IMLYGIC Inj Lös 100 Mio PFU/мл Діаметр 1 мл

OEMéd

Qu’est-ce que l'IMLYGIC et quand doit-il être utilisé?

IMLYGIC est utilisé pour traiter les patients adultes présentant un type de cancer cutané appelé mélanome, qui s'est étendu dans la peau ou les ganglions lymphatiques, et qui ne peut pas être retiré par chirurgie.

La substance active d'IMLYGIC est le talimogene laherparepvec. Il s'agit d'une forme atténuée du virus Herpes simplex de type 1 (VHS‑1), couramment appelé virus de l'herpès labial (bouton de fièvre). Pour produire IMLYGIC à partir du VHS‑1, le virus a été modifié de façon à ce qu'il puisse se multiplier plus efficacement dans les cellules tumorales que dans les cellules saines. Cela entraîne la destruction des cellules tumorales infectées. IMLYGIC agit aussi en aidant votre système immunitaire à reconnaître et à détruire les tumeurs dans tout votre corps.

IMLYGIC ne doit être utilisé que selon prescription du médecin.

Quand IMLYGIC ne doit-il pas être utilisé?

IMLYGIC ne doit pas être utilisé

• si vous êtes allergique au talimogene laherparepvec ou à l'un des autres composants de ce médicament (énumérés à la rubrique «Que contient IMLYGIC?»).
• si votre professionnel de santé vous a dit que votre système immunitaire est fortement affaibli.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation d’IMLYGIC?

Adressez-vous à votre professionnel de santé avant d'utiliser IMLYGIC.

Patients ayant un système immunitaire affaibli

Une infection herpétique engageant le pronostic vital peut survenir chez les patients dont le système immunitaire est affaibli. Informez votre professionnel de santé si vous avez ou avez eu dans le passé un système immunitaire affaibli, si vous présentez une infection par le VIH/SIDA, un cancer du sang ou de la moelle osseuse ou si vous prenez des corticoïdes ou d'autres médicaments qui diminuent la fonction du système immunitaire.

Propagation accidentelle d'IMLYGIC à vous-même et transmission à d'autres personnes

IMLYGIC peut se propager à d'autres parties de votre corps ou être transmis à d'autres personnes par contact direct avec vos fluides corporels ou avec les sites d'injection.

Vous devez faire ce qui suit pour éviter la propagation d'IMLYGIC à d'autres régions de votre corps ou sa transmission aux personnes de votre entourage proche (les personnes de votre entourage proche sont les personnes vivant sous le même toit que vous, les soignants, vos partenaires sexuels ou la personne avec laquelle vous partagez un lit):

• Evitez tout contact direct entre les sites d'injection ou vos fluides corporels (p.ex. sang et urine) et les personnes de votre entourage proche (p. ex., utilisez des préservatifs en latex lors des contacts sexuels, évitez d'embrasser un proche si l'un de vous a une lésion ouverte dans la bouche) pendant le traitement par IMLYGIC et jusqu'à 30 jours après votre dernière dose.
• Evitez de toucher ou de gratter les sites d'injection.
• Tenez si possible en permanence les sites d'injection couverts avec des pansements étanches à l'air et à l'eau. Tenez les sites d'injection couverts pendant au moins 8 jours après le dernier traitement, ou plus longtemps en cas de suintement ou d'écoulement de liquide des sites d'injection. Appliquez le pansement comme vous l'a montré votre professionnel de santé. Si le pansement se détache ou tombe, remplacez-le immédiatement par un pansement propre.
• Placez tous les pansements et les matériels de nettoyage usagés dans un sac en plastique refermable et jetez-le avec vos ordures ménagères.

Vous devez informer les personnes de votre entourage proche,

• d'éviter tout contact direct avec vos fluides corporels ou avec les sites d'injection.
• de porter des gants pour changer votre pansement.

Si des personnes de votre entourage entrent accidentellement en contact avec IMLYGIC, elles doivent nettoyer la zone de leur corps affectée avec du savon et de l'eau et/ou avec un désinfectant. Si elles développent des signes ou symptômes d'infection herpétique, demandez-leur de contacter leur professionnel de santé. Si des lésions herpétiques (cloques ou plaies) sont suspectées, les patients ou les personnes de l'entourage ont la possibilité de demander au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'effectuer des tests complémentaires afin de permettre une meilleure caractérisation de l'infection. Veuillez en discuter avec votre professionnel de santé.

Personnes de l'entourage proche qui sont enceintes ou dont le système immunitaire est affaibli et nouveau-nés

Assurez-vous que les personnes de votre entourage proche qui sont enceintes ou dont le système immunitaire est affaibli ne touchent pas les sites d'injection, les pansements et matériels de nettoyage usagés. Tenez les pansements et matériels de nettoyage usagés à l'écart des nouveau-nés.

Infection herpétique

Un bouton de fièvre (herpès labial) ou une infection herpétique plus grave peuvent survenir pendant ou après le traitement par IMLYGIC. Les signes et symptômes liés au traitement par IMLYGIC peuvent être les mêmes que ceux des infections herpétiques et incluent: douleur, brûlure ou picotements dans de petites cloques situées près de la bouche ou sur les organes génitaux, ou sur les doigts ou les oreilles, douleur oculaire, sensibilité à la lumière, écoulement oculaire ou vision floue, faiblesse dans les bras et les jambes, torpeur intense (sensation de somnolence) et confusion mentale. Si vous présentez ces symptômes, vous devez respecter les mesures d'hygiène habituelles pour éviter la transmission du virus à d'autres personnes. Si des lésions herpétiques (cloques ou plaies) sont suspectées, les patients ou les personnes de l'entourage ont la possibilité de demander au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'effectuer des tests complémentaires afin de permettre une meilleure caractérisation de l'infection. Veuillez en discuter avec votre professionnel de santé.

Infection et retard de cicatrisation au site d'injection d'IMLYGIC

IMLYGIC peut provoquer une infection au site d'injection. Les signes et symptômes d'une infection incluent: douleur, rougeur, chaleur, gonflement, écoulement ou plaie (ulcération), fièvre et frissons. La cicatrisation du site d'injection peut être plus longue qu'une cicatrisation normale. Si vous remarquez l'un de ces signes, parlez-en à votre professionnel de santé.

Réactions auto-immunes

IMLYGIC peut provoquer des réactions auto-immunes (réaction excessive de votre système immunitaire). Certains patients traités par IMLYGIC ont développé une inflammation des reins (glomérulonéphrite), un rétrécissement ou une obstruction des vaisseaux sanguins (vascularite), une inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire), une aggravation de la desquamation de la peau (psoriasis) et des zones de peau non pigmentées (vitiligo). Si vous avez des antécédents de maladie auto-immune, informez-en votre professionnel de santé.

Plasmocytome

IMLYGIC peut provoquer une accumulation de globules blancs cancéreux (plasmocytome) au niveau ou à proximité du site d'injection. Si vous avez des antécédents de cancer du sang, y compris de myélome multiple, informez-en votre professionnel de santé.

Difficultés respiratoires

Si vous avez une tumeur dans le cou, votre professionnel de santé pourra vous avertir que vous pourriez présenter un rétrécissement des voies respiratoires pendant le traitement par IMLYGIC.

Patients n'ayant pas d'antécédents d'infection herpétique

Si vous n'avez jamais eu d'infection herpétique dans le passé, vous êtes plus susceptible de développer une fièvre, des frissons et un syndrome pseudo-grippal pendant la période des six premières séances de traitement par IMLYGIC.

Enfants et adolescents

IMLYGIC n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent. L'efficacité et la sécurité d'IMLYGIC chez les patients de moins de 18 ans ne sont donc pas connues.

Utilisation d'IMLYGIC avec d'autres médicaments

Informez votre professionnel de santé si vous utilisez, avez utilisé récemment ou pourriez utiliser tout autre médicament, y compris des médicaments tels que l'aciclovir, utilisés pour traiter ou prévenir les infections herpétiques. L'aciclovir et les autres traitements antiviraux peuvent diminuer les effets d'IMLYGIC.

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Vous pouvez présenter des symptômes tels que des vertiges ou un état confusionnel pendant le traitement par IMLYGIC. Cela peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Soyez prudent lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines jusqu'à ce que vous soyez certain qu'IMLYGIC ne provoque pas d'effets défavorables chez vous.

IMLYGIC contient du sodium et du sorbitol.

Chaque dose de 4 ml d'IMLYGIC contient environ 30 mg (1,3 mmol) de sodium. Vous devez en tenir compte si vous devez suivre un régime pauvre en sodium.

IMLYGIC contient du sorbitol (E420). Si vous savez que vous souffrez d'une intolérance à certains sucres, consultez votre professionnel de santé avant d'utiliser ce médicament.

Informez votre professionnel de santé si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

IMLYGIC peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Demandez conseil à votre professionnel de santé si:

• vous pensez être enceinte
• ou envisagez une grossesse.

Votre professionnel de santé déterminera si IMLYGIC vous convient.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, demandez conseil à votre professionnel de santé avant d'utiliser ce médicament. IMLYGIC peut avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pour éviter une grossesse pendant le traitement par IMLYGIC. Demandez à votre professionnel de santé quelles sont les méthodes contraceptives appropriées.

On ignore si IMLYGIC passe dans le lait maternel. Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, il est important de le dire à votre professionnel de santé. Il vous aidera alors à décider si vous devez interrompre l'allaitement ou interrompre le traitement par IMLYGIC, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du traitement par IMLYGIC pour vous.

Comment utiliser IMLYGIC?

IMLYGIC doit être administré uniquement dans un établissement médical par un professionnel de santé. La dose initiale recommandée est au maximum de 4 ml d'IMLYGIC à une concentration de 10⁶ (1 million) UFP/ml. Les doses suivantes seront au maximum de 4 ml à une concentration de 10⁸ (100 millions) UFP/ml.

Votre professionnel de santé injectera IMLYGIC directement dans votre ou vos tumeurs à l'aide d'une seringue et d'une aiguille. Votre deuxième injection sera administrée trois semaines après la première. Ensuite, vous recevrez des injections toutes les deux semaines aussi longtemps qu'une ou des tumeurs sont présentes.

Votre professionnel de santé décidera quelles sont la ou les tumeurs à traiter et pourra éventuellement ne pas traiter toutes les tumeurs. La taille de votre ou de vos tumeurs existantes peut augmenter et de nouvelles tumeurs peuvent apparaître pendant le traitement par IMLYGIC.

Vous devez vous attendre à être traité par IMLYGIC pendant au moins 6 mois, voire plus longtemps.

Si vous avez oublié une séance d'administration d'IMLYGIC

Il est important que vous vous présentiez à tous les rendez-vous fixés pour l'administration d'IMLYGIC. Si vous manquez un rendez-vous, demandez à votre professionnel de santé quand votre prochaine dose doit être programmée.

Quels effets secondaires IMLYGIC peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Une infection causée par des bactéries (cellulite) au site d'injection a été observée fréquemment chez des patients ayant reçu IMLYGIC. En tenant les plaies propres et pansées, vous pouvez contribuer à prévenir ce type d'infections.

Très fréquemment, un syndrome pseudo-grippal, une fièvre et des frissons ont été observés chez des patients ayant été traités par IMLYGIC. Ces symptômes disparaissent généralement dans les 72 heures suivant le traitement.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients ayant reçu IMLYGIC:

Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10):

• Gonflement des tissus (œdème périphérique)
• Maux de tête
• Toux
• Vomissements, diarrhée, constipation, nausées
• Douleurs musculaires (myalgie), articulations douloureuses/enflées (arthralgie), douleur dans les membres
• Syndrome pseudo-grippal, fièvre (pyrexie), frissons, épuisement, douleurs
• Douleur, rougeur, saignement, gonflement, inflammation, sécrétion, écoulement et chaleur au site d'injection

Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10):

• Infection causée par des bactéries (cellulite), bouton de fièvre (herpès labial)
• Douleur tumorale, infection de la tumeur
• Faible nombre de globules rouges (anémie)
• Effets indésirables en rapport avec le système immunitaire, tels que rétrécissement ou obstruction des vaisseaux sanguins (vascularite), inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire), aggravation de la desquamation de la peau (aggravation du psoriasis) et inflammation des reins (glomérulonéphrite)
• Déshydratation
• Etat confusionnel, anxiété, dépression, vertiges, troubles du sommeil (insomnie)
• Douleurs dans les oreilles, la gorge, le ventre, l'aine, le dos et l'avant-bras
• Pouls accéléré au repos (tachycardie)
• Caillot de sang dans une veine profonde (thrombose veineuse profonde), pression artérielle élevée (hypertension), rougeur du visage (bouffées vasomotrices)
• Essoufflement (dyspnée), infection des voies respiratoires supérieures
• Troubles abdominaux
• Zones de peau non pigmentées (vitiligo), éruption cutanée, inflammation cutanée (dermatite)
• Sensation générale de malaise
• Perte de poids
• Complications de plaie, sécrétion, ecchymose (contusion), douleurs après l'injection

Occasionnels (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100):

• Infection au site d'incision
• Accumulation de globules blancs cancéreux au niveau ou à proximité du site d'injection (plasmocytome)
• Infection oculaire causée par l'herpès (kératite herpétique)
• Rétrécissement des voies respiratoires (affection obstructive des voies respiratoires)
• Réactions allergiques (hypersensibilité)

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre professionnel de santé. Si vous remarquez des effets indésirables qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre professionnel de santé.

À quoi faut-il encore faire attention?

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Que contient IMLYGIC?

Principe actif: talimogene laherparepvec*.

Chaque flacon contient un volume extractible de 1 ml de solution à une concentration nominale de 1× 10⁶ (1 million) unités formant plage (UFP)/ml ou 1× 10⁸ (100 millions) unités formant plage (UFP)/ml.

* Le talimogene laherparepvec est un organisme génétiquement modifié.

Excipients: phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, chlorure de sodium, myo-inositol, sorbitol (E 420), eau pour préparations injectables.

Numéro d’autorisation

65812 (Swissmedic).

Où obtenez-vous IMLYGIC? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

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Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch;

Domicile: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Version #130718

OOMed

Che cos’è IMLYGIC e quando si usa?

IMLYGIC è utilizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti da un tipo di tumore della pelle, denominato melanoma, che si è diffuso nella pelle o nei linfonodi e non è asportabile chirurgicamente.

Il principio attivo di IMLYGIC è il talimogene laherparepvec, una forma attenuata del virus herpes simplex di tipo 1 (HSV‑1), comunemente noto come virus dell'herpes labiale. IMLYGIC è stato ottenuto modificando il virus HSV‑1 per renderlo capace di moltiplicarsi in maniera più efficace all'interno dei tumori rispetto alle cellule sane, causando la distruzione delle cellule tumorali infette. IMLYGIC agisce inoltre aiutando il sistema immunitario a riconoscere e distruggere i tumori presenti in tutto il corpo.

IMLYGIC va usato solo su prescrizione medica.

Quando non si può usare IMLYGIC?

IMLYGIC non le sarà somministrato,

• se è allergico a talimogene laherparepvec o a uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento (elencati nel paragrafo «Cosa contiene IMLYGIC?»)
• se il personale medico specializzato le ha comunicato che il suo sistema immunitario è gravemente indebolito.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di IMLYGIC?

Si rivolga al personale medico specializzato prima di usare IMLYGIC.

Pazienti con un sistema immunitario indebolito

Nei pazienti con un sistema immunitario indebolito, possono comparire infezioni da herpes pericolose per la vita. Informi il personale medico specializzato se il suo sistema immunitario è indebolito o è stato indebolito in passato, se è affetto da HIV/AIDS, se ha un tumore del sangue o del midollo osseo o se assume steroidi o altri medicamenti che deprimono il sistema immunitario.

Diffusione accidentale di IMLYGIC a se stessi o ad altre persone

IMLYGIC può diffondersi ad altre parti dell'organismo o ad altre persone, attraverso il contatto diretto con i liquidi corporei o i siti di iniezione.

Per evitare la diffusione di IMLYGIC ad altre parti dell'organismo o alle persone con cui vive a stretto contatto (es. conviventi, infermieri e badanti, partner sessuali o persone con cui condivide il letto), si comporti come segue:

• Eviti che le persone con cui vive vengano direttamente a contatto con i siti di iniezione o con i suoi liquidi corporei (es. sangue e urine) (es. utilizzando preservativi in lattice durante i rapporti sessuali o evitando i baci se uno dei due presenta delle ferite aperte in bocca) durante il trattamento con IMLYGIC e per 30 giorni dopo l'ultima dose.
• Eviti di toccare o grattare i siti di iniezione.
• Se possibile, mantenga sempre coperti i siti di iniezione, utilizzando medicazioni impermeabili all'aria e all'acqua. Mantenga i siti di iniezione coperti per almeno 8 giorni dopo l'ultimo trattamento o più a lungo, in caso di formazione di essudati o secrezioni nel sito di iniezione. Applichi la medicazione come le è stato mostrato dal personale medico specializzato. Se la medicazione si allenta o si stacca, la sostituisca immediatamente con una nuova.
• Riponga tutte le medicazioni usate e i materiali utilizzati per la pulizia in un sacchetto di plastica sigillabile e lo getti nei rifiuti domestici.

Dica alle persone con cui vive a stretto contatto di

• evitare il contatto diretto con i suoi liquidi corporei o i siti di iniezione
• indossare dei guanti durante la sostituzione delle medicazioni.

In caso di esposizione accidentale a IMLYGIC delle persone con cui vive a stretto contatto, queste devono pulire la zona del corpo interessata con acqua e sapone e/o un disinfettante. Se compaiono segni o sintomi di un'infezione da herpes, inviti queste persone a rivolgersi al personale medico specializzato. Se si sospettano lesioni erpetiche (vescicole o ulcere), i pazienti o le persone a stretto contatto con essi possono far effettuare esami di approfondimento da parte del Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio ai fini di un'ulteriore caratterizzazione dell'infezione. Ne discuta con l'operatore sanitario.

Persone con cui vive a stretto contatto in gravidanza o con un sistema immunitario indebolito e neonati

Si accerti che le persone con cui vive a stretto contatto in gravidanza o con sistema immunitario indebolito non tocchino i siti di iniezione, le medicazioni usate o i materiali impiegati per la pulizia. Tenga le medicazioni e i materiali impiegati per la pulizia lontani dai neonati.

Infezione da herpes

Durante o dopo il trattamento con IMLYGIC, può comparire un herpes labiale o un'infezione da herpes più grave. I segni e i sintomi correlati al trattamento con IMLYGIC possono essere gli stessi di un'infezione da herpes e comprendere la formazione di una vescicola dolorosa, che brucia o pizzica nella zona della bocca o dei genitali, sulle dita o sulle orecchie, dolore agli occhi, sensibilità alla luce, secrezioni oculari o visione offuscata, debolezza delle braccia o delle gambe, estremo stordimento (sonnolenza) e confusione mentale. Se compaiono tali sintomi, dovrà adottare le precauzioni igieniche standard per prevenire la trasmissione del virus ad altre persone. Se si sospettano lesioni erpetiche (vescicole o ulcere), i pazienti o le persone a stretto contatto con essi possono far effettuare esami di approfondimento da parte del Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio ai fini di un'ulteriore caratterizzazione dell'infezione. Ne discuta con l'operatore sanitario.

Infezione e ritardata guarigione del sito di iniezione di IMLYGIC

IMLYGIC può provocare un'infezione nel sito di iniezione. I segni e i sintomi di infezione includono dolore, arrossamento, calore, gonfiore, comparsa di secrezioni o lesioni (ulcera), febbre e brividi. La guarigione del sito di iniezione può durare più del normale. Se nota uno qualsiasi di questi segni, avvisi il personale medico specializzato.

Reazioni autoimmuni

IMLYGIC può causare reazioni autoimmuni (reazioni eccessive da parte del sistema immunitario). Alcuni pazienti trattati con IMLYGIC hanno sviluppato infiammazione renale (glomerulonefrite), restringimento o occlusione dei vasi sanguigni (vasculite), infiammazione polmonare (polmonite), peggioramento della desquamazione della pelle (psoriasi) e aree non pigmentate della pelle (vitiligine). Informi il personale medico specializzato se in passato ha avuto una malattia autoimmune.

Plasmocitoma

IMLYGIC può causare l'accumulo di globuli bianchi maligni in corrispondenza o in prossimità del sito di iniezione (plasmocitoma). Se in passato ha avuto un tumore del sangue, incluso il mieloma multiplo, informi il personale medico specializzato.

Problemi respiratori

Se ha un tumore della gola, il personale medico specializzato potrebbe avvisarla che durante il trattamento con IMLYGIC potrà avvertire una sensazione di costrizione delle vie aeree.

Pazienti senza precedenti infezioni da herpes

Se in passato non ha mai avuto un'infezione da herpes, nei primi 6 trattamenti con IMLYGIC lei potrebbe sviluppare con più probabilità febbre, brividi e malattie simil-influenzali.

Bambini e adolescenti

L'uso di IMLYGIC nei bambini e negli adolescenti non è stato studiato. Pertanto l'effetto e la sicurezza di IMLYGIC in pazienti sotto i 18 anni non sono noti.

Uso di IMLYGIC con altri medicamenti

Informi il personale medico specializzato se sta usando, ha recentemente usato o intende usare altri medicamenti, quali l'aciclovir, utilizzati per trattare o prevenire le infezioni da herpes. L'aciclovir e altri trattamenti antivirali possono attenuare l'effetto di IMLYGIC.

Capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine

Durante il trattamento con IMLYGIC, possono comparire sintomi come capogiri o confusione. Ciò può compromettere la sua capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine. Sia prudente alla guida di veicoli o durante l'uso di macchine, fino a quando non sarà certo che IMLYGIC non produce effetti negativi su di lei.

IMLYGIC contiene sodio e sorbitolo

Ogni dose da 4 ml di IMLYGIC contiene circa 30 mg (1,3 mmol) di sodio. Lo tenga presente se segue una dieta povera di sodio.

IMLYGIC contiene sorbitolo (E420). Se sa di avere un'intolleranza a determinati zuccheri, si rivolga al personale medico specializzato prima di usare questo medicamento.

Informi il personale medico specializzato nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può utilizzare IMLYGIC durante la gravidanza o l’allattamento?

Chieda consiglio al personale medico specializzato se:

• sospetta una gravidanza
• o desidera una gravidanza.

Il personale medico specializzato stabilirà se IMLYGIC faccia al caso suo.

Se è in gravidanza o se sta allattando al seno, chieda consiglio al personale medico specializzato prima di usare questo medicamento. IMLYGIC può essere dannoso per il nascituro.

Durante il trattamento con IMLYGIC, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace per evitare una gravidanza. Si rivolga al personale medico specializzato per informazioni sui metodi di contraccezione adatti.

Non è noto se IMLYGIC passi nel latte materno. È importante che lei informi il personale medico specializzato se sta allattando o desidera allattare al seno. In tal caso, il personale medico specializzato la aiuterà a decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con IMLYGIC, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con IMLYGIC per lei.

Come usare IMLYGIC?

IMLYGIC può essere somministrato solo in una struttura sanitaria da personale medico specializzato. La dose iniziale raccomandata di IMLYGIC è di massimo 4 ml a una concentrazione di 10⁶ (1 milione) PFU/ml. Le dosi successive di IMLYGIC sono di massimo 4 ml a una concentrazione di 10⁸ (100 milioni) PFU/ml.

Il personale medico specializzato le inietterà IMLYGIC direttamente all'interno del tumore (o dei tumori) utilizzando un ago e una siringa. La seconda iniezione sarà effettuata a distanza di 3 settimane dalla prima. Dopodiché le iniezioni proseguiranno ogni 2 settimane, fino a che saranno presenti dei tumori.

Il personale medico specializzato stabilirà quale tumore (o quali tumori) sottoporre a trattamento e potrà decidere di non iniettare IMLYGIC in tutti i tumori. È possibile che le dimensioni del tumore (o dei tumori) aumentino e che compaiano uno o più nuovi tumori durante il trattamento con IMLYGIC.

Si predisponga a ricevere il trattamento con IMLYGIC per almeno 6 mesi o più.

Se ha dimenticato una somministrazione di IMLYGIC

È importante che lei si presenti a tutti gli appuntamenti fissati per la somministrazione di IMLYGIC. Se dovesse saltare un appuntamento, si rivolga al personale medico specializzato per programmare la dose successiva.

Quali effetti collaterali può avere IMLYGIC?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Nei pazienti trattati con IMLYGIC è stata frequentemente osservata la comparsa di un'infezione causata da batteri (cellulite) in corrispondenza del sito di iniezione. Tenendo pulite le ferite e proteggendole con medicazioni, può contribuire a evitare la comparsa di questo tipo di infezione.

Nei pazienti trattati con IMLYGIC sono stati osservati molto frequentemente malattie simil-influenzali, febbre e brividi. Tali sintomi in genere scompaiono entro le prime 72 ore dal trattamento.

Nei pazienti trattati con IMLYGIC sono stati riportati i seguenti effetti collaterali:

Molto frequenti (possono interessare più di 1 paziente su 10):

• gonfiore dei tessuti (edema periferico)
• mal di testa
• tosse
• vomito, diarrea, stipsi, nausea
• dolore muscolare (mialgia), dolore/gonfiore alle articolazioni (artralgia), dolore agli arti
• malattie simil-influenzali, febbre (piressia), brividi, affaticamento, dolore
• dolore, arrossamento, sanguinamento, gonfiore, infiammazione, secrezioni, perdite e calore in corrispondenza del sito di iniezione

Frequenti (possono interessare fino a 1 paziente su 10):

• infezione causata da batteri (cellulite), herpes labiale (herpes orale)
• dolore nella sede del tumore, infezione della lesione tumorale
• basso numero di globuli rossi (anemia)
• effetti collaterali correlati al sistema immunitario, quali restringimento o occlusione dei vasi sanguigni (vasculite), infiammazione dei polmoni (polmonite), peggioramento della desquamazione della pelle (peggioramento della psoriasi) e infiammazione renale (glomerulonefrite)
• disidratazione
• confusione, stati d'ansia, depressione, capogiri, disturbi del sonno (insonnia)
• dolore alle orecchie, alla gola, all'addome, all'inguine, alla schiena e all'avambraccio
• aumento del polso a riposo (tachicardia)
• coagulo di sangue in una vena profonda (trombosi venosa profonda), pressione arteriosa elevata (ipertensione arteriosa), arrossamento del viso (rossore)
• affanno (dispnea), infezione delle vie aeree superiori
• disturbi addominali
• aree della pelle non pigmentate (vitiligine), eruzione cutanea, cute infiammata (dermatite)
• sensazione generale di malessere
• perdita di peso
• complicanze relative alla ferita, secrezione, comparsa di lividi (contusione), dolore interventi chirurgici

Occasionali (possono interessare fino a 1 paziente su 100):

• infezione del sito di incisione
• globuli bianchi maligni in corrispondenza o in prossimità del sito di iniezione (plasmocitoma)
• infezione dell'occhio causata da herpes (cheratite erpetica)
• costrizione delle vie aeree (disturbo ostruttivo delle vie aeree)
• reazioni allergiche (ipersensibilità)

Se compaiono di effetti collaterali, informi il personale medico specializzato. Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il personale medico specializzato.

Di che altro occorre tener conto?

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Cosa contiene IMLYGIC?

Principio attivo: talimogene laherparepvec*.

Ogni flaconcino con tappo perforabile contiene 1 ml di soluzione estraibile a una concentrazione nominale di 1× 10⁶ (1 milione) unità formanti placca (PFU)/ml o di 1× 10⁸ (100 milioni) (PFU)/ml.

* Talimogene laherparepvec è un organismo geneticamente modificato.

Sostanze ausiliarie: disodio fosfato diidrato, sodio diidrogenofosfato diidrato, sodio cloruro, mioinositolo, sorbitolo (E420), acqua per preparazioni iniettabili.

Numero dell’omologazione

65812 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile IMLYGIC? Quali confezioni sono disponibili?

-

Titolare dell’omologazione

Amgen Switzerland AG, Risch;

Domizilio: 6343 Rotkreuz.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Versione #130718

Zusammensetzung

Wirkstoff: Talimogen laherparepvec, ein attenuiertes Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV‑1), das mittels rekombinanter DNA-Technologie in Vero-Zellen (Affennierenzellen) hergestellt wird und welches durch die funktionelle Deletion von 2 Genen (ICP34.5 und ICP47) und die Insertion der kodierenden DNA-Sequenz für das humane GM‑CSF, verändert wurde. Talimogen laherparepvec ist ein genetisch modifizierter Organismus.

Hilfsstoffe: Dinatriumphosphatdihydrat, Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, Natriumchlorid, myo-Inositol, Sorbitol (E420; 20 mg/ml), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält ein entnehmbares Volumen von 1 ml IMLYGIC mit einer nominalen Konzentration von 1× 10⁶ (1 Million) Plaque‑bildenden Einheiten (PFU)/ml oder 1× 10⁸ (100 Millionen) PFU/ml.

IMLYGIC 10⁶ PFU/ml ist nach dem Auftauen aus dem gefrorenen Zustand eine klare bis halbtransparente Flüssigkeit.

Die Flüssigkeit in Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch kann weisse, sichtbare, verschiedenartig geformte, virushaltige Partikel enthalten.

IMLYGIC 10⁸ PFU/ml ist nach dem Auftauen aus dem gefrorenen Zustand eine halbtransparente bis undurchsichtige Flüssigkeit.

Die Flüssigkeit in Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch kann weisse, sichtbare, verschiedenartig geformte, virushaltige Partikel enthalten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

IMLYGIC ist als Monotherapie zur Behandlung von nicht resezierbaren Melanomen mit regionalen oder entfernten Metastasen (Stadien IIIB, IIIC und IVM1a) ohne Knochen-, Hirn-, Lungen- oder andere viszerale Metastasen bei Erwachsenen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit IMLYGIC sollte durch einen qualifizierten Arzt bzw. durch eine qualifizierte Ärztin, der/die in der Behandlung von Krebserkrankungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von IMLYGIC sicherzustellen, müssen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung in der Patientenakte dokumentiert werden.

IMLYGIC ist in 1 ml-Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch in zwei verschiedenen Konzentrationen verfügbar:

• 10⁶ (1 Million) PFU/ml - nur für die Anfangsdosis
• 10⁸ (100 Millionen) PFU/ml - für alle nachfolgenden Dosen

Das Gesamtinjektionsvolumen pro Behandlungstermin sollte maximal 4 ml betragen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt maximal 4 ml IMLYGIC mit einer Konzentration von 10⁶ (1 Million) PFU/ml. Nachfolgende Dosen sollten maximal 4 ml IMLYGIC mit einer Konzentration von 10⁸ (100 Millionen) PFU/ml betragen.

Das empfohlene Dosierungsschema für IMLYGIC ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für IMLYGIC

Bestimmung des IMLYGIC-Dosiervolumens (pro Läsion)

Das IMLYGIC-Volumen, das in die einzelnen Läsionen injiziert werden sollte, hängt von der Läsionsgrösse ab und sollte gemäss Tabelle 2 bestimmt werden. Das Gesamtinjektionsvolumen sollte maximal 4 ml pro Behandlungstermin betragen.

Tabelle 2: Auswahl des IMLYGIC-Injektionsvolumens basierend auf der Läsionsgrösse

Bei den Patienten kann es zu einer Vergrösserung der vorhandenen Läsionen oder zur Bildung neuer Läsionen kommen, bevor sie auf die Therapie ansprechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). So lange noch eine injizierbare Läsion/injizierbare Läsionen vorhanden ist/sind, sollte IMLYGIC für mindestens 6 Monate fortgesetzt werden, es sei denn, der Arzt bzw. die Ärztin entscheidet, dass der Patient nicht von der Behandlung mit IMLYGIC profitiert oder dass eine andere Behandlung erforderlich ist.

Die Behandlung mit IMLYGIC kann wieder aufgenommen werden, falls nach dem vollständigen Ansprechen neue Läsionen auftreten, und der Arzt bzw. die Ärztin davon ausgeht, dass der Patient von der Behandlung profitieren wird.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (Alter <18)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMLYGIC bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Leber- und Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von IMLYGIC durchgeführt. Es ist jedoch keine Dosisanpassung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung notwendig.

Art der Anwendung

IMLYGIC wird als intraläsionale Injektion in kutane, subkutane, und/oder nodale Läsionen, die sichtbar, tastbar oder per Ultraschallkontrolle nachweisbar sind, angewendet.

Sollte medizinisches Fachpersonal unbeabsichtigt IMLYGIC ausgesetzt worden sein, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Sonstige Hinweise» - Hinweise für die Handhabung und Anwendung, persönliche Schutzausrüstung, unbeabsichtigtes Verschütten und Abfallentsorgung.

Medizinische Fachpersonen, die immungeschwächt oder schwanger sind, sollten IMLYGIC nicht verabreichen und nicht mit den IMLYGIC-Injektionsstellen oder Körperflüssigkeiten von behandelten Patienten in direkten Kontakt kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Die folgenden Anweisungen sollten während der Vorbereitung und Verabreichung von IMLYGIC befolgt werden:

Vor der Injektion

• Tauen Sie die IMLYGIC-Durchstechflaschen bei einer Temperatur von 20 °C bis 25 °C auf (siehe «Besondere Lagerungshinweise»). Aufgetautes IMLYGIC kann vor der Anwendung aufbewahrt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• Ziehen Sie mittels aseptischer Technik die gewünschte Menge IMLYGIC aus der Durchstechflasche in eine Spritze auf.
• Die Injektionsstelle kann mit einem topischen Anästhetikum behandelt werden. Injizierbare Anästhetika können entlang der Peripherie der Läsion injiziert werden, sollten aber nicht direkt in die Läsion injiziert werden.
• Reinigen Sie die Läsion und die umgebenden Bereiche mit einem Alkoholtupfer und lassen Sie sie trocknen.

Injektion

• Spritzen Sie IMLYGIC intraläsional in kutane, subkutane und/oder nodale Läsionen, die entweder sichtbar, tastbar oder durch Ultraschallkontrolle auffindbar sind.
• Bestimmen Sie das Injektionsvolumen für jede Läsion gemäss Tabelle 2.
• Wählen Sie nur eine einzige Einstichstelle und injizieren Sie IMLYGIC fächerförmig soweit der Radius der Nadel innerhalb der Läsion reicht, um eine gleichmässige und vollständige Verteilung zu erreichen. Wenn die Läsion grösser ist als die Reichweite der Nadel, können mehrere Einstichstellen verwendet werden.

• Verteilen Sie IMLYGIC gleichmässig und vollständig innerhalb der Läsion, indem Sie die Nadel zurückziehen, ohne sie ganz aus der Läsion herauszuziehen. Ändern Sie die Nadelrichtung so oft wie nötig, während Sie die verbleibende IMLYGIC-Dosis injizieren. Fahren Sie so lange fort, bis die Gesamtdosis gleichmässig und vollständig verteilt ist.
• Wenn Sie die Nadel entfernen, ziehen Sie diese langsam aus der Läsion heraus, um ein Auslaufen oder Zurückspritzen von IMLYGIC an der Einstichstelle zu vermeiden.
• Wiederholen Sie diese Schritte für andere Läsionen, die injiziert werden müssen. Benutzen Sie jedes Mal eine neue Nadel, wenn die Nadel vollständig aus einer Läsion entfernt wird und wenn eine andere Läsion injiziert wird.

Nach der Injektion

• Drücken Sie für mindestens 30 Sekunden mit einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle.
• Betupfen Sie die Injektionsstelle und den umgebenden Bereich mit Alkohol und decken Sie die injizierte Läsion mit einer absorbierenden Kompresse und einem trockenen Okklusivverband ab.

Entsorgung

Entsorgen Sie alle Materialien, die mit IMLYGIC in Kontakt gekommen sind (z.B. Durchstechflasche, Spritze, Nadel, Verbandsmaterial) gemäss den lokal verbindlichen Richtlinien.

Weitere Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» aufgeführt.

Kontraindikationen

IMLYGIC ist kontraindiziert bei:

• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber Talimogen laherparepvec oder einem seiner Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• Stark immungeschwächten Patienten (z.B. Patienten mit schwerer angeborener oder erworbener zellulärer und/oder humoraler Immunschwäche) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

IMLYGIC untersteht speziellen risikominimierenden Massnahmen. Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin erhält eine ärztespezifische Broschüre («Physician Education Booklet») mit Informationen zu den Risiken einer Übertragung von Herpes und Herpes‑Komplikationen sowie zum sicheren Gebrauch und Umgang mit IMLYGIC. Zudem wird er bzw. sie angehalten, dem betroffenen Patienten eine Patientenbroschüre, eine Patientenkarte und eine Patienteninformation abzugeben.

Patienten mit vorhergehender Behandlung

Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit von IMLYGIC in der gegenwärtigen zweiten oder in späteren Behandlungslinien vor.

Immungeschwächte Patienten

IMLYGIC wurde bei immungeschwächten Patienten nicht untersucht. Basierend auf Erkenntnissen aus Tierstudien kann bei stark immungeschwächten Patienten ein erhöhtes Risiko für eine disseminierte Herpesinfektion bestehen. Solche Patienten sollten nicht mit IMLYGIC behandelt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»). Eine disseminierte Herpesinfektion kann auch bei immungeschwächten Patienten auftreten (z.B. Patienten mit HIV/AIDS, Leukämie, Lymphom, variablem Immundefektsyndrom oder die chronisch hochdosierte Steroide oder andere Immunsuppressiva benötigen). Die Risiken und der Nutzen der Behandlung sollten geprüft werden, bevor IMLYGIC bei diesen Patienten angewendet wird.

Unbeabsichtigte IMLYGIC-Exposition

Eine unbeabsichtigte Exposition kann zur Übertragung von IMLYGIC und einer Herpesinfektion führen. Medizinische Fachpersonen und enge Kontaktpersonen (z.B. Haushaltsmitglieder, Pflegepersonen, Sexualpartner oder Personen, die dasselbe Bett teilen) sollten den direkten Kontakt mit injizierten Läsionen oder Körperflüssigkeiten der behandelten Patienten während der gesamten Behandlungszeit und bis zu 30 Tage nach der letzten Anwendung meiden (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Während der Vorbereitung und Verabreichung von IMLYGIC wurde von unbeabsichtigten Nadelstichverletzungen und einem Entgegenspritzen der Injektionslösung bei medizinischen Fachpersonen berichtet.

Enge Kontaktpersonen, die schwanger oder immungeschwächt sind, sollten weder die Verbände der Patienten wechseln noch deren Injektionsstelle reinigen. Schwangere Frauen, Neugeborene und immungeschwächte Personen dürfen nicht mit potenziell kontaminierten Gegenständen in Kontakt kommen.

Stellen Sie sicher, dass die Patienten dazu in der Lage sind, die Injektionsstellen mit Okklusivverbänden abzudecken (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Die Patienten sollten zudem angewiesen werden, das Berühren oder Kratzen der Injektionsstellen zu vermeiden, weil IMLYGIC dadurch unbeabsichtigt auf andere Bereiche ihres Körpers oder auf ihre engen Kontaktpersonen übertragen werden könnte.

Obwohl nicht bekannt ist, ob IMLYGIC durch sexuellen Kontakt übertragen werden kann, ist bekannt, dass der Wildtyp HSV‑1 durch Sexualkontakt übertragen werden kann. Patienten sollten angewiesen werden, während sexueller Kontakte ein Latexkondom zu benutzen, um eine mögliche Übertragung von IMLYGIC zu vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der IMLYGIC‑Behandlung zu vermeiden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Pflegepersonen sollten angewiesen werden, Schutzhandschuhe zu tragen, wenn sie Patienten beim Anlegen oder Wechseln von Okklusivverbänden helfen, und die Sicherheitsmassnahmen zur Entsorgung von gebrauchten Verbänden und Reinigungsmaterial zu befolgen (siehe «Sonstige Hinweise»).

Im Falle einer unbeabsichtigten IMLYGIC-Exposition sollten die exponierten Personen angewiesen werden, die betreffende Stelle gründlich mit Seife und Wasser und/oder einem Desinfektionsmittel zu reinigen. Falls sich Anzeichen oder Symptome einer Herpesinfektion entwickeln, sollten sie eine medizinische Fachperson kontaktieren. IMLYGIC ist gegenüber Aciclovir empfindlich. Bei Verdacht auf Herpesläsionen besteht für Patienten, enge Kontaktpersonen oder medizinisches Fachpersonal die Möglichkeit einer Nachfolgeuntersuchung zur näheren Charakterisierung der Infektion durch die Zulassungsinhaberin.

Herpesinfektion bei mit IMLYGIC behandelten Patienten

In klinischen Studien wurden bei Patienten, welche mit IMLYGIC behandelt wurden, Herpesinfektionen (einschliesslich Lippenherpes und herpetischer Keratitis) berichtet. Es wird erwartet, dass die Symptome einer möglicherweise mit IMLYGIC in Zusammenhang stehenden lokalen oder systemischen Infektion den Symptomen von durch Wildtyp HSV‑1 verursachten Infektionen ähnlich sind.

Es ist bekannt, dass Personen mit einer Wildtyp HSV‑1-Infektion, bedingt durch die Reaktivierung von latentem Wildtyp HSV‑1, ein lebenslanges Risiko für symptomatische Herpesinfektionen haben. Eine symptomatische Herpesinfektion durch eine mögliche Reaktivierung von IMLYGIC sollte in Betracht gezogen werden.

Patienten, welche Herpesinfektionen entwickeln, sollten angewiesen werden, Standardhygienemassnahmen zu befolgen, um eine viralen Übertragung zu verhindern.

IMLYGIC ist gegenüber Aciclovir empfindlich. Die Risiken und der Nutzen einer IMLYGIC-Behandlung sollten berücksichtigt werden, bevor Aciclovir oder andere antivirale Wirkstoffe, die zur Behandlung von Herpesinfektionen indiziert sind, angewendet werden. Diese Wirkstoffe könnten die Wirksamkeit von IMLYGIC beeinträchtigen, wenn sie systemisch oder topisch direkt an der Injektionsstelle angewendet werden.

Cellulitis an der Injektionsstelle

Nach der Behandlung mit IMLYGIC können Nekrosen oder Ulzerationen des Tumorgewebes auftreten. Es wurden Fälle von Cellulitis und systemischen bakteriellen Infektionen berichtet. Eine sorgfältige Wundpflege und Infektionsschutzmassnahmen werden empfohlen, insbesondere wenn Gewebenekrosen zu offenen Wunden führen.

Wundheilungsstörungen an der Injektionsstelle

In klinischen Studien wurde über Wundheilungsstörungen an der Injektionsstelle berichtet. Bei Patienten mit zugrundeliegenden Risikofaktoren (z.B. vorangegangene Bestrahlung an der Injektionsstelle oder Läsionen in schlecht vaskularisierten Bereichen) kann IMLYGIC das Risiko von Wundheilungsstörungen erhöhen.

Im Falle einer persistierenden Infektion oder verzögerten Heilung sollten die Risiken und der Nutzen von IMLYGIC abgewogen werden, bevor die Behandlung fortgesetzt wird.

Immunvermittelte Ereignisse

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit IMLYGIC behandelt wurden, über immunvermittelte Ereignisse berichtet, einschliesslich Glomerulonephritis, Vaskulitis, Pneumonitis, Verschlechterung einer Psoriasis und Vitiligo.

Bevor die Behandlung bei Patienten mit einer zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung eingeleitet wird oder bevor die Behandlung bei Patienten, die immunvermittelte Ereignisse entwickeln, fortgesetzt wird, sollten die Risiken und der Nutzen von IMLYGIC abgewogen werden.

Plasmozytom an der Injektionsstelle

Nach der Verabreichung von IMLYGIC wurde über ein Plasmozytom in der Nähe der Injektionsstelle berichtet. Bei Patienten mit multiplem Myelom oder bei Patienten, die während der Behandlung ein Plasmozytom entwickeln, sollten die Risiken und der Nutzen von IMLYGIC abgewogen werden.

Obstruktive Atemwegserkrankung

Nach Anwendung von IMLYGIC wurde über obstruktive Atemwegserkrankungen berichtet. Bei der Injektion von Läsionen, die sich in der Nähe der Hauptatemwege befinden, ist Vorsicht geboten.

Pseudoprogression

Bei Patienten kann es während einer Behandlung mit IMLYGIC zunächst zu einer Vergrösserung von injizierten Läsionen und von vorhandenen nicht injizierten Läsionen kommen oder zur Bildung neuer Läsionen, bevor ein Ansprechen auf die Therapie erreicht wird.

HSV‑1-seronegative Patienten

Es wurde berichtet, dass bei anfänglich HSV‑1-seronegativen Patienten die Inzidenz an Pyrexie, Schüttelfrost und grippeähnlichen Erkrankungen höher war als bei jenen Patienten, die anfänglich HSV‑1-seropositiv waren, insbesondere während den ersten 3 Monaten der Behandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit einer vererbten Fruktoseintoleranz

IMLYGIC enthält Sorbitol (E420). Bei Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz sollte dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

Kombinationstherapie

Es gibt noch keine Daten, welche die Sicherheit und Wirksamkeit von IMLYGIC als Kombinationstherapie belegen. Daher sollte IMLYGIC nur als Monotherapie angewendet werden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit IMLYGIC durchgeführt. Aciclovir oder andere antivirale Wirkstoffe können die Wirksamkeit von IMLYGIC beeinträchtigen, wenn sie systemisch oder topisch direkt an der Injektionsstelle angewendet werden. Die Risiken und der Nutzen einer IMLYGIC-Behandlung sollten berücksichtigt werden, bevor Aciclovir oder andere antivirale Wirkstoffe, die zur Behandlung von Herpesinfektionen indiziert sind, angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Übertragung von IMLYGIC durch Sexualkontakt

Alle Patienten sollten angewiesen werden, während sexueller Kontakte ein Latexkondom zu benutzen, um eine mögliche Übertragung von IMLYGIC zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden, um während der IMLYGIC-Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Es wurden keine Studien mit IMLYGIC bei Schwangeren durchgeführt. In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Als vorsorgliche Massnahme sollte eine Anwendung von Talimogen laherparepvec während der Schwangerschaft vermieden werden.

Falls bei einer Schwangeren eine Infektion mit Wildtyp HSV‑1 (Primärinfektion oder Reaktivierung) auftritt, kann das Virus die Plazentaschranke eventuell überwinden. Es besteht ebenfalls das Risiko, dass durch die Freisetzung von Viren (viral shedding) diese bei der Geburt übertragen werden. Infektionen mit Wildtyp HSV‑1 wurden mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht, einschliesslich Multiorganversagen und Tod, falls sich der Fetus oder das Neugeborene mit dem Wildtyp-Herpesvirus infiziert. Obwohl bisher keine klinischen Daten zu IMLYGIC‑Infektionen bei Schwangeren vorliegen, könnte für den Fetus oder das Neugeborene ein Risiko bestehen, falls IMLYGIC auf die gleiche Weise wirken würde.

Transplazentare Metastasen können beim malignen Melanom vorkommen. Da IMLYGIC entwickelt wurde, um ins Tumorgewebe einzudringen und sich dort zu replizieren, könnte über Tumorgewebe, welches die Plazenta passiert hat, ein Risiko für eine fetale IMLYGIC-Exposition bestehen.

Falls IMLYGIC während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit IMLYGIC schwanger wird, sollte die Patientin über die potenziellen Gefahren für den Fetus und/oder das Neugeborene informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob IMLYGIC in die Muttermilch übergeht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IMLYGIC verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit IMLYGIC zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

IMLYGIC könnte einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Aufgrund von möglichen unerwünschten Wirkungen wie Schwindel und Verwirrtheit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten Patienten darüber informiert werden, Vorsicht beim Fahren oder beim Bedienen von Maschinen walten zu lassen, bis sie sicher sind, dass IMLYGIC keinen ungünstigen Einfluss auf sie hat.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von IMLYGIC wurde in der pivotalen Studie bei 419 Patienten (IMLYGIC: N = 292, GM‑CSF: N = 127) untersucht, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die mediane Expositionsdauer gegenüber IMLYGIC betrug 23 Wochen (5.3 Monate). Sechsundzwanzig (26) Patienten waren IMLYGIC für mindestens ein Jahr ausgesetzt.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥25%) bei Patienten, die mit IMLYGIC behandelt wurden, waren Müdigkeit (50.3%), Schüttelfrost (48.6%), Fieber (42.8%), Übelkeit (35.6%), grippeähnliche Symptome (30.5%) und Schmerzen an der Injektionsstelle (27.7%). Insgesamt achtundneunzig Prozent (98%) dieser berichteten unerwünschten Wirkungen hatten einen milden bis mässigen Schweregrad. Die häufigste unerwünschte Wirkung des Grades 3 oder höher war Cellulitis (2.1%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Nebenwirkungen wurden anhand von klinischen Studien bei Melanom-Patienten, welche mit IMLYGIC im Vergleich zu GM‑CSF behandelt wurden und von Erfahrungen nach Markteinführung ermittelt. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen wird nach Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Cellulitis**, Mundherpes.

Gelegentlich: Infektionen an der Inzisionsstelle.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Häufig: Tumorschmerzen, infiziertes Neoplasma.

Gelegentlich: Plasmozytom an der Injektionsstelle**.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Peripheres Ödem (12.0%).

Häufig: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Immunvermittelte Ereignisse^†**.

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Dehydratation.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (18.8%).

Häufig: Verwirrtheit, Angst, Depression, Schwindel, Schlaflosigkeit.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Herpetische Keratitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Ohrenschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Tiefe Venenthrombose, Hypertonie, Hautrötung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (10.6%).

Häufig: Dyspnoe, oropharyngeale Schmerzen, Infektion der oberen Atemwege.

Gelegentlich: obstruktive Atemwegserkrankung, Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen (21.2%), Diarrhö (18.8%), Verstopfung (11.6%), Übelkeit (35.6%).

Häufig: Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Vitiligo, Hautausschlag, Dermatitis.

Gelegentlich: granulomatöse Dermatitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie (17.5%), Arthralgie (17.1%), Schmerzen in den Extremitäten (16.4%).

Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in der Leistengegend.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Grippeähnliche Symptome (30.5%)**, Fieber (42.8%), Schüttelfrost (48.6%), Müdigkeit (50.3%), Schmerzen (16.1%), Reaktionen an der Injektionsstelle*.

Häufig: Unwohlsein, Schmerzen in der Achselhöhle

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsverlust.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Wundkomplikationen, Wundsekretion, Prellungen, Schmerzen durch den Eingriff.

* Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle zählen: sehr häufig Schmerzen (27.7%), häufig Rötungen, Blutungen, Schwellungen, Reaktionen, Entzündungen, Sekretabsonderungen, Nässen, gelegentlich Wärmegefühl.

^† Immunvermittelte Ereignisse schliessen ein: gelegentlich Vaskulitis, Pneumonitis, Verschlechterung einer Psoriasis und Glomerulonephritis.

** siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Immunvermittelte Ereignisse

Immunvermittelte Ereignisse, die in der pivotalen Studie berichtet wurden, umfassten je einen Fall einer sich verschlechternden Psoriasis bei einem Patienten mit einer Vorgeschichte einer Psoriasis, einen Fall einer Pneumonitis bei einem Patienten mit einer Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einen Fall einer Vaskulitis und zwei Fälle einer Glomerulonephritis, bei der in einem Fall ein akutes Nierenversagen auftrat.

Plasmozytom

In klinischen Studien wurde ein Fall eines Plasmozytoms an der Injektionsstelle bei einem Patienten beobachtet, bei dem ein Multiples Myelom festgestellt wurde.

Cellulitis

In der pivotalen Studie führten Ereignisse von Cellulitis nicht zu einem dauerhaften Abbruch der IMLYGIC-Behandlung. Eine sorgfältige Wundpflege und Infektionsschutzmassnahmen werden empfohlen, insbesondere wenn eine Gewebenekrose zu offenen Wunden führt.

Grippeähnliche Symptome

Grippeähnliche Symptome traten bei 90% der mit IMLYGIC behandelten Patienten auf. Fieber, Schüttelfrost und grippeähnliche Erkrankungen, die jederzeit während der IMLYGIC-Behandlung auftreten können, klangen gewöhnlich innerhalb von 72 Stunden ab. Diese Ereignisse wurden häufiger innerhalb des Zeitraums der ersten 6 Behandlungen berichtet, insbesondere bei Patienten, die anfänglich HSV‑1 negativ waren.

Meldung unerwünschter Wirkungen

Meldungen über unerwünschte Wirkungen von IMLYGIC sollen elektronisch an biovigilance@swissmedic.ch gesendet werden.

Überdosierung

Klinische Erfahrungen zur Überdosierung von IMLYGIC liegen nicht vor. In klinischen Studien wurden alle zwei Wochen Dosen von bis zu 4 ml mit einer Konzentration von 10⁸ PFU/ml verabreicht ohne Nachweis einer dosislimitierenden Toxizität. Die Maximaldosis von IMLYGIC, die sicher verabreicht werden kann, wurde nicht bestimmt. Im Falle einer vermuteten Überdosierung oder unbeabsichtigten intravenösen Anwendung, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden, z.B. mit Aciclovir oder anderen antiviralen Wirkstoffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), und unterstützende Massnahmen sind falls nötig einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX51

Wirkmechanismus

Talimogen laherparepvec ist ein onkolytisches Virus, abgeleitet von HSV‑1. Talimogen laherparepvec wurde modifiziert, sodass es sich in Tumoren repliziert und das immunstimulierende Protein humanes GM‑CSF produziert. Talimogen laherparepvec führt zum Absterben von Tumorzellen sowie zur Freisetzung von Antigenen, die von Tumorzellen abstammen. Es wird angenommen, dass es zusammen mit GM‑CSF eine systemische Anti-Tumor-Immunantwort und eine Effektor-T‑Zell-Antwort fördert. Mäuse mit einer vollständigen Rückbildung der Primärtumoren nach der Behandlung waren resistent gegenüber einer nachfolgenden Tumor-Reexposition.

Zu den Modifikationen an Talimogen laherparepvec gegenüber HSV‑1 zählen die Deletion von ICP34.5 und ICP47. Während antivirale Immunantworten normale Zellen nach einer Infektion mit Talimogen laherparepvec schützen, wurde bei Tumoren gezeigt, dass diese anfällig für Schädigungen und Zelltod durch ICP34.5-defiziente HSV‑1-Viren, einschliesslich Talimogen laherparepvec, sind. Die Entfernung von ICP47 verhindert die Downregulation von antigenpräsentierenden Molekülen und erhöht die Expression des HSV-US11-Gens, was wiederum die virale Replikation in Tumorzellen fördert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Pivotale Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der IMLYGIC-Monotherapie im Vergleich zu subkutan verabreichtem GM‑CSF wurden in einer multinationalen, unverblindeten, randomisierten klinischen Phase‑3-Studie bei Patienten mit einem Melanom im Stadium IIIB, IIIC und IV untersucht, das als nicht chirurgisch resezierbar eingestuft wurde. Eine vorangegangene systemische Melanom-Behandlung war zulässig, aber nicht erforderlich. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, Knochenmetastasen, extensiver viszeraler Erkrankung, primärem Augen- oder Schleimhautmelanom, Anzeichen einer Immunsuppression oder Patienten, die eine systemische antiherpetische Behandlung erhielten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder IMLYGIC oder GM‑CSF (N = 436; IMLYGIC N = 295, GM‑CSF: N = 141). IMLYGIC wurde als intraläsionale Injektion mit einer Anfangskonzentration von 10⁶ (1 Million) PFU/ml an Tag 1 verabreicht, gefolgt von 10⁸ (100 Millionen) PFU/ml an Tag 21 und danach alle zwei Wochen mit einer Dosis von bis zu 4 ml. GM‑CSF wurde in sich wiederholenden Intervallen während 14 Tagen mit einer täglichen Dosis von 125 µg/m² subkutan verabreicht, gefolgt von einer 14‑tägigen behandlungsfreien Phase.

Um eine verzögerte immunvermittelte Anti-Tumor-Wirkung zu ermöglichen, wurden die Patienten für mindestens sechs Monate lang behandelt oder bis sie keine injizierbaren Läsionen mehr zeigten. Während dieses Zeitraums wurde die Behandlung auch dann fortgesetzt, wenn sich die vorhandenen Läsionen vergrösserten und/oder sich neue Läsionen bildeten, ausser der Patient entwickelte eine nicht tolerierbare Toxizität oder der klinische Zustand des Patienten machte den Beginn einer neuen Therapie erforderlich. Nach 6 Monaten der Behandlung mussten die Patienten die Behandlung bis zu einer klinisch relevanten Krankheitsprogression fortsetzen (d.h. Krankheitsprogression im Zusammenhang mit einem Rückgang des Performance‑Status und/oder es waren nach Meinung des Prüfers alternative Therapien erforderlich).

Patienten, die nach zwölf Monaten auf die Behandlung ansprachen, konnten die Behandlung für bis zu weitere sechs Monate fortsetzen. Die mittlere (SD) Behandlungsdauer der ITT-Population betrug im GM‑CSF-Arm 15.76 Wochen (15.79) und im IMLYGIC-Arm 26.83 (18.39) Wochen. Der primäre Endpunkt war die dauerhafte Ansprechrate (DRR) [definiert als der prozentuale Anteil an Patienten mit einem vollständigen Ansprechen (CR) oder teilweisen Ansprechen (PR), welches für mindestens 6 Monate aufrechterhalten werden konnte] gemäss verblindeter zentraler Bewertung der ansprechenden Patienten. Die sekundären Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS), die Gesamtansprechrate (ORR) [PR+CR], die Zeit bis zum Ansprechen, die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Therapieversagen (Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Episode einer klinisch relevanten Krankheitsprogression ohne Ansprechen nach dem Progressionsereignis, oder bis zum Tod).

Das mittlere Alter betrug 63 (Bereich: 22 bis 94) Jahre, wobei 26.5% über 65 Jahre alt und 23.3% über 74 Jahre alt waren. Die Mehrheit der Patienten waren Kaukasier (98%). 57% der Studienpopulation waren männlich und 70% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status 0. Von den eingeschlossenen Patienten hatten 22% eine Erkrankung im Stadium IVM1c und 53% der Patienten hatten zuvor neben Operation, adjuvanter Therapie oder Bestrahlung eine Melanomtherapie wie Chemotherapie und Zytokin-basierte Immuntherapie erhalten. Insgesamt waren 58% aller in die Studie eingeschlossenen Patienten zu Beginn seropositiv für Wildtyp HSV‑1 und 32.6% seronegativ. Der HSV‑1-Serostatus für die restlichen 9.4% war unbekannt.

Durch die Behandlung mit IMLYGIC erhöhte sich in der ITT-Population die DRR statistisch signifikant (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Zusammenfassung der Ergebnisse der ITT-Population der Pivotalstudie mit IMLYGIC

Bei 56 der mit IMLYGIC behandelten Responder (72%) dauerte das Ansprechen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch an. Bei 42 der Responder (54%) nahm die Gesamtgrösse der vorhandenen Läsionen um ≥25% zu und/oder sie entwickelten eine oder mehrere neue Läsionen, bevor sie schlussendlich ein Ansprechen erreichten (Pseudoprogression).

In einer Analyse zur Untersuchung der systemischen Aktivität von IMLYGIC zeigten 27 von 79 Patienten (34.2%) eine Gesamtabnahme der nicht mit IMLYGIC injizierten nicht‑viszeralen Läsionen von ≥50%. Bei 8 von 71 Patienten (11.3%) lag die Gesamtabnahme der nicht mit IMLYGIC behandelten viszeralen Läsionen bei ≥50%.

Zum Zeitpunkt des medianen Follow-ups von 44.4 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben bei IMLYGIC 23.3 Monate (Bereich: 19.5, 29.6 Monate) und bei GM‑CSF 18.9 Monate (Bereich: 16.0, 23.7 Monate) (Hazard Ratio [HR] 0.79 (95% KI: 0.62, 1.00), p = 0.051, Abbildung 4). Die Gesamtüberlebensrate war nach 1, 2, 3 und 4 Jahren bei Patienten, die dem IMLYGIC-Arm zugewiesen wurden, höher (73.7%, 49.8%, 38.6% bzw. 32.6%) als bei Patienten, die GM‑CSF erhielten (69.1%, 40.3%, 30.1% bzw. 21.3%) (siehe Tabelle 4).

Es wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren erwachsenen Patienten festgestellt.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Plot – Gesamtüberleben (ITT Population)

Patienten, die nicht als verstorben erfasst worden sind, sind als zensiert eingeschlossen.

Explorative Subgruppenanalysen für DRR und Gesamtüberleben nach Krankheitsstadium wurden ebenfalls durchgeführt (siehe Abbildung 5 und Tabelle 4). Obwohl die Power der Pivotalstudie nicht auf die Beurteilung der Wirksamkeit in diesen individuellen Subgruppen ausgelegt war, hatten Patienten ohne viszerale Erkrankung durch die Behandlung mit IMLYGIC einen grösseren Nutzen als jene mit einer weiter fortgeschrittenen Erkrankung.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Ergebnisse einer explorativen Analyse der Pivotalstudie mit IMLYGIC

Abbildung 5: Explorativer Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens nach randomisiertem Behandlungsarm für die Krankheitsstadien IIIB, IIIC und IVM1a

Zensierte Patienten werden durch vertikale Balken angezeigt I

Patienten, die nicht als verstorben erfasst worden sind, sind als zensiert eingeschlossen.

Die ITT-Population umfasst alle Patienten, die zum Erhalt einer Studienbehandlung randomisiert worden sind. Die Patienten werden anhand der randomisierten Behandlung analysiert.

Ein Monat = 365,25/12 Tage. NB = nicht bestimmbar.

Aufgrund des explorativen Charakters der Analyse und basierend auf der aktuellen Datenlage ist nicht erwiesen, dass IMLYGIC mit einem Effekt auf das Gesamtüberleben assoziiert ist.

Pharmakokinetik

Talimogen laherparepvec ist ein genetisch modifiziertes, replikationsfähiges HSV‑1-Virus. Deshalb werden dessen Pharmakokinetik und Biodistribution durch die intraläsionale Injektionsstelle, die tumor-selektive Replikation und die Freisetzung aus Tumorgewebe gesteuert.

Absorption

Die zelluläre Aufnahme von Talimogen laherparepvec erfolgt durch HSV‑1-Rezeptoren auf Tumor- und nicht-tumorösen Zellen nach lokaler Injektion in Tumore. Da Talimogen laherparepvec injiziert wird und intratumoral repliziert, sind die Bioverfügbarkeit und die systemische Konzentration von Talimogen laherparepvec nicht prädiktiv für die Wirkstoffaktivität und wurden deshalb nicht berechnet.

Metabolismus und Elimination

Talimogen laherparepvec wird durch generelle Wirtsabwehrmechanismen (z.B. Autophagie, adaptive Immunantworten) eliminiert. Talimogen laherparepvec wird durch die für Proteine und DNA typischen endogenen katabolen Stoffwechselwege abgebaut. Wie bei anderen Wildtyp-HSV‑1-Infektionen kann ein latenter Pool an Talimogen laherparepvec-DNA in neuronalen Zellkörpern persistieren, welche die Injektionsstellen innervieren. Das Auftreten einer latenten Infektion mit Talimogen laherparepvec ist deshalb nicht auszuschliessen.

Biodistribution (im Körper) und Virusausscheidung (Exkretion/Sekretion)

Die DNA von Talimogen laherparepvec wurde mit einem hoch sensitiven und spezifischen qPCR-Assay quantifiziert, der nicht mit dem viralen Infektionsrisiko korrelieren muss. In klinischen Studien wurde Talimogen laherparepvec bei ausgewählten Patienten auch mittels Assays zur viralen Infektiosität an der Injektionsstelle und in einigen Fällen an potenziellen Herpesläsionen quantifiziert.

Klinische Biodistribution, Elimination und Ausscheidung

Die Biodistribution und Ausscheidung von intraläsional verabreichtem Talimogen laherparepvec wurden in einer klinischen Studie untersucht, bei der die Konzentration von Talimogen laherparepvec-DNA im Blut, im Urin, an der Injektionsstelle, an der Aussenseite der Okklusivverbänden, in der Mundschleimhaut und Anogenitalregion und an den mutmasslichen Herpesläsionen gemessen wurde. 60 Patienten mit Melanom erhielten IMLYGIC als intraläsionale Injektion mit derselben Dosierung und demselben Behandlungsschema wie in der pivotalen Studie (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Während der Behandlung wurden Proben der Okklusivverbände gesammelt. Blut- und Urinproben wurden während der Behandlung und bis zu 30 Tage nach Ende der Behandlung gesammelt. Proben von Injektionsstelle, Mundschleimhaut und Anogenitalregion wurden während der Behandlung und bis zu 60 Tage nach Ende der Behandlung entnommen. Proben von mutmasslichen Herpesläsionen wurden immer dann entnommen, wenn beim Patienten Läsionen auftraten, die möglicherweise durch Herpes verursacht wurden. Wenn die qPCR Untersuchung für Talimogen laherparepvec positiv war, wurde ein TCID₅₀-Assay durchgeführt, um die virale Infektiosität zu messen. Bei den 60 behandelten Patienten zeigten die Daten, dass die Talimogen laherparepvec-DNA während der Studie an allen Stellen vorhanden war (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Patienten mit nachweisbarer DNA während der Behandlung

^a Für die Anogenitalregion wurden 26 Patienten auf IMLYGIC-DNA getestet.

Der Anteil der Proben und Probanden mit Talimogen laherparepvec-DNA war im Behandlungszyklus 2 am höchsten für Blut, Urin, Injektionsstelle und Okklusivverbände, im Behandlungszyklus 1 am höchsten für die Mundschleimhaut und in den Zyklen 1 und 2 am höchsten für die Anogenitalregion. Bei den Patienten mit nachweisbarer Talimogen laherparepvec-DNA in Blut, Urin, Mundschleimhaut und Anogenitalregion enthielt 30 Tage nach Ende der Behandlung keine der Proben nachweisbare Talimogen laherparepvec-DNA. Bei Patienten mit nachweisbarer DNA in den behandelten Läsionen war 60 Tage nach Ende der Behandlung in keiner Probe Talimogen laherparepvec-DNA nachweisbar.

Insgesamt wiesen 3 von 19 Patienten mit Läsionen, die möglicherweise durch Herpes verursacht wurden, zu jeder Zeit während der Studie Talimogen laherparepvec-DNA auf.

Bei Talimogen laherparepvec-DNA-positiven Proben von Injektionsstelle, Okklusivverbänden, Mundschleimhaut, Anogenitalregion und mutmasslichen Herpesläsionen wurde die Virenaktivität gemessen. In keiner der Proben von Okklusivverbänden, Mundschleimhaut, Anogenitalregion und mutmasslichen Herpesläsionen war eine Virenaktivität nachweisbar. Ein infektiöses Talimogen laherparepvec-Virus wurde bei 7 (11% der) Patienten zu mehreren Zeitpunkten der Studie an der Injektionsstelle festgestellt; nach dem Behandlungszyklus 2 oder nach Ende der Behandlung war keine der Proben positiv für eine virale Infektiosität.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Talimogen laherparepvec in speziellen Patientengruppen durchgeführt.

Präklinische Daten

Talimogen laherparepvec wurde in Dosen von bis zu 4× 10⁸ PFU/kg oder 10⁷ PFU/Dosis (60‑fach über der höchsten empfohlenen klinischen Dosis) bei einmaliger oder wiederholter Verabreichung als subkutane, intravenöse oder intratumorale Injektion von immunkompetenten Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. Die Wirkungen, die nach der wiederholten Injektion von Talimogen laherparepvec bei Mäusen beobachtet wurden, waren im Allgemeinen mild, auf lokale Gewebereaktionen an der Injektionsstelle beschränkt und entsprachen den bei viralen Infektionen erwarteten Entzündungsreaktionen (z.B. vorübergehende Veränderungen der Leukozytenpopulationen, lymphoide Hyperplasie in der Milz und erhöhte Hämatopoese). Sie besserten sich bei fortgesetzter Dosierung oder nach Ende der Behandlung. Es wurden keine Neuropathologie oder neurologische Nebenwirkungen beobachtet. In einer in vivo-Studie mit intrazerebraler Injektion war Talimogen laherparepvec im Vergleich zu einer Wildtyp HSV‑1-Dosis, die bei Mäusen in 50% der Fälle zum Tod führte, 10'000‑fach weniger neurovirulent.

Talimogen Laherparepvec wurde bei immundefizienten Mäusen (Nacktmäuse und SCID) in Dosen von bis zu 2× 10⁸ PFU/kg (30‑fach über der höchsten empfohlenen klinischen Dosis) in verschiedene Xenograft-Tumoren injiziert. Bei bis zu 20% der Nacktmäuse (hauptsächlich ungenügende Funktion der T‑Lymphozyten) und bei 100% der SCID-Mäuse (ohne T- und B‑Lymphozyten) wurde eine letale systemische Virusinfektion beobachtet. In allen Studien wurde bei 14% der Nacktmäuse nach der Behandlung mit Talimogen laherparepvec-Dosen, die 10- bis 100‑fach höher waren, als diejenigen, die mit Wildtyp HSV‑1 zu einer 100%igen Letalität führen, eine fatale disseminierte Virusinfektion beobachtet.

Mutagenität

Das genotoxische Potenzial von Talimogen laherparepvec wurde nicht in Langzeitstudien am Tier oder Menschen untersucht. Da sich Wildtyp HSV‑1 nicht ins Wirtsgenom integriert, ist das Risiko einer Insertionsmutagenese mit Talimogen laherparepvec vernachlässigbar.

Karzinogenität

Das karzinogene Potenzial von Talimogen laherparepvec wurde nicht in Langzeitstudien am Tier oder am Menschen untersucht. Verfügbare Daten zu Talimogen laherparepvec und Wildtyp HSV‑1 weisen auf kein karzinogenes Risiko beim Menschen hin.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Es gab keine Auswirkungen auf männliches oder weibliches Reproduktionsgewebe nach einer Behandlung ausgewachsener Mäuse mit Dosen von bis zu 4× 10⁸ PFU/kg (basierend auf PFU/kg, 60‑fach höher im Vergleich zur maximalen klinischen Dosis). Bei trächtigen Mäusen, denen während der Organogenese Talimogen laherparepvec-Dosen von bis zu 4× 10⁸ (400 Millionen) PFU/kg (60‑fach höher als die maximale klinische Dosis, auf PFU/kg-Basis) verabreicht wurden, wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet. Im fetalen Blut wurden vernachlässigbare Mengen an Talimogen laherparepvec-DNA (<0.001% der mütterlichen Blutspiegel) gefunden.

Fertilität

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Talimogen laherparepvec auf die Fertilität durchgeführt.

Bioverteilung/Ausscheidung

Bei Mäusen wurde nach der intraläsionalen Verabreichung in etwa 40% der Tumorproben und in ≤20% der Blut- und Organgewebeproben (z.B. Milz, Lymphknoten, Leber, Herz und Nieren) Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen. In ≤2% der Gehirn-, Ovarial- und Speicheldrüsenproben wurde Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen. Im Knochenmark, in den Augen, in Sekret absondernden Geweben (Tränendrüsen, Nasenschleimhaut) oder im Kot war sie nicht nachweisbar. Die höchste Konzentration von Talimogen laherparepvec-DNA wurde in den Läsionen festgestellt. Alle anderen Gewebe wiesen eine deutlich geringere Talimogen laherparepvec-DNA-Konzentration auf (<0.5% der höchsten in Tumoren nachgewiesenen Konzentration). In behandelten Tumoren konnte bis 84 Tage nach der letzten Dosis Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen werden. In den meisten Blutproben (94%) war sie jedoch innerhalb von sieben Tagen nach der letzten Dosis abgebaut.

Bei Mäusen wurde nach der intravenösen Verabreichung in etwa 8% der Proben von peripheren Nerven Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei -90 °C bis -70 °C tiefgekühlt lagern und transportieren.

Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die IMLYGIC-Durchstechflaschen sollten bis zur Anwendungsvorbereitung im Originalkarton aufgetaut und gelagert werden.

Auftauen der IMLYGIC-Durchstechflaschen

• Tauen Sie die gefrorenen IMLYGIC-Durchstechflaschen vor der Anwendung bei einer Temperatur von 20 °C bis 25 °C auf, bis IMLYGIC flüssig ist (ca. 30 Minuten). Behutsam schwenken. NICHT schütteln.

Nach dem Auftauen

• IMLYGIC soll nach dem Auftauen sobald wie möglich angewendet werden.
• Aufgetautes IMLYGIC ist stabil, wenn es bei einer Temperatur von 2 °C bis 25 °C und vor Licht geschützt in der Original-Durchstechflasche, in einer Spritze, oder in der Original-Durchstechflasche gefolgt von einer Spritze gelagert wird. Die Lagerungszeiten gemäss Tabelle 6 und Tabelle 7 dürfen nicht überschritten werden.
• Falls aufgetautes IMLYGIC in der Original-Durchstechflasche gefolgt von einer Spritze gelagert wird:
  • Derselbe Temperaturbereich sollte während der gesamten Lagerung bis zur Anwendung eingehalten werden.
  • Die Lagerungszeit in einer Spritze bei einer Temperatur von bis zu 25 °C darf nicht länger sein als 2 Stunden für 10⁶ (1 Million) PFU/ml sowie 4 Stunden für 10⁸ (100 Millionen) PFU/ml (siehe Tabelle 6).
  • Die maximale kumulative Lagerungszeit (Lagerungszeit in der Durchstechflasche plus Lagerungszeit in einer Spritze) darf die Zeitspannen gemäss Tabelle 7 nicht überschreiten.
• Nach dem Auftauen darf IMLYGIC nicht wieder eingefroren werden. Entsorgen Sie alle aufgetauten IMLYGIC-Durchstechflaschen oder Spritzen, die über die unten vorgegebene Zeit hinaus aufbewahrt wurden.

Tabelle 6: Maximale Lagerungszeit für aufgetautes IMLYGIC in einer Spritze

Tabelle 7: Maximale kumulative Lagerungszeit für aufgetautes IMLYGIC (Lagerungszeit in der Durchstechflasche plus Lagerungszeit in einer Spritze)

Hinweise für die Handhabung und Anwendung, persönliche Schutzausrüstung, unbeabsichtigtes Verschütten und Abfallentsorgung

Befolgen Sie die lokal verbindlichen Richtlinien betreffend Handhabung und Anwendung, persönlicher Schutzausrüstung, versehentlichem Verschütten und Abfallentsorgung.

• Tragen Sie während der Vorbereitung und Verabreichung von IMLYGIC Schutzkleidung oder einen Labormantel, eine Schutzbrille oder einen Gesichtsschutz und Handschuhe. Decken Sie exponierte Wunden vor der Verabreichung ab. Vermeiden Sie den Kontakt mit der Haut, den Augen oder den Schleimhäuten.
• Wechseln Sie die Handschuhe nach der Anwendung bevor Sie die injizierten Läsionen mit Okklusivverbänden abdecken. Wischen Sie die Aussenseite der Okklusivverbände mit einem Alkoholtupfer ab. Es wird empfohlen, die Injektionsstellen immer, wenn möglich, mit luft- und wasserdichten Verbänden abzudecken. Um das Risiko einer viralen Übertragung zu minimieren, sollten Patienten ihre Injektionsstelle für mindestens 8 Tage nach der letzten Behandlung oder, falls die Injektionsstelle nässt oder Flüssigkeit absondert, für längere Zeit abdecken. Weisen Sie die Patienten an, die Verbände so anzulegen, wie es das medizinische Fachpersonal gezeigt hat, und den Verband zu ersetzen, falls er sich löst.
• Entsorgen Sie alle Materialien, die mit IMLYGIC in Kontakt gekommen sind (z.B. Durchstechflasche, Spritze, Nadel, Verbandsmaterial) gemäss den lokal verbindlichen Richtlinien.
• Im Falle eines versehentlichen, berufsbedingten Kontakts mit IMLYGIC (durch einen Spritzer in die Augen oder auf Schleimhäute) während der Vorbereitung oder Verabreichung, spülen Sie für mindestens 15 Minuten mit klarem Wasser. Im Falle einer Exposition verletzter Haut oder durch einen Nadelstich, reinigen Sie die betroffene Stelle gründlich mit Seife und Wasser und/oder Desinfektionsmittel.
• Entfernen Sie jegliches verschüttetes IMLYGIC mit einem viruziden Mittel und saugfähigen Materialen.
• Weisen Sie Patienten an, benutzte Verbände und Reinigungsmaterial in einem verschliessbaren Plastikbeutel unterzubringen, da diese potenziell kontaminiert sind, und den Beutel im Haushaltsabfall zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65812 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch.

Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

April 2019.

Version #041218

Composition

Principe actif: Talimogene laherparepvec, un virus Herpes simplex de type 1 atténué (HSV‑1) produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules Vero (cellules rénales de singe) et modifié par délétion fonctionnelle de deux gènes (ICP34.5 et ICP47) et insertion de la séquence ADN codant le facteur humain GM‑CSF. Le talimogene laherparepvec est un organisme génétiquement modifié.

Excipients: phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, chlorure de sodium, myo-inositol, sorbitol (E420; 20 mg/ml), eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable.

Chaque flacon à usage unique contient un volume extractible de 1 ml d'IMLYGIC à une concentration nominale de 1× 10⁶ (1 million) unités formant plage (UFP)/ml ou de 1× 10⁸ (100 millions) UFP/ml.

Après décongélation, IMLYGIC 10⁶ UFP/ml est un liquide limpide à semi-transparent.

Le liquide en flacon à usage unique peut contenir des particules blanches visibles de formes variables contenant du virus.

Après décongélation, IMLYGIC 10⁸ UFP/ml est un liquide semi-transparent à opaque.

Le liquide en flacon à usage unique peut contenir des particules blanches visibles de formes variables contenant du virus.

Indications/Possibilités d’emploi

IMLYGIC est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes présentant un mélanome non résécable avec métastases régionales ou à distance (stade IIIB, IIIC et IVM1a) sans métastases osseuses, cérébrales, pulmonaires ou autres métastases viscérales.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par IMLYGIC doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant des compétences dans le traitement du cancer.

Afin d'assurer la traçabilité de IMLYGIC, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro du lot dans le dossier du patient.

IMLYGIC est disponible en flacons à usage unique de 1 ml dans deux concentrations différentes:

• 10⁶ (1 million) UFP/ml - uniquement pour la dose initiale
• 10⁸ (100 millions) UFP/ml - pour toutes les doses suivantes

Le volume d'injection total par séance de traitement doit être de 4 ml au maximum. La dose initiale recommandée s'élève à 4 ml au maximum d'IMLYGIC à une concentration de 10⁶ (1 million) UFP/ml. Les doses suivantes s'élèvent à 4 ml au maximum d'IMLYGIC à une concentration de 10⁸ (100 millions) UFP/ml.

Le tableau 1 présente le schéma posologique recommandé pour IMLYGIC.

Tableau 1: Schéma posologique recommandé pour IMLYGIC

Détermination du volume de la dose d'IMLYGIC (par lésion)

Le volume d'IMLYGIC à injecter dans chaque lésion dépend de la taille de la lésion et doit être déterminé conformément au tableau 2. Le volume d'injection total par séance de traitement ne doit pas dépasser 4 ml.

Tableau 2: Sélection du volume d'injection d'IMLYGIC en fonction de la taille de la lésion

Il est possible que les lésions existantes augmentent de volume ou que de nouvelles lésions apparaissent avant que les patients ne répondent au traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Tant qu'il reste une ou des lésions injectables, le traitement par IMLYGIC doit être poursuivi pendant au moins 6 mois, sauf si le médecin considère que le patient ne tire pas de bénéfices du traitement par IMLYGIC ou qu'un autre traitement est nécessaire.

Le traitement par IMLYGIC peut être réinstauré en cas d'apparition de nouvelles lésions après une réponse complète si le médecin considère que le patient pourra tirer un bénéfice du traitement.

Groupes de patients particuliers

Enfants et adolescents (<18 ans)

La sécurité et l'efficacité d'IMLYGIC pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir «Propriétés/Effets»).

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer les effets d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique d'IMLYGIC. Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Mode d'administration

IMLYGIC doit être administré en injection intralésionnelle dans les lésions cutanées, sous-cutanées et/ou ganglionnaires qui sont visibles, palpables ou détectables par échographie.

En cas d'exposition accidentelle des professionnels de santé à IMLYGIC, voir «Mises en garde et précautions» et «Remarques particulières» - Remarques concernant la manipulation et l'utilisation, équipement de protection individuelle, déversements accidentels et élimination des déchets.

Les professionnels de santé immunodéprimés ou les femmes enceintes ne doivent pas administrer IMLYGIC et ne doivent pas avoir de contact direct avec les sites d'injection d'IMLYGIC ou avec les fluides corporels des patients traités (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).

Il convient de suivre les instructions suivantes lors de la préparation et l'administration d'IMLYGIC:

Avant l'injection

• Décongeler les flacons d'IMLYGIC à une température comprise entre 20 °C et 25 °C (voir «Remarques concernant le stockage»). Une fois décongelé, IMLYGIC peut être conservé avant son utilisation (voir «Remarques particulières»).
• Prélever dans une seringue la quantité souhaitée d'IMLYGIC à partir du flacon en utilisant une technique aseptique.
• Le site d'injection peut être traité préalablement par un anesthésique local. Un anesthésique injectable peut être injecté à la périphérie de la lésion, mais pas directement dans la lésion.
• Nettoyer la lésion et la zone environnante avec un tampon imbibé d'alcool et laisser sécher.

Injection

• Administrer IMLYGIC en injection intralésionnelle dans les lésions cutanées, sous‑cutanées et/ou ganglionnaires qui sont visibles, palpables ou détectables par échographie.
• Déterminer le volume d'injection pour chaque lésion en utilisant le tableau 2.
• Choisir un seul point d'insertion et injecter IMLYGIC en éventail, aussi loin que la portée radiale de l'aiguille dans la lésion le permet afin d'obtenir une dispersion régulière et complète. Plusieurs points d'insertion peuvent être utilisés si la taille d'une lésion est supérieure à la portée de l'aiguille.

• Disperser IMLYGIC uniformément et en totalité dans la lésion en tirant l'aiguille vers l'arrière sans la sortir complètement de la lésion. Rediriger l'aiguille aussi souvent que nécessaire tout en injectant le reste de la dose d'IMLYGIC. Continuer jusqu'à ce que la dose complète soit dispersée uniformément et en totalité.
• Lors du retrait de l'aiguille l'extraire lentement de la lésion pour éviter un écoulement ou une éclaboussure d'IMLYGIC au point d'insertion.
• Répéter ces étapes pour les autres lésions à injecter. Utiliser une aiguille neuve à chaque fois que l'aiguille est retirée complètement d'une lésion et à chaque nouvelle lésion injectée.

Après l'injection

• Exercer une pression sur le site d'injection avec une compresse de gaze stérile pendant au moins 30 secondes.
• Tamponner le site d'injection et la zone environnante avec un tampon imbibé d'alcool et couvrir la lésion injectée d'une compresse absorbante et d'un pansement occlusif sec.

Élimination

Eliminer tous les matériels ayant été en contact avec IMLYGIC (p.ex. flacon, seringue, aiguille, pansements) conformément aux directives locales contraignantes.

D'autres instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination figurent dans la rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

IMLYGIC est contre-indiqué chez:

• Les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au talimogene laherparepvec ou à l'un de ses excipients (voir «Composition»).
• Les patients présentant une immunosuppression sévère (p.ex. les patients présentant une immunodéficience sévère, congénitale ou acquise, cellulaire et/ou humorale) (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

IMLYGIC est soumis à des mesures spécifiques de minimisation du risque. Le médecin traitant reçoit une brochure spécifiquement destinée aux médecins («Physician Education Booklet») contenant des informations sur les risques d'une transmission de l'herpès et les complications de l'herpès ainsi que sur l'utilisation et la manipulation sûres d'IMLYGIC. De plus, il est demandé au médecin de remettre au patient concerné une brochure patient, une carte patient et une information destinée au patient.

Patients précédemment traités

Les données d'efficacité d'IMLYGIC en traitement de seconde ligne ou en traitement de ligne ultérieure sont limitées.

Patients immunodéprimés

IMLYGIC n'a pas été étudié chez les patients immunodéprimés. Sur la base des données chez l'animal, il est possible que les patients sévèrement immunodéprimés présentent un risque accru d'infection herpétique disséminée. Ces patients ne doivent donc pas être traités par IMLYGIC (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»). Une infection herpétique disséminée peut également survenir chez les patients immunodéprimés (p.ex. les patients présentant une infection par le VIH/SIDA, une leucémie, un lymphome, une immunodéficience variable commune ou les patients ayant un besoin chronique de stéroïdes à dose élevée ou d'autres immunosuppresseurs). Les bénéfices et les risques du traitement doivent être évalués avant d'utiliser IMLYGIC chez ces patients.

Exposition accidentelle à IMLYGIC

Une exposition accidentelle peut entraîner la transmission d'IMLYGIC et une infection herpétique. Les professionnels de santé et l'entourage proche du patient (p.ex. les membres de la famille, les soignants, les partenaires sexuels ou les personnes partageant le même lit) doivent éviter tout contact direct avec les lésions injectées ou avec les fluides corporels des patients traités pendant toute la période de traitement et jusqu'à 30 jours après la dernière administration du traitement (voir «Remarques concernant la manipulation»). Des cas de piqûre d'aiguille accidentelle et d'éclaboussures de solution injectable ont été rapportés chez des professionnels de santé pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC.

Les personnes de l'entourage proche du patient qui sont enceintes ou immunodéprimées ne doivent pas changer les pansements du patient ou nettoyer le site d'injection. Les femmes enceintes, les nouveau-nés et les sujets immunodéprimés ne doivent pas entrer en contact avec les matériels potentiellement contaminés.

Il convient de s'assurer que les patients sont capables de couvrir les sites d'injection avec des pansements occlusifs (voir «Remarques concernant la manipulation»). Il faut également indiquer aux patients de ne pas toucher ou gratter les sites d'injection, car cela pourrait entraîner le transfert accidentel d'IMLYGIC vers d'autres régions du corps ou vers des personnes de leur entourage proche.

Bien qu'on ne sache pas si IMLYGIC peut être transmis par voie sexuelle, il est connu que ce mode de transmission est possible pour le HSV‑1 type sauvage. Il faut indiquer aux patients d'utiliser un préservatif en latex lors des contacts sexuels afin de prévenir une transmission possible d'IMLYGIC. Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pour éviter une grossesse pendant le traitement par IMLYGIC (voir «Grossesse/Allaitement»).

Il faut indiquer aux personnels soignants de porter des gants de protection lorsqu'ils aident les patients à appliquer ou changer les pansements occlusifs et de respecter les précautions pour l'élimination des pansements et des matériels de nettoyage usagés (voir «Remarques particulières»).

En cas d'exposition accidentelle à IMLYGIC, il faut indiquer aux individus exposés de nettoyer abondamment la zone affectée à l'eau et au savon et/ou avec un désinfectant. En cas d'apparition de signes ou symptômes d'infection herpétique, un professionnel de santé doit être consulté. IMLYGIC est sensible à l'aciclovir. Si des lésions herpétiques sont suspectées, les patients, les personnes de l'entourage et les professionnels de santé ont la possibilité de demander au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'effectuer des tests complémentaires afin de permettre une meilleure caractérisation de l'infection.

Infection herpétique chez les patients traités par IMLYGIC

Dans les études cliniques, des infections herpétiques (incluant herpès labial et kératite herpétique) ont été rapportées chez des patients traités par IMLYGIC. Les symptômes d'infection locale ou systémique pouvant être liés à IMLYGIC devraient être comparables à ceux causés par les infections par le HSV‑1 type sauvage.

On sait que les sujets porteurs d'une infection par le HSV‑1 type sauvage ont un risque à vie d'infection herpétique symptomatique due à la réactivation du HSV‑1 type sauvage latent. La possibilité d'infection herpétique symptomatique due à une réactivation potentielle d'IMLYGIC doit être prise en compte.

Il faut indiquer aux patients qui développent des infections herpétiques de suivre les pratiques d'hygiène habituelles pour prévenir la transmission du virus.

IMLYGIC est sensible à l'aciclovir. Les bénéfices et les risques du traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant l'administration d'aciclovir ou d'autres antiviraux indiqués dans le traitement des infections herpétiques. Ces principes actifs pourraient nuire à l'efficacité d'IMLYGIC s'ils sont administrés par voie systémique ou par voie topique directement sur le site d'injection.

Cellulite au site d'injection

Une nécrose ou une ulcération du tissu tumoral peut survenir après le traitement par IMLYGIC. Des cas de cellulite et d'infections bactériennes systémiques ont été rapportés. Des soins attentifs de la plaie et des mesures de prévention des infections sont recommandés, en particulier si la nécrose entraîne des plaies ouvertes.

Troubles de la cicatrisation au site d'injection

Des troubles de la cicatrisation au site d'injection ont été rapportés dans les études cliniques. IMLYGIC peut augmenter le risque de troubles de la cicatrisation chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents (p.ex. des antécédents de radiothérapie au site d'injection ou des lésions situées dans des régions mal vascularisées).

En cas d'apparition d'une infection persistante ou d'un retard de cicatrisation, les bénéfices et les risques d'IMLYGIC doivent être évalués avant de poursuivre le traitement.

Evénements d'origine immunologique

Dans les études cliniques, des événements d'origine immunologique incluant glomérulonéphrite, vascularite, pneumopathie inflammatoire, aggravation d'un psoriasis, et vitiligo ont été rapportés chez des patients traités par IMLYGIC.

Les bénéfices et les risques d'IMLYGIC doivent être évalués avant l'instauration du traitement chez les patients présentant une maladie auto-immune sous-jacente ou avant la poursuite du traitement chez les patients qui développent des événements d'origine immunologique.

Plasmocytome au site d'injection

Des cas de plasmocytome à proximité du site d'injection ont été rapportés après l'administration d'IMLYGIC. Les bénéfices et les risques d'IMLYGIC doivent être évalués chez les patients atteints d'un myélome multiple ou les patients développant un plasmocytome pendant le traitement.

Affections respiratoires obstructives

Des affections respiratoires obstructives ont été rapportées après le traitement par IMLYGIC. La prudence est de rigueur en cas d'injection de lésions à proximité des voies aériennes supérieures.

Pseudoprogression

Chez les patients traités par IMLYGIC, il est possible que les lésions – à la fois celles ayant fait l'objet d'une injection et les lésions existantes n'ayant pas fait l'objet d'une injection – augmentent de volume initialement ou que de nouvelles lésions apparaissent avant que les patients ne répondent au traitement.

Patients séronégatifs pour le HSV‑1

L'incidence de la pyrexie, des frissons et du syndrome pseudogrippal a été plus élevée chez les patients qui étaient séronégatifs pour le HSV‑1 avant le traitement que chez ceux qui étaient séropositifs pour le HSV‑1 à l'inclusion, en particulier pendant les 3 premiers mois du traitement (voir «Effets indésirables»).

Patients présentant une intolérance héréditaire au fructose

IMLYGIC contient du sorbitol (E420). Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose, une maladie héréditaire rare.

Traitement combiné

Aucune donnée démontrant la sécurité et l'efficacité d'IMLYGIC en traitement combiné n'est disponible à ce jour. IMLYGIC doit donc être administré uniquement en monothérapie.

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec IMLYGIC. L'aciclovir et les autres antiviraux peuvent nuire à l'efficacité d'IMLYGIC, qu'ils soient administrés par voie systémique ou par voie topique directement sur le site d'injection. Les bénéfices et les risques d'un traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant l'administration d'aciclovir ou d'autres antiviraux indiqués dans le traitement des infections herpétiques.

Grossesse/Allaitement

Transmission d'IMLYGIC par contact sexuel

Il faut indiquer à tous les patients d'utiliser un préservatif en latex lors des rapports sexuels afin de prévenir une transmission éventuelle d'IMLYGIC (voir «Mises en garde et précautions»).

Contraception

Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pour éviter une grossesse pendant le traitement par IMLYGIC.

Grossesse

Aucune étude avec IMLYGIC n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet sur le développement embryo-fœtal (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du talimogene laherparepvec pendant la grossesse.

En cas d'infection par le HSV‑1 type sauvage chez une femme enceinte (infection primaire ou réactivation), le virus peut éventuellement franchir la barrière placentaire. Il existe également un risque de transmission pendant l'accouchement en raison de l'excrétion virale (viral shedding). Les infections par le HSV‑1 type sauvage ont été associées à des effets indésirables graves, incluant défaillance multiviscérale et décès, si le fœtus ou le nouveau-né contracte une infection par le virus herpétique de type sauvage. Bien qu'il n'existe pas de données cliniques à ce jour concernant des infections par IMLYGIC chez des femmes enceintes, il pourrait exister un risque pour le fœtus ou le nouveau-né si IMLYGIC agit de la même façon.

Des métastases transplacentaires du mélanome malin peuvent survenir. IMLYGIC étant conçu pour pénétrer dans le tissu tumoral et s'y répliquer, il pourrait exister un risque d'exposition du fœtus à IMLYGIC à partir du tissu tumoral qui a franchi la barrière placentaire.

Si IMLYGIC est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement par IMLYGIC, la patiente doit être informée des risques possibles pour le fœtus et/ou le nouveau-né.

Allaitement

On ne sait pas si IMLYGIC est excrété dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec IMLYGIC en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

IMLYGIC pourrait avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Compte tenu de la possibilité d'effets indésirables tels que des vertiges ou un état confusionnel (voir «Effets indésirables»), il doit être conseillé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains qu'IMLYGIC n'entraîne chez eux aucun effet défavorable.

Effets indésirables

La sécurité d'IMLYGIC a été évaluée dans l'étude pivot chez 419 patients (IMLYGIC: N = 292, GM‑CSF: N = 127) qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude (voir «Propriétés/Effets»). La durée médiane d'exposition à IMLYGIC était de 23 semaines (5,3 mois). Vingt-six (26) patients ont été exposés à IMLYGIC pendant au moins un an.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥25%) chez les patients traités par IMLYGIC étaient: fatigue (50,3%), frissons (48,6%), fièvre (42,8%), nausées (35,6%), symptômes pseudogrippaux (30,5%) et douleur au site d'injection (27,7%). Au total, quatre-vingt-dix-huit pour cent (98%) de ces effets indésirables ont été rapportés comme étant de sévérité légère à modérée. L'effet indésirable de grade 3 ou supérieur le plus fréquent était la cellulite (2,1%) (voir «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables ont été identifiés au cours des études cliniques menées chez des patients présentant un mélanome, traités par IMLYGIC versus GM‑CSF et durant l'expérience post-commercialisation. L'incidence des effets indésirables est présentée par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10) et occasionnels (≥1/1'000 et <1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Infections et infestations

Fréquents: cellulite**, herpès buccal.

Occasionnels: infections au site d'incision.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Fréquents: douleur tumorale, néoplasme infecté.

Occasionnels: plasmocytome au site d'injection**.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: œdème périphérique (12,0%).

Fréquents: anémie.

Affections du système immunitaire

Fréquents: événements d'origine immunologique^†**.

Occasionnels: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: déshydratation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (18,8%).

Fréquents: état confusionnel, anxiété, dépression, vertiges, insomnie.

Affections oculaires

Occasionnels: kératite herpétique.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: douleurs auriculaires.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquents: thrombose veineuse profonde, hypertension, rougeur cutanée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (10,6%).

Fréquents: dyspnée, douleur oro-pharyngée, infection des voies respiratoires supérieures.

Occasionnels: affection obstructive des voies aériennes, pneumopathie inflammatoire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: vomissements (21,2%), diarrhée (18,8%), constipation (11,6%), nausées (35,6%).

Fréquents: douleurs abdominales, gêne abdominale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: vitiligo, éruption cutanée, dermatite.

Occasionnels: dermatite granulomateuse.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: myalgie (17,5%), arthralgies (17,1%), douleurs des extrémités (16,4%).

Fréquents: dorsalgie, douleur inguinale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: syndrome grippal (30,5%)**, fièvre (42,8%), frissons (48,6%), fatigue (50,3%), douleurs (16,1%), réactions au site d'injection*.

Fréquents: malaise, douleur axillaire.

Investigations

Fréquents: perte de poids.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquents: complications au niveau de la plaie, plaie suintante, contusion, douleurs liées à la procédure.

* Les réactions au site d'injection comprennent: très fréquents douleurs (27,7%); fréquents rougeurs, hémorragies, gonflements, réactions, inflammations, sécrétions, suintement; occasionnels sensation de chaleur.

^† Les évènements indésirables d'origine immunologique incluent: occasionnels vascularite, pneumopathie inflammatoire, aggravation d'un psoriasis et glomérulonéphrite.

** voir description d'effets indésirables sélectionnés.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Evénements d'origine immunologique

Les événements d'origine immunologique rapportés dans l'étude clinique pivot consistaient en un cas d'aggravation du psoriasis chez un patient ayant des antécédents de psoriasis, un cas de pneumopathie inflammatoire chez un patient ayant des antécédents de maladie auto-immune, un cas de vascularite et deux cas de glomérulonéphrite dont un cas présentant une insuffisance rénale aiguë.

Plasmocytome

Dans les études cliniques, un cas de plasmocytome au site d'injection a été observé chez un patient chez lequel un myélome multiple a été diagnostiqué.

Cellulite

Dans l'étude pivot, les événements de cellulite rapportés n'ont pas conduit à un arrêt durable du traitement par IMLYGIC. Des soins attentifs de la plaie et des mesures de prévention des infections sont recommandés, en particulier si la nécrose entraîne des plaies ouvertes.

Symptômes pseudogrippaux

Des symptômes pseudogrippaux sont survenus chez 90% des patients traités par IMLYGIC. La fièvre, les frissons et le syndrome grippal, qui peuvent survenir à tout moment pendant le traitement par IMLYGIC, se sont généralement résolus en 72 heures. Ces événements ont été rapportés plus fréquemment pendant la période des six premiers traitements, en particulier chez les patients qui étaient séronégatifs pour le HSV‑1 à l'inclusion.

Annonce d'effets indésirables

Les effets indésirables d’IMLYGIC doivent être envoyés par courrier électronique à biovigilance@swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune expérience clinique de surdosage avec IMLYGIC n'a été rapportée. Des doses allant jusqu'à 4 ml à une concentration de 10⁸ UFP/ml toutes les deux semaines ont été administrées dans les études cliniques sans signes de toxicité dose-limitante. La dose maximale d'IMLYGIC pouvant être administrée sans risque n'a pas été déterminée. En cas de surdosage suspecté ou d'administration intraveineuse accidentelle, un traitement symptomatique, p.ex. par aciclovir ou d'autres antiviraux, doit être administré au patient (voir «Mises en garde et précautions») et des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX51

Mécanisme d'action

Le talimogene laherparepvec est un virus oncolytique dérivé du HSV‑1. Le talimogene laherparepvec a été modifié de façon à se répliquer dans les tumeurs et à produire la protéine humaine GM‑CSF stimulant les réponses immunitaires. Le talimogene laherparepvec provoque la mort des cellules tumorales et la libération d'antigènes provenant de cellules tumorales. On pense qu'avec le GM‑CSF, il stimule une réponse immunitaire antitumorale systémique et une réponse des lymphocytes T effecteurs. Des souris qui présentaient une régression complète de leurs tumeurs primaires après le traitement ont été résistantes à une nouvelle exposition tumorale ultérieure.

Les modifications du talimogene laherparepvec par rapport au HSV‑1 incluent la délétion des gènes ICP34.5 et ICP47. Tandis que les réponses immunitaires antivirales protègent les cellules saines après l'infection par le talimogene laherparepvec, il a été observé que les tumeurs sont sensibles aux lésions et à la mort cellulaire causées par les virus HSV‑1 déficients en gène ICP34.5, dont le talimogene laherparepvec. La délétion d'ICP47 prévient la régulation négative des molécules de présentation de l'antigène et augmente l'expression du gène US11 du HSV, ce qui stimule la réplication virale dans les cellules tumorales.

Efficacité et sécurité cliniques

Etude pivot

La sécurité et l'efficacité d'IMLYGIC en monothérapie par rapport au GM‑CSF administré par voie sous-cutanée ont été évaluées dans une étude clinique de phase III internationale, randomisée, en ouvert, menée chez des patients présentant un mélanome de stade IIIB, IIIC ou IV considéré comme non résécable chirurgicalement. Un traitement systémique antérieur du mélanome était autorisé, mais n'était pas obligatoire. Les patients présentant des métastases cérébrales évolutives, des métastases osseuses, une atteinte viscérale étendue, un mélanome oculaire ou muqueux primaire, des signes d'immunosuppression ou qui recevaient un traitement anti-herpétique systémique étaient exclus de l'étude.

Les patients étaient randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu soit IMLYGIC soit GM‑CSF (N = 436; IMLYGIC N = 295, GM‑CSF: N = 141). IMLYGIC était administré en injection intralésionnelle à la concentration initiale de 10⁶ (1 million) UFP/ml le jour 1, puis à la concentration de 10⁸ (100 millions) UFP/ml le jour 21 et toutes les deux semaines ensuite, à une dose allant jusqu'à 4 ml. Le GM‑CSF était administré par voie sous-cutanée en cycles répétés à la dose 125 µg/m² par jour pendant 14 jours suivis d'une phase sans traitement de 14 jours.

Pour permettre l'apparition des effets antitumoraux dus à la réponse immunitaire retardée, les patients étaient traités pendant une durée minimale de 6 mois ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de lésions injectables. Pendant cette période, le traitement a été poursuivi même en cas d'augmentation de la taille des lésions existantes et/ou d'apparition de nouvelles lésions, à moins que le patient ait développé une toxicité intolérable ou que l'état clinique du patient ait nécessité l'instauration d'un nouveau traitement. Après 6 mois de traitement, les patients devaient continuer le traitement jusqu'à constater une progression de la maladie cliniquement pertinente (c‑à‑d. progression de la maladie associée à une diminution du score de performance et/ou nécessité d'instaurer un autre traitement selon l'avis de l'investigateur).

Les patients présentant une réponse après 12 mois de traitement pouvaient poursuivre le traitement pendant une durée supplémentaire allant jusqu'à 6 mois. La durée moyenne (ET) de traitement dans la population en intention de traiter (ITT) était de 15,76 semaines (15,79) dans le bras GM‑CSF et de 26,83 semaines (18,39) dans le bras IMLYGIC. Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse durable (TRD) [défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) maintenue en permanence pendant au moins 6 mois] selon une évaluation centralisée en aveugle des patients répondeurs. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse globale (TRG) [RP+RC], le délai de réponse, la durée de la réponse et le temps jusqu'à l'échec thérapeutique (temps depuis la randomisation jusqu'au premier épisode de progression de la maladie cliniquement significative sans réponse après l'événement de progression, ou jusqu'au décès).

L'âge moyen était de 63 ans (intervalle: de 22 à 94 ans), 26,5% des patients étant âgés de plus de 65 ans et 23,3% de plus de 74 ans. Les patients étaient en majorité caucasiens (98%). Les hommes constituaient 57% de la population de l'étude et 70% des patients avaient un score ECOG de 0 à l'inclusion. Parmi les patients inclus, 22% des patients présentaient une maladie de stade IVM1c et 53% des patients avaient reçu un traitement antérieur du mélanome tel qu'une chimiothérapie ou une immunothérapie à base de cytokines, en plus de la chirurgie, du traitement adjuvant ou de la radiothérapie. Au total, 58% des patients inclus dans l'étude étaient séropositifs pour le HSV‑1 type sauvage à l'inclusion et 32,6% étaient séronégatifs. Le statut sérologique HSV‑1 des 9,4% restants n'était pas connu.

Le traitement par IMLYGIC a entraîné une augmentation statistiquement significative du TRD dans la population ITT (voir tableau 3).

Tableau 3: Synthèse des résultats dans la population en ITT de l'étude pivot avec IMLYGIC

Chez 56 des répondeurs traités par IMLYGIC (72%), la réponse était toujours en cours au moment de l'analyse principale. Parmi les répondeurs, 42 (54%) ont présenté une augmentation de ≥25% de la taille totale des lésions existantes et/ou ont développé une ou plusieurs nouvelles lésions avant d'obtenir finalement une réponse (pseudoprogression).

Dans une analyse effectuée pour évaluer l'activité systémique d'IMLYGIC, 27 patients sur 79 (34,2%) ont présenté une diminution totale de ≥50% des lésions non viscérales non traitées par IMLYGIC et 8 patients sur 71 (11,3%) ont présenté une diminution totale de ≥50% des lésions viscérales non traitées par IMLYGIC.

Au moment du suivi médian de 44,4 mois, la survie globale médiane était de 23,3 mois (intervalle: 19,5, 29,6 mois) sous IMLYGIC et de 18,9 mois (intervalle: 16,0, 23,7 mois) sous GM‑CSF (Hazard Ratio [HR] 0,79 (IC à 95%: 0,62, 1,00), p = 0,051, figure 4). Le taux de survie globale à 1, 2, 3 et 4 ans était plus élevé chez les patients affectés au bras IMLYGIC (73,7%, 49,8%, 38,6% et 32,6%) que chez les patients ayant reçu le GM‑CSF (69,1%, 40,3%, 30,1% et 21,3%) (voir tableau 4).

Dans l'ensemble, aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients adultes plus jeunes.

Figure 4: Courbe de Kaplan-Meier − survie globale (population en ITT)

Les patients qui n'avaient pas été enregistrés comme décédés ont été inclus comme censurés.

Des analyses exploratoires en sous-groupes du TRD et de la survie globale en fonction du stade de la maladie ont également été effectuées (voir figure 5 et tableau 4). Bien que l'étude pivot n'ait pas eu la puissance nécessaire pour évaluer l'efficacité dans ces sous-groupes d'individus, le bénéfice du traitement par IMLYGIC a été plus important chez les patients ne présentant pas d'atteinte viscérale que chez ceux présentant une maladie plus avancée.

Tableau 4: Synthèse des résultats d'une analyse exploratoire de l'étude pivot avec IMLYGIC

Figure 5: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale par bras de traitement randomisé pour les stades IIIB, IIIC et IVM1a (analyse exploratoire)

Les patients censurés sont indiqués par des barres verticales I

Les patients qui n'avaient pas été enregistrés comme décédés ont été inclus comme censurés.

La population en ITT comprend tous les patients qui ont été randomisés pour recevoir un traitement à l'étude. Les patients sont analysés au moyen du traitement randomisé.

Un mois = 365,25/12 jours. NE = non évaluable.

En raison de la nature exploratoire de l'analyse et sur la base des données actuelles, il n'est pas établi qu'IMLYGIC soit associé à un effet sur la survie globale.

Pharmacocinétique

Le talimogene laherparepvec est un virus HSV‑1 génétiquement modifié et capable de se répliquer. Par conséquent, sa pharmacocinétique et sa biodistribution dépendent du site d'injection intralésionnelle, de la réplication sélective au sein de la tumeur et de la libération à partir du tissu tumoral.

Absorption

Après injection locale dans les tumeurs, la captation cellulaire du talimogene laherparepvec s'effectue par l'intermédiaire des récepteurs du HSV‑1 présents sur les cellules tumorales et sur les cellules saines. Puisque le talimogene laherparepvec est injecté par voie intratumorale et se réplique dans la tumeur, la biodisponibilité et la concentration systémique de talimogene laherparepvec ne sont pas prédictives de l'activité du principe actif et n'ont donc pas été évaluées.

Métabolisme et élimination

Le talimogene laherparepvec est éliminé par les mécanismes de défense généraux de l'hôte (p.ex. autophagie, réponses immunitaires adaptatives). Le talimogene laherparepvec est dégradé par les voies endogènes typiques du catabolisme des protéines et de l'ADN. Comme lors des autres infections par le HSV‑1 type sauvage, un pool latent d'ADN du talimogene laherparepvec peut persister dans le corps cellulaire des neurones innervant les sites d'injection. Par conséquent, la survenue d'une infection latente par le talimogene laherparepvec ne peut être exclue.

Biodistribution (dans l'organisme) et excrétion virale (excrétion/sécrétion)

L'ADN du talimogene laherparepvec a été quantifié à l'aide d'une méthode par la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) très sensible et spécifique qui peut ne pas être corrélée au risque d'infection virale. Le talimogene laherparepvec a également été quantifié chez des patients sélectionnés au cours des études cliniques en utilisant des dosages de la charge virale aux sites d'injection et dans certains cas de lésions herpétiques éventuelles.

Biodistribution clinique, élimination et excrétion

La biodistribution et l’excrétion du talimogene laherparepvec administré par voie intralésionnelle ont été évaluées dans une étude clinique qui a mesuré le taux d’ADN du talimogene laherparepvec dans le sang, les urines, le site d’injection, l’extérieur des pansements occlusifs, la muqueuse buccale, la région anogénitale et les lésions herpétiques suspectées. Soixante patients présentant un mélanome ont reçu une injection intralésionnelle d’IMLYGIC à une dose et un schéma identiques à ceux de l’étude pivot (voir «Efficacité et sécurité cliniques»). Des échantillons des pansements occlusifs ont été recueillis pendant le traitement. Des échantillons de sang et d’urine ont été recueillis pendant le traitement et pendant une période allant jusqu’à 30 jours après la fin du traitement. Des échantillons du site d’injection, de la muqueuse buccale et de la région anogénitale ont été recueillis pendant le traitement et pendant une période allant jusqu’à 60 jours après la fin du traitement. Des échantillons de lésions herpétiques suspectées ont été recueillis à chaque fois qu’un patient a présenté des lésions d’origine herpétique suspectée. Si les analyses qPCR pour l’ADN du talimogene laherparepvec étaient positives, une détermination de la DICT₅₀ était effectuée pour mesurer la charge virale. Chez les 60 patients traités, les données indiquent que l’ADN du talimogene laherparepvec était présent dans tous les sites pendant l’étude (voir tableau 5).

Tableau 5. Patients ayant un taux d’ADN détectable pendant le traitement

^a Pour la région anogénitale, 26 patients ont fait l’objet de tests pour détecter la présence de l’ADN d’IMLYGIC.

La proportion d’échantillons et de patients ayant un taux d’ADN du talimogene laherparepvec était la plus élevée pendant le cycle 2 du traitement pour le sang, l’urine, le site d’injection et les pansements occlusifs, pendant le cycle 1 du traitement pour la muqueuse buccale et pendant les cycles 1 et 2 pour la région anogénitale. Chez les patients ayant un taux d’ADN du talimogene laherparepvec détectable dans le sang, l’urine, la muqueuse buccale et la région anogénitale, aucun échantillon ne contenait d’ADN du talimogene laherparepvec détectable 30 jours après la fin du traitement. Chez les patients ayant un taux d’ADN détectable dans les lésions traitées, l’ADN du talimogene laherparepvec n’était détectable dans aucun échantillon 60 jours après la fin du traitement.

Au total, 3 des 19 patients présentant des lésions d’origine herpétique suspectée avaient un taux détectable d’ADN du talimogene laherparepvec à tout moment de l’étude.

L’activité virale a été mesurée dans les échantillons qui étaient positifs pour l’ADN du talimogene laherparepvec provenant du site d’injection, des pansements occlusifs, de la muqueuse buccale, de la région anogénitale et des lésions herpétiques suspectées. Une activité virale n’a été détectée dans aucun des échantillons des pansements occlusifs, de la muqueuse buccale, de la région anogénitale et des lésions herpétiques suspectées. Le virus talimogene laherparepvec infectieux a été détecté au niveau du site d’injection chez 7 (11%) patients à plusieurs moments de l’étude ; aucun échantillon n’a été positif pour la charge virale après le cycle 2 ou après la fin du traitement.

Pharmacocinétique pour certains groupes de patients

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le talimogene laherparepvec chez des groupes particuliers de patients.

Données précliniques

Le talimogene laherparepvec, administré à des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 4× 10⁸ UFP/kg ou 10⁷ UFP/dose (60 fois la dose clinique maximale recommandée) en injection sous-cutanée, intraveineuse ou intratumorale, a été bien toléré chez des souris, des rats et des chiens immunocompétents. Les effets observés chez les souris après l'injection répétée de talimogene laherparepvec étaient de manière générale modérés, limités à des réactions tissulaires locales au site d'injection, et correspondaient aux réactions inflammatoires attendues lors d'infections virales (p.ex. modifications passagères des populations de leucocytes, hyperplasie lymphoïde dans la rate et augmentation de l'hématopoïèse). Ils se sont améliorés avec la poursuite du traitement ou après la fin du traitement. Il n'a pas été observé de neuropathie ni d'effets indésirables neurologiques. Dans une étude in vivo en injection intracérébrale, le talimogene laherparepvec a été 10'000 fois moins neurovirulent qu'une dose de HSV‑1 type sauvage qui était létale dans 50% des cas chez la souris.

Le talimogene laherparepvec a été injecté dans différentes xénogreffes tumorales à des doses allant jusqu'à 2× 10⁸ UFP/kg (30 fois la dose clinique maximale recommandée) chez des souris immunodéficientes (souris nudes et souris SCID). Une infection virale systémique létale a été observée chez jusqu'à 20% des souris nudes (principalement déficientes en fonction lymphocytaire T) et chez 100% des souris SCID (déficientes en lymphocytes T et B). Dans toutes les études, une infection virale disséminée létale a été observée chez 14% des souris nudes après le traitement par le talimogene laherparepvec à des doses 10 à 100 fois supérieures à celles entraînant 100% de létalité avec le HSV‑1 type sauvage.

Mutagénicité

Le potentiel génotoxique du talimogene laherparepvec n'a pas été évalué dans des études à long terme chez l'animal ou chez l'homme. Le HSV‑1 type sauvage ne s'intégrant pas dans le génome de l'hôte, le risque de mutagenèse insertionnelle avec le talimogene laherparepvec est négligeable.

Carcinogénicité

Le potentiel cancérogène du talimogene laherparepvec n'a pas été évalué dans des études à long terme chez l'animal ou chez l'homme. Cependant, les données disponibles pour le talimogene laherparepvec et le HSV‑1 type sauvage n'indiquent pas de risque cancérogène chez l'homme.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucun effet n'a été mis en évidence sur les tissus des organes reproducteurs mâles ou femelles après un traitement chez des souris adultes à des doses allant jusqu'à 4× 10⁸ UFP/kg (60 fois la dose clinique maximale sur une base UFP/kg). Aucun effet sur le développement embryonnaire et fœtal n'a été observé chez des souris en gestation ayant reçu du talimogene laherparepvec pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 4× 10⁸ (400 millions) UFP/kg (60 fois la dose clinique maximale sur une base UFP/kg). Des quantités négligeables (<0,001% des concentrations plasmatiques maternelles) d'ADN du talimogene laherparepvec ont été détectées dans le sang fœtal.

Fertilité

Aucune étude clinique n'a été réalisée pour examiner les effets du talimogene laherparepvec sur la fertilité.

Biodistribution/excrétion

Chez la souris, l'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté après administration intralésionnelle dans environ 40% des échantillons tumoraux et dans ≤20% des échantillons de sang et de tissu organique (p.ex. rate, ganglions lymphatiques, foie, cœur et reins). L'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté dans ≤2% des échantillons de cerveau, d'ovaire et de glandes salivaires. Il n'a pas été détecté dans la moelle osseuse, dans les yeux, les tissus sécréteurs (glandes lacrymales, muqueuse nasale) ou dans les excréments. La concentration d'ADN du talimogene laherparepvec la plus élevée a été constatée dans les lésions. Tous les autres tissus présentaient une concentration d'ADN du talimogene laherparepvec nettement plus faible (<0,5% de la concentration maximale observée dans les tumeurs). Dans des tumeurs traitées, l'ADN du talimogene laherparepvec a pu être détecté jusqu'à 84 jours après la dernière dose. Il était cependant entièrement décomposé dans la majorité des échantillons de sang (94%) sept jours après la dernière dose.

Chez la souris, l'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté dans environ 8% des échantillons de nerfs périphériques après administration intraveineuse.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver et transporter congelé (entre -90 °C et -70 °C).

Conserver dans le carton d'origine pour le protéger de la lumière.

Les flacons d'IMLYGIC doivent être décongelés et conservés dans le carton d'origine jusqu'à la préparation en vue de l'administration.

Décongélation des flacons d'IMLYGIC

• Avant utilisation, décongeler les flacons d'IMLYGIC congelés à une température comprise entre 20 °C et 25 °C jusqu'à ce qu'IMLYGIC soit liquide (environ 30 minutes). Remuer doucement. Ne PAS agiter.

Après la décongélation

• IMLYGIC doit être utilisé aussi vite que possible après la décongélation.
• Après décongélation, IMLYGIC est stable s'il est conservé à une température comprise entre 2 °C et 25 °C, à l'abri de la lumière, dans le flacon d'origine, dans une seringue, ou dans le flacon d'origine puis dans une seringue. Les durées de conservation indiquées dans le tableau 6 et le tableau 7 ne doivent pas être dépassées.
• Si IMLYGIC décongelé est conservé dans le flacon d'origine puis dans une seringue:
  • La même plage de température doit être maintenue pendant toute la durée de stockage jusqu’à l’utilisation.
  • La durée de conservation dans une seringue à une température allant jusqu’à 25°C ne doit pas excéder 2 heures pour IMLYGIC 10⁶ (1 million) UFP/ml et 4 heures pour IMLYGIC 10⁸ (100 millions) UFP/ml (voir tableau 6).
  • La durée maximale cumulée de conservation (durée de conservation dans le flacon plus durée de conservation dans une seringue) ne doit pas dépasser la durée indiquée dans le tableau 7.
• Après décongélation, IMLYGIC ne doit pas être recongelé. Jeter tout flacon ou seringue d'IMLYGIC décongelé, conservé plus longtemps que les durées indiquées ci-dessous.

Tableau 6: Durée maximale de conservation d'IMLYGIC décongelé dans une seringue

Tableau 7: Durée maximale cumulée de conservation d'IMLYGIC décongelé (durée de conservation dans le flacon plus durée de conservation dans une seringue)

Remarques concernant la manipulation et l'utilisation, équipement de protection individuelle, déversements accidentels et élimination des déchets

Suivre les directives locales contraignantes concernant la manipulation et l'utilisation, l'équipement de protection individuelle, les déversements accidentels et l'élimination des déchets.

• Porter des vêtements de protection ou une blouse de laboratoire, des lunettes de protection ou un masque et des gants pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC. Couvrir toutes les plaies exposées avant l'administration. Eviter tout contact avec la peau, les yeux ou les muqueuses.
• Après administration, changer de gants avant d'appliquer les pansements occlusifs sur les lésions traitées. Nettoyer l'extérieur des pansements occlusifs avec un tampon imbibé d'alcool. Il est recommandé que les sites d'injection restent couverts en permanence, dans la mesure du possible, par un pansement étanche à l'air et à l'eau. Pour réduire le risque de transmission virale, les patients doivent couvrir le site d'injection pendant au moins 8 jours après le dernier traitement, ou plus longtemps en cas de suintement ou d'exsudation du site d'injection. Indiquer aux patients d'appliquer le pansement conformément aux instructions du professionnel de santé et de remplacer le pansement s'il se détache.
• Eliminer tous les matériels ayant été en contact avec IMLYGIC (p.ex. flacon, seringue, aiguille, pansements) conformément aux directives locales contraignantes.
• En cas de contact professionnel accidentel avec IMLYGIC (par projection dans les yeux ou sur les muqueuses) pendant la préparation ou l'administration, rincer à l'eau claire pendant au moins 15 minutes. En cas d'exposition d'une peau lésée ou par piqûre d'aiguille, nettoyer abondamment le site touché à l'eau et au savon et/ou avec un désinfectant.
• Eliminer tout déversement d'IMLYGIC avec un agent virucide et du matériel absorbant.
• Recommander aux patients de placer les pansements et les matériels de nettoyage usagés dans un sac en plastique refermable, car ceux-ci peuvent être contaminés, et d'éliminer le sac avec les ordures ménagères.

Numéro d’autorisation

65812 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch.

Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Avril 2019.

Version #041218