 2, 3 und 5.

Pharmakodynamik

Somatostatin Rezeptoren werden in zahlreichen Geweben exprimiert, sowie in neuroendokrinen Tumoren.

In vitro Studien haben gezeigt, dass corticotrope Tumorzellen von Patienten mit Morbus Cushing eine starke hsst5-Expression aufweisen, während andere Rezeptor Subtypen entweder auf einem tieferen Niveau oder gar nicht exprimiert sind. Pasireotid bindet und aktiviert die hsst Rezeptoren der corticotropen Zellen in ACTH-produzierenden Adenomen, was eine Hemmung der ACTH Ausschüttung bewirkt.

Sicherheitspharmakodynamik

Glucosestoffwechsel

In eine Phase I Studie an normalen Probanden wurde Pasireotid mit oder ohne orale Antidiabetika (Metformin, Nateglinid, Vildagliptin, Liraglutid) über 7 Tage verabreicht. Vor Behandlungsbeginn und an Tag 7 wurde ein oraler Glucosetoleranztest durchgeführt. Die AUC Glucose stieg nach der ersten Pasireotid Verabreichung in Bezug zu Baseline in allen 5 Studienarmen um mehr als 100% an. An Tag 7 war der Unterschied zu Baseline ohne Antidiabetika 69%, bei Komedikation mit Metformin 60%, bei Nateglinid 49%, bei Vildagliptin 38% und bei Liraglutid 19%. Dies korrelierte mit einer um 79% reduzierten Insulinausschüttung, was durch Vildagliptin und Liraglutid teilweise antagonisiert wurde. Metformin hatte keinen wesentlichen Effekt.

Kardioelektrophysiologie

Der Effekt von Signifor auf das QT Intervall wurde in zwei (Open-label, kontrollierten, cross-over dedicated) QT Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17.5 ms (90%CI: 15.53; 19.38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) respektive 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zum Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (-10.39 bpm), und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (-14.91 bpm).

Klinische Wirksamkeit

In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 162 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing und Patienten, für die eine Operation nicht indiziert war oder die eine Operation ablehnten, über 12 Monate mit entweder Pasireotid 0.6mg oder 0.9mg zweimal täglich behandelt.

Nach drei Monaten Behandlung wurde bei den Patienten, die einen durchschnittlichen 24-Std. UFC Wert ≤2xULN und Werte, die darunter oder auf dem Niveau der Ausgangswerte lagen hatten, die Behandlung mit der randomisiert zugeteilten Dosierung blind bis zum 6. Monat weitergeführt. Bei Patienten, die diesen Kriterien nicht entsprachen, wurde die Behandlung offengelegt und die Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht. Nach der Behandlungszeit von 6 Monaten begannen die Patienten eine 6-monatige offene Behandlungsperiode. Falls sich der Behandlungserfolg nach 6 Monaten nicht einstellte, oder dieser während der offenen Behandlungsperiode nicht erhalten blieb, konnte die subkutane Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht werden. Die maximal injizierte Dosis betrug 1.2 mg s.c. zweimal täglich. Im Falle einer Unverträglichkeit, konnte die Dosierung jederzeit in Schritten von 0.3 mg zweimal täglich nach unten angepasst werden.

Der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit war der Anteil Patienten in jeder Behandlungsgruppe, bei dem sich nach 6 Monaten Behandlung die durchschnittlichen 24-Stunden Werte des freien Cortisols im Urin (UFC ≤ ULN) normalisiert hatten und bei dem die Dosis während dieser Zeit (gegenüber der randomisierten Initialdosis) nicht erhöht wurde. Sekundäre Endpunkte waren, unter anderen, Veränderungen des Ausgangswertes für 24-Std. UFC, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel, klinische Zeichen und Symptome des Morbus Cushing und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL), mittels CushingQoL erfasst. Allen Analysen lagen die randomisierten Dosisgruppen zugrunde.

Die Ausgangscharakteristika der beiden Dosisgruppen waren vergleichbar, mit der Ausnahme eines grossen Unterschiedes hinsichtlich des durchschnittlichen 24-Std. UFC Wertes (1.156 nmol/24Std. in der 0.6 mg zweimal täglich Gruppe und 782 nmol/24Std. in der 0.9 mg zweimal täglich Gruppe); Normalbereich: 30 bis 145 nmol/24 Std.).

Nach 6 Monaten wurden bei 14.6% (95% CI 7.0 bis 22.3) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.6 mg Pasireotid zweimal täglich und bei 26.3% (95% CI 16.6 bis 35.9) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.9 mg Pasireotid zweimal täglich eine Normalisierung der durchschnittlichen UFC Werte beobachtet.

Die Studie erfüllte die primäre Zielsetzung für die Wirksamkeit in der Dosisgruppe 0.9 mg zweimal täglich, da die untere Grenze des 95% CI grösser ist, als die vordefinierte 15% Grenze. Dieser Behandlungserfolg in der Gruppe, die 0.9 mg zweimal täglich erhielt, schien aber bei Patienten mit tieferen durchschnittlichen UFC Ausgangswerten grösser zu sein. In beiden Dosisgruppen führte Signifor bereits nach einem Monat zu einer schnellen und deutlichen Reduktion des durchschnittlichen UFC, und diese Reduktion blieb über den ganzen Behandlungszeitraum erhalten. Die Erfolgsrate nach 12 Monaten war mit derjenigen nach 6 Monaten vergleichbar und betrug 13.4% in der Dosisgruppe mit 0.6 mg zweimal täglich und 25.0% in der Dosisgruppe mit 0.9 mg zweimal täglich. Die Erfolgsrate der nach 6 Monaten kontrollierten und teilweise kontrollierten Patienten betrug 34% (0.6 mg zweimal täglich) und 41% (0.9 mg zweimal täglich) der randomisierten Patienten, kontrolliert (UFC ≤1.0 x ULN), teilweise kontrolliert (UFC >1.0 x ULN, aber Abnahme des UFC ≥50%). Patienten, die sowohl nach einem wie nach zwei Monaten nicht kontrolliert waren, hatten eine grosse Wahrscheinlichkeit (90%), nach 6 und 12 Monaten immer noch unkontrolliert zu sein.

Es wurde eine signifikante Reduktion der medianen UFC Level in beiden Behandlungsarmen festgestellt. Nach 6 Monaten war die mediane prozentuale Reduktion der UFC Level 47.9% in beiden Behandlungsgruppen (0.6 und 0.9 zweimal täglich), und nach 12 Monaten betrug die prozentuale Reduktion der UFC Level 67.6% für die 0.6 zweimal täglich und bei 62.4% für die 0.9 zweimal täglich Gruppe.

Nach 6 Monaten wurde in beiden Dosisgruppen eine klinisch bedeutsame Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks in sitzender Position, BMI und Gesamtcholesterol festgestellt. Ähnliche Trends wurden nach 12 Monaten beobachtet, wobei zusätzlich auch die Serumtriglyceride zu diesem Zeitpunkt abnahmen.

In beiden Dosisgruppen kam es bei einem Drittel der Patienten nach 6 Monaten zu günstigen Veränderungen der Hautrötung im Gesicht, des supraclavikulären und dorsalen Fettpolsters und der Medianwerte im globalen Cushing-QoL Test.

Pharmakokinetik

Absorption

Pasireotid wird nach s.c. Injektion schnell und vollständig absorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 0.25-0.5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind sowohl nach einmaliger als auch nach mehrfacher Dosierung annähernd Dosis-proportional.

Distribution

Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 L. und ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und ist von der Konzentration unabhängig.

Pasireotid ist vermutlich ein Substrat von P-gp, die Liquorgängigkeit ist nicht untersucht.

Metabolismus

Pasireotid hat sich in Mikrosomen der menschlichen Leber und Niere als metabolisch sehr stabil erwiesen.

Pasireotid weist eine niedrige Clearance in gesunden Freiwilligen (6.7 l/h) und Patienten mit Morbus Cushing (3.8 l/h) auf. Pasireotid hat eine lange effektive Halbwertszeit (t1/2 ungefähr 12 h) in gesunden Freiwilligen.

Elimination

Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. 55.9 ± 6.63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48.3 ± 8.16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7.63 ± 2.03% im Urin gemessen wurde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In einer klinischen Studie bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh A, B and C), denen eine subkutane Einzeldosis von 600µg Pasireotid in Form von Signifor s.c. verabreicht wurde, wurden bei mittlerer bis schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh B und C) signifikant erhöhte Expositionen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gefunden. Nach Korrektur der Kovarianteneffekte (Alter, BMI und Albumin) war die AUCinf um 60% bis 79%, die Cmax um 67% bis 69% erhöht, und die CL/F um 37% und 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Nierenfunktionsstörungen

In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.

Ältere Patienten

Populationskinetische Analysen deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pasireotid nicht in relevanter Weise durch das Alter beeinflusst wird. Eine spezifische pharmakokinetische Studie bei Patienten ≥65 Jahren liegt jedoch nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Pasireotid wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.

Geschlecht, Ethnizität und Körpergewicht

Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Signifor haben.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Sicherheitsstudien beinhalteten Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Die meisten Befunde der wiederholten Toxizitätsstudien waren reversibel und der Pharmakologie von Pasireotid zuzuschreiben. Die Hauptbefunde waren ein tieferes Hypophysengewicht und eine Eosinophilie der Somatotrophen (Ratte) oder erhöhte Acidophilie der Hypophyse (Affe), Inhibierung von Körpergewichtszunahme und Wachstum (inklusive Knochenwachstum bei Nagern), reduziertes Lebergewicht und erhöhte Werte der Leberenzyme (Nager), und reduzierte Zellularität der haematopoietischen Organe. Die Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden generell bei Expositionen, die vergleichbar oder über der Maximalexposition der therapeutischen Dosen beim Mensch lagen beobachtet.

Sicherheitspharmakologie

In sicherheitspharmakologischen Studien hatte Pasireotid keine adversen Effekte auf respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Eine Abnahme der generellen Aktivität und Verhaltensaktivität bei Mäusen wurde bei einer Dosis von 12mg/kg beobachtet, dies ist äquivalent zur 32-fachen empfohlenen humanen Maximaldosis (MRHD) basierend auf der Oberfläche.

Mutagenität

Pasireotid erwies sich in zwei in vitro Genotoxizitätstests (Amestest und Chromosomenaberrationstest an peripheren Humanlymphozyten) als nicht genotoxisch. Pasireotid war in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten bei Dosen bis zu 50 mg/kg nicht genotoxisch. Dies entspricht einer Dosis, die nahezu 250-mal höher ist als die empfohlene therapeutische Maximaldosis beim Menschen (MRHD), bezogen auf die Oberfläche.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien an Ratten und transgenen Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial auf.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratte und Kaninchen erwies sich Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 1 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC 0 bis 24 Std.) von einer 145- (Ratte) und 6.5 (Kaninchen)-fachen Exposition bei der MRHD führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei der Ratte wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und falsch rotierte Glieder gefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag beim Kaninchen (entsprechend 40-fach Exposition bei der MRHD) kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und nachfolgend skelettalen Veränderungen. Reduziertes Gewicht der Föten und nachfolgend verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6.5-fache Exposition bei der MRHD) beobachtet. In einer prä- und post-natalen Studie in Ratten zeigte Pasireotid bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt. Pasireotid wird in der Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (10-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Körpergewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, derjenigen der Kontrolltiere vergleichbar, was auf Reversibilität hindeutet. Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. Tierstudien haben gezeigt, dass die Fruchtbarkeit weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0.1 mg/kg/Tag (0.6-fache MRHD bezogen auf die Oberfläche) abnahm, wie eine reduzierte Anzahl lebender Empfängnisse und Implantationsstellen zeigte. Reduzierte Anzahl Corpora lutea und anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (5-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) vorgefunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Verträglichkeitsdaten mit anderen Produkten erhoben. Die Pasireotid Injektionslösung soll ohne Verdünnung angewendet werden und darf nicht mit anderen medizinischen Produkten gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

In der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 30°C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Die Injektionslösung liegt als 1 ml Glas-Ampulle vor.

Um eine einwandfreie Anwendung des Produkts zu gewährleisten, sollten die Patienten durch den Arzt oder durch anderes medizinisches Fachpersonal angewiesen werden, wie die Signifor aus der Ampulle angewendet wird. Für weitere Anleitungen zum Gebrauch von Signifor aus der Ampulle zur Injektion wird auf die Patienteninformation verwiesen.

Anwendung

Signifor wird subkutan durch Selbstinjektion verabreicht. Zur Verringerung von lokalem Unbehagen wird empfohlen, die Lösung vor der Injektion auf Raumtemperatur zu bringen. Patienten müssen vom Arzt oder vom medizinischen Fachpersonal angewiesen werden, wie Signifor subkutan injiziert wird.

Mehrfache Injektionen an derselben Stelle oder nahe daran über einen kurzen Zeitraum sollten vermieden werden. Stellen, welche Anzeichen von Irritationen oder Endzündungen aufweisen, sollten vermieden werden. Bevorzugte Injektionsstellen sind die Oberschenkel und die Bauchregion (ausschliesslich Nabel und Hüftlinie).

Die Ampullen sollten erst kurz vor der Anwendung geöffnet und sämtliche Reste entsorgt werden.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung

Jedes ungebrauchte Produkt oder Abfallmaterial soll in Übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

61254 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Recordati AG, 6340 Baar

Stand der Information

Oktober 2020

Composizione

Principi attivi

Pasireotidum (ut pasireotidum diaspartas)

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, acido tartarico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. Il contenuto massimo di sodio per fiala è di 0,3 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in fiale.

Soluzione trasparente e incolore.

Una fiala da 1 ml contiene 0,3 mg di pasireotide.

Una fiala da 1 ml contiene 0,6 mg di pasireotide.

Una fiala da 1 ml contiene 0,9 mg di pasireotide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento dei pazienti affetti dal morbo di Cushing quando tutte le alternative terapeutiche non farmacologiche siano state esaurite secondo gli standard attuali.

Posologia/Impiego

Adulti

La dose iniziale raccomandata di Signifor è un'iniezione sottocutanea (s.c.) di 0,6 mg due volte al giorno.

Se si sospettano effetti indesiderati, la dose di Signifor può essere temporaneamente ridotta. Si raccomanda di ridurre la dose con decrementi di 0,3 mg due volte al giorno.

Un mese dopo l'inizio del trattamento con Signifor, i pazienti saranno valutati per il beneficio clinico. Un aumento della dose a 0,9 mg (due volte al giorno) può essere considerato se la dose di 0,6 mg è ben tollerata dal paziente. Per i pazienti che non rispondono al trattamento con Signifor dopo due mesi, si deve considerare l'interruzione della terapia. I pazienti con riduzione clinicamente significativa del cortisolo urinario libero [UFC] e miglioramento dei segni e dei sintomi della malattia devono continuare il trattamento con Signifor fintanto che ne traggono beneficio. La riduzione massima dell'UFC si osserva di solito dopo due mesi di trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa (Child Pugh A) non è necessario alcun aggiustamento della dose. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (Child Pugh B) è di 0,3 mg due volte al giorno. La dose massima raccomandata per i pazienti con funzionalità epatica moderatamente compromessa è di 0,6 mg due volte al giorno. Signifor non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C) (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

I dati riguardo l'uso di Signifor LAR nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non ci sono evidenze che suggeriscano che in questi pazienti sia necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia dell'utilizzo nei bambini e negli adolescenti non sono state esaminate.

Somministrazione ritardata della dose

Se si dimentica una dose di Signifor, la successiva iniezione deve essere somministrata all'ora prevista. Non somministrare una dose doppia per compensare le dosi dimenticate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Insufficienza epatica grave (Child Pugh C).

Avvertenze e misure precauzionali

Ipocortisolismo

Il trattamento con Signifor comporta una rapida soppressione del rilascio di ACTH (ormone adrenocorticotropico). Una soppressione rapida di ACTH può portare a un temporaneo ipocortisolismo i cui segni sono: debolezza, stanchezza, inappetenza, nausea, vomito, ipotensione, iponatremia, ipoglicemia fino alla crisi di Addison. Casi di ipocortisolismo sono stati riportati nello studio di Fase III e si sono generalmente verificati nei primi due mesi di trattamento. A seconda della situazione clinica, il trattamento deve essere interrotto, la dose di Signifor deve essere ridotta e/o deve essere eseguita una sostituzione temporanea con glucocorticoidi a basso dosaggio. I pazienti devono essere controllati regolarmente e informati sui sintomi associati all'ipocortisolismo.

Metabolismo del glucosio

Durante il trattamento del morbo di Cushing con pasireotide devono essere previste alterazioni della regolazione del glucosio. Negli studi clinici sono stati osservati iperglicemia, elevata glicemia a digiuno e un aumento dell'HbA1c nonché, meno frequentemente, ipoglicemia. L'insorgenza di iperglicemia è correlata a un ridotto rilascio di insulina e di ormoni incretinici (cioè il peptide glucagone-simile-1 [GLP-1] e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente [GIP]). In caso di condizioni metaboliche prediabetiche e nel diabete mellito manifesto, il grado di disregolazione glicemica è più pronunciato. Lo stato della glicemia (glicemia a digiuno e HbA1c) deve essere chiarito prima dell'inizio del trattamento e monitorato regolarmente durante lo stesso. L'automisurazione della glicemia e/o la determinazione dei livelli di glicemia a digiuno devono essere eseguite settimanalmente per i primi due o tre mesi di trattamento, poi periodicamente ad intervalli clinicamente appropriati, nonché settimanalmente per le prime due o quattro settimane dopo un aumento della dose. I valori della FPG devono essere monitorati fino a tre settimane e i valori dell'HbA1c fino a tre mesi dopo la fine del trattamento.

Se si verifica un'iperglicemia, è indicato l'avvio o l'adeguamento di una terapia ipoglicemizzante con incretine, secretagoghi dell'insulina e/o insulina. Se l'iperglicemia non può essere controllata nonostante le misure mediche appropriate, la dose di Signifor deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di chetoacidosi in trattamento con pasireotide, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero già affetti da diabete prima dell'inizio della terapia. In alcuni casi erano presenti fattori predisponenti, come patologie acute, infezioni, patologie pancreatiche (ad es. tumori pancreatici maligni o interventi chirurgici al pancreas) o abuso di alcol. Tutti i pazienti con sintomi che suggeriscono un'acidosi metabolica grave devono essere esaminati per chetoacidosi. Questi sintomi sono spesso aspecifici e comprendono ad es. sete eccessiva, inappetenza, dolori addominali, nausea, vomito, dispnea, stanchezza insolita o spossatezza e confusione. Il paziente deve essere informato del rischio (e in particolare dell'aumento del rischio causato, ad esempio, da un eccessivo consumo di alcol o da un digiuno prolungato) e dei possibili sintomi della chetoacidosi. Il paziente deve essere istruito a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa dei relativi sintomi.

Nei pazienti con glicemia scarsamente controllata (definita da livelli di HbA1c >8% in trattamento antidiabetico), la gestione e il monitoraggio del diabete devono essere intensificati prima e durante il trattamento con Signifor.

Eventi cardiovascolari

Durante il trattamento con pasireotide sono state osservate bradicardie. I pazienti con cardiopatie e/o fattori di rischio per la bradicardia devono essere attentamente monitorati. Tra questi: bradicardia clinicamente rilevante all'anamnesi, blocco di Mobitz di tipo II, insufficienza cardiaca (classe NYHA III o IV), infarto miocardico pregresso, angina pectoris instabile, tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare all'anamnesi. Possono essere necessari aggiustamenti della dose di medicamenti come beta-bloccanti, calcio-antagonisti o sostanze che controllano l'equilibrio elettrolitico.

•In uno studio su volontari sani, è stato dimostrato che il pasireotide prolunga l'intervallo QT all'ECG. L'importanza clinica di questo prolungamento non è nota. In due pazienti su 201 studiati è stato misurato un valore QTcF >500 ms. Questi episodi, verificatisi un'unica volta, sono stati sporadici e non hanno avuto conseguenze cliniche. Non sono stati osservati episodi di torsioni di punta, né in questi studi né in studi clinici in altre popolazioni di pazienti. Nei pazienti a rischio elevato di prolungamento dell'intervallo QT, il pasireotide deve essere usato con cautela, ad esempio nella sindrome congenita del QT lungo.

•Patologie cardiache clinicamente significative, ivi compresi recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca, angina pectoris instabile o bradicardia clinicamente significativa.

•Pazienti che assumono antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT.

•Ipokaliemia e/o ipomagnesiemia.

È consigliabile il monitoraggio del potenziale effetto sull'intervallo QTc e si raccomanda di eseguire un ECG di riferimento prima di iniziare la terapia con Signifor ove clinicamente indicato. L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima del trattamento con Signifor e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.

Test della funzionalità epatica

In pazienti trattati con pasireotide si osservano spesso aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi in persone sane e pazienti. Si osservano anche rari casi di concomitanti aumenti dell'ALT (alanina aminotransferasi) superiori a 3 volte l'ULN e dei valori della bilirubina superiori a 2 volte l'ULN. Tutti i casi di questi aumenti concomitanti sono stati rilevati entro 10 giorni dall'inizio del trattamento con Signifor, tutti gli individui hanno recuperato senza sequele cliniche e i risultati dei test di funzionalità epatica sono tornati al basale dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima e durante i primi due o tre mesi di trattamento con Signifor (dopo 1, 2, 4, 8 e 12 settimane), e successivamente se clinicamente indicato.

I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere sottoposti a un secondo test della funzionalità epatica per la conferma dei valori rilevati. Nei pazienti con transaminasi elevate si devono effettuare test della funzionalità epatica ad intervalli frequenti, fino a che i valori non siano ritornati ai livelli basali pre-trattamento.

Il trattamento con Signifor deve essere interrotto nei seguenti casi:

-manifestazione di ittero o di altri segni di disfunzione epatica clinicamente significativa

-aumento sostenuto dell'AST (aspartato aminotransferasi) o dell'ALT ≥5 volte l'ULN

-aumento dell'ALT o dell'AST ≥3 volte l'ULN in concomitanza con un aumento della bilirubina ≥2 volte l'ULN

Dopo l'interruzione della terapia, i pazienti devono essere monitorati fino al ripristino della funzionalità epatica. Il trattamento non deve essere ripreso.

Effetti indesiderati a carico della colecisti

La colelitiasi è un effetto indesiderato noto associato al trattamento a lungo termine con analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente osservata negli studi clinici con pasireotide. Si raccomanda quindi di eseguire un'ecografia della colecisti prima del trattamento con Signifor e poi a intervalli di 6-12 mesi. La colelitiasi nei pazienti trattati con Signifor è in gran parte asintomatica; le concrezioni sintomatiche devono essere trattate secondo la pratica clinica. Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati anche casi di colangite in trattamento con Signifor, la maggior parte dei quali sono stati segnalati come complicazioni di una colelitiasi.

Ormoni pituitari

Spesso dopo operazioni transfenoidali e ancora più frequentemente dopo un trattamento radioterapico all'ipofisi, si verifica una carenza di ormoni pituitari. I pazienti con morbo di Cushing con decorso persistente o recidivante possono quindi avere una carenza di uno o più ormoni pituitari. Poiché l'effetto farmacologico del pasireotide imita l'effetto della somatostatina, non si può escludere l'inibizione di altri ormoni pituitari oltre all'ACTH. Pertanto le funzioni ipofisarie (ad es. TSH/T₄ libero, GH/IGF-1) devono essere monitorate prima del trattamento con Signifor e periodicamente durante la terapia, come clinicamente appropriato.

Fertilità

Studi su animali con pasireotide somministrato per via sottocutanea hanno mostrato effetti sulla funzione riproduttiva femminile (vedere la rubrica «Dati preclinici»). La rilevanza clinica di questi effetti nell'uomo non è nota.

I benefici terapeutici della riduzione o della normalizzazione dei livelli sierici di cortisolo nelle pazienti con morbo di Cushing trattate con pasireotide possono portare ad un miglioramento della fertilità.

Le pazienti in età fertile devono essere informate di usare, se necessario, un'adeguata contraccezione durante il trattamento con pasireotide (vedere «Gravidanza/allattamento»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi clinici per studiare il potenziale di interazioni tra medicamenti.

Il pasireotide si lega moderatamente alle proteine, è stabile a livello metabolico e non è né un substrato, né un inibitore o induttore di importanti enzimi CYP450 nel fegato. Il pasireotide sembra essere un substrato per il trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp). Tuttavia, il pasireotide non è un induttore della P-gp a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il pasireotide non è né un substrato del trasportatore di efflusso BCRP (breast cancer resistance protein), né dei trasportatori di influsso OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 o 2B1. In concentrazioni clinicamente rilevanti, non si prevede che il pasireotide inibisca l'UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), i trasportatori di influsso OATP 1B1 o 1B3 o i trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) o BSEP (bile salt export pump).

Interazioni farmacodinamiche

Deve essere esercitata cautela quando Signifor viene somministrato in concomitanza con medicamenti o agenti antiaritmici che possono prolungare l'intervallo QT (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti di SIGNIFOR su altri medicamenti

Alcuni dati pubblicati suggeriscono che gli analoghi della somatostatina, sopprimendo il rilascio dell'ormone della crescita, possono indirettamente ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate tramite gli enzimi CYP450. Sulla base dei dati disponibili, non si può escludere la possibilità che il pasireotide possa avere un tale effetto indiretto. È necessario prestare attenzione quando pasireotide viene somministrato insieme a medicamenti che hanno un basso indice terapeutico e che vengono metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4 (ad es. quinidina, terfenadina).

Nei cani, pasireotide ha portato a una diminuzione del livello di ciclosporina nel sangue a causa di un ridotto assorbimento intestinale della ciclosporina. Non è noto se tale interazione si verifichi anche negli esseri umani. Un aggiustamento della dose di ciclosporina può essere necessario se pasireotide e ciclosporina sono somministrati in concomitanza.

La somministrazione concomitante di bromocriptina con analoghi della somatostatina può aumentare la biodisponibilità della bromocriptina. Non si può escludere la possibilità che il pasireotide possa avere un tale effetto.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Poiché non è noto il potenziale rischio nell'uomo, Signifor non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se il pasireotide sia escreto nel latte materno umano. Studi nei ratti hanno mostrato l'escrezione di pasireotide nel latte (vedere «Dati preclinici»). Poiché non si può escludere un rischio per il lattante, Signifor non deve essere somministrato alle madri che allattano al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, durante l'impiego di pasireotide sono stati segnalati effetti indesiderati come capogiro e, raramente, ipoglicemie che potrebbero compromettere la capacità di guidare. È quindi opportuno sapere come il paziente reagisce ad Signifor prima che questi controlli veicoli o utilizzi macchine.

Effetti indesiderati

Negli studi di Fase II e III, un totale di 201 pazienti con morbo di Cushing ha ricevuto un trattamento con Signifor. Il profilo di sicurezza di Signifor è coerente con quello della classe degli analoghi della somatostatina, ad eccezione di una maggiore incidenza e una maggiore gravità dell'iperglicemia con Signifor. I dati descritti di seguito riguardano 162 pazienti con morbo di Cushing che sono stati trattati due volte al giorno con 0,6 mg o 0,9 mg di Signifor nello studio di Fase III. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati erano comparabili in entrambi i gruppi di dosaggio. La maggior parte degli effetti sono stati di grado 1 o 2 (57,4%). Effetti indesiderati di grado 3 e di grado 4 sono stati osservati, rispettivamente, nel 35,8% e nel 2,5% dei pazienti ed erano per lo più correlati all'iperglicemia. Le ADR più comuni (incidenza >10%) sono state diarrea, nausea, dolori addominali, colelitiasi, iperglicemia, diabete mellito, stanchezza e HbA1c aumentato.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in studi clinici con pasireotide e sono elencati di seguito secondo la terminologia MedDRA.

Le frequenze sono state definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); non nota (sulla base principalmente di segnalazioni spontanee derivanti dalla sorveglianza del mercato; non è possibile stimare la frequenza esatta).

All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Patologie endocrine

Comune: insufficienza della corteccia surrenale

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (38,9%), diabete mellito (17,9%)

Comune: appetito ridotto, tolleranza al glucosio compromessa, glucosio ematico aumentato

Non nota: chetoacidosi

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro

Patologie cardiache

Comune: bradicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo QT

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (54,9%), nausea (46,9%), dolore addominale (20,4%)

Comune: vomito, dolore addominale superiore, lipasi aumentata, amilasi ematica aumentata

Patologie epatobiliari

Molto comune: colelitiasi (29,6%)

Comune: colecistite, colestasi, gamma glutamiltransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: perdita di capelli

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: tempo di protrombina prolungato

Non comune: anemia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (13,6%), stanchezza (11,7%)

Esami diagnostici

Molto comune: emoglobina glicosilata aumentata (10,5%)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono noti casi di sovradosaggio in pazienti che hanno ricevuto pasireotide per via sottocutanea. In volontari sani, sono state somministrate dosi fino a 2,1 mg due volte al giorno; la diarrea è stata un effetto indesiderato molto comune.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un adeguato trattamento di supporto in base allo stato clinico del paziente fino alla scomparsa dei sintomi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

H01CB05

Meccanismo d'azione

Il pasireotide (cicloesapeptide) è un analogo della somatostatina e si lega con elevata affinità ai recettori umani della somatostatina dei sottotipi hsst 1, 2, 3 e 5.

Farmacodinamica

I recettori della somatostatina sono espressi in numerosi tessuti, così come nei tumori neuroendocrini.

Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule tumorali corticotrope dei pazienti con morbo di Cushing hanno una forte espressione di hsst5, mentre gli altri sottotipi di recettori sono espressi ad un livello più basso o non sono espressi affatto. Il pasireotide si lega ed attiva i recettori hsst delle cellule corticotrope negli adenomi ACTH-secernenti, con conseguente inibizione del rilascio di ACTH.

Farmacodinamica di sicurezza

Metabolismo del glucosio

In uno studio di Fase I in volontari normali, il pasireotide è stato somministrato con o senza antidiabetici orali (metformina, nateglinide, vildagliptin, liraglutide) per 7 giorni. Un test di tolleranza al glucosio per via orale è stato eseguito prima dell'inizio del trattamento e al giorno 7. Dopo la prima somministrazione di pasireotide, il glucosio AUC è aumentato di oltre il 100% rispetto al basale in tutti e 5 i bracci di studio. Al settimo giorno, la differenza rispetto al basale senza antidiabetici era del 69%, per il trattamento concomitante con metformina del 60%, con la nateglinide del 49%, con il vildagliptin del 38% e con la liraglutide del 19%. Ciò è risultato correlato a una riduzione del 79% del rilascio di insulina, parzialmente antagonizzato da vildagliptin e liraglutide. La metformina non ha avuto alcun effetto significativo.

Cardioelettrofisiologia

L'effetto di Signifor sull'intervallo QT è stato studiato in due studi sul QT (in aperto, controllati, cross-over dedicated). In entrambi gli studi è stato osservato un effetto del pasireotide sull'intervallo QT. Nello studio con dosaggio di 1950 µg due volte al giorno è stato misurato un valore massimo medio del QTcF aggiustato per il placebo di 17,5 ms (IC 90%: 15,53; 19,38). Nell'altro studio, con dosaggi di 600 µg o 1950 µg due volte al giorno, il QTcI medio aggiustato per il placebo era rispettivamente di 13,19 ms (IC 90%: 11,38; 15,01) e di 16,12 ms (IC 90%: 14,30; 17,95 ms). Con entrambi i dosaggi si è registrata una riduzione della frequenza del polso, con una deviazione massima rispetto al placebo dopo 1 ora per pasireotide 600 µg due volte al giorno (-10,39 bpm) e dopo 30 minuti per pasireotide 1950 µg due volte al giorno (-14,91 bpm).

Efficacia clinica

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco di Fase III, 162 pazienti con morbo di Cushing persistente o recidivante dopo la resezione dell'adenoma e pazienti per i quali non era indicato un intervento chirurgico o che hanno rifiutato l'intervento sono stati trattati con pasireotide 0,6 mg o 0,9 mg due volte al giorno per 12 mesi.

Dopo tre mesi di trattamento, i pazienti con valori medi dell'UFC nelle 24 ore ≤2 volte l'ULN e valori inferiori o allo stesso livello del basale hanno continuato il trattamento in cieco con il dosaggio assegnato in modo casuale fino al sesto mese. Nei pazienti che non soddisfacevano questi criteri, il trattamento è stato sottoposto a smascheramento e la dose è stata aumentata di 0,3 mg due volte al giorno. Dopo il periodo di trattamento di 6 mesi, i pazienti hanno iniziato un periodo di trattamento in aperto di 6 mesi. Se dopo 6 mesi il trattamento non aveva avuto successo o se durante il periodo di trattamento in aperto il successo terapeutico non era stato mantenuto, la dose sottocutanea poteva essere aumentata di 0,3 mg due volte al giorno. La dose massima iniettata è stata di 1,2 mg s.c. due volte al giorno. In caso di intolleranza, il dosaggio poteva essere abbassato in qualsiasi momento con decrementi di 0,3 mg due volte al giorno.

L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti in ogni gruppo di trattamento in cui i livelli medi di cortisolo libero nelle urine nelle 24 ore si erano normalizzati dopo 6 mesi di trattamento (UFC ≤ ULN) e in cui la dose non era stata aumentata durante questo periodo (rispetto alla dose iniziale randomizzata). Gli endpoint secondari includevano variazioni dei valori basali per UFC nelle 24, ACTH plasmatico, livelli di cortisolo sierici, segni clinici e sintomi del morbo di Cushing e nella qualità della vita legata alla salute (HRQL), tra gli altri, misurati tramite il questionario CushingQoL. Tutte le analisi si sono basate sui gruppi di dosaggio randomizzati.

Le caratteristiche di base dei due gruppi di dosaggio erano comparabili, ad eccezione di una grande differenza nel valore medio dell'UFC nelle 24 ore (1,156 nmol/24 ore nel gruppo 0,6 mg due volte al giorno e 782 nmol/24 ore nel gruppo 0,9 mg due volte al giorno); intervallo normale: da 30 a 145 nmol/24 ore).

Dopo 6 mesi, il 14,6% (IC 95% 7,0-22,3) dei pazienti del gruppo di trattamento con 0,6 mg di pasireotide due volte al giorno e il 26,3% (IC 95% 16,6-35,9) dei pazienti del gruppo di trattamento con 0,9 mg di pasireotide due volte al giorno hanno mostrato una normalizzazione dei valori medi dell'UFC.

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia nel gruppo di dosaggio di 0,9 mg due volte al giorno, in quanto il limite inferiore dell'IC al 95% è maggiore del limite predefinito del 15%. Il successo di questo trattamento nel gruppo che riceveva 0,9 mg due volte al giorno sembrava tuttavia essere maggiore nei pazienti con valori medi dell'UFC al basale inferiori. In entrambi i gruppi di dosaggio, Signifor ha portato a una rapida e significativa riduzione dell'UFC medio già dopo un mese, e questa riduzione è stata mantenuta per tutto il periodo di trattamento. La percentuale di successo dopo 12 mesi era paragonabile a quella dopo 6 mesi ed era del 13,4% nel gruppo di dosaggio da 0,6 mg due volte al giorno e del 25,0% nel gruppo di dosaggio da 0,9 mg due volte al giorno. La percentuale di successo dei pazienti controllati e parzialmente controllati dopo 6 mesi è stata del 34% (0,6 mg due volte al giorno) e del 41% (0,9 mg due volte al giorno) dei pazienti randomizzati, controllati (UFC ≤1,0 volte l'ULN), parzialmente controllati (UFC >1,0 volte l'ULN, ma diminuzione dell'UFC ≥50%). I pazienti non controllati dopo uno o due mesi avevano un'alta probabilità (90%) di non essere ancora controllati dopo 6 e 12 mesi.

Una significativa riduzione dei livelli mediani dell'UFC è stata riscontrata in entrambi i bracci di trattamento. Dopo 6 mesi la riduzione percentuale mediana dei livelli dell'UFC era del 47,9% in entrambi i gruppi di trattamento (0,6 e 0,9 due volte al giorno) e dopo 12 mesi la riduzione percentuale dei livelli di UFC era del 67,6% per il gruppo 0,6 due volte al giorno e del 62,4% per il gruppo 0,9 due volte al giorno.

Dopo 6 mesi, è stata osservata una diminuzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione seduta, dell'IMC e del colesterolo totale in entrambi i gruppi di dosaggio. Tendenze simili sono state osservate dopo 12 mesi, con un'ulteriore diminuzione dei trigliceridi sierici in questo periodo.

In entrambi i gruppi di dosaggio, un terzo dei pazienti ha sperimentato variazioni favorevoli nel rossore della pelle del viso, nei cuscinetti adiposi sopraclaveari e dorsali e nei valori mediani nel test globale Cushing-QoL dopo 6 mesi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il pasireotide viene assorbito in modo rapido e completo dopo iniezione s.c. e le concentrazioni massime nel plasma sono raggiunte entro 0,25-0,5 ore. La Cmax e l'AUC sono approssimativamente proporzionali alla dose dopo un dosaggio sia singolo che multiplo.

Distribuzione

Il pasireotide ha un volume di distribuzione (Vz/F) >100 L ed è primariamente localizzato nel plasma (91%). Il legame alle proteine plasmatiche è moderato (88%) e indipendente dalla concentrazione.

Il pasireotide è probabilmente un substrato della P-gp, la permeabilità del liquido cerebrospinale non è stata studiata.

Metabolismo

Il pasireotide si è dimostrato metabolicamente molto stabile nei microsomi epatici e renali umani.

Il pasireotide ha una bassa clearance nei volontari sani (6,7 l/h) e nei pazienti con morbo di Cushing (3,8 l/h). Il pasireotide ha una lunga emivita effettiva (t1/2 circa 12 ore) nei volontari sani.

Eliminazione

Il pasireotide viene eliminato principalmente attraverso la bile in forma immodificata e solo in piccola parte per via renale. Il 55,9 ± 6,63% del pasireotide radiomarcato è stato rilevato nei primi 10 giorni dalla somministrazione, di cui il 48,3 ± 8,16% della radioattività è stata misurata nelle feci e il 7,63 ± 2,03% nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio clinico in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh A, B e C) ai quali è stata somministrata una singola dose sottocutanea di 600 µg di pasireotide sotto forma di Signifor s.c., sono state riscontrate esposizioni significativamente maggiori nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (Child-Pugh B e C) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Dopo la correzione per gli effetti delle covarianti (età, IMC e albumina), l'AUCinf è risultata aumentata del 60-79%, la C_max è risultata aumentata del 67-69% e la CL/F è risultata diminuita del 37% e del 44% rispetto al gruppo di controllo.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave nonché con insufficienza renale terminale, la farmacocinetica di pasireotide dopo la somministrazione di una singola dose di 0,9 mg per via sottocutanea non differisce significativamente da quella dei soggetti sani.

Pazienti anziani

Le analisi cinetiche di popolazione suggeriscono che la farmacocinetica di pasireotide non è influenzata in modo rilevante dall'età. Tuttavia, non è disponibile uno studio farmacocinetico specifico per pazienti di età ≥65 anni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica del pasireotide non è stata studiata in questa fascia d'età.

Sesso, etnia e peso corporeo

Le analisi farmacocinetiche di popolazione suggeriscono che l'appartenenza etnica, il sesso e il peso corporeo non hanno alcuna influenza clinicamente rilevante sui parametri farmacocinetici di Signifor.

Dati preclinici

Gli studi non clinici sulla sicurezza hanno incluso la farmacologia di sicurezza, la tossicità per somministrazione ripetuta, la genotossicità e la cancerogenicità, la tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. La maggior parte dei risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute erano reversibili e attribuibili alla farmacologia del pasireotide. I risultati principali sono stati il minor peso dell'ipofisi e l'eosinofilia dei somatotrofi (ratto) o l'aumento dell'acidofilia dell'ipofisi (scimmia), l'inibizione dell'aumento di peso corporeo e della crescita (compresa la crescita ossea nei roditori), la riduzione del peso del fegato e l'aumento dei livelli degli enzimi epatici (roditori) e la riduzione della cellularità degli organi ematopoietici. Gli effetti negli studi non clinici sono stati generalmente osservati a esposizioni paragonabili o superiori alla massima esposizione a dosi terapeutiche nell'uomo.

Farmacologia di sicurezza

Negli studi farmacologici di sicurezza, il pasireotide non ha avuto effetti negativi sulle funzioni respiratorie e cardiovascolari. Una diminuzione dell'attività generale e comportamentale nei topi è stata osservata ad una dose di 12 mg/kg, equivalente a 32 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) in base alla superficie.

Mutagenicità

Il pasireotide è risultato non genotossico in due test di genotossicità in vitro (test di Ames e test di aberrazione cromosomica sui linfociti periferici umani). Il pasireotide non è risultato genotossico in un test in vivo sui micronuclei nei ratti a dosi fino a 50 mg/kg. Ciò corrisponde a una dose che è quasi 250 volte superiore alla dose massima giornaliera di pasireotide raccomandata per l'uomo (MRHD), in base alla superficie.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità nei ratti e nei topi transgenici non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli, il pasireotide a dosi materno-tossiche (corrispondenti a 10 (nel ratto) e 1 (nel coniglio) mg/kg/giorno), con conseguente esposizione (AUC 0-24 h) corrispondente a 145 (ratto) e 6,5 (coniglio) volte l'esposizione alla MRHD, non è risultato essere teratogeno. A dosi di 10 mg/kg/giorno nei ratti, è stato riscontrato con maggiore frequenza il riassorbimento precoce/totale e arti mal posizionati. Dosi di 5 mg/kg/giorno nei conigli (corrispondenti a 40 volte l'esposizione alla MRHD) hanno portato a un aumento degli aborti, una riduzione del peso fetale e conseguenti alterazioni scheletriche. La riduzione del peso fetale e la conseguente formazione ritardata dell'osso sono stati osservati a dosi di 1 mg/kg/giorno (esposizione 6,5 volte maggiore rispetto alla MRHD). Nei ratti, il pasireotide non ha mostrato alcun effetto sul travaglio e sul parto in uno studio pre- e postnatale fino a una dose di 10 mg/kg/giorno (52 volte la MRHD in base alla superficie). Il pasireotide viene escreto nel latte. Un ritardo nella crescita fisiologica degli animali giovani è stato osservato a una dose di 2 mg/kg/giorno (10 volte superiore alla MRHD in base alla superficie). Dopo lo svezzamento, l'aumento di peso dei giovani ratti esposti a pasireotide era paragonabile a quello degli animali di controllo, suggerendo reversibilità. Dosi fino a 10 mg/kg/giorno di pasireotide (52 volte superiori alla MRHD in base alla superficie) non hanno influenzato la fertilità dei ratti maschi. Studi sugli animali hanno dimostrato che la fertilità nei ratti femmina è diminuita a dosi giornaliere di 0,1 mg/kg/giorno (0,6 volte la MRHD in base alla superficie), come dimostrato da un numero ridotto di prodotti di concepimento vitali e siti di impianto. Un numero ridotto di corpi lutei e cicli anormali o assenti sono stati trovati a dosi di 1 mg/kg/giorno (5 volte la MRHD in base alla superficie).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono stati raccolti dati di compatibilità con altri prodotti. La soluzione iniettabile di pasireotide deve essere usata senza diluizione e non deve essere miscelata con altri prodotti medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

I medicamenti devono essere conservati fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperature non superiori a 30°C.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione iniettabile è disponibile in fiala di vetro da 1 ml.

Per garantire l'uso corretto del prodotto, i pazienti devono essere istruiti dal medico o da altri professionisti sanitari su come utilizzare Signifor dalla fiala. Per ulteriori istruzioni su come utilizzare Signifor dalla fiala per l'iniezione, consultare l'Informazione destinata ai pazienti.

Impiego

Signifor viene somministrato per via sottocutanea mediante autoiniezione. Per ridurre il fastidio locale, si raccomanda di portare la soluzione a temperatura ambiente prima dell'iniezione. I pazienti devono essere istruiti dal medico o dal personale sanitario su come iniettare Signifor per via sottocutanea.

Si devono evitare iniezioni multiple nello stesso sito o nelle vicinanze dello stesso in un breve periodo di tempo. Si devono altresì evitare i punti che presentano irritazioni o infiammazioni. I siti di iniezione preferiti sono le cosce e la regione addominale (esclusi ombelico e linea dell'anca).

Le fiale devono essere aperte solo poco prima dell'uso e tutti i residui devono essere smaltiti.

Misure precauzionali speciali per lo smaltimento

Qualsiasi prodotto non utilizzato o materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Numero dell'omologazione

61254 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Recordati AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Ottobre 2020

Composition

Principes actifs

Pasireotidum (ut Pasireotidum diaspartas)

Excipients

Mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour solution injectable. La teneur maximale en sodium par ampoule est de 0.3 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en ampoules.

Solution limpide et incolore.

Une ampoule de 1 ml contient 0.3 mg de pasiréotide.

Une ampoule de 1 ml contient 0.6 mg de pasiréotide.

Une ampoule de 1 ml contient 0.9 mg de pasiréotide.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients atteints de maladie de Cushing lorsque toutes les alternatives thérapeutiques non médicamenteuses selon les normes en vigueur sont épuisées.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

La dose initiale recommandée de Signifor est de 0.6 mg deux fois par jour en injection sous-cutanée (s.c.).

En cas de suspicion d'effets indésirables, la dose de Signifor peut être passagèrement réduite. Il est recommandé de réduire la dose par paliers de 0.3 mg deux fois par jour.

Les patients doivent être examinés un mois après le début du traitement par Signifor, afin d'évaluer le bénéfice clinique. Une augmentation de la dose à 0.9 mg (deux fois par jour) peut être envisagée en cas de réponse au traitement, dans la mesure où la dose de 0.6 mg a été bien tolérée par le patient. Un arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne répondant pas au traitement par Signifor après deux mois. Les patients présentant une diminution cliniquement significative du cortisol libre urinaire [CLU] et une amélioration des signes et symptômes de la maladie doivent poursuivre le traitement par Signifor tant qu'ils en tirent un bénéfice. La réduction maximale du CLU est observée typiquement après deux mois de traitement.

En cas d'oubli d'une dose de Signifor, l'injection suivante doit être administrée à l'heure prévue. Ne pas administrer une dose double pour rattraper un oubli.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). La dose initiale recommandée est de 0.3 mg deux fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B). La dose maximale recommandée est de 0.6 mg deux fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Signifor ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (cf. «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Les données concernant l'utilisation de Signifor chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune donnée n'indique qu'un ajustement posologique est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent.

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose de Signifor, l'injection suivante doit être administrée à l'heure prévue. Ne pas administrer une dose double pour rattraper un oubli.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

Mises en garde et précautions

Hypocortisolisme

Le traitement par Signifor entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone adrénocorticotrope). Une suppression rapide de l'ACTH peut provoquer un hypocortisolisme passager dont les signes sont faiblesse, fatigue, manque d'appétit, nausées, vomissements, hypotension, hyponatrémie ou hypoglycémie, voire crise addisonienne. Des cas d'hypocortisolisme ont été rapportés dans l'étude de phase III; ils sont généralement survenus au cours des deux premiers mois du traitement. Selon la situation clinique, une interruption du traitement, une réduction de la dose de Signifor et/ou une substitution temporaire par des glucocorticoïdes à faibles doses peuvent s'avérer nécessaires. Les patients doivent être régulièrement contrôlés et informés des symptômes associés à un hypocortisolisme.

Métabolisme du glucose

Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement de la maladie de M. Cushing par le pasiréotide. Des hyperglycémies, une augmentation de la glycémie à jeun et de l'HbA1c, et moins souvent des hypoglycémies, ont été observées au cours des études cliniques réalisées. La survenue d'une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d'insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus important en présence d'un état prédiabétique et d'un diabète sucré manifeste. Le statut glycémique (glycémie à jeun [GAJ] et HbA1c) doit être évalué avant l'instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L'automesure de la glycémie et/ou la mesure de la GAJ doivent être effectuées toutes les semaines pendant les deux à trois premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié, ainsi que toutes les semaines pendant les deux à quatre premières semaines suivant une augmentation de la dose. La GAJ doit être surveillée jusqu'à trois semaines après la fin du traitement et les taux d'HbA1c jusqu'à trois mois après la fin du traitement.

En cas de survenue d'une hyperglycémie, il est indiqué d'instaurer ou d'ajuster un traitement de l'hyperglycémie, en utilisant des incrétines, des sécrétagogues de l'insuline et/ou de l'insuline. Si l'hyperglycémie ne peut être contrôlée malgré un traitement médical approprié, la dose de Signifor doit être réduite ou le traitement arrêté.

Après la mise sur le marché, des cas d'acidocétose ont été rapportés pendant le traitement avec le pasiréotide, que les patients aient ou non présenté un diabète avant le début du traitement. Il existait dans certains cas des facteurs de prédisposition tels que des maladies aiguës, des infections, des maladies du pancréas (par ex. tumeurs malignes du pancréas ou opérations du pancréas) ou abus d'alcool. Tous les patients présentant des symptômes qui suggèrent une acidose métabolique sévère doivent être examinés pour rechercher une acidocétose. Ces symptômes sont souvent aspécifiques et comprennent, par exemple, une soif excessive, une perte d'appétit, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une dyspnée, une fatigue inhabituelle ou un épuisement et un état confusionnel. Le patient doit être informé du risque (et en particulier de l'augmentation du risque liée, par exemple, à une consommation excessive d'alcool ou à un jeûne prolongé) et des symptômes possibles de l'acidocétose. Il doit également être informé que, si de tels symptômes surviennent, il est nécessaire de consulter sans tarder un médecin.

Chez les patients ayant un mauvais contrôle glycémique (défini comme un taux d'HbA1c >8 % sous traitement antidiabétique), la prise en charge et la surveillance du diabète doivent être intensifiées avant et pendant le traitement avec Signifor.

Événements cardiovasculaires

Des bradycardies ont été observées au cours du traitement par le pasiréotide. Il convient de surveiller étroitement les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de bradycardie comprenant des antécédents de bradycardie cliniquement significative, un bloc de type Mobitz II, une insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la NYHA), un status après un infarctus du myocarde, un angor instable et des antécédents de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire. Un ajustement de la dose de médicaments tels que bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques ou substances contrôlant l'équilibre électrolytique peut s'avérer nécessaire.

•Une étude chez des volontaires sains a révélé que le pasiréotide allonge l'intervalle QT sur l'ECG. La pertinence clinique de cet allongement est inconnue. Un QTcF > 500 ms a été mesuré chez 2/201 patients. Ces épisodes ont été sporadiques, sont survenus une seule fois et n'ont pas eu de conséquence clinique. Aucun épisode de «torsade de pointes» n'a été observé dans ces études ou dans des études cliniques réalisées dans d'autres populations de patients. Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de prolongation de l'intervalle QT, p.ex. en cas de syndrome du QT long congénital.

•cardiopathie cliniquement significative, incluant infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque, angor instable ou bradycardie cliniquement significative.

•patients prenant des antiarythmiques ou d'autres substances connues pour entraîner un allongement du QT.

•hypokaliémie et/ou hypomagnésémie.

Il est recommandé de surveiller une éventuelle influence sur l'intervalle QTc et de réaliser un ECG de départ avant de débuter le traitement par Signifor, puis en cas d'indication clinique. Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigées avant le traitement par Signifor et la kaliémie et la magnésémie doivent être surveillées régulièrement au cours du traitement.

Paramètres hépatiques

De légères élévations transitoires des aminotransférases sont fréquemment observées au cours du traitement par le pasiréotide chez les sujets sains et chez les patients. Une élévation concomitante de l'ALAT (alanine aminotransférase) supérieure à 3 x LSN et des taux de bilirubine supérieurs à 2 x LSN a été observée dans de rares cas. Tous ces cas d'élévation concomitante ont été constatés dans les 10 jours suivant le début du traitement par Signifor, tous les sujets se sont rétablis sans conséquence clinique et les paramètres hépatiques sont revenus à leurs valeurs initiales après l'interruption du traitement. Il est donc recommandé de contrôler la fonction hépatique avant le traitement et pendant les deux à trois premiers mois du traitement (après 1, 2, 4, 8 et 12 semaines) par Signifor, puis en cas d'indication clinique.

Chez les patients présentant une augmentation des taux de transaminases, ces taux doivent être confirmés par une deuxième analyse de la fonction hépatique. Chez les patients présentant des taux élevés de transaminases, des contrôles fréquents de la fonction hépatique doivent être réalisés jusqu'à ce que les valeurs soient revenues aux niveaux pré-thérapeutiques.

Le traitement par Signifor doit être interrompu dans les cas suivants:

-en cas de survenue d'un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une altération cliniquement significative de la fonction hépatique

-en cas d'élévation persistante des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) à ≥5 x LSN

-en cas d'élévation concomitante des taux d'ALAT ou d'ASAT à ≥3 x LSN et de la bilirubine à ≥2 x LSN.

Après une interruption du traitement, les patients doivent être surveillés jusqu'au rétablissement de la fonction hépatique. Le traitement ne doit pas être repris.

Effets indésirables au niveau de la vésicule biliaire

La cholélithiase est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine et elle a été observée fréquemment au cours des études cliniques menées avec le pasiréotide. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor, puis tous les 6 à 12 mois. Une cholélithiase chez les patients traités par Signifor est en grande partie asymptomatique; les lithiases symptomatiques doivent être traitées conformément à la pratique clinique. Des cas de cholangite, résultant, dans la plupart des cas, d'une complication d'une cholélithiase, ont été rapportés sous traitement avec Signifor après la mise sur le marché.

Hormones hypophysaires

Une déficience en hormones hypophysaires est une conséquence fréquente des opérations transsphénoïdales et est encore plus fréquente après une radiothérapie de l'hypophyse. Les patients atteints de maladie de Morbus Cushing dont l'évolution est persistante ou récidivante peuvent donc présenter une déficience en une ou plusieurs hormones hypophysaires. L'action pharmacologique du pasiréotide simulant l'action de la somatostatine, l'inhibition d'hormones hypophysaires autres que l'ACTH ne peut pas être exclue. Une surveillance de la fonction hypophysaire (p.ex. TSH/T4 libre, GH/IGF-1) doit donc être réalisée avant le début du traitement par Signifor et périodiquement au cours du traitement, en cas d'indication clinique.

Fertilité

Les expérimentations animales réalisées avec le pasiréotide administré par voie sous-cutanée ont montré des effets sur la fonction reproductrice féminine (cf. rubrique «Données précliniques»). La pertinence clinique de ces effets chez l'être humain est inconnue.

Les bénéfices thérapeutiques d'une réduction ou d'une normalisation du taux sérique de cortisol chez les patientes atteintes d'une maladie de Cushing traitées par le pasiréotide peuvent entraîner une amélioration de la fertilité.

Les patientes en âge de procréer doivent le cas échéant être informées de la nécessité d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par le pasiréotide (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité posologique, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer le potentiel d'interactions médicamenteuses.

Le pasiréotide est modérément lié aux protéines, présente une grande stabilité métabolique et n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des principales enzymes hépatiques basées sur le CYP450. Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur d'efflux glycoprotéine P (P-gp). Toutefois, le pasiréotide n'est pas un inducteur de la P-gp à des concentrations cliniquement significatives. Le pasiréotide n'est pas un substrat du transporteur d'efflux BCRP (breast cancer resistance protein) ni des transporteurs d'influx OCT1 (organic cation transporter 1) et OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 ou 2B1. À des concentrations cliniquement significatives, on ne s'attend pas à ce que le pasiréotide inhibe l'UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1), les transporteurs d'influx OATP 1B1 ou 1B3 ou les transporteurs d'efflux P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) et BSEP (bile salt export pump).

Interactions pharmacodynamiques

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Signifor et de médicaments antiarythmiques ou de principes actifs susceptibles de prolonger l'intervalle QT (cf. «Mises en garde et précautions»).

Influence du pasiréotide sur la pharmacocinétique d'autres substances

Un petit nombre de données publiées suggèrent que les analogues de la somatostatine pourraient exercer une diminution indirecte de la clearance métabolique des substances métabolisées par les enzymes du CYP450 en inhibant la sécrétion de l'hormone de croissance. Les données disponibles ne permettent pas d'exclure l'éventualité d'un tel effet indirect du pasiréotide. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de pasiréotide et de médicaments ayant un faible indice thérapeutique et métabolisés essentiellement par le CYP3A4 (p.ex. quinidine, terfénadine).

Chez le chien, le pasiréotide a diminué le taux sanguin de ciclosporine en diminuant l'absorption intestinale de ciclosporine. On ignore si une telle interaction se produit aussi chez l'être humain. Un ajustement de la dose de ciclosporine peut donc s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de pasiréotide et de ciclosporine.

La biodisponibilité de la bromocriptine peut être augmentée en cas d'administration concomitante de bromocriptine et d'analogues de la somatostatine. On ne peut exclure l'éventualité d'un tel effet du pasiréotide.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).

Le risque potentiel pour l'être humain étant inconnu, Signifor ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si le pasiréotide passe dans le lait maternel humain. Des études chez le rat ont montré un passage du pasiréotide dans le lait (cf. «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, Signifor ne doit pas être administré aux mères allaitantes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets indésirables susceptibles d'altérer l'aptitude à la conduite, tels que des vertiges et rarement des hypoglycémies, ont cependant été rapportés au cours de l'utilisation du pasiréotide. Il faut donc savoir comment le patient réagit à Signifor avant qu'il conduise un véhicule ou utilise des machines.

Effets indésirables

Au total, 201 patients atteints de maladie de Morbus Cushing ont reçu un traitement par Signifor dans les études de phases II et III. Le profil de sécurité de Signifor correspond à celui de la classe des analogues de la somatostatine, à l'exception d'une incidence et d'une sévérité accrues des hyperglycémies sous Signifor. Les données ci-dessous concernent 162 patients atteints de maladie de Cushing, ayant été traités dans l'étude de phase III par 0.6 mg ou 0.9 mg de Signifor deux fois par jour. La fréquence et la sévérité des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes posologiques. La plupart des effets ont été de grade 1 ou 2 (57.4 %). Des effets indésirables de grade 3 ont été observés chez 35.8 % des patients et des effets de grade 4 chez 2.5 % des patients; ceux-ci étaient le plus souvent liés à une hyperglycémie. Les EI les plus fréquents (incidence >10 %) ont été: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, cholélithiase, hyperglycémie, diabète sucré, fatigue et augmentation de l'HbA1c.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pasiréotide et sont répertoriés ci-dessous selon la terminologie MedDRA.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); fréquence inconnue (principalement basés sur des rapports spontanés de pharmacovigilance, sans que la fréquence exacte puisse être estimée).

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité

Affections endocriniennes

Fréquents: insuffisance corticosurrénalienne.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hyperglycémie (38,9 %), diabète sucré (17,9 %).

Fréquents: diminution de l'appétit, diminution de la tolérance au glucose, augmentation de la glycémie.

Fréquence inconnue: acidocétose

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses.

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie sinusale; allongement de QT.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (54,9 %), nausées (46,9 %), douleurs abdominales (20,4 %).

Fréquents: vomissements, douleurs abdominales hautes, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylasémie.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: cholélithiase (29,6 %).

Fréquents: cholécystite, cholestase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: chute de cheveux.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: allongement du temps de prothrombine.

Occasionnels: anémie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions au site d'injection (13,6 %), fatigue (11,7 %).

Investigations

Très fréquents: augmentation de l'hémoglobine glycosylée (10,5 %).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Aucun cas de surdosage n'est connu chez des patients ayant reçu le pasiréotide par voie sous-cutanée. Des doses atteignant jusqu'à 2.1 mg deux fois par jour ont été administrées à des volontaires sains; une diarrhée a été un effet indésirable très fréquent.

Traitement

En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement de soutien approprié correspondant à l'état clinique du patient jusqu'à la disparition des symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC

H01CB05

Mécanisme d'action

Le pasiréotide (hexapeptide cyclique) est un analogue de la somatostatine qui se lie avec une grande affinité aux récepteurs humains de la somatostatine des sous-types: sstr 1, 2, 3 et 5.

Pharmacodynamique

Les récepteurs de la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus ainsi que dans des tumeurs neuroendocrines.

Des études in vitro ont montré une surexpression de sstr5 par les cellules tumorales corticotropes de patients atteints de maladie de Morbus Cushing, tandis que d'autres sous-types de récepteurs sont exprimés à un plus faible niveau ou ne sont pas exprimés. Le pasiréotide se lie aux récepteurs sstr des cellules corticotropes des adénomes sécrétant de l'ACTH et les active, ce qui provoque l'inhibition de la sécrétion d'ACTH.

Pharmacodynamique de sécurité

Métabolisme du glucose

Dans une étude de phase I chez des sujets normaux, le pasiréotide a été administré avec ou sans antidiabétiques oraux (metformine, natéglinide, vildagliptine, liraglutide) pendant 7 jours. Un test oral de tolérance au glucose a été effectué avant le début du traitement et au jour 7. Dans les 5 bras de l'étude, l'AUC du glucose a augmenté de plus de 100 % après la première administration de pasiréotide par rapport à la valeur initiale. Au jour 7, la différence par rapport à la valeur initiale a été de 69 % sans antidiabétiques, de 60 % en cas d'association avec la metformine, de 49 % avec le natéglinide, de 38 % avec la vildagliptine et de 19 % avec le liraglutide. Cela est en corrélation avec une réduction de 79 % de la sécrétion d'insuline que la vildagliptine et le liraglutide ont en partie antagonisée. La metformine n'a pas eu d'effet important.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Signifor sur l'intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT (ouvertes, contrôlées, cross-over ciblées). Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l'intervalle QT a été observé. Dans l'une des études réalisée avec une posologie de 1950 μg deux fois par jour, le QTcF moyen maximal mesuré par rapport au placebo a été de 17.5 ms (IC à 90 %: 15.53; 19.38). Dans l'autre étude réalisée à des doses de 600 μg deux fois par jour et de 1950 μg deux fois par jour, le QTcI moyen mesuré par rapport au placebo a été respectivement de 13.19 ms (IC à 90 %: 11.38; 15.01) et de 16.12 ms (IC à 90 %: 14.30; 17.95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 μg deux fois par jour (-10.39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 μg deux fois par jour (-14.91 bpm).

Efficacité clinique

Dans une étude de phase III, en double aveugle, multicentrique, randomisée, 162 patients atteints de maladie de Morbus Cushing persistante ou récidivante après adénorésection, pour qui une opération n'était pas indiquée ou qui refusaient l'intervention, ont été traités pendant 12 mois soit par 0.6 mg soit par 0.9 mg de pasiréotide deux fois par jour.

Après trois mois de traitement, les patients qui présentaient un taux moyen de CLU sur 24 h ≤2 x LSN et des taux inférieurs ou égaux aux taux initiaux, ont poursuivi le traitement en aveugle jusqu'au 6e mois, à la dose attribuée par randomisation. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères, l'insu a été levé et la dose a été augmentée de 0.3 mg deux fois par jour. Après 6 mois de traitement, les patients ont commencé une période de traitement en ouvert de 6 mois. En l'absence de succès thérapeutique après 6 mois, ou si le succès ne s'était pas maintenu pendant la période de traitement en ouvert, la dose pouvait être augmentée de 0.3 mg deux fois par jour par voie sous-cutanée. La dose maximale injectée a été de 1.2 mg s.c. deux fois par jour. En cas d'intolérance, la posologie pouvait être diminuée à tout moment par paliers de 0.3 mg deux fois par jour.

Le principal critère d'efficacité était le pourcentage de patients de chaque groupe thérapeutique qui avaient obtenu une normalisation du taux moyen de cortisol libre dans les urines sur 24 heures (CLU ≤ LSN) après 6 mois de traitement et chez lesquels la dose n'avait pas été augmentée pendant cette période (par rapport à la dose initiale attribuée par randomisation). Les critères d'évaluation secondaires étaient notamment les modifications par rapport au début de l'étude du taux de CLU sur 24 h, de l'ACTH plasmatique, du taux sérique de cortisol, des signes et symptômes cliniques de la maladie de Cushing et de la qualité de vie liée à la santé (HRQL), évaluée au moyen de la CushingQoL. Toutes les analyses reposaient sur les groupes de doses randomisées.

Les caractéristiques initiales des deux groupes de doses étaient comparables, à l'exception d'une différence notable dans le taux moyen de CLU sur 24 h (1.156 nmol/24 h dans le groupe traité par 0.6 mg deux fois par jour et 782 nmol/24 h dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour); valeurs normales: de 30 à 145 nmol/24 h).

Après 6 mois, une normalisation du taux moyen de CLU a été observée chez 14.6 % (IC à 95 % de 7.0 à 22.3) des patients du groupe traité par 0.6 mg de pasiréotide deux fois par jour et chez 26.3 % (IC à 95 % de 16.6 à 35.9) des patients du groupe traité par 0.9 mg de pasiréotide deux fois par jour.

L'étude a satisfait l'objectif principal d'efficacité dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour, car la limite inférieure de l'IC à 95 % est supérieure au seuil prédéfini de 15 %. Ce succès thérapeutique observé dans le groupe ayant reçu 0.9 mg deux fois par jour a cependant semblé être plus important chez les patients qui avaient un taux initial moyen de CLU plus faible. Dans les deux groupes de doses, Signifor a déjà entraîné une réduction rapide et nette du CLU moyen après un mois et cette réduction s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. Le taux de succès après 12 mois était comparable à celui observé après 6 mois et s'est élevé à 13.4 % dans le groupe traité par 0.6 mg deux fois par jour et à 25.0 % dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour. Le taux de succès des patients contrôlés (CLU ≤1.0 x LSN) et partiellement contrôlés (CLU >1.0 x LSN, mais avec une diminution du CLU ≥50 %) après 6 mois a été respectivement de 34 % (0.6 mg deux fois par jour) et de 41 % (0.9 mg deux fois par jour) des patients randomisés. Les patients non contrôlés après un ou deux mois ont eu une plus forte probabilité (90 %) d'être encore non contrôlés après 6 et 12 mois.

Une réduction significative du taux médian de CLU a été constatée dans les deux bras thérapeutiques. Après 6 mois, le pourcentage médian de réduction du taux de CLU était de 47.9 % dans les deux groupes thérapeutiques (0.6 et 0.9 deux fois par jour) et après 12 mois, le pourcentage de réduction du taux de CLU était de 67.6 % pour le groupe traité par 0.6 deux fois par jour et de 62.4 % pour le groupe traité par 0.9 deux fois par jour.

Après 6 mois, une diminution cliniquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique en position assise, du BMI et du cholestérol total a été constatée dans les deux groupes de doses. Après 12 mois, des tendances similaires ont été observées et une diminution des triglycérides sériques a en outre été notée à ce moment.

Dans les deux groupes de doses, des améliorations de la rougeur faciale cutanée, du bourrelet de graisse sus-claviculaire et dorsal et des scores médians de la Cushing-QoL globale ont été observées chez un tiers des patients.

Pharmacocinétique

Absorption

Après injection s.c., le pasiréotide est absorbé rapidement et complètement et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0.25-0.5 heure. La C_max et l'AUC sont à peu près proportionnelles à la dose après administration de doses uniques et multiples.

Distribution

Le pasiréotide a un volume de distribution (V_z/F) >100 l et est présent principalement dans le plasma (91 %). La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (88 %) et est indépendante de la concentration.

Le pasiréotide est vraisemblablement un substrat de la P-gp, le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'a pas été évalué.

Métabolisme

Le pasiréotide s'est avéré avoir une stabilité métabolique très élevée dans les microsomes hépatiques et rénaux humains.

Le pasiréotide présente une faible clearance chez les volontaires sains (6.7 l/h) et les patients atteints de maladie de Cushing (3.8 l/h). Le pasiréotide a une demi-vie effective longue (t1/2 environ de 12 h) chez les volontaires sains.

Élimination

Le pasiréotide est éliminé essentiellement sous forme inchangée par la bile et seulement dans une faible mesure par les reins. 55.9 ± 6.63 % du pasiréotide radiomarqué ont été retrouvés pendant les 10 premiers jours après l'administration, dont 48.3 ± 8.16 % de la radioactivité a été mesurée dans les fèces et 7.63 ± 2.03 % dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude clinique réalisée chez des patients insuffisants hépatiques (Child-Pugh A, B et C) auxquels une dose unique de 600 µg de pasiréotide a été administrée par voie sous-cutanée sous forme de Signifor s.c., des expositions significativement plus élevées ont été retrouvées en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Après correction des effets des covariantes (âge, BMI et albumine), l'AUCinf a augmenté de 60 % à 79 %, la C_max de 67 % à 69 %, et la CL/F a diminué de 37 % et 44 % par rapport au groupe contrôle. .

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ainsi qu'une insuffisance rénale terminale, la pharmacocinétique du pasiréotide après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 0,9 mg n'a pas été significativement différente de celle observée chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Patients âgés

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que l'âge n'a pas d'effet notable sur la pharmacocinétique du pasiréotide. Cependant, aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été effectuée chez les patients ≥65 ans.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du pasiréotide n'a pas été étudiée dans ce groupe d'âge..

Sexe, ethnicité et poids corporel

Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'appartenance ethnique, le sexe et le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de Signifor.

Données précliniques

Les études de sécurité non cliniques ont porté sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction et de développement. La plupart des observations notées dans les études de toxicité après administration répétée ont été réversibles et imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Les principales observations ont été un plus faible poids de l'hypophyse, une éosinophilie des somatotrophes (rat) ou une augmentation de l'acidophilie de l'hypophyse (singe), une inhibition de la prise de poids corporelle et de la croissance (incluant la croissance osseuse chez les rongeurs), une réduction du poids hépatique, une augmentation des enzymes hépatiques (rongeurs) et une réduction de la cellularité des organes hématopoïétiques. Les effets constatés dans les études non cliniques ont généralement été observés à des expositions comparables ou supérieures à l'exposition maximale aux doses thérapeutiques humaines.

Pharmacologie de sécurité

Dans les études de pharmacologie de sécurité, le pasiréotide n'a pas entraîné d'effets indésirables sur les fonctions respiratoires ou cardiovasculaires. Une diminution de l'activité générale et de l'activité comportementale a été observée chez la souris à une dose de 12 mg/kg, ce qui correspond à 32 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain (DMRH) par rapport à la surface.

Mutagénicité

Le pasiréotide s'est avéré non génotoxique dans deux tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames et test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes périphériques humains). Le pasiréotide n'a pas eu d'effets génotoxiques dans un test du micronoyau in vivo chez le rat, à des doses atteignant jusqu'à 50 mg/kg. Ceci correspond à une dose presque 250 fois supérieure à la dose thérapeutique maximale recommandée pour l'être humain (DMRH), par rapport à la surface.

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité chez le rat et la souris transgénique n'ont pas montré de potentiel carcinogène.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le pasiréotide s'est avéré non tératogène à des doses induisant une toxicité maternelle (correspondant à 10 mg/kg/jour (rat) et 1 mg/kg/jour (lapin)) et une exposition (AUC 0 à 24 h) 145 fois (rat) et 6.5 fois (lapin) supérieure à la DMRH. À des doses de 10 mg/kg/jour chez le rat, une fréquence accrue de résorptions précoces/totales et de malrotations des membres a été notée. À des doses de 5 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 40 fois l'exposition à la DMRH), une fréquence accrue d'avortements, de réduction du poids des fœtus et ultérieurement de modifications du squelette a été constatée. Une réduction du poids des fœtus et ultérieurement un retard de formation osseuse ont été observés à une dose de 1 mg/kg/jour (6.5 fois l'exposition à la DMRH). Dans une étude pré- et postnatale réalisée chez le rat, le pasiréotide n'a eu aucun effet sur le travail et la mise bas jusqu'à une dose de 10 mg/kg/jour (52 fois la DMRH, par rapport à la surface). Le pasiréotide est excrété dans le lait. Un retard de croissance physiologique des jeunes animaux a été observé à une dose de 2 mg/kg/jour (10 fois la DMRH, par rapport à la surface). Après le sevrage, la prise de poids corporel chez les jeunes rats ayant arrêté le pasiréotide a été comparable à celle des animaux témoins, ce qui indique que cet effet est réversible. Des doses de pasiréotide allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (52 fois la DMRH, par rapport à la surface) n'ont pas eu d'influence sur la fertilité des rats mâles. Les expérimentations animales ont montré une diminution de la fertilité des rats femelles à des doses quotidiennes de 0.1 mg/kg/jour (0.6 fois la DMRH, rapportée à la surface) comme la diminution du nombre de conceptions vivantes et de sites d'implantation l'a montré. Une réduction du nombre de corps jaunes, des cycles anormaux ou une absence de cycle ont été retrouvés à des doses de 1 mg/kg/jour (5 fois la DMRH, par rapport à la surface).

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune donnée de tolérance avec d'autres produits n'a été collectée. La solution injectable de pasiréotide doit être utilisée non diluée et ne doit pas être mélangée avec d'autres produits médicaux.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Remarques concernant la manipulation

La solution injectable est disponible dans une ampoule en verre de 1 ml.

Pour assurer une utilisation irréprochable du produit, le médecin ou un autre professionnel de la santé doit apprendre au patient comment utiliser Signifor en ampoule. Se reporter à l'information destinée aux patients pour de plus amples instructions sur l'utilisation de Signifor en ampoule pour injection.

Mode d'emploi

Signifor est administré par voie sous-cutanée en auto-injection. Pour prévenir tout inconfort local, il est recommandé de laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant l'injection. Le médecin ou un professionnel de la santé doit apprendre au patient comment injecter Signifor par voie sous-cutanée.

Il faut éviter les injections répétées au niveau du même site ou de sites proches dans un court délai. L'injection ne doit pas être faite au niveau de sites présentant des signes d'irritations ou d'inflammations. Les sites d'injection privilégiés sont la cuisse et la région abdominale (à l'exception du nombril et de la taille).

Les ampoules ne doivent être ouvertes qu'immédiatement avant l'utilisation et tout reste doit être éliminé.

Précautions spéciales d'élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux dispositions locales.

Numéro d’autorisation

61254 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Recordati AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Octobre 2020