Entyvio Dry Sub 300 мг Сер

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Vedolizumab (hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinese Hamster Ovary-Zellen [CHO]).

Hilfsstoffe

Durchstechflasche: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Argininhydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80, pro vitro.

Fertigspritze (PFS) bzw. Fertigpen (PFP): Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat (entspricht 1.11 mg Natrium), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Argininhydrochlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen mit 300 mg Vedolizumab. 1 ml enthält 60 mg Vedolizumab nach der Rekonstitution.

Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen.

108 mg Vedolizumab in 0.68 ml Injektionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Colitis ulcerosa

Entyvio ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa, die auf die Standardtherapie oder einen Antagonisten von Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) nicht ausreichend oder nicht mehr ansprachen oder Unverträglichkeit zeigten.

Morbus Crohn

Entyvio ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn, die auf die Standardtherapie oder einen Antagonisten von Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) nicht ausreichend oder nicht mehr ansprachen oder Unverträglichkeit zeigten.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Entyvio ist durch spezialisiertes medizinisches Fachpersonal einzuleiten und zu überwachen, welches Erfahrung in der Diagnose und Therapie von Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen hat.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Erwachsene (≥18 Jahre) mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn

Intravenöse Verabreichung

Das empfohlene Dosierungsschema für die Behandlung mit Entyvio IV beträgt 300 mg als intravenöse Infusion nach null, zwei und sechs Wochen und danach alle acht Wochen.

Patienten, die eine Verminderung des Therapieansprechens zeigen, können von einer Verkürzung des Dosierungsintervalls auf 300 mg alle vier Wochen profitieren.

Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von einer zusätzlichen Dosis Entyvio IV in Woche 10 (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkung). Bei Patienten, die darauf ansprechen, wird die Therapie ab Woche 14 alle acht Wochen weitergeführt.

Bei Patienten mit Nicht-Ansprechen bis Woche 14 soll Entyvio IV abgesetzt werden.

Subkutane Verabreichung

Die empfohlene Dosierung von Entyvio SC (subkutanes Vedolizumab) als Erhaltungstherapie nach mindestens 2 intravenösen Infusionen beträgt 108 mg Vedolizumab in Lösung, die alle 2 Wochen durch subkutane Injektion verabreicht werden.

Bei Umstellung auf die subkutane Darreichungsform soll die erste subkutane Dosis anstelle der nächsten geplanten intravenösen Dosis und danach alle 2 Wochen verabreicht werden.

Kortikosteroide

Unter der Behandlung mit Entyvio IV oder SC können komedizierte Kortikosteroide unter Berücksichtigung des klinischen Ansprechens reduziert oder abgesetzt werden.

Bezüglich der Effekte der Komedikation siehe Beschreibung der klinischen Studien (Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wiederaufnahme der Behandlung und verpasste Dosis(en)

Für eine Wiederaufnahme der Therapie mit Entyvio liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Wenn die Therapie unterbrochen wird und die Notwendigkeit besteht, die Behandlung mit intravenösem Vedolizumab wieder aufzunehmen, kann eine Dosierung alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wenn die Behandlung mit subkutanem Vedolizumab unterbrochen wird und die Notwendigkeit besteht, die Behandlung mit subkutanem Vedolizumab wieder aufzunehmen, oder wenn ein Patient eine geplante Dosis von subkutanem Vedolizumab verpasst, wird empfohlen dem Patienten, die nächste subkutane Dosis so schnell wie möglich und danach alle 2 Wochen zu injizieren.

Die Behandlungsunterbrechungszeit in klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag bei bis zu 46 Wochen, ohne erkennbare Zunahme von Nebenwirkungen oder Reaktionen an der Injektionsstelle während der Wiederaufnahme der Behandlungmit subkutanem Vedolizumab (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Wenn eine schwere Infusionsreaktion (IRR) oder Überempfindlichkeitsreaktion, insbesondere eine anaphylaktische Reaktion, auftritt, muss die Gabe von Entyvio sofort beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (z.B. Adrenalin und Antihistaminika).

Bei gering- bis mittelgradigen Infusionsreaktionen (IRR) muss die Entyvio IV-Infusion verlangsamt oder unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Sobald die gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion abgeklungen ist, kann die Infusion wiederaufgenommen werden. Bei Patienten, die vorgängig eine gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion hatten, sollte eine geeignete Prämedikation (z.B. mit Antihistaminika, Hydrokortison und/oder Paracetamol) vor der nächsten Infusion in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Entyvio wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfehlungen erfolgen.

Ältere Patienten

Daten zu Patienten >65 Jahre liegen nur beschränkt vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Populationspharmakokinetische Analysen der Studienteilnehmer >65 Jahre zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Entyvio IV sollte von einem Arzt verabreicht werden, der vertraut ist mit der Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie. Bei der Verabreichung von Entyvio sollten geeignete Überwachungs- und medizinische Unterstützungsmassnahmen zur Verfügung stehen.

Entyvio IV ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Entyvio IV wird vor der intravenösen Verabreichung rekonstituiert und weiter verdünnt; Anweisungen hierzu entnehmen Sie bitte der Rubrik «Sonstige Hinweise».

Entyvio IV wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Nicht als intravenösen Push oder Bolus verabreichen. Der Patient ist während jeder Infusion kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten.

Die Entyvio-Lösung zur Injektion (in einer Fertigspritze oder einem Fertigpen) ist nur für die subkutane Injektion bestimmt.

Nach einer ordnungsgemässen Schulung über die richtige subkutane Injektionstechnik kann ein Patient oder sein Betreuer Vedolizumab subkutan spritzen, wenn der betreuende Arzt es für angemessen hält.

Ausführliche Anweisungen zur Verabreichung finden Sie in der Packungsbeilage.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalie, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z.B. progressive multifokale Leukenzephalophathie (PML) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor dem Beginn der Behandlung müssen alle Patienten über die Risiken der Behandlung und die Vorsichtsmassnahmen zur sicheren Anwendung von Entyvio unterrichtet werden sowie die Patientenkarte ausgehändigt bekommen.

Infektionen

Vedolizumab ist ein darmselektiver Integrin-Antagonist (siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik»), der die Abwehrfunktion des Darmes moduliert.

Die Entyvio-Behandlung darf bei Patienten mit aktiven, schweren Infektionen erst dann eingeleitet werden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist. Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für Infektionen oder Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (z.B. CMV-Colitis und Listeriose, siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Entyvio bei Patienten mit einer chronischen schweren Infektion oder rezidivierenden schweren Infektionen geboten. Diese Patienten sind vor, während und nach der Therapie engmaschig auf Infektionen zu überwachen. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit fatalem Ausgang), Cytomegalie und Listeriose sind mit Entyvio beobachtet worden. Bei Patienten, die eine schwere Infektion während der Behandlung entwickeln, wird empfohlen die Behandlung mit Entyvio auszusetzen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde.

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Entyvio ist eine Voruntersuchung auf Tuberkulose und gegebenenfalls eine Behandlung gemäss örtlichen Richtlinien vorzunehmen. Entyvio ist kontraindiziert in Patienten mit aktiver Tuberkulose.

Einige Integrin-Antagonisten und einige systemische Immunsuppressiva sind mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in Verbindung gebracht worden, einer seltenen und oft tödlich verlaufenden opportunistischen Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JC-Virus) hervorgerufen wird. Obwohl bei gesunden Probanden keine systemische immunsuppressive Wirkung festgestellt wurde, sind die Auswirkungen von Entyvio auf die Funktion des systemischen Immunsystems bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen nicht bekannt. Bei neu auftretenden oder bei Verschlechterung von neurologischen Symptomen ist für die weiteren diagnostischen Schritte ein Neurologe beizuziehen. Falls PML vermutet wird, muss Entyvio ausgesetzt werden. Falls PML bestätigt wird, muss die Behandlung vollständig eingestellt werden. Typische Anzeichen und Symptome von PML sind vielfältig, verlaufen über Tage bis Wochen und beinhalten fortschreitende Schwäche auf einer Seite des Körpers, Ungeschicklichkeit der Gliedmaßen, Sehstörungen und Veränderungen im Denken, Gedächtnis und der Orientierung, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen. Das Fortschreiten der Defizite führt in der Regel über Wochen oder Monate zum Tod oder zu einer schweren Behinderung.

Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Jeder Patient ist während jeder Infusion mit Entyvio IV kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien sind Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, beobachtet worden. Die meisten waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der Postmarketingphase wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet.

Wenn eine schwere Infusionsreaktion, eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwere Reaktion auftritt, muss die Verabreichung von Entyvio sofort eingestellt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Maligne Erkrankungen

Das Krebsrisiko ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel wie Vedolizumab können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. In kontrollierten klinischen Studien mit Vedolizumab wurden Fälle von malignen Tumoren beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunogenität

Wie bei allen Biologika besteht ein Potential für Immunogenität (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die positiv für Anti-Vedolizumab-Antikörper (AVA) waren, traten gastrointestinale unerwünschte Ereignisse (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Bauchschmerzen oder Erbrechen) häufiger auf als bei AVA-negativen Patienten. In klinischen Studien fanden sich Hinweise, dass AVA-positive Patienten seltener eine klinische Remission oder Mukosaheilung erreichten. Die Anzahl der Patienten ist jedoch zu klein, um eine abschliessende Bewertung abzugeben.

Impfungen

In einer placebokontrollierten Studie an gesunden Probanden reduzierte eine Einzeldosis von 750 mg Vedolizumab die Immunantwort nach oral verabreichtem Cholera-Totimpfstoff, wohingegen bei Probanden, die intramuskulär mit 3 Dosen rekombinantem Hepatitis-B-Oberflächenantigen geimpft wurden, keine Abschwächung der Immunantwort beobachtet wurde.

Die Impfantwort bei Patienten unter einer Entyvio-Langzeittherapie ist nicht untersucht.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten den Impfschutz den aktuellen Impfempfehlungen entsprechend aufzufrischen, bevor eine Behandlung mit Entyvio begonnen wird. Totimpfstoffe können auch unter einer Entyvio-Therapie im Prinzip weiterhin angewandt werden. Daten zum Ansprechen auf Lebendimpfstoffe und deren Sicherheit bei mit Entyvio-behandelten Patienten oder gesunden Probanden liegen nicht vor.

Vortherapie und Komedikation mit anderen Biologika

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu Entyvio bei Patienten vor, die zuvor mit Natalizumab oder Rituximab behandelt wurden.

Zur gleichzeitigen Anwendung von biologischen Immunsuppressiva und Entyvio liegen keine Daten aus klinischen Studien zu Vedolizumab vor. Die Anwendung von Entyvio wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Natriumgehalt

Entyvio injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0.68 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt.

Pharmakokinetische Interaktionen

Entyvio ist bei Erwachsenen mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und Aminosalicylaten untersucht worden. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vedolizumab hat. Umgekehrt ist die Interaktion von Vedolizumab mit der Pharmakokinetik von komedizierten Immunsuppressiva bisher nicht untersucht worden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten zur Anwendung von Entyvio bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Entyvio sollte nicht während der Schwangerschaft angewandt werden, es sei denn der zu erwartende Nutzen überwiegt deutlich jegliche potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend angeraten, während der Behandlung mit Entyvio und mindestens 18 Wochen danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Vedolizumab wurde in der menschlichen Milch nachgewiesen. Die Wirkung von Vedolizumab auf Säuglinge ist unbekannt. Daher wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Entyvio abzusetzen bzw. darauf zu verzichten.Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten für die Auswirkungen von Entyvio auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden bisher nicht formell in tierexperimentellen Studien untersucht (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Entyvio kann die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Schwindel als unerwünschte Wirkung aufgetreten ist (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Vedolizumab IV ist in drei placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa (GEMINI I) bzw. Morbus Crohn (GEMINI II und III) untersucht worden. In zwei kontrollierten Studien (GEMINI I und II) erhielten 620 Colitis ulcerosa bzw. 814 M. Crohn-Patienten je 300 mg Vedolizumab in Woche 0 und Woche 2 sowie danach beginnend mit Woche 6 alle acht oder alle vier Wochen für bis zu 52 Wochen, und 297 Patienten (149 Colitis ulcerosa Patienten bzw. 148 M. Crohn-Patienten) erhielten Placebo für bis zu 52 Wochen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) unter Verwendung von Vedolizumab sind Infektionen (wie Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Influenza and Sinusitis), Kopfschmerzen, Übelkeit, Arthralgie, Husten, Müdigkeit und Fieber.

Bei Colitis ulcerosa Patienten wurden bei 80% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 77% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 12% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 11% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen abbrachen, betrug unter Entyvio 6% und in der Placebogruppe 11%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Colitis ulcerosa Patienten waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Influenza.

Bei Patienten mit M. Crohn waren bei 87% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 80% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet worden. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 24% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 16% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug unter Entyvio 11% und in der Placebogruppe 9%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Patienten mit M. Crohn waren Arthralgie, Fieber, Nasopharyngitis, Übelkeit, Müdigkeit, und Rückenschmerzen.

Alle Patienten (n = 1822; 704 Colitis ulcerosa Patienten und 1118 M. Crohn-Patienten), die zuvor in Vedolizumab-Studien der Phase II oder III aufgenommen worden waren, hatten die Möglichkeit, anschliessend an einer fortlaufenden Open-Label-Studie teilzunehmen, in der sie alle vier Wochen mit Entyvio 300 mg behandelt wurden.

Die Sicherheitsdaten wurden von 811 Patienten gepoolt, die subkutanes Vedolizumab in placebokontrollierten klinischen Studien zu Colitis ulcerosa bzw. Morbus Crohn erhielten sowie bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die in die offene Extensionsstudie aufgenommen wurden (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Bei Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im gesamten Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit dem Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab beobachtet wurde, mit Ausnahme von Injektionsstellenreaktionen bei subkutaner Verabreichung.

Die folgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien und nach Markteinführung, aufgelistet nach Organsystemen. Innerhalb der Systemorganklassen sind die unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit* in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100<1/10), gelegentlich (≥1/1000<1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).

Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis.

Gelegentlich: Atemwegsinfektionen, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor, Herpes zoster.

Sehr selten: Pneumonie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%).

Häufig: Parästhesie.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Verschwommenes Sehen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Analer Abszess, Analfissur, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Ekzem, Erythem, Nachtschweiss, Akne.

Gelegentlich: Follikulitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (12%).

Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit, Schmerzen in den Extremitäten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle^#.

Gelegentlich: Reaktion an der Infusionsstelle (einschliesslich: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), Infusionsreaktionen, Schüttelfrost, Kältegefühl.

* Häufigkeit basiert auf den klinischen Daten zu Entyvio IV, ausser es ist anders angegeben.

^# Nur bei subkutaner Anwendung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In den kontrollierten Studien GEMINI I und II betrug die Infektionsrate 0.85 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio IV behandelten Patienten und 0.70 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Bei den Infektionskrankheiten handelte es sich vorwiegend um Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten wurden nach dem Abklingen der Infektion mit Entyvio weiterbehandelt. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 0.07 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio behandelten Patienten und 0.06 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Es wurde keine signifikante Zunahme der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen im Zeitverlauf festgestellt.

In kontrollierten und offenen Studien zu Entyvio IV bei Erwachsenen wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen gemeldet, darunter Tuberkulose, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis.

In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Infektionsrate bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten bei 0.31 pro Patientenjahr. Die häufigsten Infektionen waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und Influenza.

In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Rate schwerer Infektionen bei 0.02 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten.

Maligne Erkrankungen

In den Studien GEMINI I und II mit intravenösem Vedolizumab wurden maligne Erkrankungen (ohne Dysplasie und Basalzellkarzinom) bei 6 von 1434 (0.4%) der behandelten Patienten berichtet; dies schliesst Darmkrebs (n = 2), Übergangsepithelkarzinom (n = 1), Brustkrebs (n = 1), Appendixkarzinoid (n = 1) und Plattenepithelkarzinom (n = 1) mit ein. Maligne Erkrankungen wurden bei einem Patienten von 297 (0.3%) mit Placebo behandelten Patienten gemeldet (Plattenepithelkarzinom). Colondysplasien kamen bei vier Patienten vor.

In den VISIBLE 1 und 2 Studien mit subkutanem Vedolizumab wurden 1 Fall von Malignität festgestellt (Plattenepithelkarzinom der Haut bei 1 von 381 (0,6%) der Entyvio-behandelten Patienten).

Insgesamt war die Zahl der in klinischen Studien aufgetretenen malignen Erkrankungen gering, und die Daten zu langfristiger Exposition waren begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an.

Infusionsreaktionen

In den kontrollierten Studien GEMINI I und II traten bei 4% der mit Entyvio behandelten Patienten und 3% der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden(siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und <1% führten zum Abbruch der Studienbehandlung.

Eine schwerwiegende Infusionsreaktion wurde bei einem Morbus-Crohn-Patienten während seiner zweiten Infusion beobachtet (mit den Symptomen Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hautröte, Exanthem und Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz); die Reaktion wurde erfolgreich beherrscht, indem die Infusion beendet und der Patient mit Antihistaminika und intravenösem Hydrokortison behandelt wurde. Bei Patienten, die in Woche 0 und 2 Entyvio und anschliessend Placebo erhielten, wurde bei Wiederaufnahme der Therapie keine erhöhte Infusionsreaktionsrate beobachtet.

Reaktionen an der injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen, Ödeme, Erytheme oder Juckreiz) wurden bei 5.1% der Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten (gepoolte Sicherheitsanalyse), berichtet. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht oder mässig intensiv und keine wurde als schwerwiegend eingestuft. Keine Nebenwirkung führte auf Grund von Vedolizumab zum Abbruch der Behandlung oder zu Änderungen des Dosierungsplans. Die Mehrheit der Reaktionen an der Injektionsstelle verschwanden innerhalb von 1-4 Tagen. Es gab keine Berichte über eine Anaphylaxie nach subkutaner Vedolizumabgabe.

Immunogenität

In den kontrollierten Studien GEMINI I und II zeigte Vedolizumab IV eine Immunogenitätsrate von 4% (56 der 1434 Patienten, die kontinuierlich mit Vedolizumab behandelt wurden, waren während der Behandlung einmal positiv für anti-Vedolizumab-Antikörper). 9 dieser 56 Patienten waren persistent positiv (anti-Vedolizumab-Antikörper bei zwei oder mehr Studienterminen), und 33 Patienten entwickelten neutralisierende anti-Vedolizumab-Antikörper.

Die Häufigkeit, mit der Antikörper gegen Vedolizumab nach der letzten Dosis der Studienmedikation (18 Wochen und somit etwa fünf Halbwertszeiten nach der letzten Dosis) bei den Teilnehmern von GEMINI I und II nachgewiesen wurden, betrug etwa 10%.

In den kontrollierten Studien VISIBLE 1 und VISIBLE 2 mit subkutanem Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die 52 Wochen lang kontinuierlich behandelt wurden, betrug die Immunogenitätsrate 3,4% (13 von 381). Von den 13 Patienten, die positiv auf Anti-Vedolizumab-Antikörper getestet wurden, waren 7 Patienten anhaltend positiv und 7 entwickelten neutralisierende Antikörper gegen Vedolizumab.

In klinischen Studien fanden sich Hinweise, dass AVA-positive Patienten seltener eine klinische Remission oder Mukosaheilung erreichten, und bei AVA-positiven Patienten wurden häufiger gastrointestinale unerwünschte Wirkungen (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Bauchschmerzen oder Erbrechen) beobachtet. Insgesamt waren aber die Anzahl der AVA-positiven Patienten zu gering, um davon eine offensichtliche Korrelation der Entwicklung von Anti-Vedolizumab-Antikörpern mit Wirksamkeit und Sicherheit nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung von Vedolizumab zu schliessen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurde keine dosislimitierende Toxizität in klinischen Studien beobachtet.

Dosierungen von bis zu 10 mg/kg (entspricht etwa dem 2.5-fachen der empfohlenen Dosis) wurden im Rahmen klinischer Studien verabreicht. In diesen klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AA33

Wirkungsmechanismus

Vedolizumab ist ein selektiv im Darm wirkender immunmodulatorischer humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das α4β7-Integrin auf pathogenen Homing-Lymphozyten im Darm bindet und selektiv die Adhäsion dieser Zellen an das mukosale Addressin-Zelladhäsionsmolekül 1 (MAdCAM-1) hemmt, nicht aber an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1). Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und inhibiert nicht deren Funktion. In therapeutischen Dosen wird das Zielmolekül abgesättigt.

Pharmakodynamik

α4β7-Integrin wird auf der Oberfläche einer diskreten Teilmenge von Gedächtnis-T-Lymphozyten exprimiert, die vorzugsweise in den Gastrointestinaltrakt einwandern. MAdCAM-1 wird hauptsächlich von den Darm-Endothelzellen exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Einwanderung von T-Lymphozyten in Lymphgewebe im Darm. Die Interaktion von αβ7 mit MAdCAM-1 wird als wichtiger Beitrag für die chronische Entzündung, die das Kennzeichen für Colitis ulcerosa und M. Crohn ist, betrachtet.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa bewirkte Vedolizumab eine Verbesserung der intestinalen Entzündung, die auch histopathologisch und endoskopisch nachweisbar war. Ausserdem hemmt Vedolizumab die Immunantwort der Darmmukosa auf eine gastrointestinale Antigen-Provokation, nicht aber auf eine intramuskuläre Antigen-Provokation bei gesunden menschlichen Probanden.

Weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn bewirkt Vedolizumab einen Anstieg der Neutrophilen, Basophilen, Eosinophilen, B-Helferzellen, zytotoxischen T-Lymphozyten, der gesamten Gedächtnis-T-Helferzellen, Monozyten oder natürlichen Killerzellen im peripheren Blut.

Vedolizumab hatte keinen Einfluss auf die Wanderung von CD4⁺ und CD8⁺ ins ZNS, wie das gleichbleibende Verhältnis von CD4⁺ zu CD8⁺ im Liquor gesunder Probanden vor und nach Vedolizumab-Gabe belegt. Der Einfluss von Vedolizumab auf das Migrationsverhalten von Entzündungszellen bei entzündlichen und/oder infektiösen Prozessen im ZNS wurde am Menschen nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit

Colitis ulcerosa – Vedolizumab zur intravenösen Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio IV in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52 (GEMINI I) nachgewiesen. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder ein oder mehrere TNFα-Antagonisten versagt hatten (einschliesslich primärer Non-Responder, sekundärer Non-Responder und Patienten mit Unverträglichkeit). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.

Zu Studienbeginn betrug der mittlere Mayo-Score 8.6; bei 37% der Patienten lag eine Pankolitis vor, und bei 41% war zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten erfolglos.

Patienten aus GEMINI II konnten in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) mit Entyvio 300 mg alle 4 Wochen überführt werden.

Induktion:

Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 6 wurden 374 Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber dem Ausgangswert bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Subscores für rektale Blutungen auf ≤1 Punkt) in Woche 6. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie.

Tabelle 1. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI I

^§ Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt

^¶ Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt

Tabelle 2. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI I

* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.

^¶ Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52

^# Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52

^§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden.

Ungefähr 40% der Gesamtpopulation von GEMINI I hatte eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten. Die günstige Auswirkung von Entyvio bezüglich klinischem Ansprechen, Remission und Abheilung der Darmschleimhaut wurde sowohl bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten als auch bei Patienten mit einer erfolglosen TNFα-Antagonisten-Vortherapie gegenüber Placebo beobachtet.

Gemäss explorativen Subgruppenanalysen in Woche 6 von Patienten mit Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erreichten 53% der mit Entyvio behandelten Patienten und 34% der Patienten unter Placebo ein klinisches Ansprechen (95% Konfidenzintervall für die Differenz der klinischen Ansprechrate zwischen der Entyvio- und Placebogruppe 1% -37%). In Woche 6, erreichten von den Patienten mit Kortikosteroiden als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0), 49% unter Entyvio und 30% unter Placebo klinisches Ansprechen (95% Konfidenzintervall für die Differenz der klinischen Ansprechrate zwischen der Entyvio- und Placebogruppe 6% -33%).

Erhaltung:

Während der Induktionsphase in GEMINI I erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n = 374) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Vedolizumab oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n = 521) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 373/746 (50%) Patienten aus den gepoolten Kohorte 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen (Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤1 Punkt) zeigten, durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt.

Ab Woche 6 wurde bei den Patienten, die klinisches Ansprechen gezeigt hatten und Kortikosteroide erhielten, mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 52. Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung der Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Erhaltungsphase.

Explorative Analysen lieferten zusätzliche Daten zu wichtigen Teilpopulationen der Studie. Bei etwa einem Drittel der Patienten hatte zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen. Von diesen Patienten zeigten 37% der mit Entyvio alle acht Wochen und 35% der mit Entyvio alle vier Wochen behandelten Patienten sowie 5% der Patienten unter Placebo nach Woche 52 eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervall für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 10-51% bzw. 7-49%).

Eine Kortikosteroid-freie Remission und Abheilung der Mukosa war in 23%, 32% und 4% bzw. in 42%, 48% und 8% der Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit TNFα Antagonisten versagt hatte, nach Verabreichung von Entyvio alle 8 Wochen, Entyvio alle 4 Wochen und Placebo zu verzeichnen.

In explorativen Subgruppenanalysen von den Patienten mit komedizierten Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 44% unter Entyvio alle acht Wochen und 47% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 20% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95-%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 6–43% bzw. 9–45%). Von den Patienten mit komedizierten Kortikosteroiden zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 36% unter Entyvio alle acht Wochen und 51% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 15% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 7–34% bzw. 21–50%).

Es erfolgte auch eine Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) anhand des krankheitsspezifischen Fragebogens IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) sowie der allgemeinen Fragebögen SF-36 und EQ-5D. Bei den Entyvio-Gruppen wurden nach Woche 6 und Woche 52 klinisch bedeutsame Verbesserungen festgestellt, die signifikant stärker ausgeprägt waren als in der Placebogruppe. Dies betraf den EQ-5D- und EQ-5D-VAS-Score, alle Subskalen des IBDQ (Darm, systemisch, emotional, sozial) und alle Subskalen des SF-36 einschliesslich Physical Component Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS).

Die Daten der offenen Extensionsstudie mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich Mayo-Subscores, klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Die offene Extensionsstudie schloss 675 Patienten mit Colitis ulcerosa aus GEMINI I ein.

Verzögertes Ansprechen:

Patienten, die nach Woche 6 unter Entyvio bzw. Placebo kein Ansprechen zeigten, verblieben in der Studie und erhielten weiterhin alle vier Wochen Entyvio bzw. Placebo. Klinisches Ansprechen laut Mayo-Subscores lag nach Woche 10 und Woche 14 unter Entyvio bei 32% bzw. 39% vor gegenüber 15% bzw. 21% unter Placebo.

Wiederaufnahme der Therapie:

Patienten, die unter Entyvio in Woche 6 angesprochen hatten und dann nach Placebo randomisiert wurden und im weiteren Verlauf einen Verlust des Ansprechens erfuhren, durften in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 45% dieser Patienten wurde eine klinische Remission nach Woche 28 erreicht, bei 36% nach Woche 52.

Dosiseskalation:

Patienten, die nach anfänglichem Ansprechen mit Entyvio alle acht Wochen einen Verlust des Ansprechens erfuhren, konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 25% dieser Patienten war eine klinische Remission in Woche 28 und Woche 52 zu verzeichnen.

Hospitalisationen, operative Eingriffe und Kolektomien:

In GEMINI I betrug bis Woche 52 der Anteil der CU-bedingten Krankenhausaufenthalte, Kolektomien und CU-bedingten Operationen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten nach erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie mit Entyvio alle 8 Wochen, alle vier Wochen oder Placebo jeweils 2.8%, 4.1% und 8.9% bzw. 4.7%, 5.0% und 7.9%.

In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE, welche allen Entyvio-Patienten ungeachtet ihres Status in der Studie GEMINI I offen stand, betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für den Anteil CU-bedingter Krankenhausaufenthalte, Kolektomien und CU-bedingter Operationen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie 5.0% und 15.0% nach 1 Jahr sowie 8.2% und 17.8% nach 2 Jahren. Unter den total 657 aus GEMINI I aufgenommenen Patienten hatte bei 39% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 40% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt.

Colitis ulcerosa – Vedolizumab zur subkutanen Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 1) nachgewiesen. In VISIBLE 1 wurden Patienten aufgenommen (N=383), bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten versagt hatte (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen stabilen Dosen von Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.

Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung von Endpunkte nach Woche 52 wurden 216 (56,4%) Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung im Verhältniss (2:1:1) einem der folgenden Behandlungsschemata zugeteilt: 108 mg subkutanes Vedolizumab alle 2 Wochen, 300 mg Vedolizumab intravenöses alle 8 Wochen oder Placebo.

Die demographischen Ausgangsdaten waren bei Patienten in den Vedolizumab-Gruppen und Placebo vergleichbar. Der Ausgangswert des Mayo-Scores lag bei rund 62 % der gesamten Studienpopulation im Bereich von 9 bis 12 (schwere Colitis ulcerosa) und bei rund 38 % im Bereich von 6 bis 8 (mittelgradige Colitis ulcerosa). Der primäre Endpunkt der klinischen Remission war definiert als Mayo-Gesamtscore von ≤2 Punkten und zugleich kein Subscore >1 Punkt nach 52 Wochen bei den Patienten, die nach 6 Wochen intravenöser Vedolizumab-Induktionstherapie ein klinisches Ansprechen gezeigt hatten. Klinisches Ansprechen war definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30 % des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤2 Punkte und zugleich kein Subscore >1 Punkt.

Tabelle 3. Wirksamkeit in Woche 52 in VISIBLE 1

Die Endpunkte sind in der Reihenfolge aufgeführt, in der die Tests zur Kontrolle des Typ-1-Fehlers bei 5 % mit fester Sequenz durchgeführt wurden

* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.

** Der 95% CI des Prozentsatzes für jede Behandlungsgruppe basieren auf der Clopper-Pearson-Methode.

^# Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode

⁺ Der p-Wert basiert auf dem Fisher's exact Test. Es wird eine grobe Schätzung der Behandlungsdifferenz angegeben

^a Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt nach Woche 52

^b Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52 ^c Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt

^d Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52

^e Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 72, in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 45 und in der mit Vedolizumab intravenös behandelten Gruppe n = 21.

NS = nicht signifikant (2-tailed p-value > 0.05)

^‡‡ nominal p-value

Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.

Patienten in VISIBLE 1, die bis zum Ende von Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreicht hatten, erhielten zu diesem Zeitpunkt eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion. Von den Patienten in VISIBLE 1, die am Ende von Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion erhielten, erreichten 79,7 % (114/143) bis zum Ende von Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die nach Woche 14 ein klinisches Ansprechen zeigten, konnten an der offenen Extensionsstudie teilnehmen und erhielten dort alle 2 Wochen Vedolizumab 108 mg subkutan. Eine klinische Remission laut partiellem Mayo-Score (einer standardisierten Kennzahl aus 3 der 4 betrachteten Subskalen des Mayo-Gesamtscores: Stuhlfrequenz, rektale Blutungen und ärztliche Gesamtbeurteilung) lag nach Woche 40 nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie bei 39,2 % (40/102) dieser Patienten vor.

Die Patienten, die in VISIBLE 1 der intravenösen Behandlung mit Vedolizumab zugeteilt wurden, erhielten jeweils 300 mg in Woche 0, 2 und 6 sowie nachfolgend alle 8 Wochen bis Woche 52. Nach Woche 52 traten diese Patienten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Die klinische Remission laut partiellem Mayo-Score hatte bei 77 % (10/13) der Patienten 24 Wochen nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie weiter Bestand.

Morbus Crohn - Vedolizumab zur intravenösen Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio IV in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] von 220–450) wurden in zwei Studien untersucht, GEMINI II und III. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder TNFα-Antagonisten versagt haben (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und/oder Antibiotika in stabiler Dosierung war zulässig. Zu Studienbeginn betrug der mittlere CDAI-Score über beide Studien hinweg 319; 14% der Patienten hatten eine Fistel mit Drainage, und 63% hatten eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten hinter sich.

Patienten aus GEMINI II konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE mit Entyvio 300 mg alle 4 Wochen überführt werden.

Induktion:

Die Studie GEMINI II war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52. Bei knapp 50% der gesamten Population der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Die Patienten (n = 368) wurden mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤150 Punkte) nach Woche 6 sowie der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen («enhanced clinical response» definiert als Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 6. Primär- und Sekundärendpunkte sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI II

Tabelle 6. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI II

* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.

^§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen betrugen hierbei n = 82 Placebo, n = 82 Entyvio alle acht Wochen und n = 80 Entyvio alle vier Wochen.

^¶ Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥80% der Studientermine einschliesslich des Abschlusstermins (Woche 52)

Fast 50% der Population in der Induktionsphase der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende erfolglose Behandlung mit einem TNFα Antagonisten. Unter diesen Patienten, erzielten 10% der Patienten, die Entyvio erhielten, und 4% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -9% -21%).

Unter den Patienten mit Immunmodulatoren als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erzielten 13% der Patienten, die Entyvio erhielten, und 8% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -12% -23%). Unter den Patienten mit Kortikosteroiden als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erzielten 20% der Patienten, die Entyvio erhielten und 6% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -1% -29%) gegenüber 10% unter Entyvio und 8% unter Placebo bei Patienten ohne Kortikosteroidkomedikation.

Erhaltung:

Während der Induktionsphase in GEMINI II erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n = 368) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Entyvio oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n = 747) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 461/967 (48%) Patienten aus den gepoolten Kohorten 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als Rückgang des CDAI-Score um ≥70 Punkte gegenüber Studienbeginn), durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Kortikosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 52. In Tabelle 4 sind die primären und sekundären Endpunkte der Erhaltungsphase zusammengefasst.

Entyvio war bezüglich klinischer Remission sowohl bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten als auch bei Patienten mit einer erfolglosen TNFα-Antagonisten-Vortherapie gegenüber Placebo überlegen.

Explorative Analysen lieferten zusätzliche Daten zu wichtigen Teilpopulationen der Studie. Etwa bei 50% der Patienten von GEMINI II hatte zuvor die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Von diesen Patienten zeigten 28% der mit Entyvio alle acht Wochen und 27% der mit Entyvio alle vier Wochen behandelten Patienten sowie 13% der Patienten unter Placebo nach Woche 52 eine klinische Remission (95%-Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo 3–28% bzw. 2-27%). Eine Kortikosteroid-freie Remission war bei 24%, 16% und 0% der Patienten, die Entyvio alle 8 Wochen, alle 4 Wochen und Placebo erhielten, zu verzeichnen.

Bei Patienten mit komedizierten Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 46% unter Entyvio alle acht Wochen und 47% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 31% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95-%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe-4%–34% bzw. -2%–35%). Von den Patienten mit komedizierten Kortikosteroiden zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 39% unter Entyvio alle acht Wochen und 35% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 17% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 9–35% bzw. 5–31%).

Unter Entyvio wurden bis Woche 52 klinisch bedeutsame Verbesserungen festgestellt, die signifikant stärker ausgeprägt waren als in der Placebogruppe. Dies betraf den EQ-5D- und EQ-5D-VAS-Score, den IBDQ-Gesamtscore und die IBDQ-Subskalen der Darmsymptome und systemische Funktion.

Die Daten der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Diese offene Extensionsstudie schloss 726 Patienten mit M. Crohn aus GEMINI II und 384 Patienten aus GEMINI III ein.

Verzögertes Ansprechen:

Patienten in GEMINI II, die nach Woche 6 kein Ansprechen zeigten, verblieben in der Studie und erhielten alle vier Wochen Entyvio. Ein verbessertes klinisches Ansprechen lag nach Woche 10 und Woche 14 bei einem grösseren Anteil der Entyvio-Patienten (16% bzw. 22%) vor als in der Placebogruppe (7% bzw. 12%).

Wiederaufnahme der Therapie:

Patienten, die unter Entyvio in Woche 6 angesprochen hatten und dann nach Placebo re-randomisiert wurden und im weiteren Verlauf einen Verlust des Ansprechens erfuhren, durften in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 46% dieser Patienten wurde eine klinische Remission nach Woche 28 erreicht, bei 41% nach Woche 52.

Dosiseskalation:

Patienten in GEMINI II, die nach anfänglichem Ansprechen mit Entyvio alle acht Wochen einen Verlust des Ansprechens erfuhren, konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 23% dieser Patienten war eine klinische Remission in Woche 28 und bei 32% in Woche 52 zu verzeichnen.

Hospitalisationen, operative Eingriffe, Darmresektionen:

In GEMINI II betrug bis Woche 52 der Anteil der CD-bedingten Krankenhausaufenthalte, operative Eingriffe und Darmresektionen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten nach erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie mit Entyvio alle 8 Wochen, alle vier Wochen oder Placebo 12.1%, 12.7% und 12.07% bzw. 11.0%, 5.2% und 11.5%. In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE, welche allen Entyvio-Patienten ungeachtet ihres Status in der Studie GEMINI II offen stand, betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für den Anteil CD-bedingter Krankenhausaufenthalte, operativer Eingriffe und Darmresektionen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie 12.4% und 18.4% nach 1 Jahr sowie 18.2% und 23.4% nach 2 Jahren. Unter den total 700 aus GEMINI II aufgenommenen Patienten hatte bei 53% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 39% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt. Unter den total 372 aus GEMINI III aufgenommenen Patienten hatte bei 75% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 45% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt.

Weitere Informationen

Die Studie GEMINI III (n = 416) war eine weitere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 6 und Woche 10 bei Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten Vortherapie. Die Studienpopulation war identisch zu GEMINI II, ausser dass 75% Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten -Vortherapie eingeschlossen waren. Die Patienten wurden mittels doppelblinder Randomisierung (1:1) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0, 2 und 6 zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 6 in der Subpopulation derjenigen Patienten, bei denen zuvor TNFα-Antagonisten versagt hatten. Dieser primäre Endpunkt wurde bei 15% der Patienten, die Entyvio erhielten und bei 12% der Patienten unter Placebo erreicht und erlangte keine statistische Signifikanz. Daher können nachfolgende Analysen der sekundären Endpunkte nur als explorativ angesehen werden.

In der Subpopulation mit erfolgloser Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten der GEMINI III Studie wurde nach zehnwöchiger Behandlung mit Entyvio bei 27% der Patienten eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 12% der Patienten, die Placebo erhielten; ein verbessertes klinisches Ansprechen in Woche 6 bzw. 10 wurde bei 39% bzw. 47% der Patienten unter Entyvio und 22% bzw. 25% der Patienten unter Placebo erzielt. In der Gesamt-Studienpopulation wurde nach sechs- bzw. zehnwöchiger Behandlung mit Entyvio bei 19% bzw. 29% der Patienten eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 12% und 13% der Patienten, die Placebo erhielten; ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 39% bzw. 48% der Patienten unter Entyvio und 23% bzw. 24% der Patienten unter Placebo erzielt.

Extensionsstudie

In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE wurden 675 Patienten aus GEMINI I, 726 Patienten aus GEMINI II und 384 Patienten aus GEMINI III aufgenommen. Interimsresultate sind unter den entsprechenden Abschnitten zu Colitis ulcerosa und M. Crohn beschrieben.

Morbus Crohn - Vedolizumab zur subkutanen Anwendung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (CDAI-Score 220–450) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 2) nachgewiesen. In VISIBLE 2 wurden Patienten aufgenommen (n = 644), bei denen zuvor eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten von Anfang an oder nach anfänglichem Ansprechen versagt hatte oder die diese nicht vertrugen (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.

Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 52 wurden 409 Patienten (64 %) mittels doppelt verblindeter Randomisierung (2:1) der Behandlung mit 108 mg Vedolizumab subkutan alle (n = 275) oder Placebo subkutan alle 2 Wochen zugeteilt.

Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in der Vedolizumab- und der Placebogruppe vergleichbar. Der Ausgangswert des CDAI-Scores betrug bei rund 41 % der gesamten Studienpopulation >330 (schwerer Morbus Crohn) und bei rund 59 % ≤330 (mittelgradiger Morbus Crohn).

Ab Woche 6 wurde bei den Patienten, die klinisches Ansprechen gezeigt hatten (definiert als Rückgang des CDAI-Scores um ≥70 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) und Kortikosteroide erhielten, mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen (Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 52, der Anteil der Patienten in Kortikosteroid-freier Remission (klinische Remission plus anhaltende Absetzung der zu Studienbeginn eingenommenen Kortikosteroide) nach Woche 52 sowie der Anteil der TNFα-Antagonisten-naiven Patienten mit klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52.

Tabelle 7. Wirksamkeit in Woche 52 in VISIBLE

Die Endpunkte sind in der Reihenfolge aufgeführt, in der die Tests zur Kontrolle des Typ-1-Fehlers bei 5 % mit fester Sequenz durchgeführt wurden.

* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.

^# Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode.

** The 95% CI of the percentage for each treatment group are based on the Clopper-Pearson method

^a Klinische Remission: CDAI-Score ≤150 nach Woche 52

^b Verbessertes klinisches Ansprechen: Rückgang des CDAI-Score um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn (Woche 0), in Woche 52 ^c Abheilung der Schleimhaut: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt

^e Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 44 und in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 95.

^d Klinische Remission (CDAI-Score ≤150 nach Woche 52) bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten (Placebo n = 63; Vedolizumab subkutan n = 107)

^‡‡ nominale p-Werte

n.s. = nicht signifikant (2-seitiger p-Wert >0,05).

Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.

Die Patienten in VISIBLE 2, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, erhielten in Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg durch IV Infusion. 65,1% (125/192) von diesen Patienten erreichten in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in Woche 14 ein klinisches Ansprechen erreichten, traten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Eine klinische Remission (HBI-Score ≤4) wurde bei 39,8% (47/118) dieser Patienten in Woche 40 nach dem Übergang zu subkutanem Vedolizumab in der offenen Extensionsstudie beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Pharmakokinetik von Vedolizumab nach ein- und mehrmaliger Anwendung ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis-ulcerosa- oder Morbus-Crohn-Erkrankung untersucht worden. Das pharmakokinetische Profil von Vedolizumab und die Auswirkungen verschiedener Kovariablen wurden in einem populationskinetischen Modell charakterisiert.

Bei den Patientenpopulationen mit Colitis ulcerosa und mit Morbus Crohn wurden vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften beobachtet. IV-Vedolizumab zeigt bei Serumkonzentrationen über 1 mcg/ml eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, denen in Woche 0 und 2 je 300 mg Vedolizumab als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, betrug der mittlere Serum-Talspiegel nach Woche 6 bei Colitis ulcerosa 27.9 mcg/ml (SD ± 15.51) und bei Morbus Crohn 26.8 mcg/ml (SD ± 17.45). Ab Woche 6 erhielten die Patienten 300 mg IV-Vedolizumab alle acht oder vier Wochen. Bei den Patienten mit Colitis ulcerosa betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 11.2 mcg/ml (SD ± 7.24) bzw. 38.3 mcg/ml (SD ± 24.3). Bei den Patienten mit Morbus Crohn betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 13.0 mcg/ml (SD ± 9.08) bzw. 34.8 mcg/ml (SD ± 22.55).

In Studien mit Patienten mit Colitis ulcerosa oder mit Morbus Crohn, die subkutanes Vedolizumab erhielten, erhielten die Patienten ab Woche sechs 108 mg subkutanes Vedolizumab alle 2 Wochen. Die mittlere Serumkonzentration betrug 35.8 mcg/ml (SD ± 15.2) bei Patienten mit Colitis ulcerosa und 31.4 mcg/ml (SD ± 14.7) bei Patienten mit Morbus Crohn. Die Bioverfügbarkeit von Vedolizumab nach subkutaner Einzeldosis-Verabreichung von 108 mg im Vergleich zur intravenösen Einzeldosis betrug etwa 75%. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (t_max) betrug 7 Tage (von 3 bis 14 Tage), und die mittlere maximale Serumkonzentration (C_max) betrug 15.4 mcg/ml (SD ± 3.2) nach einer einzigen subkutanen Dosisverabreichung von Vedolizumab 108 mg bei gesunden Probanden.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Vedolizumab wurde auf rund 5 Liter geschätzt. Die Plasmaproteinbindung von Vedolizumab wurde nicht untersucht.

Eine 450 mg Entyvio-Dosis war nach intravenöser Gabe im Liquor cerebrospinalis gesunder Probanden nicht nachzuweisen.

Metabolismus

Vedolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, und die primären Wege der Elimination sind wahrscheinlich der proteolytische Abbau, ähnlich dem der physiologischen Immunglobuline, und die rezeptorvermittelte Clearance. Die resultierenden Aminosäuren werden rezykliert und stehen für den Einbau in körpereigene Proteine zur Verfügung.

Elimination

Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass Vedolizumab eine Gesamtclearance von ca. 0.162 l/Tag (über den linearen Eliminationsweg) und eine Plasma-Halbwertszeit von 26 Tage aufweist. Der genaue Eliminationsmechanismus ist aber nicht bekannt. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass zwar ein niedriger Albumingehalt, ein höheres Körpergewicht und eine vorherige Behandlung mit Anti-TNF-Medikamenten die Vedolizumab-Clearance erhöhen können, das Ausmass ihrer Auswirkungen kann jedoch nicht als klinisch relevant angesehen werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Im populationskinetischen Modell war kein Einfluss des Alters auf die Clearance festzustellen. Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Vedolizumab durchgeführt.

Präklinische Daten

Die spezifische Hemmung des α4β7/MAdCAM-Signalwegs führt in vivo zu einer selektiven Wirkung im Darm. Sie lindert bei Affen die gastrointestinale Entzündung, ohne die Immunantwort auf dermale Antigen-Provokation oder die Immunüberwachung des ZNS zu beeinflussen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie wird von keinen besonderen Gefahren für den Menschen ausgegangen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Toxizitätsstudien resultierte die wiederholte Vedolizumabgabe in lymphoider Depletion der Peyer'schen Plaques. Ein Bezug der in den Toxizitätsstudien bei Affen beobachteten, nicht vollständig reversiblen, lymphoplasmozytischen Gastritis mit gesteigerter Regeneration der Mucosa zur wiederholten Vedolizumabgabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die Relevanz der bei den höchsten verwendeten Dosen isoliert bei 2 Kaninchen und einem Affen beobachteten Gliosen für den Menschen ist als gering eingestuft worden.

Karzinogenität

Langfristige tierexperimentelle Studien zu Vedolizumab IV und SC zur Untersuchung seines karzinogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt, da kein pharmakologisch relevantes Modell existiert. Bei einer pharmakologisch responsiven Spezies (Langschwanzmakaken) ergaben 13- und 26-wöchige Studien zur Toxikologie keine Hinweise auf zelluläre Hyperplasie oder systemische Immunmodulation, die potenziell mit Onkogenese assoziiert sein könnte. In vitro wurden ausserdem keine Auswirkungen von Vedolizumab auf die Proliferationsrate oder Zytotoxizität einer humanen Tumorzelllinie mit Expression von α4β7-Integrin festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine dedizierten präklinischen Fertilitätsstudien zu Vedolizumab durchgeführt.

Nach Verabreichung von Vedolizumab an trächtige Langschwanzmakaken während des Grossteils der Tragezeit (insbesondere zwischen dem 20. und 140. Tag; eine durchschnittliche Tragezeit beträgt 160 Tage) waren keine Hinweise auf Auswirkungen auf Teratogenität oder prä- und postnatale Entwicklung bei Jungtieren bis zu 6 Monaten zu erkennen. Die bei Dosen ≥30 mg/kg Q2W beobachteten skelettalen Variationen (Rippenvergrösserung, Zusatzrippen, Brustbeinfehlstellung) wurden, da innerhalb der historischen Kontrollen liegend, als toxikologisch nicht relevant erachtet. In geringer Konzentration (<300 Mikrogramm/l) war Vedolizumab an Tag 28 post partum in der Milch von Langschwanzmakaken nachzuweisen, denen 100 mg/kg Vedolizumab alle 2 Wochen gegeben worden waren. Nicht aber bei Tieren, die 10 mg/kg erhielten. Ein Bezug der in einem Nachkommen eines Hochdosismuttertieres (100 mg/kg Q2W), welches vorzeitig aus der Studie genommen werden musste, beobachteten Atrophie der intestinalen Mucosa und lymphoiden Atrophie der Peyer'schen Plaques zur wiederholten Vedolizumabgabe ist anzunehmen. Der auf der systemischen Exposition (AUC) am NOAEL von 30 mg/kg Q2W basierende Sicherheitsabstand beträgt das 18-Fache des Sicherheitsabstands basierend auf Toxizitätsstudien bei Affen.

Weitere Daten (Lokale Toxizität)

In einer Einzeldosisstudie zur lokalen Verträglichkeit an Kaninchen wurde die subkutane Verabreichung von Vedolizumab mit 160 mg/ml/Stelle gut vertragen. Eine minimale fokale Fibrose im Subkutanen-Gewebe, wurde histologisch bei 1 von 4 Tieren festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Inkompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab): Die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit 0.9%tiger Natriumchloridlösung verdünnten Lösung ist für 12 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit Laktat-Ringerlösung verdünnten Lösung ist für 8 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung möglichst sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, dürfen jedoch insgesamt 24 Stunden nicht überschreiten. Die kumulative Lagerungszeit der rekonstituierten Lösung und der verdünnten Lösung (Infusionslösung) darf nicht 12 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder 24 Stunden bei 2-8 °C überschreiten. Die maximalen Lagerungszeiten sind unten detailliert aufgeführt.

¹ Hier wird davon ausgegangen, dass die rekonstituierte Lösung sofort in 0.9%iger Natriumchloridlösung bzw. Laktat-Ringerlösung verdünnt und im Infusionsbeutel aufbewahrt wird. Falls die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche aufbewahrt wurde, soll die Lagerungszeit von der Aufbewahrungszeit zusätzlich subtrahiert werden.

² Dieser Zeitraum kann bis zu 12 Stunden bei 15 °C -25 °C umfassen.

Rekonstituierte oder verdünnte Lösung nicht einfrieren.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab):

Im Kühlschrank lagern (2-8°C). Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Rubrik «Haltbarkeit».

Entyvio SC (Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen)

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze oder den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bei Bedarf können die Fertigspritze bzw. der Fertigpen bis zu 7 Tage im Originalkarton bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Sobald die Fertigspritze bzw. der Fertigpen beim Raumtemperatur gelagert wurde, muss sie bzw. er innerhalb 7 Tage verbraucht oder weggeworfen werden.

Hinweise für die Handhabung

Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab)

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Bewahren Sie keine unbenutzten Reste der rekonstituierten Lösung oder Infusionslösung zur Wiederverwendung auf.

Rekonstitution

Entyvio sollte bei 20-25 °C rekonstituiert werden.

Bei der Zubereitung der Entyvio-Lösung zur intravenösen Infusion aseptisch arbeiten. Schnappdeckel von der Durchstechflasche entfernen und Flasche mit Alkoholtupfer abwischen. Mit einer Spritze mit 21- bis 25-Gauge-Nadel Vedolizumab mit 4.8 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren.

Nadel mittig durch den Stopfen in die Flasche stechen und Flüssigkeitsstrom an die Wand des Gefässes lenken, um übermässiges Schäumen zu vermeiden.

Durchstechflasche mindestens 15 Sekunden behutsam schwenken. Nicht kraftvoll schütteln oder über Kopf kippen.

Durchstechflasche bis zu 20 Minuten bei Raumtemperatur ruhen lassen, sodass die Rekonstitution ablaufen und eventueller Schaum sich absetzen kann; in dieser Zeit kann die Flasche geschwenkt und der Lösungsfortschritt überprüft werden. Wenn die Auflösung nach 20 Minuten nicht vollständig abgeschlossen ist, weitere 10 Minuten warten. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn das Medikament nicht innerhalb von 30 Minuten aufgelöst ist.

Die rekonstituierte Lösung vor der weiteren Verdünnung visuell auf Partikel und Verfärbung inspizieren. Die Lösung soll klar oder opalisierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Rekonstituierte Lösung mit untypischer Farbe oder mit Partikeln darf nicht verabreicht werden: Wenn diese rekonstituierte Lösung der Zulassungsinhaberin zwecks Untersuchung nicht zurückgegeben werden kann, soll sie verworfen werden.

Herstellung der Infusionslösung

Vor der Entnahme der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche die Flasche 3-mal behutsam über Kopf kippen.

5 ml (300 mg) rekonstituiertes Entyvio mit einer Spritze mit 21- bis 25-Gauge-Nadel entnehmen.

Die 5 ml (300 mg) rekonstituiertes Entyvio zu 250 ml steriler 0.9-%iger Natriumchloridlösung oder 250 ml Laktat-Ringerlösung zugeben und Infusionsbeutel vorsichtig mischen (es ist nicht notwendig, vor der Zugabe von 5 ml Entyvio, 5 ml der Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen). Der gebrauchsfertigen Infusionslösung bzw. dem intravenösen Infusionsbesteck keine anderen Arzneimittel hinzufügen. Infusionslösung über einen Zeitraum verabreichen, der den empfohlenen Zeitraum nicht unterschreitet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Nach Abschluss der Infusion mit 30 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung bzw. 30 ml steriler Laktat- Ringerlösung spülen.

Nicht verbrauchte Reste der Infusionslösung verwerfen.

Entyvio SC (Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen)

Warten Sie 30 Minuten nach der Entnahme der Fertigspritze oder des Fertigpens aus dem Kühlschrank vor dem Injizieren, damit die Lösung die Raumtemperatur erreicht. Lassen Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen nicht in direkter Sonneneinstrahlung liegen.

Frieren Sie das Arzneimittel nicht ein und verwenden Sie es nicht, wenn es eingefroren ist.

Überprüfen Sie die Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die Lösung sollte farblos bis gelb sein. Verwenden Sie keine Fertigspritze oder Fertigpen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.

Jede Fertigspritze oder Fertigpen ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

63285, 67534, 67537 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Oktober 2020

Composizione

Principi attivi

Vedolizumab (prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese [CHO]).

Sostanze ausiliarie

Flaconcino: L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-arginina cloridrato, saccarosio, polisorbato 80, pro vitro.

Siringa preriempita (PFS) o penna preriempita (PFP): acido citrico monoidrato, sodio citrato diidrato (corrispondente a 1,11 mg di sodio), L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-arginina cloridrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Flaconcini con 300 mg di vedolizumab. 1 ml contiene 60 mg di vedolizumab dopo la ricostituzione.

Soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita.

108 mg di vedolizumab in 0,68 ml di soluzione iniettabile.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Colite ulcerosa

Entyvio è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a severa, che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno avuto una perdita di risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o alla somministrazione di un antagonista del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα).

Malattia di Crohn

Entyvio è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a severa che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno avuto una per perdita di risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o alla somministrazione di un antagonista del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Entyvio deve essere iniziato e portato avanti sotto la supervisione di operatori sanitari specializzati nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali.

Per garantire la tracciabilità di medicamenti biotecnologici, si consiglia di documentare per ogni trattamento il nome commerciale e il numero di lotto.

Posologia abituale

Adulti (≥18 anni) con colite ulcerosa o malattia di Crohn

Somministrazione endovenosa

Il regime posologico raccomandato per il trattamento con Entyvio e.v. è 300 mg da somministrarsi mediante infusione endovenosa a zero, due e sei settimane e, successivamente, ogni otto settimane.

I pazienti in cui è stata osservata una riduzione della risposta potrebbero trarre beneficio da un aumento della frequenza di somministrazione fino ad arrivare a 300 mg di Entyvio ogni quattro settimane.

I pazienti con malattia di Crohn che non hanno manifestato una risposta potrebbero trarre beneficio dalla somministrazione di una dose supplementare di Entyvio e.v. alla 10a settimana (vedere rubrica Proprietà/effetti). Nei pazienti che rispondono al trattamento, la terapia deve essere proseguita ogni otto settimane, a partire dalla 14a settimana.

Nei pazienti che non rispondono, Entyvio e.v. deve essere interrotto entro la 14a settimana.

Somministrazione sottocutanea

La posologia raccomandata di Entyvio s.c. (vedolizumab per via sottocutanea) come terapia di mantenimento, a seguito di almeno 2 infusioni endovenose, è 108 mg di vedolizumab in soluzione, somministrati ogni 2 settimane mediante iniezione sottocutanea.

In caso di passaggio alla forma di somministrazione sottocutanea, la prima dose sottocutanea va somministrata al posto della dose endovenosa successiva e, in seguito, ogni 2 settimane.

Corticosteroidi

Nel trattamento con Entyvio e.v. o s.c., la somministrazione concomitante di corticosteroidi può essere ridotta o interrotta in base alla risposta clinica.

In merito agli effetti della terapia concomitante vedere la descrizione degli studi clinici (rubrica «Proprietà/effetti»).

Ripresa del trattamento e dose/i non assunte

Per la ripresa della terapia con Entyvio non sono disponibili dati controllati (vedere rubrica «Efficacia clinica» ed «Effetti indesiderati»).

Se la terapia viene interrotta e vi è la necessità di riprendere il trattamento con vedolizumab per via endovenosa, si può valutare la somministrazione ogni 4 settimane (vedere rubrica «Proprietà/effetti»).

Se il trattamento con vedolizumab per via sottocutanea viene interrotto e vi è la necessità di riprendere il trattamento con vedolizumab per via sottocutanea, oppure se il paziente dimentica una dose programmata di vedolizumab per via sottocutanea, occorre raccomandare al paziente di procedere all'iniezione della dose sottocutanea successiva il prima possibile e, successivamente, ogni 2 settimane.

Negli studi clinici condotti su vedolizumab per via sottocutanea, il periodo di interruzione del trattamento è stato esteso fino a 46 settimane senza un evidente aumento degli effetti collaterali o delle reazioni in sede di iniezione a seguito di ripresa del trattamento con vedolizumab per via sottocutanea (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Istruzioni posologiche speciali

In presenza di una grave reazione all'infusione (IRR) o di una reazione d'ipersensibilità, in particolare di una reazione anafilattica, la somministrazione di Entyvio deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire un trattamento appropriato (per es. adrenalina e antistaminici).

Se si verifica una reazione all'infusione (IRR) da lieve a moderata, si può ridurre la velocità di infusione o interrompere l'infusione di Entyvio e.v. e istituire un trattamento appropriato. Si potrà proseguire l'infusione una volta che la reazione da lieve a moderata sarà cessata. Nei pazienti con precedenti reazioni all'infusione da lievi a moderate, il medico deve valutare l'opportunità di somministrare un idoneo pretrattamento (per es. con antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo), prima dell'infusione successiva.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Entyvio non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non possono essere fornite raccomandazioni sulla dose.

Pazienti anziani

I dati sui pazienti >65 anni sono solo limitatamente disponibili. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Le analisi di farmacocinetica di popolazione dei partecipanti agli studi di età >65 anni non hanno mostrato alcun influsso dovuto al fattore età (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza ed efficacia di Entyvio in bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non è stata dimostrata. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Entyvio e.v. deve essere somministrato da un medico esperto nel trattamento di eventuali reazioni di ipersensibilità acuta, inclusa l'anafilassi. Durante la somministrazione di Entyvio devono essere prontamente disponibili all'uso idonee misure di monitoraggio e di supporto medico.

Entyvio e.v. è solo per uso endovenoso. Prima della somministrazione endovenosa, Entyvio e.v. deve essere ricostituito e ulteriormente diluito. Per istruzioni in merito consultare la rubrica «Altre indicazioni».

Entyvio e.v. si somministra mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Non somministrare come push o bolo endovenoso. Il paziente deve essere costantemente sorvegliato durante ciascuna infusione. Per le prime due infusioni, il paziente deve inoltre essere posto sotto osservazione per circa 2 ore dopo il completamento dell'infusione per controllare l'insorgenza di una reazione di ipersensibilità. Per tutte le infusioni successive, il paziente deve essere posto sotto osservazione per circa 1 ora dopo il completamento dell'infusione.

Entyvio soluzione iniettabile (in siringa preriempita o penna preriempita) è solo per uso sottocutaneo.

Dopo adeguata formazione sulla corretta tecnica di iniezione sottocutanea, il paziente, o chi lo assiste, potrà procedere all'iniezione sottocutanea di vedolizumab se il medico curante lo riterrà opportuno.

Le istruzioni complete per la somministrazione sono disponibili nel foglietto illustrativo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Gravi infezioni in fase attiva, come tubercolosi, sepsi, citomegalovirus, listeriosi e infezioni opportunistiche come la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Prima dell'inizio del trattamento tutti i pazienti devono essere informati dei rischi del trattamento e delle misure precauzionali per un uso sicuro di Entyvio. Deve inoltre essere consegnata loro la scheda paziente.

Infezioni

Vedolizumab è un antagonista selettivo dell'integrina in grado di modulare la funzione difensiva dell'intestino (vedere rubrica «Meccanismo d'azione/farmacodinamica»).

Il trattamento con Entyvio non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive severe fino a quando tali infezioni siano poste sotto controllo. I medici devono essere consapevoli del potenziale rischio aumentato di infezioni o infezioni per le quali l'intestino rappresenta una barriera difensiva (per es. colite da CMV e listeriosi, vedere anche rubrica «Effetti indesiderati»). Si deve esercitare cautela nel considerare l'impiego di Entyvio in pazienti con un'infezione cronica severa o con precedenti di infezioni severe ricorrenti. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati al fine di rilevare eventuali infezioni prima, durante e dopo il trattamento. Con Entyvio sono state osservate infezioni severe quali tubercolosi, sepsi (alcune con esito fatale), citomegalovirus e listeriosi. Nei pazienti che sviluppano un'infezione severa durante il trattamento, si raccomanda di interrompere la terapia con Entyvio fino a quando l'infezione sia stata posta sotto controllo.

Prima di iniziare il trattamento con Entyvio, i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi ed eventualmente sottoposti a trattamento in base alle procedure locali. Entyvio è controindicato in pazienti con tubercolosi attiva.

Alcuni antagonisti dell'integrina e alcuni agenti immunosoppressori sistemici sono stati associati a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), un'infezione opportunistica rara e spesso fatale provocata dal virus di John Cunningham (JC). Sebbene non siano stati osservati effetti immunosoppressivi sistemici in soggetti sani, non sono noti gli effetti di Entyvio sulla funzionalità del sistema immunitario sistemico in pazienti con malattia infiammatoria intestinale. In caso di insorgenza o di un peggioramento di sintomi neurologici, è necessario consultare un neurologo per le successive procedure diagnostiche. Nel caso si sospetti una PML, Entyvio deve essere sospeso. Se la PML viene confermata, il trattamento deve essere interrotto in via permanente. I tipici sintomi di PML sono molteplici, perdurano per giorni o settimane e sono caratterizzati da progressiva debolezza da un lato del corpo, mancanza di coordinazione delle estremità, disturbi visivi, alterazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento, in grado di portare a confusione e alterazioni della personalità. La progressione dei disturbi porta nel giro di settimane o mesi al decesso o a una grave disabilità.

Reazioni all'infusione e correlate all'ipersensibilità

Ogni paziente deve essere costantemente sorvegliato durante ciascuna infusione di Entyvio e.v. Per le prime due infusioni, il paziente deve inoltre essere posto sotto osservazione per circa 2 ore dopo il completamento dell'infusione per controllare l'insorgenza di una reazione di ipersensibilità. Per tutte le infusioni successive, il paziente deve essere posto sotto osservazione per circa 1 ora dopo il completamento dell'infusione (vedere rubrica «Posologia/impiego»). Negli studi clinici sono state osservate reazioni correlate all'infusione e reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, la maggior parte delle quali di intensità da lieve a moderata (vedere rubrica «Effetti indesiderati»). Nella fase post-marketing sono state segnalate reazioni anafilattiche.

In presenza di una grave reazione all'infusione, di reazione anafilattica o di un'altra grave reazione, la somministrazione di Entyvio deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire un trattamento appropriato.

Neoplasie

Nei pazienti affetti da colite ulcerosa e malattia di Crohn il rischio di tumore risulta aumentato. I medicamenti immunomodulatori come vedolizumab possono aumentare il rischio di neoplasie. In studi clinici controllati condotti con vedolizumab sono stati osservati casi di tumori maligni (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Immunogenicità

Come per tutti i medicamenti biologici sussiste un potenziale di immunogenicità (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti positivi agli anticorpi anti-vedolizumab (AVA), gli eventi indesiderati gastrointestinali (quali malattia di Crohn, colite ulcerosa, dolori addominali o vomito) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ai pazienti AVA-negativi. Gli studi clinici hanno evidenziato che i pazienti AVA-positivi hanno raggiunto più raramente una remissione clinica o la guarigione mucosale. Il numero di pazienti è tuttavia troppo ridotto per trarre una valutazione conclusiva.

Vaccini

In uno studio controllato verso placebo condotto su volontari sani, una singola dose di 750 mg di vedolizumab ha ridotto la risposta immunitaria dopo somministrazione per via orale di un vaccino inattivato contro il colera, mentre non è stata osservata alcuna diminuzione della risposta immunitaria nel caso di somministrazione di 3 dosi di vaccino contenente l'antigene di superficie ricombinante dell'epatite B per via intramuscolare.

La risposta al vaccino in pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con Entyvio non è stata esaminata.

Prima di iniziare la terapia con Entyvio, si raccomanda che tutti i pazienti effettuino le dovute vaccinazioni previste dalle attuali linee guida per l'immunizzazione. In linea di principio, i pazienti sottoposti al trattamento con Entyvio possono continuare a ricevere vaccini inattivati. Non sono disponibili dati riguardanti la risposta a vaccini vivi e la relativa sicurezza in pazienti in terapia con Entyvio o in volontari sani.

Pretrattamento e somministrazione concomitante con altri medicamenti biologici

Non sono disponibili dati da studi clinici su Entyvio in pazienti trattati in precedenza con natalizumab o rituximab.

Non sono disponibili dati tratti da studi clinici su vedolizumab in merito all'uso concomitante di Entyvio e di immunosoppressori biologici. L'uso di Entyvio in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Contenuto di sodio

Entyvio soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0,68 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione formali.

Interazioni farmacocinetiche

Entyvio è stato studiato in pazienti adulti con colite ulcerosa e malattia di Crohn in terapia concomitante con corticosteroidi, immunomodulatori e aminosalicilati. Le analisi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che la co-somministrazione di immunosoppressori quali aziatropina, 6-mercatopurina o metotrexato, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vedolizumab. Al contrario, l'interazione di vedolizumab con la farmacocinetica di immunosoppressori somministrati in concomitanza non è ancora stata studiata.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di Entyvio in donne in gravidanza sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di effetti diretti pericolosi per la salute in merito alla tossicità riproduttiva (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Entyvio non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che i benefici previsti siano chiaramente superiori a qualsiasi potenziale rischio per la madre e il feto.

Durante il trattamento con Entyvio alle donne in età fertile si consiglia di fare immediatamente uso di un metodo di contraccezione affidabile, da proseguire per almeno 18 settimane dopo l'ultimo trattamento.

Allattamento

Vedolizumab è stato rilevato nel latte materno. Gli effetti di vedolizumab sui lattanti non sono noti. Si consiglia pertanto di confrontare il beneficio dell'allattamento per il bambino con il beneficio della terapia per la madre e di conseguenza decidere se interrompere l'allattamento oppure sospendere e/o rinunciare al trattamento con Entyvio. Non è possibile escludere rischi per il neonato/bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Entyvio sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati formalmente valutati in studi sugli animali (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Entyvio può compromettere la capacità di condurre veicoli e l'impiego di macchine, in quanto si sono manifestati capogiri come effetto indesiderato (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Vedolizumab e.v. è stato studiato in tre studi controllati verso placebo in pazienti affetti da colite ulcerosa (GEMINI I) e malattia di Crohn (GEMINI II e III). In due studi controllati (GEMINI I e II), 620 pazienti affetti da colite ulcerosa e 814 pazienti affetti da malattia di Crohn hanno ricevuto ognuno 300 mg di vedolizumab alla settimana 0 e alla settimana 2 e in seguito, a partire dalla settimana 6, ogni otto o quattro settimane fino a 52 settimane, mentre 297 pazienti (149 affetti da colite ulcerosa e 148 da malattia di Crohn) hanno ricevuto un placebo fino a 52 settimane.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥5% e con maggiore incidenza rispetto al placebo) durante il trattamento con vedolizumab sono stati infezioni (come nasofaringite, infezioni delle vie aeree superiori, bronchite, influenza e sinusite), cefalea, nausea, artralgia, tosse, stanchezza e febbre.

Sono stati osservati eventi indesiderati nell'80% dei pazienti affetti da colite ulcerosa trattati con Entyvio e nel 77% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nel corso delle 52 settimane si sono verificati gravi eventi indesiderati nel 12% dei pazienti trattati con Entyvio e nell'11% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nei gruppi con intervallo di dosaggio di otto settimane e quattro settimane sono state rilevate percentuali simili di eventi indesiderati. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi indesiderati è stata del 6% con Entyvio e dell'11% nel gruppo con placebo. Gli effetti indesiderati più frequenti (≥5% e con maggiore incidenza che con placebo) nei pazienti affetti da colite ulcerosa sono stati cefalea, nasofaringite, artralgia, infezioni delle vie aeree superiori, tosse, dolori addominali, stanchezza e influenza.

Sono stati osservati eventi indesiderati nell'87% dei pazienti affetti da malattia di Crohn trattati con Entyvio e nell'80% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nel corso delle 52 settimane si sono verificati gravi eventi indesiderati nel 24% dei pazienti trattati con Entyvio e nel 16% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nei gruppi con intervallo di dosaggio di otto settimane e quattro settimane sono state rilevate percentuali simili di eventi indesiderati. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi indesiderati è stata dell'11% con Entyvio e del 9% nel gruppo con placebo. Gli effetti indesiderati più frequenti (≥5% e con maggiore incidenza che con placebo) nei pazienti affetti da malattia di Crohn sono stati artralgia, febbre, nasofaringite, nausea, stanchezza e dolori di schiena.

Tutti i pazienti (n = 1822; 704 pazienti affetti da colite ulcerosa e 1118 pazienti affetti da malattia di Crohn) precedentemente arruolati in studi su vedolizumab di fase II o III, hanno avuto la possibilità in seguito di partecipare a uno studio continuo in aperto in cui sono stati trattati ogni quattro settimane con Entyvio 300 mg.

Sono stati raggruppati i dati di sicurezza di 811 pazienti che avevano ricevuto vedolizumab per via sottocutanea in studi clinici controllati verso placebo per colite ulcerosa o malattia di Crohn, così come di pazienti affetti da colite ulcerosa e malattia di Crohn che avevano partecipato allo studio di estensione in aperto (vedere rubrica «Efficacia clinica»). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra il profilo di sicurezza complessivo e gli effetti collaterali dei pazienti che avevano ricevuto vedolizumab per via sottocutanea e il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici condotti con vedolizumab per via endovenosa, con l'unica eccezione rappresentata dalle reazioni in sede di iniezione nella somministrazione sottocutanea.

Il seguente elenco di effetti indesiderati, secondo la classificazione per sistemi e organi, si basa sulle esperienze risultanti dagli studi clinici e successive all'introduzione sul mercato. All'interno di ciascuna classe di sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza* in base alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: nasofaringite (11%).

Comune: bronchite, gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, influenza, sinusite, faringite.

Non comune: infezione delle vie respiratorie, candidiasi vulvovaginale, candidiasi orale, herpes zoster.

Molto raro: polmonite.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazione anafilattica, shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (12%).

Comune: parestesia.

Patologie dell'occhio

Molto raro: visione sfocata.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore orofaringeo, congestione nasale, tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: ascesso anale, ragadi anali, nausea, dispepsia, stipsi, distensione addominale, flatulenza, emorroidi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, eczema, eritema, sudorazioni notturne, acne.

Non comune: follicolite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (12%).

Comune: spasmi muscolari, dolore alla schiena, debolezza muscolare, stanchezza, dolori alle estremità.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, reazioni in sede di iniezione^#.

Non comune: reazione in sede di infusione (che include: dolore e irritazione in sede di infusione), reazioni correlate all'infusione, brividi, sensazione di freddo.

* Frequenza basata sui dati clinici relativi a Entyvio e.v., salvo quanto diversamente indicato

^# Solo in caso di somministrazione per via sottocutanea

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Infezioni

Negli studi controllati GEMINI I e II il tasso di infezioni è stato di 0,85 per paziente/anno nei pazienti trattati con Entyvio e.v. e di 0,70 per paziente/anno nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Per quanto riguarda le patologie infettive si è trattato principalmente di nasofaringite, infezioni delle vie aeree superiori, sinusite e infezioni delle vie urinarie. La maggior parte dei pazienti ha proseguito il trattamento con Entyvio dopo la risoluzione dell'infezione. Il tasso di infezioni gravi è stato 0,07 per paziente/anno nei pazienti trattati con Entyvio e 0,06 per paziente/anno nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Nel tempo, non è stato osservato un significativo incremento del tasso di infezioni gravi.

Negli studi controllati e in aperto condotti in adulti trattati con Entyvio e.v., sono state segnalate infezioni gravi, tra cui tubercolosi, sepsi (talora fatale), sepsi da salmonella, meningite da listeria e colite da citomegalovirus.

Negli studi clinici condotti con vedolizumab per via sottocutanea, il tasso di infezioni è stato pari a 0,31 per anno-paziente tra i pazienti trattati con vedolizumab. Le infezioni più comuni sono state nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite e influenza.

Negli studi clinici con vedolizumab per via sottocutanea, il tasso di infezioni gravi è stato pari a 0,02 per anno-paziente tra i pazienti trattati con vedolizumab.

Neoplasie

Negli studi GEMINI I e II condotti con Vedolizumab per via endovenosa sono state segnalate neoplasie (senza displasia e carcinoma basocellulare) in 6 pazienti su 1434 (0,4%) trattati; sono inclusi cancro intestinale (n = 2), carcinoma a cellule transizionali (n = 1), cancro al seno (n = 1), carcinoide dell'appendice (n = 1) e carcinoma cutaneo spinocellulare (n = 1). Una neoplasia è stata segnalata in un paziente su 297 (0,3%) trattati con placebo (carcinoma cutaneo spinocellulare). Le displasie del colon si sono manifestate in quattro pazienti.

Negli studi VISIBLE 1 e 2 condotti con vedolizumab per via sottocutanea è stato osservato 1 caso di neoplasia (carcinoma cutaneo spinocellulare in 1 paziente su 381 (0,6%) dei pazienti trattati con Entyvio).

Nel complesso, il numero di neoplasie manifestatesi negli studi clinici è stato esiguo e i dati sull'esposizione a lungo termine erano limitati. Sono in corso valutazioni di sicurezza a lungo termine.

Reazioni correlate all'infusione

Negli studi controllati GEMINI I e II si sono verificati eventi indesiderati classificati dal medico sperimentatore come reazioni correlate all'infusione nel 4% dei pazienti trattati con Entyvio e nel 3% dei pazienti trattati con placebo (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») e tipicamente si sono manifestati sotto forma di nausea, cefalea, prurito, capogiro, stanchezza, febbre, orticaria e vomito. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione si è manifestata nelle prime 2 ore, ha avuto un'intensità lieve o moderata e meno dell'1% ha portato all'interruzione del trattamento in studio.

Una reazione all'infusione seria è stata osservata in un paziente con malattia di Crohn durante la seconda infusione (i sintomi osservati sono stati dispnea, broncospasmo, orticaria, rossore, eruzione cutanea e aumento di pressione arteriosa e frequenza cardiaca) ed è stata gestita con esito positivo mediante l'interruzione dell'infusione e il trattamento con antistaminici e idrocortisone endovenoso. Nei pazienti trattati con Entyvio alle settimane 0 e 2 e successivamente con placebo non è stato osservato alcun aumento del tasso di reazioni correlate all'infusione durante la ripresa del trattamento.

Reazioni in sede di iniezione

Sono state segnalate reazioni in sede di iniezione (quali dolore, edema, eritema o prurito) nel 5,1% dei pazienti trattati con vedolizumab per via sottocutanea (analisi della sicurezza su dati aggregati). Le reazioni in sede di iniezione sono state di intensità lieve o moderata e nessuna è stata classificata come grave. Nessun effetto collaterale ha determinato l'interruzione del trattamento o modifiche al regime posologico a causa di vedolizumab. La maggior parte delle reazioni nella sede dell'iniezione si è risolta nel giro di 1–4 giorni. Non sono state segnalate reazioni anafilattiche a seguito della somministrazione di vedolizumab per via sottocutanea.

Immunogenicità

Negli studi controllati GEMINI I e II, vedolizumab e.v. ha presentato un tasso di immunogenicità del 4% (56 dei 1434 pazienti trattati continuativamente con vedolizumab sono risultati una volta positivi durante il trattamento agli anticorpi anti-vedolizumab). 9 di questi 56 pazienti erano permanentemente positivi (anticorpi anti-vedolizumab in due o più appuntamenti dello studio) e 33 pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-vedolizumab neutralizzanti.

Il tasso di anticorpi contro vedolizumab riscontrati dopo l'ultima dose del medicamento in studio (18 settimane e quindi circa cinque emivite dopo l'ultima dose) nei partecipanti a GEMINI I e II era pari al 10% circa.

Negli studi controllati VISIBLE 1 e VISIBLE 2 condotti con vedolizumab per via sottocutanea in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn trattati in continuo per 52 settimane, il tasso di immunogenicità è stato del 3,4% (13 su 381). Dei 13 pazienti trovati positivi agli anticorpi anti-vedolizumab, 7 pazienti sono risultati permanentemente positivi e 7 hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti contro vedolizumab.

Gli studi clinici hanno evidenziato che i pazienti AVA-positivi hanno raggiunto più raramente una remissione clinica o la guarigione mucosale e che nei pazienti AVA-positivi sono stati più frequentemente osservati effetti indesiderati gastrointestinali (come malattia di Crohn, colite ulcerosa, dolori addominali o vomito). Nel complesso, tuttavia, il numero dei pazienti AVA-positivi è stato troppo limitato per formulare una correlazione evidente tra sviluppo di anticorpi anti-vedolizumab ed efficacia e sicurezza a seguito di somministrazione per via endovenosa o sottocutanea di vedolizumab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante.

Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 10 mg/kg (circa 2,5 volte la dose raccomandata). In questi studi clinici non sono stati osservati casi di posologia eccessiva.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AA33

Meccanismo d'azione

Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato con efficacia immunomodulatoria e selettività per l'intestino che si lega in modo specifico all'integrina α4β7 sui linfociti patogeni intestinali (homing). Inibisce così selettivamente l'adesione di queste cellule alla molecola di adesione cellulare mucosa-addressina (MAdCAM-1, Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1), ma non alla molecola di adesione cellulare vascolare (VCAM-1, Vascular Cell Adhesion Molecule-1). Vedolizumab non si lega né inibisce la funzione delle integrine α4β1 e αEβ7. In dosi terapeutiche la molecola bersaglio viene saturata.

Farmacodinamica

L'integrina α4β7 è espressa sulla superficie di un discreto sottogruppo di linfociti T helper della memoria, che di preferenza migrano nel tratto gastrointestinale. MAdCAM-1 è espressa principalmente sulle cellule endoteliali dell'intestino e riveste un ruolo fondamentale nel meccanismo di homing dei linfociti T nei tessuti del tratto gastrointestinale. L'interazione di αβ7 con MAdCAM-1 viene considerata un importante contributo all'infiammazione caratteristica della colite ulcerosa e della malattia di Crohn.

Vedolizumab riduce l'infiammazione gastrointestinale nei pazienti con colite ulcerosa, rilevabile anche a livello istopatologico ed endoscopico. Vedolizumab non ha influito sulle risposte immunitarie all'esposizione antigenica intramuscolare. Al contrario, vedolizumab ha invece inibito la risposta immunitaria a un'esposizione antigenica gastrointestinale in volontari umani sani.

Vedolizumab non aumenta i neutrofili, i basofili, gli eosinofili, i linfociti B helper e i linfociti T citotossici, i linfociti T helper della memoria totali, i monociti o le cellule natural killer nel sangue periferico né nei soggetti sani, né nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn.

Vedolizumab non ha influenzato la circolazione di CD4⁺ e CD8⁺ nel sistema nervoso centrale, come dimostrato dall'assenza di una variazione del rapporto CD4⁺/CD8⁺ nel liquido cerebrospinale, prima e dopo la somministrazione di vedolizumab in volontari umani sani. L'influsso di vedolizumab sul comportamento migratorio delle cellule infiammatorie in processi infiammatori e/o infettivi nel sistema nervoso centrale non è stato studiato nell'uomo.

Efficacia clinica

Colite ulcerosa – vedolizumab per somministrazione endovenosa

L'efficacia e la sicurezza di Entyvio e.v. nel trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a severa (punteggio Mayo compreso tra 6 e 12, con sotto-punteggio endoscopico ≥2) sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato gli endpoint di efficacia alla 6a settimana e alla 52a settimana (GEMINI I). I pazienti arruolati non avevano risposto ad almeno una terapia convenzionale (ad es. corticosteroidi, immunomodulatori) e/o a uno o più antagonisti del TNFα (inclusi soggetti non responder primari, non responder secondari e pazienti con intolleranza). Era consentita la co-somministrazione di dosi orali stabilizzate di aminosalicilati, corticosteroidi e/o immunomodulatori.

Al basale il punteggio Mayo medio era di 8,6; nel 37% dei pazienti era presente pancolite e nel 41% un precedente trattamento con antagonisti del TNFα non aveva avuto successo.

I pazienti dello studio GEMINI II hanno potuto essere trasferiti allo studio GEMINI di estensione in aperto in corso (GEMINI OLE) con somministrazione di Entyvio 300 mg ogni 4 settimane.

Induzione:

Per la valutazione degli endpoint alla 6a settimana, 374 pazienti sono stati randomizzati in modalità doppio cieco (3:2) per ricevere Entyvio 300 mg o placebo alla settimana 0 e alla 2a settimana. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con una risposta clinica alla 6a settimana (definita come riduzione del punteggio Mayo totale pari a ≥3 punti e a ≥30% dal valore basale, associata a una riduzione del sotto-punteggio relativo all'emorragia rettale pari a ≥1 punto, oppure un sotto-punteggio totale relativo all'emorragia rettale di ≤1 punto). La tabella 1 illustra i risultati relativi agli endpoint primari e secondari dello studio.

Tabella 1. Risultati di efficacia alla 6a settimana dello studio GEMINI I

^§ Remissione clinica: punteggio Mayo completo ≤2 punti e nessun sotto-punteggio >1 punto

^¶ Cicatrizzazione delle mucose: sotto-punteggio endoscopico Mayo ≤1 punto

Tabella 2. Risultati di efficacia alla 52a settimana dello studio GEMINI I

* Il gruppo placebo include i partecipanti che avevano ricevuto Entyvio alla settimana 0 e alla 2a settimana e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla 6a settimana alla 52a settimana.

^¶ Risposta clinica duratura: risposta clinica alla 6a e alla 52a settimana

^# Remissione clinica duratura: remissione clinica alla 6a e alla 52a settimana

^§ Remissione clinica senza corticosteroidi: pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale, che avevano interrotto l'assunzione di corticosteroidi alla 6a settimana e si trovavano in remissione clinica alla 52a settimana.

Circa il 40% della popolazione totale di GEMINI I non aveva risposto a una precedente terapia con antagonisti del TNFα. L'effetto benefico di Entyvio sulla risposta clinica, la remissione e la cicatrizzazione delle mucose è stato osservato sia in pazienti non esposti in precedenza a un antagonista del TNFα, sia in quelli che non avevano risposto a una precedente terapia con un antagonista del TNFα.

In base ad analisi esplorative alla 6a settimana sui sottogruppi di pazienti sottoposti a terapia in combinazione con immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina) al basale (settimana 0), il 53% dei pazienti trattati con Entyvio e il 34% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una risposta clinica (intervallo di confidenza del 95% per la differenza del tasso di risposta clinica tra gruppo trattato con Entyvio e gruppo trattato con placebo 1%–37%). Alla 6a settimana il 49% dei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi al basale (settimana 0), trattati con Entyvio e il 30% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una risposta clinica (intervallo di confidenza del 95% per la differenza del tasso di risposta clinica tra gruppo trattato con Entyvio e gruppo trattato con placebo 6%–33%).

Mantenimento:

Durante la fase di induzione nello studio GEMINI I, due coorti di pazienti hanno ricevuto Entyvio alla settimana 0 e alla 2a settimana: nella coorte 1 (n = 374), i pazienti sono stati randomizzati a ricevere vedolizumab 300 mg o placebo in doppio cieco, e nella coorte 2 (n = 521), i pazienti sono stati trattati con Entyvio 300 mg in aperto. Per valutare l'efficacia alla 52a settimana, i 373/746 (50%) pazienti dalle coorti 1 e 2 raggruppate, che erano stati trattati con Entyvio e avevano ottenuto una risposta clinica alla 6a settimana (riduzione del punteggio Mayo totale pari a ≥3 punti e ≥30% dal valore basale, associata a una riduzione del sotto-punteggio relativo all'emorragia rettale pari a ≥1 punto, oppure un sotto-punteggio totale relativo all'emorragia rettale di ≤1 punto), sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1:1) a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento, iniziando dalla 6a settimana: Entyvio 300 mg ogni otto settimane, Entyvio 300 mg ogni quattro settimane, oppure placebo ogni quattro settimane. I pazienti della fase di induzione trattati con placebo hanno continuato con il placebo fino alla 52a settimana.

Cominciando dalla 6a settimana, i pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica e stavano ricevendo corticosteroidi, dovevano iniziare un regime di riduzione del dosaggio dei corticosteroidi. La proporzione di pazienti in remissione clinica alla 52a settimana ha rappresentato l'endpoint primario. La tabella 2 illustra un riepilogo dei risultati relativi agli endpoint primari e secondari della fase di mantenimento.

Le analisi esplorative forniscono ulteriori dati sulle principali sottopopolazioni studiate. Circa un terzo dei pazienti non aveva risposto a una precedente terapia con antagonisti del TNFα. Tra questi pazienti, il 37% di quelli in terapia con Entyvio ogni otto settimane, il 35% di quelli in terapia con Entyvio ogni quattro settimane e il 5% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla 52a settimana (rispettivo intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il tasso di remissione clinica del gruppo trattato con placebo 10–51% e 7–49%).

Cicatrizzazione delle mucose (42%, 48%, 8%) e remissione in assenza di corticosteroidi (23%, 32%, 4%) sono state osservate nella popolazione di pazienti che non avevano risposto a una precedente terapia con un antagonista di TNFα e trattati, rispettivamente, con Entyvio ogni 8 settimane, Entyvio ogni 4 settimane e placebo.

In base ad analisi esplorative alla 52a settimana sui sottogruppi di pazienti sottoposti a terapia in combinazione con immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina) al basale (settimana 0), il 44% dei pazienti trattati con Entyvio ogni otto settimane, il 47% dei pazienti trattati con Entyvio ogni quattro settimane e il 20% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una remissione clinica (rispettivo intervallo di confidenza del 95% per la differenza del tasso di remissione clinica con il gruppo trattato con placebo 6–43% e 9–45%). Alla 52a settimana tra i pazienti sottoposti a terapia in combinazione con corticosteroidi al basale (settimana 0), il 36% dei pazienti trattati con Entyvio ogni otto settimane, il 51% dei pazienti trattati con Entyvio ogni quattro settimane e il 15% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una remissione clinica (rispettivo intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il tasso di remissione clinica del gruppo trattato con placebo 7–34% e 21–50%).

È stata inoltre effettuata una valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) tramite lo specifico questionario IBDQ relativo ai sintomi intestinali e alla funzionalità sistemica, nonché i questionari generici SF-36 ed EQ-5D. Nei gruppi trattati con Entyvio alla 6a e 52a settimana sono stati rilevati miglioramenti significativamente maggiori rispetto al gruppo placebo. Essi hanno riguardato i punteggi EQ-5D ed EQ-5D VAS, tutte le sottoscale del questionario IBDQ (sintomi intestinali, funzionalità sistemica, funzionalità emotiva e funzionalità sociale) e tutte le sottoscale del questionario SF-36, incluse le componenti mentale e fisica (Physical Component Summary–PCS e Mental Component Summary–MCS).

Nell'estensione dello studio in aperto, i benefici del trattamento con Entyvio somministrato ogni 4 settimane, valutati in base a punteggio Mayo parziale, remissione clinica e risposta clinica sono risultati osservabili per un periodo fino a 124 settimane. Lo studio di estensione in aperto ha incluso 675 pazienti con colite ulcerosa dello studio GEMINI I.

Risposta ritardata:

I pazienti che non hanno fatto osservare una risposta alla 6a settimana con Entyvio o placebo sono rimasti nello studio e hanno ricevuto Entyvio o placebo ogni quattro settimane. Una risposta clinica basata sui punteggi Mayo parziali è stata conseguita alla 10a settimana e alla 14a settimana dai pazienti trattati con Entyvio con una percentuale rispettivamente del 32% e 39% rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 15% e 21%).

Ripresa della terapia:

I pazienti che hanno conseguito una risposta clinica alla 6a settimana dopo aver ricevuto Entyvio e che sono stati randomizzati per ricevere placebo e che hanno perso la risposta alla terapia hanno potuto partecipare all'estensione dello studio in aperto in corso GEMINI OLE e ricevere Entyvio ogni quattro settimane. In questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita nel 45% dei soggetti entro 28 settimane e nel 36% entro 52 settimane.

Incremento della dose:

I pazienti che hanno conseguito una risposta iniziale dopo aver ricevuto Entyvio ogni otto settimane e che hanno perso la risposta alla terapia hanno potuto partecipare all'estensione dello studio in aperto GEMINI OLE e ricevere Entyvio ogni quattro settimane. In questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita nel 25% alla 28a e 52a settimana.

Ospedalizzazioni, interventi chirurgici e colectomie:

In GEMINI I alla 52a settimana le percentuali di ricoveri ospedalieri, colectomie e interventi a causa della CU in pazienti non esposti in precedenza a antagonisti del TNFα e in pazienti non rispondenti a precedente trattamento con antagonisti del TNFα sottoposti a terapia con Entyvio ogni 8 settimane, ogni quattro settimane e con placebo ammontavano rispettivamente al 2,8%, 4,1%, 8,9% e 4,7%, 5,0% e 7,9%.

Nello studio di estensione in aperto GEMINI OLE in corso, aperto a tutti i pazienti Entyvio indipendentemente dal loro stato nello studio GEMINI I, la stima Kaplan-Meier della percentuale di ricoveri ospedalieri, colectomie e interventi a causa della CU in pazienti non esposti in precedenza ad antagonisti del TNFα e in pazienti non rispondenti a precedente trattamento con antagonisti del TNFα era pari al 5,0% e 15,0% dopo 1 anno e all'8,2% e 17,8% dopo 2 anni. Sul totale di 657 pazienti provenienti dallo studio GEMINI I, nel 39% una precedente terapia con un antagonista del TNFα era fallita e il 40% di quelli che avevano ricevuto Entyvio nella fase di induzione non hanno mostrato alcuna risposta clinica entro la 6a settimana.

Colite ulcerosa – vedolizumab per somministrazione sottocutanea

L'efficacia e la sicurezza di vedolizumab somministrato per via sottocutanea nel trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a severa (punteggio Mayo compreso tra 6 e 12, con sotto-punteggio endoscopico ≥2) sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha valutato gli endpoint di efficacia alla 52a settimana (VISIBLE 1). Nello studio VISIBLE 1, i pazienti arruolati (N=383) non avevano risposto ad almeno una terapia convenzionale, ad es. corticosteroidi, immunomodulatori, e/o ad antagonisti del TNFα (inclusi soggetti non responder primari). Era consentita la co-somministrazione di dosi orali stabilizzate di aminosalicilati, corticosteroidi e/o immunomodulatori.

I pazienti che mostravano una risposta clinica al trattamento in aperto con vedolizumab per via endovenosa alla 6a settimana hanno potuto essere randomizzati. Per la valutazione degli endpoint alla 52a settimana, 216 pazienti (56,4%) sono stati randomizzati in modalità doppio cieco nel rapporto 2:1:1 a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento: 108 mg di vedolizumab per via sottocutanea ogni 2 settimane, 300 mg di vedolizumab per via endovenosa ogni 8 settimane o placebo.

I dati demografici al basale erano simili nei pazienti nel gruppo di vedolizumab e nel gruppo del placebo. In circa il 62% dell'intera popolazione di studio, il valore al basale del punteggio Mayo era compreso nel range 9–12 (colite ulcerosa grave), mentre in circa il 38% era compreso nel range 6–8 (colite ulcerosa moderata). L'endpoint primario della remissione clinica è stato definito come punteggio Mayo totale di ≤2 punti associato a nessun sotto-punteggio>1 punto dopo 52 settimane nei pazienti che avevano mostrato una risposta clinica dopo 6 settimane di terapia di induzione con vedolizumab per via endovenosa. La risposta clinica è stata definita come riduzione del punteggio Mayo totale pari a ≥3 punti e al ≥30% dal valore basale, associata a una riduzione del sotto-punteggio relativo all'emorragia rettale pari a ≥1 punto, oppure del sotto-punteggio assoluto relativo all'emorragia rettale di ≤2 punti associato a nessun sotto-punteggio >1 punto.

Tabella 3. Risultati di efficacia alla 52a settimana dello studio VISIBLE 1

Gli endpoint sono presentati nell'ordine di esecuzione dei test a sequenza fissa per il controllo dell'errore di tipo 1 al 5%.

* Il gruppo placebo include anche i partecipanti che avevano ricevuto vedolizumab per via endovenosa alla settimana 0 e alla 2a settimana e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla 6a settimana alla 52a settimana.

** L'IC al 95% della percentuale per ogni gruppo di trattamento si basa sul metodo di Clopper-Pearson.

^# Stima della differenza tra i trattamenti e valore p per tutti gli endpoint in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel.

⁺ Il valore p si basa sul test esatto di Fisher. Viene indicata una stima approssimativa della differenza tra i trattamenti

^a Remissione clinica: punteggio Mayo totale ≤2 punti e nessun sotto-punteggio >1 punto alla 52a settimana

^b Risposta clinica duratura: risposta clinica alla 6a e alla 52a settimana

^c Cicatrizzazione delle mucose: sotto-punteggio endoscopico Mayo ≤1 punto

^d Remissione clinica duratura: remissione clinica alla 6a e alla 52a settimana

^e Remissione clinica senza corticosteroidi: pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale che si trovavano in remissione clinica alla 52a settimana e che in questo momento temporale avevano interrotto l'assunzione di corticosteroidi. Il numero di pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale era n = 72 nel gruppo del placebo, n = 45 nel gruppo trattato con vedolizumab per via sottocutanea e n = 21 nel gruppo trattato con vedolizumab per via endovenosa.

NS = non significativo (valore p a due code > 0,05).

^‡‡ valore p nominale

I pazienti che hanno completato lo studio VISIBLE 1 erano idonei all'arruolamento in uno studio di estensione in aperto, ancora in corso, per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine del trattamento con vedolizumab per via sottocutanea nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn.

I pazienti dello studio VISIBLE 1 che non hanno raggiunto nessuna risposta clinica alla 6a settimana hanno ricevuto una terza dose di vedolizumab 300 mg mediante infusione endovenosa in questo momento temporale. Dei pazienti che hanno ricevuto una terza dose di vedolizumab 300 mg mediante infusione endovenosa alla fine della 6a settimana, il 79,7% (114/143) ha raggiunto una risposta clinica entro la fine della 14a settimana. I pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica alla 14a settimana erano idonei a partecipare allo studio di estensione in aperto e a ricevere vedolizumab 108 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane. La remissione clinica, valutata mediante punteggio Mayo parziale (uno strumento di misura standardizzato che include 3 delle 4 sotto-scale del punteggio Mayo totale: frequenza delle feci, emorragia rettale e valutazione globale del medico) è stata raggiunta dal 39,2% (40/102) di questi pazienti alla 40a settimana dopo la transizione a vedolizumab per via sottocutanea nello studio di estensione in aperto.

I pazienti randomizzati nel gruppo trattato con vedolizumab per via endovenosa nello studio VISIBLE 1 hanno ricevuto 300 mg alla settimana 0, alla 2a e alla 6a settimana e, successivamente, ogni 8 settimane fino alla 52a settimana. Alla 52a settimana, questi pazienti sono stati inseriti nello studio di estensione in aperto e hanno ricevuto vedolizumab 108 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane. La remissione clinica valutata mediante punteggio Mayo parziale è stata mantenuta dal 77% (10/13) dei pazienti alla 24a settimana dopo la transizione a vedolizumab per via sottocutanea nello studio di estensione in aperto.

Malattia di Crohn - vedolizumab per somministrazione endovenosa

La sicurezza e l'efficacia di Entyvio e.v. per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a severa (punteggio dell'Indice di attività della Malattia di Crohn -Crohn's Disease Activity Index-, CDAI, compreso tra 220 e 450) sono state valutate in due studi (GEMINI II e III). I pazienti arruolati non avevano risposto ad almeno una terapia convenzionale (ad es. corticosteroidi, immunomodulatori) e/o ad antagonisti del TNFα (inclusi soggetti non responder primari). Era consentita la co-somministrazione orale di dosi stabilizzate di corticosteroidi, immunomodulatori e/o antibiotici. Al basale l'indice CDAI medio era pari a 319 in entrambi gli studi; il 14% dei pazienti aveva una fistola con drenaggio e il 63% aveva ricevuto un trattamento in precedenza con antagonisti del TNFα senza successo.

I pazienti dello studio Gemini II hanno potuto essere trasferiti allo studio di estensione in aperto in corso GEMINI OLE con somministrazione di Entyvio 300 mg ogni 4 settimane.

Induzione:

Lo studio GEMINI II è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare endpoint di efficacia alla 6a settimana e alla 52a settimana. In quasi il 50% della popolazione totale dello studio GEMINI II, un precedente trattamento con antagonisti della TNFα non era riuscito. I pazienti (n = 368) sono stati randomizzati in doppio cieco (3:2) per ricevere Entyvio 300 mg o placebo alla settimana 0 e alla 2a settimana. I due endpoint primari sono stati la percentuale di pazienti in remissione clinica (definita dal punteggio CDAI ≤150 punti) alla 6a settimana e la percentuale di pazienti con una risposta clinica incrementata («enhanced clinical response», definita come riduzione ≥100 punti del punteggio CDAI dal valore basale) alla 6a settimana. Gli endpoint primari e secondari sono riepilogati nella tabella 5.

Tabella 5. Risultati di efficacia alla 6a settimana dello studio GEMINI II

Tabella 6. Risultati di efficacia alla 52a settimana dello studio GEMINI II

* Il gruppo placebo include i partecipanti che avevano ricevuto Entyvio alla settimana 0 e alla 2a settimana e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla 6a settimana alla 52a settimana.

^§ Remissione clinica senza corticosteroidi: pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale, che avevano interrotto l'assunzione di corticosteroidi alla 6a settimana e si trovavano in remissione clinica alla 52a settimana. Il numero di pazienti era n = 82 per il placebo, n = 82 per Entyvio ogni otto settimane e n = 80 per Entyvio ogni quattro settimane.

^¶ Remissione clinica duratura: remissione clinica ≥80% delle visite dello studio, inclusa la visita finale (52a settimana)

Quasi il 50% della popolazione totale nella fase di induzione dello studio GEMINI II aveva ricevuto un precedente trattamento con antagonisti della TNFα senza successo. Tra questi pazienti, il 10% di quelli in terapia con Entyvio e il 4% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla 6a settimana (intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il gruppo trattato con placebo -9% -21%).

Tra i pazienti in terapia concomitante con immunomodulatori al basale (settimana 0) il 13% di quelli in terapia con Entyvio e l'8% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla 6a settimana (intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il gruppo trattato con placebo -12% -23%). Tra i pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi al basale (settimana 0) il 20% di quelli in terapia con Entyvio e il 6% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla 6a settimana (intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il gruppo trattato con placebo -1% -29%) rispetto al 10% dei pazienti trattati con Entyvio e all'8% di quelli con placebo senza terapia concomitante con corticosteroidi.

Mantenimento:

Durante la fase di induzione nello studio GEMINI II, due coorti di pazienti hanno ricevuto Entyvio alla settimana 0 e alla 2a settimana: nella coorte 1 (n = 368), i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Entyvio 300 mg o placebo in doppio cieco e nella coorte 2 (n = 747), i pazienti sono stati trattati con Entyvio 300 mg in aperto. Per valutare l'efficacia alla 52a settimana, i 461/967 (48%) pazienti dalle coorti 1 e 2 raggruppate, che erano stati trattati con Entyvio e avevano ottenuto una risposta clinica alla 6a settimana (riduzione del punteggio CDAI pari a ≥70 punti rispetto al valore basale), sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1:1) a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento, iniziando dalla 6a settimana: Entyvio 300 mg ogni otto settimane, Entyvio 300 mg ogni quattro settimane, oppure placebo ogni quattro settimane. I pazienti della fase di induzione trattati con placebo hanno continuato con il placebo fino alla 52a settimana. Nei pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica alla 6a settimana e stavano ricevendo corticosteroidi, è stato iniziato un regime di riduzione del dosaggio dei corticosteroidi. La proporzione di pazienti in remissione clinica alla 52a settimana ha rappresentato l'endpoint primario. La tabella 4 riepiloga gli endpoint primari e secondari della fase di mantenimento.

L'effetto benefico di Entyvio sulla remissione clinica è stato considerato sia in pazienti non esposti in precedenza a un antagonista del TNFα, sia in quelli che non avevano risposto a una precedente terapia con un antagonista del TNFα rispetto al placebo.

Le analisi esplorative forniscono ulteriori dati sulle principali sottopopolazioni studiate. Circa il 50% dei pazienti di GEMINI II non aveva risposto a una precedente terapia con antagonisti del TNFα. Tra questi pazienti, il 28% di quelli in terapia con Entyvio ogni otto settimane, il 27% di quelli in terapia con Entyvio ogni quattro settimane e il 13% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla 52a settimana (intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il placebo 3–28% e 2–27%). Una remissione in assenza di corticosteroidi (24%, 16%, 0%) è stata osservata nella popolazione di pazienti che avevano ricevuto Entyvio ogni 8 settimane, ogni 4 settimane e placebo.

Alla 52a settimana nei pazienti sottoposti a terapia in combinazione con immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina) al basale (settimana 0), il 46% dei pazienti trattati con Entyvio ogni otto settimane, il 47% dei pazienti trattati con Entyvio ogni quattro settimane e il 31% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una remissione clinica (rispettivo intervallo di confidenza del 95% per la differenza del tasso di remissione clinico con il gruppo trattato con placebo 4–34% e 2%–35%). Alla 52a settimana tra i pazienti sottoposti a terapia in combinazione con corticosteroidi al basale (settimana 0), il 39% dei pazienti trattati con Entyvio ogni otto settimane, il 35% dei pazienti trattati con Entyvio ogni quattro settimane e il 17% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una remissione clinica (rispettivo intervallo di confidenza del 95% per la differenza del tasso di remissione clinica con il gruppo trattato con placebo 9–35% e 5–31%).

Nei gruppi trattati con Entyvio alla 52a settimana sono stati rilevati miglioramenti significativamente maggiori rispetto al gruppo placebo. Questo nei punteggi della scala analogica visiva di EQ-5D ed EQ-5D VAS, nel punteggio IBDQ totale e nelle sottoscale del questionario IBDQ relative ai sintomi intestinali e alla funzionalità sistemica.

Nello studio di estensione in aperto GEMINI OLE in corso, con Entyvio somministrato ogni 4 settimane, remissione clinica e risposta clinica sono risultati osservabili con vantaggio duraturo per un periodo fino a 124 settimane. Questo studio di estensione in aperto ha incluso 726 pazienti con malattia di Crohn dello studio GEMINI II e 384 pazienti dello studio GEMINI III.

Risposta ritardata:

I pazienti dello studio GEMINI II che non hanno fatto osservare una risposta alla 6a settimana sono rimasti nello studio e hanno ricevuto Entyvio ogni quattro settimane. Un aumento della risposta clinica è stato osservato alla 10a settimana e alla 14a settimana da un numero maggiore di pazienti trattati con Entyvio (rispettivamente, 16% e 22%), rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente, 7% e 12%).

Ripresa della terapia:

I pazienti che hanno conseguito una risposta clinica alla 6a settimana dopo aver ricevuto Entyvio e che sono stati ri-randomizzati per ricevere placebo e che hanno perso la risposta alla terapia hanno potuto partecipare all'estensione dello studio in aperto GEMINI OLE e ricevere Entyvio ogni quattro settimane. In questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita nel 46% dei soggetti entro 28 settimane e nel 41% entro 52 settimane.

Incremento della dose:

I pazienti dello studio GEMINI II che hanno conseguito una risposta iniziale dopo aver ricevuto Entyvio ogni otto settimane e che hanno perso la risposta alla terapia, hanno potuto partecipare all'estensione dello studio in aperto GEMINI OLE e ricevere Entyvio ogni quattro settimane. Nel 23% di questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita alla 28a settimana e nel 32% alla 52a settimana.

Ospedalizzazioni, interventi chirurgici, resezioni intestinali:

Nello studio GEMINI II, alla 52a settimana le percentuali di ricoveri ospedalieri, interventi chirurgici e resezioni intestinali a causa della Malattia di Crohn, in pazienti non esposti in precedenza ad antagonisti del TNFα e in pazienti non rispondenti a precedente trattamento con antagonisti del TNFα sottoposti a terapia con Entyvio ogni 8 settimane, ogni quattro settimane e con placebo, ammontavano rispettivamente al 12,1%, 12,7% e 12,07% e 11,0%, 5,2% e 11,5%. Nello studio di estensione in aperto GEMINI OLE in corso, aperto a tutti i pazienti Entyvio indipendentemente dal loro stato nello studio GEMINI II, la stima Kaplan-Meier della percentuale di ricoveri ospedalieri, di interventi chirurgici e resezioni intestinali a causa della Malattia di Crohn in pazienti non esposti in precedenza ad antagonisti del TNFα e in pazienti non rispondenti a precedente trattamento con antagonisti del TNFα era pari al 12,4% e 18,4% dopo 1 anno e al 18,2% e 23,4% dopo 2 anni. Sul totale di 700 pazienti provenienti dallo studio GEMINI II, nel 53% una precedente terapia con un antagonista del TNFα era fallita e il 39% di quelli che avevano ricevuto Entyvio nella fase di induzione non avevano mostrato alcuna risposta clinica entro la 6a settimana. Sul totale di 372 pazienti provenienti dallo studio GEMINI III, nel 75% una precedente terapia con un antagonista del TNFα era fallita e il 45% di quelli che avevano ricevuto Entyvio nella fase di induzione non aveva mostrato alcuna risposta clinica entro la 6a settimana.

Ulteriori informazioni

Lo studio GEMINI III (n = 416) è stato un ulteriore studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare l'efficacia alla 6a settimana e alla 10a settimana in pazienti non rispondenti a precedente terapia con antagonisti del TNFα. La poplazione dello studio era identica a GEMINI II, escluso il fatto che era incluso il 75% di pazienti non rispondenti a precedente terapia con antagonisti del TNFα. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1) per ricevere Entyvio 300 mg o placebo alla settimana 0 e alla 2a e 6a settimana. La proporzione di pazienti in remissione clinica alla 6a settimana ha rappresentato l'endpoint primario nella sottopopolazione dei pazienti sottoposti a precedente terapia non riuscita con antagonisti del TNFα. Questo endpoint primario è stato raggiunto dal 15% dei pazienti che avevano ricevuto Entyvio e dal 12% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo e non ha avuto alcuna significatività statistica. Pertanto, le seguenti analisi degli endpoint secondari possono essere considerate solo esplorative.

Nella sottopopolazione non rispondente a trattamento precedente con antagonisti del TNFα dello studio GEMINI III, dopo un trattamento di dieci settimane con Entyvio è stata conseguita remissione clinica nel 27% dei pazienti, rispetto al 12% dei pazienti che avevano ricevuto placebo; una migliore risposta clinica alla 6a e 10a settimana è stata ottenuta rispettivamente nel 39% e 47% dei pazienti trattati con Entyvio e nel 22% e 25% dei pazienti trattati con placebo. Nella popolazione totale dello studio, dopo un trattamento di sei o dieci settimane con Entyvio è stata conseguita remissione clinica nel 19% e 29% dei pazienti, rispetto al 12% e 13% dei pazienti che avevano ricevuto placebo; una migliore risposta clinica è stata ottenuta rispettivamente nel 39% e 48% dei pazienti trattati con Entyvio e nel 23% e 24% dei pazienti trattati con placebo.

Studio di estensione

Nello studio di estensione in aperto GEMINI OLE in corso sono stati arruolati 675 pazienti dello studio GEMINI I, 726 pazienti dello studio GEMINI II e 384 pazienti dello studio GEMINI III. I risultati provvisori sono descritti nelle rispettive sezioni sulla colite ulcerosa e malattia di Crohn.

Malattia di Crohn - vedolizumab per somministrazione sottocutanea

L'efficacia e la sicurezza di vedolizumab somministrato per via sottocutanea nel trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a severa (punteggio CDAI 220–450) sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha valutato gli endpoint di efficacia alla 52a settimana (VISIBLE 2). Nello studio VISIBLE 2, i pazienti arruolati (n = 644) non avevano risposto ad una terapia convenzionale precedente, ad es. con corticosteroidi, immunomodulatori, e/o ad antagonisti del TNFα, sin dall'inizio o dopo risposta iniziale, oppure non tolleravano questi medicamenti (inclusi soggetti non responder primari). Era consentita la co-somministrazione di dosi orali stabilizzate di aminosalicilati, corticosteroidi e/o immunomodulatori.

I pazienti che mostravano una risposta clinica al trattamento in aperto con vedolizumab per via endovenosa alla 6a settimana hanno potuto essere randomizzati. Per la valutazione degli endpoint alla 52a settimana, 409 pazienti (64%) sono stati randomizzati in modalità doppio cieco (2:1) a ricevere il trattamento per via sottocutanea di 108 mg di vedolizumab (n = 275) o placebo ogni 2 settimane.

I dati demografici al basale erano simili nei pazienti nel gruppo di vedolizumab e nel gruppo del placebo. Il punteggio CDAI al basale era >330 (malattia di Crohn severa) in circa il 41% e ≤330 (malattia di Crohn moderata) in circa il 59% dell'intera popolazione dello studio.

Cominciando dalla 6a settimana, i pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica (definita come riduzione ≥70 punti del punteggio CDAI rispetto al basale) e stavano ricevendo corticosteroidi dovevano iniziare un regime di riduzione graduale del dosaggio dei corticosteroidi. La percentuale di pazienti in remissione clinica alla 52a settimana (punteggio CDAI ≤150) ha rappresentato l'endpoint primario. Gli endpoint secondari sono stati la percentuale di pazienti con miglioramento della risposta clinica (riduzione ≥100 punti del punteggio CDAI dal basale) alla 52a settimana, la percentuale di pazienti in remissione senza corticosteroidi (remissione clinica più riduzione continua dei corticosteroidi orali assunti al basale) alla 52a settimana e la percentuale di pazienti non esposti in precedenza ad antagonisti del TNFα in remissione clinica (punteggio CDAI ≤150) alla 52a settimana.

Tabella 7. Risultati di efficacia alla 52a settimana dello studio VISIBLE

Gli endpoint sono presentati nell'ordine di esecuzione dei test a sequenza fissa per il controllo dell'errore di tipo 1 al 5%.

* Il gruppo placebo include anche i partecipanti che avevano ricevuto vedolizumab per via endovenosa alla settimana 0 e alla 2a settimana e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla 6a settimana alla 52a settimana.

^# Stima della differenza tra i trattamenti e valore p per tutti gli endpoint in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel.

** L'IC al 95% della percentuale per ogni gruppo di trattamento si basa sul metodo di ClopperPearson

^a Remissione clinica: punteggio CDAI ≤150 punti dopo la 52a settimana

^b Risposta clinica incrementata: riduzione del punteggio CDAI ≥100 punti rispetto al basale (settimana 0), nella 52a settimana

^c Cicatrizzazione delle mucose: sotto-punteggio endoscopico Mayo ≤1 punto

^e Remissione clinica senza corticosteroidi: pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale che si trovavano in remissione clinica alla 52a settimana e che in questo momento temporale avevano interrotto l'assunzione di corticosteroidi. Il numero di pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale era n = 44 nel gruppo del placebo e n = 95 nel gruppo trattato con vedolizumab per via sottocutanea.

^d Remissione clinica (punteggio CDAI ≤150 punti dopo la 52a settimana) nei pazienti non esposti in precedenza ad antagonisti del TNFα (placebo n = 63; vedolizumab per via sottocutanea n = 107)

^‡‡ valori p nominali

n.s. = non significativo (valore p a due code > 0,05).

I pazienti che hanno completato lo studio VISIBLE 2 erano idonei all'arruolamento in uno studio d'estensione in aperto, ancora in corso, per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine del trattamento con vedolizumab per via sottocutanea nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn.

I pazienti dello studio VISIBLE 2 che non avevano raggiunto nessuna risposta clinica alla 6a settimana, hanno ricevuto una terza dose di vedolizumab 300 mg mediante infusione endovenosa. Il 65,1% (125/192) di questi pazienti ha raggiunto una risposta clinica alla 14a settimana. I pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica alla 14a settimana hanno partecipato allo studio di estensione in aperto e ricevuto 108 mg di vedolizumab per via sottocutanea ogni 2 settimane. Nello studio di estensione in aperto è stata osservata una remissione clinica (punteggio HBI ≤4) nel 39,8% (47/118) di questi pazienti alla 40a settimana dopo la transizione a vedolizumab per via sottocutanea.

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica di vedolizumab a dose singola e a dosi ripetute è stata studiata in soggetti sani e in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn attiva, da moderata a severa. Il profilo farmacocinetico di vedolizumab e gli effetti di diverse covariabili sono stati caratterizzati in un modello cinetico della popolazione.

Nelle popolazioni di pazienti con colite ulcerosa e malattia di Crohn sono state osservate caratteristiche farmacocinetiche paragonabili. Vedolizumab e.v. a concentrazioni sieriche superiori a 1 mcg/ml presenta una farmacocinetica lineare. Nei pazienti trattati con 300 mg di vedolizumab mediante infusione endovenosa da 30 minuti alle settimane 0 e 2a, le concentrazioni sieriche minime medie alla 6a settimana sono state pari a 27,9 mcg/ml (Deviazione Standard, SD ± 15,51) nella colite ulcerosa e pari a 26,8 mcg/ml (SD ± 17,45) nella malattia di Crohn. A partire dalla 6a settimana i pazienti hanno ricevuto 300 mg di vedolizumab e.v. ogni otto o quattro settimane. Nei pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario sono state pari, rispettivamente, a 11,2 mcg/ml (SD ± 7,24) e a 38,3 mcg/ml (SD ± 24, 3). Nei pazienti con malattia di Crohn, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario sono state pari, rispettivamente, a 13,0 mcg/ml (SD ± 9,08) e a 34,8 mcg/ml (SD ± 22,55).

Negli studi condotti su pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn trattati con vedolizumab per via sottocutanea, i pazienti hanno ricevuto 108 mg di vedolizumab per via sottocutanea ogni 2 settimane a partire dalla 6a settimana. La concentrazione sierica media è stata pari a 35,8 mcg/ml (SD ± 15,2) nei pazienti con colite ulcerosa e a 31,4 mcg/ml (SD ± 14,7) nei pazienti con malattia di Crohn. La biodisponibilità di vedolizumab dopo somministrazione sottocutanea di una singola dose di 108 mg rispetto a somministrazione endovenosa di una singola dose è stata del 75% circa. Dopo somministrazione sottocutanea di una singola dose di 108 mg di vedolizumab in volontari sani, il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione sierica massima (t_max) è stato di 7 giorni (da 3 a 14 giorni), mentre la concentrazione sierica massima media (C_max) è stata pari a 15,4 mcg/ml (SD ± 3,2).

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato di vedolizumab è di circa 5 litri. Il legame di vedolizumab con le proteine plasmatiche non è stato valutato.

Una dose di Entyvio da 450 mg somministrata per via endovenosa non è stata rilevata nel liquido cerebrospinale di soggetti sani.

Metabolismo

Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato; le principali vie di eliminazione sono probabilmente la degradazione proteolitica, analogamente all'immunoglobulina fisiologica, e la clearance mediata dai recettori. Gli aminoacidi risultanti vengono riciclati e sono disponibili per l'inclusione in proteine endogene.

Eliminazione

Le analisi di farmacocinetica di popolazione mostrano che vedolizumab presenta una clearance totale di circa 0,162 l/giorno (mediante via lineare) e un'emivita plasmatica di 26 giorni. L'esatto meccanismo di eliminazione non è tuttavia noto.

Le analisi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che se da un lato bassi livelli di albumina, peso corporeo elevato e precedente trattamento con farmaci anti-TNF possono aumentare la clearance di vedolizumab, la portata dell'effetto di questi fattori non è tuttavia ritenuta clinicamente rilevante.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Dalle analisi di farmacocinetica di popolazione è emerso che l'età non influisce sulla clearance. Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti di un'insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica di vedolizumab.

Dati preclinici

L'inibizione specifica della via di segnalazione di α4β7/MAdCAM produce in vivo un'efficacia selettiva nell'intestino. Nella scimmia lenisce l'infiammazione intestinale senza influire sulla risposta immunitaria alla provocazione antigenica dermica o sul monitoraggio immunologico del sistema nervoso centrale.

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica non deriva alcun particolare pericolo per l'uomo.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In studi sulla tossicità, la somministrazione ripetuta di vedolizumab ha determinato la deplezione linfoide delle placche di Peyer. Una correlazione con la gastrite linfoplasmocitica con aumento della rigenerazione della mucosa osservato negli studi di tossicità sulle scimmie, non completamente reversibile, non può essere esclusa a dosi ripetute di vedolizumab. La rilevanza di gliosi osservata alle massime dosi in 2 conigli e una scimmia è stata considerata minima per l'uomo.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di lunga durata su animali alla ricerca del potenziale carcinogenico di vedoluzimab e.v. e s.c. in quanto non esiste alcun modello farmacologico rilevante. In una specie farmacologicamente responsiva (macaco cinomolgo), in studi tossicologici della durata di 13 e 26 settimane, non sono emerse evidenze di iperplasia cellulare o immunomodulazione sistemica che potrebbero essere potenzialmente associate a oncogenesi. Inoltre, in vitro, non sono stati rilevati effetti di vedolizumab sul tasso di proliferazione, né sulla citotossicità di una linea di cellule tumorali umane che esprime l'integrina α4β7.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati eseguiti specifici studi preclinici sulla fertilità negli animali con vedolizumab.

La somministrazione di vedolizumab a macachi cinomolghi in gravidanza, per la maggior parte della gestazione (in particolare tra il 20° e 140° giorno; una gravidanza media dura 160 giorni) non ha fatto emergere evidenze di effetti di tipo teratogeno, né sullo sviluppo prenatale né postnatale, nei cuccioli fino a 6 mesi di età. Le alterazioni scheletriche (ingrossamento delle costole, numero maggiore di costole, malformazione dello sterno) osservate a dosi ≥30 mg/kg ogni due settimane non sono state considerate di rilievo tossicologico in quanto all'interno dei controlli storici. Basse concentrazioni (< 300 mcg/l) di vedolizumab sono state rilevate il 28°°giorno successivo al parto nel latte di macachi cinomolghi, trattati con 100 mg/kg di vedolizumab ogni 2 settimane. Non è stato rilevato vedolizumab negli animali trattati con 10 mg/kg. A dosi ripetute di vedolizumab si può ipotizzare una correlazione con l'atrofia della mucosa intestinale e l'atrofia linfoide delle placche di Peyer osservate nella discendenza di una madre sottoposta a dosaggi elevati (100 mg/kg ogni due settimane) e che ha dovuto interrompere lo studio anticipatamente. Il margine di sicurezza basato sull'esposizione sistemica (AUC) con NOAEL di 30 mg/kg ogni due settimane è pari a 18 volte il margine di sicurezza basato sugli studi di tossicità nelle scimmie.

Ulteriori dati (tossicità locale)

In uno studio a dose singola sulla tollerabilità locale condotto su conigli, la somministrazione sottocutanea di vedolizumab di 160 mg/ml/sede è stata ben tollerata. In 1 animale su 4, l'esame istologico ha rilevato una minima fibrosi locale nel tessuto sottocutaneo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Entyvio e.v. (flaconcini con 300 mg di vedolizumab): la soluzione ricostituita o diluita non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita o diluita in soluzione per iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% è stata dimostrata per 12 ore a temperatura ambiente (15–25 °C) o per 24 ore a 2–8 °C. La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita o diluita in soluzione di Ringer lattato è stata dimostrata per 8 ore a temperature di 2–8 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere possibilmente utilizzato immediatamente. Se il preparato pronto all'uso non viene utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e non devono tuttavia superare le 24 ore totali. Il tempo di conservazione cumulativo della soluzione ricostituita e della soluzione diluita (soluzione di infusione) non deve superare le 12 ore a temperatura ambiente (15–25 °C) o le 24 ore a temperature di 2–8 °C. I tempi di conservazione massimi sono dettagliati di seguito.

¹ Questo periodo di tempo presuppone che la soluzione ricostituita venga immediatamente diluita con la soluzione per iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% o Ringer lattato e conservata nella sacca per infusione. L'eventuale tempo di permanenza all'interno del flaconcino della soluzione ricostituita deve essere sottratto dal tempo di permanenza ammesso per la soluzione all'interno della sacca per infusione.

² Questo periodo di tempo può comprendere fino a 12 ore a 15–25 °C.

Non congelare la soluzione ricostituita o diluita.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Entyvio e.v. (flaconcini con 300 mg di vedolizumab):

conservare in frigorifero (2–8 °C). Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento, vedere la rubrica «Stabilità».

Entyvio s.c. (soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita)

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare.

Conservare la siringa preriempita o la penna preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Se necessario, la siringa preriempita o la penna preriempita possono essere conservate nella scatola originale a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un massimo di 7 giorni. Una volta raggiunta la temperatura ambiente, la siringa o la penna preriempita deve essere somministrata entro 7 giorni oppure gettata.

Indicazioni per la manipolazione

Entyvio e.v. (flaconcini con 300 mg di vedolizumab)

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. Non conservare parti inutilizzate della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione per un successivo riutilizzo.

Ricostituzione

Entyvio deve essere ricostituito a 20–25 °C.

Utilizzare una tecnica asettica per preparare Entyvio soluzione per infusione endovenosa. Togliere il cappuccio a strappo (flip-off) dal flaconcino e pulire con un tamponcino imbevuto di alcol. Ricostituire vedolizumab con 4,8 ml di acqua per preparazioni iniettabili sterile utilizzando una siringa con un ago calibro 21–25.

Inserire l'ago nel flaconcino attraverso il tappo e dirigere il flusso del liquido verso la parete del flaconcino, per evitare un'eccessiva formazione di schiuma.

Agitare delicatamente il flaconcino per almeno 15 secondi. Non scuotere in modo vigoroso, né capovolgere.

Lasciare riposare il flaconcino per 20 minuti a temperatura ambiente per consentire la ricostituzione e lo smaltimento dell'eventuale schiuma; in questo intervallo di tempo il flaconcino può essere agitato e ispezionato per verificare la dissoluzione. Se, dopo 20 minuti, la dissoluzione non risultasse completa, attendere altri 10 minuti. Non utilizzare il flaconcino se il medicamento non si dissolve nel giro di 30 minuti.

Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita prima della diluizione, per escludere la presenza di particelle e segni di alterazione del colore. La soluzione deve apparire trasparente o opalescente, da incolore a giallo chiaro e priva di particelle visibili. Se la soluzione ricostituita ha un colore inusuale o contiene particelle non deve essere somministrata. Se questa soluzione ricostituita non può essere restituita al titolare dell'omologazione a scopo di esame, deve essere gettata.

Preparazione della soluzione per infusione

Prima di estrarre la soluzione ricostituita dal flaconcino, capovolgere delicatamente il flaconcino 3 volte.

Prelevare immediatamente 5 ml (300 mg) di Entyvio ricostituito, utilizzando una siringa con ago di calibro 21–25.

Aggiungere i 5 ml (300 mg) di Entyvio ricostituito a 250 ml di soluzione per iniezione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% o a 250 ml di soluzione Ringer lattato e miscelare delicatamente la sacca per infusione (non devono essere prelevati 5 ml di soluzione per iniezione dalla sacca per infusione prima dell'aggiunta di 5 ml di Entyvio). Non aggiungere altri medicamenti alla soluzione per infusione preparata o al set per infusione endovenosa. Somministrare la soluzione per infusione entro un intervallo di tempo che non superi quello consigliato (vedere rubrica «Posologia/impiego»).

Al termine dell'infusione risciacquare con 30 ml di soluzione per iniezione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% o 30 ml di soluzione sterile Ringer lattato.

Gettare i residui non utilizzati della soluzione di infusione.

Entyvio s.c. (soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita)

Dopo avere prelevato la siringa preriempita o la penna preriempita dal frigorifero, attendere 30 minuti prima di procedere all'iniezione in modo che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente. Non lasciare la siringa preriempita o la penna preriempita esposta alla luce solare diretta.

Non congelare il medicamento e non utilizzarlo se è stato congelato.

Ispezionare visivamente la soluzione prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e segni di alterazione del colore. La soluzione deve apparire da incolore a gialla. Non utilizzare la siringa preriempita o la penna preriempita se la soluzione ha un colore inusuale o contiene particelle visibili.

Ogni siringa preriempita o penna preriempita è esclusivamente monouso.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

63285, 67534, 67537 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stato dell'informazione

Ottobre 2020

Composition

Principes actifs

Védolizumab (produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois [CHO] par technique de l'ADN recombinant).

Excipients

Flacon: L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, chlorhydrate de L-arginine, saccharose, polysorbate 80, pro vitro.

Seringue préremplie (PFS) ou stylo prérempli (PFP): acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté (correspondant à 1,11 mg de sodium), L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, chlorhydrate de L-arginine, polysorbate 80, eau pour préparations injectables q. s. ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Flacons de 300 mg de védolizumab. Après reconstitution, 1 ml contient 60 mg de védolizumab.

Solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli.

108 mg de védolizumab dans 0,68 ml de solution pour injection.

Indications/Possibilités d’emploi

Colite ulcéreuse

Entyvio est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par un antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα).

Maladie de Crohn

Entyvio est indiqué pour le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par un antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Entyvio doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments fabriqués par biotechnologie, il est conseillé de noter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.

Posologie usuelle

Adultes (≥18 ans) atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn

Administration intraveineuse

Le schéma posologique recommandé pour le traitement par Entyvio IV est de 300 mg en perfusion intraveineuse aux semaines zéro, deux et six, puis toutes les huit semaines.

Les patients présentant une diminution de réponse au traitement peuvent bénéficier d'une augmentation de la fréquence d'administration en passant à 300 mg toutes les quatre semaines.

Les patients atteints de la maladie de Crohn chez lesquels aucune réponse n'a été observée peuvent bénéficier d'une dose supplémentaire d'Entyvio IV à la 10^e semaine (rubrique «Propriétés/Effets»). À partir de la 14^e semaine, le traitement devra être poursuivi toutes les huit semaines chez les patients répondeurs.

Entyvio IV doit être arrêté chez les patients ne présentant aucun bénéfice thérapeutique à la 14^e semaine.

Administration sous-cutanée

La dose recommandée d'Entyvio SC (védolizumab sous-cutané) comme traitement d'entretien après au moins 2 perfusions intraveineuses est de 108 mg de védolizumab dans une solution, administrés toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée.

En cas de passage à la forme d'administration sous-cutanée, la première dose sous-cutanée doit être administrée au lieu de la dose intraveineuse planifiée et ensuite toutes les 2 semaines.

Corticostéroïdes

Au cours du traitement par Entyvio IV ou SC, les corticostéroïdes administrés de façon concomitante peuvent être réduits ou arrêtés en tenant compte de la réponse clinique.

Concernant l'efficacité des médicaments concomitants voir la description des études cliniques (rubrique: «Propriétés/Effets»).

Reprise du traitement et dose(s) oubliée(s)

Aucune donnée contrôlée n'existe concernant la reprise du traitement par Entyvio (voir les rubriques «Efficacité clinique» et «Effets indésirables»).

Lorsque le traitement a été interrompu et que le traitement doit absolument être repris avec du védolizumab intraveineux, un régime posologique de toutes les 4 semaines peut être envisagé (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

Lorsque le traitement par védolizumab sous-cutané a été interrompu et que le traitement doit absolument être repris avec du védolizumab sous-cutané, ou lorsqu'un patient a oublié une dose planifiée de védolizumab sous-cutané, il est recommandé d'injecter la dose sous-cutanée suivante le plus rapidement possible et ensuite toutes les 2 semaines.

La durée d'interruption du traitement par le védolizumab sous-cutané dans les études cliniques a atteint jusqu'à 46 semaines sans augmentation reconnaissable d'effets indésirables ou de réactions au site d'injection lors de la reprise du traitement par védolizumab sous-cutané (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Instructions posologiques particulières

En cas de survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion (IRR), ou d'une réaction d'hypersensibilité, en particulier une réaction anaphylactique, il convient d'arrêter immédiatement l'administration d'Entyvio et d'instaurer un traitement adapté (p.ex. adrénaline et antihistaminiques).

En cas de réaction d'intensité légère à modérée liée à la perfusion (IRR), la perfusion d'Entyvio IV doit être ralentie ou arrêtée et un traitement adapté doit être instauré. Lorsque la réaction à la perfusion légère ou modérée a disparu, la perfusion peut être poursuivie. Un prétraitement (p.ex. par des antihistaminiques, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol) doit être envisagé avant la perfusion suivante chez les patients ayant présenté une réaction légère à modérée liée à la perfusion.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique

Entyvio n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Patients âgés

Les données sur les patients âgés de >65 ans sont limitées. Un ajustement de la dose n'est pas requis chez les patients âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population des participants à l'étude > 65 ans n'ont fait apparaître aucun effet de l'âge (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Entyvio chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Entyvio IV doit être administré par un médecin qui maîtrise parfaitement la prise en charge des réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie. Lors de l'administration d'Entyvio, une surveillance et un soutien médical appropriés doivent être disponibles.

Entyvio IV est uniquement destiné à l'administration par voie intraveineuse. Entyvio IV doit être reconstitué, puis dilué avant l'administration intraveineuse; pour les instructions correspondantes, voir la rubrique «Remarques particulières».

Entyvio IV est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. Ne pas administrer par push ni par bolus intraveineux. Une surveillance continue des patients s'impose pendant chaque perfusion. Pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'une réaction d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion.

La solution pour injection Entyvio (dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli) est uniquement destinée à l'injection sous-cutanée.

Si le médecin traitant le considère approprié, le patient ou la personne en charge peuvent injecter le védolizumab par voie sous-cutanée après une formation conforme sur la technique d'injection sous-cutanée correcte.

Vous trouverez des instructions détaillées sur l'administration dans la notice d'emballage.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Infections actives sévères, telles que tuberculose, septicémie, infection à cytomégalovirus, listériose et infections opportunistes telles que la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Avant de débuter le traitement, tous les patients doivent être informés des risques associés au traitement et des précautions à prendre pour utiliser Entyvio en toute sécurité. En outre, une carte d'alerte patient doit leur être délivrée.

Infections

Le védolizumab est un antagoniste de l'intégrine sélectif de l'intestin (voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique») qui module la fonction défensive de l'intestin.

Chez les patients présentant des infections actives sévères, le traitement par Entyvio peut uniquement être instauré lorsque l'infection est sous contrôle. Les médecins doivent être informés de la possibilité d'un risque accru d'infections opportunistes ou d'infections pour lesquelles l'intestin constitue une barrière défensive (p.ex. colite à CMV et listériose, voir rubrique «Effets indésirables»). Une prudence particulière s'impose lors de l'utilisation d'Entyvio chez des patients présentant une infection chronique sévère ou des infections récidivantes sévères. Il convient d'assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler d'éventuelles infections avant, pendant et après le traitement. Des infections sévères actives telles que tuberculose, septicémie (certaines d'issue fatale), infection à cytomégalovirus et listériose ont été observées avec Entyvio. Chez les patients qui développent une infection sévère pendant le traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement par Entyvio jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.

Avant de débuter un traitement par Entyvio, un dépistage de la tuberculose et le cas échéant un traitement doivent être réalisés conformément aux recommandations locales. Entyvio est contre-indiqué chez les patients avec une tuberculose active.

Certains antagonistes de l'intégrine et quelques immunosuppresseurs systémiques ont été associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et souvent fatale causée par le virus John Cunningham (virus JC). Bien qu'aucune activité immunosuppressive systémique n'ait été constatée chez les sujets sains, les effets d'Entyvio sur la fonction immunitaire systémique chez les patients présentant une maladie intestinale inflammatoire ne sont pas connus. En cas d'apparition ou de détérioration de symptômes neurologiques, il convient de faire appel à un neurologue pour effectuer les démarches diagnostiques ultérieures. Entyvio doit être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Si le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement doit être arrêté de façon permanente. Les signes et symptômes typiques de la LEMP varient d'un cas à l'autre et durent de quelques jours à plusieurs semaines; ils comprennent la faiblesse progressive unilatérale du corps, la maladresse des membres corporelles, la vision floue et l'altération des facultés mentales telles que la pensée, la mémoire et l'orientation qui entraînent un état confusionnel et des changements de la personnalité. En principe, la progression de ces déficits entraîne au bout de quelques semaines ou mois soit un décès soit une invalidité grave.

Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité

Une surveillance continue de tous les patients s'impose pendant chaque perfusion d'Entyvio IV. En outre, pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été observées au cours des études cliniques. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée (voir rubrique «Effets indésirables»). Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après la mise sur le marché.

L'administration d'Entyvio doit être immédiatement arrêtée en cas d'apparition d'une réaction sévère à la perfusion, d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction sévère et il faut instaurer un traitement adéquat.

Affections malignes

Le risque de cancer est accru chez les patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn. Les médicaments immunomodulateurs comme le védolizumab peuvent augmenter le risque d'affections malignes. Des cas de tumeurs malignes ont été observés dans des études cliniques contrôlées portant sur le védolizumab (voir rubrique «Effets indésirables»).

Immunogénicité

Comme avec tous les produits biologiques, il existe un risque d'immunogénicité (voir la rubrique «Effets indésirables»).

L'incidence des événements (tels que maladie de Crohn, colite ulcéreuse, douleurs abdominales ou vomissements) a été plus élevée chez les patients présentant des anticorps anti-védolizumab (AAV) que chez les patients sans AAV. Les études cliniques ont indiqué que les patients AAV-positifs ont moins souvent atteint une rémission clinique ou une cicatrisation muqueuse. Le nombre de patients est cependant trop limité pour permettre une évaluation définitive.

Vaccinations

Dans une étude contrôlée contre placebo chez des volontaires sains, une dose unique de 750 mg de védolizumab a réduit la réponse immunitaire après l'administration par voie orale d'un vaccin anticholérique inactivé. Par contre, aucun affaiblissement de la réponse immunitaire n'a été observé chez des volontaires vaccinés par voie intramusculaire avec 3 doses de l'antigène de surface de l'hépatite B recombinant. Aucune donnée n'est disponible sur la réponse à des vaccins vivants et leur sécurité chez les patients traités par Entyvio ou les volontaires sains.

La réponse immunitaire à la vaccination de patients sous traitement au long cours par Entyvio n'a pas été étudiée.

Il est recommandé de procéder à des rappels de vaccination conformément au calendrier vaccinal préconisé pour tous les patients avant d'instaurer un traitement par Entyvio. En principe, les vaccins inactivés peuvent également être utilisés pendant un traitement par Entyvio. On ne dispose pas de données relatives à la réponse à des vaccins vivants ni à leur sécurité chez les patients traités par Entyvio ou chez des volontaires sains.

Utilisation antérieure et concomitante d'autres produits biologiques

Aucune donnée issue des études cliniques portant sur Entyvio n'est disponible pour les patients précédemment traités par natalizumab ou rituximab.

Aucune donnée issue des études cliniques portant sur le védolizumab n'est disponible sur l'usage concomitant d'immunosuppresseurs biologiques et d'Entyvio. Par conséquent, l'utilisation d'Entyvio n'est pas recommandée chez ces patients.

Teneur en sodium

Entyvio solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 0,68 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude formelle d'interaction n'a été effectuée.

Interactions pharmacocinétiques

Entyvio a été étudié chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse et de maladie de Crohn recevant une administration concomitante de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et d'aminosalicylés. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'administration concomitante d'immunosuppresseurs tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine ou le méthotrexate n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du védolizumab. Inversement, l'effet du védolizumab sur la pharmacocinétique des immunosuppresseurs co-administrés n'a pas été étudié à ce jour.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation d'Entyvio chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).

Entyvio ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus l'emportent clairement sur le risque potentiel pour la mère et le fœtus.

Il est vivement recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Entyvio et pendant au moins les 18 semaines suivant son arrêt.

Allaitement

Le védolizumab a été détecté dans le lait maternel. L'effet du védolizumab sur les nourrissons est inconnu. En conséquence, il est nécessaire de prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Entyvio ou de renoncer à celui-ci en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant en regard du bénéfice du traitement pour la femme. Un risque pour le nouveau-né/enfant ne peut pas être exclu.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets d'Entyvio sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité chez l'homme et chez la femme n'ont pas fait l'objet d'évaluations formelles dans les études chez l'animal (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Entyvio peut affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines, un état vertigineux ayant été signalé (voir rubrique «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Le védolizumab IV a été étudié dans trois études cliniques contrôlées contre placebo chez des patients atteints de colite ulcéreuse (GEMINI I) ou de la maladie de Crohn (GEMINI II et III). Dans deux études contrôlées (GEMINI I et II), 620 patients atteints de colite ulcéreuse et 814 patients atteints de la maladie de Crohn ont reçu 300 mg de védolizumab à la semaine 0 et la semaine 2, puis à partir de la semaine 6 toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines pendant une période allant jusqu'à 52 semaines, et 297 patients (149 atteints de colite ulcéreuse et 148 patients atteints de maladie de Crohn) ont reçu un placebo pendant 52 semaines.

Lors de l'utilisation du védolizumab, les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) sont des infections (p.ex. nasopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, grippe et sinusite), des céphalées, des nausées, une arthralgie, une toux, une fatigue et une fièvre.

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, des effets indésirables ont été observés chez 80% des patients traités par Entyvio et chez 77% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 12% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 11% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 6% sous Entyvio et de 11% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteint de colite ulcéreuse ont été: céphalées, nasopharyngite, arthralgie, infections des voies aériennes supérieures, toux, douleurs abdominales, fatigue et grippe.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des effets indésirables ont été observés chez 87% des patients traités par Entyvio et chez 80% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 24% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 16% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines et toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 11% sous Entyvio et de 9% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteints de la maladie de Crohn ont été: arthralgie, fièvre, nasopharyngite, nausées, fatigue et dorsalgie.

Tous les patients (n = 1822; 704 patients atteints de colite ulcéreuse et 1118 de la maladie de Crohn) inclus auparavant dans les études de phase II ou III portant sur le védolizumab ont eu la possibilité de participer à une étude en ouvert, en cours, dans laquelle ils ont été traités par 300 mg d'Entyvio toutes les quatre semaines.

Les données de sécurité de 811 patients ayant reçu du védolizumab sous-cutané dans des études cliniques contrôlées contre placebo sur la colite ulcéreuse et/ou la maladie de Crohn et de patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn repris dans l'étude d'extension en ouvert, ont été regroupées (voir la rubrique «Efficacité clinique»). Chez les patients ayant reçu le védolizumab par voie sous-cutanée, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'ensemble du profil de sécurité et des effets indésirables par comparaison avec le profil de sécurité observé dans les études cliniques portant sur le védolizumab par voie intraveineuse, à l'exception des réactions au site d'injection en cas d'administration sous-cutanée.

La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l'expérience dans les études cliniques et après la mise sur le marché et elle est établie par système de classes d'organes. Au sein des classes de système d'organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence* suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très fréquents: nasopharyngite (11%).

Fréquents: bronchite, gastro-entérite, infections des voies aériennes supérieures, grippe, sinusite, pharyngite.

Occasionnels: infections des voies aériennes, candidose vulvovaginale, candidose buccale, herpès zoster.

Très rares: pneumonie.

Affections du système immunitaire

Très rares: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (12%).

Fréquents: paresthésie.

Affections oculaires

Très rares: vision trouble.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: douleurs oropharyngées, congestion nasale, toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: abcès anal, fissure anale, nausée, dyspepsie, constipation, distension abdominale, flatulence, hémorroïdes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée, prurit, eczéma, érythème, sueurs nocturnes, acné.

Occasionnels: folliculite.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquents: arthralgie (12%).

Fréquents: spasmes musculaires, dorsalgie, faiblesse musculaire, fatigue, douleurs dans les membres.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fièvre, réactions au site d'injection^#.

Occasionnels: réaction au point de la perfusion (notamment: douleur et irritation au point de la perfusion), réactions liées à la perfusion, frissons, sensation de froid.

* Fréquence basée sur les données cliniques concernant Entyvio IV, sauf mention contraire.

^# Uniquement en cas d'utilisation sous-cutanée.

Description de certains effets indésirables

Infections

Dans les études contrôlées GEMINI I et II, le taux d'infections était de 0,85 par patient-année chez les patients traités par Entyvio IV et de 0,70 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Les infections les plus fréquentes étaient rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, sinusite et infections des voies urinaires. La plupart des patients ont continué à prendre Entyvio une fois l'infection enrayée. Le taux d'infections graves était de 0,07 par patient-année chez les patients traités par Entyvio et de 0,06 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Aucune augmentation significative du taux d'infections graves n'a été observée au cours du temps.

Dans les études contrôlées et en ouvert chez les adultes traités par Entyvio IV, des infections graves ont été signalées dont la tuberculose, la septicémie (certaines fatales), la septicémie à salmonelles, la méningite à listeria et la colite à cytomégalovirus.

Dans les études cliniques sur le védolizumab sous-cutané, le taux d'infection chez les patients traités par védolizumab était de 0,31 par patients-années. Les infections les plus fréquentes étaient une nasopharyngite, des infections des voies respiratoires supérieures, une bronchite et une grippe.

Dans les études cliniques sur le védolizumab sous-cutané, le taux d'infections sévères était de 0,02 patients-années chez les patients traités par védolizumab.

Affections malignes

Dans les études GEMINI I et II portant sur le védolizumab intraveineux, des affections malignes (sans dysplasie et carcinome basocellulaire) ont été rapportées chez 6 des 1434 patients traités (0,4%); celles-ci comprennent le cancer du côlon (n = 2), le carcinome urothélial (n = 1), le cancer du sein (n = 1), le carcinoïde appendiculaire (n = 1) et le carcinome épidermoïde (n = 1). Des tumeurs malignes ont été signalées chez l'un des 297 patients traités par placebo (0,3%) (carcinome épidermoïde). Des dysplasies du côlon sont survenues chez quatre patients.

Un cas de malignité a été constaté dans les études VISIBLE 1 et 2 portant sur le védolizumab sous-cutané (carcinome épidermoïde cutané chez 1 des 381 patients (0,6 %) traités par Entyvio).

Globalement, le nombre d'affections malignes apparues pendant les études cliniques a été faible et l'exposition à long terme limitée. Des études de la tolérance à long terme sont en cours.

Réactions liées à la perfusion

Dans les études contrôlées GEMINI I et II, 4% des patients traités par Entyvio et 3% des patients traités par placebo ont présenté un événement indésirable défini par l'investigateur comme étant une réaction liée à la perfusion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Ces événements indésirables incluaient typiquement nausées, céphalées, prurit, vertiges, fatigue, fièvre, urticaire et vomissements. La majorité des réactions liées à la perfusion sont survenues au cours des deux premières heures; elles ont été d'intensité légère à modérée et moins de 1% d'entre elles ont conduit à l'arrêt du traitement.

Une réaction sévère liée à la perfusion a été observée chez un patient atteint de la maladie de Crohn au cours de la seconde perfusion (les symptômes rapportés ont été dyspnée, bronchospasme, urticaire, rougeur cutanée, exanthème et augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque); cette réaction a été contrôlée avec succès par l'interruption de la perfusion et un traitement par un antihistaminique et de l'hydrocortisone par voie intraveineuse. Chez les patients ayant reçu Entyvio aux semaines 0 et 2 avant de recevoir le placebo, aucune augmentation du taux de réactions liées à la perfusion n'a été observée lors de la reprise du traitement.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection (y compris douleurs, œdèmes, érythèmes ou prurit) ont été rapportées chez 5,1% des patients ayant reçu du védolizumab sous-cutané (analyse de sécurité regroupée). Les réactions au site d'injection étaient d'une intensité légère ou modérée et aucune n'a été classée comme grave. Aucun effet secondaire lié au védolizumab n'a mené à l'arrêt du traitement ou à des changements du schéma posologique. La majorité des réactions au site d'injection avaient disparu après 1 à 4 jours. Il n'existe aucun rapport concernant une anaphylaxie après l'administration sous-cutanée de védolizumab.

Immunogénicité

Les études contrôlées GEMINI I et II ont fait apparaître un taux d'immunogénicité de 4% pour le védolizumab IV (56 des 1434 patients ayant reçu un traitement continu par le védolizumab ont présenté des anticorps anti-védolizumab à un moment ou à un autre du traitement). La présence des anticorps a été persistante pour 9 de ces 56 patients (présence d'anticorps anti-védolizumab lors de deux visites de l'étude ou plus) et des anticorps anti-védolizumab neutralisants sont apparus chez 33 patients.

La fréquence de détection des anticorps anti-védolizumab après la dernière dose du médicament de l'étude (à 18 semaines, soit environ cinq demi-vies après la dernière dose) a été d'environ 10% chez les patients ayant participé aux études GEMINI I et II.

Le taux d'immunogénicité était de 3,4% (13 de 381) dans les études contrôlées VISIBLE 1 et VISIBLE 2 portant sur des patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn traités en continu pendant 52 semaines. Des 13 patients avec test positif pour les anticorps anti-védolizumab (AAV), 7 patients sont restés durablement positifs et 7 patients ont développé des anticorps neutralisants contre le védolizumab.

Les études cliniques ont indiqué que les patients AAV-positifs ont plus rarement atteint une rémission clinique ou la cicatrisation de la muqueuse et des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, douleurs abdominales ou vomissements) ont été plus fréquemment observés chez les patients AAV-positifs. Au total, le nombre de patients AAV-positifs était toutefois trop limité pour pouvoir en déduire une corrélation évidente entre le développement d'anticorps anti-védolizumab et l'efficacité et la sécurité du védolizumab après une administration intraveineuse ou sous-cutanée.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée dans les études cliniques.

Des doses atteignant 10 mg/kg (soit environ 2,5 fois la dose recommandée) ont été administrées dans les études cliniques. Aucun cas de surdosage n'a été observé dans ces études cliniques.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AA33

Mécanisme d'action

Le védolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui exerce un effet immunomodulateur sélectif dans l'intestin, se lie à l'intégrine α4β7 sur les lymphocytes pathogènes soumis à l'écotaxie intestinale et inhibe sélectivement l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). Le védolizumab ne se lie pas aux intégrines α4β1 et αEβ7 ni n'en inhibe la fonction. A dose thérapeutique la molécule ciblée est saturée.

Pharmacodynamique

L'intégrine α4β7 est exprimée à la surface d'une quantité discrète de lymphocytes T à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal. La MAdCAM-1 est principalement exprimée par les cellules endothéliales de l'intestin et joue un rôle primordial dans l'immigration des lymphocytes T dans le tissu lymphatique intestinal. L'interaction entre la αβ7 et la MAdCAM-1 est considérée comme un facteur important de l'inflammation chronique qui caractérise la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le védolizumab a entraîné une amélioration de l'inflammation intestinale, détectable également histologiquement et à l'endoscopie. En outre, le védolizumab inhibe la réponse immunitaire de la muqueuse intestinale à une provocation antigénique gastro-intestinale, mais non à une provocation antigénique intramusculaire chez les volontaires sains.

Chez les sujets sains, les patients atteints de colite ulcéreuse ou les patients atteints de la maladie de Crohn, le védolizumab n'augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B, de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans la circulation périphérique.

Le védolizumab n'a pas modifié le trafic de CD4⁺ et CD8⁺ dans le SNC, comme l'atteste la constance du rapport CD4⁺/CD8⁺ dans le liquide céphalorachidien avant et après l'administration de védolizumab chez les volontaires sains. L'influence du védolizumab sur le comportement migratoire des cellules inflammatoires lors du processus d'inflammations et/ou d'infections dans le SNC n'a pas été étudiée chez l'homme.

Efficacité clinique

Colite ulcéreuse – le védolizumab en application intraveineuse

La tolérance et l'efficacité d'Entyvio IV dans le traitement des patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI I). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'un ou de plusieurs antagonistes du TNFα (incluant les non-répondeurs primaires, les non-répondeurs secondaires et les patients présentant une intolérance). L'administration orale concomitante de doses stables d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs était autorisée.

Au début de l'étude, le score Mayo moyen était de 8,6; 37% des patients présentaient une pancolite et 41% étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.

Les patients de GEMINI II ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert en cours GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) où ils ont reçu Entyvio 300 mg toutes les 4 semaines.

Induction:

Pour l'évaluation des critères à la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de ≥3 points et de ≥30% par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de ≤1 point) à la semaine 6. Le tableau 1 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.

Tableau 1. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI I

^§ Rémission clinique: score Mayo total ≤2 points et aucun sous-score individuel >1 point

^¶ Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo endoscopique ≤1 point

Tableau 2. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 52 de l'étude GEMINI I

* Le groupe placebo comprend les participants ayant reçu Entyvio à la semaine 0 et à la semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.

^¶ Réponse clinique durable: réponse clinique à la semaine 6 et à la semaine 52

^# Rémission clinique durable: rémission clinique à la semaine 6 et à la semaine 52

^§ Rémission clinique sans corticostéroïdes: les patients qui prenaient des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion ont arrêté ceux-ci à partir de la semaine 6 et étaient en rémission clinique à la semaine 52.

Environ 40% de la population totale de GEMINI I avait reçu un traitement préalable par des antagonistes du TNFα sans succès. L'effet bénéfique d'Entyvio concernant la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé non seulement chez des patients naïfs d'antagonistes du TNFα mais aussi chez ceux en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα, par rapport au placebo.

Dans des analyses exploratoires de sous-populations à la semaine 6 chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 53% des patients traités par Entyvio et 34% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 1-37%). A la semaine 6, des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 49% des patients traités par Entyvio et 30% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 6-33%).

Entretien:

Pendant la période d'induction de GEMINI I, deux cohortes de patients ont reçu Entyvio à la semaine 0 et la semaine 2: les patients de la cohorte 1 (n = 374) ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit 300 mg de védolizumab soit un placebo; les patients de la cohorte 2 (n = 521) ont été traités en ouvert par Entyvio 300 mg. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, les 373 patients sur les 746 (50%) patients des cohortes 1 et 2 regroupées, qui avaient été traités par Entyvio et i avaient présenté une réponse clinique (diminution du score Mayo total de ≥3 points et ≥30% par rapport au score initial accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou du score absolu d'hémorragie rectale de ≤1 point) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle selon un ratio 1/1/1 pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants à partir de la semaine 6: Entyvio 300 mg toutes les huit semaines, Entyvio 300 mg toutes les quatre semaines ou un placebo toutes les quatre semaines. Les patients ayant reçu le placebo dans la période d'induction ont continué de prendre le placebo jusqu'à la semaine 52.

À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le tableau 2 montre un résumé des résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires de la période d'entretien.

Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations de l'étude. Environ un tiers des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37% de ceux recevant Entyvio toutes les huit semaines, 35% de ceux recevant Entyvio toutes les quatre semaines et 5% de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (respectivement, intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les taux de rémission clinique par rapport au placebo: 10-51%; 7-49%).

Une rémission sans corticostéroïdes et une cicatrisation de la muqueuse ont été observées chez 23%, 32% et 4%, et chez 42%, 48% et 8% des patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα, après administration d'Entyvio toutes les 8 semaines, d'Entyvio toutes les 4 semaines ou d'un placebo.

Dans des analyses exploratoires de sous-populations chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 44% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 20% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au placebo: 6-43%; 9-45%). Des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 36% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 51% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 15% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au groupe placebo: 7-34%; 21-50%).

La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a également été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) et par les questionnaires généraux SF-36 et EQ-5D. Des améliorations cliniquement significatives ont été observées à la semaine 6 et à la semaine 52 pour les groupes Entyvio, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS).

Les données de l'étude d'extension en ouvert avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne les sous-scores Mayo, la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. L'étude d'extension en ouvert a inclus 675 patients atteints de colite ulcéreuse provenant de Gemini I.

Réponse retardée:

Les patients traités par Entyvio ou par placebo n'ayant pas présenté de réponse à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont poursuivi le traitement par Entyvio ou placebo toutes les quatre semaines. A la semaine 10 et la semaine 14, la proportion de patients présentant une réponse clinique selon les sous-scores Mayo traités par Entyvio (32% et 39%) était supérieure à celle des patients du groupe placebo (15% et 21%).

Reprise de la thérapie:

Les patients traités par Entyvio présentant une réponse clinique à la semaine 6 et ensuite randomisés dans le groupe placebo, ayant une perte de la réponse pouvaient entrer dans l'extension de l'étude GEMINI OLE, où ils recevaient Entyvio toutes les quatre semaines. 45% de ces patients ont atteint une rémission clinique après la semaine 28, et 36% après la semaine 52.

Escalade de dose:

Les patients qui, après une réponse initiale à Entyvio toutes les huit semaines, ont présenté une perte de réponse, ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert, où ils ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. Une rémission clinique a été observée chez 25% de ces patients à la semaine 28 et à la semaine 52.

Hospitalisations, interventions chirurgicales et colectomies:

Dans l'étude GEMINI I, jusqu'à la semaine 52, en cas de traitement par Entyvio toutes les 8 semaines, toutes les quatre semaines ou en cas de prise d'un placebo, le taux d'hospitalisations liées à la colite ulcéreuse, de colectomies et d'opérations liées à la colite ulcéreuse a atteint 2.8%, 4.1% et 8.9% chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et 4.7%, 5.0% et 7.9% chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα.

Au cours de l'étude GEMINI OLE ouverte à tous les patients traités par Entyvio, quel que soit leur statut dans l'étude GEMINI I, l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux d'hospitalisations liées à la CU, de colectomies et d'opérations liées à la CU chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα était respectivement de 5.0% et 15.0% à un an, et respectivement de 8.2% et 17.8% à deux ans. Sur un total de 657 patients, 39% des patients inclus dans GEMINI I étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 40% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6.

Colite ulcéreuse — le védolizumab en application sous-cutanée

La sécurité et l'efficacité du védolizumab administré par voie sous-cutanée pour le traitement de patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse active d'intensité modérée à sévère (score Mayo 6-12 avec sous-score endoscopique ≥2) ont été prouvées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'évaluation de l'efficacité après la semaine 52 (VISIBLE 1). L'étude VISIBLE 1 incluait des patients (n = 383) n'ayant pas répondu à au moins une thérapie conventionnelle antérieure, p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs et/ou antagonistes du TNFα (y compris non répondeurs primaires). L'administration concomitante de doses orales stables d'aminosalicylates, de corticostéroïdes et/ou de doses stables d'immunomodulateurs était autorisée.

Les patients ayant montré une réponse clinique à la semaine 6 au traitement en ouvert par védolizumab intraveineux ont pu être randomisés. Pour l'exploitation des critères d'évaluation à la semaine 52, 216 patients (56,4%) ont été randomisés en double aveugle selon un rapport de 2:1:1 et attribués à l'un des schémas thérapeutiques suivants: 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines, 300 mg de védolizumab intraveineux toutes les 8 semaines ou placebo.

Les données démographiques initiales étaient comparables chez les patients des groupes védolizumab et placebo. La valeur initiale du score Mayo se situait entre 9 et 12 points (colite ulcéreuse sévère) chez 62% de la population d'étude totale et entre 6 à 8 points (colite ulcéreuse modérée) chez environ 38%. Le critère d'évaluation primaire de la rémission clinique était défini comme un score Mayo total ≤2 points et simultanément aucun sous-score >1 point après 52 semaines chez les patients ayant montré une réponse clinique après le traitement d'induction par védolizumab intraveineux au bout de 6 semaines. La réponse clinique était définie comme un recul du score Mayo total ≥3 points et ≥30% de la valeur initiale avec un recul concomitant du sous-score des saignements rectaux ≥1 point ou un recul absolu du sous-score des saignements rectaux ≤2 points et simultanément aucun sous-score >1 point.

Tableau 3. Efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE 1

Les critères d'évaluation sont présentés dans l'ordre de réalisation des tests pour le contrôle de l'erreur de type 1 à raison de 5% avec séquence fixe.

* Le groupe placebo comprend également les participants ayant reçu du védolizumab intraveineux à la semaine 0 et la semaine 2 et un placebo de la semaine 6 à la semaine 52 après la randomisation.

** L'intervalle de confiance à 95% du pourcentage pour chaque groupe de traitement est basé sur la méthode Clopper-Pearson.

^# Évaluation de la différence de traitement et de la valeur p pour tous les critères d'évaluation selon la méthode Cochrane-Mantel-Haenszel.

⁺ La valeur p est basée sur le test exact de Fisher. Il donne une évaluation approximative de la différence entre les traitements

^a Rémission clinique: score Mayo total ≤2 points et aucun sous-score >1 point après la semaine 52

^b Réponse clinique durable: réponse clinique à la semaine 6 et la semaine 52

^c Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo pour le résultat endoscopique ≤1 point

^d Rémission clinique durable: rémission clinique à la semaine 6 et la semaine 52

^e Rémission clinique sans corticostéroïdes: patients qui prenaient des corticostéroïdes oraux au début de l'étude et qui étaient en rémission clinique après la semaine 52 et ne prenaient plus de corticostéroïdes à ce moment. Le nombre de patients prenant des corticostéroïdes oraux au début de l'étude était de n = 72 dans le groupe placebo, n = 45 dans le groupe traité par védolizumab sous-cutané et n = 21 ans le groupe traité par védolizumab intraveineux.

NS = non significatif (valeur p bilatérale >0,05)

^‡‡ Valeur p nominale

Les patients ayant terminé l'étude VISIBLE 1 pouvaient passer à une étude d'extension en ouvert courante évaluant la sécurité et l'efficacité à long terme du védolizumab sous-cutané chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.

Les patients dans VISIBLE 1 sans réponse clinique à la semaine 6 ont alors reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion intraveineuse. Parmi les patients dans VISIBLE 1 ayant reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion intraveineuse à la fin de la semaine 6, 79,7% (114/143) ont atteint une réponse clinique jusqu'à la fin de la semaine 14. Les patients ayant montré une réponse clinique après la semaine 14 ont pu participer à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines. Selon le score Mayo partiel, une rémission clinique (un chiffre standardisé de 3 des 4 sous-classes évaluées du score Mayo total: fréquence des selles, saignements rectaux et évaluation globale du médecin) était présente après la semaine 40 chez 39,2% des patients (40/102) après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert de ces patients.

Les patients attribués au traitement par védolizumab intraveineux dans VISIBLE 1 ont reçu chaque fois 300 mg à la semaine 0, 2 et 6 et ensuite toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 52. Après la semaine 52, ces patients sont passés à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu toutes les 2 semaines 108 mg de védolizumab sous-cutané. Septante-sept pour cent des patients (10/13) ont atteint la rémission clinique selon le score Mayo partiel 24 semaines après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert.

Maladie de Crohn – le védolizumab en application intraveineuse

La tolérance et l'efficacité d'Entyvio IV chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans deux études (GEMINI II et III). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). L'administration orale concomitante de doses stables de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et/ou d'antibiotiques était autorisée. Au début de l'étude, le score CDAI moyen dans les deux études regroupées était de 319; 14% des patients avaient une fistule avec drainage et 63% étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.

Les patients de l'étude GEMINI II ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE où ils ont reçu Entyvio 300 mg toutes les 4 semaines.

Induction:

L'étude GEMINI II était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et à la semaine 52. Un traitement antérieur par antagoniste du TNFα s'était soldé par un échec chez près de 50% de l'ensemble de la population de l'étude GEMINI II. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir le traitement par Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les deux critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une amélioration de la réponse clinique («enhanced clinical response», définie comme une baisse ≥100 points du score CDAI par rapport au début de l'étude) à la semaine 6. Les critères d'évaluation principaux et secondaires sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI II

Tableau 6. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 52 de l'étude GEMINI II

* Le groupe placebo comprend les participants ayant reçu Entyvio à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.

^§ Rémission clinique sans corticostéroïdes: les patients qui prenaient des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ont arrêté ceux-ci à partir de la semaine 6 et étaient en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 placebo, n = 82 Entyvio toutes les huit semaines et n = 80 Entyvio toutes les quatre semaines.

^¶ Rémission clinique durable: rémission clinique à ≥80% des visites de l'étude y compris la visite finale (semaine 52)

Environ 50% de la population de la phase d'induction de GEMINI II avait reçu un traitement préalable sans succès par des antagonistes du TNFα. De ces patients, 10% de ceux traités par Entyvio et 4% de ceux sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo: -9%-21%).

Chez les patients recevant des immunomodulateurs en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 13% des patients traités par Entyvio et 8% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -12%-23%). Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 20% des patients traités par Entyvio et 6% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -1%-29%), contre 10% pour ceux traités par Entyvio et 8% pour ceux sous placebo chez les patients sans traitement concomitant par corticostéroïdes.

Entretien:

Pendant la période d'induction de GEMINI II, deux cohortes de patients ont reçu Entyvio à la semaine 0 et à la semaine 2: les patients de la cohorte 1 (n = 368) ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit Entyvio 300 mg soit un placebo; les patients de la cohorte 2 (n = 747) ont été traités en ouvert par Entyvio 300 mg. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, les 461 patients sur les 967 (48%) patients des cohortes 1 et 2 regroupées, qui avaient été traités par Entyvio et avaient présenté une réponse clinique (définie comme une baisse ≥70 points du score CDAI par rapport au début de l'étude) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants à partir de la semaine 6: Entyvio 300 mg toutes les huit semaines, Entyvio 300 mg toutes les quatre semaines ou un placebo toutes les quatre semaines. Les patients ayant reçu le placebo dans la période d'induction ont continué de prendre le placebo jusqu'à la semaine 52. Les patients présentant une réponse clinique avérée à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires de la période d'entretien sont résumés dans le tableau 4.

Entyvio a été supérieur au placebo en termes de rémission clinique non seulement chez les patients naïfs d'antagonistes du TNFα, mais aussi chez les patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.

Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations de l'étude. Le traitement antérieur par antagoniste du TNFα s'était soldé par un échec chez environ 50% des patients de GEMINI II. Parmi ces patients, 28% de ceux traités par Entyvio toutes les huit semaines, 27% de ceux traités par Entyvio toutes les quatre semaines et 13% de ceux ayant reçu un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (intervalle de confiance à 95% pour la différence avec le groupe placebo: 3-28% respectivement 2-27%). Une rémission sans corticostéroïdes a été observée chez respectivement 24%, 16% et 0% des patients ayant reçu Entyvio toutes les 8 semaines, Entyvio toutes les 4 semaines et le placebo.

Chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 46% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 31% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -4%;-34% respectivement -2%;-35%).Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 39% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 35% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 17% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique avec le groupe placebo 9-35% respectivement 5-31%).

Des améliorations cliniquement significatives ont été observées sous Entyvio à la semaine 52 et ont été significativement supérieures à celles du groupe placebo pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.

Les données de l'étude d'extension en cours en ouvert GEMINI OLE avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. Cette étude d'extension ouverte a inclus 726 patients atteints de la maladie de Crohn provenant de GEMINI II et 384 patients de GEMINI III.

Réponse retardée:

Les patients de GEMINI II n'ayant pas présenté de réponse à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. À la semaine 10 et à la semaine 14, une plus grande proportion de patients traités par Entyvio (16% et 22%) que de patients du groupe placebo (7% et 12%) présentait une amélioration de la réponse clinique.

Reprise de la thérapie:

Les patients traités par Entyvio présentant une réponse clinique à la semaine 6 et ensuite re-randomisés dans le groupe placebo, ayant une perte de la réponse pouvaient entrer dans l'extension de l'étude GEMINI OLE, où ils recevaient Entyvio toutes les quatre semaines. 46% de ces patients ont atteint une rémission clinique après la semaine 28, et 41% après la semaine 52.

Escalade de dose:

Les patients de GEMINI II qui, après une réponse initiale à Entyvio toutes les huit semaines ont présenté une perte de réponse, ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE où ils ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. Une rémission clinique a été observée chez 23% de ces patients à la semaine 28 et chez 32% de ces patients à la semaine 52.

Hospitalisations, interventions chirurgicales et résections intestinales:

Dans l'étude GEMINI II, jusqu'à la semaine 52, en cas de traitement par Entyvio toutes les 8 semaines, toutes les quatre semaines ou en cas de prise d'un placebo, le taux d'hospitalisations, d'interventions chirurgicales et de résections intestinales liées à la maladie de Crohn a atteint 12.1%, 12.7% et 12.07% chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et 11.0%, 5.2% et 11.5% chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα. Au cours de l'étude GEMINI OLE ouverte à tous les patients traités par Entyvio, quel que soit leur statut dans l'étude GEMINI II, l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux de d'hospitalisations, d'interventions chirurgicales et de résections intestinales liées à maladie de Crohn chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα était respectivement de 12.4% et 18.4% à un an, et respectivement de 18.2% et 23.4% à deux ans. Sur un total de 700 patients inclus dans GEMINI II, 53% des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 39% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6. Sur un total de 372 patients inclus dans GEMINI III, 75% des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 45% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6.

Autres informations

L'étude GEMINI III (n = 416) était une autre étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité à la semaine 6 et à la semaine 10 chez des patients en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα. La population de l'étude était identique à celle de GEMINI II, excepté le fait que 75% des patients inclus étaient en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα. Les patients ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir le traitement par Entyvio 300 mg ou un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Ce critère principal a été atteint chez 15% des patients traités par Entyvio et 12% des patients sous placebo, sans atteindre de différence significative. Ainsi les analyses suivantes des critères d'évaluations secondaires ne sont à considérer que comme exploratoires.

Dans la sous-population de patients en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα de l'étude GEMINI III, une rémission clinique a été obtenue après dix semaines de traitement par Entyvio chez 27% des patients, contre 12% des patients ayant reçu le placebo; une amélioration de la réponse clinique à la semaine 6 et à la semaine 10 a été obtenue chez respectivement 39% et 47% des patients sous Entyvio et chez 22% et 25% des patients sous placebo. Dans la population totale de l'étude, une rémission clinique a été obtenue après six et dix semaines de traitement par Entyvio chez respectivement 19% et 29% des patients, contre 12% et 13% des patients ayant reçu le placebo; une amélioration de la réponse clinique a été obtenue chez respectivement 39% et 48% des patients sous Entyvio et chez 23% et 24% des patients sous placebo.

Étude d'extension

Dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE en cours, 675 patients de GEMINI I, 726 patients de GEMINI II et 384 patients de GEMINI III ont été inclus. Des résultats intermédiaires sont décrits indépendamment concernant la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.

Maladie de Crohn — le védolizumab en application sous-cutanée

L'efficacité et la sécurité du védolizumab administré en sous-cutané pour le traitement de patients adultes atteints d'une maladie de Crohn active d'intensité modérée à sévère (score CDAI 220-450) ont été prouvées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'évaluation de l'efficacité après la semaine 52 (VISIBLE 2). L'étude VISIBLE 2 incluait des patients (n = 644) présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance après une réponse initiale à au moins un traitement conventionnel antérieur, p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs et/ou antagonistes du TNFα (y compris non répondeurs primaires). L'administration concomitante d'aminosalicylates oraux, de corticostéroïdes et/ou de doses stables d'immunomodulateurs était autorisée.

Les patients ayant montré une réponse clinique à la semaine 6 au traitement en ouvert par védolizumab intraveineux ont pu être randomisés. Pour l'exploitation des critères d'évaluation à la semaine 52, 409 patients (64%) ont été attribués par randomisation en double aveugle (2:1) au traitement par 108 mg de védolizumab sous-cutané (n = 275) ou par placebo sous-cutané toutes les 2 semaines.

Les données démographiques initiales des patients du groupe védolizumab et du groupe placebo étaient comparables. Les valeurs initiales du score CDAI étaient >330 (maladie de Crohn sévère) chez environ 41% de la population totale de l'étude et ≤330 (maladie de Crohn modérée) chez 59% environ.

À partir de la semaine 6, les corticostéroïdes ont été progressivement diminués chez les patients ayant montré une réponse clinique (définie comme un recul ≥70 points du score CDAI par rapport à la valeur initiale) et recevant des corticostéroïdes. Le critère d'évaluation primaire était le pourcentage de patients en rémission clinique (score CDAI ≤150) après la semaine 52. Les critères d'évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients avec amélioration de la réponse clinique (recul du CDAI ≥100 points par rapport au début de l'étude) après la semaine 52, le pourcentage de patients en rémission sans corticostéroïdes (rémission clinique plus arrêt constant des corticostéroïdes pris au début de l'étude) après la semaine 52 ainsi que le pourcentage de patients naïfs d'antagonistes du TNFα avec rémission clinique (score CDAI ≤150) après la semaine 52.

Tableau 7. Efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE

Les critères d'évaluation sont présentés dans l'ordre de réalisation des tests pour le contrôle de l'erreur de type 1 à raison de 5% avec séquence fixe.

* Le groupe placebo comprend également les participants ayant reçu du védolizumab intraveineux à la semaine 0 et la semaine 2 et un placebo de la semaine 6 à la semaine 52 après la randomisation.

^# Évaluation de la différence de traitement et de la valeur p pour tous les critères d'évaluation selon la méthode Cochrane-Mantel-Haenszel.

** L'intervalle de confiance à 95% du pourcentage pour chaque groupe de traitement est basé sur la méthode Clopper-Pearson

^a Rémission clinique: score CDAI ≤150 après la semaine 52

^b Réponse clinique améliorée: recul du score CDAI ≥100 points par rapport au début de l'étude (semaine 0) à la semaine 52

^c Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo pour le résultat endoscopique ≤1 point

^e Rémission clinique sans corticostéroïdes: patients qui prenaient des corticostéroïdes oraux au début de l'étude et qui étaient en rémission clinique après la semaine 52 et ne prenaient plus de corticostéroïdes à ce moment. Le nombre de patients prenant des corticostéroïdes oraux au début de l'étude était de n = 44 dans le groupe placebo et de n = 95 dans le groupe traité par védolizumab sous-cutané.

^d Rémission clinique (score CDAI ≤150 après la semaine 52) chez les patients naïfs d'antagonistes du TNFα (placebo n = 63; vdolizumab sous-cutané n = 107)

^‡‡ Valeur p nominale

n.s. = non significatif (valeur p bilatérale >0,05)

Les patients ayant terminé l'étude VISIBLE 2 pouvaient passer à une étude d'extension en ouvert courante évaluant la sécurité et l'efficacité à long terme du védolizumab sous-cutané chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.

Les patients dans VISIBLE 2 sans réponse clinique à la semaine 6 ont alors reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion IV. Parmi ces patients, 65,1% (125/192) ont atteint une réponse clinique à la semaine 14. Les patients ayant montré une réponse clinique après la semaine 14 ont pu participer à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines. Une rémission clinique (score HBI ≤4) a été observée chez 39,8% (47/118) de ces patients à la semaine 40 après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert.

Pharmacocinétique

Absorption

La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de védolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une colite ulcéreuse ou une maladie de Crohn active modérée à sévère. Le profil pharmacocinétique du védolizumab et les effets de différentes covariables ont été caractérisés dans un modèle de cinétique de population.

Des propriétés pharmacocinétiques comparables ont été observées dans les populations de patients atteints de colite ulcéreuse et dans les populations de patients atteints de la maladie de Crohn. À des concentrations sériques supérieures à 1 µg/ml, le védolizumab IV présente une pharmacocinétique linéaire. Chez les patients ayant reçu 300 mg de védolizumab en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 μg/ml (ET ± 15,51) dans la colite ulcéreuse et de 26,8 μg/ml (ET ± 17,45) dans la maladie de Crohn. À partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de védolizumab IV toutes les huit ou quatre semaines. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 11,2 μg/ml (ET ± 7,24) et de 38,3 μg/ml (ET ± 24,3). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 13,0 μg/ml (ET ± 9,08) et de 34,8 μg/ml (ET ± 22,55).

Dans les études avec des patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn et recevant du védolizumab sous-cutané, les patients ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines à partir de la semaine 6. La concentration sérique moyenne était de 35,8 µg/ml (ET ± 15,2) chez les patients avec colite ulcéreuse et de 31,4 µg/ml (ET ± 14,7) chez les patients avec maladie de Crohn. Après l'administration d'une dose unique de 108 mg par voie sous-cutanée, la biodisponibilité du védolizumab a atteint environ 75% par rapport à la dose unique administrée par voie intraveineuse. La durée médiane jusqu'à l'atteinte de la concentration sérique maximale (t_max) était de 7 jours (de 3 à 14 jours) et la concentration sérique maximale moyenne (C_max) était de 15,4 µg/ml (ET ± 3,2) après une administration d'une dose unique de 108 mg à des volontaires sains.

Distribution

Le volume de distribution du védolizumab a été estimé à environ 5 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du védolizumab n'a pas été évalué.

Une dose de 450 mg d'Entyvio administrée par voie intraveineuse n'a pas été détectée dans le liquide céphalo-rachidien de sujets sains.

Métabolisme

Le védolizumab est un anticorps monoclonal humanisé et les voies d'élimination primaires sont probablement la dégradation protéolytique, de manière comparable aux immunoglobulines physiologiques, et la clairance médiée par récepteur. Les acides aminés résultants sont recyclés et sont disponibles pour l'intégration dans des protéines endogènes.

Élimination

Les analyses de population montrent que le védolizumab a une clairance totale d'environ 0,162 l/jour (via la voie d'élimination linéaire) et une demi-vie plasmatique de 26 jours. Le mécanisme d'élimination exact n'est cependant pas connu.

Bien que les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent que la clairance du védolizumab est accrue en cas de basse teneur en albumine, d'un poids corporel élevé et d'un traitement antérieur par des médicaments anti-TNF, l'ampleur de ces effets ne peut toutefois pas être considérée comme cliniquement pertinente.

Cinétique pour certains groupes de patients

Dans le modèle de cinétique de population, l'âge n'a pas eu d'influence sur la clairance. Aucune étude formelle n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du védolizumab.

Données précliniques

L'inhibition spécifique de la voie de signalisation α4β7/MAdCAM entraîne un effet sélectif dans l'intestin in vivo. Elle atténue l'inflammation gastro-intestinale chez le singe sans influencer la réponse immunitaire à la provocation antigénique dermique ou l'immunosurveillance du SNC.

Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Dans les études de toxicité, l'administration répétée de védolizumab a entraîné une déplétion lymphoïde des plaques de Peyer. Il n'est pas exclu qu'il y ait un lien entre l'administration répétée de védolizumab et la gastrite lymphoplasmocytique, incomplètement réversible, accompagnée d'une régénération accrue de la muqueuse, observée dans les études de toxicité chez le singe. La pertinence de l'origine des glioses observées de manière isolée chez 2 lapins et un singe aux doses maximales utilisées est considérée comme minime pour l'être humain.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du védolizumab IV et SC n'a pas été étudié dans des études à long terme chez l'animal, dans la mesure où il n'existe pas de modèle pharmacologiquement pertinent. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce pharmacologiquement sensible (singes cynomolgus) n'ont mis en évidence aucune preuve d'hyperplasie cellulaire ou d'immunomodulation systémique susceptibles d'être associées à une oncogenèse. En outre, aucun effet du védolizumab in vitro sur le taux de prolifération ou la cytotoxicité d'une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l'intégrine α4β7 n'a été observé.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude préclinique spécifique de fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec le védolizumab.

Chez le singe cynomolgus, l'administration de védolizumab à des femelles gravides pendant la majeure partie de la gestation (notamment entre le 20^e et le 140^e jour; la durée de gestation moyenne est de 160 jours) n'a fait apparaître aucun effet sur la tératogénicité ou le développement prénatal ou postnatal chez les jeunes animaux jusqu'à l'âge de 6 mois. Les modifications squelettiques (hypertrophie costale, côtes surnuméraires, déformation du sternum) observées à des doses ≥30 mg/kg toutes les deux semaines n'ont pas été considérées comme pertinentes sur le plan toxicologique, car elles se situaient dans les limites des témoins historiques. De faibles concentrations (<300 μg/l) de védolizumab ont été détectées au 28^e jour du post-partum dans le lait de guenons cynomolgus traitées par 100 mg/kg de védolizumab toutes les 2 semaines, mais aucune trace n'a été retrouvée chez les animaux traités par 10 mg/kg. Il est probable qu'il existe un lien entre l'administration répétée de védolizumab et l'atrophie de la muqueuse intestinale et l'atrophie lymphoïde des plaques de Peyer, observées chez la progéniture d'une mère traitée par de fortes doses (100 mg/kg toutes les deux semaines), laquelle a dû être sortie prématurément de l'étude. La marge de sécurité basée sur l'exposition systémique (AUC) au NOAEL de 30 mg/kg toutes les deux semaines est 18 fois supérieure à la marge de sécurité basée sur les études de toxicité chez le singe.

Autres données (toxicité locale)

Dans une étude à dose unique portant sur la tolérance locale, l'administration sous-cutanée de védolizumab à des lapins à raison de 160 mg/ml/site a été bien tolérée. Une fibrose focale minimale dans le tissu sous-cutané a été constatée par histologie chez 1 animal sur 4.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Entyvio IV (flacon de 300 mg de védolizumab): la solution reconstituée ou diluée ne contient pas de conservateurs. La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% diluée a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (15–25 °C) et pendant 24 heures à 2–8 °C. La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée ou diluée avec une solution de Ringer lactate a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre 2 et 8° C. Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, mais ne doivent pas dépasser 24 heures au total. La durée de stockage cumulée de la solution reconstituée et de la solution diluée (solution pour perfusion) ne doit pas dépasser 12 heures à température ambiante (15-25 °C) ou 24 heures à 2-8 °C. Les durées de conservation maximales sont détaillées ci-après.

¹ Cette durée suppose que la solution reconstituée est immédiatement diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de Ringer lactate et conservée exclusivement dans la poche à perfusion. La durée pendant laquelle la solution reconstituée a été conservée dans le flacon doit être soustraite de la durée pendant laquelle elle pourra être conservée dans la poche à perfusion.

² Cette période peut durer jusqu'à 12 heures à une température comprise entre 15 °C et 25 °C.

Ne pas congeler la solution reconstituée ou diluée.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Entyvio IV (flacon de 300 mg de védolizumab):

Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique «Stabilité».

Entyvio SC (solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli)

Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie ou le stylo prérempli dans leur carton pour les protéger de la lumière.

Au besoin, la seringue préremplie ou le stylo prérempli peuvent être conservés jusqu'à 7 jours à température ambiante (jusqu'à 25°C) dans l'emballage d'origine. Dès que la seringue préremplie ou le stylo prérempli ont été conservés à température ambiante, ils doivent être utilisés dans les 7 jours ou être jetés.

Remarques concernant la manipulation

Entyvio IV (flacon de 300 mg de védolizumab)

Chaque flacon est à usage unique. Ne pas conserver le reste non utilisé de solution reconstituée ou de solution pour perfusion en vue de la réutilisation.

Reconstitution

Entyvio doit être reconstitué à 20-25°C.

Utiliser une technique aseptique lors de la préparation d'Entyvio solution pour perfusion intraveineuse. Retirer le couvercle à pression du flacon et essuyer le flacon avec un tampon imbibé d'alcool. Reconstituer le védolizumab avec 4,8 ml d'eau stérile pour préparations injectables, à l'aide d'une seringue dotée d'une aiguille de 21 à 25 gauge.

Introduire l'aiguille dans le flacon à travers le centre du bouchon et diriger le jet de liquide vers la paroi du flacon afin d'éviter une formation excessive de mousse.

Agiter délicatement le flacon pendant 15 secondes minimum. Ne pas le secouer vigoureusement ou le retourner.

Laisser reposer le flacon pendant 20 minutes à température ambiante afin de permettre la reconstitution et de faire retomber éventuellement la mousse; pendant ce temps, le flacon peut être agité et inspecté afin de vérifier la dissolution. Si la dissolution n'est pas complète après 20 minutes, attendre 10 minutes supplémentaires. Ne pas utiliser le flacon si le médicament ne s'est pas dissous au bout de 30 minutes.

Inspecter visuellement la solution reconstituée avant dilution supplémentaire afin de rechercher la présence de particules ou une coloration anormale. La solution doit être limpide ou opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Une solution reconstituée ayant une couleur anormale ou contenant des particules ne doit pas être administrée: si cette solution reconstituée ne peut pas être retournée au titulaire de l'autorisation pour examen, elle doit être jetée.

Préparation de la solution pour perfusion

Avant de prélever la solution reconstituée du flacon, retourner délicatement le flacon 3 fois.

Prélever 5 ml (300 mg) d'Entyvio reconstitué à l'aide d'une seringue dotée d'une aiguille de 21 à 25 gauge.

Ajouter les 5 ml (300 mg) d'Entyvio reconstitué dans 250 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% ou 250 ml de solution de Ringer lactate et malaxer délicatement la poche de perfusion (il n'est pas nécessaire de retirer 5 ml de solution de la poche avant d'y ajouter 5 ml d'Entyvio). Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion prête à l'emploi ou dans la tubulure de perfusion intraveineuse. Administrer la solution pour perfusion pendant une durée ne dépassant pas la durée recommandée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

À la fin de la perfusion, rincer avec 30 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% ou 30 ml de solution de Ringer lactate stérile.

Jeter tout reste non utilisé de la solution pour perfusion.

Entyvio SC (solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli)

Après avoir sorti la seringue préremplie ou le stylo prérempli du réfrigérateur, attendre 30 minutes avant d'injecter le produit afin que la solution atteigne la température ambiante. Protéger la seringue préremplie ou le stylo prérempli d'une exposition directe au soleil.

Ne pas congeler. Ne pas utiliser le produit s'il a été congelé.

Avant l'administration, contrôler visuellement la solution à la recherche de particules et d'une coloration anormale. La solution doit être incolore à jaune. Ne pas utiliser de seringue préremplie ou de stylo prérempli contenant des particules visibles ou présentant une coloration anormale.

Chaque seringue préremplie ou stylo prérempli sont exclusivement destinés à un usage unique.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

63285, 67534, 67537 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Octobre 2020.