Фірдапсе таблетки 10 мг 100 шт

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Qu’est-ce que Firdapse et quand doit-il être utilisé?

Sur prescription du médecin.

Firdapse est utilisé chez l'adulte dans le traitement des symptômes d'une maladie des nerfs et des muscles appelée syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. Cette maladie est un trouble qui affecte la transmission de l'influx nerveux aux muscles, entraînant une faiblesse musculaire. Elle peut être associée à certains types de tumeurs (formes paranéoplasiques du SMLE) ou apparaître en l'absence de ces tumeurs (formes non-paranéoplasiques ou idiopathiques du SMLE).

Chez les patients souffrant de cette maladie, une substance chimique appelée acétylcholine, qui communique l'influx nerveux aux muscles, n'est pas libérée normalement et le muscle ne reçoit pas certains, voire l'ensemble, des signaux nerveux.

Firdapse agit en augmentant la libération d'acétylcholine et en aidant ainsi le muscle à recevoir les signaux nerveux.

L'utilisation de Firdapse n'est pas autorisée pour le traitement des enfants et adolescents.

Quand Firdapse ne doit-il pas être utilisé?

• Si vous êtes hypersensible (allergique) à l'amifampridine, ou à l'un des autres composants contenus dans Firdapse
• Si vous souffrez d'asthme non contrôlé
• Si vous êtes épileptique
• En association avec des médicaments pouvant modifier l'activité électrique de votre cœur (allongement de l'intervalle QT, détectable sur le tracé de l'électrocardiogramme/ECG), par example:
  • Le sultopride (un médicament prescrit pour traiter certains troubles du comportement chez les adultes)
  • Des médicaments antiarythmiques (par ex., disopyramide)
  • Des médicaments destinés au traitement des troubles digestifs (par ex., le cisapride, la domperidone)
  • Des médicaments destinés au traitement des infections: antibiotiques (par ex., la rifampicine) et antifongiques (par ex., le kétoconazole)
• En association avec des médicaments ayant une dose thérapeutique proche de la dose maximale de sécurité
• Si vous souffrez de problèmes cardiaques depuis votre naissance (syndrome QT congénital).

Si vous avez des doutes, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Firdapse

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Firdapse.

Informez votre médecin si vous souffrez:

• d'asthme ou si vous avez déjà souffert d'asthme
• d'antécédents de crises d'épilepsie (convulsions)
• de problèmes cardiaques
• de problèmes de reins
• de problèmes de foie
• si vous prenez d'autres médicaments.

Votre médecin surveillera de près la façon dont Firdapse agit sur vous et pourra être amené à modifier la dose des médicaments que vous prenez. Votre médecin surveillera également votre cœur au début du traitement, puis une fois par an.

Si une tumeur/une maladie cancéreuse a été diagnostiquée chez vous, cette maladie cancéreuse doit être traitée.

On ne sait pas si la prise de Firdapse augmente le risque de survenue d'une maladie cancéreuse. Si vous souffrez du SMLE mais ne souffrez pas d'un cancer, votre médecin fera une évaluation approfondie des risques potentiels de cancer avec Firdapse avant de débuter un traitement.

Informez tous les médecins que vous consultez, quels qu'ils soient, que vous prenez Firdapse.

Interrompez le traitement et contactez immédiatement votre médecin en cas de:

• Crises d'épilepsie (convulsions)
• Asthme.

Prise d'autres médicaments avec Firdapse

Informez votre médecin ou votre pharmacien, si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre d'autres médicaments, y compris les médicaments obtenus sans ordonnance.

Certains médicaments peuvent interagir avec Firdapse lorsqu'ils sont pris en même temps. Les médicaments suivants ne peuvent pas être associés à Firdapse:

• Les médicaments qui changent l'activité électrique de votre cœur (allongement de l'intervalle QT, visible à l'électrocardiogramme) par ex. sultopride, disopyramide, cisapride, dompéridone, rifampicine et kétoconazole (voir «Quand Firdapse ne doit-il pas être utilisé»).

Il est particulièrement important de vous adresser à votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants ou prévoyez de commencer à prendre les médicaments suivants:

• Médicaments contre le paludisme (par exemple, l'halofantrine ou la méfloquine)
• Tramadol (antalgique)
• Antidépresseurs – antidépresseurs tricycliques (par exemple, la clomipramine ou l'amoxapine), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple, le citalopram ou la dapoxétine) et les antidépresseurs atypiques (par exemple, le bupropion)
• Médicaments destinés au traitement des troubles mentaux (par exemple, l'halopéridol, la carbamazépine, la chlorpromazine ou la clozapine)
• Médicaments destinés au traitement de la maladie de Parkinson - anticholinergiques (par exemple, le trihexyphénidyl ou le mésylate), inhibiteurs de la MAO-B (par exemple, la sélégiline ou le déprényl), inhibiteurs de la COMT (par exemple, l'entacapone)
• Médicaments destinés au traitement des allergies - antihistaminiques (par exemple, la terfénadine, l'astémizole ou la cimétidine)
• Médicaments destinés à détendre les muscles (par exemple, le mivacurium, le pipercurium ou le suxaméthonium)
• Sédatifs (par exemple, les barbituriques)

Informez votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'autres maladies
• vous avez des allergies, ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!)

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite des véhicules et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines.

Ce médicament peut provoquer une somnolence, des vertiges, des crises d'épilepsie (convulsions) et une vision floue, pouvant affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Il vous est déconseillé de conduire ou d'utiliser des outils ou machines si vous souffrez de ces effets indésirables.

Firdapse peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, ou si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Firdapse ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte. Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Si vous tombez enceinte pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.

On ne sait pas si Firdapse est excrété dans le lait maternel. Discutez avec votre médecin des risques et bénéfices de la poursuite du traitement par Firdapse pendant l'allaitement.

Comment utiliser Firdapse?

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose que vous devez prendre est définie par votre médecin sur la base de l'intensité de vos symptômes et de certains facteurs génétiques. Cette dose ne correspond qu'à votre cas.

Patients ne souffrant pas de troubles hépatiques/rénaux

La dose initiale est de 5 mg d'amifampridine (un demi-comprimé) trois fois par jour (c'est-à-dire 15 mg par jour). Votre médecin peut augmenter cette dose lentement, à 5 mg (un demi-comprimé) quatre fois par jour (c'est-à-dire 20 mg par jour) dans un premier temps. Votre médecin peut ensuite continuer à augmenter la dose journalière totale en ajoutant 5 mg (un demi-comprimé) par jour, tous les quatre ou cinq jours. Firdapse doit être pris en doses divisées, trois à quatre fois par jour. Une dose unique ne doit pas dépasser 20 mg (deux comprimés).

La dose maximale recommandée est de 60 mg par jour (c'est-à-dire un total de six comprimés répartis sur la journée). C'est à votre médecin de décider si, exceptionnellement, il convient d'essayer une dose plus élevée. Dans l'affirmative, la dose de 60 mg par jour peut être augmentée chaque semaine par paliers de 5 mg (un demi comprimé) jusqu'à l'obtention d'une dose maximale de 80 mg par jour (répartie en quatre prises) et ce sous surveillance médicale étroite et en prenant des mesures de précaution particulières. Une dose unique ne doit pas dépasser 20 mg (deux comprimés) et la dose quotidienne ne doit pas dépasser 80 mg (quatre fois deux comprimés par jour).

Les comprimés présentent une ligne de sécabilité qui permet de les couper en deux. Les comprimés doivent être avalés avec un peu d'eau au cours d'un repas.

Patients souffrant de troubles hépatiques/rénaux

Firdapse doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux et il faut commencer avec une dose initiale plus basse et l'augmenter lentement. Une dose initiale de 5 mg (un demi-comprimé) de Firdapse par jour est recommandée chez les patients présentant des problèmes hépatiques ou rénaux modérés ou sévères. Pour les patients présentant des problèmes hépatiques ou rénaux légers, une dose initiale de 10 mg (5 mg deux fois par jour) de Firdapse par jour est recommandée. Pour ces patients, la dose de Firdapse doit être augmentée plus lentement que chez ceux ne présentant pas d'insuffisance hépatique ou rénale, par paliers de 5 mg tous les 7 jours. Si un effet indésirable apparaît, consultez votre médecin car il se peut que l'augmentation de la dose doive être interrompue.

Si vous avez pris plus de Firdapse que vous n'auriez dû

Si vous avez pris une plus grande quantité de Firdapse que vous n'auriez dû, vous pouvez souffrir de vomissements ou de douleurs abdominales ainsi que vous sentir faible, nauséeux et ressentir des picotements ou des engourdissements légers à certains endroits de votre corps. Selon la dose de Firdapse que vous avez prise, il se peut que vous souffriez également de convulsions ou de problèmes cardiaques (troubles du rythme cardiaque). Si vous ressentez l'un de ces symptômes, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre Firdapse

Si vous oubliez de prendre Firdapse, ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre, mais continuez à prendre votre traitement comme votre médecin vous l'a prescrit.

Si vous arrêtez de prendre Firdapse

En cas d'arrêt du traitement, vous pouvez ressentir certains symptômes comme une fatigue, des réflexes plus lents et une constipation. N'interrompez pas le traitement sans consulter votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef la dose prescrite. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien.

Quels effets secondaires Firdapse peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Interrompez le traitement et contactez immédiatement votre médecin en cas de:

• Crises d'épilepsie (convulsions)
• Asthme

Les effets indésirables très fréquents qui peuvent affecter plus d'1 personne sur 10 sont:

• Picotements et engourdissements autour de la bouche et au niveau des extrémités (comme les mains et les pieds)
• Diminution de la sensibilité au toucher
• Nausées
• Vertiges
• Augmentation de la sudation, sueurs froides

Les effets indésirables fréquents qui peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 sont:

• Douleurs d'estomac
• Mains et pieds froids

Autres effets indésirables:

L'intensité et l'incidence de la plupart des effets indésirables dépendent de la dose que vous prenez. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés (les fréquences ne peuvent pas être estimées à partir des données disponibles):

• Syndrome de Raynaud (trouble de la circulation affectant les doigts et les orteils)
• Diarrhée
• Crises d'épilepsie (convulsions)
• Toux, mucosité excessive ou visqueuse au niveau des voies respiratoires, crise d'asthme chez les patients asthmatiques ou chez les patients ayant des antécédents d'asthme
• Vision floue
• Troubles du rythme cardiaque, battements rapides ou irréguliers du cœur (palpitations)
• Faiblesse, fatigue, maux de tête
• Anxiété, troubles du sommeil, somnolence
• Chorée (mouvement anormal), myoclonies (spasmes ou contractions musculaires)
• Augmentation de certaines enzymes hépatiques (transaminases) observée lors d'examens sanguins

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez tout effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Tenir Firdapse hors de la portée des enfants.

Ne pas utiliser après la date de péremption mentionnée sur l'emballage après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Votre médecin ou votre pharmacien vous donneront des renseignements complémentaires. Ces personnes disposent d'une informations détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Firdapse?

La substance active est l'amifampridine.

Chaque comprimé contient du phosphate d'amifampridine équivalant à 10 mg d'amifampridine ainsi que des excipients.

Les comprimés de Firdapse sont blancs, ronds, plats sur une face et sécables sur l'autre face.

Les comprimés peuvent être divisés en deux moitiés égales.

Numéro d’autorisation

61853 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Firdapse? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Comprimés de 10 mg: présentations de 100 comprimés (sécables).

Titulaire de l’autorisation

DRAC SA, Murten.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2017 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos'è Firdapse e quando si usa?

Farmaco soggetto a prescrizione medica.

Firdapse viene utilizzato per trattare in soggetti adulti i sintomi di una patologia neuromuscolare denominata sindrome miastenica di Lambert-Eaton o LEMS. Tale patologia pregiudica la trasmissione degli impulsi nervosi ai muscoli provocando, ad esempio, debolezza muscolare. Questa patologia può essere associata ad alcuni tipi di tumori (la cosiddetta forma paraneoplastica di LEMS) o insorgere anche in assenza di tali tumori (forma non paraneoplastica = la cosiddetta forma idiopatica di LEMS).

Nei pazienti affetti da questa patologia una sostanza chimica denominata acetilcolina, che trasmette gli impulsi nervosi ai muscoli, non viene rilasciata normalmente e il muscolo non riceve, completamente o solo in parte, i segnali nervosi.

Firdapse aumenta il rilascio di acetilcolina favorendo la ricezione dei segnali nervosi da parte del muscolo.

Firdapse non è autorizzato per il trattamento di pazienti pediatrici e adolescenti.

Quando non si può assumere Firdapse?

• se è ipersensibile (allergico) all'amifampridina o a uno qualsiasi degli altri eccipienti contenuti in Firdapse
• se è affetto da asma non sufficientemente controllata
• se soffre di epilessia
• insieme a medicinali che possano alterare l'attività elettrica del cuore (allungamento del cosiddetto intervallo QT individuabile nella deviazione della curva dell'attività elettrica cardiaca, il cosiddetto elettrocardiogramma/ECG), come:
  • sultopride (un medicinale prescritto per il trattamento di alcuni disturbi comportamentali negli adulti)
  • un medicinale antiaritmico (ad esempio, disopiramide)
  • medicinali per il trattamento di problemi digestivi (ad esempio, cisapride, domperidone)
  • medicinali per il trattamento di infezioni – antibiotici (ad esempio, rifampicina) e antifungini (e.g. ketoconazole)
• Insieme a medicinali che hanno la dose terapeutica vicina alla dose massima di sicurezza
• Se ha problemi cardiaci dalla nascita (sindrome congenita del QT).

In caso di dubbi consulti il Suo medico o farmacista.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Firdapse?

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Firdapse.

Informi il Suo medico se:

• soffre o ha sofferto d'asma in passato
• presenta in anamnesi episodi di crisi convulsive (convulsioni)
• è affetto da problemi cardiaci
• è affetto da problemi renali
• è affetto da problemi epatici
• assume altri farmaci.

Il Suo medico controllerà attentamente gli effetti di Firdapse su di Lei e potrà modificare la dose di medicinali da lei assunta. Inoltre effettuerà una visita cardiologica all'inizio del trattamento e in seguito una volta all'anno.

Se Le è stato diagnosticato un tumore/una neoplasia, questa patologia tumorale dovrà essere trattata.

Non è noto se l'assunzione di Firdapse possa aumentare il rischio di sviluppare una patologia tumorale. Se è affetto da LEMS ma non Le è stata diagnosticata una patologia tumorale, prima di iniziare il trattamento il Suo medico valuterà attentamente il potenziale rischio di tumore associato a Firdapse.

Informi tutti i medici che consulta del fatto che sta assumendo Firdapse.

Interrompa il trattamento e consulti immediatamente il Suo medico se:

• si manifestano crisi convulsive (convulsioni)
• si verificano attacchi d'asma.

Assunzione di Firdapse con altri farmaci

Informi il medico o il pharmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, inclusi medicinali ottenibili senza prescrizione.

Alcuni medicinali possono interagire con Firdapse quando assunti insieme. I seguenti medicinali non devono essere assunti in associazione con Firdapse:

• Medicinali che potrebbero modificare l'attività elettrica del cuore (prolungamento dell'intervallo QT, individuabile nell'elettrocardiogramma), ad esempio sultopride, disopiramide, cisapride, domperidone, rifampicina e ketoconazolo (vedere «Quando non si può assumere Firdapse?»).

E particolarmente importante informare il Suo medico se sta assumendo uno dei seguenti medicinali o sta programmando di iniziare ad assumere i seguenti farmaci:

• farmaci antimalarici (ad esempio alofantrina e meflochina)
• tramadol (un antidolorifico)
• antidepressivi, quali antidepressivi triciclici (ad esempio clomipramina, amoxapina), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ad esempio citalopram, dapoxetina) e antidepressivi atipici (ad esempio buproprione)
• farmaci antipsicotici (ad esempio aloperidolo, carbamazapina, cloropromazina, clozapina)
• farmaci per il trattamento del morbo di Parkinson, quali anticolinergici (ad esempio triesifenidile, mesilato), inibitori MAO-B (ad esempio selegilina, deprenyl), inibitori COMT (ad esempio entacapone)
• farmaci antiallergici, quali antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo, cimetidina)
• farmaci miorilassanti (ad esempio mivacurium, pipercurium, sussametonio)
• sedativi (ad esempio barbiturici).

Informi il Suo medico o farmacista se

• è affetto da altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri farmaci o utilizza medicinali per uso topico (anche da automedicazione).

Questo farmaco può pregiudicare la capacità di reazione, la capacità di guidare nonché la capacità di utilizzare utensili e macchinari!

Questo farmaco può causare sonnolenza, capogiri, crisi convulsive (convulsioni) e vista confusa pregiudicando così la capacità di utilizzare macchinari. Non guidi né utilizzi utensili o macchinari in caso insorgano questi effetti collaterali.

Si può assumere Firdapse durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in corso una gravidanza o sta allattando con latte materno, se sospetta o pianificando una gravidanza chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Non deve assumere Firdapse durante la gravidanza. Nel periodo di trattamento, si deve come un paziente di fare uso un contraccettivo efficace. Se scopre di essere incinta durante il trattamento, informi immediatamente il Suo medico.

Non è noto se Firdapse sia escreto nel latte materno umano. Deve discutere con il medico i rischi e benefici della prosecuzione della terapia con Firdapse durante l'allattamento.

Come usare Firdapse?

Assuma Firdapse sempre seguendo esattamente le istruzioni del medico. In caso di dubbi, consulti il Suo medico o farmacista.

La dose da assumere è stabilita dal Suo medico in base all'intensità dei sintomi e ad alcuni fattori genetici. Tale dose è adatta solo a Lei.

Pazienti non affetti da insufficienza epatica/renale

La dose iniziale è di 5 mg amifampridina (mezza compressa) tre volte al giorno (cioè 15 mg al giorno). Il Suo medico può aumentare gradualmente tale dosaggio, portandolo inizialmente a 5 mg (mezza compressa) quattro volte al giorno (cioè 20 mg al giorno). In seguito il medico può continuare ad aumentare la dose giornaliera aggiungendo 5 mg (mezza compressa) al giorno, ogni 4 o 5 giorni. Firdapse deve essere assunto in dosi separate da prendere in tre o quattro momenti diversi della giornata. La singola dose non può superare i 20 mg (due compresse).

La dose può arrivare a 60 mg al giorno (cioè un totale di sei compresse da assumere a intervalli determinati durante la giornata). Il Suo medico deciderà se ricorrere in via eccezionale a un dosaggio più elevato. In caso affermativo la dose giornaliera di 60 mg può essere aumentata di 5 mg (mezza compressa) ogni settimana fino a raggiungere la dose massima di 80 mg (da assumersi in quattro momenti diversi della giornata). La singola dose non può superare i 20 mg (due compresse) e la dose massima giornaliera gli 80 mg (due compresse quattro volte al giorno).

Le compresse hanno una linea di incisione che consente di dividerle a metà. Le compresse devono essere assunte con acqua durante i pasti.

Pazienti affetti da insufficienza epatica/renale

I pazienti affetti da insufficienza epatica o renale devono usare Firdapse con cautela assumendo, ad esempio, una dose iniziale più bassa e aumentando gradualmente il dosaggio. Si raccomanda una dose iniziale giornaliera di 5 mg (mezza compressa) di Firdapse in pazienti affetti da problemi epatici o renali moderati o gravi. Ai pazienti affetti da problemi epatici o renali lievi si raccomanda una dose iniziale giornaliera di 10 mg (5 mg due volte al giorno) di Firdapse. Per tali pazienti, la dose di Firdapse deve essere aumentata più lentamente, rispetto ai pazienti non affetti da disturbi epatici o renali, e le dosi devono essere aumentate gradualmente di 5 mg ogni 7 giorni. In caso di effetti collaterali, consulti il Suo medico, in quanto potrebbe essere necessario interrompere l'aumento della dose.

Se assume una dose di Firdapse maggiore di quella prescritta

Se assume una dose di Firdapse maggiore di quella prescritta, potrà avere vomito o dolori di stomaco o avvertire debolezza e nausea nonché un lieve formicolio e intorpidimento in alcune parti del corpo. A seconda della quantità di Firdapse da Lei assunta, può anche accusare crisi convulsive o problemi cardiaci (disturbi della frequenza cardiaca). Se avverte uno qualsiasi di questi sintomi, consulti immediatamente il Suo medico o farmacista.

Se dimentica di prendere Firdapse

Se dimentica di prendere Firdapse, non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata, ma continui il trattamento secondo le prescrizioni del medico.

Se interrompe il trattamento con Firdapse

Se interrompe il trattamento, potrebbe avvertire sintomi come stanchezza, riflessi rallentati e stipsi. Non interrompa il trattamento senza prima di consultare il Suo medico.

Non modifichi da solo il dosaggio prescritto. Se ritiene che il farmaco abbia un'azione troppo lieve o troppo forte, si consulti con il Suo medico o farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Firdapse?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Sospenda il trattamento e consulti immediatamente il Suo medico se:

• si manifestano crisi convulsive (convulsioni)
• si verificano attacchi d'asma.

Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10 sono:

• formicolio e intorpidimento nella zona intorno alla bocca e alle estremità (mani e piedi)
• ridotto senso del tatto o ridotta sensibilità
• nausea
• capogiri
• aumento della sudorazione, sudori freddi

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10):

• mal di stomaco
• mani e piedi freddi

Altri effetti collaterali sono:

L'intensità e la frequenza della maggior parte degli effetti collaterali dipendono dalla dose assunta. Sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

• sindrome di Raynaud (disturbi circolatori che interessano le dita di mani e piedi)
• diarrea
• crisi convulsive (convulsioni)
• tosse, eccessiva presenza di muco o presenza di muco viscoso nelle vie respiratorie, attacchi d'asma in soggetti con episodi di asma riportati in anamnesi
• vista offuscata
• disturbi del ritmo cardiaco, battito cardiaco accelerato o irregolare (palpitazioni)
• debolezza, stanchezza, cefalea
• ansia, disturbi del sonno, sonnolenza
• corea (disturbo motorio), mioclonia (spasmo o contrazione muscolare)
• aumento di alcuni enzimi epatici (transaminasi) nel sangue

Se nota la comparsa di questi effetti collaterali o anche di effetti collaterali non descritti in questo foglio illustrativo, informi il Suo medico o farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Tenere Firdapse fuori dalla portata dei bambini.

Questo farmaco deve essere utilizzato entro la data di scadenza riportata sulla confezione dopo la dicitura EXP. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità!

Il farmaco non deve essere gettato nell'acqua di scarico o smaltito con i rifiuti domestici. Chieda al Suo medico o farmacista come smaltire il medicinale se non lo utilizza più. In questo modo contribuirà a proteggere l'ambiente.

Il Suo medico o farmacista Le fornirà altre informazioni. Queste persone dispongono d'informazioni tecniche dettagliate.

Cosa contiene Firdapse?

Il principio attivo è l'amifampridina.

Una compressa contiene amifampridina fosfato equivalente a 10 mg di amifampridina ed eccipienti.

Firdapse si presenta sotto forma di compresse bianche, rotonde, piatte da un lato, incise sull'altro.

Le compresse possono essere divise a metà.

Numero dell’omologazione

61853 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Firdapse? Quali confezioni sono disponibili?

Nelle farmacie solo con prescrizione medica.

Compresse da 10 mg: confezione da 100 compresse (divisibile).

Titolare dell’omologazione

DRAC SA, Murten.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2017 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Amifampridinum (ut Amifampridini phosphas).

Hilfsstoffe: Excipients pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tablette zu 10 mg.

Weisse, runde Tabletten, flach auf einer Seite, mit Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Jede Tablette enthält Amifampridinphosphat, entsprechend 10 mg Amifampridin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenie Syndroms (LEMS) bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist unter Aufsicht eines in der Behandlung der Krankheit erfahrenen Arztes einzuleiten.

Dosierung

Firdapse sollte aufgeteilt auf mehrere Dosen, drei- bis viermal täglich, mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg Amifampridin pro Tag; diese kann durch Erhöhung um 5 mg alle 4 bis 5 Tage bis auf eine Tagesdosis von 60 mg gesteigert werden. Eine Einzeldosis darf maximal 20 mg betragen.

In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine Erhöhung der Tagesdosis um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag unter Beibehaltung einer maximalen Einzeldosis von 20 mg nach Massgabe der Klinik und unter besonderen Vorsichtsmassnahmen versucht werden. Die Tagesdosis von 80 mg darf nicht überschritten werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Genvarianten bei den N-Acetyltransferasen können für eine unterschiedliche systemische Exposition von Amifampridin verantwortlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Absorption»).

Wenn die Behandlung abgebrochen wird, können bei Patienten die Symptome von LEMS auftreten.

Nieren- oder Leberinsuffizienz

Wenn Firdapse bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Leber- oder Nierenfunktion. Eine Anfangsdosis von 5 mg Amifampridin (eine halbe Tablette) einmal pro Tag wird bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz empfohlen. Eine Anfangsdosis von 10 mg Amifampridin (zweimal täglich 5 mg) pro Tag wird bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz empfohlen. Die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Firdapse bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit paraneoplastischem LEMS

Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Tumorbehandlung essentiell und sollte durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Nur zum Einnehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Epilepsie

unkontrolliertes Asthma

gleichzeitige Einnahme von Sultoprid (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)

gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (siehe Rubrik «Interaktionen»)

gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit einem bekannten Potential für eine Verlängerung der QTc-Zeit (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Kongenitale QT-Syndrome (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Wirkungen

Eine regelmässige klinische und EKG-Überwachung nach Massgabe der Klinik ist angezeigt: Zu Behandlungsbeginn/während der Aufdosierung engmaschig und nach Erreichen der Zieldosis bei klinisch stabilem Zustand jährlich. Bei Auftreten kardialer Symptome ist sofort ein EKG durchzuführen.

Aufgrund fehlender Langzeitdaten sollte die Wirksamkeit von Firdapse regelmässig klinisch und elektrophysiologisch (CMAP-Messung) nach Massgabe der Klinik kontrolliert werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).

Begleiterkrankungen

Die Patienten müssen angewiesen werden, jeden ihrer behandelnden Ärzte darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimittel einnehmen, da beispielsweise eine engmaschige Überwachung z.B. einer Begleiterkrankung, insbesondere von Asthma (siehe Rubrik «Kontraindikationen») oder z.B. einer Begleitmedikation (siehe Rubrik «Interaktionen») erforderlich sein kann.

Dosisanpassung

In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine höhere Tagesdosis von maximal 80 mg versucht werden. Bei diesen Patienten kann nach Massgabe der Klinik die Dosis wöchentlich um 5 mg unter engmaschigen klinischen und EKG-Kontrollen gesteigert werden. Die Dosissteigerung ist bei Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder EKG-Anomalien abzubrechen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nieren- und Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde in einer Einzeldosis-Phase-I-Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz müssen wegen des Risikos deutlich erhöhter Exposition gegenüber dem Arzneimittel sorgfältig überwacht werden. Die Amifampridin-Dosis ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Nieren- und Leberfunktion. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, ist die Dosissteigerung abzubrechen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Krampfanfälle

Die Einnahme von Amifampridin ist mit einem dosisabhängig erhöhten Risiko für Krampfanfälle verbunden. Dieses Risiko für Krampfanfälle ist zusätzlich erhöht bei Patienten mit Risikofaktoren, die die Krampfschwelle senken, wie z.B. bei der gleichzeitigen Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Krampfschwelle herabsetzen (siehe «Interaktionen»). Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.

Karzinogenität

Eine Behandlung mit Amifampridin bei Patienten mit der nicht-paraneoplastischen Form des LEMS sollte erst nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Behandlung des Tumors essentiell (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

In einer 2-jährigen Fütterungsstudie zur Karzinogenizität wurden bei mit Amifampridin behandelten Ratten benigne und maligne Schwannome beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Amifampridin war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests nicht genotoxisch. Ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Amifampridin und der Entwicklung von Tumoren beim Menschen ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.

Die meisten Schwannome sind gutartig und asymptomatisch. Sie können sich an verschiedenen Stellen bilden, sodass die klinische Präsentation vielfältig sein kann. Die Diagnose Schwannom sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Symptome wie eine bei Palpation schmerzhafte Masse oder Symptome ähnlich einer kompressiven Neuropathie entwickeln. Schwannome wachsen im allgemeinen langsam und können über Monate oder Jahre keinerlei Symptome verursachen. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung mit Amifampridin sollte für alle Patienten, die an einem Schwannom erkranken, geprüft werden.

Amifampridin sollte bei Patienten mit erhöhtem Schwannom-Risiko, z.B. bei Patienten mit Vorerkrankungen wie Tumoren, Neurofibromatose Typ 2 oder Schwannomatose, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Genetische Varianten

Die Pharmakokinetik und systemische Amifampridin-Exposition wird vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von polymorphen N-Acetyl-Transferase (NAT)-Enzymen (Acetylator-Phänotyp) insgesamt sowie durch den NAT2-Genotyp beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), wie in der Studie mit gesunden Probanden gezeigt werden konnte. In dieser Studie traten bei langsam acetylierenden Probanden mehr unerwünschte Wirkungen auf als bei schnell acetylierenden Probanden. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie steht in Einklang mit unerwünschten Wirkungen, die bei mit Firdapse behandelten Patienten beobachtet wurden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Arzneimittel, die durch Abbau oder aktive Sekretion ausgeschieden werden

Es gibt keine Daten zu den Wirkungen von Amifampridin auf den Abbau oder die aktive Sekretion anderer Arzneimittel. Demzufolge sind bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die durch Abbau oder aktive Sekretion ausgeschieden werden, besondere Vorsicht und Überwachung nach Massgabe der Klinik geboten. Die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels ist erforderlichenfalls anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Potente Inhibitoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe «Pharmakokinetik»)

Potente Cytochrom P450 (CYP450)-Enzyminhibitoren, z.B. Cimetidin, Ketoconazol, hemmen den Abbau von Amifampridin durch humane NAT wahrscheinlich eher nicht und tragen damit nicht zu einer erhöhten Amifampridin-Exposition bei. Die Ergebnisse aus der in vitro-Studie zur CYP450-Hemmung deuten darauf hin, dass Amifampridin wahrscheinlich keine Rolle bei Metabolismus-basierten klinischen Arzneimittelinteraktionen im Hinblick auf die Hemmung des CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- und CYP3A4-Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln spielt. Ungeachtet dessen sind Patienten, bei denen eine Behandlung mit einem potenten Enzyminhibitor oder renalen Transporterinhibitor eingeleitet wird, engmaschig auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Wird eine Behandlung mit einem potenten Inhibitor abgesetzt, sollten die Patienten hinsichtlich Wirksamkeit überwacht werden, da eine Steigerung der Amifampridin-Dosis erforderlich sein kann.

Potente Induktoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe Rubrik «Kontraindikationen»)

Die Ergebnisse aus in vitro-Studien lassen ein geringes Potential für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln aufgrund der Enzyminduktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4-Enzyme durch Amifampridin vermuten.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Amifampridin ist die gleichzeitige Einnahme von Sultoprid oder anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z.B. Disopyramid, Cisaprid, Domperidon, Rifampicin und Ketoconazol) kontraindiziert, da diese Kombination das Risiko für eine ventrikuläre Tachykardie, insbesondere für Torsades de pointes erhöhen kann (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Arzneimittel, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken

Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Substanzen, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken, kann zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, prokonvulsive oder die Krampfschwelle senkende Substanzen gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Substanzen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).

Kombinationen, die zu berücksichtigen sind

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung kann die Wirkung beider Wirkstoffe herabsetzen und ist zu berücksichtigen. Zu den Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung zählen trizyklische Antidepressiva, die meisten anticholinergen H1-Antihistaminika, Anticholinergika, anticholinerge Antiparkinson-Medikamente, anticholinerge Spasmolytika, Disopyramid, Phenothiazin-Neuroleptika und Clozapin.

Arzneimittel mit cholinerger Wirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und Arzneimitteln mit cholinerger Wirkung (z.B. direkte oder indirekte Cholinesteraseinhibitoren) kann zu einer erhöhten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien

Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Mivacurium, Pipercurium) kann zu einer verminderten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.

Depolarisierende Muskelrelaxantien

Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und depolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Suxamethonium) kann zu einer verminderten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Firdapse sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Firdapse eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Für Amifampridin liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Amifampridin hat bei Kaninchen keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit und Entwicklung von Embryonen/Feten gezeigt, aber bei Ratten wurden mehr Muttertiere mit Totgeburten beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Über die Wirkungen von Amifampridin auf die Reproduktionsfunktion liegen präklinische Sicherheitsdaten vor. In präklinischen Studien mit Amifampridin wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktion beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Amifampridin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In Tierstudien wurde Amifampridin in der Milch säugender Muttertiere festgestellt. Bei der Untersuchung gesäugter neugeborener Tiere zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen durch die Amifampridin-Exposition über die Muttermilch. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Firdapse verzichtet werden soll/die Behandlung mit Firdapse zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit, Krampfanfällen und verschwommenem Sehen kann Amifampridin Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung. Folglich gibt es aufgrund der geringen Anzahl betroffener Patienten wenig Informationen über die unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Amifampridin. Da nur sehr begrenzte Daten vorliegen, ist es nicht möglich, die Häufigkeit einzelner unerwünschter Wirkungen einzuschätzen.

Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen sind Parästhesien (wie z.B. periphere und peribukkale Parästhesien) und gastrointestinale Beschwerden (wie z.B. Epigastralgie, Diarrhö, Übelkeit und Bauchschmerzen). Die Intensität und Inzidenz der meisten unerwünschten Wirkungen ist dosisabhängig.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden mit Firdapse berichtet:

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeiten wurden auf der Grundlage einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirkungen von Amifampridin auf die kardiale Repolarisation an gesunden Freiwilligen nach einer Einzeldosis von 30 mg oder 60 mg geschätzt.

Psychiatrische Erkrankungen:

Nicht bekannt: Schlafstörungen, Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel¹, Hypästhesie¹, Parästhesie¹.

Nicht bekannt: Konvulsionen, Chorea, Myoklonie, Benommenheit, Schwächegefühl, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Häufig: kalte Extremitäten¹.

Nicht bekannt: Raynaud-Syndrom.

Erkrankungen der Atmungsorgane

Nicht bekannt: bronchiale Hypersekretion, Asthma-Anfall bei asthmatischen Patienten oder Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte, Husten.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Orale Hypästhesie¹, orale Parästhesie^1, periphere und peribukkale Parästhesien, Übelkeit¹.

Häufig: Abdominale Schmerzen.

Nicht bekannt: Diarrhö, Epigastralgie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Erhöhte Leberenzymwerte (Transaminasen).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperhidrosis¹, kalter Schweiss¹.

¹ Berichtete unerwünschte Wirkungen bei einer klinischen Studie mit gesunden Probanden zur Bewertung der Auswirkungen von Amifampridinphosphat auf die Repolarisation des Herzmuskels bei einer Einzeldosis von 30 mg bzw. 60 mg.

Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen zur Überdosierung vor. Da die Wirkungen dosisabhängig sind, geht man davon aus, dass zu den Manifestationen einer akuten Überdosierung Erbrechen und Abdominalschmerzen sowie allgemeine Schwäche in Kombination mit diffusen Parästhesien, Übelkeit, Krampfanfälle und Herzrhythmusstörungen gehören können. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung abgesetzt werden. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine supportive Behandlung einschliesslich einer engmaschigen Überwachung der Vitalzeichen und des kardialen Status des Patienten sollten nach Massgabe der Klinik erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07XX05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Amifampridin blockiert die spannungsabhängigen Kaliumkanäle und verlängert dadurch die Depolarisation der präsynaptischen Zellmembran. Die Verlängerung des Muskelaktionspotentials fördert den Kalziumtransport in die Nervenenden. Die daraus resultierende Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentrationen erleichtert die Exozytose Acetylcholin-haltiger Vesikel, was wiederum die neuromuskuläre Transmission fördert.

Amifampridin verbessert die Muskelkraft und führt zu einer Erhöhung der Amplituden des Ruhe-Muskelsummenaktionspotentials (CMAP – compound muscle action potential) in Ruhe mit einer gewichteten mittleren Gesamtdifferenz von 1,69 mV (95% CI 0,60-2,77).

Klinische Wirksamkeit

Firdapse wurde als Arzneimittel mit Orphan Drug Status zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Langzeitwirksamkeit und –sicherheit vor (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die klinische Wirksamkeit von Amifampridin (vorwiegend die Basen-Formulierung) wurde in unterschiedlichen Dosierungen untersucht. Eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie mit 26 LEMS-Patienten berichtete über therapeutische Effekte von Amifampridin in einer Dosierung von 60 mg pro Tag (Sanders et al. 2000). In zwei weiteren Studien an insgesamt 57 Patienten mit LEMS wurden höhere Amifampridin-Dosierungen untersucht. McEvoy et al. (1989) beschrieben eine Wirksamkeit bezüglich autonomer und motorischer Symptome bei einem Kollektiv von 12 LEMS-Patienten unter Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg/Tag über einen Zeitraum von 3 Tagen. Sanders et al. (1998) untersuchten Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg pro Tag bei 45 LEMS-Patienten, die über einen Zeitraum von 1 bis 109 Monaten (im Durchschnitt 31 Monate) behandelt wurden. Deshalb können in Ausnahmefällen bei Patienten, die unter 60 mg pro Tag nicht zufriedenstellend eingestellt sind, höhere Dosierungen bis zu maximal 80 mg pro Tag von potentiellem Nutzen sein. Eine vorsichtige Steigerung der Tagesdosis von 60 mg um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag sollte unter Beibehaltung der Einzeldosen von maximal 20 mg und nach Massgabe der Klinik unter regelmässigen klinischen, elektrophysiologischen (CMAP-Messung) und EKG-Kontrollen erfolgen. Die Dosissteigerung muss abgebrochen werden, wenn unerwünschte Wirkungen oder EKG-Anomalien festgestellt werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer Studie zum QT-Intervall wurde die Wirkung von Amifampridinphosphat in den Einzeldosen 30 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (positive Kontrollgruppe) bei gesunden, langsam acetylierenden Probanden bewertet.

Messungen der Herzfrequenz, der Längen des PR-Intervalls, des QRS-Komplexes und des QTc-Intervalls zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz, die atrioventrikuläre Leitung und die De- und Repolarisation des Herzmuskels.

Keiner der Probanden entwickelte laut EKG-Kontrollen neue klinisch relevante morphologische Veränderungen infolge der Verabreichung von Amifampridinphosphat.

Pharmakokinetik

Absorption

Amifampridin wird rasch resorbiert (Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 0,6 bis 1,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 93-100% (basierend auf den Wiederfindungsraten von nicht metabolisiertem Wirkstoff und einem 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten von Amifampridin im Urin).

Eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen von C_max (T_max) auf das Doppelte wurde bei gleichzeitiger Einnahme einer Mahlzeit beobachtet. Genauso fanden sich auch höhere Werte für C_max und AUC_0-∞ im nüchternen Zustand im Vergleich zum nicht nüchternen Zustand. Insgesamt verlangsamte und verringerte Nahrung die Absorption von Amifampridin und führte (basierend auf den geometrischen Mittelwerten (Nüchtern zu Nicht-Nüchtern)) zu einer durchschnittlichen Abnahme der Exposition um ~ 44% (C_max) bzw. ~ 20% (AUC).

In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von >0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von <0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter C_max, AUC_0-∞, t_½ sowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.

Tabelle 1: Mittlere Firdapse PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden nach einmaliger Gabe von oralen Dosen (5‑30 mg) bei langsam und schnell acetylierenden Phänotypen

Der mittlere Koffeinacetylierungsquotient für diese 12 Probanden, die vier Gaben in steigenden Dosisstärken erhielten, betrug 0,408 bei den schnell acetylierenden Probanden und 0,172 bei den langsam acetylierenden Probanden.

Eine Dosislinearität wurde für Amifampridin und 3-N-Acetylamifampridin basierend auf C_max und AUC_0-∞ im getesteten Bereich einer Einmalgabe von 5-30 mg beobachtet.

Distribution

Zur Distribution beim Menschen liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). In der Ratte erhobene Daten zeigen eine breite Gewebedistribution.

Metabolismus

In vitro- und in vivo-Studien beim Menschen deuten darauf hin, dass Amifampridin zu einem einzigen 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten verstoffwechselt wird. Verglichen mit der Muttersubstanz Amifampridin sind unabhängig von der Nahrungseinnahme Dauer und Ausmass der Exposition mit dem 3-N-acetylierten Metaboliten (C_max etwa 4,5-fach, AUC etwa 12-fach) erhöht.

Elimination

Beim Menschen werden 93,2% bis 100% des Amifampridin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Amifampridin (19%) und hauptsächlich als 3-N-acetylierter Metabolit von Amifampridin (74,0% bis 81,7%) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt etwa 2,5 Stunden für Amifampridin und 4 Stunden für den 3-N-acetylierten Metaboliten von Amifampridin.

Die Gesamt-Clearance von Amifampridin basiert vor allem auf dem Abbau durch N-Acetylierung, und der Acetylator-Phänotyp hat einen grösseren Einfluss auf den Stoffwechsel einer Person und die Elimination von Amifampridin, als die Ausscheidung über die Nieren (siehe Tabelle 2).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Exposition gegenüber Amifampridin war im Allgemeinen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; dabei hatte der NAT2-Phänotyp allerdings eine grössere Auswirkung auf die Exposition einer Person gegenüber Amifampridin als die Nierenfunktion (siehe Tabelle 2). Die Amifampridin-Exposition (AUC_0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 2-fach höher bei langsamen Acetylierern mit moderat oder stark eingeschränkter Nierenfunktion und bis zu 3‑fach höher bei schnellen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die Exposition (C_max) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status.

Im Gegensatz dazu wurde die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition durch eine eingeschränkte Nierenfunktion stärker beeinflusst als die Exposition gegenüber Amifampridin. Die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition (AUC_0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 7,75-fach höher bei langsamen Acetylierern und bis zu 4-fach höher bei schnellen Acetylierern mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Exposition (C_max) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status. Die Halbwertszeit verlängert sich unabhängig vom Acetylator Status mit abnehmender Nierenfunktion. Der Metabolit zeigt keine Wirkung an den Kaliumkanälen, potentielle Off-Target-Wirkungen aufgrund von Akkumulation sind bisher nicht bekannt.

Tabelle 2: PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach Einnahme einer Einzeldosis (10mg) in langsamen und schnellen Acetylator-Phänotypen

Leberinsuffizienz

Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Studien zur Sicherheitspharmakologie an Ratten ergaben bis zu 10 mg/kg keine Wirkungen auf das respiratorische System oder bis zu 40 mg/kg auf das das zentrale Nervensystem.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden liessen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, erhöhte Leber- und Nierengewichte und kardiale Wirkungen (atrio-ventrikulärer Block 2. Grades) erkennen. Aufgrund der Sensitivität der verwendeten Tiermodelle wurden in Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Humanexposition erreicht.

In einer 2-jährigen Fütterungsstudie zur Karzinogenität verursachte Amifampridin eine geringfügige, aber statistisch signifikante dosisbezogene Erhöhung der Inzidenz von Schwannomen bei beiden Geschlechtern und von Endometriumkarzinomen bei weiblichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Amifampridin war in einer Standardbatterie von in-vitro- und in-vivo-Tests nicht genotoxisch.

Es wurden Tierstudien an Ratten und Kaninchen zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von Amifampridin in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag durchgeführt. Amifampridin zeigte in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag weder unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch auf die postnatale Entwicklung oder Fertilität der Nachkommen behandelter Tiere. In einer perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten wurde unter Amifampridin in Dosierungen von 22,5 mg/kg/Tag bzw. 75 mg/kg/Tag (entspricht basierend auf dem C_max dem 1,1- bzw. 2,7- Fachen der 80-mg-Tagesdosis für Menschen) eine dosisabhängige Zunahme der Muttertiere mit Totgeburten festgestellt (16,7% bis 20%). Allerdings zeigten sich in einer ähnlichen Studie an trächtigen Kaninchen mit Dosierungen bis zu 57 mg/kg/Tag keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit von Embryonen/Feten, die direkt vor der Geburt untersucht worden waren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nach dem auf der Packung nach «EXP» angegebenen Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

61853 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

DRAC AG, Murten.

Stand der Information

August 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: amifampridinum (ut amifampridini phosphas).

Excipients: excipients pro compr.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé à 10 mg.

Comprimé blanc, rond, plat sur une face et sécable sur l'autre face. Le comprimé peut être divisé en deux moitiés égales.

Chaque comprimé contient du phosphate d'amifampridine équivalent à 10 mg d'amifampridine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE) chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement de cette maladie.

Posologie

Firdapse doit être administré en plusieurs doses divisées, trois ou quatre fois par jour avec les repas. La dose initiale recommandée est de 15 mg d'amifampridine par jour. Elle peut être augmentée par paliers de 5 mg tous les 4 à 5 jours, jusqu'à une dose journalière de 60 mg. Une dose unique ne doit pas dépasser 20 mg.

Dans des cas isolés, on peut tenter d'augmenter la dose quotidienne par paliers de 5 mg tous les 7 jours jusqu'à un maximum de 80 mg par jour chez les patients qui ne sont pas bien stabilisés avec une dose quotidienne de 60 mg, en respectant la dose unique maximale de 20 mg et en fonction du tableau clinique et en prenant les précautions particulières qui s'imposent. La dose quotidienne de 80 mg ne doit pas être dépassée (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Les variantes génétiques N-acétyltransferases permettent d'expliquer les différences au niveau de l'exposition systémique de l'amifampridine (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique – Absorption»).

Si le traitement est interrompu, les patients peuvent présenter les symptômes du SMLE.

Insuffisance rénale ou hépatique

Firdapse doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'augmentation de la dose doit être plus lente chez ces patients que chez ceux dont la fonction hépatique ou rénale est normale. Une dose initiale de 5 mg (un demi-comprimé) une fois par jour d'amifampridine est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère. Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère, une dose initiale de 10 mg (5 mg deux fois par jour) par jour d'amifampridine est recommandée. Les doses doivent être augmentées par paliers de 5 mg tous les 7 jours. Si un effet indésirable apparaît, l'augmentation de la dose doit être interrompue (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Firdapse chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients atteint de SMLE paranéoplasique

Il est essentiel de traiter la tumeur chez les patients atteints d'un SMLE paranéoplasique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mode d'administration

Uniquement pour une administration par voie orale.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Epilepsie.

Asthme non contrôlé.

Prise concomitante du sultopride (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Prise concomitante de médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite (voir la rubrique «Interactions»).

Prise concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTct (voir les rubriques «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).

Syndrome du QT long congénital (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Effets cardiaques

Une surveillance clinique régulière et une surveillance par un ECG en fonction du tableau clinique sont indiquées. La surveillance doit être étroite lors de l'instauration du traitement/pendant l'augmentation de la dose. Après avoir atteint la dose cible, elle est indiquée une fois par an, pour un état clinique stable. En cas d'apparition de symptômes cardiaques, un ECG doit être pratiqué immédiatement.

En raison de l'absence de données à long terme, l'efficacité de Firdapse doit être surveillée régulièrement sur le plan clinique et électrophysiologique (mesure du potentiel d'action musculaire composé [PAMC]) en fonction du tableau clinique (voir les rubriques «Propriétés/Effets, Mode d'action/Pharmacodynamie»).

Maladies concomitantes

Les patients doivent être informés du fait qu'il est impératif que leur médecin traitant sache qu'ils prennent ce médicament, car une surveillance étroite peut s'avérer nécessaire, par exemple, dans le cas d'une maladie concomitante, l'asthme notamment (voir la rubrique «Contre-indications») ou en cas de médications concomitantes (voir la rubrique «Interactions»).

Ajustement de la dose

Dans des cas isolés, on peut essayer une dose quotidienne plus importante ne dépassant pas 80 mg aux patients mal stabilisés avec une dose quotidienne de 60 mg. Chez ces patients, la dose peut être augmentée par paliers de 5 mg par semaine, en fonction du tableau clinique et sous surveillance clinique étroite et réalisation d'un ECG. L'augmentation de la dose doit être interrompue si un effet indésirable apparaît et/ou si une anomalie est détectée à l'ECG (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Insuffisance rénale et hépatique

La pharmacocinétique de l'amifampridine a été évaluée par une étude de phase I à dose unique avec des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Compte tenu du risque avéré de surexposition au médicament, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique doivent être étroitement surveillés. La dose d'amifampridine doit être augmentée plus lentement chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique que chez les patients ayant une fonction rénale et hépatique normale. L'augmentation de la dose doit être interrompue en cas d'apparition d'effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Crises d'épilepsie

La prise d'amifampridine est associée à un risque accru de crises d'épilepsie dose-dépendantes. Ce risque de crises augmente en outre chez les patients présentant des facteurs de risque susceptibles d'abaisser le seuil épileptogène, comme par exemple en cas de prise concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (voir la rubrique «Interactions»). En cas de crise convulsive, le traitement doit être interrompu.

Cancérogénicité

L'utilisation d'amifampridine chez les patients souffrant d'une forme non paranéoplasique du SMLE ne doit être envisagée qu'après une évaluation complète du rapport bénéfice-risque pour le patient. Le traitement de la tumeur est essentiel chez les patients atteints d'un SMLE paranéoplasique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Au cours d'une étude de cancérogénicité par voie orale (produit mélangé à l'alimentation) réalisée pendant 2 ans, des schwannomes bénins et malins ont été observés chez des rats recevant un traitement à base d'amifampridine (voir «Données précliniques»).

L'amifampridine ne s'est pas avérée génotoxique dans une batterie standard de tests in-vitro et vivo. L'existence d'un lien entre l'utilisation d'amifampridine et le développement de tumeurs chez l'homme n'est pas connue.

La plupart des schwannomes sont bénins et asymptomatiques. Ils peuvent se former à plusieurs endroits différents, ce qui rend les tableaux cliniques variés. Le diagnostic de schwannome devrait être considéré pour les patients qui présentent des symptômes tels qu'une masse douloureuse à la palpitation ou des symptômes semblables à ceux d'une neuropathie compressive. D'ordinaire, les schwannomes se développent lentement, et peuvent exister des mois et même des années sans provoquer de symptômes. L'intérêt de continuer le traitement à base d'amifampridine doit être évalué pour chaque patient qui développe un schwannome.

L'amifampridine devrait être utilisée avec précaution chez les patients qui présentent un risque accru de schwannomes, comme par exemple les patients ayant déjà des antécédents de telles tumeurs, de neurofibromatose de type 2 ou de schwannomatose.

Variantes génétiques

La pharmacocinétique et l'exposition systémique à l'amifampridine sont fortement influencées par l'activité d'acétylation métabolique générale des enzymes polymorphes N-acétyl-transférase (NAT) (phénotype acétyleur) et ainsi que par le génotype NAT2 (voir la rubrique «Pharmacocinétique»), comme le montre l'étude réalisée avec des volontaires en bonne santé. Dans cette étude, les patients acétyleurs lents ont eu un plus grand nombre d'effets indésirables que les patients acétyleurs rapides. Dans cette étude, le profil de sécurité correspond aux effets indésirables observés chez les patients sous Firdapse.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Médicaments éliminés par métabolisme ou par sécrétion active

Aucune donnée relative aux effets de l'amifampridine sur le métabolisme ou la sécrétion active d'autres médicaments n'est disponible. En conséquence, une attention particulière doit être portée aux patients prenant simultanément des médicaments éliminés par voie métabolique ou par sécrétion active. Une surveillance est conseillée en fonction du tableau clinique. La dose du médicament administré en même temps doit être ajustée, si nécessaire. L'utilisation concomitante de médicaments à fenêtre thérapeutique étroite est contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»).

Puissants inhibiteurs d'enzymes métabolisant les médicaments (voir la rubrique «Pharmacocinétique»)

Il est peu probable que les inhibiteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (CYP450), tels que la cimétidine ou le kétoconazole, inhibent le métabolisme de l'amifampridine par des NAT humaines, entraînant ainsi une exposition accrue à celle-ci. Les résultats de l'étude sur l'inhibition de CYP450 in vitro indiquent qu'il est peu probable que l'amifampridine joue un rôle dans les interactions médicamenteuses métaboliques cliniques liées à l'inhibition du métabolisme de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4 des médicaments co-administrés. Néanmoins, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout effet indésirable lors de l'instauration d'un traitement par un puissant inhibiteur des enzymes ou des transports rénaux. Si le traitement par un puissant inhibiteur est interrompu, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout changement dans l'efficacité du produit, car une augmentation de la dose d'amifampridine peut s'avérer nécessaire.

Puissants inducteurs d'enzymes métabolisant les médicaments (voir la rubrique «Contre-indications»)

Les résultats d'études in vitro indiquent que le risque d'interactions médicamenteuses est faible en raison de l'induction des enzymes CYP1A2, CYP2B6, et CYP3A4 par l'amifampridine.

Interactions pharmacodynamiques

Compte tenu des propriétés pharmacodynamiques de l'amifampridine, l'utilisation concomitante avec du sultopride ou d'autres médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (par exemple, disopyramide, cisapride, dompéridone, rifampicine et kétoconazole) est contre-indiquée car cette association peut entraîner une augmentation du risque de tachycardie ventriculaire, notamment de torsades de pointes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Propriétés/Effets, Mode d'action/Pharmacodynamie»).

Associations nécessitant de la prudence lors de l'utilisation

Médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène

L'utilisation concomitante d'amifampridine et de substances connues pour abaisser le seuil épileptogène peut entraîner un risque accru de crises. La décision d'administrer un pro-convulsivant ou une substance abaissant le seuil épileptogène doit être prise avec soin en tenant compte de la gravité des risques associés. Ces substances comprennent la plupart des antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, le bupropion et le tramadol (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets, Mode d'action/pharmacodynamie»).

Association nécessitant des précautions d'utilisation

Médicaments ayant des effets anticholinergiques

L'utilisation concomitante de Firdapse et de médicaments ayant des effets anticholinergiques peut réduire l'effet des deux substances actives et doit être prise en compte. Les médicaments ayant des effets anticholinergiques comprennent les antidépresseurs tricycliques, la plupart des antihistaminiques H1 anticholinergiques, les anticholinergiques, les antiparkinsoniens anticholinergique, les antispasmodiques anticholinergiques, le disopyramide, les neuroleptiques à base de phénothiazine et la clozapine.

Médicaments ayant des effets cholinergiques

L'utilisation concomitante de Firdapse et de médicaments ayant des effets cholinergiques (par exemple les inhibiteurs directs ou indirects de la cholinestérase) peut entraîner un effet accru des deux produits et dont être prise en compte.

Myorelaxants non dépolarisants

L'utilisation concomitante de Firdapse et de médicaments ayant des effets myorelaxants non dépolarisants (par exemple le mivacurium ou le pipercurium) peut entraîner une réduction de l'effet des deux produits et doit donc être prise en compte.

Myorelaxants dépolarisants

L'utilisation concomitante de Firdapse et de médicaments ayant des effets myorelaxants dépolarisants (par exemple le suxaméthonium) peut entraîner une réduction de l'effet des deux produits et doit donc être prise en compte.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Firdapse ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Firdapse.

Aucune donnée clinique pertinente concernant l'utilisation d'amifampridine chez la femme enceinte n'est disponible. L'amifampridine n'a montré aucun effet sur la viabilité et le développement embryo-fœtaux chez le lapin. Toutefois, chez le rat, un nombre accru de femelles mettant bas des bébés mort-nés a été observé (voir «Données précliniques»).

Des données précliniques de sécurité relative aux effets de l'amifampridine sur la fonction de reproduction sont disponibles. Dans les études précliniques avec l'amifampridine, aucun trouble n'a été observé sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).

Allaitement

Il n'est pas connu si l'amifampridine passe dans le lait maternel chez l'homme. Les données disponibles sur la reproduction chez l'animal ont montré la présence d'amifampridine dans le lait maternel. L'étude d'animaux nouveau-nés allaités n'a montré aucun effet indésirable suite à une exposition à l'amifampridine par le lait maternel. Une décision doit être prise; à savoir, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre ou renoncer au traitement avec Firdapse en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison d'effets indésirables tels qu'une somnolence, des vertiges, des crises d'épilepsie et une vision floue, l'amifampridine peut avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton est une maladie très rare. En conséquence, peu d'informations relatives aux effets indésirables du traitement par amifampridine sont disponibles, en raison du faible nombre de patients concernés. Les données étant très limitées, il n'est pas possible d'évaluer la fréquence des effets indésirables individuels.

Les effets indésirables les plus fréquemment sont les paresthésies (telles que les paresthésies périphériques et péribuccales) et les troubles gastro‑intestinaux (tels que: épigastralgie, diarrhée, nausées et douleurs abdominales). L'intensité et l'incidence de la plupart des effets indésirables sont dose-dépendantes.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Firdapse:

Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000) et non connu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences ont été estimées sur la base d'une étude clinique menée auprès de volontaires sains visant à évaluer les effets d'une dose unique d'amifampridine 30 mg ou 60 mg sur la repolarisation cardiaque.

Affections psychiatriques:

Non connu: Troubles du sommeil, anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquent: Vertiges¹, hypoesthésie¹, paresthésie¹.

Non connu: Convulsions, chorée, myoclonie, étourdissements, faiblesse, somnolence, céphalées.

Affections oculaires

Non connu: Vision floue.

Affections cardiaques

Non connu: Troubles du rythme cardiaque, palpitations.

Affections vasculaires

Fréquent: extrémités froides¹.

Non connu: Syndrome de Raynaud.

Affections respiratoires

Non connu: hypersécrétion bronchique, crise d'asthme chez les patients asthmatiques ou les patients ayant des antécédents d'asthme, toux.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquent: hypoesthésie orale¹, paresthésie orale¹, paresthésies périphériques et péribuccales, nausées¹.

Fréquent: douleurs abdominales.

Non connu: diarrhée, épigastralgie.

Affections hépatobiliaires

Non connu: Taux élevé d'enzymes hépatiques (transaminases).

Affections de la peau et tissu sous-cutané

Très fréquent: hyperhidrose¹, sueurs froides¹.

¹ Effets indésirables rapportés au cours d'une étude clinique menée auprès de volontaires sains visant à évaluer les effets d'une dose unique d'amifampridine 30 mg ou 60 mg sur la repolarisation cardiaque.

Surdosage

Il existe peu d'information concernant le surdosage. Les effets étant dose-dépendants, les manifestations d'un surdosage aigu comprennent des vomissements et des douleurs abdominales, ainsi qu'une faiblesse générale associée à des paresthésies diffuses, des nausées, des convulsions et des troubles du rythme cardiaque. Le patient doit interrompre le traitement en cas de surdosage. Aucun antidote spécifique n'est connu. Un traitement symptomatique doit être administré, en fonction du tableau clinique, parmi lesquels une surveillance étroite des signes vitaux et du statut cardiaque du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC: N07XX05

Mode d'action/Pharmacodynamie

L'amifampridine bloque les canaux potassiques voltage-dépendants, prolongeant ainsi la dépolarisation de la membrane des cellules présynaptiques. Le prolongement du potentiel d'action musculaire augmente le transport du calcium vers les terminaisons nerveuses. L'augmentation des concentrations intracellulaires en calcium qui en découle facilite l'exocytose des vésicules contenant de l'acétylcholine qui, à son tour, augmente la transmission neuromusculaire.

L'amifampridine améliore le tonus musculaire et les amplitudes du potentiel d'action musculaire composé (PAMC) de repos, avec une différence moyenne globale pondérée de 1,69 mV (IC à 95% 0,60 à 2,77).

Efficacité clinique

Firdapse a obtenu une autorisation de mise sur le marché sous la désignation de médicament orphelin. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur cette spécialité pharmaceutique. On ne dispose pas de données contrôlées sur l'efficacité et la sécurité d'emploi à long terme (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'efficacité clinique de l'amifampridine (en particulier la forme basique) a été étudiée pour un certain nombre de doses. Une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 26 patients souffrant du SMLE a rapporté une efficacité clinique pour l'amifampridine à la dose standard maximale recommandée de 60 mg/jour (Sanders et al 2000). Dans deux autres études portant sur un total de 57 patients souffrant du SMLE des doses plus élevées d'amifampridine ont été évaluées. McEvoy et al (1989) ont rapporté des données provenant d'une étude à court terme portant sur un collectif de 12 patients souffrant du SMLE, démontrant que l'administration d'amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour sur une période de 3 jours était efficace dans le traitement des symptômes autonomiques et moteurs du SMLE. Sanders et al 1998 ont présenté des données relatives à l'efficacité et à la sécurité d'emploi du traitement par amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour chez 45 patients souffrant du SMLE traités pendant 1 à 109 mois (une moyenne de 31 mois). Ainsi, dans des circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées pouvant aller jusqu'à 80 mg/jour peuvent s'avérer bénéfiques chez les patients mal stabilisés à la dose de 60 mg par jour. Il convient d'augmenter prudemment la dose de 60 mg/jour à 80 mg/jour maximum par paliers de 5 mg tous les 7 jours. La dose unique ne doit pas dépasser 20 mg et, en fonction du tableau clinique, l'augmentation de la dose doit se faire sous surveillance clinique et électrophysiologique (mesure du PAMC) régulière et réalisation d'un ECG. L'augmentation de la dose doit être interrompue si un effet indésirable apparaît ou si une anomalie est détectée à l'ECG (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude de l'intervalle QT, l'effet du phosphate d'amifampridine à une dose unique de 30 mg ou de 60 mg a été évalué par rapport au placebo et à la moxifloxacine (groupe de contrôle positif) chez des patients sains acétyleurs lents.

Aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque, la conduction atrioventriculaire ou la dépolarisation et repolarisation cardiaque, telles que mesurées par la fréquence cardiaque et les durées des intervalles PR et QRS et QTc, n'a été observé.

Aucun sujet n'a développé, sur la base de l'ECG, de nouveaux changements morphologiques cliniquement significatifs après l'administration de phosphate d'amifampridine.

Pharmacocinétique

Absorption

L'amifampridine est rapidement absorbée (le pic de concentration plasmatique est atteint entre 0,6 à 1,3 heures). La biodisponibilité orale est d'environ 93 à 100% (d'après les taux de récupération du médicament non métabolisé et d'un métabolite principal 3-N acétylé de l'amifampridine dans les urines).

Un doublement du temps nécessaire pour atteindre la C_max (T_max) a été observée en présence d'aliments. De même, la C_max et l'AUC_0-∞ ont été plus élevées à jeun qu'après la prise d'aliments. Globalement, les aliments ont ralenti et diminué l'absorption de l'amifampridine avec une baisse de l'exposition d'environ 44% selon la C_max et une exposition réduite d'environ 20% selon l'AUC (d'après les rapports des moyennes géométriques (rapport prise d'aliments/à jeun)).

Dans une étude réalisée avec des volontaires en bonne santé, l'exposition systémique de l'amifampridine était fortement influencée par l'activité d'acétylation métabolique générale des enzymes NAT et du génotype NAT2. Les gènes NAT sont extrêmement polymorphes et donnent des phénotypes dont les taux d'activité d'acétylation varient de lents à rapides. Dans une étude réalisée avec des volontaires en bonne santé, les patients acétyleurs rapides ont été définis comme ayant un rapport des métabolites de la caféine >0,3 et pour les patients acétyleurs lents, le rapport des métabolites de la caféine est <0,2. L'exposition à l'amifampridine était beaucoup plus importante chez les patients acétyleurs lents que chez les patients acétyleurs rapides. Pour l'amifampridine, on a observé des différences statistiquement significatives au niveau des paramètres PK, C_max, ASC_0-∞, t_½ et de la clairance apparente entre les patients acétyleurs rapides et les patients acétyleurs lents, toutes doses confondues.

Tableau 1: Paramètres PK moyens de l'amifampridine (Firdapse) chez des sujets en bonne santé après des doses orales uniques (5‑30 mg) dans les phénotypes d'acétyleurs lents et rapides

Le rapport moyen d'acétyleur de la caféine pour ces 12 sujets qui ont reçu quatre doses croissantes était respectivement de 0,408 et 0,172 pour les types d'acétyleurs rapides et lents.

Une linéarité de dose, basée sur C_max et ASC _0-∞, a été observée pour l'amifampridine et pour 3-N-acétylamifampridine dans le domaine testé d'une dose unique de 5-30 mg.

Distribution

Il n'existe aucune donnée contrôlée sur la distribution chez l'homme (voir la rubrique «Données précliniques»). Chez le rat, les données recueillies indiquent une distribution tissulaire importante.

Métabolisme

Les études in vitro et in vivo chez l'homme indiquent que l'amifampridine est métabolisée en un seul métabolite principal 3-N acétylé de l'amifampridine. Comparé à l'amifampridine, le médicament mère, la durée et l'importance de l'exposition au métabolite 3-N acétylé sont augmentées indépendamment de la prise d'aliments (près de 4,5 fois pour la C_max et près de 12 fois pour l'ASC).

Elimination

Chez l'homme, 93,2% à 100% de l'amifampridine sont excrétés dans les urines 24 heures après l'administration, sous forme d'amifampridine (19%) et sous forme de métabolite 3-N-acétylé de l'amifampridine (74,0% à 81,7%). La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 2,5 heures pour l'amifampridine et de 4 heures pour le métabolite 3-N acétylé de l'amifampridine.

La clairance globale de l'amifampridine est principalement due la dégradation par N-acétylation et chez l'individu le phénotype acétyleur a un effet plus important sur le métabolisme et l'élimination de l'amifampridine que l'élimination par la fonction rénale (voir Tableau 2).

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Insuffisance rénale

L'exposition de l'amifampridine était généralement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux que chez les patients présentant une fonction rénale normale; cependant, le phénotype NAT2 a eu un effet plus important sur l'exposition à l'amifampridine que la fonction rénale (voir Tableau 2). L'exposition à l'amifampridine (AUC_0-∞) était jusqu'à 2 fois supérieure chez les acétyleurs lents avec une insuffisance rénale modérée ou sévère et jusqu'à 3 fois supérieure chez les acétyleurs rapides avec une insuffisance rénale sévère par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. L'exposition (C_max) était faiblement modifiée par l'insuffisance rénale, indépendamment de l'état d'acétylation.

À l'inverse, les niveaux d'exposition au métabolite 3-N acétylé ont été davantage modifiés par l'insuffisance rénale que ceux concernant l'amifampridine. L'exposition au métabolite 3-N acétylé (AUC_0-∞) était jusqu'à 7,75 fois supérieure chez les acétyleurs lents et jusqu'à 4 fois supérieure chez les acétyleurs rapides avec une insuffisance rénale sévère par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. L'exposition (C_max ) n'était que faiblement modifiée par l'insuffisance rénale, indépendamment de l'état d'acétylation. Le temps de demi-vie augmente, indépendamment de l'état d'acétylation tandis que la fonction rénale diminue. Le métabolite est inactif dans les canaux potassiques, les effets potentiels hors cible dus à une accumulation ne sont jusqu'à ce jour pas connus.

Tableau 2: Paramètres PK de l'amifampridine chez les patients présentant une fonction rénale normale et les insuffisants rénaux après administration d'une dose orale unique (10 mg) chez les phénotypes acétyleurs lents et rapides

Insuffisance hépatique

Aucune donnée relative à la pharmacocinétique de l'amifampridine chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique n'est disponible (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Aucune donnée relative à la pharmacocinétique de l'amifampridine chez les enfants et adolescents n'est disponible (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Sujets âgés

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'amifampridine n'a pas été étudié.

Données précliniques

Dans des études de pharmacologie de sécurité d'emploi chez le rat, aucun effet n'a été observé sur le système respiratoire avec des doses allant jusqu'à 10 mg/kg ou sur le système nerveux central avec des doses allant jusqu'à 40 mg/kg.

Dans des études de toxicité à dose répétée chez le rat et le chien, des effets sur le système nerveux central, une augmentation du poids du foie et des reins ainsi que des effets au niveau cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second degré) ont été observés. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'homme n'a été atteinte dans les études chez l'animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

Au cours d'une étude de cancérogénicité par voie orale (produit mélangé à l'alimentation) réalisée pendant 2 ans sur des rats, l'amifampridine a provoqué de légères, mais statistiquement significatives, augmentations des cas de schwannomes pour les deux sexes et de carcinomes endométriaux chez les femelles. Ces augmentations étaient proportionnelles à la dose. L'importance clinique de ces résultats n'est pas connue à ce jour.

L'amifampridine ne s'est pas avérée génotoxique lors d'une batterie standard de tests in vitro et in vivo.

Des études chez l'animal examinant la toxicité sur la reproduction et le développement de l'amifampridine ont été menées chez le rat et le lapin, à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour. L'amifampridine n'a montré aucun effet indésirable sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, et aucun effet sur le développement postnatal ou la fertilité n'a été observé chez les petits des animaux traités. Dans une étude sur le développement périnatal/postnatal chez les rates gravides traitées par amifampridine à des doses de 22,5 mg/kg/jour et 75 mg/kg/jour (1,1 et 2,7 fois la dose de 80 mg par jour chez l'homme, estimée à partir de la C_max), une augmentation dose-dépendante, du pourcentage de femelles mettant bas des bébés mort-nés (16,7% à 20%) a été observée Toutefois, dans le cadre d'une étude similaire chez les lapines gravides, aucun effet sur la viabilité embryo-fœtale n'a été observé lors de l'examen effectué juste avant la naissance, à des doses allant jusqu'à 57 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Incompatibilités

Sans objet.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant la conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Numéro d’autorisation

61853 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

DRAC SA, Morat.

Mise à jour de l’information

Août 2017.