Бозентан-Мефа Лактаб 125 мг 56 шт

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Qu’est-ce que le Bosentan-Mepha et quand est-il utilisé?

Le principe actif contenu dans Bosentan-Mepha est le bosentan, qui fait partie de la classe de substances des «antagonistes des récepteurs de l'endothéline». L'endothéline est un puissant vasoconstricteur produit par l'organisme. Bosentan-Mepha empêche l'effet de l'endothéline et est utilisé dans les maladies suivantes:

• traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (pression sanguine élevée dans les artères situées entre le cœur et les poumons).
• traitement des ulcères digitaux (ulcères des doigts) chez les patients atteints de sclérodermie (maladie du système vasculaire et conjonctif). Bosentan-Mepha réduit le nombre d'ulcères des doigts nouvellement formés.

Bosentan-Mepha ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Bosentan-Mepha ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas prendre Bosentan-Mepha si vous:

• avez un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique
• êtes enceinte ou que vous pourriez devenir enceinte et que vous n'utilisez pas de contraception fiable (voir «Bosentan-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?»)
• présentez une hypersensibilité (allergie) au bosentan ou à l'un des autres composants de Bosentan-Mepha
• êtes traité par la ciclosporine A (médicament utilisé après une transplantation ou dans le traitement de maladies auto-immunes)
• êtes traité par le glibenclamide (médicament utilisé dans le traitement du diabète)

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Bosentan-Mepha?

Le traitement par Bosentan-Mepha peut entraîner des anomalies des paramètres hépatiques et/ou une anémie (diminution des globules rouges). Votre médecin ordonnera donc des examens sanguins réguliers avant le début du traitement par Bosentan-Mepha et au cours de celui-ci. En fonction du résultat des paramètres hépatiques, il réduira éventuellement la dose de Bosentan-Mepha, interrompra le traitement pendant un certain temps ou l'arrêtera même complètement. En cas d'anémie, il envisagera un traitement spécifique en fonction de la situation.

Informez votre médecin si vous avez pris du poids en peu de temps ou avez l'impression de faire de la rétention d'eau.

Observez que du fait d'effets indésirables tels que des nausées, ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

En cas d'utilisation concomitante de Bosentan-Mepha et d'autres médicaments, ceux-ci peuvent s'influencer réciproquement. Parmi ces médicaments figurent les contraceptifs hormonaux (cf. «Bosentan-Mepha peut-il être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement?»), la ciclosporine A et d'autres médicaments contre le rejet d'un organe transplanté, le glibenclamide pour le traitement du diabète, le fluconazole et d'autres médicaments contre les mycoses, les médicaments anticoagulants, les médicaments pour diminuer le taux de graisses dans le sang, la rifampicine pour le traitement de maladies infectieuses dont la tuberculose, la digoxine pour le traitement de maladies cardiaques, des médicaments pour traiter des infections à VIH ou d'autres médicaments pour le traitement de l'hypertension pulmonaire comme le sildénafil et le tadalafil (aussi utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme).

Informez votre médecin si vous êtes traité par de tels produits ou par d'autres médicaments. Il décidera quels médicaments vous ne devez pas utiliser en même temps que Bosentan-Mepha (cf. «Quand Bosentan-Mepha ne doit-il pas être utilisé?»), lesquels vous pouvez associer sans problème avec Bosentan-Mepha ou si la dose de Bosentan-Mepha ou de l'autre médicament doit être ajustée.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Etant donné que la posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des Lactab de Bosentan-Mepha, ces derniers ne doivent pas être utilisés chez les enfants ≤32 kg.

Bosentan-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Prévenez rapidement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse dans un proche avenir. Vous ne devez pas prendre de Bosentan-Mepha si vous êtes enceinte et ne devez pas non plus devenir enceinte pendant que vous prenez Bosentan-Mepha car ce médicament peut entraîner des effets néfastes chez l'enfant à naître.

Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, votre médecin vous conseillera une méthode de contraception fiable à utiliser tant que vous prendrez du Bosentan-Mepha. Une contraception hormonale (par ex. la pilule, des injections, implants, anneaux vaginaux ou patchs transdermiques) à elle seule peut ne pas être suffisamment fiable car Bosentan-Mepha peut diminuer l'efficacité de ces méthodes de prévention. Si vous utilisez un contraceptif hormonal, vous devez donc recourir en plus à une méthode barrière (p.ex. préservatif féminin, diaphragme, éponge contraceptive) ou votre partenaire doit mettre un préservatif. La contraception doit encore être poursuivie durant 3 mois après la fin du traitement par Bosentan-Mepha. Il faut exclure une grossesse avant le début du traitement par Bosentan-Mepha en réalisant un test de grossesse et des tests mensuels de grossesse sont recommandés pendant la prise de Bosentan-Mepha.

Informez immédiatement votre médecin si vous allaitez. On ignore si le principe actif de Bosentan-Mepha passe dans le lait maternel et par conséquent, il est déconseillé d'allaiter pendant un traitement par Bosentan-Mepha.

Fertilité

Si vous êtes un homme et que vous prenez Bosentan-Mepha, il est possible que ce médicament diminue le nombre de vos spermatozoïdes.

Il ne peut pas non plus être exclu que le traitement par Bosentan-Mepha puisse influencer à long terme le nombre de spermatozoïdes chez les garçons.

Comment utiliser Bosentan-Mepha?

Prendre Bosentan-Mepha deux fois par jour (matin et soir) pendant ou en dehors des repas.

La posologie recommandée chez l'adulte est de un Lactab de 62,5 mg deux fois par jour pendant les quatre premières semaines, puis de un Lactab de 125 mg deux fois par jour.

Chez les enfants de 1 an et plus, le traitement par Bosentan-Mepha est généralement débuté par 2 mg par kilo de poids corporel deux fois par jour (matin et soir). Bosentan-Mepha Lactab (62,5 mg) peut être utilisé à partir d'un poids corporel >32 kg. Les enfants de moins de 32 kg de poids corporel ne doivent pas être traités par Bosentan-Mepha Lactab. Votre médecin vous informera de la posologie.

Toujours prendre Bosentan-Mepha en suivant exactement les instructions du médecin. En cas de doute, consulter votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez pris plus de Bosentan-Mepha que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus de Lactab que ce qui vous a été prescrit, consultez un médecin ou rendez-vous dans un hôpital immédiatement.

Si vous oubliez de prendre Bosentan-Mepha

En cas d'oubli, prenez la dose oubliée aussitôt que possible et continuez ensuite à prendre Bosentan-Mepha aux heures habituelles. Ne prenez pas une dose double pour compenser la prise oubliée.

Arrêt de traitement par Bosentan-Mepha

Arrêter brusquement votre traitement par Bosentan-Mepha peut entraîner une aggravation de vos symptômes. N'arrêtez pas de prendre du Bosentan-Mepha sans l'avis de votre médecin. Si le traitement par Bosentan-Mepha doit être interrompu, la posologie sera diminuée sur une période de quelques jours avant l'arrêt complet des prises.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité de Bosentan-Mepha est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Bosentan-Mepha peut-il provoquer?

En cas d'apparition d'une jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux), ou si vous avez de la fièvre accompagnée de vomissements ou de nausées, vous devez consulter votre médecin immédiatement car ces effets peuvent être dus à une altération de la fonction du foie ou à une défaillance/cirrhose hépatique.

Les autres effets secondaires susceptibles de survenir sont:

maux de tête, anémie, diminution des plaquettes, syncopes, gonflements des jambes et des chevilles suite à une rétention de liquide, palpitations, tension artérielle basse, sensation de chaleur, nez bouché, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, vomissements, nausées, renvois acides, réactions allergiques, démangeaisons, éruption cutanée, rougeurs cutanées.

Dans des cas isolés, des gonflements du visage, des lèvres, de la langue ou du pharynx (difficultés à avaler ou à respirer) peuvent apparaître pendant le traitement par Bosentan-Mepha. Dans de tels cas, vous devez aviser votre médecin immédiatement.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires pendant que vous prenez le Bosentan-Mepha ou si l'un quelconque des effets secondaires mentionnés vous inquiète, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver Bosentan-Mepha Lactab dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30° C. Tenir hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Ces personnes disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Bosentan-Mepha?

1 Lactab de Bosentan-Mepha contient 62,5 mg ou 125 mg de principe actif, le bosentan (sous forme de monohydrate de bosentan) et des excipients.

Numéro d’autorisation

65991 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Bosentan-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 56 Lactab de 62,5 mg ou 125 mg.

Emballages de 14 Lactab de 62,5 mg ou 125 mg.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de la version interne: 2.1

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Che cos'è Bosentan-Mepha e quando si usa?

Bosentan-Mepha contiene il principio attivo bosentan, che appartiene alla classe di sostanze dei cosiddetti antagonisti dei recettori dell'endotelina. L'endotelina è un potente vasocostrittore del corpo. Bosentan-Mepha inibisce l'effetto dell'endotelina e viene utilizzato nelle seguenti malattie:

• per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (ipertensione nelle arterie che dal cuore conducono ai polmoni).
• per il trattamento delle ulcere digitali (ulcere delle dita) nelle persone affette da sclerodermia (malattia del sistema vascolo-connettivale). Bosentan-Mepha riduce il numero delle ulcere digitali di nuova formazione.

Bosentan-Mepha deve essere assunto solo su prescrizione medica.

Quando non si può usare Bosentan-Mepha?

Lei non può prendere Bosentan-Mepha se:

• soffre di un disturbo della funzionalità epatica da moderato a severo
• se è incinta o ha la possibilità di diventarlo e non fa uso di un metodo anticoncezionale affidabile (i contraccettivi ormonali da soli non sono efficaci quando sta assumendo Bosentan-Mepha; cf. «Si può somministrare Bosentan-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?»)
• presenta un'ipersensibilità (allergia) al bosentan o ad uno degli altri componenti di Bosentan-Mepha
• riceve una terapia con ciclosporina A (un medicamento utilizzato dopo i trapianti o per la terapia di malattie immunitarie)
• riceve una terapia con glibenclamide (un medicamento per curare il diabete)

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Bosentan-Mepha?

Durante la terapia con Bosentan-Mepha può insorgere un'alterazione dei valori della funzione epatica e/o un'anemia. Prima dell'inizio e durante la terapia con Bosentan-Mepha, il suo medico effettuerà quindi regolarmente dei controlli del sangue. A dipendenza dei risultati dei valori epatici deciderà eventualmente di ridurre la dose di Bosentan-Mepha, di interrompere per un certo periodo la terapia oppure addirittura di mettervi fine definitivamente. In caso di anemia prenderà in considerazione, a dipendenza della situazione, una terapia specifica dell'anemia.

Informi il suo medico se aumenta di peso in breve tempo o se ha la sensazione di avere una ritenzione di liquidi nel corpo.

Presti per favore attenzione al fatto che questo medicamento, a causa di effetti indesiderati quali la nausea, può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare macchine.

In caso di utilizzo concomitante di Bosentan-Mepha con altri farmaci, possono esserci delle interazioni. Di questi farmaci fanno parte gli anticoncezionali ormonali (cf. anche «Si può somministrare Bosentan-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?»), la ciclosporina A e altri medicinali contro il rigetto di un organo trapiantato, il glibenclamide per la terapia del diabete, il fluconazolo e altri farmaci contro le infezioni da funghi, medicamenti anticoagulanti, medicamenti per diminuire i grassi nel sangue, la rifampicina per la terapia di malattie infettive compresa la tubercolosi, la digossina per la terapia di malattie cardiache, farmaci per il trattamento dell'infezione da HIV o altri medicamenti per la terapia dell'ipertensione arteriosa polmonare come il sildenafil e il tadalafil (anche utilizzati per la terapia della disfunzione erettile dell'uomo).

Informi il suo medico nel caso in cui assume questi o altri medicamenti. Lui o lei deciderà quali medicamenti non può prendere assieme a Bosentan-Mepha (cf. anche «Quando non si può usare Bosentan-Mepha?»), quali medicamenti possono essere combinati senza problemi con Bosentan-Mepha oppure se la dose di Bosentan-Mepha o dell'altro medicamento deve essere adattata.

Informi il medico o il farmacista se:

• soffre di altre malattie o
• soffre di allergie
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

La posologia di Bosentan-Mepha Lactab non è indicata per bambini con peso corporeo ≤32 kg, pertanto Bosentan-Mepha Lactab non deve essere usato nei bambini con peso corporeo ≤32 kg.

Si può somministrare Bosentan-Mepha durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi immediatamente il medico in caso di gravidanza o se prevede di rimanere incinta nel prossimo futuro. Non deve assumere Bosentan-Mepha durante la gravidanza in quanto questo farmaco può danneggiare il feto, e nemmeno deve rimanere incinta durante il trattamento con Bosentan-Mepha.

Se lei è una donna in età fertile, il suo medico le consiglierà un metodo anticoncezionale affidabile da usare durante il trattamento con Bosentan-Mepha. L'uso esclusivo di contraccettivi ormonali (p.es. pillola, iniezioni, impianti sottocutanei, anello vaginale o cerotto) non rappresenta un metodo affidabile di contraccezione, in quanto Bosentan-Mepha rende inefficaci tali sistemi per evitare una gravidanza. Per questo, nel caso in cui lei utilizzi un anticoncezionale ormonale deve utilizzare in più un metodo anticoncezionale a barriera (p. es. preservativo femminile, diaframma, spugna contraccettiva) oppure il suo partner dovrebbe utilizzare un preservativo. La contraccezione deve essere continuata ancora per tre mesi dopo la fine della terapia con Bosentan-Mepha. Prima dell'inizio della terapia con Bosentan-Mepha si deve escludere una gravidanza per mezzo di un test di gravidanza e si raccomanda di effettuare un test di gravidanza al mese durante tutta l'assunzione di Bosentan-Mepha.

Informi immediatamente il medico se allatta. Cessi di allattare se le viene prescritto Bosentan-Mepha, perché non è noto se il principio attivo di Bosentan-Mepha passi nel latte materno.

Fertilità

Negli uomini che assumono Bosentan-Mepha esiste l'eventualità che questo medicamento possa abbassare il loro numero di spermatozoi.

Anche nei ragazzi in trattamento con Bosentan-Mepha non è da escludere che il numero di spermatozoi possa, a lungo termine, essere influenzato.

Come usare Bosentan-Mepha?

Bosentan-Mepha viene assunto due volte al giorno (mattina e sera) durante o al di fuori dei pasti.

La dose consigliata per adulti è di 1 Lactab da 62.5 mg, due volte al giorno durante le prime quattro settimane, in seguito 1 Lactab da 125 mg due volte al giorno.

Per i bambini con età di 1 anno o superiore, il trattamento con Bosentan-Mepha viene solitamente avviato con 2 mg per kg di peso corporeo due volte al giorno (al mattino e alla sera). Bosentan-Mepha Lactab (62,5 mg) può essere usato in pazienti con peso corporeo >32 kg. I bambini con peso corporeo inferiore a 32 kg non devono essere trattati con Bosentan-Mepha. Il suo medico la informerà sulla posologia.

Bosentan-Mepha va sempre preso seguendo esattamente le istruzioni del medico. Consultare il proprio medico o farmacista in caso di dubbi.

Se ha preso una dose eccessiva di Bosentan-Mepha

In caso abbia assunto più Lactab di quante prescritte, consulti immediatamente il medico o si rechi in ospedale.

Se ha dimenticato di prendere Bosentan-Mepha

Se ha dimenticato di assumere Bosentan-Mepha, prenda la dose dimenticata subito non appena se ne ricorda e poi continui ad assumere il farmaco agli orari abituali. Non assuma una dose doppia per compensare quella dimenticata.

Sospendere Bosentan-Mepha

La cessazione improvvisa del trattamento con Bosentan-Mepha potrebbe comportare un peggioramento dei suoi sintomi. Non sospenda tale trattamento a meno che ciò non venga richiesto dal medico. All'occorrenza, il medico le consiglierà all'inizio di ridurre la dose per qualche giorno, prima di sospendere del tutto la terapia.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del Bosentan-Mepha sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Bosentan-Mepha?

Se la sua pelle o i suoi occhi assumono una tonalità giallastra (ittero), o se ha febbre con nausea o vomito, consulti immediatamente il medico. Possono essere sintomi di un'alterazione della funzionalità epatica, di un'insufficienza epatica o di una cirrosi.

Possono insorgere i seguenti effetti collaterali:

Mal di testa, anemia, diminuzione delle piastrine, svenimenti, gonfiori delle gambe e delle caviglie a seguito di ritenzione idrica, palpitazioni, bassa pressione arteriosa, sensazione di calore, congestione nasale, mal di pancia, diarrea, costipazione, vomito, nausea, emissione di gas acidi dallo stomaco, reazioni allergiche, prurito, eruzione cutanea, arrossamenti cutanei.

In casi isolati, durante il trattamento con Bosentan-Mepha possono comparire gonfiori del volto, delle labbra, della lingua o in gola (con difficoltà a deglutire e a respirare). In questi casi avverta immediatamente il medico.

Se durante il trattamento con Bosentan-Mepha osserva effetti collaterali qui non descritti, o se uno degli effetti collaterali qui descritti la preoccupa, informi il suo medico o il farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Le Lactab di Bosentan-Mepha vanno conservate nella confezione originale e a temperatura non superiore ai 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Bosentan-Mepha?

Una Lactab di Bosentan-Mepha contiene 62,5 mg o 125 mg del principio attivo bosentan (sotto forma di bosentan monoidrato) e sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

65991 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Bosentan-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 56 Lactab da 62,5 mg risp. 125 mg.

Confezioni da 14 Lactab da 62,5 mg risp. 125 mg.

Titolare dell'omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero della versione interna: 2.1

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Zusammensetzung

Wirkstoff: Bosentan als Bosentan-Monohydrat.

Hilfsstoffe

Lactab: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lactab

62,5 mg (rosa-orange, rund, bikonvex, mit Prägung «TV») und 125 mg (rosa-orange, oval, bikonvex, mit Prägung «TV»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II–IV.

Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie resp. der systemischen Sklerose erfahren ist.

Bosentan-Mepha soll jeweils morgens und abends mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Lactab werden mit etwas Wasser ganz geschluckt.

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Die Behandlung mit Bosentan-Mepha sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschliessend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.

Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung

Die Behandlung mit Bosentan-Mepha sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschliessend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.

Die Erfahrung aus kontrollierten, klinischen Versuchen in dieser Indikation ist auf 6 Monate beschränkt. Das Ansprechen auf die Behandlung und die Notwendigkeit der Fortsetzung der Behandlung sollen regelmässig re-evaluiert werden.

Absetzen der Behandlung

Mit einem plötzlichen Absetzen von Bosentan-Mepha liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.

Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bosentan-Mepha ist bei mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen oder bei vor Behandlungsbeginn auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes erhöhten Leber-Aminotransferasen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Vorgehen bei Erhöhung der Leber-Aminotransferasen während der Behandlung siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei älteren Patienten

Die Auswirkungen des Alters wurden bislang nicht ausreichend untersucht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Pulmonale arterielle Hypertonie

Bei Pädiatrie-Patienten im Alter ab 1 Jahr beträgt die empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis von Bosentan 2 mg/kg morgens und abends.

Für Kinder mit einem Körpergewicht >32 kg kann Bosentan-Mepha Lactab (62,5 mg) eingesetzt werden. Eine Dosierung für Kinder mit einem Körpergewicht ≤32 kg kann mit Bosentan-Mepha Lactab nicht abgedeckt werden.

Die klinischen Erfahrungen bei Pädiatrie-Patienten unter 1 Jahr sind begrenzt.

Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) wurde kein Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung gezeigt. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung

Es gibt keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe.

Mässige bis schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C, siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft.

Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.

Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A und Glibenclamid.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan-Mepha bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHO-Klasse I der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Behandlung mit Bosentan-Mepha darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.

Die Behandlung mit Bosentan-Mepha zeigte keinen Effekt auf die Heilung von existierenden digitalen Ulzerationen.

Da die Dosierung für Kinder ≤32 kg nicht mit Bosentan-Mepha Lactab abgedeckt werden kann, dürfen Bosentan-Mepha Lactab nicht für Kinder ≤32 kg eingesetzt werden.

Leberfunktion

Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und/oder Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können aber auch noch später auftreten. Die Erhöhung der Leberenzymwerte entwickelt sich in der Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan-Mepha oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der Zeit nach der Markteinführung berichtet.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Der Anstieg der Aminotransferasen ist möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalzexportpumpe (BSEP) sind, wie z.B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Datenlage ist jedoch limitiert.

Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn, danach monatlich während der ganzen Behandlungsdauer mit Bosentan-Mepha gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.

Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte

Behandlung und Kontrollempfehlungen

ALT/AST >3 und ≤5× ONW (Oberer Normwert): Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll die tägliche Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Mepha gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.

ALT/AST >5 und ≤8× ONW: Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Mepha gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.

ALT/AST >8× ONW: Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden.

Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Mepha darf nicht in Betracht gezogen werden.

Wiederaufnahme der Behandlung

Eine Wiederaufnahme/Fortsetzung der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Bosentan-Mepha die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung ist das Dosierungsschema der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.

Hämoglobin, Blutgerinnung

Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen waren in den Placebo-kontrollierten Studien nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.

Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, eine engmaschige Überwachung des INR, insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe Rubrik «Interaktionen, Warfarin»).

Sichelzellanämie

Bei mit Bosentan behandelten Patienten, die bereits vor Behandlungsbeginn eine Sichelzellanämie hatten, wurden in der Postmarketingperiode einige seltene Fälle von Sichelzellanämiekrisen beobachtet.

Anwendung bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung (PVOD)

Es wurden Fälle von Lungenödem im Zusammenhang mit Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacycline) berichtet, wenn sie bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung (PVOD) angewendet wurden. Daher sollte, falls nach Anwendung von Bosentan bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Aus der Post-Marketing-Periode gibt es seltene Berichte von Lungenödem bei mit Bosentan behandelten Patienten und einer Verdachtsdiagnose auf eine pulmonale veno-okklusive Erkrankung.

Anwendung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz

In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden periphere Ödeme und erniedrigte Hämoglobinwerte berichtet, ohne dass eine erhöhte Inzidenz früher Hospitalisierungen aufgrund einer Verschlechterung des klinischen Zustands nachgewiesen werden konnte. In einer Studie bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurde kurz nach Therapiebeginn eine erhöhte Rate an Hospitalisierungen aufgrund von Flüssigkeitsretention beobachtet. Da PAH-Patienten auch an einer begleitenden Linksherzinsuffizienz leiden können und in den Placebo-kontrollierten Studien mit Bosentan bei PAH-Patienten auch eine Flüssigkeitsretention beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Bosentan.

Pulmonale arterielle Hypertonie im Zusammenhang mit HIV-Infektion

Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Bosentan bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Bosentan-Mepha bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Bosentan-Mepha überwacht werden.

Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.

Epoprostenol

Die Kombination von Bosentan und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: BREATHE-2 und BREATHE-3.

BREATHE-2 war eine doppelblinde, randomisierte Multizenterstudie, in der an 33 Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten, Bosentan (n= 22) versus Placebo (n= 11) verglichen wurde.

BREATHE-3 war eine offene, nicht kontrollierte Studie. 10 der 19 pädiatrischen Patienten erhielten die Kombination Bosentan mit Epoprostenol während 12 Wochen.

Das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht vom Sicherheitsprofil der jeweiligen Einzelsubstanzen und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen.

In der Studie mit Erwachsenen starben zwei Patienten unter Bosentan/Epoprostenol an fortschreitender Krankheit. Die klinische Wirksamkeit der Kombination konnte noch nicht belegt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen. In einer Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 8 von 24 Patienten eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 42% des Ausgangswertes nach 3 bzw. 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte.

Bei männlichen Kindern kann ein langfristiger Einfluss auf die Fertilität nach einer Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden.

Siehe auch Rubrik «Präklinische Daten».

Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Siehe Rubrik «Interaktionen».

Interaktionen

Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro- Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich können die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Bosentan-Mepha erniedrigt werden. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Bosentan-Mepha erforderlich werden.

Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol). Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmass auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketokonazol, Itraconazol und Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Bosentan-Mepha wird nicht empfohlen.

Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:

Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich über 7 Tage mit einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol 35 µg enthaltend) verminderte die AUC von Norethisteron um 14% und jene von Ethinylestradiol um 31%. Jedoch war bei einzelnen Probandinnen eine Verminderung von bis zu 56% bzw. 66% ermittelbar. Hormonale Kontrazeptiva alleine werden deswegen, ungeachtet ihrer Anwendungsroute (d.h. orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen), nicht als zuverlässige Verhütungsmethoden angesehen.

Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.

Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan wurde am Menschen nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus kann (analog zur gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin A) zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Bosentan führen. Das gleichzeitig verabreichte Bosentan kann die Plasmakonzentration von Tacrolimus oder Sirolimus vermindern. Deshalb wird die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan-Mepha und Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, welche die Kombination benötigen, sollen streng überwacht werden hinsichtlich Bosentan-bedingter Nebenwirkungen und hinsichtlich Blutkonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus.

Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferaseerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.

Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um ca. 30%. Bei chronisch mit Warfarin behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie hatte die Einnahme von 125 mg Bosentan zweimal täglich keinen klinisch relevanten Effekt auf die Prothrombinzeit/INR. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode empfohlen.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während fünf Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung von Simvastatin sollten in Betracht gezogen werden.

Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 65,2 mg Bosentan während 6 Tagen und Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Bosentan-Mepha ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan- Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7 Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, C_max und C_min von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP2C9 und CYP3A4. Die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin und Bosentan 125 mg (2× täglich während 7 Tagen) senkt die Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. Eine verminderte Wirksamkeit von Bosentan muss berücksichtigt werden.

Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich mit Sildenafil 80 mg 3× täglich resultiert in einer Verminderung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Die Kombination wurde gut vertragen. Eine Dosisanpassung von Bosentan-Mepha wird nicht als notwendig erachtet.

Tadalafil: Nach mehreren Dosen der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan (zweimal täglich 125 mg) und Tadalafil (einmal täglich 40 mg) reduzierte Bosentan die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil um 42% und den C_max von Tadalafil um 27%. Tadalafil beeinträchtigte die Verfügbarkeit (AUC und C_max) von Bosentan bzw. seinen Metaboliten nicht.

Lopinavir + Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich mit Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg 2× täglich während 9,5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan mit Lopinavir + Ritonavir oder anderen Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Bosentan-Mepha und die HIV-Therapie überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierversuchen wurde Reproduktionstoxizität festgestellt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Bosentan bei Schwangeren vor. Bosentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Bosentan-Mepha soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Bosentan über eine potentielle pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden, falls jegliche Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Bosentan-Mepha weiterzuführen.

Wegen eines möglichen Versagens einer hormonalen Kontrazeption während der Behandlung mit Bosentan-Mepha und in Anbetracht des Risikos, dass die pulmonale Hypertonie sich durch eine Schwangerschaft stark verschlechtert, wird empfohlen, während der Behandlung mit Bosentan-Mepha monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine Schwangerschaft früh erkennen zu können. Frauen, die während der Behandlung mit Bosentan-Mepha schwanger werden, sollten über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillende Mütter, welche mit Bosentan-Mepha behandelt werden, sollen abstillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Bosentan auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassende Erkenntnisse von Placebo-kontrollierten Studien

In 20 Placebo-kontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (vorkommend bei mindestens 1% der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0,5% grösseren Häufigkeit unter Bosentan als unter Placebo) waren Kopfschmerzen (11,5% vs 9,8%), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13,2% vs 10,9%), veränderte Leberwerte (10,9% vs 4,6%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9,9% vs 4,9%).

Die Nebenwirkungen werden unter Organklassen aufgeführt mit Häufigkeitsangaben gemäss folgender Definition:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Erfahrungsberichte nach der Markteinführung sind kursiv angegeben.

Andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, bestehende Vorerkrankungen und Ausgangsmerkmale der Patienten werden bei der Zuteilung zur Häufigkeitsklasse nicht berücksichtigt.

¹ Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der Patienten unter Placebo gemeldet.

² Kopfschmerzen wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der Patienten unter Placebo gemeldet.

³ Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Erkrankung stehen.

⁴ Ödeme oder Flüssigkeitsretention wurde bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und 10,9% der Patienten unter Placebo gemeldet.

Nicht kontrollierte Studien bei Pädiatrie-Patienten

Das Sicherheitsprofil der Filmtabletten in einer Pädiatrie-Studie (n= 19, medianes Alter: 10 Jahre [Spanne: 3–15 Jahre], offene Behandlung mit zweimal täglich 2 mg Bosentan pro kg; Behandlungsdauer 12 Wochen) war ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Flush-Symptomatik (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (jeweils 16%).

Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht geklärten Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und Arzneimitteltherapien nach anhaltender Therapie (>12 Monate) mit Bosentan berichtet. Es gibt auch seltene Berichte über Leberversagen. Die Beteiligung von Bosentan konnte in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden. Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung mit Bosentan-Mepha (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberwertveränderungen

Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen berichtet.

In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten – im Vergleich zu 2,4% der Placebo-Patienten – auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung auf ≥8× ONW wurde bei 3,6% der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥2× ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6 Patienten) unter Placebo.

In der gepoolten Analyse von vier Pädiatrie-Studien bei PAH wurden bei 2% der Patienten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen ≥3× ONW beobachtet.

In einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten gab es während der Behandlung keine Fälle einer Erhöhung der Leber-Aminotransferasen ≥3× ONW, jedoch trat ein Fall von Hepatitis 3 Tage nach Beendigung der Bosentan-Behandlung auf.

Veränderung der Hämoglobinkonzentration

In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der gepoolten Analyse von Pädiatrie-Studien bei PAH wurde bei 10,0% der Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet. Werte unter 8 g/dl wurden nicht beobachtet.

In einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten kam es bei 6 von 13 Neugeborenen unter Bosentan während der Behandlung zu einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration von einem Anfangswert innerhalb des Referenzbereichs auf einen Wert unter der unteren Normgrenze.

In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet.

Überdosierung

Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei Monate lang verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mässige Kopfschmerzen.

Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, welche unterstützende kardiovaskuläre Massnahmen erfordert. In der Post-Marketing Periode wurde eine Überdosierung von 10'000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten gemeldet. Er zeigte Symptome von Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schwitzen und verschwommene Sicht. Er erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig mit Unterstützung des Blutdrucks. Dialyse ist nicht möglich bei einer Bosentan-Überdosierung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C02KX01

Wirkungsmechanismus

Bosentan ist ein dualer Endothelinrezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität sowohl zu ET_A- als auch zu ET_B-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefässwiderstand, wodurch es zu einem höheren Blutfördervolumen ohne Erhöhung der Herzfrequenz kommt.

Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodeling fördern und ist pro-inflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ET_A- und ET_B-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefässmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschliesslich pulmonaler arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und Prognose dieser Erkrankungen korreliert.

Bosentan konkurriert bei der Bindung von Endothelin (ET) um ET_A- und ET_B-Rezeptoren mit einer etwas höheren Affinität zu ET_A-Rezeptoren (K_i = 4,1–43 nM) als zu ET_B-Rezeptoren (K_i = 38–730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.

Pharmakodynamik

In Tiermodellen mit pulmonaler Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zu einer Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes und zu einem Rückgang der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell mit pulmonaler Fibrose führte Bosentan zu einer Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.

Klinische Wirksamkeit

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem funktionellen Schweregrad WHO Klasse III–IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052-351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-1 untersucht.

Bosentan wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von Antikoagulantien, Vasodilatatoren (z.B. Calcium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur laufenden Therapie.

Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Bosentan zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p= 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p= 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.

Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden, doppelblinden Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.

Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen WHO-Klasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg Bosentan in den Placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren, folgende Resultate: in Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.

Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit Bosentan führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten Reduktion des pulmonal arteriellen Drucks, des pulmonalen Gefässwiderstands und des mittleren rechts-atrialen Drucks.

Die Behandlung mit Bosentan führte zu einer Reduktion der Symptome der PAH und zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Bei den mit Bosentan behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der BREATHE-1 Studie wurden 92% der 213 Patienten in die funktionelle Schweregrad WHO-Klasse III und 8% in die Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Bosentan führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Klasse (Placebo 30,4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den Bosentan-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Bosentan war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert – im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p= 0,0015).

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6-Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62,5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n= 93), oder Placebo (n= 92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n= 156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n= 29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22,6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0,0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13,8 m (p= 0,0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der Veränderung der PVR gezeigt werden.

Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77,3%, p= 0,0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3,4% Bosentan vs. 13,2% Placebo, p= 0,0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO₂; p <0,05).

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (BREATHE-5) mit PAH der WHO Klasse III bedingt durch kongenitale Herzerkrankung und Eisenmenger-Physiologie wurde Bosentan (n= 37) oder Placebo (n= 17) im gleichen Therapieschema für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als primäres Endziel sollte gezeigt werden, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Bosentan die Sauerstoffsättigung um 1% (95% Cl – 0,7: 2,8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Bosentan resultierte in einer signifikanten Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit. Nach 16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p= 0,0079).

Patienten mit PAH assoziiert mit HIV-Infektion waren in den Pivotalstudien (Studie AC-052-351 und BREATHE-1) nicht eingeschlossen. In einer multizentrischen, offenen, nicht-vergleichenden Studie (BREATHE-4) wurden 16 Patienten mit PAH (WHO Klasse III und IV) assoziiert mit einer HIV-Infektion mit dem gleichen Therapieschema wie in den Pivotalstudien behandelt. Nach 16 Wochen wurden verglichen mit dem Ausgangswert signifikante Verbesserungen der körperlichen Belastbarkeit und der kardiopulmonalen Hämodynamik festgestellt. Die WHO Funktionsklasse wurde bei 14 Patienten verbessert. Die Mehrheit der Patienten (15/16) befand sich in einer stabilen antiretroviralen Therapie mit nukleosidalen oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern plus einem Proteaseinhibitor, der meist angewendeten Kombinationstherapie. Bosentan hatte während der Studie keine ersichtliche Auswirkung auf die Kontrollparameter der HIV-Infektion, wie die Anzahl der CD4-Zellen und HIV-1-RNA-Titer.

Langzeitdaten zur PAH, der WHO Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3,6 ± 1,8 Jahre (bis zu 6,1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug –3,7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v. Prostanoid-Behandlung).

In der offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III und Eisenmenger Physiologie wegen angeborenem Herzfehler (BREATHE-5) wurden 26 Patienten während 24 Wochen weiter mit Bosentan behandelt (durchschnittlich 24,4 ± 2,0 Wochen). Die Wirkung von Bosentan, die während der doppelblinden Behandlungsphase nachgewiesen wurde, blieb während der längeren Behandlungsdauer meist erhalten (totale Behandlungsdauer von 40 Wochen).

Kinder und Jugendliche mit pulmonaler arterieller Hypertonie

Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Bosentan wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe «Dosierung bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3–15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO Klasse II (n= 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (n= 4 Patienten, 21%).

Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonalarterielle Druck nahm um 8 mmHg, der pulmonale Gefässwiderstand nahm um 389 dyn × sec × cm^–5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitiger Verabreichung von Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.

Langzeit-Überlebensrate bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Die Langzeit-Überlebensrate wurde für alle 235 Bosentan-Patienten aus den beiden Placebo-kontrollierten Hauptstudien (AC-052-351 und AC-052-352) und deren offenen Studienverlängerungen (AC-052-353 und AC-052-354) erfasst. Die mittlere Dauer der Bosentan-Einnahme betrug 1,9 Jahre +/- 0,7 Jahre (min: 0,1; max: 3,3 Jahre) und die Patienten wurden durchschnittlich 2,0 +/- 0,6 Jahre überwacht. Die Mehrheit der Patienten hatten eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) diagnostiziert (72%) und waren der WHO funktionellen Klasse III (84%) zugeteilt. Die Überlebensrate der gesamten Population lag gemäss Kaplan-Meyer nach 1 respektive 2 Jahren Behandlung mit Bosentan bei 93% respektive 84%. Die Überlebensrate war in der Subgruppe mit primärer PAH höher (96% und 89%) nach 1 bzw. 2 Jahren.

Ein Vergleich mit den Daten der Epoprostenol-Patienten aus sechs spezialisierten Behandlungszentren (n= 682) ergab, dass Bosentan die Überlebensrate von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mindestens genauso gut verbessert wie Epoprostenol.

Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung

Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden mit 122 (RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen Ulzerationen oder einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr) durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie wiesen die Patienten mindestens eine neue digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen hatten 85% der Patienten bei Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2× 62,5 mg täglich betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung der systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt falls diese mindestens 1 Monat vor und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.

In beiden Studien war die Anzahl neuer digitaler Ulzerationen zwischen Einschluss und Studienende ein primärer Endpunkt.

Die Behandlung mit Bosentan resultierte in weniger neuen digitalen Ulzerationen während der Therapiedauer verglichen mit Placebo. In der RAPIDS-1-Studie entwickelten während der 16 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung die mit Bosentan behandelten Patienten im Durchschnitt 1,4 neue digitale Ulzerationen verglichen mit 2,7 in der Placebogruppe (p= 0,0042). Die entsprechenden Werte der RAPIDS-2-Studie während der 24 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung betrugen 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p= 0,0351). In beiden Studien entwickelten während der Studie die mit Bosentan behandelten Patienten verglichen mit der Placebogruppe weniger multiple neue digitale Ulzerationen und es dauerte länger, bis sich eine folgende digitale Ulzeration entwickeln konnte.

Während die Wirkung von Bosentan auf die Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen unabhängig von der Ausgangsanzahl digitaler Ulzerationen war, war die Wirkung ausgeprägter bei Patienten mit multiplen digitalen Ulzerationen.

Die Wirkung von Bosentan hinsichtlich Heilung der digitalen Ulzerationen wurde als sekundärer Endpunkt in der RAPIDS-1-Studie und als co-primärer Endpunkt in der RAPIDS-2-Studie untersucht. In beiden Studien wurde keine Wirkung von Bosentan beobachtet.

Pharmakokinetik

Es liegen pharmakokinetische Daten nach oraler und intravenöser Verabreichung bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie vor. Die Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie etwa 2-fach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.

Bosentan hat bei gesunden Erwachsenen eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional. Bei höheren oralen Dosen steigen C_max und AUC weniger als dosisproportional an.

Absorption

Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3–5 Stunden erreicht.

Distribution

Bosentan ist stark (>98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein. Das Verteilungsvolumen (V_ss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.

Metabolismus und Elimination

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance ca. 9 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_½) beträgt 5,4 h.

Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50–65% der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3–5 Tagen erreicht.

Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3% einer oral verabreichten Dosis finden sich im Urin.

Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist und mit bis zu 20% zur Wirkung von Bosentan beitragen kann.

Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalzexportpumpe.

In vitro Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimittel führt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht, Körpergewicht, Rasse, Alter

Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde in 4 klinischen Studien (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 und FUTURE-4) untersucht. Aufgrund der begrenzten Daten bei Kindern unter 2 Jahren, bleibt die Pharmakokinetik in dieser Altersklasse nicht gut charakterisiert.

Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die entsprechend dem Körpergewicht dosiert wurden (BREATHE-3 siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen». Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von den enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist.

Die mittlere AUC (CV %) von Bosentan bei Kindern, die mit 31.25, 62.5 oder 125 mg b.i.d. behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79), und 6124 (27) ng × h/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng × h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde. Im steady state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10–20 kg, 20–40 kg und >40 kg 43%, 67% bzw. 75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung. Zudem wiesen ca. 50% der Kinder einen Herzfehler auf, so dass eine veränderte Hämodynamik bestand, die die Pharmakokinetik beeinflusst haben könnte.

In einer zweiten pharmakokinetischen Studie (FUTURE-1), erhielten 36 Patienten im Alter von 2–11 Jahren mit PAH Dosen von 2 und 4 mg/kg zweimal täglich in Form einer dispersiblen Tablette.

In der FUTURE-1 Studie wurde keine Dosisproportionalität beobachtet. Die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht waren ähnlich bei oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve war 3577 ng × h/ml bei 2 mg/kg zweimal täglich und 3371 ng × h/ml bei 4 mg/kg zweimal täglich. Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei diesen Kindern war etwa halb so gross wie bei Erwachsenen.

In der FUTURE-3 Studie war die Bosentan-Exposition bei Patienten unter Behandlung mit 2 mg/kg zweimal täglich vergleichbar mit der in der FUTURE-1 Studie. Die tägliche Exposition betrug 8535 ng·h/ml (AUCτ war 4268 ng·h/ml). Die Bosentan-Exposition war bei Kindern unter und über 2 Jahren ähnlich. Bei Gabe von dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg erhöhte sich die Exposition nicht (tägliche Exposition von 7275 ng·h/ml).

Basierend auf diesen Resultaten scheint es, dass die Verfügbarkeit von Bosentan bei Kindern bei niedrigeren Dosen als bei Erwachsenen ein Maximum erreicht. Höhere Dosen als 2 mg/kg zweimal täglich führen bei Kindern nicht zu einer besseren Bioverfügbarkeit.

In der FUTURE-4 Studie, in der Bosentan in der Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, erhöhten sich die Blutkonzentrationen im Laufe des ersten Dosierungsintervalls langsam und stetig und ergaben eine niedrige Exposition (AUC_0-12 im Vollblut: 164 ng·h/ml). Im Fliessgleichgewicht betrug die AUCτ im Vollblut 6165 ng·h/ml und ist damit ähnlich wie die Exposition bei erwachsenen PAH-Patienten unter Behandlung mit zweimal täglich 125 mg und bei Berücksichtigung einer Blut-Plasma-Distributionsrate von 0,6.

Ob diese Ergebnisse Konsequenzen in Bezug auf eine Hepatotoxizität haben, ist unklar. Geschlecht und gleichzeitige Anwendung von intravenösem Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bosentan.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fliessgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des Haupt-Metaboliten Ro 48-5033 um 33% höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh-Klasse B oder C nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen plasmaprotein-gebunden Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Es sind keine präklinischen Studien durchgeführt worden.

Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis 4-fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Mäusen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2 Jahre bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei verwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9- bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die bei human-therapeutischer Dosis erreicht werden. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ.

Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan. Allerdings gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigt (Thyroxin, TSH).

In zwei prädiktiven Modellen an Meerschweinchen zur Erfassung der allergenen Potenz (Typ I und IV) führte die Behandlung mit Bosentan zu allergischen Reaktionen. In beiden Modellen wurden nur allergische Reaktionen beobachtet, wenn gleichzeitig Adjuvans appliziert wurde.

Im Modell für Typ I Allergien an der Maus wurden keine allergischen Reaktionen induziert.

Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.

Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten bei Plasmakonzentrationen, die beim 21- bzw. 43-fachen des zu erwartenden human-therapeutischen Bereichs lagen, keine Auswirkungen auf Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten und Fruchtbarkeit beobachtet werden. Es gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos vor der Implantation oder auf die Implantation selbst.

Bei Ratten, denen Bosentan 2 Jahre lang oral in Dosen von 125 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entspricht ungefähr dem 4-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen [MRHD]; die niedrigsten getesteten Dosen), jedoch nicht bei 6-monatiger Gabe von bis zu 1500 mg/kg/Tag (dem 50-Fachen der MRHD), wurde eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodenkanälchen festgestellt. In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten, in der die Tiere ab Tag 4 nach der Geburt bis zum adulten Alter behandelt wurden, wurde nach dem Entwöhnen eine Verringerung des Absolutgewichts der Hoden und Nebenhoden und eine reduzierte Anzahl an Spermien in den Nebenhoden festgestellt. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) entsprach dem 21-Fachen (an Tag 21 nach der Geburt) bzw. dem 2,3-Fachen (Tag 69 nach der Geburt) der therapeutischen Konzentrationen beim Menschen.

Allerdings wurden keine Effekte auf die allgemeine Entwicklung, das Wachstum, die sensorische und kognitive Funktion sowie die Reproduktionsleistung bei Jungtieren mit dem 7-fachen (bei männlichen Ratten) und dem 19-fachen (bei weiblichen Ratten) der humantherapeutischen Dosis am Tag 21 nach der Geburt festgestellt. Im Erwachsenenalter (Tag 69 nach der Geburt) wurden keine Effekte von Bosentan bei dem 1,3-fachen (Männchen) bzw. dem 2,6-fachen (Weibchen) der therapeutischen Exposition bei Kindern mit PAH festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

65991 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2018.

Interne Versionsnummer 2.1

OEMéd

Composition

Principe actif: bosentan sous forme de monohydrate de bosentan.

Excipients

Lactab: excip. pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lactab:

62,5 mg (de couleur rose-orangé, rond, biconvexe sur lequel est gravé «TV») et 125 mg (rose-orangé, ovale, biconvexe sur lequel est gravé «TV»).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II-IV de l'OMS.

Réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients atteints de sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement ne doit être instauré et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire ou de la sclérose systémique.

Bosentan-Mepha doit être pris par voie orale, matin et soir, au cours ou en dehors d'un repas. Les Lactab doivent être avalés entiers, avec un peu d'eau.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Le traitement par Bosentan-Mepha sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, et la posologie sera ensuite augmentée jusqu'à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.

Sclérose systémique avec ulcères digitaux évolutifs

Le traitement par Bosentan-Mepha sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis la posologie sera augmentée jusqu'à la dose d'entretien de 125 mg deux fois par jour.

L'expérience acquise dans les études cliniques contrôlées, réalisées dans cette indication, se limite à 6 mois. La réponse au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement devront être régulièrement réévaluées.

Interruption du traitement

Il existe peu de données concernant les conséquences de l'interruption brutale du traitement par Bosentan-Mepha. Aucune observation n'a suggéré un effet rebond aigu. Toutefois, afin d'éviter une détérioration clinique conséquente d'un potentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) est recommandée avant d'interrompre le traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendant cette période.

Posologie chez les patients insuffisants hépatiques

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Bosentan-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère des fonctions hépatiques ou en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques de plus de trois fois la limite supérieure de la normale avant l'instauration du traitement (voir les rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Conduite à tenir en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques pendant le traitement, voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients dialysés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Posologie chez les sujets âgés

Les conséquences de l'âge ont été insuffisamment examinées à ce jour.

Utilisation chez les enfants et adolescents

Hypertension artérielle pulmonaire

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus, la dose de bosentan recommandée pour l'instauration du traitement et le traitement d'entretien est de 2 mg/kg matin et soir.

Pour les enfants ayant un poids corporel >32 kg peut être utilisé Bosentan-Mepha Lactab (62,5 mg). La posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des Lactab de Bosentan-Mepha.

L'expérience clinique est limitée chez les patients pédiatriques de moins de 1 an.

Chez les nouveau-nés atteints d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN), aucun bénéfice du bosentan n'a été établi dans la prise en charge thérapeutique standard. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs

Aucune donnée sur la sécurité d'emploi et l'efficacité n'est disponible chez les patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au bosentan ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh, voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse.

Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception adéquate.

Association à la ciclosporine A et au glibenclamide.

Mises en garde et précautions

Le rapport bénéfice/risque de Bosentan-Mepha n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle I (classification OMS) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Bosentan-Mepha ne sera initié que si la pression artérielle systémique systolique est supérieure à 85 mmHg.

Le traitement par Bosentan-Mepha n'a présenté aucun effet sur la guérison des ulcères digitaux déjà existants.

Etant donné que la posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des Lactab de Bosentan-Mepha, ces derniers ne doivent pas être utilisés chez les enfants ≤32 kg.

Fonction hépatique

L'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques, aspartate et/ou alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines du traitement (voir rubrique «Effets indésirables»), mais peuvent aussi survenir plus tard. L'augmentation des enzymes hépatiques se développe en général lentement et est asymptomatique. Ces augmentations des aminotransférases peuvent régresser spontanément lors de la poursuite du traitement à la dose d'entretien de Bosentan-Mepha ou après une réduction de la dose, mais une interruption temporaire ou un arrêt peuvent s'avérer nécessaires. De rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas élucidé. L'augmentation des aminotransférases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D'autres mécanismes qui n'ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno-allergique ou la possibilité d'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions») peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Cependant, peu de données sont disponibles.

Les taux d'aminotransférases hépatiques sériques seront dosés avant le début du traitement, puis tous les mois pendant toute la durée du traitement par Bosentan-Mepha. De plus, un dosage sérique des taux d'aminotransférases hépatiques doit être réalisé 2 semaines après toute augmentation de posologie.

Recommandations en cas d'augmentations des taux sériques d'ALAT/ASAT

Recommandations pour le traitement et la surveillance

ALAT/ASAT >3 et ≤5× LSN (limite supérieure de la normale): confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique, si l'augmentation est confirmée, réduire la posologie quotidienne ou arrêter le traitement, et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux d'aminotransférases reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Bosentan-Mepha pourront être envisagées selon les modalités décrites ci-dessous.

ALAT/ASAT >5 et ≤8× LSN: confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique, si l'augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction du traitement par Bosentan-Mepha pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.

ALAT/ASAT >8× LSN: le médicament doit être arrêté. Le traitement ne doit pas être réintroduit.

En cas de symptômes cliniques associés évocateurs d'une atteinte hépatique: nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, ictère, léthargie anormale ou asthénie, syndrome grippal (arthralgies, myalgies, fièvre), l'administration de Bosentan-Mepha doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.

Reprise du traitement

La reprise/poursuite du traitement par Bosentan-Mepha après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base. L'avis d'un hépatologue est recommandé. Lors de la réintroduction de Bosentan-Mepha, il conviendra de respecter le schéma posologique de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les taux d'aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.

Hémoglobine, coagulation sanguine

Des cas de diminution dose-dépendante du taux d'hémoglobine ont été observés au cours de traitement par le bosentan (voir rubrique «Effets indésirables»). La baisse de l'hémoglobine induite par le bosentan n'a pas été évolutive dans les études contrôlées contre placebo et s'est stabilisée dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler les taux d'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.

Il convient de relever que chez les patients traités par des anticoagulants oraux, une surveillance étroite de l'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation du traitement et d'augmentation de la posologie (voir rubrique «Interactions, warfarine»).

Drépanocytose

Quelques rares cas de crise drépanocytaire ont été observés au cours de la période post-marketing chez des patients traités par bosentan qui souffraient déjà de drépanocytose avant le début du traitement.

Utilisation chez les patients atteints de maladies pulmonaires veino-occlusives (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)

Chez les patients présentant une maladie pulmonaire veino-occlusive, des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés et mis en relation avec l'administration de vasodilatateurs (principalement des prostacyclines). Pour cette raison, il faut prendre en compte la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée en cas d'apparition de symptômes d'œdème pulmonaire après l'administration de bosentan chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Pendant la période suivant la mise sur le marché des rares cas d'œdème pulmonaire ont été signalés chez des patients traités par bosentan en présence d'une suspicion de maladie pulmonaire veino-occlusive.

Patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche

Dans des études contrôlées contre placebo chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, on a rapporté des œdèmes périphériques et des baisses des taux d'hémoglobine, sans que cela ne se traduise par une hausse démontrable de l'incidence d'hospitalisations précoces dues à une détérioration de l'état clinique. Dans une étude chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique grave, une hausse du taux d'hospitalisations pour cause de rétention hydrosodée a été observée peu après le début du traitement. Étant donné que les patients atteints d'HTAP peuvent souffrir d'une insuffisance cardiaque associée et que l'on a également observé des cas de rétention hydrosodée chez des patients HTAP dans les études contrôlées placebo sur le bosentan, on recommande de surveiller l'apparition de signes de rétention hydrosodée (p.ex. prise de poids) chez ces patients. L'augmentation ou la mise en route d'un traitement diurétique sont recommandés en cas de signes évocateurs d'une rétention hydrosodée. Un traitement diurétique doit être envisagé d'emblée chez les patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début du traitement par le bosentan.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à une infection à VIH

On dispose d'une expérience limitée de l'utilisation de bosentan chez les patients atteints d'HTAP et d'infection à VIH, et traités par des médicaments antirétroviraux. Une étude d'interaction avec le bosentan et l'association lopinavir + ritonavir chez des participants sains a révélé des concentrations plasmatiques élevées du bosentan (voir rubrique «Interactions»). Si un traitement par Bosentan-Mepha est instauré chez des patients traités par des inhibiteurs de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Bosentan-Mepha doit être surveillée.

Etant donné le potentiel d'interactions susceptibles d'affecter l'efficacité des médicaments antirétroviraux, les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite quant à leur infection à VIH.

Époprosténol

L'association de bosentan et de l'époprosténol a été examinée dans deux études BREATHE-2 et BREATHE-3.

BREATHE-2 était une étude multicentrique en double aveugle, randomisée, dans laquelle le bosentan (n=22) a été comparé à un placebo (n=11) chez 33 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère qui prenaient simultanément de l'époprosténol.

BREATHE-3 était une étude ouverte, non contrôlée. 10 des 19 patients pédiatriques ont reçu l'association bosentan/époprosténol pendant 12 semaines.

Le profil de sécurité ne s'est pas différencié de celui des substances isolées respectives et l'association thérapeutique a été bien tolérée par les enfants et les adultes.

Dans l'étude chez les adultes, deux patients sous bosentan/époprosténol sont morts des suites de la progression de leur maladie. Le bénéfice clinique de l'association n'a pas été démontré.

Fertilité

Les études chez l'animal ont montré des effets sur les testicules. Dans une étude ayant évalué l'influence du bosentan sur la fonction testiculaire chez des patients de sexe masculin atteints d'HTAP, 8 des 24 patients ont présenté une réduction de la concentration des spermatozoïdes d'au moins 42% par rapport à la valeur initiale après 3 ou 6 mois de traitement par le bosentan. Au vu de ces résultats ainsi que des données précliniques, il ne peut être exclu que le bosentan puisse avoir un effet défavorable sur la spermatogenèse chez l'homme.

Chez les enfants de sexe masculin, un effet à long terme sur la fertilité ne peut être exclu après un traitement par le bosentan.

Voir aussi rubrique «Données précliniques».

Utilisation chez les femmes en âge de procréer

Voir rubrique «Grossesse/Allaitement».

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments

Voir rubrique «Interactions».

Interactions

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes peuvent être diminuées quand Bosentan-Mepha est associé. Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d'une diminution de l'efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire après l'initiation, un changement de posologie ou l'arrêt du traitement concomitant par Bosentan-Mepha.

Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4. L'inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique du bosentan (voir kétoconazole). L'influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur les concentrations plasmatiques du bosentan n'a pas été étudiée. La prudence est recommandée en cas d'association de ce type de produits.

L'administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement le CYP2C9, mais également le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cette association n'est pas recommandée. L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole, l'itraconazole et le ritonavir) et d'un inhibiteur du CYP2C9 (tel que le voriconazole) au cours d'un traitement par Bosentan-Mepha n'est pas recommandée.

Des études d'interactions médicamenteuses spécifiques ont abouti aux résultats suivants:

Contraceptifs hormonaux: L'administration simultanée de 125 mg de bosentan 2 fois par jour pendant 7 jours et d'un contraceptif oral (contenant 1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol) a diminué l'aire sous la courbe (AUC) de la noréthistérone de 14% et celle de l'éthinylestradiol de 31%. Chez certaines femmes volontaires isolées, cette diminution a même respectivement atteint 56% et 66%. Pour ces raisons, les contraceptifs hormonaux seuls, quelle que soit leur voie d'utilisation (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) ne sont pas considérés comme des méthodes contraceptives fiables.

Ciclosporine A: L'association de ciclosporine A et de bosentan est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. À l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentan administré seul. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d'environ 50%. Aussi bien la ciclosporine que le bosentan inhibent la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui risque d'entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases.

Tacrolimus, sirolimus: L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus et de bosentan n'a pas été étudiée chez l'être humain. L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus peut, de manière similaire à l'administration simultanée de cyclosporine A, conduire à une élévation des taux plasmatiques de bosentan. Le bosentan administré simultanément peut de son côté diminuer les taux plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus. Pour ces raisons, l'administration simultanée de Bosentan-Mepha et de tacrolimus ou de sirolimus est déconseillée. Les patients chez lesquels cette association est malgré tout nécessaire doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables pouvant être provoqués par bosentan et les taux sanguins de tacrolimus ou de sirolimus.

Glibenclamide: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), ce qui peut entraîner une diminution significative de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. De plus, une augmentation de l'incidence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique «Contre-indications»). Aucune donnée n'est disponible sur les interactions avec d'autres sulfonylurées.

Warfarine: L'administration concomitante de bosentan (500 mg deux fois par jour) a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) d'environ 30%. Chez des patients atteints d'HTAP et traités au long cours par la warfarine, la prise de bosentan 125 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine/l'INR. Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux du même type n'est nécessaire lors de l'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation et d'augmentation de posologie.

Simvastatine: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de la simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif, l'acide β-hydroxylé, de 34% et de 46% respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu'une adaptation de la posologie de la simvastatine doivent être envisagées.

Kétoconazole: L'association de bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques du bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Bosentan-Mepha n'est à prévoir. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques du bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole et le ritonavir). L'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients, faibles métaboliseurs du CYP2C9, à une plus forte augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événements indésirables nocifs.

Digoxine: La co-administration du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours, diminue l'AUC, la C_max et la C_min de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n'a à priori aucune incidence clinique.

Rifampicine: La rifampicine est un inducteur puissant du CYP2C9 et du CYP3A4. La prise simultanée de rifampicine et de 125 mg de bosentan (2 fois par jour pendant 7 jours) diminue de 58% la concentration plasmatique du bosentan. Il faut dans ce cas tenir compte d'une efficacité réduite du bosentan.

Sildénafil: L'administration simultanée de 125 mg de bosentan 2 fois par jour et de 80 mg de sildénafil 3 fois par jour s'ensuit d'une diminution de 63% de l'AUC du sildénafil et d'une augmentation de 50% de l'AUC du bosentan. L'association est cependant bien tolérée. Une adaptation posologique de Bosentan-Mepha ne semble pas devoir être nécessaire.

Tadalafil: Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminué l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la C_max de 27% après une administration concomitante de plusieurs doses. Le tadalafil n'a pas eu d'effet sur l'exposition (AUC et C_max) du bosentan ou de ses métabolites.

Lopinavir + ritonavir: administration conjointe de bosentan 125 mg 2× par jour avec l'association lopinavir + ritonavir 400+100 mg 2× par jour durant 9,5 jours chez des participants sains. Le 4^e jour, les concentrations plasmatiques de bosentan les plus basses étaient environ 48 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Le 10^e jour, les concentrations de bosentan étaient environ 5 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Les concentrations plasmatiques de lopinavir et de ritonavir à l'état d'équilibre ont diminué d'environ 14% respectivement de 17%.

En cas d'administration conjointe de bosentan avec l'association lopinavir + ritonavir ou d'un autre traitement inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Bosentan-Mepha et au traitement VIH doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité du bosentan sur les fonctions de reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique «Données précliniques»). Pendant la période suivant la mise sur le marché de bosentan, on n'a obtenu que très peu de données et chez seulement un petit nombre de cas en ce qui concerne l'utilisation de bosentan chez les femmes enceintes. L'administration de bosentan est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).

Avant de débuter le traitement par Bosentan-Mepha chez des femmes en âge de procréer, il faut exclure une grossesse, délivrer un conseil approprié quant aux méthodes contraceptives fiables et ordonner le commencement d'une contraception fiable. Les patientes et les prescripteurs doivent savoir que le bosentan peut diminuer l'efficacité d'une contraception hormonale par interaction pharmacocinétique potentielle (voir rubrique «Interactions»). Les femmes en âge de procréer ne doivent donc pas utiliser les contraceptifs hormonaux (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) comme seule méthode contraceptive, mais doivent utiliser une contraception supplémentaire ou alternative fiable (préservatif féminin, diaphragme, éponge contraceptive, utilisation d'un préservatif par le partenaire). La consultation d'un gynécologue doit être envisagée si de quelconques doutes surgissent en conseillant une patiente particulière sur la contraception. La contraception doit encore être poursuivie pendant trois mois après la fin du traitement par Bosentan-Mepha.

Etant donné l'échec possible d'une contraception hormonale pendant le traitement par Bosentan-Mepha et le risque de forte aggravation de l'hypertension pulmonaire provoquée par une grossesse, un test de grossesse est recommandé une fois par mois pendant le traitement par Bosentan-Mepha afin de dépister précocement une grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse alors qu'elles reçoivent du Bosentan-Mepha devront être informées du risque potentiel pour le fœtus.

On ignore si le bosentan passe dans le lait maternel. En conséquence, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par Bosentan-Mepha.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de bosentan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison des effets indésirables possibles, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines requièrent la prudence.

Effets indésirables

Résumé des connaissances issues des études contrôlées contre placebo

Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, réalisées dans diverses indications thérapeutiques, 2486 patients ont été traités par du bosentan à des posologies journalières de 100 mg à 2000 mg et 1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines.

Les effets indésirables observés les plus fréquemment rapportés (survenus chez au moins 1% des patients traités par le bosentan et à une fréquence d'au moins 0,5% supérieure à celle observée sous placebo) étaient des céphalées (11,5% contre 9,8%), des œdèmes/rétentions hydriques (13,2% contre 10,9%), des modifications du bilan hépatique (10,9% contre 4,6%) et une anémie/diminution du taux d'hémoglobine (9,9% contre 4,9%).

Les effets indésirables sont classés selon la classe d'organe avec les fréquences de survenue d'après la définition suivante:

très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000)

Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont mentionnés en caractères italiques.

La détermination des fréquences ne prend pas en compte d'autres facteurs, tels que la durée variable de l'étude, les pathologies pré-existantes, et les caractéristiques du patient à l'initiation du traitement.

¹ Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% des patients sous bosentan et 9,1% des patients sous placebo.

² Des céphalées ont été rapportées chez 11,5% des patients sous bosentan et 9,8% des patients sous placebo.

³ Ce type d'effets indésirables peut être également dû à la pathologie sous-jacente.

⁴ Des œdèmes ou une rétention hydrique ont été rapportés chez 13,2% des patients sous bosentan et 10,9% des patients sous placebo.

Études non contrôlées chez des patients pédiatriques

Dans une étude pédiatrique (n = 19, âge médian: 10 ans [intervalle: 3–15 ans], traitement en ouvert par 2 mg de bosentan par kg deux fois par jour; durée du traitement de 12 semaines), le profil de sécurité des comprimés pelliculés a été similaire à celui observé dans les études pivots chez des patients adultes atteints d'HTAP. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes de flush (21%), des céphalées (16%) et des modifications des paramètres hépatiques (16%).

De rares cas de cirrhose hépatique, non élucidés, ont été rapportés depuis la mise sur le marché, lors d'une surveillance stricte après un traitement continu (>12 mois) par le bosentan, chez des patients présentant une comorbidité et des traitements médicamenteux multiples. Des cas rares d'insuffisance hépatique ont aussi été signalés. Dans ces cas, l'implication du bosentan n'a pas pu être exclue. Ces cas corroborent l'importance du strict respect de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant le traitement par Bosentan-Mepha (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Modifications des valeurs hépatiques

Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes du nombre d'aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement; leur évolution était progressive et elles restaient la plupart du temps asymptomatiques.

Le mécanisme de cet effet indésirable reste incertain. Ces augmentations du taux d'aminotransférases peuvent régresser spontanément avec la poursuite du traitement par le bosentan à la posologie d'entretien, ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Après la commercialisation, de rares cas de cirrhose du foie et d'insuffisance hépatique ont été rapportés.

Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques au-delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2,4% des patients traités par le placebo. Des élévations jusqu'à ≥8× LSN ont été observées chez 3,6% des patients traités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les augmentations du taux d'aminotransférases hépatiques étaient associées à des augmentations de la bilirubine (≥2× LSN), sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.

Dans l'analyse groupée de quatre études pédiatriques réalisées dans l'HTAP, des élévations des aminotransférases hépatiques ≥3× LSN ont été observées chez 2% des patients.

Dans une petite étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'HTAPPN, aucun cas d'élévation des aminotransférases hépatiques ≥3× LSN n'a été rapporté pendant le traitement, mais un cas d'hépatite est survenu 3 jours après la fin du traitement par le bosentan.

Modifications du taux d'hémoglobine

Dans une analyse intégrée de 20 études contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 8,0% des patients traités par le bosentan et 3,9% des patients sous placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Dans l'analyse groupée des études pédiatriques réalisées dans l'HTAP, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 10,0% des patients. Il n'a pas été observé de taux inférieurs à 8 g/dl.

Dans une petite étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'HTAPPN, 6 des 13 nouveau-nés traités par le bosentan ont présenté au cours du traitement une diminution du taux d'hémoglobine allant d'une valeur initiale dans les limites de la normale à une valeur en dessous de la limite inférieure de la normale.

Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés.

Surdosage

Le bosentan a été administré en dose unique jusqu'à 2400 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire. La survenue de céphalées, d'intensité légère à modérée, a été l'événement indésirable le plus fréquent.

Un surdosage important est susceptible d'entraîner une hypotension prononcée nécessitant des mesures de soutien cardio-vasculaire. Au cours de la période post-marketing, un surdosage de 10'000 mg de bosentan a été rapporté chez un jeune homme. Il a présenté les symptômes suivants: nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sueurs et vue floue. Il s'est rétabli complètement en l'espace de 24 heures avec un soutien de la pression artérielle. Une dialyse n'est pas possible lors d'un surdosage par le bosentan.

Propriétés/Effets

Code ATC: C02KX01

Mécanisme d'action

Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline (ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ET_A et ET_B. Le bosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, et augmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.

L'endothéline (ET-1), une neuro-hormone décrite comme un des plus puissants vasoconstricteurs connus, est également impliquée dans les phénomènes de fibrose, la prolifération cellulaire, l'hypertrophie et remodelage cardiaque et la réponse inflammatoire. Ces effets sont liés à la fixation de l'endothéline aux récepteurs ET_A et ET_B situés sur l'endothélium et sur les cellules vasomusculaires lisses. Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certain nombre de pathologies cardio-vasculaires et collagénoses, y compris l'hypertension artérielle pulmonaire, la sclérodermie, l'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle systémique et l'athérosclérose, suggérant un rôle pathogène de l'ET-1 dans ces affections. En l'absence d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, les concentrations d'ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de l'hypertension artérielle pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque.

Le bosentan agit par compétition avec la liaison de l'endothéline aux récepteurs ET_A et ET_B, avec une affinité pour les récepteurs ET_A (K_i = 4,1-43 nM) légèrement plus élevée que pour les récepteurs ET_B (K_i = 38-730 nM). Le bosentan est un antagoniste spécifique des récepteurs ET et ne se lie pas à d'autres récepteurs.

Pharmacodynamie

Dans les modèles animaux d'hypertension pulmonaire, l'administration orale chronique du bosentan induit une diminution des résistances vasculaires pulmonaires et une régression de l'hypertrophie vasculaire pulmonaire et ventriculaire droite. Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentan a réduit le dépôt de collagène dans les poumons.

Efficacité clinique

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, randomisées en double aveugle ont été réalisées chez 32 patients (étude AC-052-351) et 213 patients (BREATHE-1) atteints d'HTAP de classe fonctionnelle III-IV de l'OMS (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonaire secondaire associée principalement à une sclérodermie). Après 4 semaines de traitement par 62,5 mg de bosentan deux fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans ces études était de 125 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l'étude BREATHE-1.

Le bosentan était administré en plus des traitements habituels incluant des anticoagulants, des vasodilatateurs (p.ex. des inhibiteurs calciques), des diurétiques, de l'oxygène et de la digoxine. Les patients traités par époprosténol étaient exclus. Dans le groupe contrôle, les patients recevaient leur traitement habituel associé au placebo.

Le critère principal de chaque essai était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après 16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré une augmentation significative de la capacité d'effort physique sous bosentan. Les augmentations de la distance de marche, mesurées à l'atteinte du critère principal de l'étude respective et corrigées par rapport au placebo, ont été de 76 mètres (p= 0,02; test t) et de 44 mètres (p= 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n'a pas été statistiquement significative, mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité d'effort physique dans le groupe recevant 250 mg deux fois par jour.

L'amélioration de la distance de marche est apparue dès la quatrième semaine de traitement, s'est confirmée à la huitième semaine et s'est maintenue jusqu'à la 28^e semaine de traitement en double aveugle pour un sous-groupe de patients.

Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur les modifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS, et de la dyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse a montré qu'à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés, 22 patients étaient stabilisés et l'état de 7 patients s'était détérioré. Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à l'évaluation faite avant l'instauration du traitement. Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à la huitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur état initial.

Les paramètres hémodynamiques ont été évalués seulement dans la première étude. Le traitement par le bosentan a entraîné une amélioration significative de l'index cardiaque associée à une réduction significative de la pression artérielle pulmonaire, des résistances vasculaires pulmonaires et de la pression moyenne de l'oreillette droite.

Une réduction des symptômes d'HTAP et une amélioration de la capacité d'effort physique ont été observées chez les patients traités par le bosentan. Une amélioration des scores d'intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a été observée chez ces mêmes patients. Dans l'étude clinique BREATHE-1, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans la classe fonctionnelle III de l'OMS et 8% dans la classe IV. Le traitement par le bosentan a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4% des patients (30,4% dans le groupe placebo). Le changement global de la classe fonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pour les patients traités par le bosentan que pour les patients ayant reçu le placebo. Le traitement par le bosentan a réduit significativement la fréquence des aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7% versus 37,1%; p= 0,0015).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n=93), ou un placebo (n=92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n=156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n=29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p = 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.

Sous bosentan, l'aggravation clinique a été significativement retardée par rapport au placebo (réduction du risque relatif de 77,3%, p = 0,0114). Le bosentan a réduit l'incidence d'une aggravation d'au moins 1 classe fonctionnelle (3,4% bosentan vs 13,2% placebo, p=0,0285) et a amélioré l'hémodynamique (mPAP, RPT, indice cardiaque et SVO2; p <0,05).

Dans une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (BREATHE-5), menée dans l'HTAP de la classe III de l'OMS due à une cardiopathie congénitale et un syndrome d'Eisenmenger, le bosentan (n=37) ou le placebo (n=17) ont été administrés pendant 16 semaines selon le même schéma thérapeutique que dans les études pivots. L'objectif primaire était de montrer que le bosentan n'aggrave pas l'hypoxémie. Au bout de 16 semaines, le bosentan a amélioré la saturation en oxygène de 1% (IC 95% - 0,7: 2,8%) par rapport au placebo. Ceci montre que le bosentan n'aggrave pas l'hypoxémie. Le traitement par le bosentan a entraîné une réduction significative de la résistance vasculaire pulmonaire et une amélioration des performances physiques. Au bout de 16 semaines, l'augmentation corrigée par rapport au placebo de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes a été de 53 mètres (p=0,0079).

Les patients atteints d'HTAP associée à une infection à VIH n'ont pas été inclus dans les études pivots (étude AC-052-351 et BREATHE-1). Dans une étude multicentrique, ouverte, non comparative (BREATHE-4), 16 patients atteints d'HTAP (classe III et IV de l'OMS) associée à une infection à VIH ont été traités par le même schéma thérapeutique que dans les études pivots. Au bout de 16 semaines, des améliorations significatives de la tolérance à l'effort physique et de l'hémodynamique cardio-pulmonaire ont été constatées par rapport aux valeurs initiales. La classe fonctionnelle de l'OMS s'est améliorée chez 14 patients. La majorité des patients (15/16) recevait un traitement antirétroviral stable par des inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse plus un inhibiteur de la protéase, le traitement combiné le plus souvent utilisé. Pendant l'étude, le bosentan n'a pas eu d'effet manifeste sur les paramètres de contrôle de l'infection à VIH, tels que le nombre de cellules CD4 et les titres d'ARN VIH-1.

Des données à long terme sur l'HTAP de classe fonctionnelle OMS II ont été établies à partir des 173 patients qui ont été traités par le bosentan durant l'étude contrôlée EARLY et/ou dans l'extension en ouvert de cette étude. La durée moyenne du traitement par le bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu'à 6,1 ans). 73% des patients ont été traités au minimum pendant 3 ans et 62% ont été traités au moins pendant 4 ans. Durant la phase d'extension en ouvert, les patients pouvaient recevoir également d'autres traitements contre l'HTAP, selon la nécessité. Une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire avait été diagnostiquée chez la majorité des patients (61%). La capacité à l'effort (distance de marche à 6 minutes) a été maintenue pendant le traitement par bosentan (l'évolution moyenne par rapport à la valeur mesurée initialement était de 3,7 m). Globalement, 78% des patients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II. Les taux de survie estimés selon la méthode de Kaplan-Meier étaient de 90% et 85% respectivement après 3 et 4 ans de traitement par le bosentan. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79% des patients respectivement n'ont pas présenté d'aggravation de leur HTAP (définie comme tout décès, transplantation pulmonaire, septostomie atriale ou mise en place d'un traitement par prostanoïdes par voie IV ou SC).

Dans l'étude d'extension en ouvert (étude BREATHE-5), 26 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III associée à une cardiopathie congénitale avec syndrome d'Eisenmenger ont continué à recevoir du bosentan pendant une période complémentaire de 24 semaines (moyenne 24,4 ± 2,0 semaines). L'effet du bosentan démontré lors de la phase de traitement en double aveugle a été généralement maintenu durant la période de traitement complémentaire (durée du traitement totale de 40 semaines).

Enfants et adolescents atteints d'hypertension artérielle pulmonaire

Une étude a été menée chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été mené chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (étude AC-052-356, BREATHE-3 incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive, et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale). L'étude était essentiellement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»). Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel (voir «Utilisation chez les enfants et adolescents») pendant 12 semaines. À l'inclusion dans l'étude, la moitié des patients dans chacun des groupes étaient traités par époprosténol intraveineux. La dose d'époprosténol n'a pas été modifiée pendant toute la durée de l'étude. L'âge des patients était compris entre 3 et 15 ans. Au moment de leur inclusion, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (n= 15 patients, 79%) soit en classe fonctionnelle OMS III (n= 4 patients, 21%).

Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 17 patients. Comparé aux données de base, l'augmentation moyenne de l'index cardiaque était de 0,5 l/min/m², la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 8 mm Hg, et la diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire était de 389 dyn·sec·cm^-5. L'amélioration de ces paramètres hémodynamiques par rapport aux valeurs à l'inclusion étaient du même ordre de grandeur avec ou sans administration concomitante d'époprosténol. Les résultats des tests à l'effort à 12 semaines étaient extrêmement variables et aucune des variations par rapport aux valeurs à l'inclusion n'a été significative.

Taux de survie à long terme dans l'hypertension artérielle pulmonaire

Les taux de survie à long terme ont été établis pour tous les 235 patients traités par le bosentan ayant participé aux deux études principales contrôlées versus placebo (AC-052-351 et AC-052-352) ainsi qu'à leurs extensions respectives en ouvert (AC-052-353 et AC-052-354). La durée moyenne de la prise du bosentan s'est élevée à 1,9 +/- 0,7 années (minimum: 0,1 année; maximum: 3,3 ans), et les patients ont été observés sur une durée moyenne de 2,0 +/- 0,6 ans. La majorité des patients (72%) présentaient une hypertension artérielle pulmonaire primaire (HTAP primaire), de classe fonctionnelle III selon l'OMS pour 84% d'entre eux. Les taux de survie de la population entière traitée par le bosentan, calculés d'après la méthode de Kaplan-Meyer, s'élevaient à 93% après 1 année et à 84% après 2 ans de traitement. Les taux de survie se sont avérés être plus élevés pour le sous-groupe de patients atteints d'HTAP primaire (96% après 1 année et 89% après 2 ans).

Une comparaison avec les données des patients traités par l'époprosténol dans six centres de traitement spécialisés (n= 682) montrait que le bosentan améliore le taux de survie des patients atteints d'HATP au moins autant que l'époprosténol.

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs

Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées contre placebo ont été réalisées chez respectivement 122 (RAPIDS-1) et 190 (RAPIDS-2) patients adultes atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (ayant aussi bien des ulcères digitaux existants que des antécédents d'ulcères digitaux dans l'année précédente). Dans l'étude RAPIDS-2, les patients ont présenté au moins un nouvel ulcère digital et dans les deux études, 85% des patients avaient au moins un ulcère digital lors de l'inclusion dans l'étude. Après 4 semaines de traitement par 62,5 mg 2× par jour, la dose d'entretien a été de 125 mg 2× par jour dans les deux études. Le traitement en double aveugle a duré respectivement 16 (RAPIDS-1) et 24 semaines (RAPIDS-2). Le traitement de fond de la sclérodermie systémique et des ulcères digitaux était autorisé si celui-ci restait constant au moins 1 mois avant et pendant la phase en double aveugle de l'étude.

Dans les deux études, le nombre de nouveaux ulcères digitaux survenus entre l'inclusion dans l'étude et la fin de l'étude a été un critère d'évaluation primaire.

Le traitement par le bosentan a entraîné moins de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement comparativement au placebo. Dans l'étude RAPIDS-1, les patients traités par le bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouveaux ulcères digitaux versus 2,7 dans le groupe placebo (p=0,0042), pendant les 16 semaines du traitement en double aveugle. Les valeurs correspondantes de l'étude RAPIDS-2 pendant les 24 semaines du traitement en double aveugle ont été respectivement de 1,9 et 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p= 0,0351). Dans les deux études, les patients traités par le bosentan ont développé moins de nouveaux ulcères digitaux multiples que ceux du groupe placebo pendant l'étude et le délai a été plus long jusqu'à ce que le prochain ulcère digital ne se développe.

Tandis que l'action du bosentan sur la réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux a été indépendante du nombre initial d'ulcères digitaux, l'action a été plus prononcée chez les patients présentant des ulcères digitaux multiples.

L'action du bosentan quant à la guérison des ulcères digitaux a été un critère secondaire dans l'étude RAPIDS-1 et un critère coprimaire dans l'étude RAPIDS-2. Aucune action du bosentan n'a été observée dans les deux études.

Pharmacocinétique

On dispose de données pharmacocinétiques recueillies après administration orale ou intraveineuse chez des patients adultes atteints d'HTAP. Ces données montrent que l'exposition au bosentan chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire est approximativement deux fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains adultes.

La pharmacocinétique du bosentan est dose-dépendante et temps-dépendante chez les sujets sains. La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes, et augmentent en fonction du temps. Après administration par voie orale, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu'à 500 mg. À des doses supérieures par voie orale, la C_max et l'AUC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.

Absorption

Chez les volontaires sains ayant reçu une dose orale de 125 mg, la biodisponibilité absolue du bosentan est d'environ 50% et n'est pas modifiée par la prise de nourriture. Les pics plasmatiques à cette dose sont atteints en 3 à 5 heures.

Distribution

Le bosentan est fortement lié (>98%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans les érythrocytes. Un volume de distribution (V_ss) d'environ 18 litres a été déterminé après administration intraveineuse de 250 mg.

Métabolisme et élimination

Après une administration unique par voie intraveineuse de 250 mg, la clairance est de 9 l/h. La demi-vie terminale d'élimination (t_½) est de 5,4 h.

Après l'administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50%-65% des concentrations observées après l'administration d'une dose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction des enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme du bosentan. L'équilibre est obtenu en 3 à 5 jours.

Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9 du cytochrome P450, puis éliminé par excrétion biliaire. Moins de 3% de la dose orale administrée sont retrouvés dans les urines.

Le bosentan possède trois métabolites dont un seul est pharmacologiquement actif; celui-ci peut contribuer pour 20% à l'action du bosentan.

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablement aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP (Bile Salt Export Pump) dans des cultures d'hépatocytes.

In vitro, le bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur les isoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En conséquence, il est vraisemblable que le bosentan n'augmente pas les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe, poids corporel, race, âge

Compte tenu de l'ensemble des valeurs étudiées pour chacune des variables, le profil pharmacocinétique du bosentan ne semble pas être influencé de façon significative par le sexe, le poids, la race ou l'âge dans la population adulte.

Enfants et adolescents

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques ont été évalués dans 4 études cliniques (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 et FUTURE-4). En raison des données limitées chez les enfants de moins de 2 ans, la pharmacocinétique n'est pas bien établie dans cette catégorie d'âge.

La pharmacocinétique après administration unique ou répétée a été étudié chez des enfants et les adolescents présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan déterminée en fonction de leur poids corporel (BREATHE-3, voir rubrique «Propriétés/Effets»). La disponibilité systémique du bosentan a diminué en fonction du temps, en relation avec les propriétés connues d'inducteur enzymatique du bosentan.

L'aire sous la courbe moyenne (AUC) (CV%) du bosentan chez les enfants traités par 31.25, 62.5 ou 125 mg deux fois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27) ng·h/ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng·h/ml observée chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. À l'état stable, la disponibilité systémique mesurée dans chacun des groupes d'enfants pesant 10-20 kg, 20-40 kg et >40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%, et 75% de la valeur observée chez l'adulte. Les raisons de ces différences ne sont pas élucidées, une augmentation de l'excrétion et du métabolisme hépatique peut être à l'origine de ces observations. En outre, près de 50% des enfants présentaient une cardiopathie et les paramètres hémodynamiques s'en trouvaient modifiés au point d'influencer peut-être le profil pharmacocinétique.

Au cours d'une deuxième étude pharmacocinétique (FUTURE-1), 36 patients âgés de 2 à 11 ans et souffrant d'HTAP ont reçu des doses de 2 et 4 mg/kg deux fois par jour sous forme de comprimés dispersibles.

Aucun effet de proportionnalité de la dose n'a été observé dans l'étude FUTURE-1. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient comparables pour les doses orales de 2 et de 4 mg/kg. L'aire sous la courbe concentration-temps était de 3577 ng.h/ml pour 2 mg/kg deux fois par jour et de 3371 ng·h/ml pour 4 mg/kg deux fois par jour. La disponibilité systémique du bosentan chez ces enfants était inférieure de moitié environ à celle chez les adultes.

Dans l'étude FUTURE-3, l'exposition au bosentan chez les patients traités par 2 mg/kg deux fois par jour a été comparable à celle observée dans l'étude FUTURE-1. L'exposition journalière était de 8535 ng·h/ml (l'AUCτ était de 4268 ng·h/ml). L'exposition au bosentan était similaire chez les enfants de plus et de moins de 2 ans. L'exposition n'a pas augmenté lors d'une administration de 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (exposition journalière de 7275 ng·h/ml).

Ces résultats suggèrent que la disponibilité du bosentan chez l'enfant atteint un maximum à des doses plus faibles que chez l'adulte. Chez l'enfant, des doses supérieures à 2 mg/kg deux fois par jour n'entraînent pas une meilleure biodisponibilité.

Dans l'étude FUTURE-4, dans laquelle le bosentan a été administré à la dose de 2 mg/kg, les concentrations sanguines ont augmenté lentement et de manière continue au cours du premier intervalle posologique et ont induit une exposition faible (AUC_0-12 dans le sang complet: 164 ng·h/ml). À l'état d'équilibre, l'AUCτ dans le sang complet était de 6165 ng·h/ml et est ainsi similaire à l'exposition observée chez les patients adultes atteints d'HTAP traités par 125 mg deux fois par jour et en prenant en considération un rapport de distribution sang/plasma de 0,6.

La valeur prédictive de ces résultats en terme d'hépatotoxicité n'est pas déterminée. On n'a pas mis en évidence d'effet significatif du sexe ou de l'administration concomitante d'époprosténol par voie intraveineuse sur la pharmacocinétique du bosentan.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinétique n'a été observée. Les ASC à l'état d'équilibre de bosentan et du métabolite actif Ro 48-5033 étaient augmentées de 9% et de 33% respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère comparées à celles des volontaires sains. Le profil pharmacocinétique du bosentan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de la classe B ou C de Child-Pugh.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d'environ deux fois chez ces patients, comparés aux sujets présentant une fonction rénale normale. Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été menée.

Une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans a mis en évidence une augmentation de l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles, mais pas chez les femelles, à des concentrations plasmatiques de 2 à 4 fois celles des concentrations plasmatiques obtenues chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, traités à des concentrations plasmatiques d'environ 9 à 14 fois les concentrations thérapeutiques, l'administration orale du bosentan pendant 2 ans a montré une augmentation légère, mais significative de l'incidence combinée des adénomes folliculaires thyroïdiens et des carcinomes. Le bosentan a donné des résultats négatifs dans les tests de génotoxicité.

Il a été observé chez le rat un effet modéré du bosentan sur l'équilibre hormonal thyroïdien. Toutefois, rien n'a suggéré que le bosentan affectait la fonction thyroïdienne chez l'être humain (thyroxine, TSH).

Dans deux modèles prédictifs de détermination du pouvoir allergène (type I et IV) chez le cobaye, le traitement par bosentan a provoqué des réactions allergiques. Dans les deux modèles, les réactions allergiques n'ont été observées que si l'allergène était administré avec l'adjuvant.

Aucune réaction allergique n'a été induite dans le modèle d'allergie de type I chez la souris.

L'effet du bosentan sur la fonction mitochondriale n'est pas connu.

Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le rat à des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois la concentration thérapeutique. Des effets tératogènes tels des malformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaient dose-dépendants. La similitude des malformations observées avec les autres antagonistes des récepteurs de l'ET chez la souris déficiente en endothéline «ET knock-out», indique qu'il s'agit d'un effet de classe. Des précautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge de procréer (voir les rubriques «Contre-indications», «Grossesse/Allaitement»).

Les études de fertilité chez le rat mâle et femelle, réalisées à des concentrations plasmatiques respectives de 21 et 43 fois les concentrations thérapeutiques, n'ont montré aucun effet sur le nombre, sur la mobilité et la viabilité des spermatozoïdes, sur l'accouplement ou la fertilité; aucun effet indésirable n'a été rapporté sur le développement de la pré-implantation et de l'implantation de l'embryon.

Une légère augmentation de l'incidence de l'atrophie des tubes séminifères a été observée chez des rats ayant reçu du bosentan pendant deux ans par voie orale à des doses de 125 mg/kg/jour (soit environ 4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain [DMRH]; les doses testées les plus faibles), mais non lors de l'administration pendant 6 mois de doses atteignant jusqu'à 1500 mg/kg/jour (50 fois supérieures à la DMRH). Au cours d'une étude de toxicité réalisée chez de jeunes rats traités du 4^e jour après la naissance jusqu'à l'âge adulte, une diminution du poids absolu des testicules et des épididymes, ainsi qu'une réduction du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes ont été observés après le sevrage. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) correspondait à 21 fois (au 21^e jour après la naissance) et 2,3 fois (au 69^e jour après la naissance) les concentrations thérapeutiques chez l'être humain.

Cependant, aucun effet sur le développement général, la croissance, les fonctions sensorielles et cognitives et les performances reproductives n'a été observé chez les jeunes rats à une exposition 7 fois (mâles) et 19 fois (femelles) supérieure à la dose thérapeutique chez l'être humain au 21^e jour après la naissance. À l'âge adulte (69^e jour après la naissance), aucun effet du bosentan n'a été observé à une exposition 1,3 fois (mâles) et 2,6 fois (femelles) supérieure à l'exposition thérapeutique chez les enfants atteints d'HTAP.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65991 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juin 2018.

Numéro de la version interne: 2.1