Praxbind Inj Lös 2,5 г/50 мл 2 флакони по 50 мл

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Idarucizumab (aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen hergestellt).

Hilfsstoffe: natrii acetas trihydricus, acidum aceticum glaciale, sorbitolum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektions- bzw. Infusionslösung: eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 2.5 g Idarucizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Praxbind ist zur Aufhebung der antikoagulativen Wirkung von Pradaxa bei Patienten bestimmt, die:

• schwere unkontrollierbare Blutungen haben,
• Notfall-Operationen oder einen anderen dringenden Eingriff benötigen, bei denen das unter Pradaxa erhöhte Blutungsrisiko bzw. die klinischen Konsequenzen einer Blutung inakzeptabel sind.

Dosierung/Anwendung

Nur zur Anwendung im Krankenhaus.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Idarucizumab bindet spezifisch an Dabigatran und hebt dessen gerinnungshemmende Wirkung auf. Die Wirkung anderer Antikoagulantien wird nicht beeinflusst (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Pharmakodynamik»).

Die empfohlene Dosis von Praxbind beträgt 5 g (2× 2,5 g/50 ml) und wird intravenös als zwei aufeinanderfolgende Infusionen über je 5 bis 10 Minuten oder als Bolusinjektion verabreicht.

Gerinnungsparameter (Gerinnungsstatus einschliesslich Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben [dTT] oder Ecarin Clotting Time [ECT]) können vor und nach der Verabreichung von Praxbind entnommen werden.

Bei Hinweisen auf eine disseminierte intravasale Koagulopathie oder Faktorenmangel sollten zusätzliche Massnahmen ergriffen werden.

Die Gerinnungsparameter können erneut nach 12 und 24 Stunden bestimmt werden. Bei einzelnen Patienten traten bis zu 24 Stunden nach Anwendung von Idarucizumab erneut Plasmakonzentrationen von ungebundenem Dabigatran auf, begleitet von einer Verlängerung der Gerinnungsparameter.

Bei erneutem Auftreten einer klinisch relevanten Blutung sowie bei Patienten, die eine zweite Notfalloperation oder einen zweiten dringenden Eingriff benötigen, kann, wenn die Gerinnungszeiten weiterhin verlängert sind, die Anwendung einer weiteren Dosis von 5 g Praxbind in Erwägung gezogen werden.

Eine maximale Tagesdosis wurde nicht bestimmt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Praxbind bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Daten zur Dosierung bei schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht vor (da eine solche für Dabigatran eine Kontraindikation darstellt).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie

Patienten, welche mit Dabigatran behandelt werden, sind auf Grund ihrer Erkrankung für thromboembolische Ereignissse prädisponiert. Die Aufhebung der Dabigatran-Wirkung bedingt ein Thrombose-Risiko. Um dieses zu reduzieren, sollte die Wiederaufnahme einer antithrombotischen Therapie sobald als medizinisch möglich erwogen werden.

Nach Anwendung von Praxbind kann jederzeit mit einer anderen antithrombotischen Therapie (z.B. mit niedermolekularem Heparin) begonnen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat kann 24 Stunden nach der Verabreichung von Praxbind wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erreicht wurde.

Kontraindikationen

Keine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Das Risiko einer Anwendung von Praxbind bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktoide Reaktion) gegen Idarucizumab oder einen der sonstigen Bestandteile muss sorgfältig gegen den potentiellen Nutzen dieser Notfalltherapie abgewogen werden.

Beim Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer anderen schwerwiegenden allergischen Reaktion muss die Verabreichung von Praxbind unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Thromboembolisches Risiko

Mit Dabigatran behandelte Patienten haben Grunderkrankungen, die eine Prädisposition für thromboembolische Ereignisse darstellen. Die Aufhebung der Wirkung von Dabigatran setzt diese Patienten dem Thromboserisiko ihrer Grunderkrankung aus. Der Vorteil einer verbesserten Hämostase (eines verminderten Blutungsrisikos) während kurzfristig erforderlicher operativer Eingriffe sollte daher stets gegen das individuelle Risiko thrombo­embolischer Komplikationen abgewogen werden. Um dieses Risiko zu verringern, sollte eine Wiederaufnahme der Antikoagulation in Betracht gezogen werden, sobald dies medizinisch angemessen ist.

In klinischen Studien wurden bei einzelnen Patienten Dabigatran-Spiegel von >1000 ng/ml und nach initial vollständiger Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung durch Praxbind im weiteren Verlauf nach ca. 24 Stunden eine erneute Verlängerung der Gerinnungsparameter beobachtet. Daher wird empfohlen, vor erneuter Aufnahme einer Antikoagulation zu dokumentieren, ob die Verabreichung von Praxbind zu einer dauerhaften Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran geführt hat (d.h. dTT, TT, ECT oder aPTT im Referenzbereich liegen).

Praxbind kann zusammen mit supportiven Standardmassnahmen angewendet werden, die medizinisch angemessen erscheinen.

Hereditäre Fructose-Intoleranz

Jede Ampulle Praxbind enthält 2 g Sorbitol als Hilfsstoff. Bei Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz wurde nach parenteraler Verabreichung von Sorbitol über Hypoglykämie, Hypophosphatämie, metabolische Azidose, einen Anstieg der Harnsäure, akutes Leberversagen mit Zusammenbruch der exkretorischen und synthetischen Funktion und Tod berichtet.

Bei Verabreichung von Praxbind an Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz ist während und bis zu 24 Stunden nach der Exposition eine intensivierte medizinische Überwachung erforderlich.

Nierenfunktion

Proteinurie: Unter Behandlung mit Idarucizumab wurde sehr häufig eine Proteinurie (Albumin, alpha 1 Mikroglobulin) beobachtet. Diese war am ausgeprägtesten 4 Stunden nach der Behandlung und wird als Folge einer Überlastung der tubulären Rückresorption angesehen. Die Proteinurie normalisiserte sich innerhalb 12 bis 24 Stunden.

Im Falle eines Fortbestehens nach 24 Stunden sollten die Nierenparameter kontrolliert werden.

Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion:

Auf der Grundlage der vorhandenen pharmakokinetischen Daten (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen») und des Ausmasses der Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran bei Patienten ist nicht davon auszugehen, dass eine beeinträchtigte Nierenfunktion einen Einfluss auf die Wirksamkeit von Idarucizumab hat.

Ein möglicher Einfluss von Idarucizumab auf die Nierenfunktion wurde bisher nicht untersucht.

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien zur Interaktion zwischen Praxbind und anderen Arzneimitteln durchgeführt. ln präklinischen Untersuchungen mit ldarucizumab zeigten sich keine Wechselwirkungen mit Volumenexpandern und Gerinnungsfaktorkonzentraten wie Prothrombinkomplex-Konzentraten und rekombinantem Faktor Vlla.

Ebenso wurden keine Interaktionen mit Heparinen, direktem Faktor Xa und anderen Thrombinhemmern oder Plättchenaggregationshemmern wie Clopidogrel oder Ticagrelor beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fertilität

Die Auswirkungen von Praxbind wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Praxbind bei Schwangeren vor. Angesichts der Art und der vorgesehenen klinischen Anwendung des Arzneimittels wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. Praxbind kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Praxbind in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Praxbind wurde in einer Phase-III-Studie (RE-VERSE AD^TM) bei 503 Patienten, die eine nicht kontrollierbare Blutung hatten oder eine Notfalloperation bzw. dringende Eingriffe benötigten und mit Pradaxa behandelt wurden, sowie in Phase-I-Studien bei 224 gesunden Probanden untersucht.

Von den insgesamt 503 Patienten in der RE-VERSE AD^TM Studie verstarben 101 Patienten; jeder dieser Todesfälle konnte auf eine Komplikation des Indexereignisses oder auf Begleiterkrankungen zurückgeführt werden.

Bei 34 Patienten wurden thrombotische Ereignisse berichtet, die alle auf die Grunderkrankung der Patienten zurückzuführen waren (23 der 34 Patienten erhielten zum Zeitpunkt des Ereignisses keine antithrombotische Therapie).

In dieser Studie wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse gemeldet, deren kausaler Zusammenhang mit Praxbind aufgrund des einarmigen Studiendesigns ungeklärt ist:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Harnwegsinfektion, Lungenentzündung, Infektion der unteren Atemwege.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: verringertes Hämoglobin, Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Delirium, Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Gefaesserkrankungen

Häufig: Hypotonie, Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pleuraerguss, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Pyrexie, periphere Ödeme.

Immunogenität

Serumproben von 283 Personen in Phase-I-Studien (224 Probanden erhielten Idarucizumab) und 501 Patienten der Phase-III-Studie wurden vor und nach der Behandlung auf Antikörper gegen Idarucizumab getestet.

Bei annähernd 12% (33/283) der Probanden in Phase-I-Studien und 3,8% (19/501) der Patienten der Phase-III-Studie wurden vorbestehende Antikörper mit Kreuzreaktivität gegen Idarucizumab nachgewiesen. Es wurden weder Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die aufhebende Wirkung von Idarucizumab noch Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Behandlungsbedingte anti-Idarucizumab-Antikörper mit niedrigen Titern wurden bei 4% der Probanden in Phase I (10/224) und 1,6% (8/501) der Patienten der Phase-III-Studie nachgewiesen. In einer Subgruppe von 6 Probanden in Phase I wurde Idarucizumab zwei Monate nach der ersten Gabe ein zweites Mal verabreicht. Vor der zweiten Gabe wurden keine anti-Idarucizumab-Antikörper nachgewiesen. Bei einem Patienten traten nach der zweiten Gabe behandlungsbedingte anti-Idarucizumab-Antikörper auf.

Neun Patienten der Phase-III-Studie wurde Idarucizumab erneut verabreicht. Alle neun Patienten erhielten die zweite Gabe innerhalb von 6 Tagen nach der ersten Gabe. Bei keinem der Patienten, die Idarucizumab erneut erhalten hatten, wurden anti-Idarucizumab-Antikörper nachgewiesen.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen für eine Überdosierung von Praxbind vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AB37

Wirkungsmechanismus

Idarucizumab ist ein humanisiertes monoklonales anti Dabigatran Antikörperfragment (Fab), das mit sehr hoher Affinität an Dabigatran bindet (Kd 2.1±0.6 pM). Die Affinität von Idarucizumab zu Dabigatran ist etwa 300-mal stärker als die Bindungsaffinität von Dabigatran zu Thrombin. Der Idarucizumab-Dabigatran-Komplex ist durch eine rasche Assoziationsrate und eine extrem langsame Dissoziationsrate charakterisiert. Idarucizumab bindet an Dabigatran und seine Metaboliten und neutralisiert deren gerinnungshemmende Wirkung.

Pharmakodynamik

Dabigatran verlängert die Gerinnungszeit von Gerinnungsmarkern wie der verdünnten Thrombinzeit (dTT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) und der Ecarin Clotting Time (ECT), welche eine ungefähre Einschätzung der Gerinnungsintensität erlauben. Ein Wert oberhalb des Normbereichs kann auf eine Restaktivität von Dabigatran hinweisen.

Erneute Verabreichung von Dabigatranetexilat

Bei erneuter Verabreichung von Dabigatranetexilat 24 Stunden nach der ldarucizumab-lnfusion konnte eine normale gerinnungshemmende Wirkung durch Dabigatran gezeigt werden.

Klinische Wirksamkeit

Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studien wurden an 283 gesunden Probanden (224 erhielten Idarucizumab) durchgeführt. Beurteilt wurden Sicherheit, Wirksamkeit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Idarucizumab allein oder nach Gabe von Dabigatranexilat.

In diesen Studien wurde Dabigatran in einer Dosierung von 220 mg zweimal täglich über 3.5 Tage verabreicht. Die Idarucizumab-Dosen betrugen 20 mg bis 8 g. Die Gerinnungsparameter wurden vor und nach der Injektion von Idarucizumab bestimmt.

Eine Aufhebung der Antikoagulationswirkung von Dabigatran wurde bei Idarucizumab Dosen von ≥2 g erreicht.

Die einarmige, nicht kontrollierte REVERSE-AD-Studie schloss 503 Patienten ein: 301 Patienten mit schwerwiegender Blutung (Gruppe A) und 202 Patienten, die eine Notoperation/einen dringenden Eingriff benötigten (Gruppe B). Das mediane Lebensalter betrug 78 Jahre, die mediane Creatinin-Clearance 52,6 ml/min. Etwa 61,5% der Patienten in Gruppe A und 62,4% der Patienten in Gruppe B hatten eine Behandlung mit Dabigatran 110 mg zweimal täglich erhalten.

Die Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung war nur bei denjenigen Patienten beurteilbar, die vor der Idarucizumab-Behandlung verlängerte Gerinnungszeiten aufwiesen. Bei den meisten Patienten, sowohl in Gruppe A als auch B, zeigte sich eine vollständige Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran (dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; aPTT: 92,5% der jeweils auswertbaren Patienten) in den ersten 4 Stunden nach Verabreichung von 5 g Idarucizumab. Diese Wirkung zeigte sich unmittelbar nach der Verabreichung.

Bei ≥90% der Patienten war eine anhaltende Reduktion der Dabigatran Plasmakonzentrationen bis zu 12 Stunden nach Applikation von Idarucizumab nachweisbar.

Bei einer Subgruppe von Patienten wurde eine erneute Erhöhung der Plasmaspiegel von ungebundenem Dabigatran beobachtet, begleitet von verlängerten Blutgerinnungsparametern – dies möglicherweise aufgrund einer Umverteilung von Dabigatran aus peripherem Gewebe. Dies trat 1-24 Stunden (meist ≥12 Stunden) nach der Anwendung von Idarucizumab auf.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Idarucizumab ist dosislinear.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (V_ss) beträgt 8,9 l. Die Liquorgängigkeit wurde nicht untersucht.

Metabolismus

ldrucizumab wird wie andere Proteine in der Leber zu Peptiden und Aminosäuren bzw. in der Niere in den proximalen Tubuli zu Peptiden abgebaut.

Elimination

Idarucizumab wird rasch eliminiert. Die Gesamtclearance betrug 47,0 ml/min (geometrischer Variationskoeffizient (gCV) 18,4%), die initiale Halbwertszeit 47 Minuten (gCV 11,4%) und die terminale Halbwertszeit 10,3 Stunden (gCV 18,9%). Nach intravenöser Gabe von 5 g Idarucizumab wurden 32,1% (gCV 60,0%) der Dosis innerhalb einer Sammelperiode von 6 Stunden und weniger als 1% in den folgenden 18 Stunden im Urin nachgewiesen. Der Teil der Idarucizumab-Dosis, der unverändert in den Urin ausgeschieden wird, steigt mit der Dosis an; daher nimmt die Ausscheidung über den Urin mit steigender Dosis überproportional zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Die Studiendaten deuten nicht auf einen klinisch relevanten Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Idarucizumab hin.

Niereninsuffizienz

In Phase-I-Studien wurde Idarucizumab bei Probanden mit einer Kreatininclearance im Bereich von 44 bis 213 ml/min angewandt. Probanden mit einer Kreatininclearance unter 44 ml/min wurden in Studien der Phase I nicht untersucht.

Abhängig vom Grad der Nierenfunktionsstörung war die Gesamtclearance von Idarucizumab verringert.

Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Daten von 347 Patienten mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktion (mediane Creatinin-Clearance 21-99 ml/min) wird geschätzt, dass die mittlere Idarucizumab-Exposition (AUC_{0-24 h}) bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 50-<80 ml/min) um 38%, bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl 30-<50 ml/min) um 90% und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 0-<30 ml/min) um 146% erhöht ist. Da Dabigatran ebenfalls hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion auch ein Anstieg der Dabigatran-Exposition zu beobachten.

Ältere Patienten/Geschlecht/Ethnische Zugehörigkeit

Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch relevante Einfluss auf die Pharmakokinetik von Idarucizumab.

Präklinische Daten

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter täglicher Gabe an Ratten (bis zu vier Wochen) und Affen (zwei Wochen) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Aus der Sicherheitspharmakologie haben sich keine Bedenken hinsichtlich respiratorischen, zentralnervösen oder kardiovaskulären Effekten ergeben.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Idarucizumab durchgeführt. Aufgrund des Wirkmechanismus und der Proteineigenschaften sind keine kanzerogenen oder genotoxischen Wirkungen zu erwarten.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung einer potentiellen Reproduktionstoxizität von Idarucizumab durchgeführt. Im Rahmen von Studien zur Toxizität bei täglicher intravenöser Gabe an Ratten (bis zu vier Wochen) und Affen (zwei Wochen) wurden weder im weiblichen noch im männlichen Reproduktionsgewebe behandlungsbedingte Effekte nachgewiesen. Ferner wurde in einer Studie zur Kreuzreaktivität mit Geweben keine Bindung von Idarucizumab an Reproduktionsgewebe von Säugetieren beobachtet. Die präklinischen Daten lassen daher nicht auf ein Risiko für die Fertilität oder die embryofetale Entwicklung schliessen.

Es wurden keine Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt.

Nach intravenöser bzw. paravenöser Applikation von Idarucizumab traten keine Reizungen im Bereich des Blutgefässes auf. In vitro verursachte die Formulierung von Idarucizumab keine Hämolyse in menschlichem Vollblut.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Praxbind darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Siehe auch «Hinweise für die Handhabung».

Zwischen Praxbind und Infusionssets aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polyurethan oder Spritzen aus Polypropylen wurde keine Inkompatibilitäten beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern lagern.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Um das Präparat vor Licht zu schützen, in der Originalverpackung aufbewahren.

Vor dem Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen, bis zu 48 Stunden lang bei Raumtemperatur (bis 30 °C) gelagert werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Idarucizumab-Lösung nach Entnahme aus der Durchstechflasche wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Die Lösung sollte nicht länger als 6 Stunden dem Licht ausgesetzt werden.

Praxbind ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt und enthält keine Konservierungsmittel.

Hinweise für die Handhabung

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.

Für die Applikation von Praxbind kann ein bestehender intravenöser Zugang verwendet werden. Der Zugang muss vor und nach der Infusion mit steriler 0,9-prozentiger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) gespült werden. Andere Infusionen dürfen nicht gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang gegeben werden.

Zulassungsnummer

65804 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

September 2018.

OEMéd

Composition

Principe actif: idarucizumab (fabriqué à partir de CHO [cellules ovariennes de hamster chinois] génétiquement modifiées).

Excipients: natrii acetas trihydricus, acidum aceticum glaciale, sorbitolum, polysorbatum 20 (fabriqué à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable ou pour perfusion: un flacon de 50 ml contient 2,5 g d'idarucizumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Praxbind est destiné à la réversion de l'effet anticoagulant de Pradaxa chez les patients

• qui présentent des saignements graves incontrôlables,
• qui nécessitent une opération d'urgence ou une autre intervention d'urgence et chez lesquels le risque de saignement accru sous Pradaxa, resp. les conséquences cliniques d'un saignement sont inacceptables.

Posologie/Mode d’emploi

Uniquement destiné à une utilisation hospitalière.

Traçabilité

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

L'idarucizumab se lie spécifiquement au dabigatran et neutralise son effet anticoagulant. Aucune influence ne s'exerce sur l'effet des autres anticoagulants (voir «Propriétés/Effets: pharmacodynamique»).

La dose recommandée de Praxbind est de 5 g (2× 2,5 g/50 ml) et est administrée sous forme de deux perfusions intraveineuses consécutives de 5 à 10 minutes chacune, ou sous forme de bolus.

Les paramètres de coagulation (état de la coagulation y compris le temps de thrombine dilué [TTd] ou le temps d'écarine [ECT]) peuvent être déterminés avant et après l'administration de Praxbind.

Des mesures complémentaires doivent être prises en cas de signes d'une coagulopathie intravasculaire disséminée ou de déficit factoriel.

Les paramètres de coagulation peuvent de nouveau être déterminés après 12 et 24 heures. Chez des patients isolés, des concentrations plasmatiques de dabigatran libre sont à nouveau apparues jusqu'à 24 heures après l'utilisation de l'idarucizumab et étaient associées à un allongement des paramètres de coagulation.

L'utilisation d'une dose supplémentaire de 5 g de Praxbind peut être considérée en cas de réapparition d'un saignement cliniquement pertinent ou chez les patients qui nécessitent une seconde opération d'urgence ou une seconde intervention d'urgence si les temps de coagulation continuent d'être allongés.

La posologie quotidienne maximale n'a pas été établie.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

La tolérance et l'efficacité de Praxbind chez les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.

Troubles de la fonction rénale

La fonction rénale doit être surveillée chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale. Aucune donnée n'est disponible concernant la posologie en cas d'insuffisance rénale sévère (puisqu'il s'agit d'une contre-indication au dabigatran).

Troubles de la fonction hépatique

Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients avec altération de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Reprise du traitement antithrombotique

En raison de leur maladie, les patients traités par dabigatran sont prédisposés aux évènements thrombo-emboliques. L'annulation de l'effet du dabigatran entraine un risque de thrombose. Afin de le réduire, il faut envisager la reprise du traitement antithrombotique dès que médicalement possible.

Après l'administration de Praxbind, un autre traitement antithrombotique (p.ex. avec une héparine de bas poids moléculaire) peut être initié à tout moment si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.

Le traitement par dabigatran étexilate peut être réintroduit 24 heures après l'administration de Praxbind si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.

Contre-indications

Aucune.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Le risque lié à l'utilisation de Praxbind chez des patients avec une hypersensibilité connue (p.ex. réaction anaphylactoïde) à l'idarucizumab ou à l'un des autres excipients doit être soigneusement évalué par rapport au bénéfice potentiel de ce traitement d'urgence.

En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique grave, il faut immédiatement arrêter l'administration de Praxbind et instaurer un traitement approprié.

Risque thromboembolique

Les patients traités par dabigatran ont des pathologies sous-jacentes qui les prédisposent aux évènements thromboemboliques. La réversion de l'effet du dabigatran expose ces patients au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente.

Le bénéfice d'une meilleure hémostase (d'un risque de saignement diminué) pendant des interventions chirurgicales nécessaires à court terme doit donc toujours être soupesé contre le risque individuel de complications thromboemboliques. Afin de réduire ce risque, la reprise du traitement anticoagulant doit être envisagée dès que médicalement possible.

Dans des études cliniques, des taux de dabigatran >1000 ng/ml ont été observés chez des patients isolés ainsi qu'un nouvel allongement des paramètres de coagulation environ 24 heures après une réversion initiale complète de l'effet anticoagulant par Praxbind. Avant la reprise du traitement anticoagulant, il est donc recommandé de documenter si l'administration de Praxbind a mené à une réversion durable de l'effet anticoagulant de dabigatran (c.-à-d. TTd, TT, ECT ou TCA se situant dans la plage de référence).

Praxbind peut être utilisé en association avec des mesures de soutien standards médicalement appropriées.

Intolérance héréditaire au fructose

Chaque ampoule de Praxbind contient 2 g de sorbitol comme excipient. Chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, des cas d'hypoglycémie, d'hypophosphatémie, d'acidose métabolique, d'augmentation de l'acide urique, d'insuffisance hépatique aigüe avec altération des fonctions d'excrétion et de synthèse, et de décès ont été rapportés après l'administration parentérale de sorbitol.

Si Praxbind est administré à des patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, une surveillance médicale intensive est nécessaire au cours de l'exposition ainsi que pendant les 24 heures suivantes.

Fonction rénale

Protéinurie: Une protéinurie (albumine, microglobuline alpha 1) a très souvent été observée sous idarucizumab. Elle était la plus marquée 4 heures après le traitement et est considérée comme étant une conséquence de la surcharge de la réabsorption tubulaire. La protéinurie revient à la normale en 12 à 24 heures.

Les paramètres rénaux doivent être contrôlés en cas de persistance après ces 24 heures.

Influence d'une altération de la fonction rénale: Sur la base des données pharmacocinétiques disponibles (voir «Pharmacocinétique», «Cinétique dans certains groupes de patients») et de l'ampleur de la réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran chez les patients, une altération de la fonction rénale ne devrait pas influer sur l'efficacité de l'idarucizumab.

L'influence possible de l'idarucizumab sur la fonction rénale n'a pas encore été étudiée.

Interactions

Aucune étude clinique n'a été réalisée concernant les interactions entre Praxbind et d'autres médicaments. Les études précliniques avec l'idarucizumab n'ont pas montré d'interaction avec les expanseurs volémiques ou les concentrés de facteurs de coagulation comme les complexes prothrombiniques et le facteur VIIa recombinant.

De même, aucune interaction n'a été observée avec les héparines, l'inhibiteur direct du facteur Xa et d'autres inhibiteurs de la thrombine ou les antiagrégants plaquettaires comme le clopidogrel ou le ticagrelor.

Grossesse/Allaitement

Fertilité

Les effets de Praxbind sur la fertilité n'ont pas été étudiés.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant l'emploi de Praxbind chez la femme enceinte. En raison de la nature et de l'utilisation clinique prévue du médicament, aucune étude n'a été réalisée concernant la toxicité sur la reproduction ou le développement fœtal. Praxbind peut être utilisé pendant la grossesse si le bénéfice clinique attendu est supérieur aux risques potentiels.

Allaitement

On ignore si Praxbind passe dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sans objet

Effets indésirables

La sécurité de Praxbind a été évaluée dans une étude de phase III (RE-VERSE AD™) chez 503 patients qui avaient un saignement non contrôlé ou qui nécessitaient une opération d'urgence, resp. des interventions d'urgence et qui étaient traités par Pradaxa et dans des études de phase I chez 224 volontaires sains.

Parmi un total de 503 patients dans l'étude RE-VERSE AD™, 101 patients sont décédés; chacun de ces décès a pu être relié à une complication de l'événement initial ou à une des co-morbidités.

Des événements thrombotiques ont été rapportés chez 34 patients qui étaient tous à attribuer à l'affection sous-jacente des patients (23 patients sur 34 ne recevaient pas de thérapie antithrombotique au moment de l'événement).

Les événements indésirables suivants ont été rapportés dans cette étude. Une relation causale avec Praxbind n'est pas claire en raison du schéma de l'étude à un seul bras.

Infections et infestations

Fréquent: infection des voies urinaires, pneumonie, infection des voies respiratoires inférieures.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: baisse de l'hémoglobine, anémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hypokaliémie.

Affections psychiatriques

Fréquent: délire, confusion.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Affections cardiaques

Fréquent: bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension, hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: épanchement pleural, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: constipation, diarrhée, nausées, vomissements.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: pyrexie, œdème périphérique.

Immunogénicité

Des échantillons sériques de 283 personnes d'études de phase I (224 sujets recevant de l'idarucizumab) et de 501 patients des études de phase III ont été testés sur des anticorps contre l'idarucizumab avant et après le traitement.

Des anticorps préexistants avec réactivité croisée à l'idarucizumab ont été détectés chez environ 12% (33/283) des sujets des études de phase I et 3,8% (19/501) des patients des études de phase III. Aucun impact sur la pharmacocinétique ou sur l'effet de réversion de l'idarucizumab ni aucune réaction d'hypersensibilité n'ont été observés.

Des anticorps anti-idarucizumab liés au traitement avec de faibles taux ont été mis en évidence chez 4% des sujets des études de phase I (10/224) et 1,6% (8/501) des patients des études de phase III. Dans un sous-groupe de 6 sujets de phase I, l'idarucizumab a été administré une deuxième fois, deux mois après la première administration. Aucun anticorps anti-idarucizumab n'a été détecté avant la deuxième administration. Chez un patient, des anticorps anti-idarucizumab liés au traitement ont été détectés après la deuxième administration.

De l'idarucizumab a à nouveau été administré à neuf patients d'études de phase III. Tous les 9 patients ont reçu la deuxième administration dans les 6 jours suivant la première administration. Des anticorps anti-idarucizumab n'ont été détectés chez aucun patient ayant à nouveau reçu de l'idarucizumab.

Surdosage

Aucune expérience clinique n'est disponible concernant un surdosage de Praxbind.

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AB37

Mécanisme d'action

L'idarucizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé (Fab) anti-dabigatran qui se lie avec une très forte affinité au dabigatran (Kd 2,1±0,6 pM). L'affinité de l'idarucizumab pour le dabigatran est environ 300 fois plus puissante que l'affinité du dabigatran pour la thrombine. Le complexe idarucizumab-dabigatran est caractérisé par une vitesse d'association rapide et une vitesse de dissociation extrêmement lente. L'idarucizumab se lie au dabigatran et ses métabolites et neutralise leur effet anticoagulant.

Pharmacodynamique

Le dabigatran prolonge le temps de coagulation des marqueurs de coagulation comme le temps de thrombine dilué (TTd), le temps de céphaline activée (TCA) et le temps d'écarine (ECT) qui permettent d'évaluer approximativement l'intensité de la coagulation. Une valeur au-dessus de la norme peut indiquer une activité résiduelle du dabigatran.

Nouvelle administration de dabigatran étexilate

Un effet anticoagulant normal du dabigatran a pu être montré lors de la réadministration de dabigatran étexilate 24 heures après la perfusion d'idarucizumab.

Efficacité clinique

Trois études de phase I randomisées en double aveugle et avec contrôle placebo incluant 283 volontaires sains (dont 224 recevant l'idarucizumab) ont été réalisées afin d'évaluer la sécurité, l'efficacité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'idarucizumab administré seul ou après l'administration de dabigatran étexilate.

Dans ces études, la dose de dabigatran administrée était de 220 mg deux fois par jour pendant 3,5 jours. Les doses d'idarucizumab allaient de 20 mg à 8 g. Les paramètres de coagulation ont été déterminés avant et après l'injection d'idarucizumab.

La réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran a été atteinte à des doses d'idarucizumab ≥2 g.

L'étude non contrôlée REVERSE-AD à un bras incluait 503 patients: 301 patients présentant un saignement sévère (groupe A) et 202 patients nécessitant une opération d'urgence/une intervention d'urgence (groupe B). L'âge médian était de 78 ans et la valeur médiane de la clairance de la créatinine de 52,6 ml/min. Environ 61,5% des patients du groupe A et 62,4% des patients du groupe B avaient été traités par dabigatran 110 mg deux fois par jour.

La réversion de l'effet anticoagulant n'était évaluable que chez les patients qui présentaient un allongement du temps de coagulation avant le traitement par idarucizumab. Chez la plupart des patients, tant du groupe A que du groupe B, une réversion complète de l'effet anticoagulant du dabigatran (dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; aPTT: 92,5% des patients évaluables) a été observée dans les 4 premières heures suivant l'administration de 5 g d'idarucizumab. Cet effet s'est manifesté immédiatement après l'administration.

Chez ≥90% des patients, une réversion des concentrations plasmatiques du dabigatran se maintenant jusqu'à 12 heures après l'administration de l'idaricuzumab a pu être établie.

Dans un sous-groupe de patients, il a été observé une nouvelle augmentation des taux plasmatiques de dabigatran libre, accompagnée d'un allongement des paramètres de coagulation – ceci pouvant être dû à une redistribution du dabigatran depuis les tissus périphériques. Cette réapparition est intervenue 1-24 heures et principalement ≥12 heures après l'administration de l'idarucizumab.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'idarucizumab est dose-linéaire.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (V_ss) est de 8,9 l. Le passage de la barrière hématoencéphalique n'a pas été étudié.

Métabolisme

Comme les autres protéines, l'idarucizumab est métabolisé en peptides et acides aminés par voie hépatique ou en peptides par voie rénale, dans le tubule proximal.

Élimination

L'idarucizumab est rapidement éliminé. La clairance totale était de 47,0 ml/min (coefficient de variation géométrique [CVg] 18,4%), la demi-vie initiale de 47 minutes (CVg 11,4%) et la demi-vie terminale de 10,3 heures (CVg 18,9%). Après administration intraveineuse de 5 g d'idarucizumab, 32,1% (CVg 60,0%) de la dose ont été détectés dans l'urine sur une durée de recueil de 6 heures et moins de 1% au cours des 18 heures suivantes. La partie de la dose d'idarucizumab excrétée inchangée dans l'urine augmente avec la dose; l'excrétion urinaire augmente donc de manière plus que proportionnelle à la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique

Les études ne montrent pas d'effet cliniquement pertinent d'une altération de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'idarucizumab.

Insuffisance rénale

Dans les études de phase I, l'idarucizumab a été utilisé chez des sujets dont la clairance de la créatinine était comprise entre 44 et 213 ml/min. Les sujets dont la clairance de la créatinine était inférieure à 44 ml/min n'ont pas été étudiés au cours des études de phase I.

La clairance totale diminuait en fonction du degré d'insuffisance rénale.

Sur la base de données pharmacocinétiques de 347 patients ayant différents degrés d'insuffisance rénale (valeur médiane de la clairance de la créatinine 21-99  ml/min), on estime que l'exposition moyenne à l'idarucizumab (AUC_{0-24 h}) augmente de 38% chez les patients avec insuffisance rénale légère (CrCl 50-<80 ml/min), de 90% chez les patients avec insuffisance rénale modérée (CrCl 30-<50 ml/min) et de 146% chez les patients avec insuffisance rénale sévère (CrCl 0-<30 ml/min). Le dabigatran étant principalement éliminé par voie rénale, une augmentation de l'exposition au dabigatran est également observée en cas d'altération de la fonction rénale.

Patients âgés/Sexe/Origine ethnique

Le sexe, l'âge et l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence clinique pertinente sur la pharmacocinétique de l'idarucizumab.

Données précliniques

Sur la base des études de toxicité en cas d'administration journalière répétée à des rats (jusqu'à quatre semaines) et des singes (deux semaines), les données précliniques n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme. Les études pharmacologiques de sécurité n'ont pas relevé de motif d'inquiétude concernant les effets sur les systèmes respiratoire, nerveux central ou cardiovasculaire.

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène et cancérogène de l'idarucizumab. Aucun effet cancérogène ou génotoxique n'est attendu en raison de son mécanisme d'action et des caractéristiques des protéines.

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets toxiques potentiels de l'idarucizumab sur la reproduction. Au cours des études de toxicité en administration intraveineuse journalière à des rats (jusqu'à quatre semaines) et des singes (deux semaines), aucun effet lié au traitement n'a été identifié dans les tissus reproducteurs féminins ou masculins. En outre, aucune liaison de l'idarucizumab aux tissus reproducteurs des mammifères n'a été observée lors d'une étude sur la réactivité tissulaire croisée. Les données précliniques ne suggèrent donc pas de risque pour la fertilité ou le développement embryo-fœtal.

Aucune étude n'a été effectuée concernant la toxicité juvénile.

Aucune irritation des vaisseaux sanguins n'a été observée après l'application intraveineuse ou paraveineuse d'idarucizumab. In vitro, la formulation de l'idarucizumab n'a pas provoqué d'hémolyse de sang humain total.

Remarques particulières

Incompatibilités

Praxbind ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Voir aussi «Remarques concernant la manipulation».

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Praxbind et les sets de perfusion en polychlorure de vinyle, polyéthylène ou polyuréthane ou des seringues en polypropylène.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Avant son utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé jusqu'à 48 heures à température ambiante (jusqu'à 30 °C) dans l'emballage d'origine, afin de le protéger de la lumière.

La stabilité chimique et physique de la solution d'idarucizumab prête à l'emploi extraite du flacon a été prouvée pour une durée de 6 heures à température ambiante. La solution ne doit pas être exposée à la lumière pendant plus de 6 heures.

Praxbind est à usage unique et ne contient pas d'agent de conservation.

Remarques concernant la manipulation

Les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement quant à des particules et des changements de couleur avant leur administration.

Une tubulure de perfusion intraveineuse préexistante peut être utilisée pour l'administration de Praxbind. La tubulure doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) avant et après la perfusion. Aucune autre perfusion ne peut être administrée en même temps par la même tubulure intraveineuse.

Numéro d’autorisation

65804 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Septembre 2018.