Аптраві плівкові таблетки 1000 мкг 60 шт

Qu’est-ce que l’Uptravi et quand doit-il être utilisé?

Uptravi ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Uptravi contient le principe actif sélexipag. Ce médicament agit sur un récepteur qui correspond au site d'action d'une substance présente dans la nature et appelée «prostacycline».

Uptravi est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez l'adulte dans le but de retarder la progression de la maladie.

Il peut être utilisé en combinaison avec d'autres médicaments contre l'HTAP ou seul. Une HTAP désigne une situation au cours de laquelle on observe une pression sanguine excessive dans les vaisseaux transportant le sang du cœur dans les poumons (artères pulmonaires). Chez les personnes atteint d'HTAP, ces artères sont rétrécies, si bien que le cœur doit fournir davantage d'effort pour pomper le sang. Les patients touchés peuvent ainsi ressentir de la fatigue ou présenter des vertiges, un essoufflement ou d'autres symptômes.

Uptravi dilate les artères pulmonaires et diminue leur durcissement. Cela soulage le cœur en lui facilitant le pompage du sang à travers les artères pulmonaires. Il diminue les symptômes de l'HTAP et agit favorablement sur l'évolution de la maladie.

Quand Uptravi ne doit-il pas être utilisé?

Ne prenez pas Uptravi:

• si vous êtes allergique (hypersensible) au sélexipag ou à l'un des composants d'Uptravi.
• si vous prenez du gemfibrozil (un médicament pour diminuer le taux de graisses [lipides] dans le sang).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise des comprimés d’Uptravi?

Si vous souffrez de vertiges ou de malaises.

Si vous êtes en dialyse.

Si vous souffrez ou avez souffert de problèmes graves du foie s'accompagnant d'un mauvais fonctionnement de ce dernier.

Si l'une des situations mentionnées ci-dessus s'applique à votre cas ou que votre état de santé change, veuillez immédiatement en informer votre médecin.

Si Uptravi est pris en même temps que d'autres médicaments, il se peut qu'ils interagissent entre eux. Les médicaments suivants sont concernés:

clopidogrel (un médicament pour prévenir des caillots de sang dans la maladie coronarienne)

déférasirox (un médicament pour retirer le fer excédentaire des tissus de l'organisme)

tériflunomide (un médicament pour traiter la sclérose en plaques [SEP])

acide valproïque (un médicament pour traiter l'épilepsie)

fluconazole, rifampicine (antibiotiques pour traiter certaines infections)

probénécide (un médicament pour traiter la goutte)

Uptravi ne doit pas être administré à des patients âgés de moins de 18 ans.

Soyez attentif au fait qu'Uptravi peut compromettre l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines à la suite d'effets indésirables tels que des maux de tête ou une baisse de la pression artérielle.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez en usage externe (même en automédication!).

Uptravi peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Informez votre médecin si vous allaitez. Si l'on vous a prescrit Uptravi, il est conseillé d'interrompre l'allaitement car l'on ne sait pas si le médicament passe dans le lait maternel.

Comment utiliser Uptravi?

Prenez Uptravi le matin et le soir. Il est recommandé de prendre Uptravi pendant le repas. Avalez les comprimés en entier avec un verre d'eau.

En début de traitement, prenez la dose la plus faible. Celle-ci comprend un comprimé de 200 µg le matin et un autre comprimé le soir. Vous augmenterez ensuite progressivement cette dose par paliers conformément aux indications de votre médecin. Cette manière de procéder est appelée titration. L'organisme peut ainsi s'habituer peu à peu au nouveau médicament. Le but de la titration est d'atteindre la dose optimale pour votre traitement. Il s'agit de la dose maximale que vous tolérez.

La dose maximale que vous tolérez au cours de la titration devient votre dose d'entretien. La dose d'entretien est la dose que vous devrez prendre régulièrement matin et soir.

Il se peut que votre médecin soit amené à ajuster la dose d'entretien au fil du temps.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Si vous estimez que l'efficacité d'Uptravi est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

L'utilisation et la sécurité d'Uptravi n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Quels effets secondaires Uptravi peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Uptravi peut induire des effets indésirables. Les effets indésirables peuvent survenir non seulement pendant la phase de titration, c'est-à-dire lors des augmentations des doses, mais aussi plus tard, après que vous ayez pris la même dose pendant une période prolongée.

Si vous observez l'un des effets indésirables suivants: maux de tête, douleurs de la mâchoire, douleurs articulaires, douleurs musculaires ou douleurs généralisées, diarrhées, malaises, nausées, maux d'estomac ou rougeurs du visage dont vous ne pouvez plus tolérer ou qui ne répondrait pas à un traitement symptomatique, veuillez consulter votre médecin. Il se peut que la dose que vous prenez soit trop élevée et qu'elle doive être réduite.

Les céphalées, les flushs (rougeurs du visage), les nausées, les vomissements, les diarrhées, les douleurs de la mâchoire, les douleurs musculaires, les douleurs articulaires, les douleurs dans les bras et les jambes et les éruptions cutanées sont des effets indésirables très fréquents.

L'anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang), l'hyperthyroïdie (hyperactivité de la glande thyroïde), le manque d'appétit, l'hypotension (tension artérielle basse), les maux d'estomac et les douleurs sont des effets indésirables fréquents.

Si vous souffrez d'une pression sanguine basse et que vous avez des sensations de perte de connaissance imminente ou si vous souffrez de forts vomissements/de fortes diarrhées impliquant un risque de déshydratation, contactez immédiatement votre médecin.

Si, pendant que vous prenez Uptravi, vous observez des effets indésirables qui ne sont pas mentionnés dans cette notice ou si l'un des effets indésirables décrits ci-dessus vous gêne considérablement, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ne pas conserver Uptravi comprimés pelliculés au-dessus de 30°C. Conserver le médicament hors de la portée des enfants.

Uptravi ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Uptravi?

Uptravi 200: 200 µg de sélexipag et excipients

Uptravi 400: 400 µg de sélexipag et excipients

Uptravi 600: 600 µg de sélexipag et excipients

Uptravi 800: 800 µg de sélexipag et excipients

Uptravi 1000: 1000 µg de sélexipag et excipients

Uptravi 1200: 1200 µg de sélexipag et excipients

Uptravi 1400: 1400 µg de sélexipag et excipients

Uptravi 1600: 1600 µg de sélexipag et excipients

Numéro d’autorisation

65643 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Uptravi? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, uniquement sur ordonnance médicale.

Emballages de 60 ou de 140 (emballage de titration) comprimés pelliculés à 200 µg.

Emballages de 60 comprimés pelliculés à 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 ou 1600 µg.

Titulaire de l’autorisation

Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Uptravi e quando si usa?

Uptravi può essere usato solo su prescrizione medica.

Uptravi contiene il principio attivo selexipag. Il medicamento agisce su un recettore che rappresenta il sito di legame di una sostanza naturale chiamata «prostaciclina».

Uptravi è impiegato negli adulti per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH), al fine di ritardare la progressione della malattia.

Può essere utilizzato insieme ad altri medicamenti per il trattamento della PAH o da solo. PAH significa che nei vasi sanguigni che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni (arterie polmonari) predomina una pressione sanguigna elevata. Nelle persone affette da PAH queste arterie si restringono, così che il cuore deve svolgere un carico di lavoro maggiore per pompare il sangue attraverso di esse. Di conseguenza, le persone affette possono sentirsi stanche o avere le vertigini, o soffrire di dispnea o di altri sintomi.

Uptravi allarga le arterie polmonari e ne riduce l'indurimento. Questo rende più facile per il cuore pompare sangue attraverso le arterie polmonari, allevia i sintomi della PAH e migliora il decorso della malattia.

Quando non si può assumere Uptravi?

Non assuma Uptravi:

• se è ipersensibile a selexipag o a una delle sostanze ausiliarie di Uptravi.
• se assume gemfibrozil [un medicamento per ridurre i livelli di grassi (lipidi) nel sangue].

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione  di Uptravi?

Se soffre di vertigini o svenimenti.

Se è in dialisi.

Se ha o ha avuto gravi problemi al fegato, a causa dei quali il suo fegato non funziona o non ha funzionato in maniera regolare.

Se si verifica una delle condizioni citate sopra, o se il suo stato di salute si altera, informi immediatamente il suo medico.

Quando Uptravi viene utilizzato contemporaneamente con altri medicamenti, può influenzarli o esserne influenzato. Questi medicamenti comprendono:

clopidogrel (un medicamento per la prevenzione dei coaguli di sangue nelle malattie coronariche)

deferasirox (un medicamento per la rimozione dell'eccesso di ferro dai tessuti dell'organismo)

teriflunomide (un medicamento per il trattamento della sclerosi multipla [SM])

acido valproico (un medicamento per il trattamento dell'epilessia)

fluconazolo, rifampicina (antibiotici per il trattamento di infezioni)

probenecid (un medicamento per il trattamento della gotta)

Uptravi non deve essere somministrato a pazienti sotto i 18 anni di età.

Per favore tenga presente che, a causa di effetti indesiderati come ad esempio il mal di testa o la riduzione della pressione sanguigna, Uptravi può compromettere la capacità di condurre veicoli e utilizzare macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può somministrare Uptravi durante la gravidanza o l'allattamento?

Se lei è incinta, sospetta di essere incinta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al suo medico prima di assumere questo medicinale.

Informi il suo medico se sta allattando. Si consiglia di interrompere l'allattamento quando viene prescritto Uptravi, poiché non è noto se il medicamento passa nel latte materno.

Come usare Uptravi?

Assuma Uptravi al mattino e alla sera. Si consiglia di assumere Uptravi con un pasto. Ingerisca le compresse intere, con un bicchiere d'acqua.

All'inizio del trattamento assuma la dose più bassa, che comprende una compressa da 200 µg al mattino e un'altra compressa alla sera. Lei aumenterà gradualmente questa dose secondo le indicazioni del medico. Questa procedura prende il nome di titolazione. In questo modo, il suo corpo può abituarsi al nuovo medicamento. Lo scopo della titolazione è arrivare alla dose più adatta per il suo trattamento, che corrisponde alla dose massima che lei riesce a tollerare.

La dose massima che lei riesce a tollerare durante la titolazione diventa la sua dose di mantenimento. La sua dose di mantenimento è la dose che deve prendere regolarmente al mattino e alla sera a lungo termine.

Nel corso del tempo, se necessario, il medico può modificare la sua dose di mantenimento.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione di Uptravi sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

L'uso e la sicurezza di Uptravi nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Quali effetti collaterali può avere Uptravi?

Come tutti i medicamenti, anche Uptravi può avere effetti collaterali. Gli effetti collaterali possono insorgere non solo nella fase di titolazione, durante la quale la sua dose viene aumentata, ma anche in seguito, quando lei avrà assunto sempre la stessa dose per un periodo prolungato.

Se nota uno dei seguenti effetti collaterali: mal di testa, dolore alla mandibola, dolori alle articolazioni, dolori muscolari o una sensazione di dolore generalizzato, diarrea, malessere, nausea, dolori di stomaco o arrossamento del viso che non riesce a tollerare o che non possono essere trattati, si rivolga al suo medico. Probabilmente la dose che sta assumendo è troppo alta e deve essere ridotta.

Effetti collaterali molto frequenti: mal di testa, vampate di calore (arrossamento del viso), nausea, vomito, diarrea, dolore alla mandibola, dolori muscolari, dolori alle articolazioni, dolori alle braccia e alle gambe, eruzione cutanea.

Effetti collaterali frequenti: anemia (riduzione del numero di globuli rossi del sangue), ipertiroidismo (iperfunzione della tiroide), mancanza di appetito, ipotensione (bassa pressione sanguigna), dolori di stomaco, dolore.

Se soffre di pressione sanguigna molto bassa e ha la sensazione di svenire o se soffre di vomito/diarrea grave, con rischio di disidratazione, contatti subito il medico curante.

Se durante l'assunzione di Uptravi nota effetti collaterali qui non descritti, o se uno degli effetti collaterali descritti le arreca grave disturbo, deve informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Uptravi non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Uptravi?

Uptravi 200: 200 µg di selexipag e sostanze ausiliarie

Uptravi 400: 400 µg di selexipag e sostanze ausiliarie

Uptravi 600: 600 µg di selexipag e sostanze ausiliarie

Uptravi 800: 800 µg di selexipag e sostanze ausiliarie

Uptravi 1000: 1000 µg di selexipag e sostanze ausiliarie

Uptravi 1200: 1200 µg di selexipag e sostanze ausiliarie

Uptravi 1400: 1400 µg di selexipag e sostanze ausiliarie

Uptravi 1600: 1600 µg di selexipag e sostanze ausiliarie

Numero dell’omologazione

65643 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Uptravi? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni con 60 o 140 (confezione per la titolazione) compresse da 200 µg rivestite con film.

Confezioni con 60 compresse da 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 o 1600 µg rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile  2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Selexipagum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 und 1600 µg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei Patienten mit fortgeschrittener funktioneller Einschränkung (NYHA-Funktionsklassen III/IV) zur Verzögerung der Krankheitsprogression.

Dosierung/Anwendung

Uptravi ist wirksam in Kombination mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) bzw. einem Phosphodiesterase-5 (PDE-5)-Inhibitor oder in einer Dreifachkombination mit einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor oder als Monotherapie.

Die Filmtabletten werden morgens und abends oral eingenommen.

Es wird empfohlen, Uptravi mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Die Tabletten sollten nicht zerteilt, zerstossen oder gekaut werden und sind mit etwas Wasser einzunehmen.

Individualisierte Dosistitration

Ziel ist es, für jeden einzelnen Patienten die individuell geeignete Dosis (die individualisierte Erhaltungsdosis) zu erreichen.

Die empfohlene Startdosis von Uptravi beträgt 200 µg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden. Die Dosis wird normalerweise in wöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 200 µg zweimal täglich bis zum Auftreten von unerwünschten pharmakologischen Wirkungen, die nicht toleriert oder medizinisch behandelt werden können, oder bis zum Erreichen der Höchstdosis von 1600 µg zweimal täglich erhöht. Es wird empfohlen, während der Dosistitration die Behandlung nicht aufgrund von zu erwartenden pharmakologischen Nebenwirkungen abzubrechen, da diese normalerweise vorübergehend sind oder symptomatisch behandelt werden können. Wenn ein Patient eine Dosis erreicht, die er nicht tolerieren kann, sollte die Dosierung auf die vorherige Dosisstufe reduziert werden.

Individualisierte Erhaltungsdosis

Die während der Dosistitration höchste tolerierte Dosis sollte beibehalten werden. Falls die Behandlung mit einer bestimmten Dosierung im Lauf der Zeit weniger gut toleriert wird, sollte eine symptomatische Behandlung oder eine Reduzierung der Dosierung auf die nächstgeringere Dosisstufe erwogen werden.

Unterbrechung und Abbruch der Behandlung

Falls eine Dosis des Arzneimittels versehentlich ausgelassen wird, sollte die Einnahme so bald wie möglich nachgeholt werden. Die ausgelassene Dosis sollte nicht nachgeholt werden, wenn es allmählich Zeit für die nächste planmässige Dosis ist (innerhalb ungefähr 6 Stunden).

Falls die Behandlung 3 Tage oder länger unterbrochen wird, sollte die Behandlung mit Uptravi mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen und anschliessend hochtitriert werden.

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) liegen keine Erfahrungen mit Uptravi vor. Deshalb sollte Uptravi diesen Patienten nicht verabreicht werden.

Bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) ist die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten erhöht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten sollte die Startdosis 200 µg einmal täglich betragen. Die Dosis sollte in wöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 200 µg einmal täglich bis zum Auftreten von unerwünschten pharmakologischen Wirkungen, die nicht toleriert oder medizinisch behandelt werden können, erhöht werden.

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Anpassung des Dosierungsschemas erforderlich.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1.73 m²) ist keine Veränderung der Startdosis erforderlich; jedoch ist während der Dosistitration Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung des Dosierungsschemas erforderlich.

Bei Patienten unter Dialyse liegen keine Erfahrungen mit Uptravi vor. Deshalb sollte Uptravi diesen Patienten nicht verabreicht werden.

Dosierung bei der gleichzeitigen Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) soll Uptravi nur einmal täglich verabreicht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 gestoppt wird, soll Uptravi wieder zweimal täglich verabreicht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Dosierung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung des Dosierungsschemas erforderlich.

Bei Patienten über 75 Jahre liegt beschränkte klinische Erfahrung vor. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Uptravi bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht gezeigt.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Gemfibrozil) (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hyperthyreoidismus

Unter Behandlung mit Uptravi und anderen Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten wurde das Auftreten von Hyperthyreoidismus beobachtet. Bei gegebener klinischer Indikation werden Schilddrüsenfunktionstests empfohlen.

Pulmonale Venenverschlusskrankheit

Bei Auftreten von Anzeichen eines Lungenödems sollte die Möglichkeit einer begleitenden pulmonalen Venenverschlusskrankheit in Betracht gezogen werden. Wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Uptravi zu beenden.

Interaktionen

Selexipag wird durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit durchlaufen einen oxidativen Metabolismus, welcher hauptsächlich durch CYP2C8 und in einem geringeren Ausmass auch durch CYP3A4 katalysiert wird. Die Glucuronidierung des aktiven Metaboliten wird durch UGT1A3 und UGT2B7 katalysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. Selexipag ist ein schwaches Substrat der P-gp Effluxpumpe. Der aktive Metabolit ist ein schwaches Substrat des Transporters Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP).

Selexipag und sein aktiver Metabolit bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen weder eine Hemmung noch eine Induktion der P450-Enzyme. Selexipag und sein aktiver Metabolit hemmen Transportproteine nicht.

Spezifische Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:

PAH-Therapien: In der placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH resultierte bei kombinierter Gabe sowohl mit einem ERA als auch einem PDE-5-Inhibitor eine um 30% erniedrigte Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten.

Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer: Selexipag hemmt die Thrombozytenaggregation in vitro. In der placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde unter Selexipag, auch bei gleichzeitiger Gabe von Selexipag und Antikoagulantien (wie Heparin oder Antikoagulantien vom Coumarin-Typ) oder Thrombozytenaggregationshemmern, kein erhöhtes Blutungsrisiko im Vergleich zu Placebo beobachtet. In einer Studie bei gesunden Probanden verursachte Selexipag (400 µg zweimal täglich) keine Veränderung der Exposition gegenüber S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) oder R-Warfarin (CYP3A4-Substrat) nach einer Einzelgabe von 20 mg Warfarin. Selexipag hatte keinen Einfluss auf die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf die Internationale Normalisierte Ratio. Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde durch Warfarin nicht beeinflusst.

Transporter Inhibitoren (Lopinavir/Ritonavir): Unter der Gabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich, einem starken Inhibitor von OATP (OATP1B1 und OATP1B3) und P-gp, stieg die Selexipag-Exposition auf ungefähr das Doppelte an, wohingegen sich die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag nicht veränderte. Da die pharmakologischen Wirkungen grösstenteils auf dem aktiven Metaboliten basieren, ist dieser Effekt nicht klinisch relevant.

Starke Inhibitoren von CYP2C8: Die gleichzeitige Anwendung von Selexipag und Gemfibrozil, einem starken Inhibitor von CYP2C8, verursachte einen ausgeprägten (11-fachen) Anstieg der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag. Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi und starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Gemfibrozil) ist daher kontraindiziert.

Clopidogrel: Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi mit Clopidogrel (Initialdosis von 300 mg oder Erhaltungsdosis von 75 mg einmal täglich), einem mässig starken Inhibitor von CYP2C8, hatte keinen relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Selexipag (<1.5 und ~1.1-facher Anstieg nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis von Clopidogrel) und erhöhte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Uptravi ungefähr 2.2- bis 2.7-fach nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) soll Uptravi nur einmal täglich verabreicht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 gestoppt wird, soll Uptravi wieder zweimal täglich verabreicht werden.

Rifampicin: Unter der Gabe von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem Induktor von CYP2C8 und UGT-Enzymen, veränderte sich die Exposition gegenüber Selexipag nicht, wohingegen die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um die Hälfte vermindert war. Eine Dosisanpassung von Uptravi kann erforderlich sein.

Midazolam: Im Steady-State, nach Hochtitration von Selexipag auf zweimal täglich 1600 μg, veränderte sich die Exposition gegenüber Midazolam, einem sensitiven intestinalen und hepatischen CYP3A4 Substrat, oder seinem Metaboliten, 1-Hydroxymidazolam, nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Selexipag mit CYP3A4 Substraten erfordert keine Dosisanpassung.

Inhibitoren oder Induktoren von UGT1A3 und UGT2B7: Der Einfluss von Inhibitoren (z.B. Valproinsäure, Probenecid und Fluconazol) auf die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Ihre gleichzeitige Anwendung mit Selexipag sollte mit entsprechender Vorsicht erfolgen, da eine pharmakokinetische Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4: Unter der Gabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich, einem starken Inhibitor von CYP3A4, stieg die Exposition gegenüber Selexipag auf ungefähr das Doppelte, wohingegen sich die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag nicht veränderte. In Anbetracht der 37-fach stärkeren Wirksamkeit des aktiven Metaboliten ist dieser Effekt nicht klinisch relevant. Dass ein starker Inhibitor von CYP3A4 keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten zeigt, deutet darauf hin, dass der CYP3A4-Eliminationsweg für die Elimination des aktiven Metaboliten nicht von Bedeutung ist. Daher werden durch Induktoren von CYP3A4 keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten erwartet.

Hormonelle Kontrazeptiva: Spezifische Arzneimittelinteraktionsstudien mit hormonellen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt. Da Selexipag die Exposition gegenüber den CYP3A4-Substraten Midazolam und R-Warfarin und dem CYP2C9 Substrat S-Warfarin nicht beeinflusste, wird keine Minderung der Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva erwartet.

Pharmakodynamische Interaktionen: Blutdruckabfall kann auftreten, wenn Uptravi mit Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren verabreicht wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Uptravi bei schwangeren Frauen liegen nur begrenzte Daten vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von Uptravi während der Schwangerschaft vermieden werden, sofern die Anwendung nicht eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Selexipag oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergeht.

Bei Ratten werden Selexipag bzw. seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden.

Das Stillen wird während der Behandlung mit Uptravi nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Uptravi auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen kann infolge unerwünschter Wirkungen wie beispielsweise Kopfschmerzen oder niedrigem Blutdruck beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen von Uptravi sind Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Kieferschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Flushing und Arthralgie. Diese Wirkungen treten während der Titrationsphase häufiger auf. Die meisten dieser Wirkungen sind leicht bis mittelschwer.

Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer placebokontrollierten Phase-3-Langzeitstudie bei 1156 Patienten mit symptomatischer PAH beurteilt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug bei den Patienten, die Selexipag erhielten, 76,4 Wochen (Median: 70,7 Wochen) im Vergleich zu 71,2 Wochen (Median: 63,7 Wochen) bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Expositionsdauer gegenüber Selexipag betrug bis zu 4,2 Jahre.

In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Selexipag während der gesamten Behandlungsphase in dieser Studie dargestellt.

Die Häufigkeit wird innerhalb der einzelnen Systemorganklassen gemäss folgender Definition angegeben:

sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000) und sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen*

* Die bei >3% in der aktiven Gruppe vs Placebo häufiger auftraten und/oder

durch Laborbefunde bestätigt wurden und/oder

wenn die Nebenwirkung mit der Pharmakologie des Wirkstoffes übereinstimmte und daher ein Kausalzusammenhang zumindest möglich war.

** % (n) Patienten mit gemeldeten therapiebedingten Hämoglobin-Laborwerten unter 100 g/L

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit der Dosistitration und der Erhaltungstherapie

Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Selexipag wurden häufig beobachtet, insbesondere während der Phase der individualisierten Dosistitration. Die placebokorrigierten Häufigkeiten während der Titrations- bzw. Erhaltungsphase waren: Kopfschmerzen (36 bzw. 20%), Diarrhö (24 bzw. 16%), Kieferschmerzen (22 bzw. 17%), Übelkeit (16 bzw. 10%), Myalgie (10 bzw. 6%), Erbrechen (10 bzw. 2%), Schmerzen in den Extremitäten (9 bzw. 7%), Flushing (7 bzw. 7%) und Arthralgie (2 und 4%). Diese Wirkungen sind normalerweise vorübergehend oder können symptomatisch behandelt werden.

Veränderungen der Blutwerte

Hämoglobinwertabnahme

In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH betrugen die mittleren absoluten Veränderungen des Hämoglobinwertes bei den regulären Visiten gegenüber dem Ausgangswert in der Selexipag-Gruppe −0,34 bis −0,02 g/dl im Vergleich zu −0,05 bis 0,25 g/dl in der Placebogruppe. Bei 8,6% der mit Selexipag behandelten Patienten und 5,0% der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration gegenüber dem Ausgangswert auf unter 10 g/dl berichtet.

Schilddrüsenfunktionstests

In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde in der Selexipag-Gruppe bei den meisten Visiten eine Abnahme der medianen Thyreotropin (TSH)-Konzentration (bis zu −0,3 mU/l gegenüber einem medianen Ausgangswert von 2,5 mU/l) beobachtet. In der Placebogruppe waren geringfügige Veränderungen der Medianwerte erkennbar. In keiner der beiden Gruppen traten Veränderungen der Trijodthyronin- oder Thyroxinwerte auf.

Überdosierung

Es wurden vereinzelte Fälle von Überdosierungen von bis zu 3200 µg berichtet. Als einzige Folge bei Überdosierung wurde leichte vorübergehende Übelkeit berichtet. Je nach Bedarf sind unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Die Wirksamkeit einer Dialyse ist unwahrscheinlich, da Selexipag und sein aktiver Metabolit in hohem Masse an Proteine gebunden werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC27

Wirkungsmechanismus

Die vasoprotektiven Wirkungen von Prostazyklin (PGI₂) werden durch den Prostazyklin-Rezeptor (IP-Rezeptor) vermittelt. Eine verminderte Expression von IP-Rezeptoren und eine verminderte Synthese von Prostazyklin tragen zur Pathophysiologie der PAH bei.

Selexipag ist ein oral wirksamer selektiver IP-Rezeptor-Agonist, der sich strukturell und pharmakologisch von Prostazyklin und dessen Analoga unterscheidet. Selexipag wird durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert, welcher ungefähr 37-fach potenter als Selexipag ist. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind hochaffine IP-Rezeptor-Agonisten mit einer hohen Selektivität für den IP-Rezeptor gegenüber anderen Prostanoid-Rezeptoren (EP₁-EP₄, DP, FP und TP). Selektivität gegenüber EP₁, EP₃, FP und TP ist wichtig, da es sich bei diesen Rezeptoren um gut beschriebene kontraktile Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt und in Blutgefässen handelt. Selektivität gegenüber EP₂, EP₄ und DP₁ ist wichtig, da diese Rezeptoren immunsuppressive Wirkungen vermitteln.

Die Stimulation des IP-Rezeptors durch Selexipag und den aktiven Metaboliten ruft sowohl vasodilatatorische als auch antiproliferative und antifibrotische Wirkungen hervor. In einem PAH-Modell der Ratte verbesserte Selexipag hämodynamische Parameter und beugte kardialem und pulmonalem Remodelling vor. Bei diesen PAH-Ratten korrelieren die durch Selexipag hervorgerufenen pulmonalen und peripheren Vasodilatationen. Daraus kann geschlossen werden, dass die periphere Vasodilatation die pulmonalen pharmakodynamischen Wirkungen widerspiegelt. Selexipag verursacht keine Desensibilisierung des IP-Rezeptors in vitro und keine Tachyphylaxie in einem Modell bei Ratten.

PAH-Patienten weisen unterschiedliche Grade der IP-Rezeptorexpression auf. Interindividuelle Unterschiede der Erhaltungsdosis von Selexipag können auf unterschiedliche Grade der IP-Rezeptorexpression zurückzuführen sein.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie

In einer umfassenden QT-Studie bei gesunden Probanden zeigten wiederholte Dosen von 800 und 1600 µg Selexipag zweimal täglich keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation (QT_c-Intervall) oder Erregungsleitung (PR- und QRS-Intervall) und hatten eine geringgradige beschleunigende Wirkung auf die Herzfrequenz.

Pulmonale Hämodynamik

In einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie wurden hämodynamische Parameter nach 17-wöchiger Behandlung bei Patienten mit PAH WHO FC II–III untersucht, die gleichzeitig ERA und/oder PDE-5-Inhibitoren erhielten. Patienten, bei welchen Selexipag bis zu einer individuell tolerierten Dosis hochtitriert wurde (in Schritten von 200 µg zweimal täglich bis zu einer Dosis von 800 µg zweimal täglich; N = 33), erreichten eine statistisch signifikante mittlere Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes von 30,3% (95%-Konfidenzintervall [KI] −44,7%, −12,2%; P = 0,0045) und einen Anstieg des kardialen Index (medianer Behandlungseffekt) von 0,41 l/min/m² (95%-KI: 0,10, 0,71) im Vergleich zu Placebo (N = 10).

Klinische Wirksamkeit

Wirksamkeit bei Patienten mit PAH

Die Wirkung von Selexipag auf die Progression der PAH wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Phase-3-Langzeitstudie (maximale Expositionsdauer ungefähr 4,2 Jahre) mit Parallelgruppen bei 1156 Patienten mit symptomatischer [WHO FC I–IV] PAH gezeigt. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Placebo (N = 582) oder Selexipag (N = 574) zweimal täglich zugeteilt. Die Dosis wurde in wöchentlichen Abständen um jeweils 200 µg zweimal täglich zur Bestimmung der individualisierten Erhaltungsdosis (200–1600 µg zweimal täglich) erhöht.

Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses bis zum Ende der Behandlung, definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus Tod (alle Ursachen) oder Krankenhauseinweisung aufgrund PAH oder Progression der PAH, die eine Lungentransplantation oder atriale Ballonseptostomie oder die Einleitung einer parenteralen Prostanoidtherapie oder chronischen Sauerstofftherapie erforderlich machte, oder andere Ereignisse einer Krankheitsprogression (bei Patienten der modifizierten New York Heart Association [NYHA] / WHO FC II oder III zu Beginn der Studie), bestätigt durch eine Verringerung der 6-MWD gegenüber dem Ausgangswert (≥15%) und Verschlechterung der NYHA/WHO FC oder (bei Patienten der modifizierten NYHA/WHO FC III oder IV zu Beginn der Studie) bestätigt durch eine Verringerung der 6-MWD gegenüber dem Ausgangswert (≥15%) und Bedarf für eine zusätzliche PAH-spezifische Therapie.

Alle Ereignisse wurden von einem gegenüber der Behandlungszuweisung verblindeten unabhängigen Bewertungsgremium (Adjudication Committee) bestätigt.

Das mittlere Alter der Patienten betrug 48,1 Jahre (Bereich: 18–80 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Abstammung (65,0%) und weiblich (79,8%).17.9% der Patienten waren ≥65 und 1.1% ≥75 Jahre alt. Zu Beginn der Studie gehörten rund 1%, 46%, 53% bzw. 1% der Patienten der WHO FC I, II, III bzw. IV an.

Die häufigste Ätiologie in der Studienpopulation war eine idiopathische oder hereditäre PAH (58%), gefolgt von PAH infolge Bindegewebserkrankungen (29%), PAH im Zusammenhang mit einfach korrigierten kongenitalen Herzerkrankungen (10%) und PAH im Zusammenhang mit anderen Ätiologien (Arzneimittel und Toxine [2%] sowie HIV [1%]).

Zu Beginn der Studie wurden die meisten der in die Studie aufgenommenen Patienten (80%) mit einer spezifischen PAH-Therapie, entweder mit einem ERA (15%) oder einem PDE-5-Inhibitor (32%) oder einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor (33%), in stabiler Dosierung behandelt.

Die mediane doppelblinde Gesamtbehandlungsdauer betrug 63,7 Wochen in der Placebogruppe und 70,7 Wochen in der mit Selexipag behandelten Gruppe.

Die Behandlung mit 200–1600 µg Selexipag zweimal täglich resultierte in einer Reduktion des Auftretens von Morbiditäts- oder Mortalitätsereignissen bis zu 7 Tagen nach der letzten Dosis um 40% (Hazard-Ratio [HR] 0,60; 99%-KI 0,46–0,78; einseitiger Log-Rank-p-Wert <0,0001) im Vergleich zu Placebo. Die vorteilhafte Wirkung von Selexipag war vorrangig einer Verringerung der Krankenhauseinweisungen aufgrund PAH und anderer Ereignisse der Krankheitsprogression zuzuschreiben. (Tabelle 2)

Tabelle 2: Primärer Endpunkt und seine Komponenten in GRIPHON

Es ist nicht bekannt, ob das Mehr an Todesfällen in der Selexipag-Gruppe im Zusammenhang mit dem Medikament steht, da es so wenige Todesfälle gab und sich das Ungleichgewicht in GRIPHON erst nach 18 Monaten Studiendauer zeigte.

Der beobachtete Effekt von Selexipag im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts war unabhängig von der erreichten individuellen Erhaltungsdosis (IED):

IED 200 bis 400 µg zweimal täglich (23.2% der Patienten): HR 0.60 (95% KI: 0.41, 0.88, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0.0038).

IED 600-1000 µg zweimal täglich (31.4% der Patienten): HR 0.53 (95% KI: 0.38, 0.72, einseitiger Log-Rank p-Wert <0,0001).

IED 1200-1600 µg zweimal täglich (42.9% der Patienten): HR 0.64 (95% KI: 0.49, 0.82, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0002).

Die Wirksamkeit von Selexipag auf den primären Endpunkt war konsistent in alle Subgruppen nachzuweisen (Alter, Geschlecht, Rasse, Ätiologie, geographische Region, WHO FC) und als Monotherapie oder in Kombination mit einem ERA oder PDE-5- Hemmer oder Dreifachkombination mit einem ERA und einem PDE-5 Hemmer.

Symptomatischer Endpunkt

Als ein sekundärer Endpunkt wurde die körperliche Belastungsfähigkeit beurteilt. Die Behandlung mit Selexipag bewirkte eine placebokorrigierte mediane Verlängerung der zum Trough-Zeitpunkt (d.h. etwa 12 Stunden nach Dosisgabe) gemessenen 6-MWD in Woche 26 um 12 Meter (99%-KI 1–24, einseitiger p-Wert = 0,0027). Bei Patienten ohne PAH-spezifische Begleittherapie betrug der zum Trough-Zeitpunkt gemessene Behandlungseffekt 34 Meter (99%-KI 10–63).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde vorrangig bei gesunden Probanden untersucht. Die Pharmakokinetik von Selexipag und dem aktiven Metaboliten war sowohl nach Einzelgabe von Dosen bis zu 800 µg als auch nach Mehrfachgabe von Dosen bis zu 1800 µg zweimal täglich dosisproportional. Nach Mehrfachgabe wurden Steady-State-Bedingungen von Selexipag und dem aktiven Metaboliten innerhalb von 3 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe trat keine Akkumulation der Ausgangssubstanz oder des aktiven Metaboliten auf.

Die interindividuelle Variabilität der Exposition (Bereich unter der Kurve über einem Dosierungsintervall) im Steady-State betrug bei gesunden Probanden 43% für Selexipag bzw. 39% für den aktiven Metaboliten. Die intraindividuelle Variabilität der Exposition betrug 24% für Selexipag bzw. 19% für den aktiven Metaboliten.

Die Exposition gegenüber Selexipag und dem aktiven Metaboliten im Steady-State war zwischen PAH-Patienten und gesunden Probanden vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Selexipag und dem aktiven Metaboliten wurde bei PAH-Patienten nicht durch den Schweregrad der Erkrankung beeinflusst und veränderte sich nicht mit der Zeit.

Absorption

Selexipag wird rasch absorbiert und durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert.

Die beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden nach oraler Gabe innerhalb 1–3 Std. bzw. 3–4 Std. erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Selexipag beträgt etwa 49%. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme war die Exposition gegenüber Selexipag nach einer Einzeldosis von 400 µg bei Probanden kaukasischer Abstammung um 10% erhöht, bei japanischen Probanden dagegen um 15% verringert, während die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 27% (Probanden kaukasischer Abstammung) bzw. 12% (japanische Probanden) verringert war. Bei Gabe im Nüchternzustand berichteten mehr Probanden über unerwünschte Ereignisse als nach Gabe im postprandialen Zustand.

Distribution

Selexipag und sein aktiver Metabolit werden in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (zu etwa 99% insgesamt und in gleichem Ausmass an Albumin und saures Alpha-1-Glycoprotein).

Das Verteilungsvolumen von Selexipag im Steady-State beträgt 11,7 l.

Metabolismus

Selexipag wird durch Carboxylesterasen in der Leber und im Darm zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Ein hauptsächlich durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass auch durch CYP3A4 katalysierter oxidativer Metabolismus führt zur Bildung von hydroxylierten und dealkylierten Produkten. UGT1A3 und UGT2B7 sind an der Glucuronidierung des aktiven Metaboliten beteiligt. Mit Ausnahme des aktiven Metaboliten überschreitet keiner der zirkulierenden Metaboliten im humanen Plasma 3% des gesamten arzneimittelbezogenen Materials.

Nach oraler Gabe ist sowohl bei gesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten die Exposition im Steady-State gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr drei- bis viermal so hoch wie gegenüber der Ausgangssubstanz.

Elimination

Die Elimination von Selexipag erfolgt vorrangig über den Metabolismus bei einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8–2,5 Std. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2–13,5 Std. Die Gesamtkörperclearance von Selexipag beträgt 17.9 l/Std. Die Ausscheidung war bei gesunden Probanden 5 Tage nach der Gabe vollständig erfolgt und geschah hauptsächlich über die Fäzes (etwa 93% der verabreichten Dosis) im Vergleich zu 12% über den Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit, des Alters oder des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.

Niereninsuffizienz

Bei Personen mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m²) wurde ein 1,4- bis 1,7-facher Anstieg der Exposition (maximale Plasmakonzentration und Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.

Leberinsuffizienz

Bei Personen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz war die Exposition gegenüber Selexipag nach Gabe einer Einzeldosis von 400 µg Selexipag doppelt bzw. viermal so hoch wie bei gesunden Probanden. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten blieb bei Personen mit leichter Leberinsuffizienz nahezu unverändert und war bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz verdoppelt. Selexipag wurde nur an zwei Personen mit schwerer (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz verabreicht. Die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten war bei diesen beiden Personen mit derjenigen bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) vergleichbar.

Basierend auf Daten aus Datenmodellen und Datensimulationen in einer Studie bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion wird bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) unter einmal täglicher Gabe eine etwa doppelt so hohe Exposition gegenüber Selexipag im Steady-State wie bei gesunden Probanden unter zweimal täglicher Gabe vorhergesagt. Gegenüber dem aktiven Metaboliten wird bei diesen Patienten unter einmal täglicher Gabe eine mit der bei gesunden Probanden unter zweimal täglicher Gabe vergleichbare Exposition im Steady-State vorhergesagt. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wiesen unter einmal täglicher Gabe vergleichbare vorhergesagte Expositionen im Steady-State wie Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion auf.

Präklinische Daten

In den Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Nagetieren rief starker Blutdruckabfall als Folge der übersteigerten pharmakologischen Wirkung vorübergehende klinische Anzeichen sowie verringerte Futteraufnahme und Gewichtszunahme hervor. Bei erwachsenen und jugendlichen Hunden wurden Darm und Knochen/Knochenmark als die hauptsächlichen Zielorgane nach Behandlung mit Selexipag identifiziert. Bei unter 1 Jahr alten Hunden wurden sporadisch Darminvaginationen als Folge prostazyklinbedingter Wirkungen auf die Darmmotilität beobachtet. Diese Wirkung trat bei der fünffachen humanen Exposition (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 415-fach auf der Basis der Gesamtexposition) (aktiver Metabolit) auf. Der Sicherheitsfaktor auf der Basis des No-observed-adverse-Effect-Levels (NOAEL) des aktiven Metaboliten, korrigiert hinsichtlich der Differenz der Potenz am Rezeptor zwischen Mensch und Hund, entsprach dem Zweifachen (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 180-fach auf der Basis der Gesamtexposition) der humanen Exposition unter einer Dosierung von 1600 µg Selexipag zweimal täglich. Dieser Befund wurde in den Toxizitätsstudien bei Mäusen oder Ratten nicht beobachtet. Aufgrund der speziesspezifischen Empfänglichkeit von Hunden für die Entwicklung von Darminvaginationen und des Sicherheitsabstands wird diese Beobachtung als nicht relevant für erwachsene Menschen erachtet.

Gesteigerte Knochenossifikation und damit einhergehende Veränderungen des Knochenmarks in Studien an Hunden werden der Aktivierung von EP4-Rezeptoren beim Hund zugeschrieben. Da humane EP4-Rezeptoren durch Selexipag oder seinen aktiven Metaboliten nicht aktiviert werden, handelt es sich um eine speziesspezifische und daher für den Menschen nicht relevante Wirkung.

Selexipag und der aktive Metabolit sind auf der Basis der Gesamtevidenz aus den durchgeführten Genotoxizitätsstudien nicht genotoxisch.

In den zweijährigen Karzinogenitätsstudien verursachte Selexipag eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenadenomen bei Mäusen und Leydigzelladenomen bei Ratten. Dabei handelt es sich um nagerspezifische Mechanismen. Diese Befunde wurden unter Expositionen beobachtet, die über dem 25-Fachen der Exposition beim Menschen lagen, und sind deshalb für den Menschen nicht relevant. Nach zweijähriger Behandlung wurde nur bei Ratten Tortuositas der retinalen Arteriolen festgestellt. Mechanistisch wird diese Wirkung auf die lebenslange Vasodilatation und nachfolgende Veränderungen der okulären Hämodynamik zurückgeführt. Der Sicherheitsfaktor auf der Basis des NOAELs des aktiven Metaboliten entsprach dem 35-Fachen der Exposition beim Menschen. Dieser Befund wird als speziesspezifisch angesehen.

Selexipag hat sich bei Ratten und Kaninchen als nicht teratogen erwiesen und keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten gezeigt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten hatte Selexipag keine Auswirkungen auf die maternale und auf den Nachwuchs bezogene reproduktive Funktion.

Selexipag und sein aktiver Metabolit haben sich in vitro als phototoxisch erwiesen. Eine speziell hierzu durchgeführte klinische Studie ergab keine Hinweise auf ein phototoxisches Potenzial von Selexipag beim Menschen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65643 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.

Stand der Information

April 2019.

Composition

Principe actif: Selexipagum.

Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 et 1600 µg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients atteints d'une limitation fonctionnelle avancée (classe fonctionnelle III/IV de la NYHA) pour retarder la progression de la maladie.

Posologie/Mode d’emploi

Uptravi est efficace en association avec un antagoniste du récepteur de l'endothéline (ARE) ou un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5), dans le cadre d'une trithérapie avec un ARE et un inhibiteur de la PDE-5, ou en monothérapie.

Les comprimés pelliculés se prennent par voie orale, matin et soir.

Il est recommandé de prendre Uptravi pendant le repas.

Les comprimés ne doivent pas être fractionnés, écrasés, ni croqués et se prennent avec un peu d'eau.

Titration individuelle des doses

Le but est de faire parvenir chaque patient à la dose qui lui convient (dose d'entretien individuelle).

La dose initiale recommandée pour Uptravi est de 200 µg deux fois par jour à intervalles d'environ 12 heures. La dose est normalement augmentée chaque semaine par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à l'apparition d'effets pharmacologiques indésirables, qui ne peuvent être tolérés ou traités médicalement, ou jusqu'à l'obtention de la dose maximale de 1600 µg deux fois par jour. Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement en raison d'effets pharmacologiques indésirables attendus au cours de la phase de titration, car ces effets pharmacologiques sont habituellement transitoires ou traitables de manière symptomatique. Cependant, si le patient atteint une dose qu'il ne peut pas tolérer, la dose devra être réduite au palier posologique précédent.

Dose individuelle d'entretien

La dose maximale tolérée au cours de la phase de titration doit être maintenue. Si une certaine dose est moins bien tolérée au fil du temps, un traitement symptomatique ou une réduction de la dose au palier inférieur doit être envisagé.

Interruption et arrêt du traitement

Si une prise est oubliée, elle doit être administrée dès que possible. La prise oubliée ne doit pas être administrée si la prise suivante est prévue approximativement dans les 6 prochaines heures.

Si le traitement n'a pas été administré pendant 3 jours ou plus, Uptravi sera réintroduit à une dose inférieure, puis la dose sera augmentée progressivement selon une nouvelle phase de titration.

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas d'informations disponibles pour Uptravi chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Uptravi ne doit donc pas être administré chez ces patients.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif est augmentée (voir chapitre «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, la dose initiale doit être de 200 µg une fois par jour. Cette dose devra ensuite être augmentée de 200 µg une fois par jour, en respectant des intervalles hebdomadaires, jusqu'à l'apparition d'effets pharmacologiques indésirables, qui ne peuvent être tolérés ou traités médicalement.

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimée <30 ml/min/1,73 m²), aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire; la prudence est néanmoins requise lors de la phase de titration.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

On ne dispose d'aucune expérience avec Uptravi chez les patients dialysés. Uptravi ne doit donc pas être administré chez ces patients.

Administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8 (p.ex. clopidogrel, déférasirox, tériflunomide), Uptravi ne doit être administré qu'une fois par jour. À l'arrêt de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, Uptravi doit à nouveau être administré deux fois par jour (voir rubrique «Interactions»).

Patients âgés

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

L'expérience clinique est limitée chez les patients de plus de 75 ans. Uptravi doit donc être utilisé avec prudence dans cette population.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Uptravi n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) (voir rubrique «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Hyperthyroïdie

L'apparition d'hyperthyroïdie a été observée lors de traitement avec Uptravi et avec d'autres agonistes du récepteur de la prostacycline. Des tests de la fonction thyroïdienne sont recommandés en cas d'indication clinique correspondante.

Maladie veino-occlusive pulmonaire

En cas d'apparition de signes d'œdème pulmonaire lors de l'administration d'Uptravi, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire doit être envisagée. Si elle est confirmée, le traitement par Uptravi doit être interrompu.

Interactions

Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases. Le sélexipag et son métabolite actif subissent un métabolisme oxydatif lequel est catalysé principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. La glucuronidation du métabolite actif est catalysée par l'UGT1A3 et l'UGT2B7. Le sélexipag est son métabolite actif sont des substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Le sélexipag est un substrat faible de la pompe d'efflux P-gp. Le métabolite actif est un substrat faible d'un transporteur, la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).

Le sélexipag et son métabolite actif n'entrainent pas, à des concentrations cliniquement pertinentes, ni une inhibition, ni une induction des enzymes P450. Le sélexipag et son métabolite actif n'inhibent pas les protéines de transport.

Les études d'interactions spécifiques avec d'autres médicaments ont donné les résultats suivants:

Traitements de l'HTAP: Dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, l'utilisation concomitante du sélexipag en association avec un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 a entrainé une diminution de 30% de l'exposition au métabolite actif.

Anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires: Le sélexipag inhibe l'agrégation plaquettaire in vitro. Dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, un risque accru de saignements n'a pas été observé avec le sélexipag par rapport au placebo, y compris lorsque le sélexipag était administré avec des anticoagulants (tels que l'héparine ou les anticoagulants de type coumarine) ou avec des antiagrégants plaquettaires. Dans une étude chez des volontaires sains, le sélexipag (400 µg deux fois par jour) n'a pas modifié l'exposition à la warfarine-S (substrat du CYP2C9) ou à la warfarine-R (substrat du CYP3A4) après une dose unique de 20 mg de warfarine. Le sélexipag n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio). La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'a pas été influencée par la warfarine.

Inhibiteurs des transporteurs (lopinavir/ritonavir): En présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant de l'OATP (OATP1B1 et OATP1B3) et de la P-gp, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant en grande partie responsable de l'effet pharmacologique, cet effet n'est pas cliniquement pertinent.

Inhibiteurs puissants du CYP2C8: L'administration concomitante de sélexipag et de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, a provoqué une augmentation marquée (d'un facteur 11) de l'exposition au métabolite actif du sélexipag.

L'administration concomitante d'Uptravi et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) est donc contre-indiquée.

Clopidogrel: L'administration concomitante d'Uptravi et de clopidogrel (dose initiale de 300 mg ou dose d'entretien de 75 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, n'a eu aucun effet pertinent sur l'exposition au sélexipag (augmentation de <1,5 fois et ~1,1 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien de clopidogrel) et a augmenté l'exposition au métabolite actif d'Uptravi d'environ 2,2 à 2,7 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien.

En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP2C8 (p.ex. clopidogrel, déférasirox, tériflunomide), Uptravi ne doit être administré qu'une fois par jour. À l'arrêt de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, Uptravi doit à nouveau être administré deux fois par jour.

Rifampicine: L'administration une fois par jour de 600 mg de rifampicine, un inducteur du CYP2C8 et des enzymes UGT, n'a pas modifié l'exposition au sélexipag, mais a diminué de moitié l'exposition au métabolite actif. Un ajustement de la dose d'Uptravi peut s'avérer nécessaire.

Midazolam: A l'état d'équilibre après adaptation de la posologie jusqu'à 1600 μg de sélexipag deux fois par jour, aucun changement cliniquement significatif de l'exposition au midazolam, un substrat du CYP3A4 au niveau intestinal et hépatique, ou à son métabolite, le 1 hydroxymidazolam, n'a été observé. L'administration concomitante de sélexipag avec des substrats du CYP3A4 ne nécessite pas d'ajustement de dose.

Inhibiteurs ou inducteurs de l'UGT1A3 et de l'UGT2B7: L'influence d'inhibiteurs (p.ex. acide valproïque, probénécide et fluconazole) sur l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La prudence est recommandée lors de leur utilisation concomitante avec le sélexipag, car une interaction pharmacocinétique ne peut pas être exclue.

Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4: En présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant 37 fois plus puissant, cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Le fait qu'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'ait pas affecté la pharmacocinétique du métabolite actif indique que la voie d'élimination par le CYP3A4 n'est pas importante dans l'élimination du métabolite actif. Aucun effet des inducteurs du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du métabolite actif n'est attendu.

Contraceptifs hormonaux: Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec des contraceptifs hormonaux. Le sélexipag n'ayant pas d'effet sur l'exposition au midazolam ou à la warfarine-R, substrat du CYP3A4, ni sur l'exposition à la warfarine-S, substrat du CYP2C9, aucune diminution de l'efficacité des contraceptifs hormonaux n'est attendue.

Interactions pharmacodynamiques: Une chute de la tension artérielle peut survenir lorsque Uptravi est administré avec des diurétiques, des antihypertenseurs ou d'autres vasodilatateurs.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'expérience clinique avec Uptravi est limitée chez les femmes enceintes.

Les études conduites chez l'animal n'ont pas montré d'effet toxique direct ou indirect sur les fonctions de reproduction (voir «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il convient d'éviter l'administration d'Uptravi pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.

Allaitement

Le passage du sélexipag ou de son métabolite actif dans le lait maternel n'est pas connu.

Le sélexipag ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel chez le rat.

Uptravi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée à ce jour. L'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines peut être compromise à la suite d'effets indésirables tels que céphalées ou baisse de la tension artérielle.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en relation avec les effets pharmacologiques de Uptravi sont des céphalées, des diarrhées, des nausées et des vomissements, des douleurs de la mâchoire, des myalgies, des douleurs au niveau des extrémités, des flushs et des arthralgies. Ces effets sont plus fréquentes pendant la phase de titration. La plupart de ces effets sont d'intensité légère à modérée.

La sécurité du sélexipag a été évaluée au cours d'une étude de phase 3 à long terme contrôlée contre placebo chez 1156 patients présentant une HTAP symptomatique. La durée moyenne de traitement a été de 76,4 semaines (médiane: 70,7 semaines) dans le groupe de patients traités par le sélexipag et de 71,2 semaines (médiane: 63,7 semaines) dans le groupe placebo. La durée d'exposition maximum au sélexipag a été de 4,2 années.

Le tableau ci-dessous présente les effets médicamenteux indésirables associés au sélexipag pendant l'ensemble de la période de traitement dans cette étude.

La fréquence est indiquée à l'intérieur des différentes classes d'organes selon la définition suivante:

très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000).

Tableau 1: Effets indésirables*

* Ceux qui sont survenus plus fréquemment chez >3% des patients du groupe sous traitement actif vs placebo et/ou

confirmés par les examens de laboratoire et/ou

si l'effet indésirable correspondait à la pharmacologie du principe actif et qu'une relation de causalité était au moins possible.

** % (n) des patients dont les taux d'hémoglobine annoncés sous traitement étaient inférieurs à 100 g/l

Description d'effets indésirables sélectionnés

Effets pharmacologiques en rapport avec la phase de titration et le traitement d'entretien

Des effets indésirables liés à un effet pharmacologique du sélexipag sont fréquemment observés, en particulier pendant la phase de titration individuelle. Les fréquences, corrigées pour le placebo, au cours de la phase de titration vs le traitement d'entretien étaient les suivantes: céphalées (36 vs 20%), diarrhées (24 vs 16%), douleurs maxillaires (22 vs 17%), nausées (16 vs 10%), myalgies (10 vs 6%), vomissements (10 vs 2%), douleurs des extrémités (9 vs 7%), flushs (7 vs 7%) et arthralgies (2 vs 4%). Ces effets sont le plus souvent transitoires ou traitables de manière symptomatique.

Modification des valeurs sanguines

Diminution du taux d'hémoglobine

Dans une étude de phase 3 contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, une diminution moyenne du taux d'hémoglobine a été observée lors des visites de suivi, allant de -0,34 à -0,02 g/dL par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par le sélexipag alors que la variation dans le groupe placebo allait de -0,05 à 0,25 g/dL. Une diminution du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale entrainant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL a été rapportée chez 8,6% des patients recevant le sélexipag et chez 5,0% des patients recevant le placebo.

Tests de la fonction thyroïdienne

Dans une étude de phase 3 contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, on a observé dans le groupe sélexipag lors de la plupart des visites une diminution de la concentration médiane de thyrotrophine (TSH) (jusqu'à −0,3 mU/l par rapport à une valeur initiale médiane de 2,5 mU/l). Dans le groupe placebo, seules des modifications mineures des valeurs médianes ont été observées. Des changements des taux de tri-iodothyronine et de thyroxine n'ont été observés dans aucun des deux groupes.

Surdosage

Des cas isolés de surdosage jusqu'à 3200 µg ont été rapportés. Les seuls conséquences rapportées ont été des nausées peu intenses et transitoires. En cas de surdosage, une prise en charge adaptée doit être mise en œuvre selon les besoins.

Il est peu probable que la dialyse soit efficace du fait de la liaison forte du sélexipag et de son métabolite actif avec les protéines.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AC27

Mécanisme d'action

Les effets vasoprotecteurs de la prostacycline (PGI₂) passent par le récepteur de la prostacycline (récepteur IP). Une diminution de l'expression des récepteurs IP et une diminution de la synthèse de la prostacycline sont impliquées dans la physiopathologie de l'HTAP.

Le sélexipag est un agoniste sélectif du récepteur IP par voie orale, qui se distingue sur le plan structurel et pharmacologique de la prostacycline et de ses analogues. Le sélexipag est hydrolysé par des carboxylestérases en son métabolite actif, qui est environ 37 fois plus puissant que le sélexipag. Le sélexipag et son métabolite actif sont des agonistes de haute affinité du récepteur IP, et sont hautement sélectifs pour le récepteur IP comparativement aux autres récepteurs prostanoïdes (EP₁-EP₄, DP, FP et TP). La sélectivité envers EP₁, EP₃, FP et TP est importante, car il est bien décrit que ces récepteurs sont impliqués dans l'activité contractile au niveau du tractus gastro-intestinal et des vaisseaux sanguins. La sélectivité envers EP₂, EP₄ et DP₁ est importante, car ces récepteurs transmettent des effets immunosuppresseurs.

La stimulation du récepteur IP par le sélexipag et son métabolite actif entraîne une vasodilatation ainsi qu'un effet antiprolifératif et un effet antifibrotique. Dans un modèle d'HTAP chez le rat, le sélexipag a amélioré les paramètres hémodynamiques et exercé une action préventive contre le remodelage cardiaque et pulmonaire. Chez ces rats atteints d'HTAP, les effets vasodilatateurs pulmonaires et périphériques provoqués par le sélexipag sont corrélés. Ceci indique que la vasodilatation périphérique reflète l'efficacité pharmacodynamique au niveau pulmonaire. Le sélexipag n'entraîne pas de désensibilisation du récepteur IP in vitro, ni de tachyphylaxie chez le rat.

Les patients atteints d'HTAP présentent des degrés variables d'expression du récepteur IP. Les différences interindividuelles en matière de dose d'entretien du sélexipag peuvent être la conséquence de différences de degrés d'expression du récepteur IP.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude complète du QT chez des volontaires sains, des doses répétées de 800 et 1600 µg de sélexipag deux fois par jour n'ont pas montré d'effets sur la repolarisation cardiaque (intervalle QT_c) ni sur la conduction (intervalles PR et QRS), et ont eu un léger effet accélérateur sur la fréquence cardiaque.

Hémodynamique pulmonaire

Dans une étude clinique de phase 2 en double aveugle et contrôlée contre placebo, les paramètres hémodynamiques ont été examinés après 17 semaines de traitement chez des patients présentant une HTAP en classe fonctionnelle OMS II-III et recevant simultanément un ERA et/ou des inhibiteurs de la PDE-5. Les patients chez qui les doses de sélexipag ont été augmenté jusqu'à leur dose individuelle maximale tolérée (par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à une dose de 800 µg deux fois par jour; n = 33) ont présenté une diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire de 30,3%, statistiquement significative (intervalle de confiance 95% [IC 95%] −44,7%, −12,2%; p = 0,0045) et une augmentation de l'indice cardiaque (effet traitement médian) de 0,41 l/min/m² (IC 95%: 0,10, 0,71) versus placebo (n = 10).

Efficacité clinique

Efficacité chez les patients présentant une HTAP

L'efficacité du sélexipag sur la progression de l'HTAP a été démontrée dans une étude à long terme conduite en fonction de la survenue d'évènements, multicentrique, de phase 3, réalisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (durée maximale d'exposition environ 4,2 ans), chez 1156 patients ayant une HTAP symptomatique (classe fonctionnelle (CF) OMS I-IV). Les patients ont été randomisés dans le groupe placebo (n = 582) ou dans le groupe sélexipag (n = 574) deux fois par jour. La dose a été augmentée toutes les semaines par paliers de 200 µg deux fois par jour afin de déterminer la dose individuelle d'entretien (200–1600 µg deux fois par jour).

Le critère principal de l'étude était le délai de survenue du premier évènement de morbi-mortalité jusqu'à la fin de la période de traitement. Ce critère composite était défini comme un décès (toutes causes) ou une hospitalisation liée à l'HTAP ou une progression de l'HTAP entraînant le recours à une transplantation pulmonaire ou à une atrioseptostomie par ballonnet ou l'introduction d'un traitement par prostanoïdes parentéraux ou d'une oxygénothérapie au long cours ou d'autres événements liés à une progression de la maladie (chez les patients de la CF New York Heart Association [NYHA] modifiée/OMS II ou III au début de l'étude), confirmée par un raccourcissement de la 6-MWD versus valeur initiale (≥15%) et une péjoration de la CF NYHA/OMS ou (chez les patients de la CF NYHA modifiée/OMS III ou IV au début de l'étude) confirmée par une diminution de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à la valeur initiale (≥15%) et par la nécessité d'instaurer un traitement spécifique de l'HTAP supplémentaire.

Tous les événements ont été confirmés par un comité d'évaluation (Adjudication Committee) indépendant, aveugle au traitement attribué.

L'âge moyen des patients était de 48,1 ans (intervalle 18–80 ans), avec une majorité de patients caucasiens (65,0%) et de sexe féminin (79,8%). 17,9% des patients avaient ≥65 ans et 1,1% ≥75 ans. A l'inclusion, environ 1%, 46%, 53% et 1% des patients appartenaient respectivement aux CF OMS I, II, III et IV.

L'étiologie la plus fréquente dans la population de l'étude était l'HTAP idiopathique ou héréditaire (58%), suivie de l'HTAP associée aux connectivites (29%), l'HTAP associée à une cardiopathie congénitale simple corrigée (10%) et l'HTAP associée à d'autres étiologies (médicaments et toxines [2%] et infection par le VIH [1%]).

A l'inclusion, la majorité des patients (80%) était traitée par des doses stables de traitements spécifiques de l'HTAP: soit un ARE (15%) ou un inhibiteur de la PDE-5 (32%), soit l'association d'un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 (33%). La durée médiane du traitement en double aveugle était de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe traité par le sélexipag.

Le traitement par le sélexipag 200 - 1600 µg deux fois par jour a entraîné une diminution de 40% du risque de survenue d'un évènement de morbi-mortalité jusqu'à 7 jours après la dernière prise de traitement en double-aveugle par rapport au placebo (hazard ratio [HR] 0,60; IC 99% 0,46–0,78; test log-rank unilatéral: p <0,0001). L'effet bénéfique observé du traitement par le sélexipag a été principalement dû à la diminution des hospitalisations liées à l'HTAP et à la diminution des autres évènements de progression de l'HTAP. (Tableau 2)

Tableau 2: Critère principal et ses composantes dans GRIPHON

On ne sait pas si le surcroît de décès dans le groupe sélexipag est en rapport avec le médicament, car le nombre de décès était très faible et la différence n'est apparue dans GRIPHON qu'après une durée d'étude de 18 mois.

Les effets observés du sélexipag versus placebo sur le critère principal étaient cohérents quelle que soit la dose d'entretien individualisée (DEI) atteinte:

DEI 200 à 400 µg deux fois par jour (23,2% des patients): HR 0,60 (IC 95%: 0,41, 0,88, test log-rank unilatéral: p = 0,0038).

DEI 600-1000 µg deux fois par jour (31,4% des patients): HR 0,53 (IC 95%: 0,38, 0,72, test log-rank unilatéral: p <0,0001).

DEI 1200-1600 µg deux fois par jour (42,9% des patients): HR 0,64 (IC 95%: 0,49, 0,82, test log-rank unilatéral: p = 0,0002).

L'efficacité du sélexipag sur le critère principal était cohérent dans tous les sous-groupes (âge, sexe, origine ethnique, étiologie, région géographique, CF OMS), et en monothérapie ou en bithérapie avec un ARE ou un inhibiteur de la PDE-5 ou en trithérapie avec un ARE et un inhibiteur de la PDE-5.

Critère symptomatique

La capacité à l'effort a été évaluée en tant que critère secondaire. A 26 semaines, le sélexipag a entraîné un effet médian, corrigé pour le placebo, de 12 mètres sur la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (mesurée au taux sanguin minimal, soit environ 12 heures après la prise) (IC 99% 1–24, valeur de p unilatéral = 0,0027). Pour les patients sans autre traitement spécifique de l'HTAP, l'effet traitement mesuré au taux sanguin minimal était de 34 mètres (IC 99% 10–63).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif a été examinée essentiellement chez des sujets sains. La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif était proportionnelle à la dose, aussi bien après des doses uniques allant jusqu'à 800 µg qu'après l'administration répétée de doses allant jusqu'à 1800 µg deux fois par jour. Après des doses multiples, l'état d'équilibre du sélexipag et de son métabolite actif était atteint en l'espace de 3 jours. Après des doses multiples, aucune accumulation de la substance initiale ni de son métabolite actif n'a été observée.

La variabilité inter-individuelle de l'exposition (aire sous la courbe sur un intervalle de dose) à l'état d'équilibre était, chez les sujets sains, de 43% pour le sélexipag et de 39% pour le métabolite actif. La variabilité intra-individuelle de l'exposition était de 24% pour le sélexipag et de 19% pour le métabolite actif.

L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif à l'état d'équilibre a été similaire chez les patients atteints d'HTAP et chez les volontaires sains. La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif chez les patients atteints d'HTAP n'a pas été influencée par la sévérité de la maladie et elle n'a pas varié au cours du temps.

Absorption

Le sélexipag est rapidement absorbé et hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases.

Les concentrations plasmatiques maximales du sélexipag et de son métabolite actif ont été atteintes après administration orale entre 1-3 h et 3–4 h respectivement.

La biodisponibilité absolue du sélexipag est d'environ 49%. Lors de la prise concomitante de nourriture, l'exposition au sélexipag après une dose unique de 400 µg a été augmenté de 10% chez des sujets caucasiens, mais a été diminué de 15% chez des sujets japonais, tandis que l'exposition au métabolite actif a été diminuée de 27% (sujets caucasiens) et de 12% (sujets japonais). Un plus grand nombre de sujets a présenté des évènements indésirables lors d'une administration à jeun comparativement à une administration après un repas.

Distribution

Le sélexipag et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (environ 99% au total et dans les mêmes proportions à l'albumine et à l' alpha-1 glycoprotéine acide).

Le volume de distribution du sélexipag à l'état d'équilibre est de 11,7 l.

Métabolisation

Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases dans le foie et l'intestin. Le métabolisme oxydatif catalysé principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4 entraîne la formation du produit hydroxylé et déalkylé. L'UGT1A3 et l'UGT2B7 sont impliqués dans la glucuronidation du métabolite actif. À l'exception du métabolite actif, aucun autre métabolite circulant dans le plasma sanguin n'atteint plus de 3% des substances totales issues du médicament.

Après administration orale, l'exposition au métabolite actif à l'état d'équilibre chez le volontaire sain et chez les patients atteints d'HTAP est environ de 3 à 4 fois plus élevée que l'exposition à la molécule mère.

Élimination

L'élimination du sélexipag se fait de manière prédominante par métabolisation avec une demi-vie terminale moyenne de 0,8–2,5 h. Le métabolite actif a une demi-vie de 6,2–13,5 h. La clairance corporelle totale du sélexipag est de 17,9 l/h. L'excrétion était complète après 5 jours chez les sujets sains. Elle se produit principalement dans les fèces (pour environ 93% de la dose administrée) contre 12% par la voie urinaire.

Cinétique chez certains groupes de patients

Aucun effet cliniquement significatif du sexe, de l'origine ethnique, de l'âge ou du poids corporel sur la pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'a été observé, ni chez les sujets sains ni chez les patients atteints d'HTAP.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimée <30 ml/min/1,73 m²), on a observé une augmentation d'un facteur de 1,4 à 1,7 de l'exposition (concentration plasmatique maximale et aire sous la courbe concentration-temps) au sélexipag et à son métabolite actif.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), l'exposition au sélexipag après administration d'une dose unique de 400 µg de sélexipag était deux et quatre fois plus élevée respectivement que chez les sujets sains. L'exposition au métabolite actif est restée pratiquement inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère et elle était deux fois plus élevée chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Le sélexipag n'a été administré qu'à deux sujets avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif était similaire pour ces deux patients à celle des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B).

A partir de données de modélisation et de simulation issues d'une étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique, il est attendu que l'exposition au sélexipag à l'état d'équilibre chez des sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B Child-Pugh) à une prise par jour soit approximativement 2 fois plus élevée que celle chez des sujets sains à deux prises par jour. Il est attendu que l'exposition au métabolite actif à l'état d'équilibre chez ces patients à une prise par jour soit similaire à l'exposition au métabolite actif du sujet sain à deux prises par jour. Les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C Child-Pugh) ont montré une exposition prédite à l'état d'équilibre similaire à celle des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée.

Données précliniques

Au cours des études de toxicité après administration à doses répétées chez des rongeurs, une diminution importante de la tension artérielle à la suite d'effets pharmacologiques excessifs a entrainé des signes cliniques transitoires, une consommation alimentaire réduite et une prise de poids réduite. Chez les chiens adultes et juvéniles, les intestins et les os/moelle osseuse ont été identifiés comme les principaux organes cibles après traitement par le sélexipag. Chez des chiens de moins d'un an d'âge, on a observé de façon sporadique des invaginations intestinales par suite des effets de la prostacycline sur la motilité intestinale. Cet effet est survenu après une exposition correspondant à cinq fois l'exposition chez l'homme (autrement dit corrigée pour la puissance; 415 fois sur la base de l'exposition totale) (métabolite actif). Le facteur de sécurité sur la base du No-observed-adverse-Effect-Levels (NOAEL) du métabolite actif, corrigé pour la différence de puissance au niveau du récepteur entre l'homme et le chien, correspondait au double (autrement dit corrigé pour la puissance; 180 fois sur la base de l'exposition totale) de l'exposition chez l'homme sous une dose de 1600 µg de sélexipag deux fois par jour. Ceci n'a pas été observé dans les études de toxicité chez des souris et des rats. Compte tenu de la sensibilité spécifique à l'espèce des chiens pour le développement d'invaginations intestinales et de la distance de sécurité, ces résultats ont été considérés comme non pertinents pour l'homme adulte.

L'augmentation de l'ossification et les changements associés dans la moelle osseuse lors des études menées chez le chien sont considérés comme étant dus à l'activation des récepteurs EP4 chez le chien. Les récepteurs EP4 n'étant pas activés par le sélexipag ni par son métabolite actif chez l'homme, cet effet est spécifique à l'espèce et de ce fait, n'est pas considéré comme pertinent chez l'homme.

Le sélexipag et son métabolite actif ne sont pas génotoxiques d'après l'ensemble des résultats des études génotoxiques menées.

Dans les études de carcinogénicité sur deux ans, le sélexipag a augmenté l'incidence des adénomes thyroïdiens chez la souris et des adénomes à cellules de Leydig chez le rat. Ces mécanismes sont spécifiques aux rongeurs. Ces observations ont été faites sous des expositions plus de 25 fois supérieures à l'exposition chez l'homme et ne sont par conséquent pas significatives pour ce dernier. Des tortuosités artériolaires rétiniennes ont été notées après 2 ans de traitement uniquement chez le rat. L'effet est considéré d'un point de vue mécanistique comme étant induit par une vasodilatation permanente entrainant des changements hémodynamiques oculaires. Le facteur de sécurité sur la base du NOAEL du métabolite actif correspondait à 35 fois l'exposition chez l'homme. On considère cet effet comme spécifique à l'espèce.

Le sélexipag s'est avérée non-tératogène chez le rat et le lapin et aucun effet sur la fertilité n'a été montré chez les rats mâles ni femelles. Dans l'étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, le sélexipag n'a pas eu d'effets sur la fertilité maternelle ni sur la fertilité de la descendance.

Le sélexipag et son métabolite actif se sont avérés phototoxiques in vitro. Une étude clinique spécialement menée à cet effet n'a pas révélé de potentiel phototoxique du sélexipag chez l'homme.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver le médicament hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65643 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Avril 2019.