Xofigo Inj Lös 6600 kBq/6ml Флакон 6 мл

Zusammensetzung

Wirkstoff: Radium Ra-223-Dichlorid.

Hilfsstoffe: Acidum hydrochloridum, Natrii chloridum, Natrii citras, Aqua ad injectabilia.

Spezifikation der gebrauchsfertigen Injektionslösung:

Volumen: 6 ml Injektionslösung.

Aussehen: klare, farblose Lösung.

pH-Wert: 6,0-8,0.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Sterile wässrige Lösung zur Injektion. Ein Milliliter der verwendungsfertigen Lösung enthält am Referenzdatum 1100 kBq Radium als Radium Ra-223-Dichlorid, entsprechend 0,58 ng Radium-223. Radium liegt in der Lösung als freies Ion vor.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xofigo ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen. Bei nicht orchiektomierten Patienten soll eine antiandrogene Behandlung zur Suppression des Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau weitergeführt werden.

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung

Xofigo kann ambulant eingesetzt werden. In jedem Fall sind die Vorsichtsmassnahmen gemäss der Strahlenschutzverordnung zu beachten.

Xofigo wird langsam intravenös injiziert (in der Regel bis zu 1 Minute).

Der intravenöse Zugang bzw. die Kanüle muss vor und nach der Injektion von Xofigo mit isotoner Kochsalzlösung gespült werden.

Weitere Hinweise zur Anwendung des Produkts siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung».

Dosierung bei Erwachsenen

Xofigo wird nach folgendem Dosierungsregime verabreicht: 6 Injektionen mit jeweils 55 kBq pro kg Körpergewicht in Abständen von 4 Wochen.

Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo bei Verabreichung von mehr als 6 Injektionen sind nicht untersucht.

Das zu verabreichende Volumen für einen bestimmten Patienten wird anhand der folgenden Werte errechnet:

• Körpergewicht des Patienten (kg)
• Dosierungsniveau (55 kBq /kg Körpergewicht)
• Konzentration der Radioaktivität in dem Produkt (1100 kBq/ml) am Referenzdatum. Das Referenzdatum ist auf der Durchstechflasche und auf dem Etikett des Blei-Behältnisses angegeben.
• Korrekturfaktor für den Zerfall (Decay correction factor, DK-Faktor) zum Ausgleichen des physikalischen Zerfalls von Radium-223. Zu jeder Durchstechflasche wird eine Tabelle mit den DK-Faktoren mitgeliefert.

Das zu verabreichende Gesamtvolumen für einen Patienten wird nach der folgenden Formel berechnet:

Dosierung bei speziellen Patientenklassen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz gibt es keine Daten zur Anwendung von Xofigo.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo sind bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Frauen

Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.

Strahlenexposition

Die absorbierte Strahlendosis wurde auf der Grundlage der klinischen Daten zur biologischen Verteilung unter Verwendung der Software OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling) berechnet, die auf der von Medical Internal Radiation Dose (MIRD) entwickelten Methode beruht. Bei etablierten Beta- und Gammastrahlern ist diese Methode weithin gebräuchlich. Für Radium-223 als hauptsächlich Alphastrahlung emittierendes Radioisotop wurden zusätzliche Annahmen getroffen, die sich auf den Darm, auf das rote Knochenmark und die Knochen/knochenbildenden Zellen beziehen. Dadurch sollen, unter Einbeziehung der beobachteten biologischen Verteilung und spezifischer Merkmale, die bestmöglichen Berechnungen der absorbierten Xofigo-Dosen gewährleistet werden.

Bei einer verabreichten Aktivität von 4,02 MBq (55 kBq pro kg Körpergewicht bei einem 73 kg schweren Erwachsenen) betragen die von den Knochen (knochenbildenden Zellen) und vom roten Knochenmark absorbierten Dosen dieser Berechnung zufolge 4,6255 Gy bzw. 0,5572 Gy. Für die Hauptausscheidungsorgane ergeben die Berechnungen absorbierte Strahlendosen von 0,0292 Gy für die Dünndarmwand, 0,1298 Gy für die Wand des proximalen Kolons und 0,1865 Gy für die Wand des distalen Kolons (siehe auch Tabelle 1).

Die Berechnungen der absorbierten Strahlendosen für andere Organe ergaben niedrige Werte, so z.B. für die Herzwand (0,0069 Gy), die Lungen (0,0048 Gy), die Leber (0,0119 Gy), die Nieren (0,0129 Gy), die Harnblasenwand (0,0162 Gy), die Hoden (0,0003 Gy) und die Milz (0,0004 Gy).

In den klinischen Studien zu Xofigo waren Häufigkeit und Schwere der beobachteten hämatologischen Nebenwirkungen viel geringer, als aufgrund der Berechnungen der vom roten Knochenmark absorbierten Strahlendosen hätte erwartet werden können. Dies könnte auf die räumliche Verteilung der Alphastrahlung und die dadurch bedingte, ungleichmässige Belastung des roten Knochenmarks zurückzuführen sein.

Tabelle 1: Berechnete in den Organen absorbierte Strahlendosis

¹ Da in den meisten Weichgeweben keine Aufnahme von Radium‑223 zu beobachten war, wurde der Alphastrahlenanteil an der Gesamtorgandosis bei diesen Organen auf Null gesetzt.

² UDD: unterer Dickdarm.

³ ODD: oberer Dickdarm.

Kontraindikationen

Xofigo ist kontraindiziert in Kombination mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Xofigo ist in der Schwangerschaft, bei Frauen, die schwanger sein könnten, und in der Stillzeit kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kombination mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon

Eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie (ERA-223-Studie) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Radium-223-Dichlorid in Kombination mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon bei 806 Patienten mit asymptomatischem oder leicht symptomatischem kastrationsresistentem Prostatakrebs mit Knochenmetastasen. Die Studie wurde auf Empfehlung des Independent Data Monitoring Committee vorzeitig entblindet.

In der primären Analyse wurde ein vermehrtes Auftreten von Frakturen (28.6% vs. 11.4%) und Todesfällen (38.5% vs 35.5%) beobachtet bei Patienten, die mit Xofigo in Kombination mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon behandelt wurden.

Deshalb ist Xofigo kontraindiziert in Kombination mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Es liegen nur begrenzt Daten dazu vor, wieviel Zeit nach einer Behandlung mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon vergehen muss, bevor Xofigo sicher angewendet werden kann bzw. umgekehrt. Ausgehend von den Halbwertszeiten von Xofigo und Abirateron wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Xofigo frühestens 5 Tage nach der letzten Gabe von Abirateronacetat in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen. Eine nachfolgende systemische Tumortherapie sollte frühestens 30 Tage nach der letzten Gabe von Xofigo eingeleitet werden.

Behandlung von Patienten mit asymptomatischen Knochenmetastasen

Ein erhöhtes Sterbe- und Frakturrisiko wurde in einer klinischen Studie beobachtet, in der Xofigo zusätzlich zu Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon bei Patienten mit asymptomatischem oder leicht symptomatischem kastrationsresistentem Prostatakarzinom angewendet wurde. Der Nutzen einer Therapie mit Xofigo bei Erwachsenen mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und nur asymptomatischen Knochenmetastasen wurde bisher nicht nachgewiesen. Die Anwendung von Xofigo bei Erwachsenen mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und nur asymptomatischen Knochenmetastasen wird daher nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Gabe von Bisphosphonaten oder Denosumab verringerte das Auftreten von Frakturen in beiden Behandlungsarmen.

Knochenmarkssuppression

Als Nebenwirkung kam es bei Patienten, die mit Xofigo behandelt wurden, zu Knochenmarkssuppression, insbesondere zu Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie und Panzytopenie (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Deshalb muss vor Beginn der Behandlung eines Patienten mit Xofigo und vor jeder weiteren Dosis eine hämatologische Untersuchung durchgeführt werden. Vor der ersten Xofigo-Dosis sollte die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 10⁹/l, die Thrombozytenzahl ≥100× 10⁹/l und das Hämoglobin ≥10,0 g/dl betragen. Vor den weiteren Dosen sollte der ANC-Wert 1,0× 10⁹/l und die Thrombozytenzahl 50× 10⁹/l nicht unterschreiten. Sollten sich diese Parameter in den 6 Wochen seit der letzten Xofigo-Dosis trotz der üblichen Standardbehandlung nicht erholt haben, darf die Behandlung mit Xofigo nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung fortgesetzt werden.

Bei der Behandlung von Patienten mit nachgewiesener Einschränkung der Knochenmarksreserve ist Vorsicht geboten.

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa sind nicht untersucht.

Rückenmarkskompression

Bei Patienten mit unbehandelter drohender, oder manifester Rückenmarkskompression sollte vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Behandlung mit Xofigo eine der klinischen Indikation entsprechende Standardbehandlung durchgeführt werden.

Knochenfrakturen

Bei Patienten mit Knochenfrakturen sollten diese vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Behandlung mit Xofigo orthopädisch stabilisiert werden.

Fertilität

Es besteht ein potenzielles Risiko, dass die von Xofigo ausgehende Strahlung unerwünschte Wirkungen auf die Hoden und die Spermien haben könnte (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Patienten sollten darüber informiert werden. Wegen potentieller Strahlenwirkung auf die Spermatogenese sind die Männer auf die Notwendigkeit hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Xofigo zuverlässige Kontrazeptionsmethoden anzuwenden.

Interaktionen

Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationsbehandlung mit Xofigo plus Chemotherapie sind nicht untersucht. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Xofigo eine Chemotherapie erhalten, können sich die Wirkungen hinsichtlich der Knochenmarkssuppression addieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Xofigo ist nicht indiziert bei Frauen. Xofigo ist in der Schwangerschaft, bei Frauen, die schwanger sein könnten, und in der Stillzeit kontraindiziert.

Schwangerschaftsverhütung

Wegen potenzieller Strahlenwirkungen auf die Spermatogenese sind die Männer auf die Notwendigkeit hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Xofigo zuverlässige Kontrazeptionsmethoden anzuwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Xofigo die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Doch kann diese Fähigkeit durch die Grunderkrankung beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Gesamtsicherheitsprofil von Xofigo basiert auf Daten von 600 Patienten, die im Rahmen einer Phase-III-Studie mit Xofigo behandelt wurden.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren Thrombozytopenie und Neutropenie (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» weiter unten in diesem Abschnitt).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%) bei Patienten, die mit Xofigo behandelt wurden, waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Thrombozytopenie.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Frequenzgruppierung und Organsystemklasse (gemäss MedDRA) dargestellt. Der am besten passende MedDRA-Term wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion und deren Synonyme und ähnliche Erkrankungen zu beschreiben.

Die folgenden Angaben der Häufigkeit werden verwendet:

Sehr häufig: >10%

Häufig: 1%-10%

Gelegentlich: 0,1%–1%

Selten: 0,01%–0,1%

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie.

Häufig: Neutropenie, Panzytopenie, Leukopenie.

Gelegentlich: Lymphopenie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit.

Allgemeine Störungen, Störungen am Anwendungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Thrombozytopenie und Neutropenie

Thrombozytopenien (aller Schweregrade) traten bei 11,5% der Patienten, die mit Xofigo behandelt wurden, und 5,6% der Patienten auf, die Placebo erhielten. Thrombozytopenien der Schweregrade 3 und 4 wurden bei 6,3% der Patienten unter Xofigo und 2% der Patienten unter Placebo festgestellt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt war die Häufigkeit von Thrombozytopenien der Schweregrade 3 und 4 bei den Patienten, die nicht mit Docetaxel vorbehandelt waren, geringer (2,8% unter Xofigo und 0,8% in der Placebogruppe) als bei den Patienten, die früher Docetaxel erhalten hatten (8,9% unter Xofigo und 2,9% in der Placebogruppe).

Neutropenien (aller Schweregrade) traten bei 5% der Patienten, die mit Xofigo behandelt wurden, und 1% der Patienten, die Placebo erhielten, auf. Neutropenien der Schweregrade 3 und 4 wurden bei 2,2% der Patienten unter Xofigo und 0,7% der Patienten unter Placebo festgestellt. Insgesamt war die Häufigkeit von Neutropenien der Schweregrade 3 und 4 bei den Patienten, die nicht mit Docetaxel vorbehandelt waren, geringer (0,8% unter Xofigo und 0,8% in der Placebogruppe) als bei den Patienten, die früher Docetaxel erhalten hatten (3,2% unter Xofigo und 0,6% in der Placebogruppe).

In einer Phase-I-Studie wurde der Tiefpunkt der Neutrophilen- und der Thrombozytenzahl 2 bis 3 Wochen nach der intravenösen Verabreichung einer Einzeldosis Xofigo erreicht.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Bei 1,2% der Patienten unter Xofigo und 0% der Patienten unter Placebo traten an der Injektionsstelle Beschwerden der Schweregrade 1 und 2 auf, z.B. Erytheme, Schmerzen und Schwellungen.

Sekundäre Malignome

Xofigo trägt zur langfristigen kumulativen Gesamtstrahlenbelastung des Patienten bei. Diese ist mit einem erhöhten Risiko für Malignome und hereditäre Defekte assoziiert. Bei den Teilnehmern der klinischen Studien wurden während einer Beobachtungszeit von bis zu drei Jahren keine Fälle Xofigo-induzierter Malignome registriert.

Postmarketing Erfahrungen

Seit der Markteinführung wurde über die folgende unerwünschte Wirkung in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Ra-223-dichlorid berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet wurde, ist unbekannt.

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie

Überdosierung

Während der klinischen Studien wurden keine Fälle einer Überdosierung von Xofigo gemeldet.

Ein spezifisches Antidot gibt es nicht. Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sind allgemein supportive Massnahmen, einschliesslich Überwachung auf potenzielle hämatologische und gastrointestinale Toxizität, durchzuführen.

In einer klinischen Phase-I-Studie wurden Xofigo-Einmaldosen von maximal 276 kBq pro kg Körpergewicht geprüft. Dosislimitierende Toxizitäten wurden dabei nicht festgestellt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V10XX03

Physikalische Eigenschaften

Radium Ra-223 ist ein Alphateilchen-Emitter mit einer Halbwertszeit von 11,4 Tagen. Seine spezifische Aktivität beträgt 1,9 MBq/ng.

Bei dem sechsstufigen Zerfallsprozess von Radium-223 zu Blei-207 entstehen kurzlebige Tochterisotope, und es kommt zu einer Reihe von Alpha-, Beta- und Gamma-Emissionen mit unterschiedlichen Werten für Energie und Emissionswahrscheinlichkeit.

Wirkungsmechanismus

Xofigo ist ein Alphateilchen emittierendes therapeutisches Radiopharmakon mit gezielter Antitumorwirkung gegen Knochenmetastasen.

Die wirksame Einheit von Xofigo ist das Radioisotop Radium-223 (als Radium Ra-223-Dichlorid), das sich im menschlichen Körper ähnlich wie Kalzium verhält. Es bildet Komplexe mit dem Knochenmineral Hydroxylapatit und wird auf diese Weise selektiv in das Knochengewebe eingelagert, insbesondere in den Bereichen von Knochenmetastasen. Der hohe lineare Energietransfer von Alphastrahlern (80 keV/Mikrometer) führt in den benachbarten Zellen zu zahlreichen Brüchen in den DNA-Doppelsträngen und infolgedessen zu einem starken lokalen Antitumoreffekt. Die Reichweite der von Radium-223 emittierten Alphateilchen beträgt dabei weniger als 100 Mikrometer (weniger als 10 Zelldurchmesser), so dass das umgebende gesunde Gewebe nur minimal geschädigt wird.

Pharmakodynamik

Im Vergleich zu Placebo bestand ein signifikanter Unterschied zugunsten von Xofigo bei allen fünf Biomarkern des Knochenumsatzes im Serum, die in einer randomisierten Phase-II-Studie untersucht wurden (Marker für die Knochenneubildung: knochenspezifische alkalische Phosphatase [ALP], Gesamt-ALP und Prokollagen Typ I N-Propeptid [PINP]; Marker für die Knochenresorption: quervernetztes C-terminales Typ-I-Kollagen-Telopeptid [S-CTX-I] und Kollagen-Typ-I-C-Telopeptid [ICTP]).

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Mehrfach-Dosis-Studie der Phase III (ALSYMPCA) bei symptomatischen Patienten mit progredientem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und mindestens zwei Knochenmetastasen untersucht. Patienten mit viszeralen Metastasen oder mit maligner Lymphadenopathie von mehr als 3 cm Grösse waren ausgeschlossen worden.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtüberlebenszeit.

Am Stichtag für die vorab geplante Interimsanalyse waren insgesamt 809 Patienten nach Zufallskriterien (Randomisierungsverhältnis 2:1) einer Behandlung mit 6 Zyklen Xofigo 55 kBq/kg intravenös alle 4 Wochen plus optimaler Standardversorgung (n=541) bzw. einer entsprechenden Behandlung mit Placebo plus optimaler Standardversorgung (n=268) zugewiesen. Die optimale Standardversorgung bestand z.B. in externer lokaler Bestrahlung, Gabe von Biphosphonaten, Kortikosteroiden, Antiandrogenen bei Patienten ohne vorausgegangene Orchiektomie, Östrogenen, Estramustin oder Ketoconazol. Auf Empfehlung der unabhängigen Datenüberwachungskommission wurde die Studie nach der Interimsanalyse entblindet, da der Nachweis der Wirksamkeit gemäss den vorab definierten Abbruchkriterien erbracht war. Diese Analyse gilt als Hauptanalyse der Studie.

Bevor den Patienten der Placebogruppe die Weiterbehandlung mit Xofigo angeboten wurde, erfolgte eine aktualisierte deskriptive Sekundär-Analyse der Daten zu Sicherheit und Gesamtüberlebenszeit von 921 randomisierten Patienten.

Hinsichtlich der demografischen Daten und der Ausgangsmerkmale der Krankheit waren die Gruppen unter Xofigo bzw. Placebo (Kollektiv der Interimsanalyse) vergleichbar. Für die Xofigo-Gruppe wurden folgende Daten registriert:

• Durchschnittsalter der Patienten: 70 Jahre (Spanne 49 bis 90 Jahre).
• 87% der aufgenommenen Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0–1.
• 41% erhielten gleichzeitig Bisphosphonate.
• 42% der Patienten waren nicht mit Docetaxel vorbehandelt, weil sie als ungeeignet für diese Behandlung betrachtet wurden oder die Docetaxel-Behandlung ablehnten.
• 46% der Patienten hatten keine Schmerzen oder den WHO-Schmerzscore 1 (keine oder milde Symptome), 54% hatten WHO-Schmerzscore 2–3.
• Von den Patienten erhielten 83% gleichzeitig Luteinizing-Hormon-Releasing-Hormon-(LHRH-) Agonisten und 21% gleichzeitig Antiandrogene.
• Die Szintigrafie ergab bei 16% der Patienten <6 Knochenmetastasen, bei 44% zwischen 6 und 20 Knochenmetastasen und bei 40% mehr als 20 Knochenmetastasen oder ein «Superscan».

Die Ergebnisse sowohl der Interimsanalyse (Hauptanalyse) als auch der aktualisierten Analyse zeigten, dass die Patienten unter Xofigo plus optimale Standardversorgung insgesamt signifikant länger überlebten als die Patienten, die Placebo plus optimale Standardversorgung erhielten (siehe Tabelle 2, Abbildung 1). Beiden Datensets zufolge betrug die Verbesserung des Gesamtüberlebens 44%, berechnet anhand der Hazard Ratios.

Bei der Interimsanalyse wurde eine Zunahme der medianen Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival=OS) um 2,8 Monate unter Xofigo plus optimale Standardversorgung versus Placebo plus optimale Standardversorgung festgestellt (HR=0,695 (95%-KI 0,552/0,875), p=0,00185, medianes OS: 14,0 Monate versus 11,2 Monate) bei einer Reduktion des Sterberisikos um mehr als 30%.

Die aktualisierte Analyse ergab eine Zunahme des medianen OS um 3,6 Monate unter Xofigo plus optimale Standardversorgung versus Placebo plus optimale Standardversorgung (HR=0,695 (95%-KI 0,581/0,832), medianes OS 14,9 Monate versus 11,3 Monate).

Tabelle 2: Überlebensdaten aus der Phase-III-Studie ALSYMPCA

HR=Hazard Ratio (Xofigo versus Placebo), KI=Konfidenzintervall

^a Die Phase-III-Studie (ALSYMPCA) wurde nach der Interimsanalyse wegen nachgewiesener Wirksamkeit abgebrochen. Da die Ergebnisse der aktualisierten Analyse nur zu deskriptiven Zwecken dargestellt sind, ist kein p-Wert angegeben.

^b Hazard Ratio <1 zugunsten von Xofigo.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven der Gesamtüberlebenszeit (Interimsanalyse)

Interimsanalyse und aktualisierte Analyse ergaben auch eine signifikante Verbesserung aller wichtigen sekundären Endpunkte in der Xofigo-Gruppe, verglichen mit der Placebogruppe (siehe Tabelle 3).

Symptomatische skelettbezogene Ereignisse (Symptomatic Skeletal Events, SSE), definiert als: externe Bestrahlung zwecks Schmerzlinderung oder symptomatische pathologische Fraktur oder Rückenmarkskompression oder tumorbedingte orthopädische Operation) traten bei den Patienten, die Xofigo erhielten, signifikant später auf als bei den Patienten der Placebogruppe (Interimsanalyse: HR=0,610, 95%-KI 0,461–0,807, p=0,00046, mediane Zeit bis zum ersten SSE=13,5 Monate unter Xofigo versus 8,4 Monate unter Placebo; aktualisierte Analyse: HR=0,658, 95%-KI 0,522–0,830, mediane Zeit bis zum ersten SSE=15,6 Monate unter Xofigo versus 9,8 Monate unter Placebo).

• Bei den Patienten, die Xofigo erhielten, war im Vergleich zu den Patienten unter Placebo eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten einer Rückenmarkskompression zu beobachten (Interimsanalyse: HR=0,443, 95%-KI 0,223–0,877, 17/541=3,1% versus 16/268=6,0%, p=0,01647; aktualisierte Analyse: HR=0,516, 95%-KI 0,286–0,931; die mediane Zahl der Monate war nicht feststellbar, da der Median zum Zeitpunkt des Daten-Cut-off noch nicht erreicht war).
• Bei den Patienten, die Xofigo erhielten, war im Vergleich zu den Patienten unter Placebo eine Verlängerung der Zeit bis zu einer Knochenfraktur zu beobachten (Interimsanalyse: HR=0,450, 95%-KI 0,236–0,856, 20/541=3,7% versus 18/268=6,7%, p=0,01255; aktualisierte Analyse: HR=0,620, 95%-KI 0,351–1,093; die mediane Zahl der Monate war nicht feststellbar, da der Median zum Zeitpunkt des Daten-Cut-off noch nicht erreicht war).
• Die Zeit bis zur externen Bestrahlung zwecks Schmerzlinderung war unter Xofigo signifikant verlängert (Interimsanalyse: HR=0,649, 95%-KI 0,483–0,871, 122/541=22,6% versus 72/268=26,9%, p=0,00375, mediane Zeit=17,0 Monate unter Xofigo versus 10,8 Monate unter Placebo; aktualisierte Analyse: HR=0,670, 95%-KI 0,525–0,854, mediane Zeit=17,1 Monate unter Xofigo versus 17,5 Monate unter Placebo). In der Placebogruppe war der Anteil der verstorbenen Patienten höher und als Folge davon die Zahl der EBRT-Ereignisse (External Beam Radiation Therapy, EBRT) geringer; zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse führte dies zu einer Bias in Form einer längeren medianen Zeit bis zur EBRT.

Tabelle 3: Sekundäre Endpunkte der ALSYMPCA-Studie: Zeit bis zum Auftreten symptomatischer skelettbezogener Ereignisse (SSE), Zeit bis zur externen Bestrahlung (EBRT), Zeit bis zur Rückenmarkskompression und Zeit bis zu einer Knochenfraktur

EBRT=Externe Bestrahlung, HR=Hazard Ratio (Xofigo versus Placebo), KI=Konfidenzintervall, Pbo=Placebo.

^a Ein SSE war definiert als: externe Bestrahlung zwecks Schmerzlinderung oder pathologische Fraktur oder Rückenmarkskompression oder tumorbedingte orthopädische Operation.

^b Die Phase-III-Studie (ALSYMPCA) wurde nach der Interimsanalyse wegen nachgewiesener Wirksamkeit abgebrochen. Da die aktualisierte Analyse nur deskriptiven Zwecken dient, ist kein p-Wert angegeben.

^c Hazard Ratio <1 zugunsten von Xofigo.

^d NE: nicht ermittelbar, weil der Median zum Zeitpunkt des Daten-Cut-off noch nicht erreicht war.

^e In der Placebogruppe war der Anteil der verstorbenen Patienten höher und als Folge davon die Zahl der EBRT-Ereignisse geringer; zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse führte dies zu einer Bias in Form einer längeren medianen Zeit bis zur EBRT.

Die Ergebnisse der Phase-III-Studie ALSYMPCA bezüglich der Zeit bis zur externen Bestrahlung (EBRT) belegen durch Verlängerung des Zeitintervalls bis zum Auftreten einer schmerzhaften Skelettmetastase eine positive Wirkung bezüglich des Krankheitsverlaufs.

Analyse der Studiendaten nach drei Jahren

Die Auswertungen der Daten von Patienten der Phase III Studie ALSYMPCA nach drei Jahren haben das Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil der ursprünglichen Hauptanalyse bestätigt.

Untergruppenanalyse der Überlebensdaten

Die Analyse der Überlebensdaten nach Untergruppen ergab einen konsistenten Überlebensvorteil für die Patienten, die mit Xofigo behandelt wurden, unabhängig von der Gesamt-ALP, der Anwendung von Bisphosphonaten zu Studienbeginn und einer Vorbehandlung mit Docetaxel.

Anschliessende Anwendung von Zytostatika

Im Verlauf der ALSYMPCA-Studie erhielten 93 Patienten (15.5%) in der Xofigo-Gruppe und 54 Patienten (17.9%) in der Placebogruppe eine zytotoxische Chemotherapie zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Behandlung. Zwischen den beiden Gruppen waren keine Unterschiede hinsichtlich der hämatologischen Laborwerte zu erkennen.

Pharmakokinetik

Daten zu Pharmakokinetik, biologischer Verteilung und Dosimetrie von Xofigo wurden in 3 Phase-I-Studien erhoben. Pharmakokinetische Daten wurden von 25 Patienten erhoben, die Dosen zwischen 51 und 276 kBq /kg erhielten. Weitere Daten zur Pharmakokinetik sowie Daten zur biologischen Verteilung und zur Dosimetrie stammen von 6 Patienten, denen zwei Dosen von jeweils 110 kBq/kg im Abstand von 6 Wochen verabreicht wurden, und von 10 Patienten, die eine Einmaldosis von 55, 110 oder 221 kBq/kg erhielten.

Absorption/Bioverfügbarkeit

Xofigo wird als intravenöse Injektion verabreicht; seine Bioverfügbarkeit beträgt daher 100%.

Distribution

Nach intravenöser Injektion verweilt Radium-223 nur kurz im Blut und wird hauptsächlich in Knochen und Knochenmetastasen eingelagert oder in den Darm ausgeschieden.

Fünfzehn Minuten nach der Injektion sind noch ca. 20%, 4 Stunden nach der Injektion noch ca. 4% der injizierten Aktivität im Blut nachweisbar. Innerhalb von 24 Stunden nach der Injektion geht dieser Anteil auf weniger als 1% zurück. Das Verteilungsvolumen ist grösser als das Blutvolumen, ein Zeichen dafür, dass eine Verteilung in periphere Kompartimente stattfindet.

Zehn Minuten nach der Injektion ist Aktivität in den Knochen und im Darm nachweisbar. 4 Stunden nach der Injektion betrug der mittlere Prozentsatz für die im Knochen bzw. im Darm vorhandene Radioaktivität 61% bzw. 49%.

Eine signifikante Aufnahme in andere Organe wie z.B. Herz, Leber, Nieren, Harnblase oder Milz ist 4 Stunden nach der Injektion nicht zu beobachten.

Metabolismus

Radium- 223 ist ein Isotop, das zerfällt und nicht verstoffwechselt wird.

Elimination

Die Elimination aus dem Körper erfolgt hauptsächlich mit dem Stuhl. Rund 5% werden mit dem Urin ausgeschieden. Hinweise auf eine hepatobiliäre Ausscheidung wurden nicht gefunden.

Ganzkörpermessungen an Tag 7 nach der Injektion zeigen (nach Korrektur für den Zerfall), dass median 76% der verabreichten Aktivität aus dem Körper eliminiert sind. Die Eliminationsrate von Radium Ra-223-Dichlorid aus dem Gastrointestinaltrakt wird von der hohen Variabilität der intestinalen Transitgeschwindigkeiten innerhalb der Bevölkerung beeinflusst; die normale Häufigkeit der Darmentleerung reicht von einmal täglich bis einmal wöchentlich.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Radium Ra-223-Dichlorid war im untersuchten Dosierungsbereich (51 bis 276 kBq/kg) linear.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Von den 600 Patienten, die im Rahmen der Phase-III-Studie mit Xofigo behandelt wurden, waren 447 (74,5%) 65 Jahre oder älter und 196 (32,7%) 75 Jahre oder älter.

Eingeschränkte Leberfunktion

Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nicht untersucht.

Da Radium-223 weder von der Leber verstoffwechselt noch mit der Galle ausgeschieden wird, sind von einer Einschränkung der Leberfunktion keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Radium Ra-223-Dichlorid zu erwarten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In der klinischen Phase-III-Studie wurden hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo keine relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [CL_CR] 50–80 ml/min) und Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Von Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CL_CR 30–50 ml/min) liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor. Von Patienten mit stark eingeschränkter (CL_CR <30 ml/min) Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sind keine Daten verfügbar.

Da jedoch nur ein sehr geringer Anteil einer verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden wird und die Ausscheidung hauptsächlich über den Stuhl erfolgt, sind von einer Einschränkung der Nierenfunktion keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Radium Ra-223-Dichlorid zu erwarten.

Kardiale Elektrophysiologie/QT Verlängerung

In einer Subgruppe von 29 Patienten der ALSYMPCA Studie konnte nach intravenöser Injektion von Xofigo im Vergleich zu Placebo keine signifikante QTc-Verlängerung beobachtet werden.

Präklinische Daten

Systemische Toxizität

In Toxizitätsstudien an Ratten wurden Befunde ermittelt, die vorallen auf einer strahlenbedingten Beeinträchtigung der Hämatopoiese und Osteogenese beruhen. Diese traten bei der Gabe von Radium Ra-223 Dichlorid in Dosierungen ab 22 kBq pro kg Körpergewicht auf.

Bei Hunden wurde eine dosislimitierende Myelotoxizität nach einmaliger Verabreichung von 497 kBq Radium Ra-223-Dichlorid pro kg Körpergewicht (das 9-Fache der klinisch empfohlenen Dosis) beobachtet.

Bei 2 Hunden wurden nach wiederholter Gabe der empfohlenen Dosis von 55 kBq/kg Körpergewicht alle 4 Wochen über 6 Monate Beckenfrakturen (ohne Knochenverschiebungen) festgestellt. Da an anderen Knochen von behandelten Hunden Osteolyse an der trabekulären Struktur in unterschiedlicher Ausprägung beobachtet wurde, kann nicht ausgeschlossen werden, dass es sich bei den Beckenfrakturen um spontane Frakturen aufgrund von Osteolyse handelte. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist allerdings unklar.

Ebenfalls bei Hunden wurden Netzhautablösungen nach einmaliger Injektion von 166 oder 497 kBq pro kg Körpergewicht (das 3- bzw. 9-Fache der klinisch empfohlenen Dosis) beobachtet, nicht jedoch nach wiederholter Verabreichung der klinisch empfohlenen Dosis von 55 kBq pro kg Körpergewicht einmal alle 4 Wochen über 6 Monate. Radium Ra-223-Dichlorid reichert sich spezifisch in das Tapetum lucidum des Hundeauges an. Da das menschliche Auge aber kein Tapetum lucidum aufweist, ist die klinische Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen unklar. Histologische Veränderungen in den Organen, die an der Ausscheidung von Radium Ra-223-Dichlorid beteiligt sind, wurden nicht beobachtet.

Bei Ratten wurden 7–12 Monate nach Beginn einer Behandlung mit klinisch relevanten Dosen Osteosarkome beobachtet. Diese stellen eine bekannte Folge von knochensuchenden Radionukliden dar. Dagegen traten in Studien mit Hunden keine Osteosarkome auf. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist unklar. In den längerfristigen (12- bis 15-monatigen) Toxizitätsstudien an Ratten wurden neben Osteosarkomen auch andere neoplastische Veränderungen beobachtet. Aufgrund seines Wirkmodus kann Radium Ra-223-Dichlorid potentiell Sekundärmalignome induzieren (siehe Rubrik «Nebenwirkungen/Sekundäre Malignome»), wie auch bei konventioneller Radiotherapie und anderen Radiotherapeutika zu beobachten.

Embryotoxizität/Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt. Im Allgemeinen induzieren Radionuklide Reproduktions- und Entwicklungsschäden.

Fertilität

In einigen Samenkanälchen von Hoden männlicher Ratten wurde nach einmaliger Gabe von ≥2270 kBq/kg Körpergewicht Radium-223-dichlorid (dem ≥41-fachen der klinisch empfohlenen Aktivität) eine geringfügige Anzahl abnormer Spermatozyten festgestellt. Ansonsten schienen die Hoden normal zu funktionieren und die Nebenhoden zeigten einen normalen Gehalt an Spermatozyten. In weiblichen Ratten wurden nach einzelner oder wiederholter Gaben von ≥359 kBq/kg Köpergewicht Radium-223-dichlorid (dem ≥6,5-fachen der klinisch empfohlenen Aktivität) Uteruspolypen (Endometriumstroma) beobachtet.

Genotoxizität/Kanzerogenität

Studien zum mutagenen und kanzerogenen Potenzial von Xofigo wurden nicht durchgeführt. Allgemein werden Radionuklide als genotoxisch und karzinogen betrachtet.

Sicherheitspharmakologie

Nach einmaliger Verabreichung von 497 bis 1100 kBq pro kg Körpergewicht (das 9- [Hund] bis 20-Fache [Ratte] der klinisch empfohlenen Dosis) wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die lebenswichtigen Organsysteme (Herz-Kreislauf-System [Hund], Atmungsorgane oder Zentralnervensystem [Ratte] beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatiblitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf Xofigo nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.

Das Referenzdatum ist auf der Durchstechflasche und auf dem Etikett des Blei-Behältnisses angegeben.

Besondere Lagerungshinweise

Hinweise für die Handhabung

Allgemeine Hinweise

Xofigo (ein Alphateilchen emittierendes Radiotherapeutikum) darf nur von autorisiertem Personal in dazu bestimmten Bereichen entgegengenommen, verwendet und verabreicht werden. Eingang, Lagerung, Verwendung, Weiterleitung und Entsorgung von Xofigo unterliegen besonderen Bestimmungen und/oder bedürfen entsprechender Genehmigungen durch die zuständigen Behörden.

Bei der Handhabung von Xofigo müssen vom Anwender die Anforderungen sowohl zum Strahlenschutz als auch zur Sicherstellung der pharmazeutischen Qualität erfüllt werden. Geeignete aseptische Vorsichtsmassnahmen sind zu beachten.

Strahlenschutz

Die Anwendung radioaktiver Stoffe am Menschen ist in der Schweiz durch die letzte Version der Strahlenschutzverordnung geregelt. Entsprechend ist für die Anwendung von Radiopharmazeutika nur autorisiert, wer über die erforderliche Bewilligung des Bundesamtes für Gesundheit verfügt. Um jede unnötige Bestrahlung von Patienten und Personal zu vermeiden, sind beim Umgang mit radioaktiven Stoffen sowie bei der Beseitigung radioaktiven Abfalls die Schutzvorkehrungen der oben erwähnten Verordnung und der Verordnung über den Umgang mit offenen radioaktiven Strahlenquellen zu beachten.

Die beim Zerfall von Radium-223 und dessen Tochterisotopen frei werdende Gammastrahlung erlaubt die Messung der Radioaktivität von Xofigo und den Nachweis von Kontaminierungen mittels Standardinstrumenten.

Die Verabreichung von Xofigo ist mit potenziellen Risiken für andere Personen (z.B. medizinisches Fachpersonal, Bezugspersonen und Personen, die im gleichen Haushalt leben wie der Patient) aufgrund externer Strahlung oder Kontamination durch Kontakt mit Körperflüssigkeiten wie Urin, Stuhl oder Erbrochenem verbunden. Bei den Massnahmen zum Strahlenschutz sind deshalb die nationalen und lokalen Vorschriften zu beachten. Radium-223 ist zwar vorwiegend ein Alphastrahler, doch ist mit dem Zerfall von Radium-223 und seinen radioaktiven Tochterisotopen auch die Emission von Gamma- und Betastrahlung verbunden. Die externe Strahlenexposition, die mit der Handhabung der Patientendosen assoziiert ist, ist beträchtlich geringer als bei anderen Radiopharmaka, die zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden, da die verabreichte Radioaktivität in der Regel weniger als 8 MBq beträgt. Jedoch wird gemäss dem ALARA-Prinzip («As Low As Reasonably Achievable» = So wenig, wie sinnvoller Weise möglich), zur Minimierung der Strahlenbelastung empfohlen, die Aufenthaltsdauer im Strahlungsbereich so kurz wie möglich zu halten, sich so weit wie möglich von den Strahlenquellen entfernt aufzuhalten und ausreichende Abschirmungen zu verwenden.

Abfallbeseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel und Materialien, die bei der Zubereitung oder Verabreichung des Arzneimittels verwendet wurden, sind als radioaktive Abfälle zu behandeln und müssen in Übereinstimmung mit den hierfür geltenden lokalen Bestimmungen entsorgt werden.

Xofigo kann geringe Spuren von Actinium-227 (Halbwertszeit 21,77 Jahre) und Thorium-227 (Halbwertszeit 18,7 Tage) enthalten. Bei der Abfallentsorgung muss das Actinium-227 mitberücksichtigt werden. Die Abfälle sind auf geeignete Weise für 6 Monate ab Verfalldatum im Betrieb zu lagern, bis zum Abklingen des Radium-223 und möglicher Thorium-227 Spuren unter die Werte gemäss Anhang 2 der Strahlenschutzverordnung. Danach können die Abfälle bei Vorliegen einer entsprechenden Bewilligung für die Entsorgung von Actinium-227 via Abwasser unter Beachtung der Schweizer Gesetzesanforderungen entsorgt werden.

Bestattung von Patienten

Bei der Bestattung von Patienten, die kurz zuvor mit Xofigo behandelt worden waren, sind die Bestimmungen gemäss Art. 38 und Anhang 6 der Verordnung über den Umgang mit offenen radioaktiven Strahlenquellen einzuhalten. Bei der Kremation kann dies zu einer Wartefrist, abhängig von der injizierten Radium-223 Menge, führen (z.B. Wartefrist von ca. 25 Tagen von 4 MBq Radium-223). Der Patient muss vor der Therapie über die mögliche Wartezeit bei der Kremation informiert werden und sich damit einverstanden erklären.

Anweisungen für die Zubereitung

Dieses Arzneimittel ist vor der Anwendung visuell zu prüfen. Xofigo ist eine klare, farblose Lösung und darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen oder Partikel erkennbar sind oder das Behältnis beschädigt ist.

Die Radioaktivitätsmenge im dispensierten Volumen ist durch Messung in einem ordnungsgemäss kalibrierten Aktivimeter zu bestätigen.

Xofigo ist eine gebrauchsfertige Lösung und darf nicht mit anderen Lösungen verdünnt oder gemischt werden.

Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Zulassungsnummer

62732 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

Juli 2019.

Korrekturtabelle zum radioaktiven Zerfall von RADIUM-223

Veränderungen durch Zeitumstellungen sind in dieser Tabelle nicht berücksichtigt, da eine einstündige Abweichung bei einem Radionuklid mit einer Halbwertszeit von 11,4 Tagen nicht als ausschlaggebend betrachtet wird.

Composizione

Principio attivo: radio ra-223-dicloruro.

Sostanze ausiliarie: acidum hydrochloridum, natrii chloridum, natrii citras, aqua ad injectabilia.

Specifica della soluzione iniettabile pronta all'uso:

Volume: 6 ml di soluzione iniettabile.

Aspetto: soluzione limpida, incolore.

Valore di pH: 6,0-8,0.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile acquosa sterile. Un millilitro di soluzione pronta all'uso contiene alla data di riferimento 1100 kBq di radio sotto forma di radio ra-223-dicloruro, corrispondenti a 0,58 ng di radio-223. Il radio è presente nella soluzione sotto forma di ione libero.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Xofigo è indicato nel trattamento di pazienti affetti da cancro della prostata resistente alla castrazione (CRPC) e metastasi ossee sintomatiche senza metastasi viscerali note. Nei pazienti non orchiectomizzati, un trattamento antiandrogeno per la soppressione del testosterone deve essere portato avanti fino ai livelli di una castrazione.

Posologia/Impiego

Modo di somministrazione

Xofigo può essere utilizzato in ambulatorio, nel rispetto tuttavia delle misure precauzionali dell'Ordinanza sulla radioprotezione.

Xofigo va iniettato lentamente per via endovenosa (generalmente entro 1 minuto).

L'accesso endovenoso o la cannula devono essere lavati con soluzione salina isotonica prima e dopo l'iniezione di Xofigo.

Per ulteriori indicazioni sull'utilizzo del prodotto cfr. veda la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Posologia negli adulti

Xofigo viene somministrato secondo il seguente regime posologico: 6 iniezioni, ciascuna da 55 kBq per kg di peso corporeo, a intervalli di 4 settimane.

La sicurezza e l'efficacia di Xofigo con la somministrazione di più di 6 iniezioni non sono state esaminate.

Il volume da somministrare per un determinato paziente viene calcolato sulla base dei seguenti valori:

• peso corporeo del paziente (kg)
• livello posologico (55 kBq/kg di peso corporeo)
• concentrazione della radioattività nel prodotto (1100 kBq/ml) alla data di riferimento. La data di riferimento è indicata sul flaconcino e sull'etichetta del contenitore in piombo.
• fattore di correzione (decay correction factor, fattore DC) per compensare il decadimento fisico del radio-223. Con ogni flaconcino viene fornita una tabella dei fattori DC.

Il volume totale da somministrare a un paziente viene calcolato in base alla formula seguente:

Posologia in gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in caso di insufficienza renale da lieve a moderata. Non esistono dati sull'utilizzo di Xofigo nell'insufficienza renale grave.

Compromissione della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti anziani (>65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Xofigo nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate. Xofigo non trova indicazione nei bambini e negli adolescenti.

Donne

Xofigo non trova indicazione nelle donne.

Esposizione alle radiazioni

La dose di radiazioni assorbita è stata calcolata sulla base dei dati clinici sulla distribuzione biologica tramite il software OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling), che si basa sul metodo della Medical Internal Radiation Dose (MIRD), ampiamente in uso per i ben noti emettitori beta e gamma. Per il radio-223, un radioisotopo che emette principalmente radiazioni alfa, sono state avanzate ulteriori ipotesi riferite all'intestino, al midollo osseo rosso e alle ossa/cellule osteogeniche al fine di garantire, tenendo presenti la biodistribuzione e le caratteristiche specifiche osservate, i migliori calcoli possibili delle dosi di Xofigo assorbite.

Con un'attività somministrata di 4,02 MBq (55 kBq per kg di peso corporeo a un adulto con peso di 73 kg), sulla base di questo calcolo le dosi assorbite dalle ossa (cellule osteogeniche) e dal midollo osseo rosso sono rispettivamente pari a 4,6255 Gy e a 0,5572 Gy. Per i principali organi implicati nell'escrezione, stando ai calcoli le dosi di radiazioni assorbite risultano pari a 0,0292 Gy per la parete dell'intestino tenue, a 0,1298 Gy per la parete del colon prossimale e a 0,1865 Gy per la parete del colon distale (vedere anche tabella 1).

I calcoli delle dosi di radiazioni assorbite per altri organi hanno restituito valori bassi, ad es. nel caso della parete cardiaca (0,0069 Gy), dei polmoni (0,0048 Gy), del fegato (0,0119 Gy), dei reni (0,0129 Gy), della parete vescicale (0,0162 Gy), dei testicoli (0,0003 Gy) e della milza (0,0004 Gy).

Negli studi clinici su Xofigo, la frequenza e la gravità degli effetti collaterali ematologici osservati sono risultate molto più basse di quelle che ci si sarebbe potuto attendere sulla base dei calcoli delle dosi di radiazioni assorbite dal midollo osseo rosso. Ciò potrebbe essere riconducibile alla distribuzione spaziale della radiazione alfa e alla risultante disomogeneità di esposizione del midollo osseo rosso.

Tabella 1: Calcolo della dose di radiazioni assorbita negli organi

¹ Poiché nella maggior parte dei tessuti molli non è stata osservata captazione di radio‑223, per questi organi la percentuale di radiazioni alfa nella dose totale sull'organo è stata impostata su zero.

² ICI: intestino crasso inferiore.

³ ICS: intestino crasso superiore.

Controindicazioni

Xofigo è controindicato in combinazione con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Xofigo è controindicato in gravidanza, nelle donne che potrebbero essere incinte e durante l'allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Combinazione con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone

Uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (studio ERA-223) ha esaminato l'efficacia e la sicurezza di un trattamento con radio-223-dicloruro in combinazione con abiraterone acetato e prednisone/prednisolone in 806 pazienti affetti da cancro della prostata resistente alla castrazione, asintomatico o lievemente sintomatico, con metastasi ossee. Sullo studio è stato aperto il cieco anticipatamente su raccomandazione del Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati.

L'analisi primaria ha evidenziato un'aumentata insorgenza di fratture (28,6% vs 11,4%) e di decessi (38,5% vs 35,5%) nei pazienti trattati con Xofigo in combinazione con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone rispetto ai pazienti trattati con placebo in combinazione con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone.

Per questo motivo Xofigo è controindicato in combinazione con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Sono disponibili dati limitati sul periodo che deve trascorrere prima che Xofigo possa essere utilizzato in sicurezza dopo un trattamento con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone e viceversa. Sulla base delle emivite di Xofigo e di abiraterone, si raccomanda di iniziare un trattamento successivo con Xofigo non prima di 5 giorni dopo l'ultima somministrazione di abiraterone acetato in combinazione con prednisone/prednisolone. Una successiva terapia oncologica per via sistemica dovrebbe iniziare non prima di 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di Xofigo.

Trattamento di pazienti con metastasi ossee asintomatiche

In uno studio clinico in cui Xofigo è stato somministrato in aggiunta ad abiraterone acetato più prednisone/prednisolone, è stato riscontrato un aumento del rischio di mortalità e di fratture in pazienti con cancro della prostata resistente alla castrazione asintomatico o lievemente sintomatico. Ad oggi non è stato dimostrato il beneficio di una terapia con Xofigo in adulti affetti da cancro della prostata resistente alla castrazione e metastasi ossee solo asintomatiche. Pertanto l'utilizzo di Xofigo in adulti affetti da cancro della prostata resistente alla castrazione e metastasi ossee solo asintomatiche è sconsigliato.

La somministrazione concomitante di bifosfonati o denosumab ha ridotto l'insorgenza di fratture in entrambi i bracci di trattamento.

Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con Xofigo si è verificata, quale effetto collaterale, soppressione del midollo osseo, in particolare trombocitopenia, neutropenia, leucopenia e pancitopenia (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Pertanto occorre effettuare un esame ematologico prima di avviare in un paziente il trattamento con Xofigo e prima di ogni ulteriore dose. Prima della prima dose di Xofigo si dovrebbero ottenere una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5× 10⁹/l, una conta piastrinica ≥100× 10⁹/l e un valore di emoglobina ≥10,0 g/dl. Prima delle dosi successive, il valore di ANC non dovrebbe essere inferiore a 1,0× 10⁹/l e la conta piastrinica non dovrebbe essere inferiore a 50× 10⁹/l. Qualora nelle 6 settimane dall'ultima dose di Xofigo non ci sia stato un recupero di questi parametri nonostante il trattamento standard abituale, il trattamento con Xofigo deve proseguire solo previa attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti con deplezione documentata della riserva midollare.

Morbo di Crohn e colite ulcerosa

La sicurezza e l'efficacia di Xofigo nei pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa non sono state esaminate.

Compressione del midollo spinale

Nei pazienti con compressione del midollo spinale manifesta o incipiente non trattata, prima di iniziare o riprendere un trattamento con Xofigo si dovrebbe effettuare un trattamento standard in base all'indicazione clinica.

Fratture ossee

Eventuali fratture ossee dovrebbero essere stabilizzate sotto il profilo ortopedico prima di iniziare o riprendere un trattamento con Xofigo.

Fertilità

Sussiste un rischio potenziale che le radiazioni emesse da Xofigo possano avere effetti indesiderati sui testicoli e sugli spermatozoi (cfr. rubrica «Dati preclinici»). I pazienti dovrebbero esserne informati. A causa del potenziale effetto delle radiazioni sulla spermatogenesi, occorre far presente agli uomini che è necessario utilizzare metodi contraccettivi affidabili nel corso del trattamento con Xofigo e successivamente per un periodo fino a 6 mesi.

Interazioni

La sicurezza e l'efficacia di un trattamento con Xofigo in combinazione con chemioterapia non sono state esaminate. Nei pazienti che ricevono una chemioterapia in concomitanza con Xofigo, gli effetti di mielosoppressione possono risultare additivi (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Xofigo non è indicato nelle donne. Xofigo è controindicato in gravidanza, nelle donne che potrebbero essere incinte e durante l'allattamento.

Contraccezione

A causa dei potenziali effetti delle radiazioni sulla spermatogenesi, occorre far presente agli uomini che è necessario utilizzare metodi contraccettivi affidabili nel corso del trattamento con Xofigo e successivamente per un periodo fino a 6 mesi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non si prevede che Xofigo riduca la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine. Tuttavia questa capacità può essere compromessa dalla malattia sottostante.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza complessivo di Xofigo si basa sui dati di 600 pazienti trattati con Xofigo nell'ambito di uno studio di fase 3.

Gli effetti indesiderati più gravi sono stati trombocitopenia e neutropenia (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Descrizione di alcuni effetti collaterali» più avanti in questo paragrafo).

Nei pazienti trattati con Xofigo, gli effetti collaterali più frequenti (≥10%) sono stati diarrea, nausea, vomito e trombocitopenia.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono riportati all'interno di ciascun gruppo di frequenza e in base alla classificazione sistemico-organica (secondo MedDRA). Per descrivere una determinata reazione con i relativi sinonimi e patologie simili, viene usato il termine MedDRA più adatto.

La frequenza viene indicata come segue:

Molto comune: >10%

Comune: 1-10%

Non comune: 0,1-1%

Raro: 0,01-0,1%

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia.

Comune: neutropenia, pancitopenia, leucopenia.

Non comune: linfopenia.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea, vomito, nausea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni in sede di iniezione.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Trombocitopenia e neutropenia

La trombocitopenia (di qualsiasi grado) si è manifestata nell'11,5% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 5,6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. La trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata nel 6,3% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 2% dei pazienti trattati con placebo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Nel complesso, la frequenza della trombocitopenia di grado 3 e 4 è risultata più bassa nei pazienti non precedentemente trattati con docetaxel (2,8% con Xofigo e 0,8% nel gruppo placebo) rispetto ai pazienti che in precedenza avevano ricevuto docetaxel (8,9% con Xofigo e 2,9% nel gruppo placebo).

La neutropenia (di qualsiasi grado) si è manifestata nel 5% dei pazienti trattati con Xofigo e nell'1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. La neutropenia di grado 3 e 4 è stata osservata nel 2,2% dei pazienti trattati con Xofigo e nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo. Nel complesso, la frequenza della neutropenia di grado 3 e 4 è risultata più bassa nei pazienti non precedentemente trattati con docetaxel (0,8% con Xofigo e 0,8% nel gruppo placebo) rispetto ai pazienti che in precedenza avevano ricevuto docetaxel (3,2% con Xofigo e 0,6% nel gruppo placebo).

In uno studio di fase 1, il livello minimo della conta dei neutrofili e delle piastrine è stato raggiunto 2-3 settimane dopo la somministrazione endovenosa di una singola dose di Xofigo.

Reazioni in sede di iniezione

Nell'1,2% dei pazienti trattati con Xofigo e nello 0% dei pazienti che hanno ricevuto placebo si sono manifestati disturbi in sede di iniezione di grado 1 e 2, ad es. eritemi, dolori e gonfiori.

Neoplasie maligne secondarie

Xofigo contribuisce all'esposizione cumulativa globale a lungo termine del paziente alle radiazioni, che è associata a un aumento del rischio di neoplasie maligne e difetti ereditari. Nei partecipanti agli studi clinici non sono stati registrati casi di neoplasie maligne indotte da Xofigo nell'arco di un follow-up fino a tre anni.

Esperienze post-marketing

Dall'introduzione sul mercato, in relazione temporale con l'uso di ra-223-dicloruro è stato segnalato il seguente effetto indesiderato. La frequenza di questo effetto collaterale riportato nell'ambito delle esperienze post-omologazione non è nota.

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia.

Posologia eccessiva

Nel corso degli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Xofigo.

Non esiste un antidoto specifico. Nel caso di un sovradosaggio accidentale devono essere adottate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio di una potenziale tossicità ematologica e gastrointestinale.

In uno studio clinico di fase 1 sono state esaminate singole dosi di Xofigo di massimo 276 kBq per kg di peso corporeo. Non sono emerse tossicità limitanti la dose.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: V10XX03

Proprietà fisiche

Il radio ra-223 è un emettitore di particelle alfa con un'emivita di 11,4 giorni. La sua attività specifica è di 1,9 MBq/ng.

Il decadimento a sei fasi del radio-223 in piombo-207 dà origine a isotopi figli con vita breve nonché a una serie di emissioni alfa, beta e gamma con differenti valori di energia e probabilità di emissione.

Meccanismo d'azione

Xofigo è un radiofarmaco terapeutico a emissione di particelle alfa con attività antitumorale mirata contro le metastasi ossee.

L'unità efficace di Xofigo è il radioisotopo radio-223 (sotto forma di radio ra-223-dicloruro), che nell'organismo umano mostra un comportamento simile al calcio. Forma complessi con il minerale osseo idrossiapatite, e in tal modo viene immagazzinato selettivamente nel tessuto osseo, in particolare nelle aree delle metastasi ossee. L'elevato trasferimento lineare di energia da parte degli emettitori alfa (80 keV/µm) induce numerose rotture delle doppie eliche del DNA nelle cellule adiacenti, con conseguente potente effetto antitumorale locale. Il raggio d'azione delle particelle alfa emesse dal radio-223 è inferiore a 100 micrometri (inferiore al diametro di 10 cellule), il che riduce al minimo il danno al tessuto sano circostante.

Farmacodinamica

Rispetto al placebo è emersa una differenza significativa a favore di Xofigo per tutti i cinque biomarcatori sierici di turnover osseo esaminati in uno studio randomizzato di fase 2 (marcatori della neoformazione ossea: fosfatasi alcalina [ALP] osso-specifica, ALP totale e procollagene di tipo I N-propeptide [PINP]; marcatori del riassorbimento osseo: crosslink del telopeptide C-terminale del collagene di tipo I [S-CTX-I] e cross-link terminale telopeptide C del collagene di tipo I [ICTP]).

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia clinica di Xofigo sono state esaminate in uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, a dosi multiple (ALSYMPCA) in pazienti sintomatici con progressione di cancro della prostata resistente alla castrazione e almeno due metastasi ossee. I pazienti con metastasi viscerali o con linfadenopatia maligna di dimensioni superiori a 3 cm erano stati esclusi.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale.

Alla data del cutoff per l'analisi ad interim pianificata a priori, un totale di 809 pazienti è stato assegnato in base a criteri di casualità (rapporto di randomizzazione 2:1) a un trattamento con 6 cicli di Xofigo 55 kBq/kg per via endovenosa ogni 4 settimane più uno standard di cura ottimale (n=541) o a un trattamento corrispondente con placebo più lo standard di cura ottimale (n=268). Lo standard di cura ottimale comprendeva, ad esempio, radioterapia locale esterna, somministrazione di bifosfonati, corticosteroidi, antiandrogeni in pazienti non precedentemente sottoposti a orchiectomia, estrogeni, estramustina o ketoconazolo. Su raccomandazione del Comitato indipendente di monitoraggio dei dati, dopo l'analisi ad interim è stato aperto il cieco sullo studio poiché ne è stata dimostrata l'efficacia secondo i criteri di interruzione definiti a priori. Questa analisi è l'analisi principale dello studio.

Prima di offrire ai pazienti del gruppo placebo di proseguire il trattamento con Xofigo, è stata effettuata un'analisi secondaria descrittiva aggiornata dei dati relativi alla sicurezza e alla sopravvivenza globale di 921 pazienti randomizzati.

Per quanto riguarda i dati demografici e le caratteristiche basali della malattia, i gruppi trattati con Xofigo e con placebo (analisi ad interim aggregata) sono risultati comparabili. Per il gruppo Xofigo sono stati registrati i seguenti dati:

• età media dei pazienti: 70 anni (range 49-90 anni).
• l'87% dei pazienti inclusi nello studio presentava un Performance status secondo l'ECOG di 0-1.
• il 41% ha ricevuto in concomitanza bifosfonati.
• il 42% dei pazienti non era stato trattato in precedenza con docetaxel poiché si trattava di pazienti considerati non idonei o che hanno rifiutato il trattamento con docetaxel.
• il 46% dei pazienti non aveva dolore o presentava un punteggio del dolore di 1 alla scala OMS (assenza di sintomi o sintomi lievi), il 54% presentava un punteggio del dolore di 2-3 alla scala OMS.
• L'83% dei pazienti ha ricevuto in concomitanza agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (Luteinising Hormone-Releasing Hormone, LHRH) e il 21% antiandrogeni.
• La scintigrafia ha evidenziato la presenza di <6 metastasi ossee nel 16% dei pazienti, tra 6 e 20 metastasi ossee nel 44% dei pazienti e più di 20 metastasi ossee o un «superscan» nel 40% dei pazienti.

I risultati dell'analisi ad interim (analisi principale) e dell'analisi aggiornata hanno evidenziato una maggiore durata, globalmente significativa, della sopravvivenza nei pazienti trattati con Xofigo più lo standard di cura ottimale rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo più lo standard di cura ottimale (vedere tabella 2, figura 1). Come emerso da entrambi i data set, il miglioramento della sopravvivenza globale è stato del 44%, calcolato sulla base dell'Hazard Ratio.

Nell'analisi ad interim è stato riscontrato un aumento della sopravvivenza globale (Overall Survival=OS) mediana di 2,8 mesi con Xofigo più lo standard di cura ottimale vs placebo più lo standard di cura ottimale (HR=0,695 (IC 95% 0,552/0,875), p=0,00185, OS mediana: 14,0 mesi versus 11,2 mesi) con una riduzione del rischio di mortalità di oltre il 30%.

L'analisi aggiornata ha evidenziato un aumento della OS mediana di 3,6 mesi con Xofigo più lo standard di cura ottimale versus placebo più lo standard di cura ottimale (HR=0,695 (IC 95% 0,581/0,832), OS mediana di 14,9 mesi versus 11,3 mesi).

Tabella 2: Dati di sopravvivenza dello studio di fase 3 ALSYMPCA

HR=Hazard Ratio (Xofigo versus placebo), IC=intervallo di confidenza

^a Lo studio di fase 3 ALSYMPCA è stato interrotto dopo l'analisi ad interim perché ne è stata dimostrata l'efficacia. Poiché i risultati dell'analisi aggiornata vengono riportati solo per scopi descrittivi, non viene indicato un valore di p.

^b Hazard Ratio <1 a favore di Xofigo.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (analisi ad interim)

L'analisi ad interim e l'analisi aggiornata hanno evidenziato anche un miglioramento significativo di tutti i principali endpoint secondari nel gruppo Xofigo rispetto al gruppo placebo (vedere Tabella 3).

Nei pazienti che hanno ricevuto Xofigo, la comparsa di eventi scheletrici sintomatici (symptomatic skeletal events, SSE) (definiti come radioterapia esterna per il sollievo dal dolore o frattura patologica sintomatica o compressione del midollo spinale o intervento di chirurgia ortopedica a causa del tumore) è avvenuta con un ritardo temporale significativo rispetto ai pazienti del gruppo placebo (analisi ad interim: HR=0,610, IC 95% 0,461-0,807, p=0,00046, tempo mediano al primo SSE=13,5 mesi con Xofigo versus 8,4 mesi con placebo; analisi aggiornata: HR=0,658, IC 95% 0,522-0,830, tempo mediano al primo SSE=15,6 mesi con Xofigo versus 9,8 mesi con placebo).

• Nei pazienti che hanno ricevuto Xofigo è stato osservato un prolungamento del tempo alla comparsa di compressione del midollo spinale rispetto ai pazienti trattati con placebo (analisi ad interim: HR=0,443, IC 95% 0,223-0,877, 17/541=3,1% versus 16/268=6,0%, p=0,01647; analisi aggiornata: HR=0,516, IC 95% 0,286-0,931; non è stato possibile determinare il numero mediano dei mesi, poiché la mediana relativa al cutoff dei dati non era stata ancora raggiunta).
• Nei pazienti che hanno ricevuto Xofigo è stato osservato un prolungamento del tempo alla comparsa di una frattura ossea rispetto ai pazienti trattati con placebo (analisi ad interim: HR=0,450, IC 95% 0,236-0,856, 20/541=3,7% versus 18/268=6,7%, p=0,01255; analisi aggiornata: HR=0,620, IC 95% 0,351-1,093; non è stato possibile determinare il numero mediano dei mesi, poiché la mediana relativa al cutoff dei dati non era stata ancora raggiunta).
• Il tempo alla radioterapia esterna per il sollievo dal dolore è risultato significativamente più lungo con Xofigo (analisi ad interim: HR=0,649, IC 95% 0,483-0,871, 122/541=22,6% versus 72/268=26,9%, p=0,00375, tempo mediano=17,0 mesi con Xofigo versus 10,8 mesi con placebo; analisi aggiornata: HR=0,670, IC 95% 0,525-0,854, tempo mediano=17,1 mesi con Xofigo versus 17,5 mesi con placebo). Nel gruppo placebo la percentuale di pazienti deceduti e, di conseguenza, il numero di eventi EBRT (External Beam Radiation Therapy) sono risultati più bassi; al momento dell'analisi aggiornata, ciò ha generato un bias sotto forma di tempo mediano più esteso fino alla EBRT.

Tabella 3: Endpoint secondari dello studio ALSYMPCA: tempo alla comparsa di eventi scheletrici sintomatici (SSE), tempo alla radioterapia esterna (EBRT), tempo alla compressione del midollo spinale e tempo alla comparsa di una frattura ossea

EBRT=radioterapia esterna, HR=Hazard Ratio (Xofigo versus placebo), IC=intervallo di confidenza, Pbo=Placebo.

^a Un SSE è stato definito come: radioterapia esterna per il sollievo dal dolore o frattura patologica o compressione del midollo spinale o intervento di chirurgia ortopedica a causa del tumore.

^b Lo studio di fase 3 (ALSYMPCA) è stato interrotto per efficacia dopo l'analisi ad interim. Poiché l'analisi aggiornata viene riportata esclusivamente per scopi descrittivi, non viene indicato un valore di p.

^c Hazard Ratio <1 a favore di Xofigo.

^d NC: non può essere calcolato poiché la mediana al momento del cutoff dei dati non era stata ancora raggiunta.

^eNel gruppo placebo la percentuale di pazienti deceduti e, di conseguenza, il numero di eventi EBRT sono risultati più bassi; al momento dell'analisi aggiornata, ciò ha generato un bias sotto forma di tempo mediano più esteso fino alla EBRT.

Con il prolungamento dell'intervallo temporale fino alla comparsa di una metastasi scheletrica che provoca dolore, i risultati dello studio di fase 3 ALSYMPCA relativi al tempo alla radioterapia esterna (EBRT) confermano un effetto positivo sul decorso della malattia.

Analisi dei dati di studio dopo tre anni

Le analisi dei dati dei pazienti dello studio di fase 3 ALSYMPCA dopo tre anni hanno confermato il profilo di efficacia e degli effetti collaterali dell'analisi principale iniziale.

Analisi per sottogruppi dei dati della sopravvivenza

L'analisi per sottogruppi dei dati della sopravvivenza ha evidenziato un vantaggio notevole in termini di sopravvivenza per i pazienti trattati con Xofigo, a prescindere dal valore di ALP totale, dall'uso di bifosfonati a inizio studio e da un trattamento precedente con docetaxel.

Utilizzo successivo di citostatici

Nel corso dello studio ALSYMPCA, 93 pazienti (15,5%) del gruppo Xofigo e 54 pazienti (17,9%) del gruppo placebo hanno ricevuto una chemioterapia citotossica in diversi momenti dopo l'ultimo trattamento. Non sono emerse differenze tra i due gruppi in termini di valori di laboratorio dei parametri ematologici.

Farmacocinetica

I dati relativi alla farmacocinetica, biodistribuzione e dosimetria di Xofigo sono stati raccolti nell'ambito di 3 studi di fase 1. I dati di farmacocinetica sono stati raccolti in 25 pazienti che hanno ricevuto dosi comprese tra 51 e 276 kBq/kg. Ulteriori dati di farmacocinetica e i dati sulla biodistribuzione e sulla dosimetria provengono da 6 pazienti, a ciascuno dei quali sono state somministrate due dosi da 110 kBq/kg a distanza di 6 settimane, e da 10 pazienti che hanno ricevuto una dose singola da 55, 110 o 221 kBq/kg.

Assorbimento/Biodisponibilità

Xofigo va somministrato mediante iniezione endovenosa, pertanto la sua biodisponibilità è del 100%.

Distribuzione

Dopo iniezione endovenosa, il radio-223 permane solo per un breve lasso di tempo nel sangue e viene immagazzinato principalmente nelle ossa e nelle metastasi ossee oppure escreto nell'intestino.

Quindici minuti dopo l'iniezione, nel sangue risulta ancora presente il 20% circa dell'attività iniettata. A 4 ore è stato rilevato ancora il 4% circa dell'attività iniettata. Nelle 24 ore successive all'iniezione, questa percentuale scende al di sotto dell'1%. Il volume di distribuzione è maggiore del volume ematico, il che indica che ha luogo una distribuzione nei compartimenti periferici.

Dieci minuti dopo l'iniezione è stata riscontrata attività nelle ossa e nell'intestino. A 4 ore dall'iniezione, la percentuale media di radioattività presente nell'osso e nell'intestino è risultata rispettivamente del 61% e del 49%.

A 4 ore dall'iniezione non si osserva captazione significativa in altri organi come ad es. cuore, fegato, reni, vescica o milza.

Metabolismo

Il radio-223 è un isotopo che decade e non viene metabolizzato.

Eliminazione

L'eliminazione dall'organismo avviene principalmente per via fecale. Il 5% circa è escreto nelle urine. Non sono state trovate evidenze di escrezione epatobiliare.

Le misurazioni sul corpo intero al giorno 7 successivo all'iniezione (una volta effettuata la correzione per il decadimento) mostrano che una mediana del 76% dell'attività somministrata è stata eliminata dall'organismo. Il tasso di eliminazione del radio ra-223-dicloruro dal tratto gastrointestinale è influenzata dall'elevata variabilità delle velocità di transito intestinale nella popolazione: la normale frequenza di evacuazione intestinale varia da una volta al giorno a una volta alla settimana.

Linearità

La farmacocinetica del radio ra-223-dicloruro è risultata lineare nell'intervallo posologico esaminato (51-276 kBq/kg).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (>65 anni)

Dei 600 pazienti trattati con Xofigo nell'ambito dello studio di fase 3, 447 (74,5%) avevano un'età ≥65 anni e 196 (32,7%) avevano ≥75 anni.

Compromissione della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Xofigo nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono state esaminate.

Poiché il radio-223 non viene metabolizzato dal fegato né escreto per via biliare, non si prevede che una compromissione della funzionalità epatica abbia effetti sulla farmacocinetica del radio ra-223-dicloruro.

Compromissione della funzionalità renale

Nello studio clinico di fase 3, non sono state osservate differenze rilevanti quanto alla sicurezza e all'efficacia di Xofigo tra pazienti con compromissione lieve della funzionalità renale (clearance della creatinina [CL_CR] 50-80 ml/min) e pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (CL_CR 30-50 ml/min) è disponibile solo una quantità limitata di dati. Non sono disponibili dati su pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (CL_CR <30 ml/min) o con insufficienza renale in stadio terminale.

Poiché tuttavia solo una percentuale minima di una dose somministrata viene escreta per via urinaria e l'escrezione avviene principalmente per via fecale, non si prevede che una compromissione della funzionalità renale abbia effetti sulla farmacocinetica del radio ra-223-dicloruro.

Elettrofisiologia cardiaca/prolungamento del QT

In un sottogruppo di 29 pazienti dello studio ALSYMPCA, a seguito dell'iniezione endovenosa di Xofigo non sono stati osservati casi di prolungamento significativo del QT rispetto a placebo.

Dati preclinici

Tossicità sistemica

In studi di tossicità nel ratto sono emersi riscontri relativi soprattutto a una compromissione dell'ematopoiesi e dell'osteogenosi indotta dalle radiazioni, che si sono manifestati con la somministrazione di radio ra-223 dicloruro a posologie a partire da 22 kBq per kg di peso corporeo.

Nel cane, dopo singola somministrazione di 497 kBq di radio ra-223-dicloruro per kg di peso corporeo (9 volte l'attività clinica raccomandata) è stata osservata mielotossicità limitante la dose.

In 2 cani, dopo somministrazione ripetuta della dose raccomandata di 55 kBq/kg di peso corporeo ogni 4 settimane per 6 mesi sono state riscontrate fratture pelviche (non dislocate). Poiché in altre ossa di cani trattati è stata osservata osteolisi della struttura trabecolare di vari gradi, non è possibile escludere che le fratture pelviche siano fratture spontanee nel contesto dell'osteolisi. Tuttavia la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.

Anche nel cane sono stati osservati casi di distacco della retina dopo una singola iniezione di 166 o 497 kBq per kg di peso corporeo (3 e 9 volte la dose clinica raccomandata), ma non dopo somministrazione ripetuta della dose clinica raccomandata di 55 kBq per kg di peso corporeo una volta ogni 4 settimane per 6 mesi. Il radio ra-223-dicloruro si accumula in maniera specifica nel tappeto lucido dell'occhio del cane. Poiché nell'occhio umano il tappeto lucido non è presente, la rilevanza clinica di questa osservazione per l'uomo non è chiara. Non sono state osservate alterazioni istologiche negli organi implicati nell'escrezione del radio ra-223 dicloruro.

Nel ratto a 7-12 mesi dall'inizio di un trattamento con dosi clinicamente rilevanti sono stati osservati osteosarcomi, che sono una conseguenza nota dei radionuclidi con affinità per l'osso. Per contro, negli studi sul cane non si sono verificati osteosarcomi. La rilevanza clinica di questa osservazione per l'uomo non è chiara. Negli studi di tossicità a lungo termine (12-15 mesi) sul ratto, oltre agli osteosarcomi, sono state osservate anche altre alterazioni neoplastiche. A causa del suo meccanismo d'azione, il radio ra-223-dicloruro può potenzialmente indurre neoplasie maligne secondarie (cfr. rubrica «Effetti collaterali/Neoplasie maligne secondarie), come osservato anche nel caso della radioterapia convenzionale e di altri radioterapici.

Embriotossicità/tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. In linea generale i radionuclidi inducono danni per la riproduzione e lo sviluppo.

Fertilità

In alcuni tubuli seminiferi dei testicoli di ratti maschi, dopo singola somministrazione di ≥2270 kBq/kg di peso corporeo di radio-223-dicloruro (≥41 volte l'attività clinica raccomandata) è stato osservato un numero trascurabile di spermatociti anomali. Il funzionamento dei testicoli appariva peraltro normale e gli epididimi mostravano un normale contenuto di spermatociti. Nei ratti femmina, dopo somministrazione singola o ripetuta di ≥359 kBq per kg di peso corporeo di radio-223-dicloruro (≥6,5 volte l'attività clinica raccomandata) sono stati osservati polipi uterini (stroma endometriali).

Genotossicità/cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi sul potenziale mutageno e cancerogeno di Xofigo. In generale i radionuclidi sono considerati genotossici e carcinogeni.

Farmacologia di sicurezza

Dopo somministrazione unica di 497-1100 kBq per kg di peso corporeo (da 9 volte [cane] a 20 volte [ratto] la dose clinica raccomandata) non sono stati osservati effetti significativi su sistemi e organi vitali (sistema cardiovascolare [cane], apparato respiratorio o sistema nervoso centrale [ratto].

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, Xofigo non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

La data di riferimento è indicata sul flaconcino e sull'etichetta del contenitore in piombo.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni generali

Xofigo (un radioterapeutico a emissione di particelle alfa) può essere preso in consegna, utilizzato e somministrato esclusivamente da personale autorizzato in aree previste a questo scopo. Il ricevimento, la conservazione, l'uso, il trasferimento e lo smaltimento di Xofigo sono soggetti a particolari disposizioni e/o necessitano di opportune autorizzazioni da parte delle autorità competenti.

Nella manipolazione di Xofigo, l'utilizzatore deve osservare i requisiti sia di radioprotezione sia di garanzia della qualità farmaceutica. Vanno rispettate le opportune misure precauzionali per l'asepsi.

Protezione dalle radiazioni

In Svizzera l'utilizzo di sostanze radioattive nell'uomo è regolamentato dall'ultima versione dell'Ordinanza sulla radioprotezione. Conformemente a ciò l'utilizzo di radiofarmaci è autorizzato soltanto se in possesso della necessaria autorizzazione dell'Ufficio federale della sanità pubblica. Al fine di evitare qualunque irradiazione non necessaria di pazienti e personale, nella manipolazione di sostanze radioattive e nello smaltimento di rifiuti radioattivi si devono osservare le prescrizioni di protezione della suddetta ordinanza e dell'Ordinanza concernente la manipolazione di sorgenti radioattive non sigillate.

Le radiazioni gamma rilasciate con il decadimento del radio-223 e dei suoi isotopi figli consentono di misurare la radioattività di Xofigo e di rilevare eventuali contaminazioni mediante strumenti standard.

La somministrazione di Xofigo è associata a potenziali rischi per altre persone (ad es. personale medico specializzato, persone di riferimento e persone conviventi con il paziente) derivante da irradiazione esterna o contaminazione dovuta al contatto con fluidi corporei come urine, feci o vomito. Nelle misure per la radioprotezione si devono pertanto osservare le prescrizioni nazionali e locali. Benché il radio-223 sia prevalentemente un emettitore alfa, al decadimento del radio-223 e dei suoi isotopi figli radioattivi è associata anche l'emissione di radiazioni gamma e beta. L'esposizione alle radiazioni esterne associata alla manipolazione delle dosi per i pazienti è considerevolmente inferiore rispetto a quella associata ad altri radiofarmaci utilizzati a scopo terapeutico poiché la radioattività somministrata è generalmente inferiore a 8 MBq. Tuttavia, secondo il principio ALARA («As Low As Reasonably Achievable» = il più ragionevolmente basso possibile), al fine di ridurre al minimo l'esposizione alle radiazioni si raccomanda di limitare al minimo la permanenza in aree soggette a radiazioni, restare il più lontano possibile da fonti di radiazioni e utilizzare schermature adeguate.

Smaltimento dei rifiuti

Il medicamento non utilizzato e i materiali usati per la preparazione o la somministrazione del medicamento devono essere considerati rifiuti radioattivi e vanno smaltiti in conformità alle disposizioni locali vigenti in materia.

Xofigo può contenere minime tracce di attinio-227 (emivita 21,77 anni) e di torio-227 (emivita 18,7 giorni). Nello smaltimento dei rifiuti occorre considerare anche l'attinio-227. I rifiuti devono essere stoccati in maniera adeguata per 6 mesi a partire dalla data di scadenza, fino a quando il radio-223 e le possibili tracce di torio-227 scendono al di sotto dei valori indicati nell'Allegato 2 dell'Ordinanza sulla radioprotezione. Successivamente, in presenza di un'autorizzazione conforme per lo smaltimento dell'attinio-227, i rifiuti possono essere smaltiti nelle acque di scarico, nel rispetto dei requisiti legali svizzeri.

Inumazione dei pazienti

Per l'inumazione di pazienti poco prima trattati con Xofigo, si devono osservare le disposizioni di cui all'art. 38 e all'Allegato 6 dell'Ordinanza concernente la manipolazione di sorgenti radioattive non sigillate. È possibile che ciò comporti un tempo di attesa per la cremazione, che dipende dalla quantità di radio-223 che era stata iniettata (ad es. ca. 25 giorni con 4 MBq di radio-223). Prima della terapia il paziente deve essere informato della possibile attesa per la cremazione e deve prestare il proprio consenso.

Istruzioni per la preparazione

Questo medicamento deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso. Xofigo è una soluzione limpida e incolore e non deve essere utilizzato se sono presenti alterazioni del colore o particelle o se il contenitore è danneggiato.

La quantità di radioattività nel volume dispensato deve essere confermata tramite misurazione in un attivimetro correttamente calibrato.

Xofigo è una soluzione pronta all'uso e non deve essere diluito o miscelato con altre soluzioni.

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Numero dell'omologazione

62732 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurigo.

Stato dell'informazione

Luglio 2019.

Tabella dei fattori di correzione per il decadimento radioattivo del RADIO-223

In questa tabella non sono incluse le variazioni dovute al cambio dell'ora in quanto una deviazione di un'ora per un radionuclide con emivita di 11,4 giorni non è considerata significativa.

Composition

Principe actif: dichlorure de radium-223.

Excipients: Acidum hydrochloridum, Natrii chloridum, Natrii citras, Aqua ad injectabilia.

Spécification de la solution injectable prête à l'emploi:

Volume: 6 ml de solution injectable.

Apparence: liquide clair, incolore.

pH: 6,0-8,0.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution aqueuse stérile injectable. Un millilitre de la solution prête à l'emploi contient, à la date de référence, 1100 kBq de radium sous forme de dichlorure de radium-223, correspondant à 0,58 ng de radium-223. Le radium est présent dans la solution sous forme d'ions libres.

Indications/Possibilités d’emploi

Xofigo est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC), avec métastases osseuses symptomatiques sans métastases viscérales connues. Chez les patients non orchiectomisés, un traitement antiandrogène destiné à faire baisser le taux de testostérone au niveau de castration doit être poursuivi.

Posologie/Mode d’emploi

Mode d'administration

Xofigo peut être administré en ambulatoire. Dans tous les cas, les mesures de précaution de l'Ordonnance sur la radioprotection doivent être respectées.

Xofigo est injecté lentement par voie intraveineuse (en règle générale, sur une durée allant jusqu'à 1 minute).

La voie d'accès intraveineuse ou la canule doit être rincée à l'aide d'une solution isotonique de chlorure de sodium avant et après l'injection de Xofigo.

Pour plus d'instructions concernant l'utilisation du médicament, consulter la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Posologie chez les adultes

Xofigo est administré selon le régime posologique suivant: 6 injections de 55 kBq par kg de poids corporel à des intervalles de 4 semaines.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'administration de Xofigo n'ont pas été étudiées au-delà de 6 injections.

Le volume indiqué pour un patient donné est calculé sur la base des valeurs suivantes:

• poids corporel du patient (kg)
• activité (55 kBq/kg de poids corporel)
• concentration de la radioactivité du produit (1100 kBq/ml) à la date de référence. La date de référence est indiquée sur le flacon et sur l'étiquette du pot en plomb.
• facteur de correction (Decay correction factor, dit facteur «DK») pour corriger le calcul en tenant compte de la désintégration physique du radium-223. Un tableau récapitulatif des facteurs DK est fourni avec chaque flacon.

Le volume total indiqué pour un patient donné est calculé sur la base de la formule suivante:

Instructions spéciales pour la posologie

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée concernant l'usage de Xofigo n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Patients âgés (>65 ans)

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Xofigo n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Femmes

Xofigo n'est pas indiqué chez les femmes.

Exposition aux rayonnements

Les doses absorbées ont été calculées sur la base des données cliniques relatives à la répartition biologique à l'aide du logiciel OLINDA/EXM (pour «Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling»), lequel utilise l'algorithme MIRD (Medical Internal Radiation Dose), largement utilisé pour les radionucléides émetteurs bêta et gamma établis. Pour le radium-223, qui est principalement un radionucléide émetteur α, des hypothèses supplémentaires ont été élaborées pour l'intestin, la moelle osseuse rouge et les os/les cellules ostéogènes, afin d'obtenir les meilleurs calculs possibles de la dose absorbée pour Xofigo, en tenant compte de sa biodistribution observée et de ses caractéristiques spécifiques.

Lors d'une activité administrée de 4,02 MBq (55 kBq par kg de poids corporel chez un adulte de 73 kg), les doses absorbées par les os (cellules ostéogènes) et la moelle osseuse sont respectivement de 4,6255 Gy et 0,5572 Gy. En ce qui concerne les principaux organes impliqués dans l'élimination de Xofigo, les calculs de la dose de rayonnement absorbée ont fourni 0,0292 Gy pour la paroi de l'intestin grêle, 0,1298 Gy pour la paroi du côlon proximal et 0,1865 Gy pour la paroi du côlon distal (voir également le tableau 1).

Les calculs pour les doses de rayonnement absorbées pour d'autres organes ont fourni des valeurs plus basses, p.ex. pour la paroi cardiaque (0,0069 Gy), les poumons (0,0048 Gy), le foie (0,0119 Gy), les reins (0,0129 Gy), la paroi vésicale (0,0162 Gy), les testicules (0,0003 Gy) et la rate (0,0004 Gy).

La fréquence et la sévérité des effets indésirables hématologiques observés dans les études cliniques menées avec Xofigo sont bien inférieures à celles qui auraient été attendues au vu des calculs de doses absorbées par la moelle osseuse. Ceci pourrait être lié à la distribution spatiale des rayonnements de particules alpha, entraînant une non-uniformité spatiale de l'irradiation reçue par la moelle osseuse rouge.

Tableau 1: Dose calculée de rayonnement absorbée par les organes

¹ Aucune captation du radium‑223 n'ayant été observée dans la plupart des tissus mous, la contribution de l'émission alpha à la dose totale pour l'organe a été fixée à zéro pour ces organes.

² CD: côlon distal.

³ CP: côlon proximal.

Contre-indications

Xofigo est contre-indiqué en association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).

Xofigo est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes ou qui allaitent.

Mises en garde et précautions

Association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone

Une étude de phase III (étude ERA-223), multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle, a examiné l'efficacité et la sécurité d'un traitement par le dichlorure de radium-223 en association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone chez 806 patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration asymptomatique ou légèrement symptomatique avec métastases osseuses. L'étude a été menée en ouvert prématurément sur recommandation de l'Independent Data Monitoring Committee.

Au cours de l'analyse primaire, une survenue accrue de fractures (28,6% vs 11,4%) et de décès (38,5% vs 35,5%) a été observée chez les patients qui ont été traités par Xofigo en association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone par comparaison avec des patients qui ont été traités par le placebo en association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone.

Par conséquent, Xofigo est contre-indiqué en association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone (cf. rubrique «Contre-indications» ).

On ne dispose que de données limitées sur le temps devant s'écouler après un traitement par l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone avant que Xofigo puisse être utilisé en toute sécurité et inversement. Sur la base des demi-vies de Xofigo et de l'abiratérone, il est recommandé de commencer le traitement suivant par Xofigo au plus tôt 5 jours après la dernière administration d'acétate d'abiratérone en association à la prednisone/prednisolone. Une thérapie tumorale systémique successive ne devrait être instaurée au plus tôt que 30 jours après la dernière administration de Xofigo.

Traitement des patients atteints de métastases osseuses asymptomatiques

Un risque accru de décès et de fractures a été observé dans une étude clinique dans laquelle Xofigo était administré de manière adjuvante à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration asymptomatique ou légèrement symptomatique. Le bénéfice d'une thérapie par Xofigo chez les adultes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration et de métastases osseuses uniquement asymptomatiques n'a pas été établi jusqu'à présent. L'utilisation de Xofigo chez les adultes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration et de métastases osseuses uniquement asymptomatiques n'est par conséquent pas recommandé.

L'administration concomitante de bisphosphonates ou de dénosumab a réduit la survenue de fractures dans les deux bras de traitement.

Myélosuppression

Des cas de myélosupression, en particulier des cas de thrombopénie, neutropénie, leucopénie et pancytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par Xofigo (Consulter la rubrique «Effets indésirables»).

Par conséquent, un bilan hématologique des patients doit être réalisé avant le début du traitement et avant chaque dose de Xofigo. Avant la première dose de Xofigo, la numération absolue des polynucléaires neutrophiles doit être ≥1,5× 10⁹/l, la numération plaquettaire ≥100× 10⁹/l et le taux d'hémoglobine ≥10,0 g/dl. Avant les doses supplémentaires, la numération absolue des polynucléaires neutrophiles doit être ≥1,0× 10⁹/l et la numération plaquettaire ≥50× 10⁹/l. Si ces valeurs ne reviennent pas à un niveau acceptable dans les 6 semaines suivant la dernière administration de Xofigo en dépit de soins standards, le traitement par Xofigo ne devra être poursuivi qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Les patients présentant une déplétion prouvée de leur réserve médullaire devront être traités avec précaution.

Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique

La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez des patients atteints d'une maladie de Crohn ou d'une rectocolite hémorragique n'ont pas été étudiées.

Compression médullaire

Chez les patients présentant un risque immédiat de compression médullaire ou une compression confirmée non traités, un traitement adapté, conformément aux recommandations cliniques, doit être mené à terme avant de débuter ou de reprendre le traitement par Xofigo.

Fractures osseuses

Chez les patients présentant des fractures osseuses, les fractures doivent faire l'objet d'une stabilisation orthopédique avant de débuter ou de reprendre le traitement par Xofigo.

Fertilité

Il existe un risque potentiel d'effets indésirables sur les testicules et le sperme dus aux rayonnements émis par Xofigo (consulter la rubrique «Données précliniques»). Les patients devraient en être informés. En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par Xofigo.

Interactions

La sécurité et l'efficacité de l'administration concomitante d'une chimiothérapie et de Xofigo n'ont pas été établies. L'utilisation simultanée de Xofigo et d'une chimiothérapie pourrait amplifier l'effet au niveau de la myélosuppression (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Xofigo n'est pas indiqué chez les femmes. Xofigo est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes ou qui allaitent.

Contraception

En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par Xofigo.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il est peu probable que Xofigo affecte l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cette aptitude peut toutefois être diminuée à cause de la maladie de base.

Effets indésirables

Le profil de sécurité global de Xofigo s'appuie sur les données collectées chez les 600 patients traités par Xofigo dans le cadre d'une étude de phase III. Les effets indésirables les plus sévères étaient une thrombopénie et une neutropénie (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Description de certains effets indésirables» plus loin dans ce paragraphe). La diarrhée, les nausées, les vomissements et la thrombopénie ont été les effets indésirables observés le plus fréquemment (≥10%) chez les patients traités par Xofigo.

Les effets médicamenteux indésirables sont représentés à l'intérieur de chaque groupe de fréquences et de classe de système d'organes (selon MedDRA). La terminologie MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections semblables.

Les fréquences de survenue sont définies comme suit:

Très fréquents: >10%

Fréquents: 1%-10%

Occasionnels: 0,1%–1%

Rares: 0,01%–0,1%

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: thrombopénie

Fréquents: neutropénie, pancytopénie, leucopénie

Occasionnels: lymphopénie

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée, vomissements, nausées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: réactions au site d'injection.

Description de certains effets indésirables

Thrombopénie et neutropénie

Une thrombopénie (tous grades confondus) est survenue chez 11,5% des patients traités par Xofigo et chez 5,6% des patients ayant reçu le placebo. Une thrombopénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 6,3% des patients traités par Xofigo et chez 2% des patients ayant reçu le placebo (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions»). Globalement, la fréquence des thrombopénies de grade 3 et 4 a été plus faible chez les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (2,8% chez les patients traités par Xofigo contre 0,8% chez les patients sous placebo) par rapport aux patients ayant reçu un traitement antérieur par docétaxel (8,9% chez les patients traités par Xofigo contre 2,9% chez les patients sous placebo).

Une neutropénie (tous grades confondus) a été rapportée chez 5% des patients traités par Xofigo et chez 1% des patients ayant reçu le placebo. Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 2,2% des patients traités par Xofigo et chez 0,7% des patients ayant reçu le placebo Globalement, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4 a été plus faible chez les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (0,8% chez les patients traités par Xofigo contre 0,8% chez les patients sous placebo) par rapport aux patients ayant reçu un traitement antérieur par docétaxel (3,2% chez les patients traités par Xofigo contre 0,6% chez les patients sous placebo).

Au cours d'une étude de phase I, les nadirs de la numération des polynucléaires neutrophiles et de la numération plaquettaire ont été atteints 2 à 3 semaines après l'administration intraveineuse d'une dose unique de Xofigo.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection de grade 1 et 2, telles qu'un érythème, des douleurs et un gonflement, ont été rapportées chez 1,2% des patients traités par Xofigo et chez 0% des patients ayant reçu le placebo.

Tumeurs malignes secondaires

Xofigo contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer et d'anomalies héréditaires. Aucun cas de cancer induit par Xofigo n'a été rapporté dans les études cliniques sur une durée de suivi allant jusqu'à trois ans.

Expériences après la commercialisation

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de dichlorure de radium-223. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché n'est pas connue.

Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie

Surdosage

Aucun cas de surdosage de Xofigo n'a été rapporté au cours des études cliniques.

Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage accidentel, des mesures générales de soutien seront mises en place, incluant la surveillance de la toxicité potentielle hématologique et gastro-intestinale.

Des doses uniques de Xofigo correspondant à une activité allant jusqu'à 276 kBq par kg de poids  corporel ont été administrées et évaluées dans une étude clinique de phase I et aucune toxicité dose-limitante n'a été observée.

Propriétés/Effets

Code ATC: V10XX03

Propriétés physiques

Le radium-223 est un émetteur alpha d'une période de 11,4 jours. L'activité spécifique du radium-223 est de 1,9 MBq/ng.

La désintégration en six étapes du radium-223 en plomb-207 fait intervenir des produits de filiation de courte durée de vie et s'accompagne d'un certain nombre d'émissions alpha, bêta et gamma avec différents niveaux d'énergie et différentes probabilités d'émission.

Mécanisme d'action

Xofigo est un produit radiopharmaceutique émetteur alpha doté de propriétés antitumorales ciblées contre les métastases osseuses.

La fraction active de Xofigo, le radium-223 (sous forme de dichlorure de radium-223), se comporte dans l'organisme humain comme le calcium. Il forme des complexes avec l'hydroxyapatite minérale osseuse et cible ainsi sélectivement l'os, et plus spécifiquement les régions touchées par des métastases osseuses. Le transfert d'énergie linéaire des émetteurs alpha (80 keV/micromètre) étant élevé, il engendre une fréquence élevée de cassures double-brin de l'ADN dans les cellules adjacentes, entraînant un puissant effet antitumoral local. La portée des particules alpha issues du radium-223 est inférieure à 100 micromètres (inférieure au diamètre de 10 cellules), ce qui minimise les dommages des tissus sains environnants.

Pharmacodynamique

Par comparaison avec le placebo, une différence significative en faveur de Xofigo a été observée pour l'ensemble des cinq marqueurs biologiques sériques du remodelage osseux évalués dans une étude randomisée de phase II (marqueurs de la formation osseuse: phosphatases alcalines [ALP] osseuses, phosphatases alcalines totales et propeptide N-terminal du collagène du type I [PINP]; marqueurs de la résorption osseuse: télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I [S-CTX-I] et télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I [ICTP]).

Efficacité clinique

La sécurité et l'efficacité clinique de Xofigo administré de façon répétée ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en double insu, randomisée (ALSYMPCA), menée chez des patients symptomatiques ayant un cancer de la prostate résistant à la castration en progression et au moins deux métastases osseuses. Les patients présentant des métastases viscérales ou une lymphadénopathie maligne de plus de 3 cm ont été exclus.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale.

À la date de clôture de l'analyse intermédiaire prévue, 809 patients au total avaient été randomisés (selon le ratio 2:1) en vue de recevoir soit Xofigo à 55 kBq/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines sur 6 cycles (n = 541) associé au traitement standard optimal, soit le placebo correspondant associé au traitement standard optimal (n = 268). Le traitement standard optimal comprenait p.ex. de la radiothérapie externe localisée, des bisphosphonates, des corticoïdes, des anti-androgènes chez les patients non orchiectomisés, des œstrogènes, de l'estramustine ou du kétoconazole. Sur recommandation d'une commission indépendante de surveillance des données, l'étude est passée en «mode ouvert» après l'analyse intermédiaire, étant donné que l'efficacité avait été prouvée selon des critères d'interruption préalablement définis. Cette analyse est considérée comme la principale analyse de l'étude.

Avant que les patients du groupe placebo se soient vu proposer la poursuite de leur traitement avec Xofigo, une analyse descriptive secondaire actualisée concernant la sécurité et la survie globale a été réalisée chez les 921 patients randomisés.

En ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie, les groupes Xofigo et placebo (collectif de l'analyse intermédiaire) étaient comparables. Les données ci-après ont été enregistrées pour le groupe Xofigo:

• Âge moyen des patients: 70 ans (fourchette de 49 à 90 ans).
• 87% des patients recrutés présentaient un indice de performance ECOG de 0-1.
• 41% recevaient des bisphosphonates concomitamment.
• 42% des patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur par docétaxel car ils avaient été jugés inéligibles à ce traitement ou avaient refusé de le recevoir.
• 46% des patients ne présentaient aucune douleur ou des douleurs de niveau 1 selon la classification de l'OMS (asymptomatique ou légèrement symptomatique) et 54% présentaient des douleurs de niveau 2-3 selon la classification de l'OMS.
• Pendant la période de traitement, 83% des patients ont reçu concomitamment des agonistes de la LH-RH (luteinising hormone-releasing hormone) et 21% des patients ont reçu un traitement concomitant par anti-androgènes.
• Lors de la scintigraphie, 16% des patients présentaient <6 métastases osseuses, 44% des patients présentaient entre 6 et 20 métastases osseuses, 40% des patients présentaient plus de 20 métastases osseuses ou un aspect de «superscan».

Les résultats de l'analyse intermédiaire (principale analyse) et de l'analyse actualisée ont montré que la survie globale était significativement meilleure chez les patients traités par Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (voir le tableau 2 et la figure 1). Selon les deux sets de données, l'amélioration de la survie globale était de 44%, calculée sur la base du Hazard Ratio.

L'analyse intermédiaire a mis en évidence une hausse de la durée médiane globale de survie (Overall Survival=OS) de 2,8 mois sous Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (HR=0,695 (IC de 95% 0,552/0,875), p=0,00185, OS médian: 14,0 mois contre 11,2 mois) avec une réduction du risque de décès de plus de 30%.

L'analyse actualisée a mis en évidence une hausse de la durée médiane globale de survie de 3,6 mois sous Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (HR=0,695 (IC de 95% 0,581/0,832), OS médian 14,9 mois contre 11,3 mois).

Tableau 2: Données de survie de l'étude de phase III ALSYMPCA

HR=Hazard Ratio (Xofigo versus Placebo), IC=intervalle de confiance

^a L'étude de phase 3 ALSYMPCA a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.

^b Un Hazard Ratio de <1 est en faveur de Xofigo.

Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (analyse intermédiaire)

Les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse actualisée ont également montré une amélioration significative de tous les principaux critères d'évaluation secondaires dans le groupe Xofigo par rapport au groupe placebo (voir le tableau 3).

Les événements symptomatiques osseux (Symptomatic Skeletal Events, SSE), définis par la survenue de l'un des événements suivants: radiothérapie externe pour soulager la douleur, fracture pathologique, compression médullaire ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur sont apparus significativement plus tardivement que chez les patients du groupe placebo (analyse intermédiaire: HR=0,610, IC de 95% 0,461–0,807, p=0,00046, durée médiane jusqu'au premier SSE=13,5 mois sous Xofigo contre 8,4 mois sous placebo; analyse actualisée: HR=0,658, IC de 95% 0,522–0,830, durée médiane jusqu'au premier SSE=15,6 mois sous Xofigo contre 9,8 mois sous placebo).

• Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une compression de la moelle épinière était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,443, IC de 95% 0,223–0,877, 17/541=3,1% versus 16/268=6,0%, p=0,01647; analyse actualisée: HR=0,516, IC de 95% 0,286–0,931; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte).
• Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une fracture osseuse était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,450, IC de 95% 0,236–0,856, 20/541=3,7% versus 18/268=6,7%, p=0,01255; analyse actualisée: HR=0,620, IC de 95% 0,351–1,093; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte).
• La durée jusqu'à une radiothérapie externe pour soulager les douleurs était significativement prolongée sous Xofigo (analyse intermédiaire: HR=0,649, IC de 95% 483–0,871, 122/541=22,6% versus 72/268=26,9%, p=0,00375, durée médiane sous Xofigo 17,0 contre 10,8 mois sous placebo; analyse actualisée: HR=0,670, IC de 95% 0,525–0,854, durée médiane =17,1 mois sous Xofigo contre 17,5 mois sous placebo). Dans le groupe placebo, la fraction des patients décédés était plus élevée et, en conséquence, le nombre d'événements de radiothérapie externe RTE (External Beam Radiation Therapy, EBRT) était plus faible; au moment de l'analyse actualisée, cela a engendré un biais sous la forme d'une durée médiane prolongée jusqu'à la RTE.

Tableau 3: Critères d'évaluation secondaires de l'étude ALSYMPCA: durée jusqu'à l'apparition d'événements symptomatiques osseux (SSE), durée jusqu'à la radiothérapie externe (RTE), durée jusqu'à une compression médullaire et durée jusqu'à une fracture osseuse

RTE = radiothérapie externe, HHR = Hazard Ratio (Xofigo versus placebo), IC = intervalle de confiance, Pbo = placebo.

^a  Un SSE était défini comme: radiothérapie externe pour soulager la douleur, fracture pathologique, compression médullaire ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur.

^b L'étude de phase III (ALSYMPCA) a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.

^c Un Hazard Ratio de <1 est en faveur de Xofigo.

^d NE: Non évaluable car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte.

^e Dans le groupe placebo, la fraction des patients décédés était plus élevée et, comme conséquence, le nombre d'événements de RTE (External Beam Radiation Therapy, EBRT) était plus faible; au moment de l'analyse actualisée, cela a engendré un biais sous la forme d'une durée médiane prolongée jusqu'à la RTE.

Les résultats de l'étude de phase III ALSYPMCA relative au délai avant recours à la radiothérapie externe (RTE) indiquent un effet positif sur l'évolution de la maladie, sur la base du prolongement du délai avant l'apparition d'une métastase osseuse douloureuse.

Analyse des données de l'étude au bout de trois ans

Les évaluations des données des patients de l'étude de phase III ALSYMPICA au bout de trois ans ont confirmé le profil de l'efficacité et des effets secondaires de l'analyse principale originale.

Analyse de la survie dans les sous-groupes

L'analyse de la survie dans les sous-groupes a montré un bénéfice cohérent en termes de survie avec Xofigo, indépendamment du taux de phosphatases alcalines (PAL) totales, de l'utilisation de bisphosphonates au début de l'étude et de l'utilisation antérieure de docétaxel.

Traitement ultérieur par des agents cytotoxiques

Au cours de l'étude ALSYMPCA, 93 patients (15,5%) du groupe Xofigo et 54 patients (17,9%) du groupe placebo ont reçu une chimiothérapie cytotoxique à des délais variables après la fin de leur traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne les valeurs des bilans hématologiques.

Pharmacocinétique

Les données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie de Xofigo ont été obtenues sur la base de 3 études de phase I. Des données pharmacocinétiques ont été recueillies chez 25 patients, avec des activités comprises entre 51 et 276 kBq/kg. Des données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie ont été recueillies chez 6 patients ayant reçu une dose de 110 kBq/kg à deux reprises à 6 semaines d'intervalle et chez 10 patients ayant reçu une dose unique de 55, 110 ou 221 kBq/kg.

Absorption/Biodisponibilité

Xofigo est administré par injection intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100%.

Distribution

Après injection intraveineuse, le radium-223 est rapidement éliminé du sang et incorporé principalement dans l'os et les métastases osseuses ou excrété par l'intestin.

Quinze minutes après l'injection, environ 20% de l'activité injectée demeurent dans le sang. Après 4 heures, environ 4% de l'activité injectée sont retrouvés dans le sang. Cette fraction diminue jusqu'à moins de 1% en l'espace de 24 heures après l'injection. Le volume de distribution est supérieur au volume sanguin, indiquant une distribution dans des compartiments périphériques.

Une activité est observée dans l'os et dans l'intestin 10 minutes après l'injection. Quatre heures après l'injection, le pourcentage moyen de la radioactivité présente dans l'os ou dans l'intestin était de 61%, resp. 49%.

Aucune accumulation significative n'a été observée dans les autres organes, tels que le cœur, le foie, les reins, la vessie et la rate, 4 heures après l'injection.

Métabolisme

Le radium-223 est un isotope qui se désintègre et n'est pas métabolisé.

Élimination

L'excrétion par voie fécale est la principale voie d'élimination hors de l'organisme. Environ 5% du produit est excrété dans les urines. Aucun indice laissant penser à une élimination hépatobiliaire n'a été trouvé.

Les mesures sur le corps entier 7 jours après l'injection (après correction liée à la désintégration) indiquent que 76% (valeur médiane) de l'activité administrée a été excrétée hors de l'organisme. La vitesse d'élimination du dichlorure de radium-223 hors du tractus gastro-intestinal est influencée par la forte variabilité des vitesses de transit intestinal au sein de la population, avec une évacuation des selles comprise dans un intervalle allant d'une fois par jour à une fois par semaine.

Linéarité

La pharmacocinétique du dichlorure de radium-223 est linéaire dans l'intervalle d'activité évalué (51 à 276 kBq/kg).

Cinétique pour certains groupes des patients

Patients âgés (>65 ans)

Parmi les 600 patients traités par Xofigo dans l'étude de phase III, 447 (74,5%) étaient âgés de 65 ou plus et 196 (32,7%) de 75 ans ou plus.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été examinées.

Dans la mesure où le radium-223 n'est ni métabolisé par le foie ni éliminé par voie biliaire, l'insuffisance hépatique ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du dichlorure de radium-223.

Insuffisance rénale

Au cours de l'étude clinique de phase III, aucune différence pertinente n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CL_CR]: 50 à 80 ml/min) et ceux présentant une fonction rénale normale. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (Cl_CR: 30 à 50 ml/min) sont limitées. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CL_CR <30 ml/min) ou terminale.

Cependant, dans la mesure où l'excrétion urinaire est minime et où l'élimination se fait principalement par voie fécale, l'insuffisance rénale ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du dichlorure de radium-223.

Électrophysiologie cardiaque/Allongement de l'intervalle QT

Dans un sous-groupe de 29 patients de l'étude ALSYMPCA, aucun allongement significatif de l'intervalle QTc n'a pu être observé après l'injection intraveineuse de Xofigo par comparaison avec le placebo.

Données précliniques

Toxicité systémique

Lors d'études de toxicité chez des rats, les résultats déterminés reposent surtout sur une altération de l'hématopoïèse et de l'ostéogenèse induite par les rayonnements. Ces altérations apparaissent lors de l'administration de dichlorure de radium-223 à des doses dès 22 kBq par kg de poids corporel.

Une myélotoxicité dose-limitante a été observée chez le chien après administration d'une dose unique de 497 kBq de dichlorure de radium-223 par kg de poids corporel (9 fois l'activité recommandée en clinique).

Après administration répétée de la dose recommandée de 55 kBq/kg de poids corporel toutes les 4 semaines pendant 6 mois, des fractures pelviennes (sans déplacement osseux) ont été constatées chez 2 chiens. Étant donné qu'une ostéolyse de la structure trabéculaire d'intensité diverse d'autres os a été observée chez des chiens traités, il ne peut pas être exclu qu'il s'agissait de fractures spontanées dues à l'ostéolyse dans le cas des fractures pelviennes. La pertinence clinique de ces observations est toutefois non claire.

Également chez le chien, un décollement de la rétine a été observé après injection unique d'activités de 166 ou 497 kBq par kg de poids corporel (soit 3 et 9 fois la dose recommandée en clinique), mais pas après administrations répétées de la dose recommandée en clinique de 55 kBq par kg de poids corporel toutes les 4 semaines pendant 6 mois. Le dichlorure de radium-223 s'accumule spécifiquement dans le Tapetum lucidum de l'œil canin. L'être humain étant dépourvu de Tapetum lucidum, la pertinence clinique de ces observations est incertaine. Aucune modification histologique n'a été observée au niveau des organes impliqués dans l'excrétion du dichlorure de radium-223.

L'apparition d'ostéosarcomes a été observée à des doses cliniquement pertinentes chez le rat 7 à 12 mois après le début du traitement. Il s'agit d'un effet connu des radionucléides à tropisme osseux. Par contre, aucun ostéosarcome n'est apparu au cours d'études avec des chiens. La signification de cette réaction pour l'être humain n'est pas claire. Les études de toxicologie à long terme (12 à 15 mois) effectuées chez le rat ont également rapporté la présence d'altérations néoplasiques, autres que l'ostéosarcome. En raison de son mode d'action, le dichlorure de radium-223 peut potentiellement induire des tumeurs malignes secondaires (consulter la rubrique «Effets indésirables/Tumeurs malignes secondaires»), au même titre que la radiothérapie conventionnelle et d'autres agents radiothérapeutiques.

Toxicité sur l'embryon/les fonctions de la reproduction

Aucune étude n'a été réalisée concernant la toxicité sur les fonctions de la reproduction et le développement. De façon générale, les radionucléides induisent des effets sur la reproduction et le développement.

Fertilité

Un très petit nombre de spermatocytes anormaux a été observé dans quelques tubes séminifères des testicules de rats du sexe masculin après une administration unique de ≥2270 kBq/kg de poids corporel de dichlorure de radium-223 (≥41 fois l'activité recommandée en clinique). Les testicules semblaient fonctionner normalement par ailleurs et les épididymes ont présenté un nombre normal de spermatocytes. Des polypes utérins (stroma endométrial) ont été observés chez des rates après administrations uniques ou répétées de ≥359 kBq/kg de poids corporel de dichlorure de radium-223 (≥6,5 fois l'activité recommandée en clinique).

Génotoxicité/cancérogénicité

Aucune étude n'a été réalisée concernant le potentiel mutagène et cancérogène de Xofigo. Généralement, les radionucléides sont considérés comme génotoxiques et cancérogènes.

Pharmacologie de sécurité

Aucun effet significatif n'a été observé au niveau des organes vitaux (système cardiovasculaire [chien], appareil respiratoire ou système nerveux central [rat]), après administration de doses uniques d'activité allant de 497 à 1100 kBq par kg de poids corporel (soit 9 [chien] à 20 [rat] fois l'activité recommandée en clinique).

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, Xofigo ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La date de référence est indiquée sur le flacon et sur l'étiquette du pot en plomb.

Remarques concernant le stockage

Remarques concernant la manipulation

Remarques générales

Xofigo (un produit radiopharmaceutique émettant des particules alpha) doit être réceptionné, utilisé et administré uniquement par des personnes autorisées dans des services agréés. La réception, le stockage, l'utilisation, le transfert et l'élimination de Xofigo sont soumis aux réglementations et/ou autorisations appropriées des autorités officielles compétentes.

Xofigo doit être manipulé de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des précautions d'asepsie appropriées doivent être respectées.

Radioprotection

L'emploi de substances radioactives chez l'homme est soumis en Suisse à la dernière version de l'Ordonnance sur la radioprotection. En conséquence, l'utilisation de produits radiopharmaceutiques est permise uniquement avec l'autorisation correspondante de l'Office fédéral de la santé publique. Afin de limiter au maximum l'exposition aux rayonnements des patients et du personnel, il convient de respecter l'ordonnance mentionnée plus haut ainsi que l'Ordonnance sur l'utilisation des sources radioactives non scellées.

Le rayonnement gamma associé à la désintégration du radium-223 et de ses produits de filiation permet de mesurer la radioactivité de Xofigo et de détecter les contaminations à l'aide d'instruments standards.

L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour d'autres personnes (p.ex. personnel médical, les personnes de référence et les personnes faisant ménage commun avec le patient) en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par des liquides corporels comme les urines, les selles, les vomissements, etc. Par conséquent, des mesures de radioprotection doivent être prises conformément aux réglementations nationales. Bien que le radium-223 soit principalement un émetteur alpha, des rayonnements gamma et bêta sont associés à la désintégration du radium-223 et des isotopes radioactifs constitués par ses produits de filiation. L'exposition aux rayonnements externes associée à la manipulation des doses destinées au patient est considérablement plus faible qu'avec les autres produits radiopharmaceutiques à usage thérapeutique dans la mesure où la radioactivité administrée sera habituellement inférieure à 8 MBq. Cependant, dans le respect du principe ALARA (pour «As Low As Reasonably Achievable», c'est-à-dire aussi bas que raisonnablement possible) afin de limiter au maximum l'exposition aux rayonnements, il est recommandé de passer le moins de temps possible dans les zones d'irradiation, de se tenir à la plus grande distance possible des sources de rayonnement et d'utiliser une protection adéquate.

Élimination des déchets

Tout reste de médicament ou de matériel utilisé dans le cadre de la préparation ou de l'administration de Xofigo doit être traité comme un déchet radioactif et doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Xofigo peut contenir de faibles traces d'actinium-227 (demi-vie 21,77 ans) et de thorium-227 (demi-vie 18,7 jours). La présence d'actinium-227 doit être prise en compte lors de l'élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée pendant 6 mois dès la date de péremption, jusqu'à ce que les valeurs de radium-223 et de possibles traces de thorium-227 soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection. Ensuite, les déchets peuvent être éliminés avec les eaux usées, en respectant les exigences légales suisses, avec une autorisation pour l'élimination d'actinium-227.

Inhumation de patients

L'inhumation de patients traités peu de temps avant avec Xofigo doit se faire conformément aux dispositions de l'Art. 38 et de l'annexe 6 de l'Ordonnance sur l'utilisation des sources radioactives non scellées. La crémation peut exiger un délai d'attente, qui dépend de la quantité injectée de radium-223 (p.ex. un délai d'attente de 25 jours pour 4 MBq de radium-223). Le patient doit être informé de ce possible délai d'attente avant le traitement et doit se déclarer d'accord avec ce délai d'attente.

Instructions pour la préparation

Ce médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. Xofigo est une solution limpide et incolore et ne doit pas être utilisé en cas de changement de coloration, de présence de particules ou de défectuosité du récipient.

La quantité de radioactivité présente dans le volume de produit devant être administré au patient doit être confirmée par une mesure à l'aide d'un activimètre correctement étalonné.

Xofigo est une solution prête à l'emploi et ne doit pas être dilué ou mélangé à une autre solution.

Chaque flacon est à usage unique strict.

Numéro d’autorisation

62732 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2019.

Tableau des facteurs de correction de la désintégration du radium-223

Les changements dus au passage à l'heure d'été ou d'hiver ne sont pas inclus dans ce tableau puisque le changement d'une heure n'est pas considéré comme significatif pour un radionucléide possédant une demi-vie de 11,4 jours.