Вімізім Інф Конц 5 мг/5 мл Сер

Zusammensetzung

Wirkstoff: Elosulfase alfa.

Durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.

Hilfsstoffe: Sorbitol (E420) 100 mg, Natriumacetat-Trihydrat, Natriumdihydrogenphosphat monohydrat, Argininhydrochlorid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Enthält 8 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.) (steriles Konzentrat).

Jeder ml Lösung enthält 1 mg Elosulfase alfa. Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 5 mg Elosulfase alfa.

Klare bis leicht opaleszente, farblose bis hellgelbe Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vimizim ist zur Behandlung der Mucopolysaccharidose vom Typ IVA (Morquio A-Syndrom, MPS IVA) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt überwacht werden, der in der Behandlung von Patienten mit MPS IVA oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen erfahren ist. Die Gabe von Vimizim sollte durch eine entsprechend geschulte medizinische Fachperson erfolgen, die medizinische Notfälle behandeln kann.

Aufgrund des Potenzials von Überempfindlichkeitsreaktionen mit Elosulfase alfa sollten die Patienten 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika erhalten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Elosulfase alfa beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, verabreicht einmal pro Woche. Das Gesamtvolumen der Infusion sollte über ca. 4 Stunden verabreicht werden (siehe Tabelle 1).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht geprüft.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht geprüft.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen, und für diese Patienten kann kein alternatives Behandlungsregime empfohlen werden. Es ist nicht bekannt, ob ältere Patienten anders reagieren als jüngere Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ist die Gleiche wie bei Erwachsenen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik» beschrieben.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Infusion.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Patienten mit einem Gewicht von weniger als 25 kg sollen ein Gesamtvolumen von 100 ml erhalten und die anfängliche Infusionsrate soll 3 ml/h betragen. Die Infusionsrate wird alle 15 Minuten je nach Verträglichkeit folgendermassen erhöht: erste Erhöhung der Rate auf 6 ml/h, dann eine weitere Erhöhung der Rate alle 15 Minuten um 6 ml/h bis maximal 36 ml/h.

Patienten mit einem Gewicht von 25 kg oder mehr sollen ein Gesamtvolumen von 250 ml erhalten und die anfängliche Infusionsrate soll 6 ml/h betragen. Die Infusionsrate wird alle 15 Minuten je nach Verträglichkeit folgendermassen erhöht: erste Erhöhung der Rate auf 12 ml/h, dann eine weitere Erhöhung der Rate alle 15 Minuten um 12 ml/h, bis eine maximale Rate von 72 ml/h erreicht ist.

Tabelle 1: Empfohlene Volumina und Raten der Infusion*

* Die Infusionsrate kann nach Verträglichkeit des Patienten erhöht werden.

Kontraindikationen

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anaphylaxie und schwere allergische Reaktionen

Selbst nach angemessener Prämedikation mit Antihistaminika/Antipyretika wurden in klinischen Studien Anaphylaxie und schwere allergische Reaktionen berichtet. In klinischen Studien wurden in 18/235 (7,7%) Patienten anaphylaktische Reaktionen beobachtet. In 4 der 18 Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen wurde zur Behandlung auch Adrenalin verabreicht. Fälle von Anaphylaxie traten bereits 30 Minuten nach Beginn der Infusion und bis zu 3 Stunden nach der Infusion auf. Anaphylaxie kann nach der ersten Infusion oder nach einer der nachfolgenden Infusionen auftreten. Symptome von anaphylaktischen Reaktionen, die bei mit Vimizim in klinischen Studien behandelten Patienten beobachtet wurden, umfassten Husten, Erythem, Engegefühl im Hals, Urtikaria, Errötung, Zyanose, Hypotonie, Hautausschlag, Atemnot, Unbehagen im Brustkorb und gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Abdominalschmerzen, Gewürge und Erbrechen) in Zusammenhang mit Urtikaria. Die Patienten sollten vor und nach den Infusionen auf Symptome von Überempfindlichkeit überwacht werden und vor jeder Verabreichung auf frühere unerwünschte Wirkungen und auf ihre Verträglichkeit der vorherigen Infusionen befragt werden. Bei der Verabreichung von Elosulfase alfa muss eine entsprechende medizinische Notfall-Versorgung direkt verfügbar sein. Wegen der Möglichkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen sind vor der Infusion Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika zu verabreichen. Das Management von Überempfindlichkeitsreaktionen sollte auf der Schwere der Reaktion beruhen und eine Verlangsamung oder zeitweilige Unterbruch der Infusion und/oder die Anwendung zusätzlicher Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden bei leichten Reaktionen beinhalten. Wenn jedoch schwere Reaktionen auftreten, muss die Infusion von Vimizim sofort abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Die aktuellen medizinischen Standards der Notfallversorgung müssen befolgt werden. Zusätzlich sollte Adrenalin verfügbar sein für den Fall von akuten schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen mit respiratorischen Symptomen oder Herzkreislauf-Symptomen. Bei Patienten, bei denen während einer Infusion allergische Reaktionen auftraten, sollte eine erneute Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen (IR) waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien. Infusionsreaktionen können allergische Reaktionen umfassen. Die Patienten sollen vor Beginn der Infusion Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika erhalten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung von Infusionsreaktionen solle auf dem Schweregrad der Reaktion beruhen und eine Verlangsamung oder zeitweilige Unterbrechung der Infusion und/oder die Anwendung zusätzlicher Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroide beinhalten. Wenn schwere Infusionsreaktionen auftreten, muss die Infusion sofort beendet und eine angemessene Behandlung begonnen werden. Die erneute Anwendung nach einer schweren Reaktion sollte mit Vorsicht und unter strenger Überwachung durch den behandelnden Arzt erfolgen.

Rückenmarkskompression/Kompression des zervikalen Rückenmarks

In klinischen Studien wurde Rückenmarkskompression/Kompression des zervikalen Rückenmarks (SCC) sowohl bei Patienten unter Vimizim als auch bei Patienten unter Placebo beobachtet. Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome von SCC (einschliesslich Rückenschmerzen, Paralyse der Extremitäten unterhalb der Höhe der Kompression, Urin- und Stuhlinkontinenz) überwacht werden und die entsprechende klinische Versorgung erhalten.

Salzarme Diät

Dieses Arzneimittel enthält 8 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,4 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g für Erwachsene, und wird in isotonischer Natriumchloridlösung für Infusionszwecke angewendet (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).

Sorbitol (E420)

Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Sorbitol in jeder Durchstechflasche was 40 mg/kg entspricht. Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Bei Babys und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructose-Intoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel, die Sorbitol/Fructose enthalten, können lebensbedrohlich sein. Vor Verabreichung an ein Kind ist der Nutzen der Behandlung gegenüber dem damit verbundenen Risiko vollständig zu bewerten.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Vimizim bei schwangeren Frauen.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft oder embryofötaler Entwicklung (siehe Rubrik « Präklinische Daten»). Diese Studien sind jedoch nur von begrenzter Relevanz. Während der Schwangerschaft sollte Vimizim nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Verfügbare Daten zur Fortpflanzung an Tieren haben die Ausscheidung von Elosulfase alfa in der Milch gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Elosulfase alfa in die Muttermilch beim Menschen ausgeschieden wird. Wegen fehlender Daten beim Menschen sollte Vimizim nur bei stillenden Frauen angewendet werden, wenn angenommen wird, dass der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das Kind überwiegt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vimizim hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel wurde als mit Infusionen assoziierte Reaktion berichtet, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach der Infusion beeinflussen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf der Exposition von 176 Patienten mit MPS IVA im Alter von 5 bis 57 Jahren mit 2 mg/kg Elosulfase alfa einmal wöchentlich (n=58), 2 mg/kg Elosulfase alfa einmal alle 2 Wochen (n=59) oder Placebo (n=59) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie.

In einer klinischen Studien, in welcher Patienten im Alter <5 Jahren mit Vimizim 2 mg/kg/Woche behandelt wurde, wurde ein vergleichbares Sicherheitsprofil beobachtet.

Bei der Mehrheit der Nebenwirkungen in den klinischen Studien handelte es sich um Infusionsreaktionen, definiert als Reaktionen, die nach Beginn der Infusion bis zum Ende des Tages nach der Infusion auftraten. Selbst unter adäquater Prämedikation mit Antihistaminika/Antipyretika (siehe «Dosierung, Anwendung») wurden in klinischen Studien schwere Infusionsreaktionen beobachtet, einschliesslich Anaphylaxie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. In klinischen Studien wurden Überempfindlichkeitsreaktionen selten beobachtet, die zur Hospitalisation führten. Die häufigsten Symptome (mit einem Auftreten bei ≥10% der mit Vimizim behandelten Patienten und ≥5% mehr im Vergleich zu Placebo) waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Pyrexie, Schüttelfrost und Bauchschmerzen. Die Reaktionen waren generell leicht oder mittelschwer.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien bei Patienten, die mit Vimizim behandelt wurden, beobachtet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit absteigendem Schweregrad angegeben.

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeit*, Anaphylaxie*.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (41,4%)*, Schwindel (12,1%)*.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (12,1%)*.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (20,7%)*, Erbrechen (44,8%)*, Schmerzen im Mund- und Rachenbereich (20,7%)*, Oberbauchschmerzen (16%)*, Bauchschmerzen (24,1%)*, Übelkeit (31,0%)*.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Schüttelfrost (10,3%)*.

Häufig: Myalgie*.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Pyrexie (43,1%)*.

* Die Ereignisse waren auch infusionsbedingt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

Alle Patienten entwickelten in klinischen Studien Antikörper gegen Elosulfase alfa. Etwa 80% der Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper, die die Bindung von Elosulfase alfa an den Kationen-unabhängigen Mannose-6-Phosphat-Rezeptor verhindern können. Anhaltende Verbesserungen der Wirksamkeitsmessgrössen und Reduktionen des Keratansulfats (KS) im Urin mit der Zeit wurden über die Studien hinweg beobachtet, trotz des Vorliegens gegen Elosulfase alfa gerichteter Antikörper. Es fanden sich keine Korrelationen zwischen höheren Antikörpertitern oder Positivität für neutralisierende Antikörper und Reduktionen der Wirksamkeitsmessgrössen oder dem Auftreten von Anaphylaxie oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen. IgE-Antikörper gegen Elosulfase alfa wurden bei ≤10% der behandelten Patienten nachgewiesen und standen nicht konstant mit Anaphylaxie oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder dem Absetzen der Behandlung im Zusammenhang.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurden Elosulfase alfa-Dosen bis zu 4 mg/kg pro Woche erforscht. Im Anschluss an die Verabreichung höherer Dosen wurden keine spezifischen Anzeichen oder Symptome festgestellt. Es wurden keine Unterschiede des Sicherheitsprofils beobachtet. Zum Management von Nebenwirkungen siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB12

Wirkungsmechanismus

Die Mucopolysaccharidosen bilden eine Gruppe lysosomaler Speicherkrankheiten, die durch einen Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen verursacht werden, die für den Katabolismus der Glukosaminglykane (GAG) benötigt werden. MPS IVA ist durch das Fehlen oder eine deutliche Reduktion der Aktivität der N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase gekennzeichnet. Der Mangel an Sulfataseaktivität führt zur Akkumulation der GAG-Substrate Keratansulfat (KS) und Chondroitin-6-Sulfat (C6S) im lysosomalen Zellkompartiment im gesamten Körper. Die Akkumulation führt zu einer ausgedehnten zellulären Dysfunktion, Gewebe- und Organdysfunktion.

Pharmakodynamik

Elosulfase alfa, die N‑Acetylgalactosamin-6-Sulfatase in rekombinanter Form, wird nach intravenöser Substitution über Kationen-unabhängige Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren aus der Blutbahn in die Zellen aufgenommen und gelangt zum Teil in die Lysosomen. Elosulfase erhöht dadurch den extrazellulären und vermutlich auch den intrazellulären Abbau von KS und C6S.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien wurde der Einfluss der Behandlung auf die systemischen Manifestationen der MPS IVA bezüglich verschiedener physischer Funktionen und körperlicher Entwicklung beurteilt, einschliesslich Ausdauer, respiratorischer Funktion, Mobilität und Wachstumsgeschwindigkeit. Als Biomarker wurde KS im Urin analysiert.

Insgesamt wurden 235 Patienten mit MPS IVA in 6 klinische Studien aufgenommen und mit Vimizim exponiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie mit 176 MPS IVA-Patienten im Alter von 5 bis 57 Jahren beurteilt. Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten zeigten eine kleine Statur, verminderte Ausdauer und Skelettmuskelsymptome. Patienten, die zur Baseline in einem 6-Minuten-Gehtest mehr als 30 Meter (m), aber weniger als 325 m gehen konnten, wurden in die Studie aufgenommen.

Die Patienten erhielten über insgesamt 24 Wochen Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche (n=58) oder 2 mg/kg alle 2 Wochen (n=59) oder Placebo (n=59). Alle Patienten wurden vor jeder Infusion mit Antihistaminika und teilweise mit Antipyretika behandelt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Distanz im 6‑Minuten‑Gehtest (6MWT) ab der Baseline verglichen mit Placebo in Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren die Veränderung des 3-Minuten-Treppensteig-Tests (3MSCT) und der KS-Spiegel im Urin ab der Baseline in Woche 24. Danach wurden insgesamt 173 Patienten in eine Verlängerungsstudie aufgenommen, in der die Patienten initial Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche oder 2 mg/kg alle 2 Wochen erhielten und danach wechselten alle Patienten nach Verfügbarkeit der Ergebnisse in Woche 24 zu 2 mg/kg jede Woche.

Der primäre und die sekundären Endpunkte wurden in Woche 24 evaluiert (siehe Tabelle 2). Für das Regime mit 2 mg/kg pro Woche betrug der Behandlungseffekt im Vergleich zu Placebo nach Adjustierung gemäss den Baseline-Werten im 6MWT 22,5 m (KI₉₅: 4,0, 40,9; p=0,0174), im 3MSCT 1,1 Stufen/Minute (KI₉₅: -2,1, 4,4; p=0,4935) und beim KS im Urin - 40,7% (KI₉₅, -49,0, -32,4; p<0,0001). Für das Regime mit 2 mg/kg alle 2 Wochen waren die Ergebnisse im 6MWT und 3MSCT mit Placebo vergleichbar.

Tabelle 2: Ergebnisse der placebokontrollierten klinischen Studie mit 2 mg/kg/Woche

* ein Patient in der Gruppe mit Vimizim schied nach 1 Infusion aus.

^‡ modellbasierter Mittelwert für Vimizim versus Placebo, adjustiert für Baseline.

In zusätzlichen Verlängerungsstudien zeigten Patienten, die Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche erhielten, eine Beibehaltung der anfänglichen Verbesserung und eine anhaltende Reduktion des KS im Urin während einer Dauer von bis zu 156 Wochen.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Mehrheit der Patienten, die Vimizim im Rahmen klinischer Studien erhielten, befanden sich im Altersbereich von Kindern und Jugendlichen (5 bis 17 Jahre). In einer offenen Studie erhielten 15 Kinder mit MPS IVA im Alter von weniger als 5 Jahren (9 Monate bis <5 Jahre) 2 mg/kg Vimizim einmal wöchentlich während 52 Wochen.

Die pharmakodynamischen Resultate (Reduktion des Keratansulfats im Urin) bei diesen Patienten waren übereinstimmend mit den Resultaten, die bei den Patienten im Alter von 5 bis 57 Jahren beobachtet wurden.

Pharmakokinetik

Absorption

Die pharmakokinetischen Parameter von Elosulfase alfa wurden bei 23 Patienten mit MPS IVA evaluiert, die wöchentlich intravenöse Infusionen mit 2 mg/kg Elosulfase alfa über etwa 4 Stunden über 22 Wochen erhielten, und die Parameter in Woche 0 und Woche 22 wurden verglichen.

Bei wöchentlicher Dosierung war keine Akkumulation von Elosulfase alfa im Plasma nachweisbar.

Die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) (± SA) betrug in Woche 0 1,49 (± 0,534) µg/ml und in Woche 22 4,04 (± 3,24) µg/ml. Die entsprechenden mittleren AUC_0–t ± SA betrugen 238 (± 100) min·µg/ml und 577 (± 416) min·µg/ml. Bis Woche 22 nahmen die mittlere AUC_0–t und die C_max im Vergleich zu Woche 0 um 181% bzw. 192% zu.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen (± SA) bei Steady State (V_dss) betrug in Woche 0 396 (± 316) ml/kg (Medianwert 297 ml/kg) und in Woche 22 650 (± 1842) ml/kg (Medianwert 203 ml/kg).

Metabolismus

Elosulfase alfa ist eine rekombinante Form der humanen N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase und ist mit dem natürlich vorkommenden humanen Enzym in Bezug auf die Aminosäuresequenz und den N-verlinkten Glykosylierungsstellen identisch. Elosulfase alfa wird mutmasslich durch Proteolyse in verschiedenen Körperkompartimenten abgebaut.

Elimination

Die mittlere Plasmaclearance (CL) (± SA) betrug in Woche 0 10,0 (± 3,73) ml/min/kg und in Woche 22 7,08 (± 13,0) ml/min/kg. Die entsprechenden mittleren Eliminationshalbwertzeiten (t_½) (± SA) betrugen 7,52 (± 5,48) Minuten und 35,9 (± 21,5) Minuten.

Geschlecht, Alter und Gewicht zeigten eine vergleichbare Elosulfase alfa-Clearance.

Hingegen zeigten die Patienten mit positiven neutralisierenden Antikörper Reaktionen eine Reduktion der Clearance (CL) Gesamtwerte und eine verlängerte t_½.

Das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern hatte keine erkennbaren Auswirkungen auf die Pharmakodynamik, die Wirksamkeit oder die Sicherheit der Patienten, die mit Elosulfase behandelt wurden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zum Einfluss einer Leberinsuffizienz vor.

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zum Einfluss einer Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie mit Evaluierung des zentralen Nervensystems, des respiratorischen und kardiovaskulären Systems, zur Toxizität bei Einmal- und wiederholter Gabe an Ratten und Affen, zur Fertilität und zur embryonalen Entwicklung an Ratten oder Kaninchen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Evaluierung der Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten wird durch die nachfolgende Verabreichung von Diphenhydramin behindert und ist deshalb von begrenzter Relevanz.

Mutagenität

Studien zur Evaluierung des mutagenen Potenzials wurden mit Elosulfase alfa nicht durchgeführt.

Karzinogenität

Langzeitstudien an Tieren zur Evaluierung des karzinogenen Potenzials wurden mit Elosulfase alfa nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktion wurden an Ratten mit Dosen durchgeführt, die dem bis zu 10-fachen der Dosis beim Menschen entsprechen und haben keinen Nachweis einer gestörten Fertilität oder Reproduktionsleistung ergeben.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Verdünnung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 24 Stunden bei 2 °C–8 °C, gefolgt von bis zu 24 Stunden bei 23 °C–27 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach Zubereitung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C–8 °C gefolgt von 24 Stunden bei 23 °C–27 °C während der Anwendung nicht überschreiten sollte.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit».

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Jede Durchstechflasche Vimizim ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Vimizim muss mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-Lösung zu Infusionszwecken mittels aseptischer Technik verdünnt werden. Die verdünnte Lösung wird den Patienten mit einem Infusionsset verabreicht. Es kann ein Infusionsset mit einem 0,2 μm-Filter im Schlauchsystem verwendet werden.

Herstellung der Vimizim-Infusionslösung

Aseptische Technik ist anzuwenden.

Vimizim muss vor der Verabreichung verdünnt werden.

Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen basiert auf dem Gewicht des einzelnen Patienten. Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg pro kg.

1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen auf Basis des Gewichts des einzelnen Patienten und die empfohlene Dosis von 2 mg/kg wird mit der folgenden Rechnung bestimmt:
   • Patientengewicht (kg) multipliziert mit 2 (mg/kg) = Patientendosis (mg)
   • Patientendosis (mg) dividiert durch 1 (mg/ml Konzentrat Vimizim) = Gesamtzahl der ml Vimizim.
   • Gesamtmenge (ml) Vimizim dividiert durch 5 ml pro Durchstechflasche = Gesamtzahl der Durchstechflaschen
2. Die berechnete Gesamtzahl der Durchstechflaschen wird auf die nächste ganze Durchstechflasche aufgerundet. Die richtige Anzahl an Durchstechflaschen wird aus dem Kühlschrank entnommen. Die Durchstechflaschen dürfen nicht erhitzt oder in der Mikrowelle erwärmt werden. Die Durchstechflaschen nicht schütteln.
3. Man nimmt einen Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-Lösung zu Infusionszwecken, der zur intravenösen Verabreichung geeignet ist. Das Gesamtvolumen der Infusion wird durch das Körpergewicht des Patienten bestimmt.
   • Patienten mit einem Gewicht von weniger als 25 kg sollten ein Gesamtvolumen von 100 ml erhalten.
   • Patienten mit einem Gewicht von 25 kg oder darüber sollten ein Gesamtvolumen von 250 ml erhalten.
4. Vor dem Aufziehen des Vimizim aus der Durchstechflasche wird jede einzelne Durchstechflasche visuell auf Partikel und Verfärbung kontrolliert. Da es sich um eine Proteinlösung handelt, kann es zu leichter Ausflockung (dünne lichtdurchlässige Fasern) kommen. Die Vimizim-Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos oder hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn die Lösung verfärbt ist oder wenn sich Partikel in der Lösung befinden.
5. Ein Volumen der Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-Lösung zu Infusionszwecken, das dem zuzugebenden Volumen des Vimizim-Konzentrats entspricht, muss aus dem Infusionsbeutel aufgezogen und entsorgt werden.
6. Das berechnete Volumen Vimizim aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen wird langsam und vorsichtig aufgezogen, um übermässiges Schütteln zu vermeiden.
7. Vimizim wird langsam und vorsichtig zugegeben, um Schütteln zu vermeiden.
8. Der Infusionsbeutel wird vorsichtig rotiert, um eine ausreichende Verteilung von Vimizim sicherzustellen. Die Lösung nicht schütteln.
9. Die verdünnte Lösung wird den Patienten mit einem Infusionsset verabreicht. Es kann ein Infusionsset verwendet werden, das mit einem 0,2 µm-Filter im Schlauchsystem ausgestattet ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65370 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

DRAC AG, Murten.

Herstellerin

BioMarin International Ltd., Shanbally, Ringaskiddy, County Cork, Ireland.

Stand der Information

August 2019.

Composizione

Principi attivi: elosulfase alfa.

Prodotta in colture cellulari ovariche di criceto cinese (CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie: sorbitolo (E420) 100 mg, sodio acetato triidrato, fosfato monosodico monoidrato, arginina idrocloruro, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili q.b.a 5 ml di soluzione.

Contiene 8 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (i.v.) (concentrato sterile).

Ogni ml di soluzione contiene 1 mg di elosulfase alfa. Ogni flaconcino da 5 ml contiene 5 mg di elosulfase alfa.

Soluzione da trasparente a leggermente opalescente e da incolore a giallo chiaro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Vimizim è indicato per il trattamento della mucopolisaccaridosi di tipo IVA (Sindrome di Morquio A, MPS IVA).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere supervisionato da un medico esperto nella gestione di pazienti con MPS IVA o altre malattie metaboliche ereditarie. La somministrazione di Vimizim deve essere eseguita da un operatore sanitario adeguatamente formato che sia in grado di gestire le emergenze mediche.

Date le possibili reazioni di ipersensibilità con elosulfase alfa, i pazienti devono ricevere antistaminici con o senza antipiretici da 30 a 60 minuti prima di iniziare l'infusione (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

La dose raccomandata di elosulfase alfa è di 2 mg/kg di peso corporeo somministrati una volta alla settimana. Il volume totale dell'infusione deve essere somministrato nell'arco di 4 ore circa (vedere Tabella 1).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Vimizim nei pazienti con insufficienza epatica non sono dimostrate.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Vimizim nei pazienti con insufficienza renale non sono dimostrate.

Pazienti anziati

La sicurezza e l'efficacia di Vimizim in pazienti con più di 65 anni d'età non sono state stabilite, e non possono essere raccomandati regimi terapeutici alternativi in questi pazienti. Non è noto se i pazienti anziani rispondano in modo diverso dai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

La posologia nei bambini e adolescenti è la stessa utilizzata negli adulti.

I dati al momento disponibili sono riportati nella rubrica «Effetti indesiderati» e nella rubrica «Proprietà / effetti, farmacodinamica».

Modo di somministrazione

Solo per infusione endovenosa.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione, vedere rubrica «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

I pazienti che pesano meno di 25 kg devono ricevere un volume totale di 100 ml e la velocità di infusione iniziale deve essere 3 ml/ora. La velocità di infusione può essere aumentata, secondo quanto tollerato dai pazienti, ogni 15 minuti come segue: aumentare dapprima la velocità di infusione a 6 ml/ora e quindi aumentarla progressivamente con incrementi di 6 ml/ora ogni 15 minuti fino a raggiungere una velocità di infusione massima pari a 36 ml/ora.

I pazienti che pesano 25 kg o più devono ricevere un volume totale di 250 ml e la velocità di infusione iniziale deve essere 6 ml/ora. La velocità di infusione può essere aumentata, secondo quanto tollerato dai pazienti, ogni 15 minuti come segue: aumentare dapprima la velocità di infusione a 12 ml/ora e quindi aumentarla progressivamente con incrementi di 12 ml/ora ogni 15 minuti fino a raggiungere una velocità di infusione massima pari a 72 ml/ora.

Tabella 1: Volumi e velocità di infusione raccomandati*

* La velocità di infusione può essere aumentata secondo quanto tollerato dai pazienti.

Controindicazioni

Ipersensibilità potenzialmente fatale (reazione anafilattica) al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti secondo la composizione (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Anafilassi e gravi reazioni allergiche

Anche a seguito di adeguata premedicazione con antistaminici/antipiretici sono state segnalate in studi clinici anafilassi e gravi reazioni allergiche. Negli studi clinici sono state segnalate reazioni anafilattiche in 18/235 (7,7%) pazienti. In 4 dei 18 pazienti con reazioni anafilattiche è stata somministrata anche adrenalina per il trattamento. I casi di anafilassi sono avvenuti già a 30 minuti dall'inizio dell'infusione e fino a 3 ore dopo l'infusione. L'anafilassi può presentarsi dopo la prima infusione o dopo una delle infusioni successive. I sintomi di reazioni anafilattiche osservati nei pazienti trattati con Vimizim nell'ambito degli studi clinici includevano tosse, eritema, senso di costrizione alla gola, orticaria, arrossamento, cianosi, ipotonia, rash, insufficienza respiratoria, disagio al petto e sintomi gastrointestinali (per es. nausea, dolori addominali, conati di vomito e vomito) associati a orticaria. Prima e dopo le infusioni i pazienti devono essere monitorati rispetto a sintomi di ipersensibilità e prima di ogni somministrazione devono essere interrogati sui precedenti effetti indesiderati e sulla tollerabilità delle infusioni precedenti. Quando viene somministrato elosulfase alfa, deve essere prontamente disponibile l'adeguato supporto medico. A causa di possibili reazioni di ipersensibilità prima dell'infusione devono essere somministrati antistaminici con o senza antipiretici. La gestione delle reazioni di ipersensibilità deve basarsi sulla gravità della reazione e includere un rallentamento o una temporanea interruzione dell'infusione e/o la somministrazione di antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi aggiuntivi in caso di reazioni lievi. Se insorgono reazioni gravi, interrompere immediatamente l'infusione e iniziare il trattamento medico adeguato. Devono essere seguiti gli attuali standard medici per il trattamento di emergenza. Deve inoltre essere disponibile adrenalina per i casi di gravi reazioni anafilattiche acute con sintomi respiratori o sintomi cardio-circolatori. Per i pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche durante l'infusione, si deve usare cautela durante la risomministrazione

Reazioni all'infusione

Le reazioni all'infusione (infusion reactions, IR) sono state le reazioni avverse più comunemente osservate nelle sperimentazioni cliniche. Le IR possono includere le reazioni allergiche. I pazienti devono ricevere antistaminici con o senza antipiretici prima dell'infusione (vedere rubrica «Posologia/Impiego»). La gestione delle IR deve essere basata sulla gravità della reazione e includere il rallentamento o la temporanea interruzione dell'infusione e/o la somministrazione di antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi aggiuntivi. Se insorgono IR gravi, interrompere immediatamente l'infusione e iniziare il trattamento adeguato. La risomministrazione dopo una reazione grave deve essere eseguita con cautela e sotto lo stretto monitoraggio del medico curante.

Compressione del midollo spinale/cervicale

Nelle sperimentazioni cliniche è stata osservata compressione del midollo spinale/cervicale (spinal cord compression, SCC) sia nei pazienti che ricevevano Vimizim sia nei pazienti che ricevevano placebo. I pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali segni e sintomi di SCC (tra cui mal di schiena, paralisi degli arti al di sotto del livello di compressione, incontinenza urinaria e fecale), e ricevere l'adeguata assistenza clinica.

Dieta iposodica

Questo farmaco contiene 8 mg di sodio per flaconcino, equivalente allo 0,4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto, e viene somministrato in una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (vedere rubrica «Altre indicazioni, indicazioni per la manipolazione»).

Sorbitolo (E420)

Questo farmaco contiene 100 mg di sorbitolo per flaconcino, equivalente a 40 mg/kg. I pazienti con problemi ereditari di intolleranza ereditaria al fruttosio non devono utilizzare questo farmaco a meno che non sia assolutamente necessario.

L'intolleranza ereditaria al fruttosio non è ancora diagnosticabile nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 2 anni. In questi pazienti pediatrici i farmaci contenenti sorbitolo/fruttosio somministrati per via endovenosa sono potenzialmente fatali. I vantaggi terapeutici per il paziente pediatrico rispetto ai rischi associati devono essere accuratamente valutati prima di iniziare il trattamento.

Prima di somministrare questo farmaco, è necessario raccogliere un'anamnesi dettagliata dei sintomi di l'intolleranza ereditaria fruttosio di ogni paziente.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di Vimizim sulle donne in gravidanza.

Gli studi su animali non evidenziano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale (vedere rubrica «Dati preclinici»). Tali studi, tuttavia, sono di rilevanza limitata. Come misura cautelare, è preferibile evitare l'uso di Vimizim durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

Allattamento

I dati riproduttivi sugli animali hanno mostrato che elosulfase alfa viene escreto nel latte. Non è noto se elosulfase alfa venga escreto nel latte materno umano, ma non si prevede l'esposizione sistemica attraverso il latte materno. Data la mancanza di dati sugli esseri umani, Vimizim deve essere somministrato alle donne in allattamento solo se il possibile beneficio viene considerato superiore al possibile rischio per il neonato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Vimizim altera lievemente la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Come reazione associata all'infusione di Vimizim sono stati segnalati capogiri, che possono alterare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari dopo l'infusione.

Effetti indesiderati

La valutazione delle reazioni avverse è basata sull'esposizione di 176 pazienti con MPS IVA, da 5 a 57 anni di età, a 2 mg/kg di elosulfase alfa una volta a settimana (n=58), 2 mg/kg di elosulfase alfa una volta a settimane alterne (n=59) o placebo (n=59) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

In uno studio clinico in cui sono stati trattati con Vimizim 2 mg/kg una volta alla settimana pazienti di età <5 anni si è osservato un profilo di sicurezza analogo.

La maggior parte delle reazioni avverse nelle sperimentazioni cliniche sono state reazioni all'infusione, che sono definite come reazioni che insorgono dall'inizio dell'infusione fino al giorno successivo alla stessa. Anche in condizioni di adeguata premedicazione con antistaminici/antipiretici (vedere „Posologia/impiego”) negli studi clinici sono state osservate gravi reazioni all'infusione, inclusi anafilassi, ipersensibilità e vomito. Raramente negli studi clinici si sono osservate reazioni di ipersensibilità che abbiano richiesto l'ospedalizzazione. I sintomi più comuni (insorti in ≥10% dei pazienti trattati con Vimizim e ≥5% in più rispetto al placebo) sono stati cefalea, nausea, vomito, piressia, brividi e dolore addominale. Le reazioni sono state generalmente lievi o moderate.

I dati riportati di seguito descrivono le reazioni avverse osservate nelle sperimentazioni cliniche in pazienti trattati con Vimizim.

Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10'000, <1/1'000), molto rara (<1/10'000). In ciascun raggruppamento di frequenze le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità*, anafilassi*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (41,4%)*, capogiri (12,1%)*.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (12,1%)*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (20,7%)*, vomito (44,8%)*, dolore orofaringeo (20,7%)*, dolore in sede addominale superiore (16%)*, dolore addominale (24,1%)*, nausea (31,0%)*.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: brividi (10,3%)*.

Comune: mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (43,1%)*.

* Gli eventi erano anche correlati all'infusione

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Immunogenicità

Nelle sperimentazioni cliniche tutti i pazienti hanno sviluppato anticorpi a elosulfase alfa. Circa l'80% dei pazienti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti in grado di inibire il legame dell'elosulfase alfa al recettore del mannosio-6-fosfato catione-indipendente. Nelle varie sperimentazioni si sono osservati sostenuti miglioramenti nelle misure di efficacia e nelle riduzioni di cheratan solfato (keratan sulphate, KS) urinario nel corso del tempo, nonostante la presenza di anticorpi anti-elosulfase alfa. Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra titoli anticorpali superiori o positività agli anticorpi neutralizzanti e le riduzioni nelle misurazioni dell'efficacia o l'insorgenza di anafilassi o altre reazioni di ipersensibilità. Anticorpi IgE contro elosulfase alfa sono stati rilevati in ≤10% dei pazienti trattati e non sono stati sempre correlati ad anafilassi o altre reazioni di ipersensibilità e/o al ritiro dal trattamento.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Nelle sperimentazioni cliniche sono state esplorate dosi di elosulfase alfa fino a 4 mg/kg a settimana e non sono stati osservatisintomi o segni specifici in associazione alle dosi più alte. Non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere le rubriche „Avvertenze e misure precauzionali” ed „Effetti indesiderati”.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: A16AB12

Meccanismo d'azione

La mucopolisaccaridosi comprende un gruppo di malattie da accumulo lisosomiale causate dalla carenza di specifici enzimi lisosomiali necessari per il catabolismo dei glicosaminoglicani (GAG). La MPS IVA è caratterizzata dall'assenza o dalla spiccata riduzione dell'attività della N-acetilgalattosamina 6-solfatasi. La carenza dell'attività della solfatasi provoca l'accumulo dei substrati GAG, KS e condroitin-6-solfato (C6S) nel compartimento cellulare lisosomiale dell'intero organismo. L'accumulo conduce a diffusa disfunzione cellulare, tissutale e organica.

Farmacodinamica

Elosulfase alfa mira a fornire l'enzima esogeno N-acetilgalattosamina 6-solfatasi che sarà assorbito nei lisosomi e aumenterà il catabolismo dei GAG KS e C6S. La captazione cellulare dell'enzima nei lisosomi è mediata dai recettori indipendenti dal catione mannosio-6-fosfato che conducono al ripristino dell'attività GALNS e alla clearance di KS e C6S.

Efficacia clinica

Le sperimentazioni cliniche eseguite con Vimizim hanno valutato l'impatto del trattamento sulle manifestazioni sistemiche della MPS IVA rispetto a diverse funzioni e allo sviluppo fisici, incluse resistenza, funzione respiratoria, velocità di crescita e mobilità. Il KS urinario è stato analizzato come biomarcatore.

Un totale di 235 pazienti con MPS IVA è stato arruolato ed esposto a Vimizim in 6 sperimentazioni cliniche.

La sicurezza e l'efficacia di Vimizim sono state valutate in una sperimentazione clinica di fase 3, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo su 176 pazienti con MPS IVA, dai 5 ai 57 anni d'età. La maggior parte dei pazienti presentava bassa statura, resistenza compromessa e sintomi muscolo-scheletrici. I pazienti che sono stati in grado di camminare per oltre 30 metri (m) ma meno di 325 m nel test del cammino di 6 minuti (6 Minute Walk Test, MWT) al basale sono stati arruolati nella sperimentazione.

I pazienti hanno ricevuto elosulfase alfa 2 mg/kg ogni settimana (n=58) oppure 2 mg/kg a settimane alterne (n=59), o placebo (n=59) per un totale di 24 settimane. Prima di ogni infusione tutti i pazienti sono stati trattati con antistaminici, alcuni anche con antipiretici. L'endpoint primario era la variazione rispetto al basale nella distanza 6 MWT rispetto al placebo alla Settimana 24. Gli endpoint secondari erano la variazione rispetto al basale nel Test di salita delle scale di 3 minuti (3 Minute Stair Climb Test, MSCT) e i livelli di KS urinario alla Settimana 24. Un totale di 173 pazienti è stato successivamente arruolato in uno studio di estensione in cui i pazienti ricevevano inizialmente 2 mg/kg di elosulfase alfa ogni settimana oppure 2 mg/kg a settimane alterne, per poi passare tutti a 2 mg/kg ogni settimana dopo che si sono resi disponibili i risultati della Settimana 24.

Gli endpoint primari e secondari sono stati valutati alla Settimana 24 (vedere Tabella 2). Per il regime di 2 mg/kg a settimana l'effetto del trattamento rispetto al placebo dopo regolazione secondo i valori al basale era di 22,5m (IC95, 4,0, 40,9; p=0,0174) nel 6MWT, di 1,1 scalini/minuto (IC95, -2,1, 4,4; p=0,4935) nel 3MSCT e del
-40,7% (IC95, -49,0, -32,4; p<0,0001) nel KS urinario. Per il regime con 2 mg/kg a settimane alterne i risultati nel 6MWT e nel 3MSCT erano analoghi a quelli del placebo.

Tabella 2: Risultati dello studio clinico controllato con placebo a 2 mg per kg a settimana

* Un paziente nel gruppo Vimizim si è ritirato dopo 1 infusione

^‡ Media basata sul modello di Vimizim rispetto a placebo, regolata per il basale

In studi di estensione aggiuntivi i pazienti che ricevevano elosulfase alfa 2 mg/kg ogni settimana hanno evidenziato il mantenimento del miglioramento iniziale nella resistenza e una riduzione sostenuta del KS urinario per un periodo di fino a 156 settimane.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

La maggior parte dei pazienti che ha ricevuto Vimizim durante gli studi clinici apparteneva alla fascia d'età pediatrica e adolescenziale (dai 5 ai 17 anni). In uno studio in aperto 15 pazienti pediatrici con MPS IVA di età inferiore ai 5 anni (dai 9 mesi a meno di 5 anni) hanno ricevuto 2 mg/kg di Vimizim una volta alla settimana per 52 settimane.

I risultati farmacodinamici in questi pazienti (riduzione di keratansulfato urinario) erano in linea con i risultati osservati nei pazienti di età compresa tra i 5 e i 57 anni.

Farmacocinetica

Assorbimento

I parametri farmacocinetici di elosulfase alfa sono stati valutati in 23 pazienti con MPS IVA che hanno ricevuto infusioni endovenose settimanali di 2 mg/kg di elosulfase alfa nel corso di circa 4 ore per 22 settimane, confrontando i parametri alla Settimana 0 e alla Settimana 22.

Non è emerso alcun accumulo evidente di elosulfase alfa nel plasma in seguito al dosaggio settimanale.

La concentrazione plasmatica massima (C_max) (± SD) media era di 1,49 (± 0,534) µg/ml alla Settimana 0 e di 4,04 (± 3,24) µg/ml alla Settimana 22. Le corrispondenti AUC₀‑_t medie ± SD erano di 238 (± 100) min·µg/ml e 577 (± 416) min·µg/ml. Fino alla settimana 22 le AUC₀‑_t e le C_max medie sono aumentate rispettivamente del 181% e del 192% rispetto alla Settimana 0.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (± SD) allo stato stazionario (V_dss) era di 396 (± 316) ml/kg (valore medio 297 ml/kg) alla Settimana 0 e di 22 650 (± 1842) ml/kg (velore medio 203 ml/kg) alla Settimana 22.

Metabolismo

Elosulfase alfa è una proteina e si prevede che venga metabolicamente degradata attraverso l'idrolisi del peptide. Di conseguenza, non si prevede che una funzionalità epatica compromessa incida sulla farmacocinetica di elosulfase alfa.

Eliminazione

La clearance plasmatica (CL) (± SD) media era di 10,0 (± 3,73) ml/min/kg alla Settimana 0 e di 7,08 (± 13,0) ml/min/kg alla Settimana 22. Le corrispondenti emivite medie di eliminazione (t_1/2) (± SD) erano di 7,52 (± 5,48) minuti e 35,9 (± 21,5) minuti.

Pazienti di entrambi i sessi e con età e peso corporeo differenti presentavano una clearance di elosulfase-alfa analoga.

Al contrario i pazienti con reazioni positive agli anticorpi neutralizzanti presentavano una riduzione dei valori generali di clearance (CL) e una t_½ prolungata.

La presenza di anticorpi neutralizzanti non aveva nessuna azione rilevabile sulla farmacodinamica, l'efficacia o la sicurezza dei pazienti trattati con elosulfase alfa

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'effetto di un'insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'effetto di un'insufficienza renale.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology che hanno valutato i sistemi nervoso centrale, respiratorio e cardiovascolare, la tossicità a dosi singole e a dosi ripetute in ratti e scimmie o la fertilità e lo sviluppo embrio-fetale in ratti o conigli. La valutazione dello studio sullo sviluppo peri- e postnatale nei ratti è stata invalidata dalla successiva somministrazione di difenidramina (DPH), e quindi è di scarsa rilevanza.

Mutagenicità

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutageno di elosulfase alfa.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di elosulfase alfa.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati eseguiti studi sulla riproduzione nei ratti a dosi fino a 10 volte la dose umana che non hanno rivelato alcuna evidenza di esiti di fertilità o riproduzione compromessi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la diluizione: la stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per un massimo di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C seguito da un massimo di 24 ore a una temperatura compresa tra 23 °C e 27 °C. Da un punto di vista di sicurezza microbiologica, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono di responsabilità dell'utente e non devono essere generalmente superiori alle 24 ore tra 2 °C e 8 °C seguite da un massimo di 24 ore tra 23 °C e 27 °C durante la somministrazione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il farmaco dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere il paragrafo "Stabilità”.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni flaconcino di Vimizim è esclusivamente monouso. Vimizim deve essere diluito con soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) usando la tecnica asettica. La soluzione diluita viene somministrata ai pazienti usando un set di infusione. Può essere utilizzato un set di infusione dotato di filtro in linea da 0,2 μm.

Preparazione dell'infusione di Vimizim

Occorre utilizzare la tecnica asettica.

Vimizim deve essere diluito prima della somministrazione.

Il numero di flaconcini da diluire si basa sul peso di ciascun paziente. La dose raccomandata è di 2 mg per kg.

1. Il numero di flaconcini da diluire in base al peso del paziente e la dose raccomandata di 2 mg/kg vengono stabiliti usando il calcolo seguente:
   • Peso del paziente (kg) moltiplicato per 2 (mg/kg) = dose del paziente (mg)
   • Dose del paziente (mg) divisa per 1 (mg/ml Vimizim concentrato) = numero totale di ml di Vimizim
   • Quantità totale (ml) di Vimizim divisa per 5 ml per flaconcino = numero totale di flaconcini
2. Il numero totale di flaconcini calcolato viene arrotondato al flaconcino intero successivo. Il numero adeguato di flaconcini viene prelevato dal frigorifero. Non riscaldare o porre nel microonde i flaconcini. Non agitare i flaconcini.
3. Viene ottenuta una sacca per infusione contenente soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), idonea per la somministrazione endovenosa. Il volume totale dell'infusione è determinato dal peso corporeo del paziente
   • I pazienti che pesano meno di 25 kg devono ricevere un volume totale di 100 ml.
   • I pazienti che pesano 25 kg o più devono ricevere un volume totale di 250 ml.
4. Prima di prelevare Vimizim dal flaconcino, ogni flaconcino viene sottoposto a ispezione visiva per eventuale presenza di particolato e scolorimento/cambiamento di colore. Dal momento che si tratta di una soluzione proteica, potrebbe verificarsi una leggera flocculazione (sottili fibre traslucide). La soluzione di Vimizim deve essere da trasparente a leggermente opalescente e da incolore a giallo chiaro. Non usare se la soluzione è cambiata di colore o se nella soluzione è presente particolato.
5. Un volume della soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) pari al volume di Vimizim concentrato da aggiungere deve essere prelevato dalla sacca per infusione e smaltito.
6. Il volume calcolato di Vimizim viene prelevato lentamente dal numero adeguato di flaconcini, facendo attenzione a non agitarlo troppo.
7. Vimizim viene aggiunto lentamente alla sacca per infusione facendo attenzione a non agitarlo.
8. La sacca per infusione viene ruotata delicatamente per consentire una distribuzione adeguata di Vimizim. Non agitare la soluzione.
9. La soluzione diluita viene somministrata ai pazienti usando un set per infusione. Si può utilizzare un set per infusione dotato di un filtro in linea da 0,2 μm.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alle normative locali vigenti.

Numero dell'omologazione

65370 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

DRAC SA, Murten.

Fabbricante

BioMarin International Ltd., Shanbally, Ringaskiddy, County Cork, Ireland.

Stato dell'informazione

Agosto 2019.

Composition

Principe actif: Élosulfase alpha.

Produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO- cellules) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients: Sorbitol (E420) 100 mg, acétate de sodium trihydraté, phosphate monosodique monohydraté, chlorhydrate d'arginine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem par 5 ml.

Contient 8 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion (i.v.) (concentré stérile).

Chaque ml de solution contient 1 mg d'élosulfase alpha. Un flacon de 5 ml contient 5 mg d'élosulfase alpha.

Solution transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle.

Indications/Possibilités d’emploi

Vimizim est indiqué pour le traitement de la mucopolysaccharidose de type IV A (syndrome de Morquio A, MPS IV A).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de MPS IV A ou d'autres maladies métaboliques héréditaires. L'administration de Vimizim doit être effectuée par un professionnel de la santé dûment formé à la prise en charge des urgences médicales.

En raison du risque potentiel de réactions d'hypersensibilité avec l'élosulfase alpha, les patients devraient être traités avec des antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

La dose d'élosulfase alpha recommandée est de 2 mg/kg de poids corporel, administrée une fois par semaine. Le volume total de la perfusion doit être administré pendant environ 4 heures (voir le tableau 1).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l’efficacité de Vimizim chez des patients avec une insuffisance hépatique n'ont pas été examinées.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l’efficacité de Vimizim chez des patients avec une insuffisance rénale n'ont pas été examinées.

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité de Vimizim chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies et aucun schéma thérapeutique alternatif ne peut être recommandé pour ces patients. On ne sait pas si les patients âgés réagissent de manière différente que les patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

La posologie pour la population pédiatrique est identique à celle des adultes.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique «Effets indésirables» et à la rubrique «Propriétés/Effets, Effets pharmacodynamiques».

Mode d'administration

Pour perfusion intraveineuse uniquement.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant l'administration, voir les rubriques «Remarques particulières», «Remarques concernant l'utilisation et la manipulation».

Les patients pesant moins de 25 kg doivent recevoir un volume total de 100 ml et le débit de perfusion initial doit être de 3 ml/heure. Le débit de perfusion peut ensuite être augmenté en fonction de la tolérance toutes les 15 minutes comme suit: une première augmentation du débit à 6 ml/heure, puis une augmentation du débit par paliers de 6 ml/heure toutes les 15 minutes jusqu'à l'obtention d'un débit maximal de 36 ml/heure.

Les patients pesant 25 kg ou plus doivent recevoir un volume total de 250 ml et le débit de perfusion initial doit être de 6 ml/heure. Le débit de perfusion peut ensuite être augmenté en fonction de la tolérance toutes les 15 minutes comme suit: une première augmentation du débit à 12 ml/heure, puis une augmentation du débit par paliers de 12 ml/heure toutes les 15 minutes jusqu'à l'obtention d'un débit maximal de 72 ml/heure.

Tableau 1: Volumes et débits de perfusion recommandés*

* Le débit de perfusion peut être augmenté en fonction de la tolérance par le patient.

Contre-indications

Hypersensibilité menaçant le pronostic vital (réaction anaphylactique) au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition (voir à la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Anaphylaxie et réactions allergiques sévères

Même après une pré-médication appropriée avec des antihistaminiques/anti-pyrétiques, des réactions anaphylactiques et des réactions allergiques sévères ont été rapportées des études cliniques. Dans les études cliniques, pour 18/235 (7,7%) patients, des réactions anaphylactiques ont été rapportées. Pour 4 patients sur les 18 patients ayant présentés une réaction anaphylactique de l'adrénaline a également été administrée. Les cas d'anaphylaxie sont apparus déjà 30 minutes après le début de la perfusion et jusqu'à 3 heures après la perfusion.

L'anaphylaxie peut survenir après la première perfusion ou lors des perfusions suivantes. Les symptômes de l'anaphylaxie observés chez des patients traités par Vimizin lors d'études cliniques comprennent de la toux, un érythème, une sensation d'oppression dans la gorge, de l'urticaire, une rougeur, une cyanose, une hypotonie, une éruption cutanée, une dyspnée, un inconfort dans le thorax et des symptômes gastro-intestinaux (par ex. nausée, douleurs abdominales, dégoût et vomissements) en liaison avec de l'urticaire. Les patients doivent être surveillés avant et après la perfusion pour la détection des symptômes de réactions d'hypersensibilité. Les patients doivent être questionnés avant chaque administration sur leurs effets indésirables précoces et sur leur tolérance des perfusions antérieures.

Lors de l'administration d'Elosulfase alfa, les mesures d'urgence adéquates doivent être directement disponibles. A cause de la possibilité de réactions d'hypersensibilité, des antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques doivent être administrés avant la perfusion. Le management des réactions d'hypersensibilité doit être adapté à la sévérité de la réaction et doit comprendre une diminution de la vitesse de perfusion ou à l'interruption temporaire de la perfusion et/ou à l'administration additionnelle d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et/ou de corticostéroïdes en cas de réactions légères.

Si des réactions sévères surviennent, la perfusion de Vimizim doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré. Les standards médicaux actuels pour la gestion des urgences doivent être implémentés.

En plus, de l'adrénaline doit être disponible pour des cas de réactions anaphylactiques aigus sévères avec des symptômes respiratoires ou des symptômes cardiovasculaires.

Pour les patients qui ont développé une réaction allergique au cours d'une perfusion, une nouvelle perfusion doit être envisagée avec précaution.

Réactions liées à la perfusion

Les réactions associées à la perfusion (RAP) sont les effets indésirables qui ont été les plus fréquemment observés lors des essais cliniques. Les RAP peuvent inclure des réactions allergiques. Les patients doivent être traités par des antihistaminiques, avec ou sans antipyrétiques, avant la perfusion (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La prise en charge des RAP est fonction de la sévérité de la réaction et comprend une diminution du débit de la perfusion ou l'arrêt temporaire de la perfusion et/ou l'administration supplémentaire d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et/ou de corticostéroïdes. En cas de survenue de RAP sévères, la perfusion doit être immédiatement interrompue et il convient d'instaurer un traitement approprié. La réintroduction du médicament après une réaction sévère doit être réalisée avec précaution et sous une surveillance médicale étroite par le médecin traitant.

Compression médullaire/cervicale

Au cours des essais cliniques, la survenue d'une compression médullaire ou cervicale (CMC) a été observée à la fois chez les patients traités par Vimizim et chez ceux traités par placebo. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d'une CMC (notamment des douleurs dorsales, une paralysie des membres en dessous du niveau de compression et une incontinence urinaire et fécale) et doivent recevoir les soins appropriés.

Régime hyposodé

Ce médicament contient 8 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,4 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS, qui est de 2 g de sodium pour un adulte; il est administré dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium isotonique (voir aux rubriques «Remarques particulières» et «Remarques concernant l'utilisation et la manipulation»).

Sorbitol (E420)

Ce médicament contient 100 mg de sorbitol dans chaque flacon, ce qui équivaut à 40 mg/kg. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels. Les bénéfices et les risques associés au traitement doivent être évalués avant de commencer le traitement.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vimizim chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire ou fœtal (voir à la rubrique «Données précliniques»). Cependant, la pertinence de ces études est limitée. Vimizim ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.

Allaitement

Les données disponibles sur la reproduction chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'élosulfase alpha dans le lait. On ne sait pas si l'élosulfase alpha est excrétée dans le lait maternel humain. En raison de l'absence de données chez l'être humain, Vimizim ne doit être administré à la femme qui allaite que si l'on considère que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque éventuel pour le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vimizim a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges ont été rapportés avec des réactions associées à la perfusion, ce qui pourrait influer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines le jour de la perfusion.

Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables s'est basée sur l'exposition de 176 patients atteints de MPS IV A, âgés de 5 à 57 ans, ayant reçu soit 2 mg/kg d'élosulfase alpha une fois par semaine (n = 58), 2 mg/kg d'élosulfase alpha, une fois toutes les deux semaines (n = 59), ou un placebo (n = 59) dans le cadre d'un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo.

Lors d'un essai clinique pour des patients âgés de <5 ans traités par Vimizim 2 mg/kg/semaine on a observé un profil de sécurité comparable.

La plupart des effets indésirables issus des études cliniques étaient des RAP, qui sont définies comme étant des réactions survenant après le début de la perfusion jusqu'à la fin du jour suivant la perfusion. Même après une pré-médication adéquate avec des antihistaminiques/antipyrétiques (voir la rubrique «Posologie, Mode d'emploi») des réactions graves liées à la perfusion ont été rapportées dans le cadre des études cliniques, incluant des cas d'anaphylaxie, d'hypersensibilité et des vomissements. Dans les études cliniques, des réactions d'hypersensibilité nécessitant une hospitalisation ont été rarement observées. Les symptômes les plus fréquents (survenant chez ≥10% des patients traités par Vimizim et chez ≥5% de plus comparé au placebo) étaient: des céphalées, des nausées, des vomissements, de la fièvre, des frissons et des douleurs abdominales. L'intensité des réactions était généralement légère ou modérée.

Les données ci-dessous décrivent les effets indésirables observés lors des essais cliniques chez les patients traités par Vimizim.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire

Fréquent: Hypersensibilité, anaphylaxie*.

Affections du système nerveux

Très fréquent: Céphalées (41,4%)*, vertiges (12,1%)*.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: Dyspnée (12,1%)*.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Diarrhée (20,7%)*, vomissements (44,8%)*, douleurs oropharyngées (20,7%)*, douleurs abdominales hautes (16%)*, douleurs abdominales (24,1%)*, nausées (31,0%)*.

Affections musculo-squelettiques et tissue conjonctif

Très fréquent: Frissons (10,3%)*.

Fréquent: Myalgie*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: Fièvre (43,1%)*.

* Ces événements étaient liés à la perfusion.

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

Tous les patients ont développé des anticorps dirigés contre l'élosulfase alpha lors des essais cliniques. Près de 80% des patients ont développé des anticorps neutralisants pouvant inhiber la liaison de l'élosulfase alpha au récepteur cation indépendant du mannose-6-phosphate. Des améliorations soutenues des mesures d'efficacité et une réduction des taux d'excrétion urinaire du kératane sulfate (KS) au fil du temps ont été observées dans des essais, malgré la présence d'anticorps dirigés contre l'élosulfase alpha. Aucune corrélation n'a été retrouvée entre des titres en anticorps plus élevés ou une positivité des anticorps neutralisants et des réductions de mesures de l'efficacité ou la survenue d'une anaphylaxie ou d'autres réactions d'hypersensibilité. Des anticorps IgE dirigés contre l'élosulfase alpha ont été décelés chez ≤10% des patients traités et n'étaient pas systématiquement associés à une anaphylaxie ou à d'autres réactions d'hypersensibilité et/ou à l'arrêt du traitement.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Lors des essais cliniques, des doses d'élosulfase alpha ont été étudiées jusqu'à 4 mg/kg par semaine. Suite à l'administration des doses les plus élevées, aucun signe ni symptôme spécifique n'a été identifié. Aucune différence n'a été observée au niveau du profil de sécurité. Pour la prise en charge des effets indésirables, voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».

Propriétés/Effets

Code ATC: A16AB12

Mécanisme d'action

Les mucopolysaccharidoses comprennent un ensemble de troubles du stockage lysosomal causés par un déficit en enzymes lysosomales spécifiques nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS IV A se caractérise par l'absence ou une réduction significative de l'activité N-acétylgalactosamine-6-sulfatase. Le manque d'activité sulfatase se traduit par l'accumulation des substrats de GAG, KS et chondroïtine 6 sulfate (C6S), dans le compartiment lysosomal des cellules de tout le corps. L'accumulation provoque des troubles cellulaires, tissulaires et organiques généralisés.

Pharmacodynamique

L'élosulfase alpha dans sa forme recombinante, destinée à fournir l'enzyme exogène, la N-acétylgalactosamine-6-sulfatase, sera après substitution intraveineuse reprise de la circulation par les récepteurs cation indépendant du mannose-6-phosphate pour être captée par les cellules et arrivée en partie dans les lysosomes. L'elosulfase augmentera le catabolisme extracellulaire et possiblement intracellulaire du KS et de la C6S.

Efficacité clinique

Les essais cliniques réalisés avec Vimizim ont porté sur l'évaluation de l'influence du traitement sur les manifestations systémiques de la MPS IV A en ce qui concerne les différentes fonctions physiques et le développement physique, tels que l'endurance, la fonction respiratoire, la mobilité, la rapidité de la croissance. Comme biomarqueur, le KS urinaire a été analysé.

Un total de 235 patients atteints de MPS IV A a été recruté et exposé à Vimizim dans 6 essais cliniques.

La sécurité et l'efficacité de Vimizim ont été évaluées dans un essai clinique de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, effectué chez 176 patients atteints de MPS IV A, âgés de 5 à 57 ans. La majorité des patients étaient de petite taille, présentaient des troubles de l'endurance et des symptômes musculo-squelettiques. Les patients qui pouvaient parcourir initialement plus de 30 mètres (m), mais moins de 325 m, lors d'une épreuve de marche de 6 minutes ont été recrutés dans l'essai.

Les patients ont reçu 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines (n = 58) ou 2 mg/kg toutes les deux semaines (n = 59) ou un placebo (n = 59) pendant un total de 24 semaines. Tous les patients ont été traités par des antihistaminiques ou partiellement avec des antipyrétiques avant chaque perfusion. Le critère d'évaluation primaire était la variation, par rapport à la valeur de référence, de la distance parcourue à l'épreuve de marche de 6 minutes (6MWT) comparé au placebo à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation par rapport à la valeur de référence du nombre de marches gravies en 3 minutes à l'épreuve (3MSCT) et le taux d'excrétion urinaire de KS à la semaine 24. Un total de 173 patients ont été ensuite recrutés dans un essai d'extension, au cours duquel les patients ont reçu 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines ou 2 mg/kg toutes les deux semaines. Ensuite, tous sont passés à 2 mg/kg toutes les semaines lorsque les résultats de la semaine 24 ont été disponibles.

Les critères d'évaluation primaires et secondaires ont été évalués à la semaine 24 (voir le tableau 2).

L'effet du traitement modélisé sur la distance parcourue en 6 minutes comparé au placebo était de 22,5 m (IC95: 4,0 à 40,9; p = 0,0174) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L'effet du traitement modélisé sur le nombre de marches gravies par minute, comparé au placebo, était de 1,1 marche/min (IC95: -2,1 à 4,4; p = 0,4935) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L'effet du traitement modélisé sur la variation du taux d'excrétion urinaire de KS en pourcentage, comparé au placebo, était de -40,7% (IC95: -49,0 à -32,4; p <0,0001) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. Les résultats du schéma posologique de 2 mg/kg toutes les 2 semaines sur 6MWT et sur 3MSCT étaient comparables au placebo.

Tableau 2: Résultats d'une étude clinique contrôlée contre placebo d'un schéma posologique de 2 mg/kg par semaines

* Un patient du groupe sous Vimizim a abandonné après 1 perfusion.

^‡ Moyenne basée sur un modèle de Vimizim contre placebo, ajusté en fonction de la valeur initiale.

Dans d'autres essais d'extension, chez les patients recevant 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines, l'effet initial sur l'amélioration de l'endurance et la diminution durable du taux d'excrétion urinaire de KS s'est maintenu jusqu'à 156 semaines.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

La majorité des patients qui ont reçu Vimizim au cours des études cliniques étaient dans la tranche d'âge des enfants et des adolescents (5 à 17 ans). Dans le cadre d'une étude en ouvert, 15 enfants de moins de 5 ans (9 mois à <5 ans) atteints de MPS IV A ont reçu 2 mg/kg de Vimizim une fois par semaine pendant 52 semaines.

Les résultats concernant la pharmacodynamie (réduction du kératane sulfate urinaire) chez ces patients correspondent avec les résultats obtenus chez des patients de 5 à 57.

Pharmacocinétique

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques de l'élosulfase alpha ont été évalués chez 23 patients atteints de MPS IV A ayant reçu des perfusions intraveineuses hebdomadaires de 2 mg/kg d'élosulfase alpha pendant environ 4 heures pendant une période de 22 semaines. Les paramètres à la semaine 0 et la semaine 22 ont été comparés.

Aucune accumulation plasmatique d'élosulfase alpha n'a été vérifiable suite à l'administration hebdomadaire.

La concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) (± SA) est à la semaine 0 1,49 (± 0,534) µg/ml et à la semaine 22 4,04 (± 3,24) µg/ml. L'AUC_0‑t ± SA moyenne correspondante est de 238 (± 100) min·µg/ml et de 577 (± 416) min·µg/ml. Jusqu'à la semaine 22, l'AUC_0‑t moyenne et la C_max moyenne augmentent de 181% respectivement de 192% par rapport aux valeurs de la semaine 0.

Distribution

Le volume moyen de répartition (± SA) à l'état d'équilibre (V_dss) est à la semaine 0 de 396 (± 316) ml/kg (valeur médiane: 297 ml/kg) et est à la semaine 22 de 650 (± 1842) ml/kg (valeur médiane: 203 ml/kg).

Métabolisme

L'elosulfase alfa est une forme recombinante de la N-acétylgalactosamin-6-sulfatase humaine; elle est identique avec l'enzyme naturelle humaine en terme de séquence en aminoacides et de sites de N-glycosylation.

L'elosulfase alfa est probablement dégradée par protéolyse dans les différents compartiments corporels.

Elimination

La clairance plasmatique (CL) (± SA) était à la semaine 0 de 10,0 (± 3,73) ml/min/kg et à la semaine 22 de 7,08 (± 13,0) ml/min/kg. La demie-vie moyenne (t_½) (± SA) correspondante est de 7,52 (± 5,48) minutes et de 35,9 (± 21,5) minutes.

Le gendre, l'âge et le poids montraient une clairance de l' Elosulfase alfa comparable.

Par contre pour les patients avec des réactions positives aux anticorps neutralisants, on observe une réduction de la valeur totale de la clairance (CL) et un temps d'élimination t_½) augmenté.

La présence d'anticorps neutralisants n'avait pas d'effets reconnus sur la pharmacodynamie, l'efficacité ou la sécurité des patients traités par élosulfase alpha.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune donnée relative à la pharmacocinétique en ce qui concerne l'influence d'une insuffisance hépatique n'est disponible.

Troubles de la fonction rénale

Aucune donnée relative à la pharmacocinétique en ce qui concerne l'influence d'une insuffisance rénale n'est disponible.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité évaluant les systèmes nerveux central, respiratoire et cardiovasculaire, de toxicologie en administration unique et en administration répétée chez le rat et le singe, ou de fertilité et de développement embryo-fœtal chez le rat ou le lapin, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. L'étude du développement périnatal et postnatal chez le rat n'est pas concluante du fait de l'administration suivante de diphénhydramine aux animaux.

Mutagénicité

Aucune étude animale portant sur le potentiel mutagène n'a été menée avec l'élosulfase alpha.

Carcinogénicité

Aucune étude animale à long terme portant sur le potentiel carcinogène n'a été menée avec l'élosulfase alpha.

Toxicité sur la réproduction

Des études sur la reproduction réalisées chez le rat à des doses jusqu'à 10 fois supérieures à la dose humaine n'ont pas mis en évidence de troubles de la fertilité ou de la fonction reproductrice.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Conservation après ouverture

Après dilution: la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant un maximum de 24 heures à une température comprise entre 2 °C–8 °C, suivies de 24 heures à température entre 23 °C–27 °C.

D'un point de vue de la sécurité microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C–8 °C, suivies de 24 heures au maximum à une température comprise entre 23 °C–27 °C lors de son administration.

Remarques concernant le stockage

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C–8 °C). Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique «Stabilité».

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant l'utilisation et la manipulation

Chaque flacon de Vimizim est conçu exclusivement pour un usage unique. Vimizim doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables dans des conditions aseptiques. La solution diluée doit être administrée à l'aide d'un dispositif de perfusion. Il peut s'agir d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre en ligne de 0,2 μm.

Préparation de la perfusion de Vimizim

Respecter les règles d'asepsie.

Vimizim doit être dilué avant son administration.

Le nombre de flacons à diluer doit être déterminé en fonction du poids du patient. La dose recommandée est de 2 mg par kg.

1. Calculer le nombre de flacons à diluer en fonction du poids du patient et de la dose recommandée de 2 mg/kg, en utilisant la formule suivante:
   • Poids du patient (kg) multiplié par 2 (mg/kg) = Dose administrée au patient (mg)
   • Dose administrée au patient (mg) divisée par 1 (mg/ml de concentré de Vimizim) = Nombre total de ml de Vimizim
   • Quantité totale (ml) de Vimizim divisée par 5 ml par flacon = Nombre total de flacons
2. La valeur calculée du nombre total de flacons est arrondie à la valeur entière suivante. Sortir le nombre de flacons nécessaires du réfrigérateur. Ne pas réchauffer les flacons ni les mettre au micro-ondes. Ne pas secouer les flacons.
3. Prendre une poche de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour administration intraveineuse. Le poids du patient détermine le volume total de la perfusion.
   • Les patients pesant moins de 25 kg doivent recevoir un volume total de 100 ml.
   • Les patients pesant 25 kg et plus doivent recevoir un volume total de 250 ml.
4. Avant de prélever Vimizim dans le flacon, inspecter chaque flacon afin de détecter d'éventuelles particules ou une coloration anormale. Comme il s'agit d'une solution de protéines, une légère floculation (présence de fibres translucides fines) peut s'observer. La solution de Vimizim doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser la solution en cas de coloration anormale ou si elle contient des particules.
5. Prélever et éliminer de la poche pour perfusion un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) équivalent au volume de concentré de Vimizim à ajouter.
6. Prélever lentement le volume calculé de Vimizim à partir du nombre de flacons nécessaires en veillant à ne pas secouer inutilement.
7. Ajouter lentement Vimizim à la poche pour perfusion en prenant soin de ne pas la secouer.
8. Retourner délicatement la poche pour perfusion afin d'assurer une bonne répartition de Vimizim. Ne pas agiter la solution.
9. Administrer la solution diluée au patient à l'aide d'un dispositif de perfusion. Un dispositif de perfusion muni d'un filtre en ligne de 0,2 μm peut être utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

65370 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

DRAC SA, Morat.

Fabricant

BioMarin International Ltd., Shanbally, Ringaskiddy, County Cork, Ireland.

Mise à jour de l’information

Août 2019.